TWI558724B

TWI558724B - 利用抗氧化發炎調節劑治療肥胖之方法

Info

Publication number: TWI558724B
Application number: TW100112717A
Authority: TW
Inventors: 柯林Ｊ梅爾; 華倫赫夫
Original assignee: 瑞塔醫藥有限責任公司
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2016-11-21
Also published as: LT2558105T; ES2768204T3; MX2012011892A; AU2011240690A1; ME03713B; AU2011240690C1; SI2558105T1; IL222273A0; BR112012026112A2; NZ602826A; CY1122480T1; WO2011130302A2; SG10201808661XA; CN102939089A; US20190076443A1; BR112012026112B1; EA026567B1; WO2011130302A3; AU2011240690B2; EP2558105B1

Description

利用抗氧化發炎調節劑治療肥胖之方法

本發明大體係關於生物學及醫學領域。更特定言之，其係關於用抗氧化發炎調節劑(AIM)預防及/或治療諸如肥胖之疾病的方法。

本申請案主張2010年10月1日申請之美國臨時申請案61/389,090及2010年4月12日申請之美國臨時申請案61/323,276之優先權權益，該等臨時申請案之全部內容以全文引用的方式併入本文中。

肥胖已成為美國及其他已開發國家之主要健康問題。在美國，成年人群中有65%被認為超重或肥胖，且超過30%之成人符合肥胖標準。世界衛生組織(World Health Organization)估計全世界有超過10億成人超重，此等人中有3億被認為為臨床肥胖(Hotamisligil,Nature 444(2006) 860-867)。在許多國家中，兒童之肥胖發病率亦正在快速增長。肥胖為心血管疾病、中風、胰島素抗性、第2型糖尿病、肝病、神經退化性疾病、呼吸道疾病及其他嚴重疾病的主要風險因素，且已作為包括乳癌及結腸癌之某些癌症類型的風險因素而有所涉及。除了影響身體健康以外，肥胖對生活品質及心理健康亦有顯著不良影響。在許多國家中，已經很高之肥胖發病率很可能由於日益增多之久坐生活方式而增長。此外，某些廣泛使用之精神病藥物，特別是非典型抗精神病藥，會伴隨體重增加及糖尿病風險升高。因為此等藥物必須長期使用以達成對精神病症狀之充分控制，且精神障礙患者之治療順應性常常較差，所以此等副作用給患者帶來順應性障礙及其他顯著健康風險。

儘管已公認體重減輕可經由減少熱量攝入及增加身體活動而達成，但肥胖仍然為西方國家、尤其美國的難處理問題。數十年來，發現可促使體重減輕之安全且有效之藥物已成為主要研究目標。然而，迄今為止，已顯示功效之藥物均帶有顯著副作用或僅顯示有限功效。舉例而言，安非他命(amphetamine)已有效地用作食慾抑制劑，但其具有較強的依賴性風險以及其他副作用。瘦素(一種在食慾調節中起重要作用之肽激素)的發現被認為是治療肥胖的可能突破，但在臨床試驗中瘦素不太有效。近年來，正開發類大麻酚受體拮抗劑作為抗肥胖藥物，但其顯示不可接受之精神病副作用。類似地，經設計用以減少消化道中脂肪吸收之藥物與顯著腸胃副作用相關。

因此，非常需要新型抗肥胖療法。詳言之，需要具有有限副作用且可安全地與肥胖患者常用之其他藥物(諸如抗糖尿病藥、抗高血壓藥、降膽固醇藥及胰島素)組合使用的抗肥胖療法。本發明提供可促使具有確定之肥胖及其併發症之患者體重減輕且具有有限副作用的化合物。例示性化合物甲基巴多索龍可促使臨床肥胖患者體重減輕，同時改良腎功能、血糖控制及胰島素抗性以及心血管疾病的量測結果。先前未注意到任何抗肥胖藥物有此效果組合，且其代表目前技術水準之重大進展。

因此，可用於治療肥胖之藥劑將代表重大進展。

因此，根據本發明，提供用抗氧化轉錄因子Nrf2選擇性活化劑(諸如抗氧化發炎調節劑(AIM))來治療超重或肥胖個體以便降低該個體體重的方法。在一些態樣中，提供一種降低有需要之個體之體重的方法，其包含向該個體投與足以降低該個體體重之量的抗氧化發炎調節劑(AIM)。

在一些實施例中，個體具有過量體脂肪。在一些實施例中，個體為超重的。在一些實施例中，個體之身體質量指數(BMI)為25 kg/m²至30 kg/m²。在一些實施例中，個體為肥胖的或展現肥胖之一或多個症狀。在一些實施例中，肥胖為I級肥胖。在一些實施例中，個體之BMI為30 kg/m²至35 kg/m²。在一些實施例中，肥胖為II級肥胖。在一些實施例中，個體之BMI為35 kg/m²至40 kg/m²。在一些實施例中，肥胖為III級肥胖。在一些實施例中，個體之BMI為40 kg/m²至80 kg/m²。在一些實施例中，個體為人類個體。

在一或多個上述實施例之一些變型中，該方法將個體體重降低1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%或65%。在一或多個上述實施例之一些變型中，該方法亦在個體中選擇性地誘生Nrf2。在一或多個上述實施例之一些變型中，該方法亦在個體中抑制NF-κB之活化。

在一或多個上述實施例之一些變型中，AIM為下式化合物：

其中：

W為拉電子基團；

R₁及R₂各自獨立地為：

氫、羥基、烷、經取代烷、烯、經取代烯、烷氧或經取代烷氧；或

R₁與R₂連在一起且為烷二、烯二、芳二、烷氧基二、烯氧基二、烷基胺基二、烯基胺基二或烯基胺基氧基二；

各R₃獨立地為：

羥基、鹵基、側氧基、胺基、羥基胺基、硝基、亞胺基、氰基、疊氮基、巰基或硫基；

烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜芳烷、醯、亞烷、烷氧、烯基氧、炔基氧、芳基氧、芳烷氧、雜芳基氧、雜芳烷氧、醯基氧、烷基胺、二烷基胺、烷氧基胺、烯基胺、炔基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、雜芳烷基胺、烷基磺醯基胺、醯胺、烷基亞胺、烯基亞胺、炔基亞胺、芳基亞胺、芳烷基亞胺、雜芳基亞胺、雜芳烷基亞胺、醯基亞胺或任何此等基團之經取代形式；或

(R)_y中之任何兩個R連在一起且為烷二、烯二、芳二、烷氧基二、烯氧基二、烷基胺基二、烯基胺基二基烯基胺基氧基二；且

y為0至8；

或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。

在一或多個上述實施例之一些變型中，AIM為下式化合物：

其中：

W為拉電子基團；

R₁及R₂各自獨立地為：

各R₃獨立地為：

(R)_y中之任何兩個R連在一起且為烷二、烯二、芳二、烷氧基二、烯氧基二、烷基胺基二、烯基胺基二或烯基胺基氧基二；且

y為0至8；

或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。

在一或多個上述實施例之一些變型中，AIM為下式化合物：

其中：

W為拉電子基團；

R₁及R₂各自獨立地為：

各R₃獨立地為：

y為0至7；

或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。

在一些實施例中，AIM為下式化合物：

其中：

W為拉電子基團；

R₁及R₂各自獨立地為：

各R₃獨立地為：

y為0至6；

或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。

在一或多個上述實施例之一些變型中，AIM為下式化合物：

其中：

W為拉電子基團；

R₁及R₂各自獨立地為：

各R₃獨立地為：

y為0至8；

或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。

在一或多個上述實施例之一些變型中，W為氰基、氟或-CF₃。

在一或多個上述實施例之一些變型中，AIM為下式化合物：

其中：

X₁及X₂獨立地為：

氫、羥基、鹵基、側氧基、胺基、羥基胺基、硝基、亞胺基、氰基、疊氮基、巰基或硫基；或

烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜芳烷、醯、亞烷、烷氧、烯基氧、炔基氧、芳基氧、芳烷氧、雜芳基氧、雜芳烷氧、醯基氧、烷基胺、二烷基胺、烷氧基胺、烯基胺、炔基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、雜芳烷基胺、烷基磺醯基胺、醯胺、烷基亞胺、烯基亞胺、炔基亞胺、芳基亞胺、芳烷基亞胺、雜芳基亞胺、雜芳烷基亞胺、醯基亞胺或任何此等基團之經取代形式；

Y為氫、羥基、鹵基、胺基、羥基胺基、硝基、氰基、疊氮基、巰基、烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜芳烷、醯、烷氧、烯基氧、炔基氧、芳基氧、芳烷氧、雜芳基氧、雜芳烷氧、醯基氧、烷基胺、二烷基胺、烷氧基胺、烯基胺、炔基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、雜芳烷基胺或烷基磺醯基胺；及

或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。

在一些實施例中，AIM為甲基巴多索龍。在一些實施例中，至少一部分甲基巴多索龍以結晶形式存在，其具有包含約8.8、12.9、13.4、14.2及17.4°2θ處之顯著繞射峰的X射線繞射圖案(CuKα)。舉例而言，在一些實施例中X射線繞射圖案(CuKα)實質上如圖1A或圖1B中所示。在一些實施例中，至少一部分甲基巴多索龍以非晶形式存在，其具有實質上如圖1C中所示的在約13.5°2θ處具有暈峰(halo peak)的X射線繞射圖案(CuKα)，及T_g。在一些實施例中，T_g值在約120℃至約135℃之範圍內。在一些實施例中，T_g值在約125℃至約130℃之範圍內。

在一或多個上述實施例之一些變型中，足以降低個體體重之量為約0.1 mg至約30 mg AIM之日劑量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，AIM係經口、經動脈內或靜脈內投與。在一或多個上述實施例之一些變型中，AIM經調配為硬或軟膠囊或錠劑。在一或多個上述實施例之一些變型中，AIM經調配為固態分散體，其包含(i)該化合物及(ii)賦形劑，例如，該賦形劑可為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在一些實施例中，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物之比率為1:1。

在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體之體重。舉例而言，在一些實施例中，已在投與AIM之前及將在投與AIM之後量測個體之體重。

在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體之BMI。舉例而言，在一些實施例中，已在投與AIM之前量測個體之BMI及將在投與AIM之後量測個體之BMI。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體亦罹患腎病、心血管疾病、糖尿病、自體免疫疾病、呼吸道疾病、神經退化性疾病、肝病、傳染病或癌症，或已經歷或將經歷器官或組織移植。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體亦未罹患腎病、心血管疾病、糖尿病、自體免疫疾病、呼吸道疾病、神經退化性疾病、肝病、傳染病或癌症，或並未經歷或不會經歷移植。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體患有糖尿病。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未患有糖尿病。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體展現糖尿病之一或多個症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未展現糖尿病之任何症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認患有糖尿病。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認未患有糖尿病。在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內糖尿病標記之含量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體之至少一種與糖尿病、心血管疾病、腎病、脂肪肝病或代謝症候群相關的生物標記之含量升高。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體之至少一種與糖尿病、心血管疾病、腎病、脂肪肝病或代謝症候群相關的生物標記之含量並未升高。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體的任何與糖尿病、心血管疾病、腎病、脂肪肝病或代謝症候群相關的生物標記之含量並未升高。在一些實施例中，生物標記為胰島素抗性、瘦素抗性、脂聯素抗性、心血管應激或腎功能障礙之標記。在一些實施例中，生物標記為胰島素抗性之標記。在一些實施例中，生物標記為空腹葡萄糖或血紅素A1c。在一些實施例中，生物標記為瘦素抗性之標記。在一些實施例中，生物標記為脂聯素抗性之標記。在一些實施例中，生物標記為脂聯素。在一些實施例中，生物標記為心血管應激之標記。在一些實施例中，生物標記為循環內皮細胞或C-反應蛋白。在一些實施例中，生物標記為循環內皮細胞。在一些實施例中，生物標記為iNOS陽性循環內皮細胞。在一些實施例中，生物標記為腎病之標記。在一些實施例中，生物標記為血清肌酸酐。在一些實施例中，生物標記為胱抑素C。在一些實施例中，生物標記為尿酸。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體患有慢性腎病(CKD)或展現CKD之一或多個症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未患有慢性腎病(CKD)。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未展現CKD之任何症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認患有CKD。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認未患有CKD。在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內CKD之標記之含量。在一些實施例中，CKD特徵在於在個體為人類女性時，血清肌酸酐含量為1.3-3.0 mg/DL，或在個體為人類男性時，血清肌酸酐含量為1.5-3.0 mg/DL。在一些實施例中，CKD處於第4期。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未患有第4期慢性腎病(CKD)。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體患有糖尿病腎病變(DN)或展現DN之一或多個症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未患有糖尿病腎病變(DN)。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未展現DN之任何症狀。在一些實施例中，個體已確認患有DN。在一些實施例中，個體已確認未患有DN。在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內DN之標記之含量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，投與AIM可改良個體之腎小球濾過率估計值(eGFR)。在一些實施例中，該投藥降低個體體內血清肌酸酐之含量。在一些實施例中，已量測或將量測個體血液中血清肌酸酐之含量。在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內血尿素氮(BUN)之含量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體血液中脂聯素之含量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內血管收縮素II之含量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體具有胰島素抗性或展現胰島素抗性之一或多個症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並不具有胰島素抗性。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未展現胰島素抗性之任何症狀。在一些實施例中，個體已確認具有胰島素抗性。在一些實施例中，個體已確認不具有胰島素抗性。在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內胰島素抗性之標記之含量。在一些實施例中，已量測或將量測個體體內血紅素Alc之含量。在一些實施例中，已量測或將量測個體之血糖含量。在一些實施例中，該投藥降低個體體內血紅素Alc或空腹血糖之含量。在一些實施例中，已量測或將量測個體之空腹葡萄糖含量。在一些實施例中，已藉由或將藉由高胰島素血正常血糖鉗制測試(hyperinsulinemic euglycemic clamp test)來量測個體之胰島素敏感性。在一些實施例中，已量測或將量測個體體內之葡萄糖清除率(glucose disposal rate，GDR)。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體患有葡萄糖不耐(glucose intolerance)或展現葡萄糖不耐之一或多個症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未患有葡萄糖不耐。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未展現葡萄糖不耐之任何症狀。在一些實施例中，個體已確認患有葡萄糖不耐。在一些實施例中，個體已確認未患有葡萄糖不耐。在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內葡萄糖不耐之標記之含量。在一些實施例中，已量測或將量測個體體內血紅素Alc之含量。在一些實施例中，已量測或將量測個體之血糖含量。在一些實施例中，該投藥降低個體體內血紅素A1c或空腹血糖之含量。在一些實施例中，已量測或將量測個體之空腹葡萄糖含量。在一些實施例中，已藉由或將藉由高胰島素血正常血糖鉗制測試來量測個體之胰島素敏感性。在一些實施例中，已量測或將量測個體體內之葡萄糖清除率(GDR)。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體患有心血管疾病(CVD)或展現CVD之一或多個症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未患有心血管疾病(CVD)或並未展現CVD之任何症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未展現CVD之任何症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認患有CVD。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認未患有CVD。在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內CVD之標記之含量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體血液中循環內皮細胞(CEC)之數目。在一些實施例中，CEC為iNOS陽性循環內皮細胞。在一些實施例中，該投藥亦降低個體體內循環內皮細胞之含量。在一些實施例中，該投藥亦降低個體體內血紅素A1c或空腹血糖之含量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體患有脂肪肝病(FLD)或展現FLD之一或多個症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未患有脂肪肝病(FLD)或並未展現FLD之任何症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體並未展現FLD之任何症狀。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認患有FLD。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認未患有FLD。在一或多個上述實施例之一些變型中，已量測或將量測個體體內FLD之標記之含量。

在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認患有癌症。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認未患有癌症。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認患有癌症及糖尿病。在一或多個上述實施例之一些變型中，個體已確認未患有癌症及/或未患有糖尿病。

在一或多個上述實施例之一些變型中，若向非肥胖個體投與足夠量，則非肥胖個體之體重不會有顯著降低。

在一些實施例中，化合物經調配為硬或軟膠囊、錠劑、糖漿、懸浮液、固態分散體、粉片或酏劑。在一些變型中，軟膠囊為明膠膠囊。在變型中，化合物經調配為固態分散體。在一些變型中，硬膠囊、軟膠囊、錠劑或粉片進一步包含保護塗層。在一些變型中，經調配之化合物包含延遲吸收之藥劑。在一些變型中，經調配之化合物進一步包含增加溶解度或分散性之藥劑。在一些變型中，化合物經分散於脂質體、水包油乳液或油包水乳液中。

在一些實施例中，醫藥學有效量為約0.1 mg至約500 mg化合物之日劑量。在一些變型中，日劑量為約1 mg至約300 mg化合物。在一些變型中，日劑量為約10 mg至約200 mg化合物。在一些變型中，日劑量為約25 mg化合物。在其他變型中，日劑量為約75 mg化合物。又在其他變型中，日劑量為約150 mg化合物。在其他變型中，日劑量為約0.1 mg至約30 mg化合物。在一些變型中，日劑量為約0.5 mg至約20 mg化合物。在一些變型中，日劑量為約1 mg至約15 mg化合物。在一些變型中，日劑量為約1 mg至約10 mg化合物。在一些變型中，日劑量為約1 mg至約5 mg化合物。

在一些實施例中，醫藥學有效量為每kg體重0.01-25 mg化合物之日劑量。在一些變型中，日劑量為每kg體重0.05-20 mg化合物。在一些變型中，日劑量為每kg體重0.1-10 mg化合物。在一些變型中，日劑量為每kg體重0.1-5 mg化合物。在一些變型中，日劑量為每kg體重0.1-2.5 mg化合物。

在一些實施例中，醫藥學有效量係以每天單次劑量投與。在一些實施例中，醫藥學有效量係以每天兩次或兩次以上劑量投與。

在一些實施例中，個體為靈長類動物。在一些變型中，該靈長類動物為人類。在其他變型中，個體為母牛、馬、犬、貓、豬、小鼠、大鼠或天竺鼠。

在另一態樣中，提供一種降低個體體重之方法，其包含向該個體投與足以降低該個體體重之量的下式化合物，

其中該個體已確認(i)超重或肥胖；及(ii)未患有糖尿病。

其中：

(a)　至少一部分該化合物以非晶形式存在，其具有實質上如圖1C中所示的在約13.5°2θ處具有暈峰的X射線繞射圖案(CuKα)，及約120℃至約135℃之T_g；及

(b)　其中該個體已確認

(i)　超重或肥胖；及

(ii)　未患有糖尿病。

在一些實施例中，該個體為人類且該量為5 mg至50 mg之日劑量。在一些實施例中，日劑量為約10 mg。在一些實施例中，日劑量為約20 mg。在一些實施例中，日劑量為約40 mg。

根據以下【實施方式】，本發明之其他目標、特徵及優點將變得顯而易見。然而，應瞭解在指示本發明之特定實施例時，【實施方式】及特定實例僅為了舉例而給出，此係因為熟習此項技術者根據此【實施方式】將易於瞭解屬於本發明之精神及範疇內的各種變更及修改。注意到僅僅因為特定化合物歸屬於一個特定通式並不意謂其不可亦屬於另一通式。

以下圖式構成本說明書之一部分且經包括以進一步展示本發明之特定態樣。藉由參考此等圖式之一結合本文呈現之對特定實施例的詳細說明，可較好地理解本發明。

最近發現之一類抗發炎合成三萜類化合物已經證實包括抗氧化轉錄因子Nrf2之高度有效性及選擇性活化劑。此等化合物及含有類似結構特徵及藥理學性質之分子被稱為抗氧化發炎調節劑或AIM。AIM所共有之結構特徵為存在至少一個包含具有連接至α碳之腈基、CF₃基或其他拉電子基之α、β-不飽和羰基的子結構。如根據一或多個Nrf2靶基因(例如，NQO1或HO-1；Dinkova-Kostova等人,2005)之表現升高所測定，此等化合物已經證實有活化Nrf2之能力。此外，此等化合物能夠間接及直接抑制包括NF-κB及STAT3之促炎性轉錄因子(Ahmad等人,2006；Ahmad等人,2008)。一種AIM，即甲基巴多索龍(BARD)在高級臨床試驗中用於治療慢性腎病。來自此等試驗及其他臨床試驗之資料已顯示BARD在治療劑量下誘導血球中之Nrf2活性。在此等研究期間，本發明者已確定在用甲基巴多索龍治療之後，超重或肥胖患者展現體重降低(表1)的臨床方案。下文中相當詳細地描述本發明之此等及其他態樣。

I.定義

當用於化學基團情形中時，「氫」意謂-H；「羥基」意謂-OH；「側氧基」意謂=O；「鹵基」獨立地意謂-F、-Cl、-Br或-I；「胺基」意謂-NH₂(參見下文關於含有術語胺基之基團(例如烷基胺基)的定義)；「羥胺基」意謂-NHOH；「硝基」意謂-NO₂；亞胺基意謂=NH(參見下文關於含有術語亞胺基之基團(例如烷基亞胺基)的定義)；「氰基」意謂-CN；「疊氮基」意謂-N₃；在單價情形下「磷酸酯基」意謂-OP(O)(OH)₂或其去質子化形式；在二價情形下「磷酸酯基」意謂-OP(O)(OH)O-或其去質子化形式；「巰基」意謂-SH；「硫基」意謂=S；「硫醚」意謂-S-；「磺醯胺基」意謂-NHS(O)₂-(參見下文關於含有術語磺醯胺基之基團(例如烷基磺醯胺基)的定義)；「磺醯基」意謂-S(O)₂-(參見下文關於含有術語磺醯基之基團(例如烷基磺醯基)的定義)；「亞磺醯基」意謂-S(O)-(參見下文關於含有術語亞磺醯基之基團(例如烷基亞磺醯基)的定義)；且「矽烷基」意謂-SiH₃(參見下文關於含有術語矽烷基之基團(例如烷基矽烷基)的定義)。

符號「-」意謂單鍵，「=」意謂雙鍵，且「≡」意謂參鍵。符號「」表示單鍵或雙鍵。符號「」當垂直於一鍵繪出時指示與基團之連接點。應注意通常僅對較大基團以此方式標識連接點以幫助讀者快速且明確地識別連接點。符號「」意謂連接至楔形粗端之基團處於「頁面之外」的單鍵。符號「」意謂連接至楔形粗端之基團處於「頁面之內」的單鍵。符號「」意謂構形未知(例如R或S)、幾何形狀未知(例如E或Z)，或化合物以各構形或幾何形狀之混合物形式存在(例如50%/50%混合物)的單鍵。

當基團「R」經展示為例如下式中之環系統上的「浮動基團」時：

則R可置換連接至任何環原子之任何氫原子，包括圖示、默示或明確定義之氫，只要形成穩定結構即可。

除非另有規定，否則當基團「R」經展示為例如下式中之稠合環系統上的「浮動基團」時：

則R可置換連接至稠合環中之任一者的任何環原子之任何氫原子。可置換之氫包括圖示之氫(例如連接至上式中之氮的氫)、默示之氫(例如雖未示出但應認為存在之上式之氫)、明確定義之氫，及自身存在取決於環原子之特性的視情況存在之氫(例如當X等於-CH-時，連接至基團X之氫)，只要形成穩定結構即可。在所示實例中，R可存在於稠合環系統之5員或6員環上。在上式中，緊跟著括號中之基團「R」之後的下標字母「y」表示數字變量。除非另有規定，否則此變數可為0、1、2或大於2之任何整數，其僅受環或環系統之可置換氫原子之最大數目限制。

當y為2且「(R)_y」經展示為具有一或多個環原子具有兩個可置換之氫(例如飽和環碳)的環系統上之浮動基團(如下式中所示)時：

則兩個R基團之每一個可存在於同一或不同環原子上。舉例而言，當R為甲基且兩個R基團連接至同一環原子時，產生偕位二甲基。當明確規定時，兩個R基團可連在一起而形成二價基團，諸如進一步如下定義之二價基團之一。當該種二價基團連接至同一環原子時，將產生螺環結構。

在雙鍵R基團(例如側氧基、亞胺基、硫基、亞烷基等)之情況下，連接至一個環原子之任何隱含或明示氫原子對可經R基團置換。此概念例示如下：

表示

對於下文之基團，以下括號下標如下進一步定義各基團：「(Cn)」定義基團中碳原子之精確數目(n)。「(Cn)」定義基團中可具有之碳原子的最大數目(n)，且該基團中碳原子之最小數目為至少一個，但在其他情況下對於所述基團為儘可能小的數目，例如應瞭解基團「烯」中之碳原子之最小數目為2個。舉例而言，「烷氧」表示具有1至10個碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或其中可導出之任何範圍(例如，3至10個碳原子))的彼等烷氧基。(Cn-n')定義基團中碳原子之最小數目(n)及最大數目(n')。類似地，「烷基_(C2-10)」表示具有2至10個碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10，或其中可導出之任何範圍(例如，3至10個碳原子))之彼等烷基。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時，術語「烷基」係指以飽和碳原子作為連接點的非芳族單價基團，其具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，無碳碳雙鍵或參鍵，且無除碳及氫以外之原子。以下基團為烷基的非限制性實例：-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(正丙基)、-CH(CH₃)₂(異丙基)、-CH(CH₂)₂(環丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(正丁基)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(第二丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(異丁基)、-C(CH₃)₃(第三丁基)、-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)、環丁基、環戊基、環己基及環己基甲基。術語「經取代烷基」係指以飽和碳原子作為連接點的非芳族單價基團，其具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，無碳碳雙鍵或參鍵，且具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代烷基的非限制性實例：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₂SH、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)H、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)NHCH₃、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CF₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂OH、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂OC(O)CH₃、-CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃及-CH₂Si(CH₃)₃。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷二基」係指非芳族二價基團，其中該烷二基係以兩個σ鍵連接，以一或兩個飽和碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，無碳碳雙鍵或參鍵，且無除碳及氫以外之原子。以下基團為烷二基的非限制性實例：-CH₂-(亞甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-及。術語「經取代烷二基」係指非芳族單價基團，其中該炔二基係以兩個σ鍵連接，以一或兩個飽和碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，無碳碳雙鍵或參鍵，且具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代烷二基的非限制性實例：-CH(F)-、-CF₂-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-CH(OCH₃)-及-CH₂CH(Cl)-。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基」係指以非芳族碳原子作為連接點的單價基團，其具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個非芳族碳碳雙鍵，無碳碳參鍵，且無除碳及氫以外之原子。烯基之非限制性實例包括：-CH=CH₂(乙烯基)、-CH=CHCH₃、-CH=CHCH₂CH₃、-CH₂CH=CH₂(烯丙基)、-CH₂CH=CHCH₃及-CH=CH-C₆H₅。術語「經取代烯基」係指以非芳族碳原子作為連接點的單價基團，其具有至少一個非芳族碳碳雙鍵，無碳碳參鍵，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，且具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代烯基之非限制性實例：-CH=CHF、-CH=CHCl及-CH=CHBr。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯二基」係指非芳族二價基團，其中該烯二基係以兩個σ鍵連接，以兩個碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個非芳族碳碳雙鍵，無碳碳參鍵，且無除碳及氫以外之原子。以下基團為烯二基之非限制性實例：-CH=CH-、-CH=C(CH₃)CH₂-、-CH=CHCH₂-及。術語「經取代烯二基」係指非芳族二價基團，其中該烯二基係以兩個σ鍵連接，以兩個碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個非芳族碳碳雙鍵，無碳碳參鍵，且具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代烯二基之非限制性實例：-CF=CH-、-C(OH)=CH-及-CH₂CH=C(Cl)-。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「炔基」係指以非芳族碳原子作為連接點的單價基團，其具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個碳碳參鍵，且無除碳及氫以外之原子。以下基團為炔基之非限制性實例：-C≡CH、-C≡CCH₃、-C≡CC₆H₅及-CH₂C≡CCH₃。術語「經取代炔基」係指以非芳族碳原子作為連接點的單價基團，其具有至少一個碳碳參鍵，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，且具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。基團-C≡CSi(CH₃)₃為經取代炔基之非限制性實例。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「炔二基」係指非芳族二價基團，其中該炔二基係以兩個σ鍵連接，以兩個碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個碳碳參鍵且無除碳及氫以外之原子。以下基團為炔二基之非限制性實例：-C≡C-、-C≡CCH₂-及-C≡CCH(CH₃)-。術語「經取代炔二基」係指非芳族二價基團，其中該炔二基係以兩個σ鍵連接，以兩個碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個碳碳參鍵，且具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。基團-C≡CCFH-及-C≡CHCH(Cl)-為經取代炔二基之非限制性實例。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳基」係指以芳族碳原子作為連接點的單價基團，該碳原子形成一或多個六員芳環結構之一部分，其中環原子均為碳且其中該單價基團不包含除碳及氫以外之原子。芳基之非限制性實例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、-C₆H₄CH₂CH₂CH₃(丙基苯基)、-C₆H₄CH(CH₃)₂、-C₆H₄CH(CH₂)₂、-C₆H₃(CH₃)CH₂CH₃(甲基乙基苯基)、-C₆H₄CH=CH₂(乙烯基苯基)、-C₆H₄CH=CHCH₃、-C₆H₄C≡CH、-C₆H₄C≡CCH₃、萘基及由聯苯衍生之單價基團。術語「經取代芳基」係指以芳族碳原子作為連接點的單價基團，該碳原子形成一或多個六員芳環結構之一部分，其中環原子均為碳且其中該單價基團進一步具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。經取代芳基之非限制性實例包括以下基團：-C₆H₄F、-C₆H₄Cl、-C₆H₄Br、-C₆H₄I、-C₆H₄OH、-C₆H₄OCH₃、-C₆H₄OCH₂CH₃、-C₆H₄OC(O)CH₃、-C₆H₄NH₂、-C₆H₄NHCH₃、-C₆H₄N(CH₃)₂、-C₆H₄CH₂OH、-C₆H₄CH₂OC(O)CH₃、-C₆H₄CH₂NH₂、-C₆H₄CF₃、-C₆H₄CN、-C₆H₄CHO、-C₆H₄CHO、-C₆H₄C(O)CH₃、-C₆H₄C(O)C₆H₅、-C₆H₄CO₂H、-C₆H₄CO₂CH₃、-C₆H₄CONH₂、-C₆H₄CONHCH₃及-C₆H₄CON(CH₃)₂。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳二基」係指二價基團，其中該芳二基係以兩個σ鍵連接，以兩個芳族碳原子作為連接點，該等碳原子形成一或多個六員芳環結構之一部分，其中環原子均為碳且其中該單價基團不包含除碳及氫以外之原子。芳二基之非限制性實例包括：

術語「經取代芳二基」係指二價基團，其中該芳二基係以兩個σ鍵連接，以兩個芳族碳原子作為連接點，該等碳原子形成一或多個六員芳環結構之一部分，其中環原子為碳，且其中該二價基團進一步具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群的原子。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳烷基」係指單價基團-烷二基-芳基，其中術語烷二基及芳基各自以與上文提供之定義一致之方式使用。芳烷基之非限制性實例為：苯基甲基(苄基，Bn)、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、茚基及2,3-二氫-茚基，其限制條件為只要在各種情況下連接點為飽和碳原子之一，茚基及2,3-二氫-茚基就僅為芳烷基之實例。當術語「芳烷基」與修飾語「經取代」一起使用時，烷二基與芳基中之任一或兩者經取代。經取代芳烷基之非限制性實例為：(3-氯苯基)-甲基、2-側氧基-2-苯基-乙基(苯基羰基甲基)、2-氯-2-苯基-乙基、連接點為飽和碳原子之一的烷基及連接點為飽和原子之一的四氫喹啉基。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「雜芳基」係指以芳族碳原子或氮原子作為連接點的單價基團，該碳原子或氮原子形成芳環結構之一部分，其中至少一個環原子為氮、氧或硫，且其中該單價基團不包含除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。雜芳基之非限制性實例包括吖啶基、呋喃基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲哚基、吲唑啉基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基咪唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、四氫喹啉基、噻吩基、三嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并三嗪基、吡咯并咪唑基、烯基(其中連接點為芳族原子之一)及烷基(其中連接點為芳族原子之一)。術語「經取代雜芳基」係指以芳族碳原子或氮原子作為連接點的單價基團，該碳原子或氮原子形成芳環結構之一部分，其中至少一個環原子為氮、氧或硫，且其中該單價基團進一步具有至少一個獨立地選自由非芳族氮、非芳族氧、非芳族硫、F、Cl、Br、I、Si及P組成之群之原子。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「雜芳二基」係指二價基團，其中該雜芳二基係以兩個σ鍵連接，以兩個原子(芳族碳原子及/或芳族氮原子)作為連接點，該碳原子或氮原子形成一或多個芳環結構之一部分，其中至少一個環原子為氮、氧或硫，且其中該二價基團不包含除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。雜芳二基之非限制性實例包括：

術語「經取代雜芳二基」係指二價基團，其中該雜芳二基係以兩個σ鍵連接，以芳族碳原子或氮原子作為連接點，該碳原子或氮原子形成一或多個六員芳環結構之一部分，其中至少一個環原子為氮、氧或硫，且其中該二價基團進一步具有至少一個獨立地選自由非芳族氮、非芳族氧、非芳族硫、F、Cl、Br、I、Si及P組成之群之原子。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「雜芳烷基」係指單價基團-烷二基-雜芳基，其中術語烷二基及雜芳基各自以與上文提供之定義一致之方式使用。雜芳烷基之非限制性實例為：吡啶基甲基及噻吩基甲基。當術語「雜芳烷基」與修飾語「經取代」一起使用時，烷二基與雜芳基中之任一或兩者經取代。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「醯基」係指以羰基之碳原子作為連接點的單價基團，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，此外除羰基之氧原子外不具有非碳或非氫之其他原子。以下基團為醯基之非限制性實例：-CHO、-C(O)CH₃(乙醯基，Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、-C(O)C₆H₄CH₃、-C(O)C₆H₄CH₂CH₃、-COC₆H₃(CH₃)₂及-C(O)CH₂C₆H₅。因此，術語「醯基」涵蓋(但不限於)有時稱為「烷基羰基」及「芳基羰基」之基團。術語「經取代醯基」係指以羰基之碳原子作為連接點的單價基團，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，此外除羰基之氧以外還具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代醯基之非限制性實例：-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羧基)、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂CH₂CH₂CH₃、-CO₂C₆H₅、-CO₂CH(CH₃)₂、-CO₂CH(CH₂)₂、-C(O)NH₂(胺甲醯基)、-C(O)NHCH₃、-C(O)NHCH₂CH₃、-CONHCH(CH₃)₂、-CONHCH(CH₂)₂、-CON(CH₃)₂、-CONHCH₂CF₃、-CO-吡啶基、-CO-咪唑基及-C(O)N₃。術語「經取代醯基」涵蓋(但不限於)「雜芳基羰基」。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「亞烷基」係指二價基團=CRR'，其中亞烷基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R及R'獨立地為氫、烷基，或R與R'連在一起表示烷二基。亞烷基之非限制性實例包括：=CH₂、=CH(CH₂CH₃)及=C(CH₃)₂。術語「經取代亞烷基」係指基團=CRR'，其中亞烷基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R及R'獨立地為氫、烷基、經取代烷基，或R與R'連在一起表示經取代烷二基，其限制條件為R及R'中之任一者為經取代烷基或R及R'連在一起表示經取代烷二基。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷氧基」係指基團-OR，其中R為烷基(該術語如上文定義)。烷氧基之非限制性實例包括：-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH(CH₂)₂、-O-環戊基及-O-環己基。術語「經取代烷氧基」係指基團-OR，其中R為經取代烷基(該術語如上文定義)。舉例而言，-OCH₂CF₃為經取代烷氧基。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷氧基二基」係指非芳族二價基團，其中該烷氧基二基以兩個σ鍵連接，其中(a)以兩個飽和碳原子作為連接點，(b)以一個飽和碳原子及一個氧原子作為連接點，或(c)以兩個氧原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，在基團主鏈中無碳碳雙鍵或參鍵，此外不具有除碳或氧以外之主鏈原子且在基團主鏈中此等原子各有至少一個，且側鏈不包含除氫或烷基以外之基團。以下基團為烷氧基二基之非限制性實例：-O-CH₂CH₂-、-CH₂-O-CH₂CH₂-、-O-CH₂CH₂-O-及-O-CH₂-O-。術語「經取代烷氧基二基」係指以兩個σ鍵連接之二價基團，其中(a)以兩個飽和碳原子作為連接點，(b)以一個飽和碳原子及一個氧原子作為連接點，或(c)以兩個氧原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，無碳碳雙鍵或參鍵，且具有至少一個獨立地選自由N、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子，或具有除基團主鏈中之氧原子以外的其他氧原子。以下基團為經取代烷氧基二基之非限制性實例：-O-CH₂C(OH)H-O-及-O-CH₂C(Cl)H-O-。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯氧基」、「炔氧基」、「芳氧基」、「芳烷氧基」、「雜芳氧基」、「雜芳烷氧基」及「醯氧基」係指定義為-OR之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基(該等術語如上文定義)。當術語烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基及醯氧基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指基團-OR，其中R分別為經取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯氧基二基」係指在連接之前為非芳族之二價基團，其中該烯氧基二基以兩個σ鍵連接，其可在連接後變為芳族物，(a)以兩個碳原子作為連接點，(b)以一個碳原子及一個氧原子作為連接點，或(c)以兩個氧原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個至少在連接之前為非芳族之碳碳雙鍵，此外不具有除碳或氧以外之主鏈原子且在基團主鏈中此等原子各有至少一個，且側鏈不包含除氫或烷基以外之基團。以下基團為烯氧基二基之非限制性實例：-O-CH=CH-、-O-CH=CHO-及-O-CH=CHCH₂-。術語「經取代烯氧基二基」係指在連接之前為非芳族之二價基團，其中該經取代烯氧基二基以兩個σ鍵連接，其可在連接後變為芳族物，(a)以兩個碳原子作為連接點，(b)以一個碳原子及一個氧原子作為連接點，或(c)以兩個氧原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個至少在連接之前為非芳族之碳碳雙鍵，且具有至少一個獨立地選自由N、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子，或具有除基團主鏈中之氧原子以外的其他氧原子。以下基團為經取代烯氧基二基之非限制性實例：-O-CH=C(OH)-O-及-O-CH=C(Cl)-O-。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基胺基」係指基團-NHR，其中R為烷基(該術語如上文定義)。烷基胺基之非限制性實例包括：-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-NHCH₂CH₂CH₃、-NHCH(CH₃)₂、-NHCH(CH₂)₂、-NHCH₂CH₂CH₂CH₃、-NHCH(CH₃)CH₂CH₃、-NHCH₂CH(CH₃)₂、-NHC(CH₃)₃、-NH-環戊基及-NH-環己基。術語「經取代烷基胺基」係指基團-NHR，其中R為經取代烷基(該術語如上文定義)。舉例而言，-NHCH₂CF₃為經取代烷基胺基。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「二烷基胺基」係指基團-NRR'，其中R及R'可為相同或不同的烷基，或R與R'可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子與氮原子連接。二烷基胺基之非限制性實例包括：-NHC(CH₃)₃、-N(CH₃)CH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、N-吡咯啶基及N-哌啶基。術語「經取代二烷基胺基」係指基團-NRR'，其中R及R'可為相同或不同的經取代烷基，R或R'中之一者為烷基且另一者為經取代烷基，或R與R'可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之經取代烷二基，其中至少兩個碳原子與氮原子連接。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷氧基胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「芳基胺基」、「芳烷基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜芳烷基胺基」及「烷基磺醯基胺基」係指定義為-NHR之基團，其中R分別為烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及烷基磺醯基(該等術語如上文定義)。芳基胺基之非限制性實例為-NHC₆H₅。當術語烷氧基胺基、烯基胺基、炔基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳烷基胺基及烷基磺醯基胺基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R分別為經取代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及烷基磺醯基的基團-NHR。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「醯胺基」(醯基胺基)係指基團-NHR，其中R為醯基(該術語如上文定義)。醯基胺基之非限制性實例為-NHC(O)CH₂。當術語醯胺基與修飾語「經取代」一起使用時其係指定義為-NHR之基團，其中R為經取代醯基(該術語如上文定義)。基團-NHC(O)OCH₃及-NHC(O)NHCH₃為經取代醯胺基之非限制性實例。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基胺基二基」係指非芳族二價基團，其中該烷基胺基二基以兩個σ鍵連接，其中(a)以兩個飽和碳原子作為連接點，(b)以一個飽和碳原子及一個氮原子作為連接點，或(c)以兩個氮原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，在基團主鏈中無雙鍵或參鍵，此外不具有除碳或氮以外之主鏈原子且在基團主鏈中此等原子各有至少一個，且側鏈不包含除氫或烷基以外之基團。以下基團為烷基胺基二基之非限制性實例：-NH-CH₂CH₂-、-CH₂-NH-CH₂CH₂-、-NH-CH₂CH₂-NH-及-NH-CH₂-NH-。術語「經取代烷基胺基二基」係指二價基團，其中該經取代烷基胺基二基以兩個σ鍵連接，其中(a)以兩個飽和碳原子作為連接點，(b)以一個飽和碳原子及一個氮原子作為連接點，或(c)以兩個氮原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，在基團主鏈中無碳碳雙鍵或參鍵，且具有至少一個獨立地選自由O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子，或具有除基團主鏈中之氮原子以外的其他氮原子。以下基團為經取代烷基胺基二基之非限制性實例：-NH-CH₂C(OH)H-NH-及-NH-CH₂C(Cl)H-CH₂-。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基胺基二基」係指在連接之前為非芳族之二價基團，其中該烯基胺基二基以兩個σ鍵連接，其可在連接後變為芳族物，(a)以兩個碳原子作為連接點，(b)以一個碳原子及一個氮原子作為連接點，或(c)以兩個氮原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個至少在連接之前為非芳族之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵，此外不具有除碳或氮以外之主鏈原子，且側鏈不包含除氫或烷基以外之基團。以下基團為烯基胺基二基之非限制性實例：-NH-CH=CH-、-NH-CH=N-及-NH-CH=CH-NH-。術語「經取代烯基胺基二基」係指在連接之前為非芳族之二價基團，其中該經取代烯基胺基二基以兩個σ鍵連接，其可在連接後變為芳族物，(a)以兩個碳原子作為連接點，(b)以一個碳原子及一個氮原子作為連接點，或(c)以兩個氮原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個至少在連接之前為非芳族之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵，且具有至少一個獨立地選自由O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子，或具有除基團主鏈中之氮原子以外的其他氮原子。以下基團為經取代烯基胺基二基之非限制性實例：-NH-CH=C(OH)-CH₂-及-N=CHC(Cl)H-。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基胺基氧基二基」係指二價基團，其中該烯基胺基氧基二基以兩個σ鍵連接，其可在連接後變為芳族物，以選自由碳、氧及氮組成之群的兩個原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個至少在連接之前為非芳族之碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或氮氮雙鍵，此外不具有除碳、氮或氧以外之主鏈原子且主鏈中此三種原子各有至少一個，且側鏈不包含除氫或烷基以外之基團。基團-O-CH=N-為烯基胺基氧基二基之非限制性實例。術語「經取代烯基胺基氧基二基」係指以兩個σ鍵連接之二價基團，其可在連接後變為芳族物，以選自由碳、氧及氮組成之群的兩個原子作為連接點，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個至少在連接之前為非芳族之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵，且具有至少一個獨立地選自由F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子，或具有一或多個除基團主鏈中之氮及/或氧原子以外的其他氮及/或氧原子。以下基團為經取代烯基胺基氧基二基之非限制性實例：-NH-CH=C(OH)-O-及-N=CHC(Cl)H-O-。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基亞胺基」係指基團=NR，其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R為烷基(該術語如上文定義)。烷基亞胺基之非限制性實例包括：=NCH₃、=NCH₂CH₃及=N-環己基。術語「經取代烷基亞胺基」係指基團=NR，其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R為經取代烷基(該術語如上文定義)。舉例而言，=NCH₂CF₃為經取代烷基亞胺基。

類似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基亞胺基」、「炔基亞胺基」、「芳基亞胺基」、「芳烷基亞胺基」、「雜芳基亞胺基」、「雜芳烷基亞胺基」及「醯基亞胺基」係指定義為=NR之基團，其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基(該等術語如上文定義)。當術語烯基亞胺基、炔基亞胺基、芳基亞胺基、芳烷基亞胺基及醯基亞胺基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指基團=NR，其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R分別為經取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「氟烷基」係指已由一或多個氟取代氫之烷基(該術語如上文定義)。以下基團為氟烷基之非限制性實例：-CH₂F、-CF₂H、-CF₃及-CH₂CF₃。術語「經取代氟烷基」係指以飽和碳原子作為連接點的非芳族單價基團，其具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個氟原子，無碳碳雙鍵或參鍵，且具有至少一個獨立地選自由N、O、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代氟烷基之非限制性實例：-CFHOH。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基磷酸酯基」係指基團-OP(O)(OH)(OR)，其中R為烷基(該術語如上文定義)。烷基磷酸酯基之非限制性實例包括-OP(O)(OH)(OMe)及-OP(O)(OH)(OEt)。術語「經取代烷基磷酸酯基」係指基團-OP(O)(OH)(OR)，其中R為經取代烷基(該術語如上文定義)。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「二烷基磷酸酯基」係指基團-OP(O)(OR)(OR')，其中R及R'可為相同或不同的烷基，或R與R'可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子經由氧原子與磷原子連接。二烷基磷酸酯基之非限制性實例包括：-OP(O)(OMe)₂、-OP(O)(OEt)(OMe)及-OP(O)(OEt)₂。術語「經取代二烷基磷酸酯基」係指基團-OP(O)(OR)(OR')，其中R及R'可為相同或不同的經取代烷基，R或R'中之一者為烷基且另一者為經取代烷基，或R與R'可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之經取代烷二基，其中至少兩個碳原子經由氧原子與磷連接。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷硫基」係指基團-SR，其中R為烷基(該術語如上文定義)。烷硫基之非限制性實例包括：-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH₂CH₂CH₃、-SCH(CH₃)₂、-SCH(CH₂)₂、-S-環戊基及-S-環己基。術語「經取代烷硫基」係指R為經取代烷基(該術語如上文定義)之基團-SR。舉例而言，-SCH₂CF₃為經取代烷硫基。

類似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯硫基」、「炔硫基」、「芳硫基」、「芳烷硫基」、「雜芳硫基」、「雜芳烷硫基」及「醯硫基」係指定義為-SR之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基(該等術語如上文定義)。當術語烯硫基、炔硫基、芳硫基、芳烷硫基、雜芳硫基、雜芳烷硫基及醯硫基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R分別為經取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基之基團-SR。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「硫醯基」係指以硫羰基之碳原子作為連接點的單價基團，其此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，此外除羰基之硫原子外不具有非碳或非氫之其他原子。以下基團為硫醯基之非限制性實例：-CHS、-C(S)CH₃、-C(S)CH₂CH₃、-C(S)CH₂CH₂CH₃、-C(S)CH(CH₃)₂、-C(S)CH(CH₂)₂、-C(S)C₆H₅、-C(S)C₆H₄CH₃、-C(S)C₆H₄CH₂CH₃、-C(S)C₆H₃(CH₃)₂及-C(S)CH₂C₆H₅。因此，術語「硫醯基」涵蓋(但不限於)有時稱為「烷基硫羰基」及「芳基硫羰基」之基團。術語「經取代硫醯基」係指以碳原子作為連接點的基團，該碳原子為硫羰基之一部分，此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，此外除羰基之硫原子外還具有至少一個獨立地選自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代硫醯基的非限制性實例：-C(S)CH₂CF₃、-C(S)O₂H、-C(S)OCH₃、-C(S)OCH₂CH₃、-C(S)OCH₂CH₂CH₃、-C(S)OC₆H₅、-C(S)OCH(CH₃)₂、-C(S)OCH(CH₂)₂、-C(S)NH₂及-C(S)NHCH₃。術語「經取代硫醯基」涵蓋(但不限於)「雜芳基硫羰基」。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基磺醯基」係指基團-S(O)₂R，其中R為烷基(該術語如上文定義)。烷基磺醯基之非限制性實例包括：-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₂CH₃、-S(O)₂CH(CH₃)₂、-S(O)₂CH(CH₂)₂、-S(O)₂-環戊基及-S(O)₂-環己基。術語「經取代烷基磺醯基」係指R為經取代烷基(該術語如上文定義)之基團-S(O)₂R。舉例而言，-S(O)₂CH₂CF₃為經取代烷基磺醯基。

類似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基磺醯基」、「炔基磺醯基」、「芳基磺醯基」、「芳烷基磺醯基」、「雜芳基磺醯基」及「雜芳烷基磺醯基」係指定義為-S(O)₂R之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基(該等術語如上文定義)。當術語烯基磺醯基、炔基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、雜芳基磺醯基及雜芳烷基磺醯基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R分別為經取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基之基團-S(O)₂R。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基亞磺醯基」係指基團-S(O)R，其中R為烷基(該術語如上文定義)。烷基亞磺醯基之非限制性實例包括：-S(O)CH₃、-S(O)CH₂CH₃、-S(O)CH₂CH₂CH₃、-S(O)CH(CH₃)₂、-S(O)CH(CH₂)₂、-S(O)-環戊基及-S(O)-環己基。術語「經取代烷基亞磺醯基」係指R為經取代烷基(該術語如上文定義)之基團-S(O)R。舉例而言，-S(O)CH₂CF₃為經取代烷基亞磺醯基。

類似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基亞磺醯基」、「炔基亞磺醯基」、「芳基亞磺醯基」、「芳烷基亞磺醯基」、「雜芳基亞磺醯基」及「雜芳烷基亞磺醯基」係指定義為-S(O)R之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基(該等術語如上文定義)。當術語烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基及雜芳烷基亞磺醯基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R分別為經取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基之基團-S(O)R。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基銨」係指定義為-NH₂R⁺、-NHRR'⁺或-NRR'R"⁺之基團，其中R、R'及R"為相同或不同的烷基，或R、R'及R"中之兩者的任何組合可連在一起表示烷二基。烷基銨陽離子基團之非限制性實例包括：-NH₂(CH₃)⁺、-NH₂(CH₂CH₃)⁺、-NH₂(CH₂CH₂CH₂)⁺、-NH(CH₃)₂ ⁺、-NH(CH₂CH₃)₂ ⁺、-NH(CH₂CH₂CH₃)₂ ⁺、-N(CH₃)₃ ⁺、-N(CH₃)(CH₂CH₃)₂ ⁺、-N(CH₃)₂(CH₂CH₃)⁺、-NH₂C(CH₃)₃ ⁺、-NH(環戊基)₂ ⁺及-NH₂(環己基)⁺。術語「經取代烷基銨」係指-NH₂R⁺、-NHRR'⁺或-NRR'R"⁺，其中R、R'及R"中之至少一者為經取代烷基或R、R'及R"中之兩者可連在一起表示經取代烷二基。當R、R'及R"中之一者以上為經取代烷基時，其可相同或不同。不為經取代烷基或經取代烷二基之任何R、R'及R"可為相同或不同的烷基，或可連在一起表示具有兩個或兩個以上碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子與式中所示之氮原子連接。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基鋶」係指基團-SRR'⁺，其中R及R'可為相同或不同的烷基，或R與R'可連在一起表示烷二基。烷基鋶基之非限制性實例包括：-SH(CH₃)⁺、-SH(CH₂CH₃)⁺、-SH(CH₂CH₂CH₃)⁺、-S(CH₃)₂ ⁺、-S(CH₂CH₃)₂ ⁺、-S(CH₂CH₂CH₃)₂ ⁺、-SH(環戊基)⁺及-SH(環己基)⁺。術語「經取代烷基鋶」係指基團-SRR'⁺，其中R及R'可為相同或不同的經取代烷基，R或R'中之一者為烷基且另一者為經取代烷基，或R與R'可連在一起表示經取代烷二基。舉例而言，-SH(CH₂CF₃)⁺為經取代烷基鋶基。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基矽烷基」係指定義為-SiH₂R、-SiHRR'或-SiRR'R"之單價基團，其中R、R'及R"可為相同或不同的烷基，或R、R'及R"中之兩者的任何組合可連在一起表示烷二基。以下基團為未經取代之烷基矽烷基之非限制性實例：-SiH₂CH₃、-SiH(CH₃)₂、-Si(CH₃)₃及-Si(CH₃)₂C(CH₃)₃。術語「經取代烷基矽烷基」係指-SiH₂R、-SiHRR'或-SiRR'R"，其中R、R'及R"中之至少一者為經取代烷基或R、R'及R"中之兩者可連在一起表示經取代烷二基。當R、R'及R"中之一者以上為經取代烷基時，其可相同或不同。不為經取代烷基或經取代烷二基之任何R、R'及R"可為相同或不同的烷基，或可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子與矽原子連接。

此外，構成本發明化合物之原子意欲包括該等原子之所有同位素形式。如本文所用之同位素包括具有相同原子序數，但質量數不同之原子。作為一般實例但無限制性，氫之同位素包括氚及氘，且碳之同位素包括¹³C及¹⁴C。類似地，可預期本發明化合物之一或多個碳原子可經矽原子置換。此外，可預期本發明化合物之一或多個氧原子可經硫或硒原子置換。

兩個原子之間的單一虛線指示視情況存在之鍵。該鍵可能根本不存在，其可能作為單鍵存在，或其可能作為雙鍵存在。若一原子僅連接至虛線，則該原子自身為視情況存在的。其可能存在或其可能不存在。

以實線與虛線之組合示出的鍵指示該鍵為單鍵或雙鍵。因此，例如結構包括結構及。

如熟習此項技術者所瞭解，沒有一個此類環原子形成一個以上雙鍵之一部分。

本申請案中所示結構之原子上的任何不確定價數隱含地表示與該原子鍵結之氫原子。

如本文所用之「對掌性助劑」係指能夠影響反應之立體選擇性的可移除對掌性基團。熟習此項技術者熟悉該等化合物且許多為可購得的。

在申請專利範圍及/或本說明書中當與術語「包含」結合使用時字詞「一」之使用可意謂「一個(種)」，但其亦與「一或多個(種)」、「至少一個(種)」及「一個(種)或一個(種)以上」之含義一致。

在整個本申請案中，術語「約」用於指示某一值包括用以測定該值之裝置、方法之誤差的固有偏差或研究個體間存在之偏差。

術語「包含」、「具有」及「包括」為開放性連綴動詞。此等動詞中之一或多者的任何形式或時態(諸如「包含」、「具有」及「包括」)亦為開放性的。舉例而言，「包含」、「具有」或「包括」一或多個步驟之任何方法不限於僅具有該一或多個步驟且亦涵蓋其他未列出之步驟。

當在本說明書及/或申請專利範圍中使用時，術語「有效」意謂足以實現所要、預期或所欲結果。

當用作化合物之修飾語時術語「水合物」意謂該化合物具有少於一個(例如，半水合物)、一個(例如，單水合物)或一個以上(例如，二水合物)與各化合物分子締合之水分子，諸如呈化合物之固體形式。

如本文所用之術語「IC₅₀」係指為所得最大反應之50%的抑制劑量。

第一化合物之「異構體」為各分子含有與第一化合物相同之組成原子但彼等原子之三維構型不同的另一化合物。

如本文所用之術語「患者」或「個體」係指活哺乳動物生物體，諸如人類、猴、母牛、綿羊、山羊、犬、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠或其轉殖基因物種。在某些實施例中，患者或個體為靈長類動物。人類個體之非限制性實例為成人、青少年、嬰兒及胎兒。

「醫藥學上可接受」意謂可用於製備一般安全、無毒且在生物學上或在其他方面皆合乎需要之醫藥組合物，且包括可為獸醫學用途以及人類醫藥學用途所接受。

「醫藥學上可接受之鹽」意謂如上文定義為醫藥學上可接受且具有所要藥理學活性的本發明化合物之鹽。該等鹽包括與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如有1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族單羧酸及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏康酸、鄰(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、草酸、對氯苯磺酸、經苯基取代之烷酸、丙酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、第三丁基乙酸、三甲基乙酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，其可在所存在之酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時形成。可接受之無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似物。應認識到構成本發明之任何鹽之一部分的特定陰離子或陽離子並非關鍵，只要該鹽總體上在藥理學上可接受即可。醫藥學上可接受之鹽及其製備方法及用途的其他實例於Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,and Use(2002)中呈現。

如本文所用之「一種對映異構體佔優勢」意謂化合物含有至少約85%之一種對映異構體，或更佳至少約90%之一種對映異構體，或甚至更佳至少約95%之一種對映異構體，或最佳至少約99%之一種對映異構體。類似地，片語「實質上不含其他光學異構體」意謂該組合物含有至多約15%之另一對映異構體或非對映異構體，更佳至多約10%之另一對映異構體或非對映異構體，甚至更佳至多約5%之另一對映異構體或非對映異構體，且最佳至多約1%之另一對映異構體或非對映異構體。「預防」包括：(1)抑制可能處於疾病風險中及/或易感染疾病但尚未經歷或顯示該疾病之任何或所有病狀或症狀的個體或患者中疾病之發作；及/或(2)減緩可能處於疾病風險中及/或易感染疾病但尚未經歷或顯示該疾病之任何或所有病狀或症狀的個體或患者中疾病之病狀或症狀之發作。

「前藥」意謂可在活體內藉由代謝作用轉化成本發明之抑制劑的化合物。前藥本身對特定靶蛋白可能具有或亦可能不具有活性。舉例而言，包含羥基之化合物可以酯的形式投與，該酯藉由在活體內水解而轉化為羥基化合物。可在活體內轉化為羥基化合物之合適酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯、奎尼酸酯(quinate)、胺基酸酯及其類似物。類似地，包含胺基之化合物可以醯胺的形式投與，該醯胺藉由在活體內水解而轉化為胺化合物。「重複單元」為某些物質之最簡單的結構實體，例如無論為有機、無機還是金屬有機之構架及/或聚合物。在聚合物鏈之情況下，重複單元沿鏈接連連接在一起，如項鏈之珠粒。舉例而言，在聚乙烯-[-CH₂CH₂-]_n-中，重複單元為-CH₂CH₂-。下標「n」表示聚合度，亦即連接在一起之重複單元數目。當「n」之值未界定時，其僅僅表示括號內之式子的重複以及物質之聚合性質。重複單元之概念同樣地適用於重複單元之間的連接三維延伸之情況，諸如在有機金屬構架、交聯聚合物、熱固性聚合物等中。在提及一原子時術語「飽和」意謂該原子僅藉助於單鍵與其他原子連接。

「立體異構體」或「光學異構體」為相同原子鍵結至相同其他原子但彼等原子之構型在三維上不同的特定化合物之異構體。「對映異構體」為彼此互為鏡像(如同左手與右手)的特定化合物之立體異構體。「非對映異構體」為不為對映異構體之特定化合物之立體異構體。本發明涵蓋對於立體化學未確定之任何立構中心或對掌性軸而言，立構中心或對掌性軸可以其R形式、S形式或以R形式與S形式之混合物形式(包括外消旋與非外消旋混合物)存在。

「可在活體內轉化為氫之取代基」意謂可藉由酶學或化學方式(包括(但不限於)水解及氫解)轉化為氫原子的任何基團。實例包括可水解基團，諸如醯基、具有氧羰基之基團、胺基酸殘基、肽殘基、鄰硝基苯基次磺醯基、三甲基矽烷基、四氫哌喃基、二苯基膦基及其類似基團。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基及其類似基團。具有氧羰基之基團之實例包括乙氧羰基、第三丁氧羰基(-C(O)OC(CH₃)₃)、苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、乙烯基氧羰基、β-(對甲苯磺醯基)乙氧羰基及其類似基團。合適之胺基酸殘基包括(但不限於)：Gly(甘胺酸)、Ala(丙胺酸)、Arg(精胺酸)、Asn(天冬醯胺)、Asp(天冬胺酸)、Cys(半胱胺酸)、Glu(麩胺酸)、His(組胺酸)、Ile(異白胺酸)、Leu(白胺酸)、Lys(離胺酸)、Met(甲硫胺酸)、Phe(苯丙胺酸)、Pro(脯胺酸)、Ser(絲胺酸)、Thr(蘇胺酸)、Trp(色胺酸)、Tyr(酪胺酸)、Val(纈胺酸)、Nva(正纈胺酸)、Hse(高絲胺酸)、4-Hyp(4-羥脯胺酸)、5-Hyl(5-羥離胺酸)、Orn(鳥胺酸)及β-Ala之殘基。合適之胺基酸殘基之實例亦包括經保護基保護之胺基酸殘基。合適保護基之實例包括通常用於肽合成之彼等保護基，包括醯基(諸如，甲醯基及乙醯基)、芳基甲基氧羰基(諸如，苄氧羰基及對硝基苄氧羰基)、第三丁氧羰基(-C(O)OC(CH₃)₃)及其類似基團。合適肽殘基包括包含2至5個及視情況存在之胺基酸殘基的肽殘基。此等胺基酸或肽之殘基可以D形式、L形式或其混合物之立體化學構型存在。此外，胺基酸或肽殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子之合適胺基酸殘基之實例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及Tyr之殘基。具有不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原子之組成胺基酸殘基的肽殘基。合適胺基酸保護基之實例包括通常用於肽合成之彼等保護基，包括醯基(諸如，甲醯基及乙醯基)、芳基甲基氧羰基(諸如，苄氧羰基及對硝基苄氧羰基)、第三丁氧羰基(-C(O)OC(CH₃)₃)及其類似基團。「可在活體內轉化為氫」之取代基之其他實例包括可還原消除之可氫解基團。合適的可還原消除之可氫解基團之實例包括(但不限於)：芳基磺醯基(諸如，鄰甲苯磺醯基)；經苯基或苄氧基取代之甲基(諸如，苄基、三苯甲基及苄氧基甲基)；芳基甲氧羰基(諸如，苄氧羰基及鄰甲氧基-苄氧羰基)；及鹵乙氧羰基(諸如，β,β,β-三氯乙氧羰基及β-碘乙氧羰基)。

「治療有效量」或「醫藥學上有效量」意謂當向個體或患者投與以治療疾病時足以實現對該疾病之此治療的量。

「治療」包括：(1)抑制經歷或顯示疾病之病狀或症狀之個體或患者的疾病(例如，抑制病狀及/或症狀的進一步發展)；(2)改善正經歷或顯示疾病之病狀或症狀之個體或患者的疾病(例如，逆轉病狀及/或症狀)；及/或(3)在正經歷或顯示疾病之病狀或症狀之個體或患者中實現疾病之任何可量測程度的減退。如本文所用之術語「水溶性」意謂化合物至少在0.010莫耳/公升之程度上溶於水中或根據文獻先例歸於可溶性類別。本文使用之其他縮寫如下：DMSO，二甲亞碸；NO，氧化氮；iNOS，誘導性氧化氮合成酶；COX-2，環加氧酶-2；NGF，神經生長因子；IBMX，異丁基甲基黃嘌呤；FBS，胎牛血清；GPDH，甘油3-磷酸脫氫酶；RXR，類視黃素X受體；TGf-β，轉型生長因子-β；IFNγ或IFN-γ，干擾素-γ；LPS，細菌內毒素脂多醣；TNFα或TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-1β，介白素-1β；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脫氫酶；MTT，溴化3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓；TCA，三氯乙酸；HO-1，誘導性血紅素加氧酶。以上定義替代以引用的方式併入本文中的任何參考文獻中之任何矛盾定義。然而，不應認為定義某些術語之事實指示任何未定義之術語為不明確的。相反地，咸信所用的所有術語均明確地描述本發明以使得一般技術者可瞭解範疇且實施本發明。

II.用於治療肥胖之化合物

在本發明之一態樣中，提供降低有需要之患者體重的方法，其包含向該個體投與足以降低該患者體重之量的抗氧化發炎調節劑(AIM)。在一些實施例中，AIM為抗氧化轉錄因子Nrf2選擇性活化劑。用於本發明之AIM可由以下部分表示：

其中W為腈、CF₃或其他拉電子基，且R₁及R₂為如上文及以下申請專利範圍中所定義。此藥效團(pharmacore)發現於多種合成三萜類化合物中，諸如彼等由Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)；Honda等人(2002)；及美國專利申請公開案2009/0326063、2010/0056777、2010/0048892、2010/0048911及2010/0041904所描述的化合物，該等文獻各自以引用的方式併入本文中。此藥效團亦發現於多種其他非三萜類化合物中，例如如美國專利申請公開案2003/0232786及2008/0261985中所包括之三環雙-烯酮(例如TBE-31)，該兩案皆為以引用的方式併入本文中。又，此藥效團亦揭示於美國專利申請公開案2010/0048887中，該案亦以引用的方式併入本文中。許多此等化合物，即三萜類化合物及非三萜類化合物，已顯示多種抗發炎相關活性，包括例如：抗增殖活性及/或抗氧化活性，諸如活體外及活體內誘生血紅素加氧酶-1(HO-1)、誘導CD11b表現、抑制iNOS誘導、抑制COX-2誘導、抑制NO產生、誘導癌細胞凋亡、抑制NF-KB、活化JNK路徑，及第2階段誘導(NAD(P)H-醌氧化還原酶及HO-1之升高)。第2階段反應之誘導與轉錄因子Nrf2之活化有關，後者已顯示在許多抗氧化、抗發炎及細胞保護基因之啟動子區域中活化抗氧化反應元(ARE)，且第2階段活化與活化巨噬細胞中有效抑制NO產生高度相關(例如Dinkova-Kostova等人,2005)。

在某些實施例中，可用上述藥效團修飾之化合物包括(但不限於)：三萜類化合物(非限制性實例包括阿艮亭素(argentatin)、樺木酸(betulinic acid)、羊毛烷、齊墩果酸(oleanic acid)、熊果酸(ursolic acid)、甘草次酸(glycyrrhetinic acid)、乳香酸(boswellic acid)、款冬二醇(faradiol)、金盞花二醇(calenduladiol)及黃蓮木酸(moronic acid))、皂素(例如人參皂苷(ginsenoside))、勒樘鹼(avicins)、白藜蘆醇(resveratrol)、薑黃素(curcumin)、棉子酚(gossypol)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、棉子酚、拉帕醇(lapachol)、其他類黃酮(非限制性實例包括槲皮素(quercetin)、黃豆苷元(daidzein)、葉黃酮(luteolin)、香豆素(coumarin)、漢黃芩素(wogonin)及黃芩苷(baicalin))、脫氫雄固酮(DHEA)、膽酸、去氧膽酸、人參皂苷(例如20(S)-人參皂苷)、水飛薊素(silymarin)、花青素(anthocyanin)、燕麥蒽醯胺(avenanthramide)、葫蘆素(cucurbitacin)、蘆薈苦素(aloesin)、蘆薈大黃素(aloe-emodin)，及/或土貝母皂苷(tubeimoside)。

可根據本發明方法使用之三萜類化合物之非限制性實例展示於此處。

可根據本發明方法使用之非三萜類化合物之非限制性實例展示於此處。

儘管Nrf2之一些最有效及選擇性之已知活化劑為AIM，但亦報導基於其他分子骨架之化合物可活化Nrf2。此等化合物包括蘿蔔硫素(sulforaphane)、奧替普拉(oltipraz)、反丁烯二酸二甲酯、抑制素、環戊烯酮前列腺素，及提供NO之分子(參見例如Yates等人,2006;2009；Habeos等人,2008；Nguyen等人,2009；Kansanen等人,2009；Kobayashi等人,2009；Gao等人,2006)。

所用化合物可使用以下參考文獻中所描述之方法來製得：Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)；Honda等人(2002)；及美國專利申請公開案2009/0326063、2010/0056777、2010/0048892、2010/0048911、2010/0041904、2003/0232786、2008/0261985及2010/0048887，該等參考文獻全部以引用的方式併入本文中。此等方法可使用如由熟習此項技術者所應用之有機化學原理及技術來進一步修正及最佳化。該等原理及技術例如March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure(2007)中所教示，其亦以引用的方式併入本文中。

本發明方法中所用之化合物可含有一或多個經不對稱取代之碳或氮原子，且可以光學活性形式或外消旋形式分離得之。因此，除非明確指定特定立體化學或異構形式，否則結構之所有對掌性、非對映異構、外消旋形式、差向異構形式，以及所有幾何異構形式均為想要的。化合物可作為外消旋體及外消旋混合物、單個對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體之形式存在。在一些實施例中，獲得單個非對映異構體。本發明化合物之對掌性中心可具有S或R構型。

本發明化合物之多晶型形式，例如CDDO-Me之形式A及B，可根據本發明之方法來使用。形式B顯示令人驚訝地優於形式A之生物可用性。特定言之，當猴經口接受相等劑量之含兩種形式的明膠膠囊時，CDDO-Me之形式B在猴體內之生物可用性比形式A高。參見美國專利申請公開案2009/0048204，其以全文引用的方式併入本文中。

「形式A」之CDDO-Me(RTA 402)為非溶劑化的(不含水)且其特徵可為具有單位晶胞尺寸為a=14.2、b=14.2 及c=81.6 之P4₃2₁2(第96號)空間群的獨特晶體結構及三個分子沿結晶學b軸以螺旋方式堆積的堆積結構。在一些實施例中，形式A之特徵亦可在於包含約8.8、12.9、13.4、14.2及17.4°2θ處之顯著繞射峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案(CuKα)。在一些變型中，形式A之X射線粉末繞射實質上如圖1A或圖1B中所示。不同於形式A，「形式B」之CDDO-Me呈單相，但無如此確定之晶體結構。形式B之樣品不顯示長程分子相關性，亦即約略地高於20 。此外，形式B樣品之熱分析顯示玻璃轉移溫度(T_g)在約120℃至約130℃範圍內。相比之下，無序奈米結晶材料不顯示T_g，而為僅有熔融溫度(T_m)，高於該溫度時結晶結構變為液體。形式B以不同於形式A(圖1A或圖1B)之XRPD光譜(圖1C)為典型。由於其不具有確定之晶體結構，因此形式B同樣無獨特XRPD峰，諸如代表形式A之XRPD峰，而是特徵在於一般XRPD「光暈」圖案。詳言之，非晶形式B屬於「X射線非晶形」固體類別內，因為其XRPD圖案展現三個或三個以下之一級繞射暈。在此類別內，形式B為「玻璃狀」物質。

形式A及形式B之CDDO-Me可容易地由多種化合物溶液製備。舉例而言，形式B可藉由在MTBE、THF、甲苯或乙酸乙酯中快速蒸發或緩慢蒸發來製備。形式A可以若干方式製備，包括經由快速蒸發、緩慢蒸發或緩慢冷卻乙醇或甲醇中之CDDO-Me溶液。在丙酮中製備CDDO-Me可使用快速蒸發來製得形式A，或使用緩慢蒸發來製得形式B。

可同時使用多種表徵方式來將形式A與形式B之CDDO-Me彼此區分開及與其他形式之CDDO-Me區分開。適用於此目的之例示性技術為固態核磁共振(NMR)、X射線粉末繞射(比較圖1A及B與圖1C)、X射線結晶術、差示掃描熱量測定法(DSC)、動態氣相吸附/解吸附(DVS)、卡耳費雪分析(Karl Fischer analysis，KF)、熱載台顯微術、調變差示篩選熱量測定術、FT-IR及拉曼光譜術(Raman spectroscopy)。詳言之，分析XRPD及DSC資料可區分形式A、形式B及半本納特(hemibenzenate)形式之CDDO-Me。參見美國專利申請公開案2009/0048204，其以全文引用的方式併入本文中。

關於多晶型形式之CDDO-Me之其他細節描述於美國專利申請公開案2009/0048204、PCT公開案WO 2009/023232及PCT公開案WO 2010/093944中，該等參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。

本文揭示之化合物之非限制性特定調配物包括CDDO-Me聚合物分散體。參見例如PCT公開案WO 2010/093944，其以全文引用的方式併入本文中。其中報導之一些調配物展現比經微粉化之形式A或奈米結晶之形式A調配物高的生物可用性。此外，基於聚合物分散體之調配物相較於經微粉化之形式B調配物在經口生物可用性方面顯示更令人驚訝的改良。舉例而言，甲基丙烯酸共聚物、C型及HPMC-P調配物展示在猴個體體內最大的生物可用性。參見例如PCT公開案WO 2010/093944，其以全文引用的方式併入本文中。

本發明方法中所用之化合物亦可以前藥形式存在。由於已知前藥可增強藥劑之許多所要品質，例如溶解度、生物可用性、製造等，因此必要時本發明之一些方法中所用之化合物可以前藥形式傳遞。因此，本發明涵蓋本發明化合物之前藥以及傳遞前藥之方法。本發明中所用之化合物之前藥可藉由以一定方式修飾化合物中存在之官能基而製備以便使修飾形式可以常規操作或於活體內裂解成母體化合物。因此，前藥包括例如羥基、胺基或羧基鍵結至任何基團之本文所述之化合物，當將前藥投與個體時，其發生裂解而分別形成羥基、胺基或羧酸。

應認識到構成本發明之任何鹽之一部分的特定陰離子或陽離子並非關鍵，只要該鹽總體上在藥理學上可接受即可。醫藥學上可接受之鹽及其製備方法及用途的其他實例呈現於Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,and Use(2002)中，該文獻以引用的方式併入本文中。

本發明方法中所用之化合物亦可具有以下優點：在用於本文所述之適應症時，其可能比先前技術中已知之化合物有效性高、毒性低、作用時間長、效力大、所產生之副作用小、較容易吸收，及/或具有較佳藥物動力學分佈(例如較高之經口生物可用性及/或較低之清除率)，及/或具有其他適用之藥理學、物理或化學性質。

III.與發炎及/或氧化應激相關之疾病

發炎為提供對傳染性或寄生性生物體之抵抗性及損傷組織之修復的生物過程。發炎通常特徵為局部血管擴張、發紅、腫脹及疼痛、白血球募集至感染或損傷部位、產生發炎性細胞因子(諸如TNF-α及IL-1)及產生活性氧物質或活性氮物質(諸如，過氧化氫、超氧化物及過氧亞硝酸鹽)。在發炎後期，組織重塑、血管生成及瘢痕形成(纖維化)會作為傷口癒合過程之一部分而發生。在正常情況下，發炎反應經調節且為暫時的，且一旦感染或損傷經充分處理，則以協調方式消退。然而，若調控機制失效，則急性發炎會變得過大且危及生命。或者，發炎會變成慢性且引起累積性組織損傷或全身性併發症。

許多嚴重且難治之人類疾病涉及發炎過程之調節異常，該等疾病包括傳統上未視作發炎性病狀之疾病，諸如癌症、動脈粥樣硬化及糖尿病。在癌症之狀況下，發炎過程與腫瘤形成、進展、轉移及療法抗性有關。目前瞭解到長期視作脂質代謝病症之動脈粥樣硬化主要為發炎性病狀，其中活化巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑之形成及最終破裂中起重要作用。亦已顯示發炎性信號傳導路徑之活化在胰島素抗性之發展以及與糖尿病性高血糖症有關之周邊組織損傷中起作用。活性氧物質及活性氮物質(諸如，超氧化物、過氧化氫、一氧化氮及過氧亞硝酸鹽)之過度產生為發炎性病狀之標誌。在多種疾病中已報導調節異常之過氧亞硝酸鹽產生的證據(Szabo等人,2007；Schulz等人,2008；Forstermann,2006；Pall,2007)。

諸如類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癬及多發性硬化症之自體免疫疾病涉及患病組織中發炎過程之不當且慢性的活化，其係由免疫系統中自身識別及反應機制對比非自身識別及反應機制之功能障礙引起。在諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏症(Parkinson's disease)之神經退化性疾病中，神經損傷與微神經膠質細胞之活化及促炎性蛋白(諸如，誘導型一氧化氮合成酶(iNOS))之含量升高有關。諸如腎衰竭、心臟衰竭及慢性阻塞性肺病之慢性器官衰竭與慢性氧化應激及發炎之存在緊密相關聯，導致纖維化發展及最終喪失器官功能。

許多其他病症均涉及患病組織中之氧化應激及發炎，該等病症包括：發炎性腸病；發炎性皮膚病；與放射療法及化學療法相關之黏膜炎；眼睛疾病，諸如葡萄膜炎、青光眼、黃斑變性及視網膜病之各種形式；移植失敗及排斥反應；局部缺血-再灌注損傷；慢性疼痛；骨及關節之退化性病狀，包括骨關節炎及骨質疏鬆症；哮喘及囊腫性纖維化；癲癇病症；及神經精神病狀，包括精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症、創傷後壓力症、注意力缺乏症、泛自閉症障礙及飲食障礙(諸如神經性厭食症)。咸信發炎性信號傳導路徑之調節異常為肌肉萎縮疾病(包括肌肉萎縮症及各種形式之惡病質)之病理中的主要因素。多種危及生命之急性病症亦涉及調節異常之發炎性信號傳導，該等病症包括涉及胰臟、腎、肝或肺之急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群、中風、敗血性休克、外傷、重度燒傷及過敏症。

傳染病之許多併發症亦涉及發炎反應之調節異常。雖然發炎反應可殺死入侵病原體，但過度發炎反應亦會具有相當破壞性且在一些狀況下可能為感染組織中損傷之主要來源。此外，過度發炎反應亦會由於發炎性細胞因子(諸如TNF-α及IL-1)之過量產生而導致全身性併發症。咸信此為嚴重流感、嚴重急性呼吸道症候群及敗血症所致死亡的因素。

iNOS或環加氧酶-2(COX-2)之異常或過度表現與許多疾病過程之發病機制有關。舉例而言，顯然NO為有效誘變劑(Tamir及Tannebaum,1996)，且一氧化氮亦可活化COX-2(Salvemini等人,1994)。此外，由致癌物氧化偶氮甲烷(azoxymethane)誘發之大鼠結腸腫瘤中iNOS顯著增加(Takahashi等人,1997)。已展示齊墩果酸之一系列合成三萜類類似物為細胞發炎過程(諸如，小鼠巨噬細胞中由IFN-γ誘生誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)及COX-2)之強效抑制劑。參見Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)及Honda等人(2002)，該等參考文獻全部以引用的方式併入本文中。

在一態樣中，本文揭示之化合物特徵在於其抑制由於暴露於γ-干擾素中而誘導之巨噬細胞源性RAW 264.7細胞中之氧化氮產生的能力。其進一步特徵在於其誘導抗氧化蛋白質(諸如，NQO1)表現及減少促炎性蛋白(諸如，COX-2及誘導型一氧化氮合成酶(iNOS))之表現的能力。此等性質與涉及氧化應激及發炎過程調節異常之多種疾病的治療有關，該等疾病包括癌症、由放射療法或化學療法引起之黏膜炎、自體免疫疾病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化)、局部缺血-再灌注損傷、急性及慢性器官衰竭(包括腎衰竭及心臟衰竭)、呼吸道疾病、糖尿病及糖尿病併發症、重度過敏症、移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、神經退化性疾病、眼睛及視網膜疾病、急性及慢性疼痛、退化性骨疾病(包括骨關節炎及骨質疏鬆症)、發炎性腸病、皮炎及其他皮膚病、敗血症、燒傷、癲癇病症及神經精神異常。

不受理論束縛，咸信抗氧化/抗發炎Keap1/Nrf2/ARE路徑之活化與本文揭示之化合物的抗發炎及抗致癌性質有關。

在另一態樣中，本文揭示之化合物可用於治療患有由一或多個組織中氧化應激程度升高所引起之病狀的個體。氧化應激由異常高或持續很久之含量之活性氧物質(諸如，超氧化物、過氧化氫、一氧化氮及過氧亞硝酸鹽(由一氧化氮與超氧化物之反應形成))引起。氧化應激可能伴隨著急性或慢性發炎。氧化應激可由以下原因引起：線粒體功能障礙、免疫細胞(諸如，巨噬細胞及嗜中性白血球)之活化、短期暴露於外部試劑(諸如，電離輻射或細胞毒性化學治療劑(例如，羥道諾紅黴素))、外傷或其他急性組織損傷、局部缺血/再灌注、不良循環或貧血、局部或全身性低氧或高氧、發炎性細胞因子及其他發炎相關蛋白之升高含量及/或其他異常生理狀態(諸如，高血糖或低血糖)。

在許多該等病狀之動物模型中，已展示刺激誘導型血紅素加氧酶(HO-1)(Nrf2路徑之靶基因)之表現具有顯著治療作用，該等模型包括心肌梗塞、腎衰竭、移植衰竭及排斥反應、中風、心血管疾病及自體免疫疾病之模型(例如Sacerdoti等人,2005；Abraham及Kappas,2005；Bach,2006；Araujo等人,2003；Liu等人,2006；Ishikawa等人,2001；Kruger等人,2006；Satoh等人,2006；Zhou等人,2005；Morse及Choi,2005；Morse及Choi,2002)。此酶將游離血紅素分解成鐵、一氧化碳(CO)及膽綠素(隨後其轉化為有效抗氧化分子膽紅素)。

在另一態樣中，本發明之化合物可用於預防或治療由因發炎加劇之氧化應激引起的急性及慢性組織損傷或器官衰竭。屬於此類別內之疾病之實例包括：心臟衰竭、肝衰竭、移植失敗及排斥反應、腎衰竭、胰腺炎、纖維化肺部疾病(尤其囊腫性纖維化及COPD)、糖尿病(包括併發症)、動脈粥樣硬化、局部缺血-再灌注損傷、青光眼、中風、自體免疫疾病、自閉症、黃斑變性及肌肉萎縮症。舉例而言，在自閉症之狀況下，研究表明中樞神經系統中之氧化應激增加會造成疾病發展(Chauhan及Chauhan,2006)。

亦有證據將氧化應激及發炎與中樞神經系統之許多其他病症之發展及病理相聯繫，該等病症包括：精神病症，諸如精神病、嚴重抑鬱症及躁鬱症；癲癇病症，諸如癲癇症；疼痛及感官症候群，諸如偏頭痛、神經痛或耳鳴；及行為症候群，諸如注意力缺乏症。參見例如Dickerson等人,2007；Hanson等人,2005；Kendall-Tackett,2007；Lencz等人,2007；Dudhgaonkar等人,2006；Lee等人,2007；Morris等人,2002；Ruster等人,2005；McIver等人,2005；Sarchielli等人,2006；Kawakami等人,2006；Ross等人,2003，其均以引用的方式併入本文中。舉例而言，發炎性細胞因子(包括TNF、干擾素-γ及IL-6)之含量升高與嚴重精神疾病有關(Dickerson等人,2007)。微神經膠質細胞活化亦與嚴重精神疾病有聯繫。因此，下調發炎性細胞因子及抑制微神經膠質細胞之過度活化可有利於患有精神分裂症、嚴重抑鬱症、躁鬱症、泛自閉症障礙及其他神經精神異常之患者。

因此，在涉及單獨氧化應激或因發炎加劇之氧化應激的病理中，治療可包含向個體投與治療有效量之本發明之化合物，諸如上文或整個本說明書中所述之彼等化合物。治療可在氧化應激之可預測狀態之前預防性投與(例如，器官移植或向癌症患者施以放射療法)，或其可在涉及確定之氧化應激及發炎的背景中治療性投與。本文揭示之化合物可一般應用於治療發炎性病狀，諸如敗血症、皮炎、自體免疫疾病及骨關節炎。在一態樣中，可使用本發明化合物(例如)藉由誘生Nrf2及/或抑制NF-κB來治療發炎性疼痛及/或神經痛。本發明化合物亦可具有以下優點：無論在用於上述適應症時還是在其他方面，其可能比先前技術中已知之化合物有效性高、毒性低、作用時間長、效力大、所產生之副作用小、較容易吸收，及/或具有較佳藥物動力學分佈(例如較高之經口生物可用性及/或較低之清除率)，及/或具有其他適用之藥理學、物理或化學性質。

在一態樣中，本文揭示之化合物可用於充當具有有效抗發炎性質之抗氧化發炎調節劑(AIM)，其可模擬環戊烯酮前列腺素(cyPG)之生物活性。在一實施例中，本文揭示之化合物可用以藉由選擇性靶向調控氧化還原敏感性轉錄因子之轉錄活性的蛋白質上之調控半胱胺酸殘基(RCR)來控制促炎性細胞因子之產生。已展示由cyPG或AIM對RCR之活化引發促消退程式，其中抗氧化及細胞保護性轉錄因子Nrf2之活性經有效誘導且促氧化及促炎性轉錄因子NF-κB及STAT之活性受到抑制。此增加抗氧化及還原性分子(例如，NQO1、HO-1、SOD1及/或γ-GCS)之產生及/或減少氧化應激及促氧化及促炎性分子(例如，iNOS、COX-2及/或TNF-α)之產生。

在一些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療及預防諸如以下之疾病：癌症、發炎、阿茲海默氏症、帕金森氏症、多發性硬化症、自閉症、肌萎縮性側索硬化、自體免疫疾病(諸如，類風濕性關節炎、狼瘡及MS)、發炎性腸病、咸信發病機制涉及一氧化氮或前列腺素之過度產生及病理涉及單獨氧化應激或因發炎加劇之氧化應激的所有其他疾病。

發炎之另一態樣為產生諸如前列腺素E之發炎性前列腺素。此等分子促進血管擴張、血漿溢出、局部疼痛、體溫升高及其他發炎症狀。酶COX-2之誘導性形式與其產生有關，且在發炎組織中發現高含量之COX-2。因此，抑制COX-2可減輕許多發炎症狀，且大量重要消炎藥物(例如，布洛芬(ibuprofen)及塞內昔布(celecoxib))藉由抑制COX-2活性來起作用。然而，近期研究已顯示一類環戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如15-去氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激發炎之協調消退中起一定作用(例如Rajakariar等人,2007)。COX-2亦與環戊烯酮前列腺素之產生相關聯。因此，抑制COX-2可干擾發炎之完全消退，潛在地促進活化免疫細胞存留於組織中且導致慢性「鬱積」發炎。此效應會造成長時間使用選擇性COX-2抑制劑之患者中心血管疾病之發病率增加。在一態樣中，本文揭示之化合物可用以藉由選擇性活化調控氧化還原敏感性轉錄因子之活性的蛋白質上之調控半胱胺酸殘基(RCR)來控制細胞內促炎性細胞因子之產生。已展示由cyPG對RCR之活化引發促消退程式，其中抗氧化及細胞保護性轉錄因子Nrf2之活性經有效誘導且促氧化及促炎性轉錄因子NF-κB及STAT之活性受到抑制。在一些實施例中，此增加抗氧化及還原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)之產生且減少氧化應激及促氧化及促炎性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)之產生。在一些實施例中，本發明之化合物可藉由促進發炎消退及限制對宿主之過度組織損傷而使發生發炎事件之細胞恢復至未發炎狀況。

A.肥胖

本發明之另一態樣係關於用於治療及預防肥胖之新型方法及化合物。肥胖為一種醫學病狀，其中過量體脂肪積聚至一定程度以致其可能對健康具有不良影響。其通常用身體質量指數(BMI)來界定且可經由腰臀比及總心血管風險因素在脂肪分佈方面作進一步評估。BMI與體脂肪及總體脂肪百分比兩者有關。

BMI係藉由用個體質量除以其身高平方來計算(公制單位：公斤/公尺²)。由世界衛生組織(WHO)在1997年確立並於2000年公開之定義列於如下：

肥胖會增加許多生理與心理病狀之風險。此等共同罹病率最通常顯示於作為包括第2型糖尿病、高血壓、高血膽固醇及高三酸甘油酯含量之醫學病症之組合的代謝症候群中。

很多研究證明肥胖與慢性「鬱積」發炎狀況之間的相關性。肥胖與發炎性細胞因子之過量產生及發炎性信號傳導路徑(包括NF-kB路徑)之長期活化有關(Hotamisligil,Nature 2006年12月14日；444(7121):860-7)。脂肪組織中之慢性發炎與骨骼肌中之胰島素抗性的發展有關(Guilherme等人,Nat Rev Mol Cell Biol. 2008年5月；9(5):367-77)。NF-κB路徑之長期活化已展示誘發胰島素抗性且已提出將NF-κB抑制作為治療第2型糖尿病之治療策略(Arkan等人,Nat Med. 2005年2月；11(2):191-8；Shoelson等人,J Clin Invest. 2006年7月；116(7):1793-801)。

已將肥胖與對瘦素作用之抗性的發展以類似於胰島素抗性之發展之方式聯繫起來。瘦素為一種肽激素，其具有複雜的生物效應，但一個重要作用部位為下視丘中基部(mediobasal hypothalamus)。已知此大腦結構對攝食行為及能量恆定發揮控制作用。近來，已證實下視丘中NF-κB路徑之氧化應激及活化與下視丘胰島素及瘦素抗性有關(Zhang等人,Cell 2008年10月3日；135(1):61-73)。已知抗氧化轉錄因子Nrf2之活化抑制NF-κB活性，且已報導由半合成三萜類化合物活化Nrf2可抑制以高脂肪膳食飼喂之小鼠的肥胖發展(Shin等人,Eur J Pharmacol. 2009年10月12日；620(1-3):138-44)。

然而並未報導Nrf2活化對具有既定肥胖之成人體重有影響。在甲基巴多索龍(BARD)之臨床試驗期間，本發明者注意到在患有慢性腎病及第2型糖尿病之患者中，基本上以甲基巴多索龍治療之所有患者均在兩個月時期內失去大量體重。該試驗之主要目的為研究BARD對與腎功能有關之參數的影響，其次要終點與血糖控制及心血管疾病有關。體重量測為此試驗之安全性資料集的常規組成部分。以BARD治療可使腎功能(血清肌酸酐、腎小球濾過率估計值、血清磷、血尿素氮及尿酸血症)、血糖控制(空腹葡萄糖及血紅素A1c百分比)及心血管疾病(循環內皮細胞)之量測結果在統計學上有顯著改良。BARD促進體重減輕，同時改良與肥胖相關之疾病有關的多種量測結果的能力為意外及空前的。

甲基巴多索龍在患有第2型糖尿病及慢性腎病之患者中的臨床試驗經設計用以量測該藥物對腎功能、血糖控制、胰島素抗性及心血管疾病之量測結果的影響，在該試驗中注意到所有該等參數有明顯改良。參見以下實例1。患者接受25 mg甲基巴多索龍，每天一次，持續28天，隨後為75 mg，每天一次，持續28天。在此研究中，該方案規定患者體重係在基線(D-1=開始給藥之前1天)、第28天及第56天獲取。除掉一個開始研究之患者，其他體重資料均可利用(此患者之基線體重未作記錄)。在其餘患者中，17個中14個在第28天有體重減輕(平均體重減輕為基線體重之1.6%)，且17個中17個在第56天有體重減輕(平均體重減輕為基線之3.7%，中值為3.1%)。所有患者，包括基線體重不可利用之患者，在第28天與第56天之間有體重減輕。大部分此等患者為超重或臨床上肥胖的(平均基線體重為101 kg)。如表1中所示，所有患者中除三個以外均在第-1天與第56天之間失去其基線體重的2%以上。一般而言，此等患者對該藥物之耐受性極佳。各影響之此組合(體重減輕及改良與血糖控制、心血管疾病及腎功能有關之量測結果)非常有用。如上所述，許多已顯示促使體重減輕之能力的藥物亦顯示不可接受之副作用。甲基巴多索龍除具有極佳總體耐受性特徵之外，亦顯示對與若干嚴重的肥胖相關疾病有關之量測結果有有益影響。

亦對獼猴(cynomolgus monkey)進行一項關於甲基巴多索龍之12個月的毒性研究，且監測其體重。在研究開始時，所有動物均健康且對於其年齡而言處於正常體重範圍內。有趣的是，在26週及50週時，所有各組用甲基巴多索龍治療之動物的體重有大量增加。此與BARD並不無差別地促使體重減輕之觀察結果一致。然而，在一些實施例中，其似乎選擇性影響超重及/或肥胖之患者。

B.腎衰竭

腎衰竭係全世界範圍內，尤其已開發國家中重要的醫學問題，其導致代謝廢物不能完全自血液中清除且導致血液中電解質之濃度異常。參見美國專利申請公開案2009/0326063A1，其以全文引用的方式併入本文中。糖尿病及高血壓為慢性腎臟衰竭(CKD)的最重要起因之一，但CKD亦與諸如狼瘡之其他病況有關。急性腎衰竭會因暴露於某些藥物(例如，乙醯胺苯酚(acetaminophen))或有毒化學物質而產生，或因與休克或外科手術程序(諸如，移植)有關之局部缺血-再灌注損傷而產生，且會導致慢性腎衰竭。在許多患者中，腎衰竭發展至患者需要定期透析或腎移植來繼續存活的階段。此等程序均具有高侵襲性且伴隨顯著副作用及生活品質問題。雖然可有效治療一些腎衰竭併發症(諸如，副甲狀腺機能亢進症及高磷酸鹽血症)，但已顯示尚無可利用之治療來阻止或逆轉腎衰竭之潛在進程。因此，可改善受損腎功能之藥劑將代表腎衰竭治療之重大進展。

發炎在CKD之病理中起顯著作用。在氧化應激與腎功能障礙之間亦存在強烈的機械聯繫。NF-κB信號傳導路徑在CKD進程中起重要作用，因為NF-κB調控MCP-1之轉錄，MCP-1為負責單核細胞/巨噬細胞募集之趨化因子，單核細胞/巨噬細胞之募集引起發炎反應，最終使腎損傷(Wardle,2001)。Keap1/Nrf2/ARE路徑控制編碼抗氧化酶(包括血紅素加氧酶1(HO-1))之若干基因的轉錄。雌性小鼠中Nrf2基因之切除導致產生狼瘡樣腎小球性腎炎(Yoh等人,2001)。此外，若干研究已證實回應於腎損傷及發炎而誘導HO-1表現且此酶及其產物膽紅素及一氧化碳在腎中起保護作用(Nath等人,2006)。

腎小球及周圍鮑氏囊(Bowman's capsule)構成腎之基本功能單元。腎小球濾過率(GFR)為腎功能之標準量度。通常使用肌酸酐清除率來量測GFR。然而，血清肌酸酐含量通常用作肌酸酐清除率之替代量度。舉例而言，公認血清肌酸酐含量過多指示腎功能不足且血清肌酸酐隨時間而降低視作腎功能改善之指標。血液中正常肌酸酐含量在成年男性中為約0.6毫克(mg)/分升(dl)至1.2毫克/分升且在成年女性中為0.5毫克/分升至1.1毫克/分升。

急性腎損傷(AKI)可在局部缺血-再灌注、以某些藥理學藥劑(諸如，順鉑(cisplatin)及雷帕黴素(rapamycin))治療及靜脈內注射醫學成像中所用之放射性對比介質(radiocontrast media)後出現。如在CKD中，發炎及氧化應激促成AKI之病理。並未完全瞭解放射性對比劑誘發之腎病(RCN)的潛在分子機制；然而，包括長期之血管收縮、受損之腎自體調控及對比介質之直接毒性之事件的組合很可能均造成腎衰竭(Tumlin等人,2006)。血管收縮導致腎血流量降低且造成局部缺血-再灌注及活性氧物質產生。HO-1在此等條件下經強烈誘導且已證實在若干不同器官(包括腎)中預防局部缺血-再灌注損傷(Nath等人,2006)。特定言之，已展示HO-1之誘導在患有RCN之大鼠模型中具有保護性(Goodman等人,2007)。再灌注亦在某種程度上經由NF-κB信號傳導之活化來誘導發炎反應(Nichols,2004)。已提議靶向NF-κB作為預防器官損傷之治療策略(Zingarelli等人,2003)。

C.心血管疾病

心血管(CV)疾病為世界範圍內死亡率之最重要原因之一，且為許多已開發國家中之主要死亡原因。參見美國專利申請公開案2009/0326063A1，其以全文引用的方式併入本文中。雖然CV疾病之病源學較為複雜，但大部分原因與關鍵器官或組織之血液供應不足或完全中斷有關。通常此病狀由一或多個動脈粥樣硬化斑之破裂而產生，該或該等動脈粥樣硬化斑之破裂導致血栓形成，其阻斷關鍵血管中之血流。該血栓形成為心臟病發作之主要起因，其中一或多個冠狀動脈經阻斷且至心臟本身之血流中斷。所引起之局部缺血由於在局部缺血事件期間缺乏氧與在血流恢復後過多形成自由基(稱為局部缺血-再灌注損傷之現象)而嚴重損傷心臟組織。類似損傷發生在大腦動脈或其他主要血管因血栓形成而阻斷之血栓性中風期間的腦中。相比之下，出血性中風包括血管破裂且血流至周圍腦組織中。此由於存在大量游離血紅素及其他反應性物質而在直接出血區域中產生氧化應激，且由於受損之血流而在腦之其他部分中產生局部缺血。通常伴隨腦血管痙攣之蛛網膜下出血亦引起腦中局部缺血/再灌注損傷。

或者，動脈粥樣硬化可在關鍵血管中如此廣泛而使得形成狹窄(動脈狹窄)且至關鍵器官(包括心臟)之血流長期不足。該長期局部缺血可導致許多種類之終末器官損傷，包括與充血性心臟衰竭有關之心臟肥大。當動脈內襯(內皮)之物理缺陷或損傷引發包括血管平滑肌細胞增殖及白血球浸潤至患病區域中之發炎反應時，發生動脈粥樣硬化，其為導致多種形式之心血管疾病之根本缺陷。最終，可形成稱為動脈粥樣硬化斑之複雜病變，其由上述細胞與負載膽固醇之脂蛋白及其他物質之沈積的組合構成(例如Hansson等人,2006)。

用於心血管疾病之醫藥治療包括預防性治療，諸如使用意欲降低血壓或膽固醇及脂蛋白之循環含量的藥物，以及經設計以降低血小板及其他血細胞之黏著傾向(藉此降低斑進程速率及血栓形成之風險)之治療。近來，已引入諸如鏈激酶及組織纖維蛋白溶酶原活化劑之藥物且其用以溶解血栓且恢復血流。外科治療包括產生替代性血液供應之冠狀動脈繞道移植術、壓縮斑組織且增加動脈內腔直徑之球囊血管成形術及移除頸動脈中斑組織之頸動脈內膜切除術。該等治療、尤其球囊血管成形術可伴隨使用經設計以支撐患病區域中之動脈壁且保持血管敞開的血管支架、可張開網管。近來，使用藥物溶離型支架變得常見，以防止患病區域中外科手術後再狹窄(動脈再狹窄)。此等裝置為塗有含有抑制細胞增殖之藥物(例如，太平洋紫杉醇或雷帕黴素)之生物相容性聚合物基質的線支架。該聚合物允許在非標靶組織最小程度地暴露之情況下使藥物在患病區域中緩慢地局部釋放。雖然該等治療提供顯著益處，但心血管疾病之死亡率仍然較高且在心血管疾病之治療中仍然存在顯著未滿足之需要。

如上所述，已展示HO-1之誘導在心血管疾病之多種模型中為有利的，且較低的HO-1表現量在臨床上與CV疾病之風險升高相關聯。因此，本文揭示之化合物可用於治療或預防多種心血管病症，包括(但不限於)動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗塞、慢性心臟衰竭、中風、蛛網膜下出血及再狹窄。

D.糖尿病

糖尿病係一種特徵為身體不能調節葡萄糖之循環含量的複雜疾病。參見美國專利申請公開案2009/0326063A1，其以全文引用的方式併入本文中。此故障可由缺乏胰島素引起，胰島素為調節葡萄糖在各種組織中的產生及吸收之肽激素。缺乏胰島素使肌肉、脂肪及其他組織適當吸收葡萄糖之能力受損，引起高血糖症(血液中葡萄糖含量異常高)。該胰島素缺乏最通常由胰腺之胰島細胞的產生不足引起。在大多數狀況下，此由此等細胞之自體免疫破壞(稱為第1型或青少年發作型糖尿病之病狀)而產生，但亦可歸因於身體外傷或一些其他原因。

當肌肉及脂肪細胞變得對胰島素反應不足且不適當吸收葡萄糖而引起高血糖症時，亦可產生糖尿病。此現象稱為胰島素抵抗，且所產生之病狀稱為第2型糖尿病。最常見類型之第2型糖尿病與肥胖症及高血壓高度相關。肥胖與脂肪組織之發炎狀況有關，據認為其在胰島素抗性之發展中起重要作用(例如Hotamisligil,2006；Guilherme等人,2008)。糖尿病與許多組織損傷相關聯，在很大程度上係因為高血糖症(及低血糖症，其可由過多或不足時控劑量之胰島素引起)為氧化應激之重要原因。慢性腎衰竭、視網膜病、周邊神經病、周邊血管炎及癒合緩慢或毫不癒合之皮膚潰瘍的發展為糖尿病之常見併發症。由於本文揭示之化合物尤其藉由誘導HO-1表現而防止氧化應激之能力，因此其可用於治療糖尿病之許多併發症。如上所述(Cai等人,2005)，懷疑肝臟中之慢性發炎及氧化應激為第2型糖尿病發展中之主要影響因素。此外，諸如噻唑啶二酮(thiazolidinedione)之PPARγ促效劑能夠降低胰島素抵抗且已知其可有效治療第2型糖尿病。基於所獲得之實驗結果(包括本申請案中所呈現之彼等)，本發明化合物及方法可用於治療患有神經發炎之患者。

可如下評估糖尿病之治療效果。如有可能，評估治療形態之生物功效以及臨床功效兩者。舉例而言，疾病本身由增加之血糖表明，因此可(例如)藉由觀測升高之血糖回歸正常來評估治療之生物學功效。在(例如)六個月時段後量測可指示b細胞再生的臨床終點可指示治療方案之臨床功效。

E.肝病

肝病(liver disease，hepatic disease)為描述任何單一數目的影響肝臟之疾病的廣義術語。許多肝病伴有由系統中膽紅素含量增加所引起之黃疸。膽紅素由死亡紅血球之血紅素分解而產生；通常，肝臟自血液中移除膽紅素且經由膽汁分泌膽紅素。

各種類型肝病包括：

●　肝炎，主要由各種病毒以及由某些毒物(例如醇)、自體免疫(自體免疫性肝炎)或遺傳病狀引起的肝臟發炎；

●　非酒精性脂肪肝病，與肥胖相關且特徵在下肝臟中之大量脂肪的一系列疾病；其可導致肝炎，亦即脂肪變性肝炎及/或肝硬化；

●　肝硬化(肝臟中形成纖維組織，替代死亡肝細胞)，其係由病毒性肝炎、酒精中毒或與其他肝毒性化學品接觸造成；

●　血紅素沉著症，一種導致體內之鐵積聚，最終導致肝損壞之遺傳病；

●　肝癌(原發性肝細胞癌或膽管癌及轉移性癌症，通常來自胃腸道之其他部分)；

●　威爾森氏病(Wilson's disease)，一種導致身體保留銅之遺傳病；

●　原發性硬化性膽管炎，一種膽管之發炎性疾病，可能實質上自體免疫；

●　原發性膽汁性肝硬化症，小膽管之自體免疫疾病；

●　布-加氏症候群(Budd-Chiari syndrome)，肝靜脈之阻塞；

●　吉爾伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)，一膽紅素代謝之遺傳病症，在約5%群體中發現；及

●　第II型肝糖儲積症，肝糖之累積導致整個身體的進行性肌肉無力(肌病)且侵襲各種身體組織，尤其心臟、骨骼肌、肝臟及神經系統。

亦存在許多兒科肝病，包括膽道閉鎖、α-1抗胰蛋白酶缺乏、阿拉吉耶症候群(Alagille syndrome)及進行性家族性肝內膽汁鬱積，略舉數例。

肝病之外部徵候包括舌苔、口臭、皮膚發癢、出汗過多、身體惡臭、眼睛下之黑眼圈、眼睛紅色腫脹及發癢、痤瘡、皮膚上之褐色斑點及斑痕、出現面部潮紅或面部血管過多。其他症狀包括黃疸、深色尿液、淡色糞便、骨質流失、易出血、發癢、皮膚中可見小的蜘蛛狀血管、脾增大、腹腔中有液體、寒戰、膽道或胰腺疼痛及膽囊增大。

與肝功能障礙有關之症狀包括身體徵候及多種與消化問題、血糖問題、免疫病症、脂肪異常吸收及代謝問題有關之症狀。脂肪吸收障礙可導致之症狀包括消化不良、逆流、脂溶性維生素缺失、痔瘡、膽囊結石、對脂肪食物不耐、對酒精不耐、噁心及嘔吐侵襲、腹部鼓脹及便秘。

神經系統病症包括抑鬱症、情緒改變，尤其發怒及易怒、注意力不集中及「頭腦迷糊」、身體過熱，尤其面部及軀體，以及與噁心相關之復發性頭痛(包括偏頭痛)。血糖問題包括渴望糖、低血糖及不穩定之血糖含量，及第2型糖尿病之發作。

血流中脂肪含量之異常包括脂質之含量高或低。高膽固醇血症包括LDL膽固醇升高、HDL膽固醇降低、三酸甘油酯升高、導致高血壓心臟病發作及中風之動脈阻塞、其他身體器官中脂肪積聚(器官之脂肪變性)、皮膚中之脂肪結塊(脂肪瘤及其他脂瘤)、過度體重增加(其可導致肥胖)、即使在節食時亦不能減輕體重、新陳代謝緩慢、腹部隆起(大肚腩)、皮下脂肪團，及/或脂肪肝。低膽固醇血症為總膽固醇低、LDL及VLDL膽固醇低，及/或三酸甘油酯低。

可利用許多肝功能測試來測試肝臟之正常功能。此等測試用於測試血液中通常在肝臟組織、代謝物或產物中含量最豐富之酶的存在。若懷疑有酒精誘發之肝病，則血液測試及成像測試(MRI、CT掃描或超音波)可幫助診斷且排除其他肝病原因，但最佳藉由肝活組織檢查來確定證明。

使用稱為肝血管攝影術之特殊X射線來研究向肝臟供血之靜脈及動脈。通常只有當CT掃描或MRI不能顯示結論性資訊時需要X射線。在肝血管攝影術期間，將薄且可撓性管經由腹股溝中之切口插入血管中。隨後注射染料，其使血管發亮以用於較佳觀測。此程序一般在局部麻醉下進行，且其並不痛苦但可能不舒服。

醫學成像測試允許藉由觀測患者內部器官及組織之靜止及活動圖像來檢查患者。可能需要採取測試之患者的首先測試之一為超音波。此為無論如何對患者無害之常規程序，因為其不利用放射波。其通常花費15分鐘來完成。在程序進行之前，將凝膠塗覆於皮膚上。其主要目的為促進移動容易且確保音波直接通過皮膚。固體物轉化成由放射學家在監視器所看到之影像。記錄圖像且放射學家將作出一份將在特定會診期間與患者醫生討論的報導。CT掃描或計算機斷層攝影術係為獲得身體器官及組織之圖像而使用之無痛程序。不同於超音波，CT掃描使用輻射但具有極小風險。由CT掃描器獲得之斷層照片可展示肺、骨、軟組織及血管中是否存在任何異常。其主要用於研究腹部及胸部且其可花費30分鐘。CT掃描器為大機械，其中將患者向前及向後移動。在進行測試之前，將碘染料注入患者靜脈中，其幫助觀測血管及腎且亦使觀察肝臟及其他器官中之正常及異常組織之差異變得較容易。

磁共振成像(MRI)能夠比CT掃描得到更詳細之圖像。其為一種新技術，使用一種管狀掃描器藉由釋放射頻能量而產生磁場。MRI主要用於在治療之前及之後觀測且研究腫瘤。其並非痛苦之程序且正常掃描時期通常不會花費超過30分鐘。然而，一些患者在掃描期間可能感覺幽閉恐怖。一些具有特定植入物之患者由於身體內存在金屬而不能進行MRI。

肝病之治療視病狀類型而不同。肝病影響肝臟之正常功能。肝病之治療通常致力於緩解症狀及併發症。大部分時間集中在避免風險因素。所有類型之肝炎均由於嘔吐及腹瀉所引起之脫水而用靜脈內治療液體來處理。通常，症狀不嚴重之患者可在家治療疾病，否則可能需要住院治療。亦可利用藥物治療噁心及嘔吐。B型及C型肝炎可能變為慢性的，且不幸的是，沒有藥物可預防此發生。當B型肝炎變為慢性時，可能用抗病毒藥物來治療，但此類型藥物並非對所有患者均有效。用可與稱為病毒唑(ribavirin)之抗病毒劑組合的所謂聚乙二醇化干擾素α藥劑(Pegasys或PEG-Intron)來治療C型慢性肝炎。基於關於肝臟功能之若干測試之結果提供B型及C型慢性肝炎之治療，且在諮詢胃腸病學家及肝臟專家之後決定所投與之藥物類型。然而，在抑鬱症、自體免疫疾病或血紅素含量低之情況下，為治療C型肝炎而使用之干擾素可在正處於酒精濫用或藥物濫用中之情況下受限制。

對肝硬化之治療主要致力於緩解併發症。可使用藥物來治療潛在原因。其中一些包括類固醇、青黴胺(penicillamine)及諸如秋水仙鹼(colchicine)之抗發炎劑。其效果仍在研究中，且目前來看其並未改善患者病狀。可用降低血壓之β阻斷劑來治療由門靜脈高壓症所引起之肝硬化。

IV.藥劑調配物及投藥途徑

本發明之化合物可藉由多種方法投與，例如經口或藉由注射(例如，皮下、靜脈內、腹膜內等)投與。視投藥途徑而定，可以一物質塗佈活性化合物以保護化合物免於酸及可使化合物失活之其他自然條件的作用。其亦可藉由對疾病或創傷部位的連續灌注/輸注來投與。本發明化合物亦可以多種方式調配及/或製備，包括作為固態分散體。參見例如PCT公開案WO 2010/093944，其以全文引用的方式併入本文中。為藉由除非經腸投與外之方式投與治療性化合物，可需要用一物質塗佈化合物或將化合物與該物質共投與以防止化合物失活。舉例而言，可向患者投與於適當載劑(例如，脂質體或稀釋劑)中之治療性化合物。醫藥學上可接受之稀釋劑包括生理食鹽水及水性緩衝溶液。脂質體包括水/油/水CGF乳液以及習知脂質體(Strejan等人,1984)。治療性化合物亦可非經腸、經腹膜內、經脊柱內或經腦內投與。可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中及在油中製備液體或半液體分散體。在正常儲存及使用條件下，此等製劑可含有防止微生物生長之防腐劑。

適於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(其中可溶於水)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有狀況下，組合物必須無菌且必須為流體以致存在易於注射性。其必須在製造及儲存條件下為穩定的且必須免於微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用而保存。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(諸如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)、其合適混合物及植物油之溶劑或分散介質。可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之塗層，在分散液之狀況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。可由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物)來達成防止微生物作用。在多種狀況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、氯化鈉或多元醇(諸如甘露糖醇及山梨糖醇)。可藉由在組合物中包括延遲吸收之劑(例如，單硬脂酸鋁或明膠)來達成可注射組合物之延長吸收。

可藉由將治療性化合物以所需之量與上文列舉之成份之一者或組合(根據需要)一起併入適當溶劑中，接著過濾殺菌，製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將治療性化合物併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之所需其他成份的無菌載劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的狀況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其自預先無菌過濾之溶液產生活性成份(亦即，治療性化合物)加上任何其他所要成份之粉末。

治療性化合物可與(例如)惰性稀釋劑或可吸收之可食用載劑一起經口投與。治療性化合物及其他成份亦可裝入硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓縮成錠劑，或直接併入個體之飲食中。在一些實施例中，將例如甲基巴多索龍之化合物調配為膠囊。對於經口治療投藥而言，治療性化合物可與賦形劑合併且以可攝取之錠劑、口腔錠、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物之形式使用。在一些實施例中，將例如甲基巴多索龍之化合物調配為可攝取之錠劑。當然，組合物及製劑中治療性化合物之百分比可變化。該等治療有用組合物中治療性化合物之量為將獲得合適劑量之量。

在一些實施例中，在人類患者中，治療化合物的日劑量將為5 mg至500 mg。在一些此等實施例中，劑量將為10 mg至300 mg。在一些此等實施例中，劑量將為10 mg至250 mg。在一些此等實施例中，劑量將為25 mg至150 mg。舉例而言，在一些實施例中，甲基巴多索龍之日劑量將為約25 mg、約75 mg或約150 mg。在一些實施例中，可將約25 mg、約75 mg或約150 mg甲基巴多索龍與賦形劑及/或其他醫藥學合適成份合併成可攝取之膠囊或錠劑。在一些此等實施例中，甲基巴多索龍之形式為形式A。

在一些實施例中，在人類患者中，治療化合物的日劑量將為5 mg至50 mg。在一些此等實施例中，劑量將為10 mg至40 mg。舉例而言，在一些實施例中，甲基巴多索龍之日劑量將為約10 mg、約20 mg或約40 mg。在一些實施例中，可將約10 mg、約20 mg或約40 mg甲基巴多索龍與賦形劑及/或其他醫藥學合適成份合併成可攝取之膠囊或錠劑。在一些此等實施例中，甲基巴多索龍之形式為形式B。在一些此等實施例中，甲基巴多索龍之形式將為形式B之固態分散體。參見例如PCT公開案WO 2010/093944，其以全文引用的方式併入本文中。

出於投藥簡便性及劑量均一性考慮，將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用之單位劑型係指適用作待治療之個體之單一劑量的物理離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療效應之預定量之治療性化合物以及所需醫藥載劑。本發明之單位劑型之規格係由以下因素指定且直接視其而定：(a)治療性化合物之獨特特徵及待達成之特定治療作用；及(b)用於治療患者中所選病狀之此治療性化合物的混配技術中固有之限制。以足以治療與患者中病狀有關之病狀的治療有效劑量投與活性化合物。舉例而言，可在可預測治療人類中疾病之功效的動物模型系統(諸如，實例及圖式中所示之模型系統)中評估化合物之功效。向個體投與的本發明化合物或包含本發明化合物之組合物的實際劑量可由諸如年齡、性別、體重、病狀嚴重性、所治療疾病之類型、先前或並行治療介入、個體之特發病的身體及生理因素及投藥途徑決定。此等因素可由熟習此項技術者來確定。負責投藥之專業人員通常將確定組合物中一或多種活性成份之濃度及針對個別個體之適當劑量。若出現任何併發症，則劑量可由個別醫師作出調整。

除上文揭示之劑量外，化合物之有效量可在約0.001 mg/kg至約1000 mg/kg、約0.01 mg/kg至約750 mg/kg、約100 mg/kg至約500 mg/kg、約1.0 mg/kg至約250 mg/kg、約10.0 mg/kg至約150 mg/kg範圍內以每日一或多個劑量投與，持續一天或數天(視投藥方式過程及上文所述之因素而定)。其他合適劑量範圍包括每天1 mg至10,000 mg、每天100 mg至10,000 mg、每天500 mg至10,000 mg及每天500 mg至1,000 mg。在一些特定實施例中，量小於每天10000 mg，具有每天750 mg至9000 mg之範圍。

有效量可為小於500 mg/kg/d、小於250 mg/kg/d、小於100 mg/kg/d、小於50 mg/kg/d、小於25 mg/kg/d、小於10 mg/kg/d或小於小於1 mg/kg/d。或者其可在1 mg/kg/d至200 mg/kg/d之範圍內。舉例而言，關於糖尿病患者之治療，單位劑量可為如與未經治療之個體相比血糖降低至少40%的量。在另一實施例中，單位劑量為使血糖降低至非糖尿病個體之血糖含量±10%之含量的量。

在其他非限制性實例中，劑量亦可包含每公斤體重約1微克、每公斤體重約5微克、每公斤體重約10微克、每公斤體重約50微克、每公斤體重約100微克、每公斤體重約200微克、每公斤體重約350微克、每公斤體重約500微克、每公斤體重約1毫克、每公斤體重約5毫克、每公斤體重約10毫克、每公斤體重約50毫克、每公斤體重約100毫克、每公斤體重約200毫克、每公斤體重約350毫克、每公斤體重約500毫克至每公斤體重約1000毫克或每公斤體重約1000毫克以上及其中引出之任何範圍。在可自本文中所列數目引出之範圍的非限制性實例中，基於上述數目，可投與每公斤體重約5 mg至每公斤體重約100 mg、每公斤體重約5微克至每公斤體重約500毫克等之範圍。

在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可包含(例如)至少約0.1%之本發明之化合物。在其他實施例中，本發明之化合物可包含約2%至約75%之單位重量或(例如)約25%至約60%之單位重量及其中可引出之任何範圍。涵蓋藥劑之單一劑量或多次劑量。一般技術者可僅採用常規實驗來測定用於傳遞多次劑量之所要時間間隔。舉例而言，可以約12小時時間間隔每天向個體投與2次劑量。在一些實施例中，藥劑係一天投與一次。藥劑可按常規時程投與。如本文所用之常規時程係指預定指定時間段。常規時程可涵蓋長度相同或不同的時間段，只要時程係預先確定即可。舉例而言，常規時程可包括以一天兩次、一天一次、兩天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每週一次、每月一次或其間任何設定天數或週數投藥。或者，預定常規時程可包括在第1週基於每天2次投與，隨後為基於每天1次投與，持續數月，等。在其他實施例中，本發明規定藥劑可經口服用且服用時間取決於或不取決於攝入食物。因此，舉例而言，可每天早晨及/或每天傍晚服用藥劑，不管個體已吃飯抑或將吃飯均可。

V.組合治療

除以單一療法形式使用外，本發明之化合物亦可用於組合療法中。有效組合療法可用包括兩種藥劑之單一組合物或藥理學調配物來達成，或用同時投與之兩種不同組合物或調配物來達成，其中一種組成物包括本發明化合物，且另一種包括第二藥劑。或者，療法可在另一藥劑治療之前或之後，時間間隔在數分鐘至數月之範圍內。

可採用各種組合，諸如當本發明之化合物為「A」且「B」代表第二藥劑時，其非限制性實例描述於下：A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/BB/B/B/A　B/B/A/B　A/A/B/B　A/B/A/B　A/B/B/A　B/B/A/AB/A/B/A　B/A/A/B　A/A/A/B　B/A/A/A　A/B/A/A　A/A/B/A涵蓋其他抗發炎劑可與本發明之治療結合使用。舉例而言，可使用其他COX抑制劑，包括芳基羧酸(水楊酸、乙醯水楊酸、二氟尼柳(diflunisal)、三水楊酸膽鹼鎂(choline magnesium trisalicylate)、水楊酸鹽、撲炎痛(benorylate)、氟芬那酸(flufenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)及三氟甲磺酸(triflumic acid))、芳基烷酸(雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、芬替酸(fentiazac)、布洛芬、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬布芬(fenbufen)、舒洛芬(suprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、吡洛芬(pirprofen)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、克平酸(clopinac)、吲哚美辛(indomethacin)及舒林酸(sulindac))及烯醇酸(苯基丁氮酮(phenylbutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、阿紮丙宗(azapropazone)、非普拉宗(feprazone)、吡羅昔康(piroxicam)及伊索昔康(isoxicam))。亦參見美國專利6,025,395，其以引用的方式併入本文中。

具有報導之用於治療或預防帕金森氏症、阿茲海默氏症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎、發炎性腸病及咸信發病機制涉及一氧化氮(NO)或前列腺素過度產生之所有其他疾病的益處之膳食及營養補充劑(諸如，乙醯基-L-肉鹼、二十八醇、月見草油(evening primrose oil)、維生素B6、酪胺酸、苯丙胺酸、維生素C、左旋多巴(L-dopa)或若干種抗氧化劑之組合)可與本發明之化合物結合使用。其他特定第二療法包括免疫抑制劑(用於移植及自體免疫相關之RKD)、抗高血壓藥物(用於高血壓相關之RKD，例如血管收縮素轉化酶抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑)、胰島素(用於糖尿病RKD)、脂質/膽固醇降低之藥劑(例如HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)或辛伐他汀(simvastatin))、與CKD相關之高磷酸鹽血或甲狀旁腺功能亢進相關的治療(例如乙酸司維拉姆(sevelamer acetate)、西那卡塞(cinacalcet))、透析及飲食限制(例如蛋白質、鹽、液體、鉀、磷)。

VI.實例

包括以下實例以說明本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解以下實例中所揭示之技術代表由本發明者發現之在實施本發明時良好運行之技術，且因此可認為其構成本發明之較佳實施模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解在不悖離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例中作出許多改變且仍獲得相同或類似結果。

實例1-在2期研究中的臨床體重減輕資料

甲基巴多索龍在患有第2型糖尿病及慢性腎病之患者中的臨床試驗經設計用以量測該藥物對腎功能、血糖控制、胰島素抗性及心血管疾病之量測結果的影響，在該試驗中注意到所有該等參數有明顯改良。參見美國專利申請公開案2009/0326063A1，其以全文引用的方式併入本文中。

患者接受25 mg甲基巴多索龍，每天一次，持續28天(以膠囊形式經口給與)，隨後為75 mg，每天一次，持續28天(以膠囊形式經口給與)。在此研究中，該方案規定患者體重係在基線(D-1=開始給藥之前1天)、第28天及第56天獲取。除掉一個開始研究之患者，其他體重資料均可利用(此患者之基線體重未作記錄)。在其餘患者中，17個中14個在第28天有體重減輕(平均體重減輕為基線體重之1.6%)，且17個中17個在第56天有體重減輕(平均體重減輕為基線之3.7%，中值為3.1%)。所有患者，包括基線體重不可利用之患者，在第28天與第56天之間有體重減輕。大部分此等患者為超重或臨床上肥胖的(平均基線體重為101 kg)。如表1中所示，所有患者中除三個以外均在第-1天與第56天之間失去其基線體重的2%以上。一般而言，此等患者對該藥物之耐受性極佳。其他患者資料呈現於表2及表3中。

在開始治療之前，對基本臨床觀察結果(例如體重、血壓、身高)連同血清肌酸酐、血尿素氮、血清磷、血清尿酸、血管收縮素II、空腹葡萄糖、血紅素Alc、循環內皮細胞(CEC)、及iNOS-陽性CEC之基線值一起作記錄。

與腎功能有關之參數在28天治療之後顯著改良(eGFR增加約10%)且進一步在治療56天之後顯著改良(eGFR相較於基線增加20%以上)。在BUN、血清肌酸酐、尿酸及尿白蛋白/肌酸酐比率方面亦觀測到10%以上之降低。亦注意到CEC及iNOS-陽性CEC顯著減少。結果在表4中概括。

實例2-猴之毒性研究

在研究過程中，將甲基巴多索龍及媒劑經由經口管飼法投與一組獼猴，每天一次，持續353天。在研究開始時，所有動物均健康且對於其年齡而言處於正常體重範圍內。劑量為0、30/5、100/30及300 mg/kg/d且每次給藥之劑量體積為3 mL。對照組以與治療組相同之方式接受媒劑。在42天(6週)期間，在臨投藥之前，將用於各動物之測試物品添加至含有用於各動物之媒劑的注射器中並渦旋直至充分混合，以獲得30、100及300 mg/mL之所要濃度。在投藥過程中，含有用於各動物之測試物品製劑的注射器經由管飼管推送。隨後將1 mL媒劑沖洗液添加至給藥注射器中並投藥。投與兩個體積後，使用5 mL媒劑沖洗液來沖洗管飼管且確保全部量的測試物品均投與動物。分析來自第1天及第28天之全血樣品，指示在暴露於三種劑量下時無顯著差異。因此，調節劑量以便可檢查不同的血液暴露。在第7週期間，將對所有動物之給藥中止4天(第43天至第46天)。分別將30及100 mg/kg/d之初始劑量減少至5及30 mg/kg/d，且在第47天至第353天重新開始給藥。個別劑量係基於最近之體重。表5中概括此研究之結果。在研究過程中，所有治療組體重均增加，指示在具有正常體重之健康猴中甲基巴多索龍治療不會促使體重減輕。

實例3-在2b/3期研究中的臨床體重減輕資料

在患有第3b期或第4期CKD及第2型糖尿病之患者中以2b/3期試驗研究甲基巴多索龍之功效及安全性。體重量測結果包括於該研究中作為基本臨床參數。

A.患者群體

該研究隨機分組患有中度至重度CKD及第2型糖尿病之成人，其具有在20與45 mL/min/1.73 m²之間的篩選估計GFR(使用MDRD公式)。篩選估計GFR計算為在為期3週內至少隔開5天所收集的兩個估計GFR結果(相差不超過25%)之平均值。需要在篩選之前用血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑或兩者治療至少三個月，其中穩定劑量持續至少8週；98%之患者滿足此標準。排除標準包括第1型糖尿病、非糖尿病腎病、血紅素Alc>10%、QTc Fredericia間隔>450毫秒、肝功能障礙跡象及新近心血管疾病。

B.研究設計

該研究以1:1:1:1隨機分組227個患者以接受安慰劑、25、75或150 mg甲基巴多索龍，持續52週，包括滴定至指定劑量。該研究具有4個時期：(1)21天之篩選/安慰劑導入期(run-in)；(2)用於達到隨機化劑量的8週滴定時期，在對藥物耐受有困難或有在8週內排除最終滴定的異常實驗室測試結果的患者中延長至20週；(3)自滴定結束至第52週的劑量維持時期；及(4)在研究藥物之最後給藥之後的4週追蹤時期。研究藥物在早晨攝入食物之前一小時每天口服一次。劑量滴定如下進行：(1)安慰劑；(2)25 mg；(3)25 mg，在4週後增加至75 mg；及(4)25 mg，在4週後增加至75 mg，進一步再在4週後增加至150 mg。根據CKD期數(3b與4)、尿白蛋白與肌酸酐比率(ACR；300 mg/g與>300 mg/g)及葡萄糖控制(血紅素A1c<7%與7%)來層化隨機化。獨立的資料安全性監測委員會監測患者安全性。

C.程序及結果

在篩選時且其後每隔4週使用中心實驗室進行估計GFR及常規安全性實驗室測試。在每次就診時評估不良事件及臨床實驗室參數。在所有隨機化患者完成24週研究或先前停止研究之後分析初步結果，即在24週時自基線之估計GFR發生的變化。探測結果包括在24週時血清肌酸酐、血尿素氮、血清磷、尿酸、ACR、血紅素A1c及完整副甲狀腺素自基線發生之變化。

D.患者特徵

治療組之基線變數一般有良好平衡(表6)，不過安慰劑組之男性(49%)相較於活性物組(59%)百分比略微較低。平均年齡為67歲。糖尿病之診斷結果與隨機化之間的平均時間為18年；在平均基線血紅素A1c為7.2%下糖尿病得到較佳控制。在研究開始時，平均估計GFR為32.4 mL/min/1.73 m²，其中62%之患者患有第3b期CKD且38%患有第4期CKD。中值基線ACR為596 mg/g。ACR>300 mg/g(大量白蛋白尿症)、30-300 mg/g(微量白蛋白尿症)及<30 mg/g各由三分之一之患者所呈現。98%患者接受ACE抑制劑、ARB療法或兩者；其餘患者因為對此等藥物不耐受而根據納入標準接受棄權。

E.初步結果

在第24週，所有甲基巴多索龍組顯示相對於基線及相對於安慰劑組之變化，估計GFR有增加，與安慰劑相比在25、75及150 mg組中分別平均增加8.3±1.1、11.5±1.1及10.6±1.1 mL/min/1.73 m²(p<0.001，所有組)。安慰劑組顯示基本上無變化(0.1±1.1 ml/min/1.73 m²)(表7)。25與75 mg組之間的差異在統計學上顯著(標稱p=0.039)，但75與150 mg組之間的差異不顯著(p=0.54)。估計GFR之增加係在甲基巴多索龍組開始治療4週內觀測到，在第12週達到峰值，且在整個24週中保持穩定(圖2)。在第24週，74%之甲基巴多索龍患者的估計GFR增加10%以上，且相較於單個安慰劑患者而言(數據未圖示)24%之甲基巴多索龍患者報導估計GFR增加50%以上。大部分用甲基巴多索龍治療之患者的CKD期數有改良，其自第4期變為第3b期，或自第3b期變為第3a期。改良百分比在安慰劑組中為17%，在25 mg組中為53%，在75 mg組中為69%且在150 mg組中為61%。此外，相較於安慰劑組，在各甲基巴多索龍組中有較少患者的CKD期數發生惡化(在各甲基巴多索龍組中有2個患者[4%]，相較於安慰劑組中有7個患者[13%])。

在有效治療組中，體重隨時間減輕。在25、75及150 mg組中第24週時之平均體重變化分別為-5.9、-4.7及-5.8kg，而在安慰劑組中未觀測到體重變化。

實例4-由12個月治療所產生之臨床體重減輕

在實例3中所述之研究的延續中，使患者保持在其指定治療組(安慰劑、25 mg甲基巴多索龍/天、75 mg甲基巴多索龍/天、150 mg甲基巴多索龍/天)中，再持續28週，使得總治療時期變為52週。在整個52週時期維持研究之雙盲結構。在第52週，所有治療組中之患者均相對於第24週失去額外體重。如表8中所示，相較於21%的用安慰劑治療之患者，至少三分之二的用甲基巴多索龍治療之患者在第52週減去5 kg以上。相較於6%的用安慰劑治療之患者，約三分之一的用甲基巴多索龍治療之患者在第52週減去10 kg以上。表9展示各組在整個52週治療時期中，每隔4週之體重數據。在所有組中於第52週停止治療(包括安慰劑組)，且在第56週獲取最終臨床及實驗室量測結果。表9中之數據顯示甲基巴多索龍治療組中之患者在整個52週治療期間以相對均勻之速率減輕體重。

本文中揭示且主張之所有方法均可在不進行不當實驗的情況下根據本發明進行及執行。雖然已根據較佳實施例描述本發明之方法，但熟習此項技術者將易於瞭解，在不脫離本發明之概念、精神及範疇的情況下本文所述之方法及方法之步驟或方法之步驟順序可變化。更特定言之，顯然在可達成相同或類似之結果的情況下可用化學上與生理學上均相關之某些藥劑替代本文所述之藥劑。認為熟習此項技術者易於瞭解之所有該等類似替代及修改在如由隨附申請專利範圍所界定之本發明之精神、範疇及概念的範圍內。

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圖1A-C：RTA 402之形式A及B的X射線粉末繞射(XRPD)光譜。圖1A展示未經微粉化之形式A；圖1B展示經微粉化之形式A；圖1C展示形式B。

圖2：在用甲基巴多索龍治療24週之糖尿病CKD患者體內估計GFR隨時間之變化及變化量值。使用ITT群體，基於縱向模型之結果，關於24週給藥群組之患者估計的GFR變化。所示數據為平均值±標準誤差；n=57(安慰劑，25 mg及75 mg)；n=56(150 mg)。

(無元件符號說明)

Claims

一種下式化合物之用途，其係用於製備降低有需要之人類患者體重之藥物。
如請求項1之用途，其中(a)該患者沒有慢性腎病(CKD)；(b)該患者未罹患腎病；或(c)該患者沒有糖尿病腎病變(DN)。
如請求項1之用途，其中(a)該患者沒有糖尿病；(b)該患者沒有胰島素抗性；或(c)該患者沒有葡萄糖不耐。
如請求項1之用途，其中該患者沒有心血管疾病。
如請求項1之用途，其中該患者沒有脂肪肝病。
如請求項1之用途，其中該患者之至少一種與代謝症候群相關的生物標記之含量並未升高。
如請求項1之用途，其中該患者沒有癌症。
如請求項1之用途，其中(a)該患者未罹患自體免疫疾病；(b)該患者未罹患呼吸道疾病；(c)該患者未罹患神經退化性疾病；(d)該患者未罹患肝病；或 (e)該患者未罹患傳染病。
如請求項1之用途，其中該患者為肥胖。
如請求項1之用途，其中至少一部分該化合物以非晶形式存在，其具有在13.5°2θ處具有暈峰(halo peak)的X射線繞射圖案(CuKα)，及在120℃至135℃之範圍內之T_g值。
如請求項1至10中任一項之用途，其中投與之該化合物量為5mg至50mg之日劑量。
如請求項11之用途，其中該日劑量為10mg、20mg或40mg。
一種如請求項1或10所定義之化合物之用途，其用於製造降低如請求項1至9中任一項所定義之患者體重的藥物。
如請求項1之用途，其中該化合物經調配為固態分散體，其包含該化合物及賦形劑。
如請求項14之用途，其中該賦形劑為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
如請求項15之用途，其中該甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物中之單體比例為1：1。
如請求項1之用途，其中該個體具有過量體脂肪或過重。
如請求項1之用途，其中該個體具有身體質量指數(BMI)為25kg/m²至30kg/m²、為30kg/m²至35kg/m²、為35kg/m²至40kg/m²或為40kg/m²至80kg/m²。
如請求項1之用途，其中該個體展現I級肥胖、II級肥胖或III級肥胖。
如請求項1之用途，其中個體體重降低1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45% 50%、55%、60%或65%。