JP3872834B2 - メイラード反応抑制剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はメイラード反応抑制剤に関し、さらに詳しくは、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とする、メイラード反応抑制剤に関する。本発明のメイラード反応抑制剤は、メイラード反応の抑制に優れた効果を示し、糖尿病及びその合併症、老化等の予防及び治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
メイラード反応は、古くから食品の褐変化の原因として知られている。この反応は、アミノ酸、蛋白質、ペプチド等のアミノ基と、ケトン、アルデヒド糖のカルボニル基、特に還元糖が反応して褐色色素を形成することにより起こる。多くはアミノ基と糖のカルボニル基がシッフ塩基を形成し、転移、脱水反応によりフルフラールを形成し、それが二次的に縮合して複雑な色素を形成すると考えられている。この反応は生体内でも認められるものであるが、特に糖尿病患者において顕著に認められ、これが糖尿病の合併症の引き金となることが知られている。又、老齢時の疾患は糖尿病の合併症に酷似しており、これもまたメイラード反応が原因と考えられている。この生体内でおこるメイラード反応を抑制することによって、糖尿病に起因する合併症の治療や予防が可能なことが知られている。
【０００３】
この糖尿病の合併症の原因となるメイラード反応を抑制する薬剤について、蛋白質の老化抑制剤（特開昭62-142114号）としてのアミノグアニジン、コラーゲンの架橋反応抑制剤（特開昭62-24990号）としてのメチルトリシラノール、黄ごんに含まれるフラボノイドであるバイカリンを有効成分とするメイラード反応阻害剤（特開平3-240725号）、或いはプロアントシアニジンを有効成分とするメイラード反応阻害剤（特開平6-336430号）等が開示されている。しかし、これらの薬剤は決して満足できる効果を有するものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは上述の状況に鑑み、天然物にメイラード反応抑制効果を有する物質を求めて鋭意探索の結果、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物がメイラード反応抑制活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とする、メイラード反応抑制剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とする、メイラード反応抑制剤である。詳しくは本発明は、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物が、好ましくはマリチメイン (Maritimein) 或いはスルフレチン (Sulfuretin) である、メイラード反応抑制剤を提供する。
本発明に使用するフラボノイド化合物は、次式で示されるオーロンの骨格を有する。
【０００６】
【化１】
【０００７】
又、本発明のオーロン骨格を有するフラボノイド化合物として好ましく挙げられるマリチメインは、次式で示される。
【０００８】
【化２】
【０００９】
又、本発明のオーロン骨格を有するフラボノイド化合物として好ましく挙げられるスルフレチンは、次式で示される。
【００１０】
【化３】
【００１１】
マリチメイン及びスルフレチンは公知の物質であり、一般に入手可能な化合物である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明のメイラード反応抑制剤は、ヒト及び動物に対し、医薬として経口的及び非経口的に安全に投与される。非経口的投与には、例えば静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投与等が挙げられ、これらの製剤が投与される。例えば注射剤、坐剤、エアゾール剤、経皮吸収テープなどが挙げられる。又、経口投与製剤としては例えば錠剤（糖衣錠、コーティング錠、バッカル錠を含む）、散剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、顆粒剤（コーティングした物も含む）、丸剤、トローチ剤、液剤、又はこれらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤等が挙げられる。経口投与用液剤には懸濁剤、乳剤、シロップ剤（ドライシロップを含む）、エリキシル剤などが挙げられる。これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ、製剤として薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等と共に医薬組成物として投与される。これらの製剤に用いる担体や賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末など、結合剤としては例えばデンプン、トラガントゴム、ゼラチン、シロップ、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなど、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴールなど、着色剤としては医薬品に添加することが許容されているものを、それぞれ用いることができる。錠剤、顆粒剤は必要に応じ白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート、メタアクリル酸重合体などで被膜しても良いし、２以上の層で被膜しても良い。さらにエチルセルロースやゼラチンのような物質のカプセルでも良い。又、注射剤を調製する場合は、主薬に必要に応じｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加して、常法により各注射剤とする。
【００１３】
本発明におけるメイラード反応による疾患としては、糖尿病の合併症、例えば神経症、脳血管障害、末梢循環障害、冠動脈性心疾患、動脈硬化、関節硬化症、白内障、及び網膜症、或いは老化により引き起こされる疾患、例えば老人性白内障、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳血管障害等が挙げられる。本発明のメイラード反応抑制剤を患者に投与する場合、症状の程度、患者の年齢、健康状態、体重などの条件によって異なり特に限定はされないが、成人１日当たり約１０ｍｇ〜１０ｇを経口或いは非経口的に１日１回若しくはそれ以上投与すれば良い。又、本発明の薬剤の毒性は非常に低く、例えば本薬剤（マリチメイン又はスルフレチン）３００ｍｇ／ｋｇ体重を４週齢（体重１００〜１２０ｇ）のＳＤ系雄ラットに経口投与しても毒性を示さず、非常に安全な薬剤である。
【００１４】
【実施例】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、実施例中、「マリチメイン／スルフレチン」は、マリチメイン又はスルフレチンを意味する。
【００１５】
上記のマリチメイン／スルフレチンを生理食塩水に溶解し、バイアルに充填し加熱殺菌を行って、静注用注射剤とした。
【００１６】
各成分を混合し、マリチメイン／スルフレチン５０ｍｇを含む５００ｍｇの錠剤４００個を製造した。
【００１７】
実施例３顆粒剤の製造マリチメイン／スルフレチン １０ｇ乳糖 １８７ｇステアリン酸マグネシウム ３ｇ───────────────────────合計 ２００ｇ各成分を混合した後圧縮成形し、粉砕、整粒して２０〜５０メッシュの５％顆粒剤を製造した。
【００１８】
実施例４カプセル剤の製造マリチメイン／スルフレチン ５ｇ乳糖 ４０ｇ馬鈴薯澱粉 ５０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｇステアリン酸マグネシウム １．５ｇ──────────────────────────────合計 １００ｇ
各成分を良く混和し１号カプセルに充填し、３００個製造した。
【００１９】
実施例５メイラード反応抑制の濃度依存性試験
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と 3Ｈ−グルコースを５０ｍＭリン酸第二ナトリウム水溶液中にそれぞれ０．１mg／ml及び０．１５μＭ（５μCi／ml）となるように調製し、これにマリチメイン（エクストラシンセス社製）、スルフレチン（エクストラシンセス社製）をそれぞれ終濃度で０．０１、０．１、１ｍＭとなるように加えた。初期メイラード反応によりＢＳＡに結合した 3Ｈ−グルコース量を、ＢＳＡを２５％トリクロロ酢酸で共沈させた沈殿物中の放射線量をシンチレーション法で測定することにより定量し、阻害剤無添加時の放射線量に対する割合から阻害率（％）を求めた。結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】
この結果、本発明の有効成分であるマリチメイン及びスルフレチンは、メイラード反応抑制効果を有することが確認された。
【００２２】
実施例６
メイラード反応抑制の時間依存性試験
ウシ血清アルブミンと 3Ｈ−グルコースを１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中にそれぞれ０．５mg／ml、０．３３μＭ（１０μCi／ml）となるように調製し、これにマリチメイン（エクストラシンセス社製）、スルフレチン（エクストラシンセス社製）をそれぞれ終濃度で０．１ｍＭとなるように加えた。この溶液を３７℃で１１日間反応させ、経日的にサンプリングして実施例５と同様の方法で沈殿物中の放射線量を測定した。対照は、本発明の薬剤が無添加の場合である。結果を図１に示す。
【００２３】
この結果、本発明の有効成分であるマリチメイン及びスルフレチンは、メイラード反応抑制効果を有することが確認された。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の有効成分であるオーロン骨格を有するフラボノイド化合物、好ましくは、マリチメイン及びスルフレチンは、メイラード反応の抑制に優れた効果を示し、糖尿病及びその合併症、老化等の予防及び治療剤として有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明薬剤の、メイラード反応抑制の時間的依存性試験における効果を示すグラフである。
【符号の説明】
■ ： ０．１ｍＭ マリチメイン
△ ： ０．１ｍＭ スルフレチン
● ： 対照
【発明の属する技術分野】
本発明はメイラード反応抑制剤に関し、さらに詳しくは、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とする、メイラード反応抑制剤に関する。本発明のメイラード反応抑制剤は、メイラード反応の抑制に優れた効果を示し、糖尿病及びその合併症、老化等の予防及び治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
メイラード反応は、古くから食品の褐変化の原因として知られている。この反応は、アミノ酸、蛋白質、ペプチド等のアミノ基と、ケトン、アルデヒド糖のカルボニル基、特に還元糖が反応して褐色色素を形成することにより起こる。多くはアミノ基と糖のカルボニル基がシッフ塩基を形成し、転移、脱水反応によりフルフラールを形成し、それが二次的に縮合して複雑な色素を形成すると考えられている。この反応は生体内でも認められるものであるが、特に糖尿病患者において顕著に認められ、これが糖尿病の合併症の引き金となることが知られている。又、老齢時の疾患は糖尿病の合併症に酷似しており、これもまたメイラード反応が原因と考えられている。この生体内でおこるメイラード反応を抑制することによって、糖尿病に起因する合併症の治療や予防が可能なことが知られている。
【０００３】
この糖尿病の合併症の原因となるメイラード反応を抑制する薬剤について、蛋白質の老化抑制剤（特開昭62-142114号）としてのアミノグアニジン、コラーゲンの架橋反応抑制剤（特開昭62-24990号）としてのメチルトリシラノール、黄ごんに含まれるフラボノイドであるバイカリンを有効成分とするメイラード反応阻害剤（特開平3-240725号）、或いはプロアントシアニジンを有効成分とするメイラード反応阻害剤（特開平6-336430号）等が開示されている。しかし、これらの薬剤は決して満足できる効果を有するものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは上述の状況に鑑み、天然物にメイラード反応抑制効果を有する物質を求めて鋭意探索の結果、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物がメイラード反応抑制活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とする、メイラード反応抑制剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とする、メイラード反応抑制剤である。詳しくは本発明は、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物が、好ましくはマリチメイン (Maritimein) 或いはスルフレチン (Sulfuretin) である、メイラード反応抑制剤を提供する。
本発明に使用するフラボノイド化合物は、次式で示されるオーロンの骨格を有する。
【０００６】
【化１】
又、本発明のオーロン骨格を有するフラボノイド化合物として好ましく挙げられるマリチメインは、次式で示される。
【０００８】
【化２】
又、本発明のオーロン骨格を有するフラボノイド化合物として好ましく挙げられるスルフレチンは、次式で示される。
【００１０】
【化３】
マリチメイン及びスルフレチンは公知の物質であり、一般に入手可能な化合物である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明のメイラード反応抑制剤は、ヒト及び動物に対し、医薬として経口的及び非経口的に安全に投与される。非経口的投与には、例えば静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投与等が挙げられ、これらの製剤が投与される。例えば注射剤、坐剤、エアゾール剤、経皮吸収テープなどが挙げられる。又、経口投与製剤としては例えば錠剤（糖衣錠、コーティング錠、バッカル錠を含む）、散剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、顆粒剤（コーティングした物も含む）、丸剤、トローチ剤、液剤、又はこれらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤等が挙げられる。経口投与用液剤には懸濁剤、乳剤、シロップ剤（ドライシロップを含む）、エリキシル剤などが挙げられる。これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ、製剤として薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等と共に医薬組成物として投与される。これらの製剤に用いる担体や賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末など、結合剤としては例えばデンプン、トラガントゴム、ゼラチン、シロップ、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなど、滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴールなど、着色剤としては医薬品に添加することが許容されているものを、それぞれ用いることができる。錠剤、顆粒剤は必要に応じ白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート、メタアクリル酸重合体などで被膜しても良いし、２以上の層で被膜しても良い。さらにエチルセルロースやゼラチンのような物質のカプセルでも良い。又、注射剤を調製する場合は、主薬に必要に応じｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加して、常法により各注射剤とする。
【００１３】
本発明におけるメイラード反応による疾患としては、糖尿病の合併症、例えば神経症、脳血管障害、末梢循環障害、冠動脈性心疾患、動脈硬化、関節硬化症、白内障、及び網膜症、或いは老化により引き起こされる疾患、例えば老人性白内障、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳血管障害等が挙げられる。本発明のメイラード反応抑制剤を患者に投与する場合、症状の程度、患者の年齢、健康状態、体重などの条件によって異なり特に限定はされないが、成人１日当たり約１０ｍｇ〜１０ｇを経口或いは非経口的に１日１回若しくはそれ以上投与すれば良い。又、本発明の薬剤の毒性は非常に低く、例えば本薬剤（マリチメイン又はスルフレチン）３００ｍｇ／ｋｇ体重を４週齢（体重１００〜１２０ｇ）のＳＤ系雄ラットに経口投与しても毒性を示さず、非常に安全な薬剤である。
【００１４】
【実施例】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、実施例中、「マリチメイン／スルフレチン」は、マリチメイン又はスルフレチンを意味する。
【００１５】
【００１６】
【００１７】
実施例３顆粒剤の製造マリチメイン／スルフレチン １０ｇ乳糖 １８７ｇステアリン酸マグネシウム ３ｇ───────────────────────合計 ２００ｇ各成分を混合した後圧縮成形し、粉砕、整粒して２０〜５０メッシュの５％顆粒剤を製造した。
【００１８】
実施例４カプセル剤の製造マリチメイン／スルフレチン ５ｇ乳糖 ４０ｇ馬鈴薯澱粉 ５０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｇステアリン酸マグネシウム １．５ｇ──────────────────────────────合計 １００ｇ
各成分を良く混和し１号カプセルに充填し、３００個製造した。
【００１９】
実施例５メイラード反応抑制の濃度依存性試験
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と 3Ｈ−グルコースを５０ｍＭリン酸第二ナトリウム水溶液中にそれぞれ０．１mg／ml及び０．１５μＭ（５μCi／ml）となるように調製し、これにマリチメイン（エクストラシンセス社製）、スルフレチン（エクストラシンセス社製）をそれぞれ終濃度で０．０１、０．１、１ｍＭとなるように加えた。初期メイラード反応によりＢＳＡに結合した 3Ｈ−グルコース量を、ＢＳＡを２５％トリクロロ酢酸で共沈させた沈殿物中の放射線量をシンチレーション法で測定することにより定量し、阻害剤無添加時の放射線量に対する割合から阻害率（％）を求めた。結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】
この結果、本発明の有効成分であるマリチメイン及びスルフレチンは、メイラード反応抑制効果を有することが確認された。
【００２２】
実施例６
メイラード反応抑制の時間依存性試験
ウシ血清アルブミンと 3Ｈ−グルコースを１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中にそれぞれ０．５mg／ml、０．３３μＭ（１０μCi／ml）となるように調製し、これにマリチメイン（エクストラシンセス社製）、スルフレチン（エクストラシンセス社製）をそれぞれ終濃度で０．１ｍＭとなるように加えた。この溶液を３７℃で１１日間反応させ、経日的にサンプリングして実施例５と同様の方法で沈殿物中の放射線量を測定した。対照は、本発明の薬剤が無添加の場合である。結果を図１に示す。
【００２３】
この結果、本発明の有効成分であるマリチメイン及びスルフレチンは、メイラード反応抑制効果を有することが確認された。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の有効成分であるオーロン骨格を有するフラボノイド化合物、好ましくは、マリチメイン及びスルフレチンは、メイラード反応の抑制に優れた効果を示し、糖尿病及びその合併症、老化等の予防及び治療剤として有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明薬剤の、メイラード反応抑制の時間的依存性試験における効果を示すグラフである。
【符号の説明】
■ ： ０．１ｍＭ マリチメイン
△ ： ０．１ｍＭ スルフレチン
● ： 対照
Claims (2)
- フラボノイド化合物がマリチメイン (Maritimein) 又はその薬学的に許容される塩である、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とするメイラード反応抑制剤。
- フラボノイド化合物がスルフレチン (Sulfuretin) 又はその薬学的に許容される塩である、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成分とするメイラード反応抑制剤。
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|---|---|---|---|
| JP07087396A JP3872834B2 (ja) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | メイラード反応抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07087396A JP3872834B2 (ja) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | メイラード反応抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH09241165A JPH09241165A (ja) | 1997-09-16 |
| JP3872834B2 true JP3872834B2 (ja) | 2007-01-24 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP07087396A Expired - Fee Related JP3872834B2 (ja) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | メイラード反応抑制剤 |
Country Status (1)
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1996
- 1996-03-04 JP JP07087396A patent/JP3872834B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH09241165A (ja) | 1997-09-16 |
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