WO2006030907A1 - 網膜保護剤 - Google Patents
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Classifications
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- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Definitions
- the present invention relates to a retinal protective agent that has an excellent protective action on the retina and can be used safely. Also
- the present invention relates to a pharmaceutical composition and a food or drink used for retinal protection. Furthermore, the present invention relates to a method for protecting the retina.
- Non-Patent Documents 1 and 2 It is known that chronic light exposure to sunlight or indoor lighting causes retinal photoreceptor cell damage and cell death, and is involved in the onset and exacerbation of age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, etc.
- Non-Patent Documents 1 and 2 It is also known that light macular disease develops due to light from a surgical microscope used in ophthalmic treatment (for example, Non-Patent Document 3).
- the retina is likely to have some damage to the retina even though it is mild due to the effects of direct sunlight, ultraviolet rays, etc., it will continue to be damaged. Risk of injury.
- Light that causes damage to the retina includes ultraviolet rays (particularly UV-A), visible light, etc.
- light with a wavelength force of S400 to 500 nm is said to have the highest degree of damage.
- white light including light with a wavelength of 400 to 800 nm is known to cause irreversible retinal damage in white mice after irradiation for 1 hour.
- Non-patent literature l Cruickshanks KJ. Et al, Arch Ophthalmol. 1993; 111: 514-8.
- Non-patent document 2 Cideciyan AV. Et al., Proc Natl Acad Sci US A. 1998; 95: 7103-8.
- Non-patent document 3 Byrnes GA. Et al., Am J Ophthalmol. 1995; 119: 231-2 .
- An object of the present invention is to provide a retinal protective agent that has an excellent protective effect on the retina and can be used safely. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and a food or drink used for retinal protection. Furthermore, the present invention provides a method for protecting the retina. Objective.
- the present inventors have found that oral or intraperitoneal administration of sulforafuan reduces retinal damage due to excessive light irradiation.
- the present invention has been completed based on such findings.
- excessive light irradiation refers to light irradiation with an illuminance of about lOOOOlux or more.
- retinal protection by sulforafuan is thought to be because thioredoxin expression is induced by sulforafuan administration and retinal damage due to light irradiation is suppressed. .
- Retinal protective agent containing sulforafuan as an active ingredient.
- Item 2 A pharmaceutical composition for protecting the retina, comprising sulforafuan.
- Item 3 A pharmaceutical composition comprising the retinal protective agent according to Item 1.
- Item 4 The pharmaceutical composition according to Item 2, which is a preventive or therapeutic agent for retinal disorders.
- Item 5 The pharmaceutical composition according to Item 4, wherein the retinal disorder is any one selected from the group consisting of age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, and light macular degeneration.
- the retinal disorder is any one selected from the group consisting of age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, and light macular degeneration.
- Item 3 The pharmaceutical composition according to Item 2, which is ⁇ 200 mg / kg.
- Item 7 A food having a retinal protective effect, comprising sulforafuan.
- Item 8 A food having a retinal protective action, comprising the retinal protective agent according to Item 1.
- Item 10 The food according to Item 7, which is used for prevention or treatment of retinal disorders.
- Item 13 The food according to Item 12, wherein the retinal disorder is any one selected from the group consisting of age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, and light macular degeneration.
- Item 14 The food according to Item 7, which is in the form of powder, granule, capsule, or tablet.
- Item 15 A mammal characterized in that a mammal is administered or ingested sulforafuan. Animal retina protection method.
- Item 16 The method according to item 15, which is a method for preventing or treating retinal disorders.
- Item 17 The method according to Item 16, wherein the retinal disorder is any one selected from the group consisting of age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, and light macular degeneration.
- Item 18 Use of sulforan for the manufacture of retinal protection agents.
- Item 19 Use of sulfaurafuan for the manufacture of a pharmaceutical composition for retinal protection.
- FIG. 1A shows the results of Western blotting analysis of TRX in the RPE fraction (RPE fraction: upper part) and neural retinal layer (neural retina: lower part) of mice intraperitoneally administered with SF.
- FIG. 1B shows the results of specific gravity analysis for TRX bands in Western blotting analysis. The average value was calculated from the two TRX bands in each group shown in Fig. 1A and represented in a bar graph.
- FIG. 1C From control mice treated with intraperitoneal saline (Control: left panel) and SF (0.5 mg / day for 3 days; intraperitoneal administration) treated mice (SF (+): right panel) A representative example of TRX immunohistochemistry in the retina is shown. Arrow: Indicates where TRX is strongly expressed in the RPE layer of SF-treated mice.
- GCL ganglion cell 1 ayer
- INL inner nuclear layer
- ONL outer nuclear layer
- RPE retinal pigment epithelial layer
- FIG. 2A shows the results of Western blotting analysis of TRX in the RPE fraction (RPE fraction: upper part) and neural retinal layer (neural retina: lower part) of mice orally administered with SF.
- FIG. 2B shows the results of specific gravity analysis for TRX bands in Western blotting analysis. The average value was calculated from the two TRX bands in each group shown in Fig. 2A and represented in a bar graph.
- FIG. 3A Non-irradiated mice (Light (—): left panel) and retinal hematoxylin eosin from 24 hours (middle panel) and 96 hours (right panel) after light irradiation (HE) shows the results of staining.
- the upper panel is the retina of a control mouse (Control) in which saline was administered intraperitoneally (3 days) before light irradiation, and the lower panel was SF (3 days before light irradiation). It is the retina of a mouse (SF (+)) administered intraperitoneally between 0.5 mg / day.
- ONL outer nuclear layer
- RPE R
- FIG. 3B Quantification results of the number of cell nuclei in ONL (outer nuclear layer: left) and RPE (retinal pigment epithelial layer: right) are shown. Each bar graph represents the mean value person SD. P value is 7 by unpaired t-test.
- FIG. 4A shows TUNEL staining of the retina obtained from light-irradiated mice (Light (—): left panel) and 24 hours (center panel) and 96 hours (right panel) after light irradiation.
- the upper panel is the retina of a control mouse (Control) that was administered intraperitoneally with physiological saline (3 days) before light irradiation, and the lower panel received SF (0.5 mg / day for 3 days) before light irradiation. It is a retina of a mouse (SF (+)) administered intraperitoneally.
- FIG. 4B Quantification results of TUNEL positive cell nuclei in ONL (outer nuclear layer: left) and RPE (retinal pigment epithelial layer: right) are shown as percentages. Each bar graph represents the mean SD. P value was calculated by unpaired t-test.
- FIG. 5A Before irradiation of mice (Control) intraperitoneally administered with saline prior to light irradiation and mice (SF (+)) administered intraperitoneally with SF (0.5 mg / day) for 3 days before light irradiation A typical example of ERG recording after light irradiation is shown.
- FIG. 5B Quantification results of a-wave (a-wave: left) and b-wave (b-wave: right) amplitudes are shown. Each bar dull represents the average valuator SD. P value was calculated by unpaired t-test.
- FIG. 6 K-1034 cells Representative examples of Western blotting analysis results in RPE cells.
- FIG. 7 shows the results of LDH release assay in SF-10-treated K-1034 cells.
- FIG. 8 shows measurement results of intracellular peroxidase production.
- DCFH (-) represents a cell after treatment with a peroxide-sensitive fluorescent probe.
- retinal protection means suppression of retinal disorders, particularly retinal disorders such as visual loss, visual field stenosis, and blindness due to light irradiation-induced retinal degeneration.
- the retinal protective agent of the present invention is characterized by containing sulforafuan as an active ingredient.
- the sulforan is not limited to isolated sulforan.
- the plant containing sulforafuan, pulverized product of the plant, freeze-dried product of the plant, juice of the plant, extract of the plant, etc. (Sometimes referred to as “sulforafuan-containing”).
- Examples of plants that contain sulfaurauan include plants of the Brassicaceae plant, such as Brassica, Eruca, Iberis, and Rapha nus. .
- Specific examples of the plant include cabbage, purple beetle, broccoli, kale, rocket vegetable, cauliflower, Japanese radish, Chinese cabbage, turnip, and komatsuna.
- Chingensai and the like are exemplified.
- the shoots of these plants are preferably used in the present invention where the content of sulforafuan is high.
- the parts having a high content of sulfaurafuan include the seeds of the plants; the roots of radish, turnip, etc .; the leaves of cabbage, kale, rooster, cypress; the florets of broccoli, cauliflower, etc. Desirable to use these plant parts, mentioned.
- the sulforafuan content of the shoots varies greatly depending on the number of days after germination, and therefore it is desirable to use shoots with a high sulforafuan content.
- the sulforafuan content of the shoots varies greatly depending on the number of days after germination, and therefore it is desirable to use shoots with a high sulforafuan content.
- the pulverized product, lyophilized product, and juice of a plant containing sulforafuan can be obtained by treating the plant with a treatment method usually used by those skilled in the art.
- a plant extract containing sulforafuan can be obtained from the above-mentioned plants by an extraction treatment method usually used by those skilled in the art.
- the extraction processing method is not particularly limited.
- the raw material containing sulforafuan such as broccoli.
- a method of pulverizing, lyophilizing as necessary, and impregnating or extracting with water or a water-containing solvent can be mentioned.
- the solvent used for the extraction is not particularly limited.
- lower alkyl esters such as: hydrocarbons such as benzene and hexane; acetone; a conventionally known solvent such as methylene chloride, or a mixed solution thereof.
- preferred solvents are water, ethanol or a mixed solution of ethanol and water.
- supercritical such as supercritical CO
- the number of extractions may be single or multiple, in order to increase the yield.
- self-digestion may be performed after grinding the raw material for the purpose of efficiently obtaining sulforafuan by hydrolyzing dalcosinolate with an enzyme contained in the plant. Self-digestion may be performed under conditions normally used by those skilled in the art, but it is desirable to perform the digestion at about 10-50 ° C for about 15-60 minutes, for example.
- the extract thus obtained can be used as it is as a sulforan-containing plant extract, but is further subjected to a purification step such as deodorization and decolorization within a range not losing the effects of the present invention. May be.
- the extract may be subjected to a separation / purification step such as a treatment with a synthetic adsorbent, a filtration treatment, a concentration treatment, etc., if necessary, so as to increase the sulfuraguan content ratio.
- the treatment method using the synthetic adsorbent is not particularly limited, and a conventionally known method may be used.
- the synthetic adsorbent is passed through a column packed with the synthetic adsorbent, and is eluted with water, ethanol, or a mixed solution thereof.
- the elution method is mentioned.
- synthetic adsorbents include aromatic (cross-linked styrene) synthetic adsorbents, substituted aromatic synthetic adsorbents, and acrylic synthetic adsorbents.
- a sulfaurauan-containing plant extract is obtained in a liquid form, and a water-soluble dietary fiber such as pectin or dextrin is added to the extract as an excipient, and a known method such as a spray drying method is used.
- the sulfaurauan-containing plant extract may be prepared in powder form. Further, this powdery extract can be used by re-dissolving in a solvent such as water, ethanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin and the like.
- a solvent such as water, ethanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin and the like.
- a plant extract containing sulforafuan, particularly a dried product thereof, is used. It is expected to improve the stability of sulforan.
- the sulforaphan-containing material is preferably about 0.001 to 200 mg / g of sulforan. It is desirable to contain about 0.005 to 80 mg / g, more preferably about 0.01 to 50 mg / g.
- sulforan can be obtained by isolation and purification by the above-mentioned known methods of plant power containing sulforan.
- the isolated and purified sulforaphane is commercially available, and a commercially available product can also be used.
- the retinal protective agent of the present invention may be the above-mentioned sulforaphane itself, or may be formulated by appropriately mixing an appropriate base material or carrier.
- the retinal protective agent of the present invention is applied to mammals (including humans) that are required to protect the retina in various forms such as internal use, ingestion, injection, infusion, transmucosal administration, etc.
- mammals including humans
- the mammal effectively exerts a protective action on the retina.
- the application amount (intake or administration) of the retinal protective agent of the present invention can be appropriately set according to the application form as long as it is an effective amount that exerts a protective action on the retina.
- the amount applied includes the usage, the subject's age, sex, weight, health condition, other conditions, symptoms
- the amount of sulforafuan, which is an active ingredient, is usually selected depending on the degree of sulforan, etc.1S adult 1 sulforan as per day, preferably about 0.001 to 200 mg / kg, preferably about 0.1 to 50 mg / kg, more preferably 2 to 20 mg / It is desirable to set it to approximately kg.
- the application amount per day may not be applied every day, for example, it may be applied every 2 to 3 days, or it may be applied every other week.
- continuous administration or ingestion is preferred to maintain the retinal protective effect.
- the daily dose may be applied once, or may be divided into several times.
- the application amount thereof includes the usage, age, sex, health condition, other conditions, degree of symptoms, etc.
- the amount of sulforafuan as an active ingredient is about 0.05 to 2000 mg, preferably about 0.5 to 500 mg as sulforan per 1 adult. Degree, more preferably 2 to: It is desirable to set to about LOOmg.
- the application amount per day may be applied every 2 to 3 days instead of every day, or every other week.
- the application amount per day may be applied once, or may be applied in about 2 to 6 times a day.
- the retinal protective agent of the present invention is used in fields such as medicine and food. That is, by preparing a pharmaceutical composition or food using the retinal protective agent of the present invention, a pharmaceutical composition or food exhibiting a retinal protective effect is provided.
- a pharmaceutical composition or food exhibiting a retinal protective effect is provided.
- a pharmaceutical composition for retinal protection is provided by blending a pharmaceutically acceptable carrier together with an amount of sulforafuan effective for retinal protection.
- Carriers to be blended in the pharmaceutical composition for retinal protection include binders, disintegrants, surfactants, absorption enhancers, humectants, adsorbents, lubricants, fillers, extenders, and the like.
- Illustrative examples include wetting agents, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, diluents or excipients such as salts for adjusting osmotic pressure, buffering agents, etc., which are appropriately selected according to the dosage unit form of the resulting preparation. used.
- the retinal protective pharmaceutical composition may contain additives such as coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, sweetening agents, and other pharmacologically active ingredients as necessary.
- the pharmaceutical composition for protecting the retina is an internal preparation; injection such as intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intramuscular injection and intraperitoneal injection; instillation; transmucosal such as eye drops and nasal drops Used in the form of pharmaceutical preparations.
- the dosage form of the pharmaceutical composition for protecting the retina is appropriately set according to the application form.
- solid preparations such as tablets, powders, powders, granules, capsules, etc .
- liquids, emulsions And liquid preparations such as suspensions.
- the pharmaceutical composition for protecting the retina is an injection such as a solution, emulsion, suspension, etc.
- these are preferably sterilized and formulated into these dosage forms that are preferably isotonic with blood.
- blood For example, water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used as a diluent.
- isotonic A sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin to prepare a neutral solution may be contained in the drug of the present invention. Ordinary solubilizers, buffers, soothing agents, etc. may be added.
- the pharmaceutical composition for protecting the retina when it is a liquid preparation, it may be stored in a state such as cryopreservation or freeze-drying. If the product is freeze-dried, add distilled water for injection at the time of use and dissolve it again before use.
- the content ratio of sulforafuan in the pharmaceutical composition for retinal protection can be appropriately adjusted according to the daily application amount of the above-mentioned retinal protective agent, the dosage form of the composition, the administration form, and the like.
- the pharmaceutical composition for retinal protection is a transmucosal preparation such as eye drops or nasal drops
- sulforafuan is contained in the preparation in an amount of 0.001 to wt%, preferably 0.01 to 5%.
- a proportion by weight, more preferably 0.05-2.5% by weight, is exemplified.
- the pharmaceutical composition for retinal protection exhibits an excellent retinal protective effect, the agent for the prevention or treatment of eye diseases caused by retinal disorders such as age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, and photomacular disease Useful as.
- the pharmaceutical composition for protecting the retina protects the retina from excessive light irradiation power associated with ophthalmic surgery because the active ingredient sulforaphane induces thioredoxin and suppresses light-induced retinal damage. It is also possible to use for this purpose.
- the pharmaceutical composition for retinal protection may be continuously administered for about 1 to 10 days, preferably about 2 to 6 days, more preferably about 3 to 4 days before surgery. Are preferred.
- the pharmaceutical composition for protecting the retina is also useful as an agent for preventing or reducing eye strain caused by light irradiation.
- Eye strain includes blurred vision, eye pain, and decreased ability to adjust focus. In particular, it is effective against eye strain caused by exposure to light, such as using a personal computer, reading, and working in hot weather.
- foods having a retina protective action can be provided by blending sulforafuan as a component into foods.
- Examples of the food include foods and drinks such as dietary supplements, non-nutrient nutritional foods, health foods, nutritional functional foods, foods for specified health use, and foods for the sick. Made of these foods The production method is not particularly limited as long as a retinal protective effect can be obtained.
- Suitable examples of the food include supplements having the form of powder, granules, capsules, tablets and the like.
- sulfaurafuan preferably a pulverized plant containing sulforaphane, a freeze-dried product of the plant, a juice of the plant, or an extract of the plant, more preferably the plant Extract is used.
- the food includes gum, candy, gummi, tablet confectionery, cookies, cake, chocolate, ice cream, jelly, mousse, pudding, biscuits, corn flakes, chewable tablets, wafers, rice crackers, etc. Sweets; carbonated drinks, soft drinks, milk drinks, coffee drinks, tea drinks, fruit juice drinks, nutrition drinks, alcoholic drinks, mineral water, and other drinks; Seasonings such as breads, potatoes, kamaboko and other kneaded products, sprinkles and the like.
- the oral intake form it may be in the form of tube intake (liquid food, etc.)!
- the content of sulforafuan in the food can be appropriately adjusted according to the daily application amount of the above-mentioned retinal protective agent, the form of the food, etc.
- the total amount of the food, Surufuorafuan is 0.005 to 10 weight 0/0, preferably from 0.01 to 2.5 wt%, are exemplified proportion more preferably a 05 to 1% by weight 0.1.
- the retinal protective action it may be provided as a food having a high sulfur flavan content.
- the ratio used as a sulfa fluor anchor for example, 20 weight% or more with respect to the total amount of foodstuffs, Preferably it is 30 to 70 weight%.
- the food has a retinal protective action, and is useful as a food for the prevention or treatment of eye diseases caused by retinal disorders such as age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, and photomacular degeneration. It is for.
- the food can also be used for the purpose of protecting the retina with an excessive light irradiation power associated with ophthalmic surgery as in the case of the pharmaceutical composition.
- the method for ingesting the food in this case is the same as in the case of the pharmaceutical composition.
- the food has a retinal protective action, and is useful as a food for preventing or reducing eye strain caused by light irradiation.
- the subject eye strain is the same as in the case of the pharmaceutical composition.
- the present invention further provides a method for protecting a mammal's retina, which comprises administering or ingesting an effective amount of sulforafuan to a mammal in which protection of the retina is desired.
- the mammal includes a human.
- sulforan used, the administration or intake effective amount thereof, the number of administration or application per day, etc. are as described above.
- this method is useful as a method for preventing or treating retinal disorders such as age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, and photomacular degeneration.
- this method is useful as a method for preventing or reducing eye strain caused by light irradiation.
- Usagi anti-mouse TRX antibody and mouse anti-human antibody used for Western blotting analysis and immunohistochemical staining are those described in Tanito M. et al, Neurosci Lett. 2002; 326: 142-6 did.
- mice were purchased from Japan SLC and raised in a breeding room for 5-7 days before the test.
- the light intensity in the breeding room was 300 lux
- the light intensity in the breeding cage was 20-40 lux. All mice were housed on a 12 hour (8am to 8pm) light Z cycle.
- SF sulforan used in the examples of the present invention was purchased from LTK laboratories Inc. (product number: S8046).
- 0.1 or 0.5 mg of SF dissolved in 100 1 physiological saline is injected into a mouse using a 1 ml syringe, and this operation is performed once a day until 5 days. It was.
- 0.5 mg of SF dissolved in 25 1 physiological saline was administered using a micropipette, and this operation was performed once a day until 7 days. All medications were administered at 10 am.
- retinal samples neural retina and RPE (retinal pigmented epithelium) cell fraction
- Western blotting methods are described in Tanito M. et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002; 43: 1162-7. Both eyes of each mouse were stored and used for analysis. Electrophoresis was performed on 15% sodium dodecyl sulfate (SDS) -polyacrylamide gel using an equal amount of retinal protein (5 ⁇ g). Band images were analyzed using NIH image software. For the analysis, samples with the strength of two mice in each group were used.
- SDS sodium dodecyl sulfate
- mice were also perfused with PBS, left ventricular force, and then with 4% paraformaldehyde containing freshly prepared 0.25% dartal aldehyde (PBS).
- a silk suture (A7-0) was placed on the temporal region of the right eye, and then the right eye was removed.
- the eyeball was embedded in paraffin, and sagittal sections (thickness 1 ⁇ m) of the entire retina including the optic disc were prepared.
- mice were treated with SF (0.5 mg / day) or saline for 3 days, and irradiated with light 24 hours after the last SF or saline administration. All light irradiation occurred at 10 am. Twenty-four hours before this experiment, the mice were dark-synchronized, and 1% cyclopentartrate ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was administered 1 hour before light irradiation to cause mydriasis. Anesthesia! /, Na!
- mice are irradiated with fluorescent white light (made by Matsushita Electric Industrial Co., Ltd.) of 6000 lux (including light of 400-800 nm) for 2 hours in a breeding cage where the inside reflects light did.
- fluorescent white light made by Matsushita Electric Industrial Co., Ltd.
- 6000 lux including light of 400-800 nm
- the room temperature during light irradiation was kept at 25 ⁇ 1.5 ° C, and the mice were kept in the dark until recording electroretinogram (sometimes referred to as ERG) and enucleation.
- ERG electroretinogram
- hematoxylin-eosin H-E
- a digitized color image of 4 power points in total, 2 power points from the retina 100-800 / ⁇ ⁇ above the optic disc and 2 power points from the retina 100-800 m below the optic nerve head It was obtained using a PDMC le digital imaging system (manufactured by Olympus Corporation). The number of hematoxylin positive photoreceptor nuclei and RPE cell nuclei in each image was counted and compared between saline-treated mice and SF-treated mice.
- TUNEL staining 96 hours after the light irradiation, the right eye was removed and TUNEL assembly was performed on the obtained section using an in situ Apoptosis Detection Kit (manufactured by Takara Bio Inc.). 3 ', 3'-Diamaminobenzidine (DAKO, Canada) was used as the chromogen.
- the percentages of TUNEL positive light-receiving cell nuclei (ONL) and RPE cell nuclei were measured at the same site as the morphometric site and compared between saline-treated and SF-treated mice.
- TUNEL positive cells were compared to mice injected with physiological saline, and the direction of the mice injected with SF before light irradiation was 24 hours and 96 hours after light irradiation in ONL, and light irradiation in the RPE layer. After 96 hours, there was a marked decrease in power ( Figures 4A and 4B).
- ERG was recorded to measure retinal function after 96 hours of light irradiation.
- a left-eye flash ERG was recorded according to the method described in Tanito M. et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002; 43: 2392-400. (PE-300, manufactured by Tome Co., Ltd.) ). Saline treated mouse (control) and SF treated mouse forces The average of the a-wave and b-wave amplitudes obtained was compared.
- the a-wave represents the activity of photoreceptor cells (cone and rod cells), and the b-wave represents the activity of bipolar and Muller cells.
- the amplitudes of a- and b-waves reflect retinal function, and the stronger the retinal dysfunction, the lower these amplitudes.
- TRX induction by SF was analyzed using K-1034 cells.
- Human K-1034RPE cells were maintained in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum, 100 units / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin, 5% CO, 37 ° C.
- K-1034 cells (5 x 10 5 cells) are cultured in 10 ml of medium on a 10 cm culture dish, 48 hours SF (1 ⁇ M) treatment was performed until the end.
- a lysate of whole cells was prepared as described in Takagi Y. et al, Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 413 1-6.
- An equal volume of whole cell lysate (5 g) was electrophoresed on a 15% SDS polyacrylamide gel. Thereafter, a specific band was detected according to the method described in Tanito M. et a 1., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002; 43: 1162-7.
- TRX is known to be induced by various types of stress such as oxidative stress, the cytotoxicity and the amount of intracellular peroxide after SF treatment were measured.
- K-1034 cells (1 ⁇ 10 4 cells) were cultured in 0.2 ml medium on 96-well culture plates and treated with SF (1 or 10 M) or H 0 (200 ⁇ ⁇ ). 50 ⁇ l culture after incubation
- LDH lactate dehydrogenase
- NADH reduced nicotinamide adeninedinucleotide
- K-1034 cells (5 ⁇ 10 5 cells) were cultured on a 10 cm culture dish using 10 ml medium, and treated with SF (1 or 10 ⁇ ) for 24 hours or ⁇ 0 (200 ⁇ ) for 3 hours. The cells are then
Abstract
本発明の目的は、網膜の保護作用に優れ、安全に使用できる網膜保護剤を提供することである。
網膜保護剤の有効成分としてスルフォラファンを使用して、網膜保護用の医薬組成物や、網膜保護作用を有する食品を提供する。
Description
明 細 書
網膜保護剤
技術分野
[0001] 本発明は、網膜の保護作用に優れ、安全に使用できる網膜保護剤に関する。また
、本発明は、網膜保護のために使用される医薬組成物及び飲食品に関する。更に、 本発明は、網膜の保護方法に関する。
背景技術
[0002] 日光あるいは室内照明力 の慢性的な光曝露が、網膜視細胞の傷害及び細胞死 を引き起こし、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症等の発症および増悪に関与す ることが知られている（例えば非特許文献 1及び 2)。また、眼科治療において用いら れる手術用顕微鏡からの光によって、光線黄斑症を発症することも知られている（例 えば非特許文献 3)。また、日常生活においても、直射日光、紫外線等の影響により、 軽度ではあっても網膜に何らかの損傷を受けている可能性が高ぐ網膜が継続して 損傷を受け続けると、視力低下等の網膜傷害を引き起こす危険性がある。網膜の損 傷の原因となる光として、紫外線 (特に UV-A)、可視光線等が含まれ、中でも、波長 力 S400〜500nmの光は、最も傷害度が高いとされている。また、白色光（波長が 400〜 800nmの光を含む）では、白色マウスで、 lOOOlux, 2時間の照射で不可逆的な網膜障 害を生じることが知られて 、る。
[0003] この様な背景から、安全且つ効果的に使用される網膜保護剤が必要とされている。
非特許文献 l : Cruickshanks KJ. et al, Arch Ophthalmol. 1993;111:514-8.
非特許文献 2 : Cideciyan AV. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:7103-8. 非特許文献 3 : Byrnes GA. et al., Am J Ophthalmol. 1995;119:231-2.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、網膜の保護作用に優れ、安全に使用できる網膜保護剤を提供すること を目的とする。また、本発明は、網膜保護のために使用される医薬組成物及び飲食 品を提供することを目的とする。更に、本発明は、網膜の保護方法を提供することを
目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、スルフオラフアンの経口又は腹腔内投与によって過剰な光照射によ る網膜の損傷が軽減されることを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成 したものである。本発明において過剰な光照射とは、照度 lOOOlux程度以上の光照射 を指す。なお、本発明の限定的な解釈を望むものではないが、スルフオラフアンによ る網膜保護は、スルフオラフアン投与によってチォレドキシンの発現が誘導され、光 照射による網膜の損傷が抑制されるためであると考えられる。
[0006] 即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する：
項 1. スルフオラフアンを有効成分して含有する網膜保護剤。
項 2. スルフオラフアンを含有する、網膜保護用の医薬組成物。
項 3. 項 1に記載の網膜保護剤を含有する、医薬組成物。
項 4. 網膜障害の予防又は治療剤である、項 2に記載の医薬組成物。
項 5. 該網膜障害が、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症及び光線黄斑症からな る群から選択されるいずれか 1種である、項 4に記載の医薬組成物。
項 6. スルフオラフアンの成人 1人 1日当たりの投与量がスルフオラフアンとして 0.001
〜200mg/kgである、項 2に記載の医薬組成物。
項 7. スルフオラフアンを含有する、網膜保護作用を有する食品。
項 8. 項 1に記載の網膜保護剤を含有する、網膜保護作用を有する食品。
項 9. 網膜保護用である、項 7に記載の食品
項 10. 網膜障害の予防または治療用である、項 7に記載の食品。
項 11. 網膜を保護するために使用される旨が表示されている、項 7に記載の食品。 項 12. 網膜障害の予防または治療のために使用される旨が表示されている、項 7 に記載の食品。
項 13. 該網膜障害が、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症及び光線黄斑症から なる群から選択されるいずれか 1種である、項 12に記載の食品。
項 14. 粉末、顆粒、カプセル、又は錠剤の形態である、項 7に記載の食品。
項 15. ほ乳動物に、スルフオラフアンを投与又は摂取させることを特徴とする、ほ乳
動物の網膜保護方法。
項 16. 網膜障害の予防乃至治療方法である、項 15に記載の方法。
項 17. 該網膜障害が、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症及び光線黄斑症から なる群から選択されるいずれか 1種である、項 16に記載の方法。
項 18. スルフオラフアンの、網膜保護剤の製造のための使用。
項 19. スルフオラフアンの、網膜保護用の医薬組成物の製造のための使用。
項 20. スルフオラフアンの、網膜保護作用を有する食品の製造のための使用。 図面の簡単な説明
[図 1A]SFを腹腔内投与したマウスの RPE画分 (RPE fraction：上部）及び神経網膜層 ( Neural Retina:下部）における TRXのウェスタンブロッテイング解析の結果を示す。
[図 1B]ウェスタンブロッテイング解析における TRXのバンドに関する比重分析の結果 を示す。図 1Aに示される各群における 2つの TRXのバンドから平均値を算出し、棒グ ラフに表したものである。
[図 1C]生理食塩水の腹腔内投与で処置されたコントロールマウス（Control:左パネ ル)及び SF (3日間 0.5mg/日；腹腔内投与)処置マウス (SF ( + )：右パネル)から得ら れた網膜における TRXの免疫組織ィ匕学の代表例を示す。矢印： SF処置マウスの RPE 層において、 TRXが強く発現している場所を示す。 GCL :神経細胞層（ganglion cell 1 ayer)、 INL：内顆粒層（jnnner nuclear layer)、 ONL：外顆粒層 (outer nuclear layer)、 RPE:網膜色素上皮（retinal pigment epithelial layer)
[図 2A]SFを経口投与したマウスの RPE画分（RPE fraction：上部）及び神経網膜層（N eural Retina:下部）における TRXのウェスタンブロッテイング解析の結果を示す。
[図 2B]ウェスタンブロッテイング解析における TRXのバンドに関する比重分析の結果 を示す。図 2Aに示される各群における 2つの TRXのバンドから平均値を算出し、棒グ ラフに表したものである。
[図 3A]光照射をしていないマウス (Light (—）：左パネル)ならびに光照射後 24時間（ 中央パネル)及び 96時間（右パネル)から得られた網膜のへマトキシリンーェォシン（ H-E)染色の結果を示す。上パネルは、光照射前に生理食塩水を腹腔内投与 (3日 間）したコントロールマウス（Control)の網膜であり、下パネルは、光照射前に SF (3日
間 0.5mg/日）を腹腔内投与したマウス (SF(+))の網膜である。 ONL:外顆粒層 (outer nuclear layer;、 RPE : R|¼€L 上皮 (.retinal pigment epithelial layer)
[図 3B]ONL (outer nuclear layer:左)及び RPE (retinal pigment epithelial layer:右)に おける細胞核の数の定量結果を示す。各棒グラフは、平均値士 SDを表す。 P値は、 u npaired t— testによつ飞鼻出し 7こ。
[図 4A]光照射をしていないマウス (Light (—）：左パネル)ならびに光照射後 24時間（ 中央パネル)及び 96時間（右パネル)から得られた網膜の TUNEL染色を示す。上パ ネルは、光照射前に生理食塩水を腹腔内投与 (3日間）したコントロールマウス (Cont rol)の網膜であり、下パネルは、光照射前に SF (3日間 0.5mg/日）を腹腔内投与した マウス（SF(+))の網膜である。矢印： ONL (outer nuclear layer)及び RPE (retinal pigme nt epithelial layer)における TUNEL陽性細胞を示す。
[図 4B]ONL (outer nuclear layer:左)及び RPE (retinal pigment epithelial layer:右)に おける TUNEL陽性細胞核の定量結果をパーセンテージで示す。各棒グラフは、平 均値士 SDを表す。 P値は、 unpaired t- testによって算出した。
[図 5A]光照射前に生理食塩水を腹腔内投与したマウス (Control)及び光照射前に S F (3日間 0.5mg/日）を腹腔内投与したマウス (SF(+))の光照射前及び光照射後の ER G記録の代表例を示す。
[図 5B]a-波（a-wave：左）及び b-波（b-wave：右）の振幅の定量結果を示す。各棒ダラ フは、平均値士 SDを表す。 P値は、 unpaired t-testによって算出した。
[図 6]K-1034細胞 RPE細胞におけるウェスタンブロッテイング解析結果の代表例を示 す。
[図 7]SFで処置された K-1034細胞における LDH放出アツセィの結果を示す。各棒グ ラフは、平均値士 SD (各群 n=6)を表す。 *、 #及び†は、 SF(- )、 1 /z M及び 10 /z Mに 対して p〈0.01であることを示す（unpaired t- testによる）。
[図 8]細胞内ペルォキシダーゼ産生の計測結果を示す。図中 DCFH (-)は、過酸化物 感受性蛍光プローブを処理して 、な 、細胞を表す。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。
1.網隨讒剤
本発明において網膜保護とは、網膜障害、特に光照射誘導性の網膜変性による視 力低下、視野狭窄、失明等の網膜障害を抑制することを意味する。
[0009] 本発明の網膜保護剤は、スルフオラフアンを有効成分として含有することを特徴とす るものである。
[0010] 本発明にお 、て、スルフオラフアンとしては、単離されたスルフオラフアンのみならず
、スルフオラフアンを含み網膜保護作用を有することを限度として、スルフオラフアンを 含有する植物、該植物の粉砕物、該植物の凍結乾燥物、該植物の搾汁、該植物の 抽出物等（以下、これらを「スルフオラフアン含有物」と表記することもある）を使用する ことができる。
[0011] スルフオラフアンを含有する植物としては、アブラナ科（Brassicaceae)植物のアブ ラナ属（Brassica)、キバナスズシロ属（Eruca)ィベリス属（Iberis)、大根属（Rapha nus)等の植物が例示される。該植物として、具体的には、キャベツ、ムラサキキヤべ ッ、ブロッコリ一、ケール、ロケット菜、カリフラワー、ダイコン、ハクサイ、カブ、コマツナ
、チンゲンサイ等が例示される。特に、これらの植物の新芽は、スルフオラフアンの含 有量が高ぐ本発明に好適に使用される。また、これらの植物において、スルフオラフ アンの含有量が高い部位としては、前記植物の種子;ダイコン、カブ等の根;キャベツ 、ケール、ノ、クサイ等の葉;ブロッコリ一、カリフラワー等の花蕾等が挙げられ、これら の植物部位を使用することが望ま 、。
[0012] 上記した植物の新芽からスルフオラフアンを得る場合、新芽のスルフオラフアン含有 量は、発芽後の日数によって大幅に変化するため、スルフオラフアン含有量が高い時 期の新芽を使用することが望ましい。例えば、ブロッコリースプラウトであれば、発芽 後 1〜5日程度、好ましくは発芽後 1〜3日程度の新芽を使用することが望ましい。
[0013] スルフオラフアンを含有する植物の粉砕物、凍結乾燥物、及び搾汁は、当業者によ つて通常用いられる処理方法で、上記植物を処理することにより得ることができる。
[0014] また、スルフオラフアンを含有する植物抽出物は、上記の植物から当業者によって 通常用いられる抽出処理方法によって得ることができる。抽出処理方法としては、特 に限定されるものではないが、例えば、ブロッコリ一等のスルフオラフアンを含む原料
を粉砕し、必要に応じて凍結乾燥を行い、水又は含水溶媒で含浸又は抽出する方 法が挙げられる。抽出に使用する溶媒としては、特に限定されないが、例えば、水、 エタノーノレ、メタノーノレ、 n—プロノノーノレ、 iso—プロノノーノレ、 n—ブタノ一ノレ、 iso— ブタノール、 tert—ブタノール等の 1級アルコール、酢酸ェチル等の低級アルキルェ ステル；ベンゼン、へキサン等の炭化水素；アセトン;塩化メチレン等の従来公知の溶 媒、またはそれらの混合溶液が例示される。中でも好ましい溶媒としては、水、ェタノ ール又はエタノール及び水の混合溶液があげられる。また、超臨界 CO等の超臨界
2
溶媒で抽出してもよい。これらの方法を用いて抽出を行う場合、抽出回数は単回でも よぐ収率を上げるために複数回行ってもよい。抽出を行う際、植物内に含まれる酵 素によってダルコシノレートを加水分解してスルフオラフアンを効率的に得ることを目 的として、原料を粉砕した後に自己消化を行ってもよい。自己消化は、当業者によつ て通常用いられる条件にて行えばよいが、例えば、約 10〜50°Cにて 15〜60分程度行 うことが望ましい。
[0015] この様にして得られた抽出物は、スルフオラフアン含有植物抽出物としてそのまま使 用することもできるが、更に、本発明の効果を失わない範囲内で脱臭、脱色等の精製 工程に供してもよい。また、該抽出物は、必要に応じて、合成吸着剤による処理、ろ 過処理、濃縮処理等の分離'精製工程に供することにより、スルフオラフアン含有割 合を高めておいてもよい。合成吸着剤による処理方法は特に限定されず、従来公知 の方法でよいが、具体的には、合成吸着剤を充填したカラムに通し、水、エタノール 、又はこれらの混合溶液等の溶出液等で溶出する方法があげられる。合成吸着剤と しては、例えば、芳香族系 (架橋スチレン系)合成吸着剤、置換芳香族系合成吸着 剤、アクリル系合成吸着剤等があげられる。また、上記抽出処理後、スルフオラフアン 含有植物抽出物は液状形態で得られるが、該抽出物にぺクチン、デキストリン等の 水溶性食物繊維を賦形剤として加え、スプレードライ法等の公知の方法により乾燥さ せることにより、スルフオラフアン含有植物抽出物を粉末形態に調製してもよい。更に 、この粉末状にした抽出物を水、エタノール、プロピレングリコール、 1,3-ブチレンダリ コール、グリセリン等の溶媒に再溶解して用いることもできる。
[0016] また、本発明においては、スルフオラフアン含有植物抽出物、特にその乾燥物を使
用することにより、スルフオラフアンの安定性を高めることが期待される。
[0017] 本発明の網膜保護剤において、スルフオラフアンとして、スルフオラフアン含有物を 使用する場合、網膜保護作用を有効に発揮させるという観点から、該スルフオラファ ン含有物はスルフオラフアンを 0.001〜200mg/g程度、好ましくは 0.005〜80mg/g程度 、より好ましくは 0.01〜50mg/g程度含んで 、ることが望まし 、。
[0018] また、スルフオラフアン自体は、スルフオラフアンを含有する上記植物力 公知の方 法で単離精製することにより取得することができる。また、単離精製されたスルフオラ ファンは市販されており、市販品を使用することもできる。
[0019] 本発明の網膜保護剤は、上記のスルフオラフアンそのものであってもよぐまた適当 な基材ゃ担体等を適宜配合して製剤化したものであってもよい。
[0020] 本発明の網膜保護剤は、内服、摂取、注射、点滴、経粘膜投与等の各種形態で、 網膜の保護が求められているほ乳動物 (ヒトを含む）に適用されることにより、該ほ乳 動物にお!、て網膜の保護作用を効果的に発揮する。
[0021] 本発明の網膜保護剤の適用量 (摂取又は投与）については、網膜の保護作用を発 揮する有効量であればよぐその適用形態に応じて適宜設定することができる。例え ば、本発明の網膜保護剤を内服、摂取、注射、又は点滴形態で適用する場合、その 適用量としては、その用法、対象者の年齢、性別、体重、健康状態、その他の条件、 症状の程度等により適宜選択されるが、通常、有効成分であるスルフオラフアンの量 1S 成人 1人 1日当たりスルフオラフアンとして 0.001〜200mg/kg程度、好ましくは 0.1 〜50mg/kg程度、より好ましくは 2〜20mg/kg程度となるように設定することが望ま ヽ 。また、 1日当たりの適用量を満たす限り、毎日適用するのではなぐ例えば 2〜3日お きに適用してもよぐ 1週間おきに適用してもよい。但し、網膜保護効果を維持するた めに継続的に投与又は摂取ことが好ましい。また、 1日当たりの適用量を単回で適用 してもよく、数回に分けて適用してもよい。
[0022] また、例えば、本発明の網膜保護剤を経粘膜投与形態で適用する場合、その適用 量としては、その用法、対象者の年齢、性別、健康状態、その他の条件、症状の程度 等により適宜選択されるが、通常、有効成分であるスルフオラフアンの量が、成人 1人 1曰当たりスルフオラフアンとして 0. 05〜2000mg程度、好ましくは 0. 5〜500mg程
度、より好ましくは 2〜： LOOmg程度となるように設定することが望ましい。また、 1日当た りの適用量を満たす限り、毎日適用するのではなぐ例えば 2〜3日おきに適用しても よぐ 1週間おきに適用してもよい。また、 1日当たりの適用量を単回で適用してもよぐ 1日 2〜6回程度に分けて適用してもよい。
[0023] 本発明の網膜保護剤は、医薬や食品等の分野で使用される。即ち、本発明の網膜 保護剤を用いて医薬組成物や食品を調製することにより、網膜保護効果を奏する医 薬組成物や食品が提供される。以下、医薬及び食品分野での具体的使用形態につ いて、詳細に説明する。
[0024] m i^ m m
具体的には、医薬の分野では、網膜保護に有効な量のスルフオラフアンと共に、薬 学的に許容される担体を配合することにより、網膜保護用医薬組成物が提供される。
[0025] 当該網膜保護用医薬組成物に配合される担体としては、結合剤、崩壊剤、界面活 性剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤、充填剤、増量剤、付湿剤、防腐剤、 安定剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩、緩衝剤等の希釈剤又は賦形剤 を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。ま た、当該網膜保護用医薬組成物には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤 、甘味剤等の添加剤や他の薬理活性成分を含有させてもょ 、。
[0026] 当該網膜保護用医薬組成物は、内服剤;静脈注射、皮下注射、皮内注射、筋肉注 射及び腹腔内注射等の注射剤；点滴剤；点眼剤及び点鼻剤等の経粘膜剤等の製剤 形態で使用される。
[0027] 当該網膜保護用医薬組成物の剤型としては、適用形態に応じて適宜設定されるが 、一例として、錠剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤;液剤、乳剤、 懸濁剤等の液状製剤が挙げられる。
[0028] 当該網膜保護用医薬組成物が、液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤である場合、これ らは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましぐこれらの剤型に製剤化するに際し ては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコー ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合、等張
性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中 に含有させてもよい。また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ い。
[0029] また、当該網膜保護用医薬組成物が液状製剤である場合は、凍結保存または凍結 乾燥等の状態で保存されていてもよい。凍結乾燥製状態である場合には、使用時に 注射用蒸留水等を加え、再度溶解して使用される。
[0030] 当該網膜保護用医薬組成物におけるスルフオラフアンの含有割合については、上 記の網膜保護剤の 1日当たりの適用量や組成物の剤型や投与形態等に応じて適宜 調節することができる。例えば、当該網膜保護用医薬組成物が、点眼剤や点鼻剤等 の経粘膜製剤の場合であれば、該製剤中にスルフオラフアンを 0. 001〜重量％、好 ましくは 0. 01〜5重量％、更に好ましくは 0. 05-2. 5重量％の割合が例示される。
[0031] 当該網膜保護用医薬組成物は、優れた網膜保護効果を奏するので、加齢性黄斑 変性症、網膜色素変性症、光線黄斑症等の網膜障害に起因する眼疾患の予防又は 治療剤として有用である。また、当該網膜保護用医薬組成物は、有効成分のスルフ オラフアンがチォレドキシンを誘導し、光誘導性の網膜障害を抑制すると考えられるこ とから、眼科手術治療に伴う過剰な光照射力 網膜を保護する目的で使用することも 可能である。この場合には、当該網膜保護用医薬組成物を、手術の前 1〜10日間程 度、好ましくは 2〜6日程度、より好ましくは 3〜4日程度前から継続的に投与しておくこ とが好ましい。
[0032] また、当該網膜保護用医薬組成物は、光照射による眼精疲労の予防又は軽減剤と しても有用である。眼精疲労としては、眼のかすみ、眼痛、ピント調節能の低下等が 挙げられる。中でも、パソコン等の使用、読書、炎天下での作業などの、光に曝される ことによる眼精疲労に対して有効である。
[0033] ^
また、食品の分野では、スルフオラフアンを一成分として食品に配合することにより、 網膜保護作用を有する食品を提供することができる。
[0034] 当該食品としては、例えば、栄養補助食品、ノ ランス栄養食品、健康食品、栄養機 能食品、特定保健用食品、病者用食品等の飲食品が挙げられる。これらの食品の製
造方法は、網膜保護効果が得られるものであれば特に限定されない。当該食品の好 適な具体例として、粉末、顆粒、カプセル、錠剤等の形態を有するサプリメントが例示 される。この様な形態の食品には、スルフオラフアンとして、好ましくは、スルフオラファ ンを含有する植物の粉砕物、該植物の凍結乾燥物、該植物の搾汁、又は該植物の 抽出物、更に好ましくは該植物の抽出物が使用される。また、上記形態以外にも、当 該食品としては、ガム、キャンディー、グミ、錠菓、クッキー、ケーキ、チョコレート、アイ スクリーム、ゼリー、ムース、プリン、ビスケット、コーンフレーク、チユアブルタブレット、 ウエハース、煎餅等の菓子類;炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、コーヒー飲料、紅茶飲 料、果汁飲料、栄養飲料、アルコール飲料、ミネラルウォーター等の飲料類;粉末ジ ユース，粉末スープ等の粉末飲料;ドレッシング、ソース等の調味料;パン類;麵類;か まぼこ等の練り製品；ふりかけ等があげられる。また、経口摂取用の形態以外に、経 管摂取用（流動食等)の形態としてもよ!ヽ。
[0035] 当該食品におけるスルフオラフアンの含有割合については、上記の網膜保護剤の 1 日当たりの適用量や食品の形態等に応じて適宜調節することができるが、通常、該 食品の総量に対して、スルフオラフアンが 0. 005〜10重量0 /0、好ましくは 0. 01〜2. 5重量％、更に好ましくは 0. 05〜1重量％となる割合が例示される。
また、網膜保護作用をより効果的に発現させるために、高スルフオラフアン含量の食 品として提供しても良い。このように高スルフオラフアン含量の食品とする場合、食品 の総量に対して、スルフオラフアンカ、例えば 20重量％以上、好ましくは 30〜70重 量％となる割合が挙げられる。
[0036] 当該食品は、網膜保護作用を有しており、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症、 光線黄斑症等の網膜障害に起因する眼疾患の予防又は治療のための食品として有 用である。また、当該食品は、前記医薬組成物の場合と同様に、眼科手術治療に伴 う過剰な光照射力 網膜を保護する目的で使用することもできる。この場合の該食品 の摂取方法についても、前記医薬組成物の場合と同様である。
[0037] また、当該食品は、網膜保護作用を備えており、光照射による眼精疲労の予防又 は軽減するための食品としても有用である。対象となる眼精疲労については、前記医 薬組成物の場合と同様である。
[0038] 2.網膜保讒方法
本発明は、更に、有効量のスルフオラフアンを、網膜の保護が望まれるほ乳動物に 投与又は摂取させることを特徴とする、ほ乳動物の網膜保護方法を提供する。
[0039] 当該方法において、ほ乳動物にはヒトが含まれる。また、当該改善方法において、 使用するスルフオラフアン、これらの投与又は摂取有効量、 1日当たりの投与又は適 用回数等については、前述する通りである。また、当該方法は、加齢性黄斑変性症、 網膜色素変性症、光線黄斑症等の網膜障害の予防又は治療方法として有用である 。更に、当該方法は、光照射による眼精疲労の予防又は軽減方法としても有用であ る。
実施例
[0040] 以下、本発明を、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施 例に限定されない。
実施例 1
[抗体]
ウェスタンブロッテイング解析及び免疫組織ィ匕学染色に用 、たゥサギ抗マウス TRX 抗体及びマウス抗ヒト抗体は、 Tanito M. et al, Neurosci Lett. 2002;326:142— 6に記 載のものを使用した。
[実験動物]
本発明の実施例は、 ARVO (The Association for Research in Vision and Ophthalm ology)による眼科及び視覚研究における動物の使用に関する規定に従って行われ た。 4週齢の雄性 BALB/Cマウスを Japan SLCから購入し、試験実施の前 5〜7日間、 飼育室にて飼育した。飼育室の光強度は、 300 luxであり、飼育ケージ内の光強度は 20〜40 luxであった。全てのマウスを、 12時間（午前 8時〜午後 8時）の明 Z喑サイク ルで飼育した。
[0041] [SF (スルフオラフアン）の腹腔内及び経口投与]
本発明の実施例に用いた SF (スルフオラフアン）を LTK laboratories Inc. (製品番号: S8046)から購入した。腹腔内投与は、 SF0.1又は 0.5mgを 100 1の生理食塩水に溶 解したものを、 1mlシリンジを用いてマウスに注射し、この作業を 1日 1回、 5日まで行つ
た。経口投与は、 SF0.5mgを 25 1の生理食塩水に溶解したものをマイクロピペットを 用いて投与し、この作業を 1日 1回、 7日まで行った。薬物投与は、全て午前 10時に行 われた。
[0042] マウス網膜において SF力 TRXを誘導するかどうかを、試験するため、以下のゥエスタ ンブロッテイング解析を行った。
[0043] [マウス網膜試料中のマウス TRXのウェスタンブロッテイング解析]
最終の SF投与から 24時間後、眼球を摘出した。網膜試料 (神経網膜 (neural retina )及び RPE (retinal pigmented epithelium:網膜色素上皮）細胞画分）の調製ならびに ウェスタンブロッテイングの方法は、 Tanito M. et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 ;43:1162-7に記載の通りである。各マウスの両眼を保存し、解析に使用した。等量の 網膜タンパク質 (5 μ g)を用い、 15%ドデシル硫酸ナトリウム（SDS)—ポリアクリルアミド ゲル上で電気泳働を行った。バンド画像は、 NIHイメージソフトウェアを使用して解析 した。解析には、各群の 2匹のマウス力も得られた試料を用いた。
[0044] このウェスタンブロッテイング解析の結果、 SFの腹腔内投与によって RPE画分及び 神経網膜層の両方に TRXの誘導が観察された。また、この誘導は、 RPE画分及び神 経網膜層のいずれにおいても、 3日間 0.5mg/日の SF注射を行った場合に最も強いこ とがわかった（図 1A及び 1B)。
[0045] 実飾 12
[網膜組織切片の作製]
マウスを、左心室力も PBSで灌流し、その後、新しく調製 0.25%のダルタルアルデヒ ド (PBS)を含む 4%パラホルムアルデヒドで灌流した。絹の縫合糸（A7-0)を、右眼の 側頭部に目印として置き、その後、右眼を除去した。眼球をパラフィン包埋し、視神経 円板を含む全網膜の矢状断面切片 (厚さ 1 μ m)を作製した。
[0046] [網膜切片におけるマウス TRXの免疫組織ィ匕学解析]
3日間の SF (0.5mg/日）又は生理食塩水の腹腔内投与の最後の処置から 24時間後 に、眼球を摘出した。網膜切片における TRXの発現を、 Tanito M. et al., Invest Opht halmol Vis Sci. 2002;43:1162-7に記載される免疫ペルォキシダーゼ法によって解析 した。内因性ペルォキシダーゼ活性を、 0.6%H 0で不活性ィ匕した。
[0047] 免疫組織ィ匕学解析（図 1C)より、 3日間 0.5mg/日の SFで処置されたマウスの RPE層 において、 TRX発現が明らかに増加していることがわ力つた。また、 3日以上 0.5mg/ 日の SFを経口投与されたマウス力 得られた網膜にぉ 、ても、 TRXの誘導が観察さ れた（図 2A及び 2B)。
[0048] 実施例 3
SFを用いた前処置が、網膜光傷害に対して効果があるかどうかを試験した。
[マウスの光照射]
光照射の方法は、 Tanito M. et al.， Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:1162- 7に 記載の通りである。マウスを SF(0.5mg/日）又は生理食塩水で 3日間処置し、最後の S F又は生理食塩水投与の 24時間後に光照射を行った。全ての光照射は、午前 10時 に行われた。この実験の 24時間前に、マウスを暗同調させ、 1%塩酸シクロペントラー ト点眼液 (参天製薬株式会社製)を光照射の 1時間前に投与して散瞳させた。麻酔を して!/、な!/、マウスに 6000 lux (400〜800nmの光を含む）の蛍光白色光（松下電器産業 株式会社製)を内部が光を反射する飼育ケージ内で 2時間照射した。光照射中の室 温を、 25± 1.5°Cに保ち、網膜電図（electroretinogram: ERGと記載することがある）の 記録及び眼球摘出までの間、マウスを暗条件下にお 、た。
[0049] [形態計測]
光照射力 24時間又は 96時間後に右眼を摘出し、得られた網膜切片をへマトキシ リンーェォシン（H-E)で染色した。各切片において、視神経円板の上 100〜800 /ζ πι の網膜から 2力所、視神経乳頭の下 100〜800 mの網膜から 2力所の計 4力所のデジ タル化したカラーイメージを、 PDMC le digital imaging system (ォリンパス株式会社製 )を用いて得た。各イメージ中のへマトキシリン陽性光受容細胞核及び RPE細胞核の 数を数え、生理食塩水処置マウスと SF処置マウス間で比較した。
[0050] その結果、光照射力も 96時間後、外顆粒層 (outer nuclear layer：以下 ONLと記載 することがある；光受容細胞核)及び RPE層の細胞核の数は、光照射前に生理食塩 水を注射したマウスに比べ、 SFを注射したマウスの方が顕著に多いことがわ力つた（ 図 3A及び 3B)。
[0051] [TUNEL染色]
光照射から 96時間後、右眼を摘出し、 in situ Apoptosis Detection Kit (タカラバイオ 株式会社製)を用いて、得られた切片上で TUNELアツセィを行った。 3',3'-ジァミノべ ンジジン（DAKO,カナダ）を色原体（chromogen)として使用した。 TUNEL陽性の光受 容細胞核 (ONL)及び RPE細胞核のパーセンテージを、形態計測における部位と同 一の場所で測定し、生理食塩水処置マウスと SF処置マウス間で比較した。
[0052] その結果、 TUNEL陽性細胞は、生理食塩水を注射したマウスに比べ光照射前に S Fを注射したマウスの方力 ONLでは光照射から 24時間及び 96時間後、 RPE層では 光照射から 96時間後にお 、て、顕著に少な 、ことがわ力つた（図 4A及び 4B)。
[0053] 実施例 4
光照射力も 96時間後の網膜の機能を計測するため、 ERGを記録した。
[ERG]
光照射から 96時間後、 Tanito M. et al.， Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43:2392- 400.に記載の方法に従って左眼のフラッシュ ERGを記録した (PE-300,株式会社トー メー製)。生理食塩水処置マウス（control)及び SF処置マウス力 得られた a-波及び b -波の振幅の平均を比較した。 a-波は、光受容細胞 (錐体細胞及び悍体細胞）の活 性を示し、 b-波は双極細胞及びミュラー細胞の活性を表す。 a-波及び b-波の振幅は 網膜機能を反映し、網膜の機能障害が強いほど、これらの振幅は低下する。
[0054] その結果、 a-波及び b-波の振幅は、光照射前に SF処置されたマウスの方力 生理 食塩水で処置されたマウスに比べ、顕著に大き 、ことがわ力つた（図 5A及び 5B)。
[0055] 以上の実施例 1〜4の結果は、光照射前に SFで処置すると、マウスにおける光誘導 性の網膜傷害が緩和されることを示して 、る。
[0056] 実施例 5
K-1034細胞を用いて、 SFによる TRX誘導のメカニズムを解析した。
[細胞培養]
ヒト K-1034RPE細胞を、 10%胎児ゥシ血清、 100単位/ mlペニシリン及び 100 μ g/ml ストレプトマイシンを含む Ham's F-12培地で、 5%CO、 37°Cで維持した。
2
[0057] [SF処置 K-1034RPE細胞におけるヒト TRXのウェスタンブロッテイング]
K-1034細胞（5 X 105細胞）を、 10cm培養ディッシュ上で 10mlの培地で培養し、 48時
間まで SF (1 μ M)処置した。 Takagi Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:413 1-6.の記載に従い、全細胞の溶解液を調製した。等量の全細胞溶解液 (5 g)につ いて、 15%SDSポリアクリルアミドゲル上で電気泳動を行った。その後、 Tanito M. et a 1., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43: 1162-7.に記載の方法に従って、特異的なバ ンドを検出した。
[0058] 結果より、 K- 1034細胞において 1 μ Μの SF処置後、 24時間及び 48時間後に TRXを 誘導することがわ力つた（図 6)。
[0059] 実施例 6
TRXは、酸化ストレス等の様々なタイプのストレスによって誘導されることが知られて Vヽることから、 SF処置後の細胞傷害度及び細胞内過酸化物量を測定した。
[SFで処置した K-1034細胞における LDH放出アツセィ]
K-1034細胞（1 X 104細胞）を、 96ゥエル培養プレート上で 0.2mlの培地で培養し、 SF (1又は 10 M)又は H 0 (200 μ Μ)で処置した。インキュベーション後、 50 μ 1の培養
2 2
培地を採取し、細胞傷害を計測するために LDH releasing assay kit (Roche Biochemi cals社製)を用いて解析した。使用説明書に従い、 0%細胞死 (培地のみ)から 100% 細胞死（2% Triton Xで処置した細胞）までの細胞死（cell death)のパーセンテージ を計算した。 LDH (lactate dehydrogenase :乳酸脱水素酵素）は、 NADH (reduced nic otinamide adeninedinucleotide)を補酵素としてピルビン酸から乳酸を生成する反応を 触媒する酵素であり、細胞破壊によって放出される。
[0060] その結果、 48時間の 1又は 10 μ Μの SFを用いた処置において、 K-1034細胞では 細胞死がほとんど観察されな力つたのに対し、 H 0処置は、顕著な細胞死を引き起
2 2
こした (図 7)。
[0061] [SFで処置した K-1034細胞における細胞内過酸ィ匕物の産生の計測]
K-1034細胞（5 X 105細胞）を 10cm培養ディッシュ上で 10ml培地を用いて培養し、 SF (1又は 10 μ Μ)で 24時間又は Η 0 (200 μ Μ)で 3時間処置した。その後、細胞を 5 μ
2 2
Μの 2',7'-二酢酸ジクロロフルォレセイン（DCFH- DA, Molecular Probe社製；過酸ィ匕 物感受性蛍光プローブ）で 15分間処置した。各試料を、 FACSCalibur (BD Bioscience 社製）を用いて、 Kondo N. et al., J Immunol. 2004;172:442- 8.に記載の方法に従い
解析した。
[0062] SF (1又は 10 μ Μ)での 24時間の処置では、 DCFH- DAによってプローブされる細胞 性ペルォキシダーゼは誘導されなかったのに対し、 H 0処置では、細胞性ペルォキ
2 2
シダーゼの増加が見られた（図 8)。
産業上の利用可能性
[0063] 欧米において成人の失明原因第 1位である加齢性黄斑変性症は、近年我が国に おいても増加の傾向を見せている。加齢性黄斑変性症は中〜高齢者に好発する疾 患であるが、その発症には、長年にわたる網膜への光曝露による網膜障害の蓄積が 関係すると考えられている。従って、日常生活における光による軽度な網膜障害の予 防を続けることが、将来的な加齢性黄斑変性症の発症予防につながる可能性が高 いと考えられる。本発明の網膜保護剤はは、日常的に簡易に摂取できることから、日 常生活における網膜傷害の予防又は軽減に有用である。
[0064] 更に、本発明の網膜保護剤は、食用植物由来のスルフオラフアン類を有効成分とし 、投与された Z摂取した人の体内においてチォレドキシンを誘導することから、極め て安全'性の高 ヽものである。
Claims
請求の範囲
[I] スルフオラフアンを有効成分して含有する網膜保護剤。
[2] スルフオラフアンを含有する、網膜保護用の医薬組成物。
[3] 網膜障害の予防又は治療剤である、請求項 2に記載の医薬組成物。
[4] 該網膜障害が、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症及び光線黄斑症からなる群 力も選択されるいずれか 1種である、請求項 3に記載の医薬組成物。
[5] スルフオラフアンの成人 1人 1日当たりの投与量がスルフオラフアンとして 0.001〜200 mg/kgである、請求項 2に記載の医薬組成物。
[6] スルフオラフアンを含有する、網膜保護作用を有する食品。
[7] ほ乳動物に、スルフオラフアンを投与又は摂取させることを特徴とする、ほ乳動物の 網膜保護方法。
[8] 網膜障害の予防乃至治療方法である、請求項 7に記載の方法。
[9] 該網膜障害が、加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症及び光線黄斑症からなる群 力も選択されるいずれか 1種である、請求項 8に記載の方法。
[10] スルフオラフアンの、網膜保護剤の製造のための使用。
[II] スルフオラフアンの、網膜保護用の医薬組成物の製造のための使用。
[12] スルフオラフアンの、網膜保護作用を有する食品の製造のための使用。
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