CN1897972A - 用于治疗青光眼性视网膜病和视神经病的活性剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在青光眼性视网膜病或视神经病治疗方法中的刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加解毒并消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂。作用于Nrf2/ARE途径的结构各异的活性剂诱导酶和蛋白的表达，所述蛋白和酶具有化学上多样的细胞保护特性并且是毒性代谢物和异生素的防御物。所述活性剂包括某些亲电子剂和氧化剂，如米氏加成接纳体、二酚、硫代氨基甲酸酯、醌、1，2－二硫羟－3－硫酮、丁基化羟基苯甲醚、类黄酮、异硫氰酸酯、3，5－二叔丁基－4－羟基甲苯、乙氧基喹啉、香豆素、它们的组合或它们的药学活性衍生物或类似物。

Description

用于治疗青光眼性视网膜病和视神经病的活性剂
发明领域
本发明涉及用于与青光眼相关的视网膜病和视神经病的预防剂和治疗剂领域。
发明背景
青光眼是一组复杂的疾病，具有类似的临床特征，包括视神经损伤和视网膜神经节细胞(RGC)的选择性程序死亡，这导致视野的进行性丧失和失明。眼内压(IOP)的异常增加与多种形式的青光眼有关。唯一可利用的治疗方法是通过药物或手术降低IOP。降低的眼内压对于减慢某些类型青光眼的发展和延迟其损伤效果是有效的。尽管如此，青光眼患者的视野丧失并不总是与IOP相关，单独降低IOP并不完全终止疾病的进程。这暗示着压力可能不是青光眼性视网膜病和视神经病的唯一原因。其他的机制可能对疾病的进程发挥作用。青光眼性视网膜病通常被理解为视网膜的功能性紊乱或病理学改变，尤其是可见于青光眼患者或动物中RGC的死亡。青光眼性视神经病指的是RGC的轴突所通过的视神经的功能性紊乱或病理学改变。
成年人视网膜的横切面显示出沿近端或最内区域(玻璃体侧)至远端或最外区域(脉络膜侧)方向所列出的以下各层细胞：
内界膜，
视神经纤维层(optic fiber layer)，
神经节细胞层，
内从状层，
内核层，
外从状层，
外核层，
外界膜，
杆体和锥体的内节(inner segment of rods and cones)，
杆体和锥体的外节(outer segment of rods and cones)，
视网膜色素上皮，和
脉络膜毛细血管层。
视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管层可见于距脉络膜最近的视网膜后部，而内界膜距玻璃体腔最近。神经节细胞层收集光感受输入，并经由有髓鞘的轴突经过视神经将输入发送至脑部。神经节细胞是处于青光眼危险中的细胞。
所建议的对RGC死亡起作用的分子机制包括谷氨酸毒性、神经营养因子戒断、血管异常(局部缺血)、反应性神经胶质增生和一氧化氮诱发的毒性。但是这些所建议的机制中没有一个为本领域研究者广泛接受。
据报道，公开为WO03/051313的Gao等人的PCT专利申请No.PCT/US02/40457提供了在人视网膜色素上皮细胞中通过莱菔硫烷(sulforaphane，即1-异硫氰基-4R-[甲基亚硫酰基]丁烷)诱导II期解毒酶。Zhang，Y等人的US专利公开No.2002/0091087通过报道提供了经由化合物莱菔硫烷对神经变性疾病的治疗，所述化合物可提高脊髓组织、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化中的谷胱苷肽或II期解毒酶。视网膜色素上皮细胞和视网膜神经节细胞的不同在于：神经节细胞是神经元而视网膜色素上皮细胞不是神经元。此外，眼组织如视网膜对特定治疗剂的生物响应不能由脊髓组织和脑组织的生物学响应来预期。所引用的申请没有涉及青光眼中视网膜神经节细胞(RGC)丧失和视神经病的保护和治疗。
还没有广泛接受的抗青光眼治疗方法以控制青光眼性视网膜病和视神经病。鉴于青光眼对健康的影响和现有治疗方法的不足，需要用于青光眼性视网膜病和视神经病的改进的治疗方法。
发明概述
根据本发明，对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性并随后增加可解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂提供了延迟或预防视网膜神经节细胞丧失和视神经的青光眼性损伤的保护性或治疗性效果。本文所用的“对Nrf2蛋白核易位的刺激活性”意指可增强Nrf2对核的可用性或Nrf2向核的转运的活性剂。Nrf2蛋白向核的易位使得随后的基因产物的表达增加，该产物可解毒和消除细胞毒性代谢物。本发明的方法提供了在对象中治疗青光眼性视网膜病和视神经病的方法，包括向所述对象施用有效量的组合物，该组合物包含对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的活性剂和可接受的载体。所述对象可处于罹患青光眼性视网膜病或视神经病的危险中或可具有青光眼性视网膜病或视神经病的症状。
本发明的刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加可解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂可包括米氏加成(Michael Addition)接纳体、二酚、硫代氨基甲酸酯(thiocarbamate)、醌、1，2-二硫羟-3-硫酮、丁化羟基苯甲醚、类黄酮、异硫氰酸酯(isothiocyanate)、3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯、乙氧基喹啉、3-羟基香豆素、它们的组合或它们的药理学活性衍生物或类似物。在一种实施方式中，所述活性剂包括异硫氰酸酯/盐如莱菔硫烷或其药理学活性衍生物、在另一种实施方式中，所述活性剂包含1，2-二硫羟-3-硫酮如吡噻硫酮(oltipraz)或其药理学活性衍生物。
刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加可解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂可以通过眼内注射、植入缓释递送装置或局部、口服、鼻内施用、系统性注射或其他系统性施用。
在本发明方法的另一种实施方式中，所述对象被诊断患有青光眼性视网膜病或视神经病，在本发明的另一种实施方式中，所述对象具有青光眼性视网膜病或视神经病的症状。
附图简介
附图显示了在所培养的成年大鼠视网膜神经节细胞中莱菔硫烷对谷氨酸诱发毒性的影响。将细胞用所示化合物处理三天。通过计数Thy-1-阳性健康细胞分析存活率。星号*代表通过组间单尾ANOVA方差分析、然后Dunnett检验相对于对照值具有显著性差异。
发明详述
本发明涉及刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加可解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂在治疗青光眼性视网膜病和视神经病的方法中的用途。
本文所用的术语“治疗青光眼性视网膜病和视神经病”意指延迟或预防罹患青光眼性视网膜病或视神经病或其症状、抑制青光眼性视网膜病或视神经病或其症状的进展或减轻青光眼性视网膜病或视神经病或其症状。刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加可解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物是为了保护视网膜神经节细胞和保护视神经。
Nrf2的核易位在暴露于某些亲电子剂和氧化剂的细胞中被诱导。由于Nrf2核易位所诱导的基因产生解毒酶，可增强对亲电子剂的保护并促进损伤蛋白质的修复和降解。这些酶的诱导在转录水平受到调节并且通过特异性增强子介导，即可见于编码该酶的基因的启动子中的抗氧化响应单元或ARE。ARE的序列环境、化学诱导剂的性质和细胞类型影响具体基因中增强子的活性。
转录因子Nrf2是NF-E2转录因子家族的成员，并且负责上调抗氧化响应元素(ARE)介导的基因表达。Nrf2通过与启动子的ARE(抗氧化响应单元)区域结合以组成性激活基因转录或响应于氧化应激信号而诱导基因表达。在正常条件下，认为Nrf2存在于细胞质中，被阻遏蛋白Keap1所结合，Keap1是一种固定于肌动蛋白细胞骨架的胞质蛋白。不希望被理论所限制，本发明人相信，对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的活性剂可以与胞质因子Keap1的富含半胱氨酸的干扰区域竞争，与Nrf2相互作用(Dinkova-kostova，A.T.等人，Proc Natl Acad Sci，USA，99：11908-11913(2002))。通过某些化合物如莱菔硫烷分裂Nrf2-Keap1复合物，可使Nrf2游离，以易位至核，在那里，它可与其他转录因子(即Maf、c-Jun等)在基因的ARE区域杂二聚化，导致ARE-介导的基因表达的诱导。
由该Nrf2/ARE途径表达的酶和蛋白具有化学上多样的细胞保护特性，并且是对毒性代谢物和异生素的防御物。已知通过Nrf2/ARE途径表达的酶和蛋白包括谷胱苷肽-S-转移酶、UDP-glucuronosyl转移酶、NADP(H)醌氧化还原酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、蛋白伴侣/应激蛋白和泛素/蛋白酶体蛋白。
对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的活性剂包括例如：
米氏加成接纳体(例如α，β-不饱和羰基化合物)，如马来酸二乙酯或富马酸二甲酯；
二酚(diphenol)，如白藜芦醇；
丁化羟基苯甲醚，如2(3)-叔丁基-4-羟基苯甲醚，
硫代氨基甲酸酯，如吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(pyrrolidinedithiocarbamate)，
醌，如叔丁基氢醌，
异硫氰酸酯，如莱菔硫烷、其前体芥子油苷、glucoraphanin或异硫氰酸苯乙酯(PEITC)，
1，2-二硫羟-3-硫酮，如吡噻硫酮，
3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯，
乙氧基喹啉，
香豆素，如3-羟基香豆素，
类黄酮，如槲皮素或姜黄色素，
二烯丙基硫醚，
吲哚-3-甲醇，
表没食子儿茶精没食子酸酯(epigallo-3-catechin gallate)，
鞣花酸，
其组合或其药学活性衍生物或类似物。
米氏接纳体是在邻近吸电子基团处具有烯结构的分子。吸电子基团通常为羰基，但也可以是腈或硝基。这些化合物尽管在化学上相异，但均为亲电子基并具有与亲核性巯基反应的能力。“药学活性衍生物”是这样一种试剂，其在结构上与任意上述对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的化合物相关并可从其衍生，可以例如是其酯、酰胺或盐。“药学活性类似物”是这样一种试剂，其在结构上与任意上述对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的化合物类似，但在组成上略有差异，如一个原子被一个不同元素的原子替代或存在特定的官能团。在一种实施方式中，本发明提供了在用于青光眼性视神经病或青光眼性视网膜病的方法中的莱菔硫烷、吡噻硫酮、其药学活性类似物或其可药用的盐。
莱菔硫烷(产品号No.S6317，Sigma-Aldrich)已知可诱导例如醌还原酶、谷胱苷肽-S-转移酶和谷胱苷肽还原酶。在各种细胞系中已观察到酶诱导，包括成人视网膜色素上皮细胞(Zhang，Y等人，Proc Natl Acad Sci，USA，89：2399-2403(1992))。莱菔硫烷类似物包括例如6-(异硫氰酰-2-己酮)、外-2-乙酰基-6-异硫氰酰降冰片烷、外-2-(异硫氰酰-6-甲基磺酰基降冰片烷)、6-异硫氰酰-2-己醇、1-(异硫氰酰-4-二甲基膦酰基丁烷)、外-2-(1-羟基乙基)-5-)异硫氰酰降冰片烷、外-2-乙酰基-5-异硫氰酰降冰片烷、1-(异硫氰酰-5-甲基磺酰基戊烷)、顺-3-(甲基磺酰基)(环己基甲基异硫氰酸酯)和反-(甲基磺酰基)(环己基甲基异硫氰酸酯)。
施用方式：本发明的活性剂可直接递送至眼(例如局部滴眼剂或软膏剂；盲管(cul-de-sac)或邻近巩膜或眼内植入的缓释装置；眼周、结膜、眼球筋膜下(subtenon)、眼房内(intracameral)、玻璃体内或小管内(intracanalicular)注射)或使用本领域熟知的技术全身递送(例如口服、静脉内、皮下或肌内注射；胃肠外、皮或鼻递送)。进一步预计本发明的活性剂可配制于眼内插入剂或植入装置中。
治疗对象：本文所述的因青光眼性视网膜病或视神经病而治疗的对象可以是处于罹患青光眼性视网膜病或视神经病危险中或具有青光眼性视网膜病或视神经病症状的人或另一种动物。
制剂和剂量：本发明的活性剂可以作为适合的眼用载体中的溶液、悬液或乳液(分散体)施用。以下是可能的本发明制剂实施方式的实例。
刺激Nrf2蛋白核易位的活性剂羟丙基甲基纤维素氯化钠苯扎氯胺EDTANaOH/HCl纯化水   重量％0.01-5；0.01-2.0；0.5-2.00.50.80.010.01适量至pH7.4适量至100％
刺激Nrf2蛋白核易位的活性剂磷酸盐缓冲的盐水苯扎氯胺聚山梨酯80纯化水   重量％0.00005-0.5；0.0003-0.3；0.0005-0.03；0.0011.00.010.5适量至100％
刺激Nrf2蛋白核易位的活性剂磷酸二氢钠磷酸氢二钠(无水)氯化钠EDTA二钠Cremophor EL苯扎氯胺HCl和/或NaOH纯化水   重量％0.0010.050.150.750.050.10.01pH7.3-7.4适量至100％
刺激Nrf2蛋白核易位的活性剂磷酸盐缓冲的盐水羟丙基-β-环糊精纯化水  重量％0.00051.04.0适量至100％
在另一种实施方式中，所配制的眼用组合物提供的眼内浓度为约0.1至100纳摩尔(nM)，或在另一种实施方式中为1-10nM。对于系统施用，可以获得达20μM的血浆峰浓度。按照熟练医师的常规判断，局部用组合物每天一至四次递送至眼表面。制剂的pH应该为4-9或4.5至7.4。系统制剂可含有例如约10mg至1000mg、约10mg至500mg、约10mg至100mg或125mg刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂。
“有效量”指的是能够刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂的量。该基因表达的诱导提供了对反应性亲电子剂以及其他毒性代谢物的毒性的防御。因此，提供了刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂，用于保护以免于细胞毒性。这种保护延迟或防止处于罹患青光眼性视网膜病或视神经病危险中的对象中症状的发生。制剂的有效量可取决于各因素，例如包括对象的年龄、种属和性别或视神经病的严重程度。在一种实施方式中，活性剂经局部递送至眼并以治疗剂量到达视网膜神经节细胞，从而改善视网膜病或视神经病的疾病进程。
尽管具体的方案取决于医师的判断，但所得一种或多种溶液优选通过每天一至四次将一滴每种溶液置于每只眼中或如医师所指导而施用。
可接受的载体：眼科可接受的载体指的是那些载体，它们引起至多少许至没有眼刺激性、如果需要的话提供适合的防腐作用并以均一剂量递送一种或多种本发明的刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂。对于眼用递送而言，刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加解毒和消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂可以与下列联合：眼科可接受的防腐剂、助溶剂、表面活性剂、增稠剂、渗透增强剂、缓冲剂、氯化钠或水以形成水性、无菌眼用悬液、溶液或粘性或半粘性凝胶或其他类型的固体或半固体组合物如软膏剂。眼用溶液制剂可以通过将活性剂溶解于生理可接受的等渗水性缓冲液中而制备。进一步，眼用溶液可以包括眼科可接受的表面活性剂以帮助溶解活性剂。粘度塑造化合物如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等可以加入本发明的组合物种，以改善化合物的保持力。
为了制备无菌眼用软膏制剂，将刺激Nrf2蛋白核易位并随后增加解毒并消除细胞毒性代谢物的基因产物的活性剂与防腐剂在适当的赋形剂中联合，如矿物油、液体羊毛脂或白凡士林。按照本领域就其他眼用制剂已知的方法，通过将活性剂悬浮于由例如CARBOPOL-940(BF Goodrich，Charlotte，NC)等的组合制成的亲水性基质中，制备无菌眼用凝胶制剂。例如VISCOAT(Alcon Laboratories，Inc.，Fort Worth，TX)可以用于眼内注射。其他本发明的组合物可含有渗透增强物质如CREMOPHOR(SigmaAldrich，St.Louis，MO)和TWEEN80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)，如果本发明的活性剂较少渗透入眼中的话。
                        实施例1
          对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的活性剂
使用血管内皮细胞如牛主动脉内皮细胞(BAEC，VEC Technologies，Renesselaer，NY)测定对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的那些活性剂。例如，将牛主动脉内皮细胞的融合单层在含有1％胎牛血清的Dulbecco’s改进的Eagle’s培养基中暴露于候选活性剂达24小时。制备细胞裂解物、胞质萃取物和核萃取物，并如Buckley，B.J.等人所述(Biochem Biophys ResCommun，307：973-979(2003))进行免疫印迹和定量。然后，在实施例2所示的视网膜神经节细胞毒性试验中，测定与不含活性剂的对照细胞相比增加了在核部分所检测的Nrf2量的活性剂的活性。
                              实施例2
对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的活性剂对大鼠视网膜神经节细胞的保护
使所培养的大鼠神经视网膜细胞与刺激Nrf2蛋白核易位的活性剂结合1至24小时，然后将该组合暴露于过氧化物。与不含过氧化物的对照培养物相比的神经视网膜细胞存活率提示：所述活性剂提供了针对氧化剂的保护作用。
如Pang，I-H等人所述(Invest Ophthalmol Vis Sci 40：1170-1176(1999))分离并培养新生大鼠神经视网膜细胞。“神经视网膜”指的是无视网膜色素上皮的视网膜。因此，培养物含有混合组群的视网膜细胞类型。简言之，将2-5天龄的新生Sprague-Dawley大鼠麻醉，在横窦尾部的头皮处制造2mm中线开口。用萤光染料Di-I选择性逆向标记视网膜神经节细胞，所述染料为1，1’-双十八烷基-3，3，3’，3’-四甲基吲哚花青高氯酸盐(1，1′-dioctadecy1-3，3，3′，3′-tetramethylindocarbocyanine perchlorate)，是一种均匀标记神经元的亲脂性示踪剂(Molecular Probes，Eugene，OR)。将注射针(30ga)的尖端插入头骨顶部下6mm处，将5μl Di-I溶液注射入上丘。该Di-I溶液在90％乙醇和10％二甲基亚砜中含有3mg/mL Di-I。用挠性火棉胶覆盖伤口。
在Di-I注射2至4天后，将大鼠麻醉，断头处死。摘除它们的眼并置于Delbecco’s改进的Eagle’s培养基：营养混合物F12(1∶1，DMEM/F12，Gibco，Gaithersburg，MD)中。摘下并分离每只眼的视网膜。将视网膜细胞用溶液在37℃解离25分钟，所述溶液在5ml DMEM/F12中含有10mg木瓜蛋白酶(34单位/mI)、2mg DL-半胱氨酸(3.3mM)和2mg牛血清白蛋白(0.4mg/ml)，然后用5ml RGC培养基(DMEM，添加有10％胎牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素)洗涤3次。使其通过一次性吸管若干次，将视网膜碎片捣碎，直至细胞被分散。将细胞悬液(约3×105细胞/mL)置于聚-D-赖氨酸包被的玻璃底培养皿中。用95％空气/5％CO2在37℃培养细胞。
通过用候选活性剂处理培养物1至24小时，然后加入300μM H2O2，测定对Nrf2蛋白核易位具有刺激活性的活性剂的保护效应。用Di-I荧光鉴定所培养的RGC。通过用Di-I荧光计数剩余细胞数来评价RGC的存活率。与对照相比改善视网膜神经节细胞存活率的活性剂被提供用于保护RGC免受细胞毒性损害，可用于治疗青光眼性视神经病。
                      实施例3
莱菔硫烷保护大鼠视网膜神经节细胞免受谷氨酸诱导的毒性
通过CO2窒息致成年Sprague-Dawley大鼠安乐死。摘除它们的眼睛并置于NEUROBASALTM培养基中(Gibco，Gaithersburg，MD)。摘下并分离每只眼的视网膜。通过将20视网膜与5ml木瓜蛋白酶溶液在37℃合并25分钟，解离视网膜细胞，所述溶液在5ml NEUROBASALTM培养基中含有10mg木瓜蛋白酶、2mg DL-半胱氨酸和2mg牛血清白蛋白，然后用如实施例2中所述经添加并含有1％胎牛血清的RGC培养基(NEUROBASALTM)洗涤3次。使其通过火琢一次性吸管若干次，捣碎细胞，直至细胞被分散。将细胞悬液置于聚-D-赖氨酸和昆布氨酸包被的8孔分室培养片中。将谷氨酸和谷氨酸加莱菔硫烷加入指定的孔中。然后将细胞在95％空气/5％CO2、37℃培养3天。
在培养期结束时，将细胞固定并通过免疫细胞化学标记Thy-1，一种RGC标记物。通过手工计数每孔中Thy-1阳性健康细胞量化细胞存活率。所得数据示于附图中，这些数据证明：RGC经谷氨酸(100μM)处理三天引起存活细胞减少40-60％。用莱菔硫烷(0.05μM)处理细胞防止了这种毒性。这些结果证明：莱菔硫烷可保护视网膜神经节细胞以免受损害。
逐一引入本文所引用的参考文献作为参考，引入的程度使得它们能够提供补充本文所示那些内容的示例性工艺或其他细节。
本领域普通技术人员按照本发明公开将领会到，可以对本文所公开的实施方案进行修改，只要不偏离本发明的精神和范围即可。按照本发明的公开，无需过度试验，即可进行和实施所有本文公开的实施方案。本发明的全部范围显示于其公开和等价实施方案中。说明书不应解释为过度缩小本发明所应享有的全部保护范围。

Claims (44)

1.在对象中治疗青光眼性视网膜病或视神经病的方法，该方法包括向该对象施用有效量的组合物，该组合物包含对Nrf2蛋白核异位具有刺激活性的活性剂和可接受的载体。
2.权利要求1的方法，其中的对象处于罹患青光眼性视网膜病或视神经病的危险中。
3.权利要求1的方法，其中的对象具有青光眼性视网膜病或视神经病的症状。
4.权利要求1的方法，其中活性剂包括米氏加成接纳体、二酚、硫代氨基甲酸酯、醌、1，2-二硫羟-3-硫酮、丁基化羟基苯甲醚、类黄酮、异硫氰酸酯、3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯、乙氧基喹啉、香豆素、它们的组合或它们的药学活性衍生物或类似物。
5.权利要求4的方法，其中的活性剂包括异硫氰酸酯或其药理学活性衍生物。
6.权利要求5的方法，其中的异硫氰酸酯包括莱菔硫烷或其药理学活性衍生物。
7.权利要求4的方法，其中的活性剂包括1，2-二硫羟-3-硫酮或其药理学活性衍生物。
8.权利要求7的方法，其中的1，2-二硫羟-3-硫酮包括吡噻硫酮或其药理学活性衍生物。
9.权利要求4的方法，其中的活性剂包括类黄酮或其药理学活性衍生物。
10.权利要求9的方法，其中的类黄酮包括槲皮素或其药理学活性衍生物。
11.权利要求1的方法，其中的施用是通过眼内注射、植入缓释递送装置或局部、口服或鼻内施用。
12.权利要求1的方法，其中的施用是通过眼内施用。
13.在对象中治疗青光眼性视网膜病或视神经病的方法，该方法包括：诊断患有青光眼性视网膜病或视神经病的对象；和
向该对象施用有效量的组合物，该组合物包含对Nrf2蛋白核异位具有刺激活性的活性剂和可接受的载体。
14.权利要求13的方法，其中的活性剂包括米氏加成接纳体、二酚、硫代氨基甲酸酯、醌、1，2-二硫羟-3-硫酮、丁基化羟基苯甲醚、类黄酮、异硫氰酸酯、3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯、乙氧基喹啉、香豆素、它们的组合或它们的药学活性衍生物或类似物。
15.权利要求14的方法，其中的活性剂包括异硫氰酸酯或其药理学活性衍生物。
16.权利要求15的方法，其中的异硫氰酸酯包括莱菔硫烷或其药理学活性衍生物。
17.权利要求14的方法，其中的活性剂包括1，2-二硫羟-3-硫酮或其药理学活性衍生物。
18.权利要求17的方法，其中的1，2-二硫羟-3-硫酮包括吡噻硫酮或其药理学活性衍生物。
19.权利要求13的方法，其中的施用通过眼内注射、植入缓释递送装置或局部、口服或鼻内施用。
20.权利要求13的方法，其中的施用通过眼内施用。
21.有效量的包含对Nrf2蛋白核异位具有刺激活性的活性剂和可接受载体的组合物在制备用于在对象中治疗青光眼性视网膜病或视神经病的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中的对象处于罹患青光眼性视网膜病或视神经病的危险中。
23.权利要求21的用途，其中的对象具有青光眼性视网膜病或视神经病的症状。
24.权利要求21的用途，其中的活性剂包括米氏加成接纳体、二酚、硫代氨基甲酸酯、醌、1，2-二硫羟-3-硫酮、丁基化羟基苯甲醚、类黄酮、异硫氰酸酯、3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯、乙氧基喹啉、香豆素、它们的组合或它们的药学活性衍生物或类似物。
25.权利要求24的用途，其中的活性剂包括异硫氰酸酯或其药理学活性衍生物。
26.权利要求25的用途，其中的异硫氰酸酯包括莱菔硫烷或其药理学活性衍生物。
27.权利要求24的用途，其中的活性剂包括1，2-二硫羟-3-硫酮或其药理学活性衍生物。
28.权利要求27的用途，其中的1，2-二硫羟-3-硫酮包括吡噻硫酮或其药理学活性衍生物。
29.权利要求24的用途，其中的活性剂包括类黄酮或其药理学活性衍生物。
30.权利要求29的用途，其中的类黄酮包括槲皮素或其药理学活性衍生物。
31.权利要求21的用途，其中的药物被制备用于眼内注射、用于植入缓释递送装置或用于局部、口服或鼻内施用。
32.权利要求21的用途，其中的药物被制备用于眼内施用。
33.用于在对象中治疗青光眼性视网膜病或视神经病的药物组合物，该组合物包含有效量的对Nrf2蛋白核异位具有刺激活性的活性剂和可接受的载体。
34.权利要求33的组合物，其中的对象处于罹患青光眼性视网膜病或视神经病的危险中。
35.权利要求33的组合物，其中的对象具有青光眼性视网膜病或视神经病的症状。
36.权利要求33的组合物，其中的活性剂包括米氏加成接纳体、二酚、硫代氨基甲酸酯、醌、1，2-二硫羟-3-硫酮、丁基化羟基苯甲醚、类黄酮、异硫氰酸酯、3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯、乙氧基喹啉、香豆素、它们的组合或它们的药学活性衍生物或类似物。
37.权利要求36的组合物，其中的活性剂包括异硫氰酸酯或其药理学活性衍生物。
38.权利要求37的组合物，其中异硫氰酸酯包括包括莱菔硫烷或其药理学活性衍生物。
39.权利要求36的组合物，其中的活性剂包括1，2-二硫羟-3-硫酮或其药理学活性衍生物。
40.权利要求39的组合物，其中的1，2-二硫羟-3-硫酮包括吡噻硫酮或其药理学活性衍生物。
41.权利要求36的用途，其中的活性剂包括类黄酮或其药理学活性衍生物。
42.权利要求41的用途，其中的类黄酮包括槲皮素或其药理学活性衍生物。
43.权利要求33的组合物，其中的药物被制备用于眼内注射、植入缓释递送装置或局部、口服或鼻内施用。
44.权利要求33的组合物，其中的药物被制备用于眼内施用。
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