CN104955833B - 齐墩果酸的c17-烷二基与烯二基衍生物及其使用方法 - Google Patents

齐墩果酸的c17-烷二基与烯二基衍生物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文公开齐墩果酸的新颖C17‑烷二基与烯二基衍生物，其包括下式(I)：

Description

齐墩果酸的C17-烷二基与烯二基衍生物及其使用方法
本申请要求2012年9月10日申请的美国临时专利申请案第61/699,122号及2013年3月13日申请的美国临时专利申请案第61/780,540号二者的权利，二者的全文以引用方式并入本文中。
依据37C.F.R.1.821(c)，于2013年9月5日创建且大小为约1KB的名称为“REATP0074US_SequenceListing_ST25.txt”的序列表作为ASCII随附文本文件在此提交。上述文件的全部内容特此以引用方式并入。
1.技术领域
本发明一般涉及生物及医学领域。更具体而言，其涉及用于治疗及预防疾病(例如与氧化应激及炎症相关的疾病)的化合物、组合物及方法。
II.背景技术
已通过化学修饰来改良天然存在三萜类化合物齐墩果酸的消炎及抗增生活性。例如，已研发出2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸(CDDO)及相关化合物(Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda，等人，2002；Suh等人1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005；及美国专利8,129,429；7,915,402；8,124,799；8,071,632；8,338,618；及7,943,778)。已在临床上评价甲基酯：甲基巴多索龙(bardoxolone methyl)(CDDO-Me)对癌症及慢性肾病的治疗(Pergola等人，2011；Hong等人，2012)。
也已证实齐墩果酸的合成三萜类化合物类似物是细胞炎性过程(例如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ对可诱导一氧化氮合酶(iNOS)及COX-2的诱导)的抑制剂。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)及Honda等人(2002)。也已证实另一三萜类化合物的合成衍生物桦木酸抑制细胞炎性过程，但这些化合物尚未得以充分表征(Honda等人，2006)。这些合成三萜类化合物分子的药理学复杂。已证实自齐墩果酸衍生的化合物影响多个蛋白靶标的功能且藉此调节与氧化应激、细胞周期控制及发炎相关的若干重要细胞信号传导路径的活性(例如，Dinkova-Kostova等人，2005；Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008；Liby等人，2007a)。桦木酸衍生物与OA-衍生的化合物相比尽管已显示相当的消炎性质，但似乎也在其药理学方面具有显著差异(Liby等人，2007b)。考虑到已知三萜类化合物衍生物的生物活性概况不同，且鉴于可用具有高效抗氧化及消炎效果的化合物治疗或预防的疾病各式各样及在此多种疾病中展示的高度未满足医学需要，期望合成可具有改良的生物活性概况的具有多样结构的新化合物以治疗一或多种适应症。
发明内容
本公开内容提供具有消炎及/或抗氧化性质的新颖合成三萜类化合物衍生物、医药组合物及其制造方法、及其使用方法。
在一方面中，提供下式的化合物：
其中：
Y是共价键、-CH2-、-C(O)-、-O-或-NH-；
R1及R2各自独立地是-H、-OH、甲基或如下文所定义；且
R3是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH或巯基；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、杂环烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂环烷基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)或这些基团中任一个的经取代形式；
R3与R1一起为-O-、-NRa-或Y与碳原子13之间的共价键，其中Ra是氢或烷基(C≤4)；或
R3与R2一起为-O-、-NRa-或Y与碳原子14之间的共价键，其中Ra是氢或烷基(C≤4)；
或其医药上可接受的盐。
在一些实施方案中，这些化合物进一步定义为：
其中：
Y是-CH2-、-C(O)-、-O-或-NH-；
R1及R2各自独立地是-H、-OH、甲基或如下文所定义；且
R3是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH或巯基；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、杂环烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂环烷基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)或这些基团中任一个的经取代形式；
R3与R1一起为-O-、-NRa-或Y与碳原子13之间的共价键，其中Ra是氢或烷基(C≤4)；或
R3与R2一起为-O-、-NRa-或Y与碳原子14之间的共价键，其中Ra是氢或烷基(C≤4)；
或其医药上可接受的盐。
在一些实施方案中，这些化合物进一步定义为：
其中：
Y是共价键、-CH2-、-C(O)-、-O-或-NH-；且
R3是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、杂环烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂环烷基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)或这些基团中任一个的经取代形式；
或其医药上可接受的盐。
在一些实施方案中，这些化合物进一步定义为：
其中：
Y是-CH2-、-C(O)-、-O-或-NH-；且
R3是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、芳氧基(C≤8)、芳烷氧基(C≤8)、杂芳氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、杂环烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂环烷基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8）或这些基团中任一个的经取代形式；
或其医药上可接受的盐。
在一些实施方案中，碳原子a与碳原子b之间的键是单键。在一些实施方案中，碳原子a与碳原子b之间的键是双键。在一些实施方案中，Y是共价键。在一些实施方案中，Y是-CH2-。在一些实施方案中，Y是-C(O)-。在一些实施方案中，Y是-O-。在一些实施方案中，R1是-H。在一些实施方案中，R2是甲基。
在一些实施方案中，R3是-H。在一些实施方案中，R3是-OH。在一些实施方案中，R3是氨基。在一些实施方案中，R3是烷基(C≤8)，例如甲基。在一些实施方案中，R3是杂环烷基(C≤8)，例如，吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基。在一些实施方案中，R3是经取代杂环烷基(C≤8)，例如，羟基吡咯烷基、二氟吡咯烷基、羟基哌啶基或N-Boc-哌嗪基。在一些实施方案中，R3是酰基(C≤8)，例如，乙酰基。在一些实施方案中，R3是经取代酰基(C≤8），例如，乙基氨基羰基。在一些实施方案中，R3是烷氧基(C≤8)，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或-O-环己基。在一些实施方案中，R3是芳氧基(C≤8)，例如，-O-苯基。在一些实施方案中，R3是芳烷氧基(C≤8)，例如，苄氧基。在一些实施方案中，R3是经取代酰氧基(C≤8)，例如，-OC(O)NHCH2CH3。在一些实施方案中，R3是杂环烷氧基(C≤8)，例如，-O-哌啶基或N-Boc-哌啶基氧基。在一些实施方案中，R3是烷基氨基(C≤8)，例如，甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基或环己基氨基。在一些实施方案中，R3是经取代烷基氨基(C≤8)，例如，2，2，2-三氟乙基氨基、-NHCH2C(O)OCH3或-NHCH2C(O)OH。在一些实施方案中，R3是二烷基氨基(C≤8)，例如，二甲基氨基。在一些实施方案中，R3是烷氧基氨基(C≤8），例如，甲氧基氨基。在一些实施方案中，R3是芳基氨基(C≤8），例如，苯基氨基。在一些实施方案中，R3是芳烷基氨基(C≤8)，例如，苄基氨基。在一些实施方案中，R3是杂芳基氨基(C≤8），例如，吡啶基氨基。在一些实施方案中，R3是杂环烷基氨基(C≤8)，例如，氧杂环丁基氨基。在一些实施方案中，R3是-NH-酰胺基(C≤8)，例如，-NHNHC(O)CH3。
在一些实施方案中，这些化合物是选自包含下列的组：
或这些结构式中任一个的医药上可接受的盐。
在一方面中，提供下式的化合物：
其中：
n是1至6；
R1及R2各自独立地是-H、-OH、甲基或如下文所定义；且
R3是：
氨基或-NHOH；或
N-杂芳基(C≤8)、N-杂环烷基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂环烷基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)或这些基团中任一个的经取代形式；
R3与R1一起为-NRa-，其中Ra是氢或烷基(C≤4)；或
R3与R2一起为-NRa-，其中Ra是氢或烷基(C≤4)；或
或其医药上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物进一步定义为：
其中：
n是1至6；且
R3是：
氨基或-NHOH；或
N-杂芳基(C≤8)、N-杂环烷基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂环烷基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、-NH-酰胺基(C≤8)或这些基团中任一个的经取代形式；
或其医药上可接受的盐。
在一些实施方案中，n是1。在其他实施方案中，n是2。在另一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，R1是-H。在一些实施方案中，R2是甲基。
在一些实施方案中，R3是N-杂芳基(C≤8)，例如，咪唑基。在一些实施方案中，R3是N-杂环烷基(C≤8)，例如，吗啉基或吡咯烷基。在一些实施方案中，R3是烷基氨基(C≤8)，例如，乙基氨基。
在一些实施方案中，化合物是选自包含下列的组：
或其医药上可接受的盐。
在一些方面中，提供包含一或多种以上化合物及赋形剂的医药组合物。在其他方面中，提供治疗及/或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向这些患者施用足以治疗及/或预防该疾病或该病症的量的以上化合物中的一个或多个。
自下文的具体实施方式可明了本公开内容的其他目标、特征及优点。然而，应理解，当指明本发明特定实施方案时，具体实施方式及特定实例仅以例证的方式给出，因为本领域技术人员由该具体实施方式可明了本发明的精神及范围内的各种变化及修改。注意，因具体化合物归属于一个具体通式并不意味着该化合物不可也属于另一通式。
具体实施方式
本文公开具有抗氧化及/或消炎性质的新化合物及组合物、其制造方法及其使用方法(包括用于治疗及/或预防疾病的方法)。
I.定义
当在化学基团的背景下使用时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(也写为-COOH或-CO2H)；“卤基”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH2；“羟基氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO2；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰酸基”意指-N＝C＝O；“迭氮基”意指-N3；在单价背景下，“磷酸基”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价背景下，“磷酸基”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；及“硫基”意指＝S；“磺酰基”意指-S(O)2-；且“亚磺酰基”意指-S(O)-。
在化学式的背景下，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，且“≡”意指三键。符号“----”代表可选键，其(若存在)是单键或双键。符号代表单键或双键。因此，例如，式包括 且应理解，无一个该环原子形成多于一个双键的部分。此外，应注意，共价键符号“-”当连接一或两个立体异构源原子时不指示任一优选立体化学。相反，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。符号当垂直穿过键绘制时(例如，对于甲基而言)指示该基团的连接点。应注意，对于较大基团而言，连接点通常仅以此方式识别以帮助读者明确地识别连接点。符号意指单键，其中连接至楔形物厚端的基团是“处于页面外”。符号意指单键，其中连接至楔形物厚端的基团是“处于页面内”。符号意指单键，其中双键周围的几何异构(例如，E或Z)不确定。因此预计为该两个选项以及其组合。当由该键连接的原子之一是金属原子(M)时，对上文所述键级无限制。在该情形下，应理解，实际键合可包含显著多键合及/或离子特性。因此，除非另有说明，否则式M-C、M＝C、M----C及每一个是指金属原子与碳原子之间任一类型及顺序的键。显示于本申请案中的结构的原子上的任一不明确化合价隐含地代表键合至该原子的氢原子。碳原子上的粗体圆点指示连接至该碳的氢是定向于纸张平面外。
当将基团“R”绘示为环系统上的“浮动基团”时，例如，在下式中：
则R可替代连接至任一环原子的任一氢原子，包括所绘示、所隐含或经明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。当将基团“R”绘示为稠合环系统上的“浮动基团”时，如(例如)在下式中：
则除非另外指明，否则R可替代连接至任一稠合环的任一环原子的任一氢。可替代氢包括所绘示的氢(例如，上式中连接至氮的氢)、所隐含的氢(例如，上式中未显示但经理解为存在的氢)、明确定义的氢及可选氢，可选氢的存在取决于环原子的身份(例如，当X等于-CH-时，连接至基团X的氢)，只要形成稳定结构即可。在所绘示实例中，R可位于稠合环系统的5员或6员环上。在上式中，紧接括号中所包含的基团“R”的下标字母“y”代表数值变量。除非另外指明，否则此变量可为0、1、2或大于2的任一整数，仅受限于环或环系统的可替代氢原子的最大数量。
对于下文基团及种类而言，以下括号中的下标如下进一步界定基团/种类：“(Cn)”界定基团/种类中的碳原子的精确数量(n)。“(C≤n)”界定可存于基团/种类中的碳原子的最大数量(n)，其中所述基团的最小数量尽可能小，例如，应理解，基团“烯基(C≤8)”或种类“烯烃(C≤8)”中的碳原子的最小数量是2。例如，“烷氧基(C≤10)”表示那些具有1至10个碳原子的烷氧基。(Cn-n’)界定基团中碳原子的最小数量(n)及最大数量(n’)二者。类似地，“烷基(C2-10)”表示那些具有2至10个碳原子的烷基。
除非下文注释，否则本文所用术语“饱和”意指如此经修饰无碳-碳双键且无碳-碳三键的化合物或基团。在饱和基团的经取代形式的情形下，可存在一或多个碳氧双键或碳氮双键。且当存在此键时，则不排除可作为酮基-烯醇互变异构现象或亚胺/烯胺互变异构现象的一部分存在的碳-碳双键。
术语“脂族”当不与“经取代”修饰语一起使用时表示如此经修饰的化合物/基团是非环状或环状，但为非芳族烃化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以直链、具支链或非芳族环(脂环族)形式连接在一起。脂族化合物/基团可是饱和的，其是通过单键连接(烷烃/烷基)；或是不饱和的，具有一或多个双键(烯烃/烯基)或具有一或多个三键(炔烃/炔基)。
术语“烷基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有一个作为连接点的碳原子、直链或具支链、环、环状或非环状结构且无除碳及氢以外的原子的单价饱和脂族基团。因此，本文所用环烷基是烷基的子集，其中形成连接点的碳原子也是一或多个非芳族环结构的成员，其中环烷基不包括除碳及氢以外的原子。如本文所用，该术语不排除连接至环或环系统的一或多个烷基(碳数量限制容许)的存在。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH(CH2)2(环丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、t-丁基、t-Bu或tBu)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基及环己基甲基是烷基的非限制性实例。术语“烷二基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有一或两个作为连接点的饱和碳原子、直链或具支链、环、环状或非环状结构、无碳-碳双键或三键且无除碳及氢以外的原子的二价饱和脂族基团。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-及是烷二基的非限制性实例。术语“亚烷基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指二价基团＝CRR’，其中R及R’独立地是氢、烷基，或R与R’一起代表具有至少两个碳原子的烷二基。亚烷基的非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)及＝C(CH3)2。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基，此术语是如上文所定义。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-C1、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。以下基团是经取代烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2及-CH2CH2Cl。术语“卤基烷基”是经取代烷基的子集，其中一或多个氢原子经卤基取代且除碳、氢及卤素以外不存在其他原子。基团-CH2C1是卤代烷基的非限制性实例。术语“氟烷基”是经取代烷基的子集，其中一或多个氢经氟基团取代且除碳、氢及氟以外不存在其他原子。基团-CH2F、-CF3及-CH2CF3是氟烷基的非限制性实例。
术语“烯基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有一个作为连接点的碳原子、直链或具支链、环、环状或非环状结构、至少一个非芳族碳-碳双键、无碳-碳三键且无除碳及氢以外的原子的单价不饱和脂族基团。烯基的非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3及-CH＝CHCH＝CH2。术语“烯二基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有两个作为连接点的碳原子、直链或具支链、环、环状或非环状结构、至少一个非芳族碳-碳双键、无碳-碳三键且无除碳及氢以外的原子的二价不饱和脂族基团。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-及是烯二基的非限制性实例。应注意，尽管烯二基是脂族，但在两端经连接后，不排除此基团形成芳族结构的一部分。术语“烯烃(alkene)”或“烯烃(olefin)”同义且是指具有式H-R的化合物，其中R是烯基，此术语是如上文所定义。“末端烯烃”是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中该键在分子一端形成乙烯基。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl及-CH＝CHBr是经取代烯基的非限制性实例。
术语“炔基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有一个作为连接点的碳原子、直链或具支链、环、环状或非环状结构、至少一个碳-碳三键且无除碳及氢以外的原子的单价不饱和脂族基团。如本文所用，术语炔基不排除一或多个非芳族碳-碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3及-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性实例。“炔烃”是指化合物H-R，其中R是炔基。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
术语“芳基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有一个作为连接点的芳族碳原子的单价不饱和芳族基团，该碳原子形成一或多个6员芳族环结构的一部分，其中环原子全部是碳，且其中该基团不包括除碳及氢以外的原子。若存在一个以上环，则这些环可经稠合或未经稠合。如本文所用，该术语不排除连接至第一芳族环或所存在任一其他芳族环的一或多个烷基或芳烷基(碳数量限制容许)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基及衍生自联苯的单价基团。术语“芳二基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有两个作为连接点的芳族碳原子的二价芳族基团，这些碳原子形成一或多个6员芳族环结构的一部分，其中这些环原子全部是碳，且其中该单价基团不包括除碳及氢以外的原子。如本文所用，该术语不排除连接至第一芳族环或所存在任一其他芳族环的一或多个烷基、芳基或芳烷基(碳数量限制容许)的存在。若存在一个以上环，则这些环可经稠合或未经稠合。未经稠合环可经由下列中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数量限制容许)。芳二基的非限制性实例包括：
“芳烃”是指化合物H-R，其中R是芳基，该术语是如上文所定义。苯及甲苯是芳烃的非限制性实例。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
术语“芳烷基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基及芳基各自以与上文所提供定义一致的方式使用。芳烷基的非限制性实例是：苯基甲基(苄基、Bn)及2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“经取代”修饰语一起使用时，烷二基及/或芳基的一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。经取代芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。
术语“杂芳基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有一个作为连接点的芳族碳原子或氮原子的单价芳族基团，该碳原子或该氮原子形成一或多个芳族环结构的一部分，其中这些环原子中的至少一个是氮、氧或硫，且其中该杂芳基不包括除碳、氢、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外的原子。若存在一个以上环，则这些环可经稠合或未经稠合。如本文所用，该术语不排除连接至芳族环或芳族环系统的一或多个烷基、芳基及/或芳烷基(碳数量限制容许)的存在。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异唑基、甲基吡啶基、唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。术语“N-杂芳基”是指具有一个作为连接点的氮原子的杂芳基。术语“杂芳二基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有作为两个连接点的两个芳族碳原子、两个芳族氮原子、或一个芳族碳原子与一个芳族氮原子的二价芳族基团，这些原子形成一或多个芳族环结构的一部分，其中这些环原子中的至少一个是氮、氧或硫，且其中该二价基团不包括除碳、氢、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外的原子。若存在一个以上环，则这些环可经稠合或未经稠合。未经稠合环可经由下列中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数量限制容许)。如本文所用，该术语不排除连接至芳族环或芳族环系统的一或多个烷基、芳基及/或芳烷基(碳数量限制容许)的存在。杂芳二基的非限制性实例包括：
“杂芳烃”是指化合物H-R，其中R是杂芳基。吡啶及喹啉是杂芳烃的非限制性实例。当这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
术语“杂环烷基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有一个作为连接点的碳原子或氮原子的单价非芳族基团，该碳原子或该氮原子形成一或多个非芳族环结构的一部分，其中这些环原子中的至少一个是氮、氧或硫，且其中该杂环烷基不包括除碳、氢、氮、氧及硫以外的原子。若存在一个以上环，则这些环可经稠合或未经稠合。如本文所用，该术语不排除连接至环或环系统的一或多个烷基(碳数量限制容许)的存在。此外，该术语不排除环或环系统中一或多个双键的存在，条件是所得基团仍为非芳族。杂环烷基的非限制性实例包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、氧杂环丙基及氧杂环丁基。术语“N-杂环烷基”是指具有一个作为连接点的氮原子的杂环烷基。术语“杂环烷二基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指具有作为两个连接点的两个碳原子、两个氮原子、或一个碳原子及一个氮原子的二价环状基团，这些原子形成一或多个环结构的一部分，其中这些环原子中的至少一个是氮、氧或硫，且其中该二价基团不包括除碳、氢、氮、氧及硫以外的原子。若存在一个以上环，则这些环可经稠合或未经稠合。未经稠合环可经由下列中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数量限制容许)。如本文所用，该术语不排除连接至环或环系统的一或多个烷基(碳数量限制容许)的存在。此外，该术语不排除环或环系统中一或多个双键的存在，条件是所得基团仍为非芳族。杂环烷二基的非限制性实例包括：
当这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)OC(CH3)3(叔丁氧羰基、BOC)替代。
术语“酰基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，这些术语是如上文所定义。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫酰基”以类似方式定义，只是基团-C(O)R的氧原子经硫原子替代(-C(S)R)。术语“醛”对应于如上文所定义的烷烃，其中这些氢原子中的至少一个经-CHO基团替代。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子(包括直接连接羰基或硫羰基的氢原子(若存在))独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)及-CON(CH3)2是经取代酰基的非限制性实例。
术语“烷氧基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指基团-OR，其中R是烷基，该术语是如上文所定义。烷氧基的非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-O(CH3)3(叔丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基及-O-环己基。术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”及“酰氧基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指定义为-OR的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基及酰基。术语“烷氧基二基”是指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-或-烷二基-O-烷二基-。术语“烷硫基”及“酰硫基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指基团-SR，其中R分别是烷基及酰基。术语“醇”对应于如上文所定义的烷烃，其中这些氢原子中的至少一个经羟基替代。术语“醚”对应于如上文所定义的烷烃，其中这些氢原子中的至少一个经烷氧基替代。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
术语“烷基氨基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指基团-NHR，其中R是烷基，该术语是如上文所定义。烷基氨基的非限制性实例包括：-NHCH3及-NHCH2CH3。术语“二烷基氨基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指基团-NRR’，其中R及R’可为相同或不同烷基，或R与R’可一起代表烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)及N-吡咯烷基。术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”及“烷基磺酰基氨基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指定义为-NHR的基团，其中R分别是烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基及烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性实例是-NHC6H5。术语“酰胺基”(酰基胺基)当不与“经取代”修饰语一起使用时是指基团-NHR，其中R是酰基，该术语是如上文所定义。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指二价基团＝NR，其中R是烷基，该术语是如上文所定义。术语“烷基氨基二基”是指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。基团-NHC(O)OCH3及-NHC(O)NHCH3是经取代酰胺基的非限制性实例。
术语“烷基磺酰基”及“烷基亚磺酰基”当不与“经取代”修饰语一起使用时分别是指基团-S(O)2R及-S(O)R，其中R是烷基，该术语是如上文所定义。术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”及“杂环烷基磺酰基”是以类似方式定义。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
术语“磷酸烷基酯基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指基团-OP(O)(OH)(OR)，其中R是烷基，该术语是如上文所定义。磷酸烷基酯基团的非限制性实例包括：-OP(O)(OH)(OMe)及-OP(O)(OH)(OEt)。术语“磷酸二烷基酯基”当不与“经取代”修饰语一起使用时是指基团-OP(O)(OR)(OR’)，其中R及R’可为相同或不同烷基，或R与R’可一起代表烷二基。磷酸二烷基酯基团的非限制性实例包括：-OP(O)(OMe)2、-OP(O)(OEt)(OMe)及-OP(O)(OEt)2。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一或多个氢原子独立地经-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2替代。
在申请专利范围及/或说明书中，词语“a或an(一)”在与术语“包含”连用时可意指“一个”，但其也与“一或多个”、“至少一个”及“一个或一个以上”的含义一致。
在整个本申请案中，术语“约”用于指示一个值包括用于测定该值的装置、方法的固有误差差异或研究个体之间存在的差异。
如本文所用“手性辅助基”是指能够影响反应的立体选择性的可去除手性基团。本领域技术人员熟悉这些化合物，且许多可自市面购得。
术语“包含”、“具有”及“包括”是开放式连缀动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态(例如“包含(comprises、comprising)”、“具有(has、having)”、“包括(includes及including)”)也是开放式。例如，“包含”、“具有”或“包括”一或多个步骤的任一方法并不限于仅拥有该一或多个步骤且也涵盖其他未列示步骤。
在说明书及/或申请专利范围中使用术语“有效”时，该术语意指足以达成期望、期待或预期结果。当在用化合物治疗患者或个体的背景下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“医药有效量”意指当施用于个体或患者以治疗疾病时足以影响该疾病治疗的化合物的量。
如本文所用术语“IC50”是指获得50％最大反应的抑制剂量。此定量量度指示抑制给定生物、生物化学或化学过程(或过程组份，即酶、细胞、细胞受体或微生物)所需具体药物或其他物质(抑制剂)的数量的一半。
第一化合物的“异构体”是一种不同的化合物，其中每一分子含有与第一化合物相同的构成原子，但其中这些原子的三维构型不同。
如本文所用术语“患者”或“个体”是指活的哺乳动物生物体，例如人类、猴、母牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其基因转殖物种。在某些实施方案中，患者或个体是灵长类动物。人类个体的非限制性实例是成人、青少年、婴儿及胎儿。
如本文通用“医药上可接受”是指那些在合理医学诊断范围内适用于与人类及动物的组织、器官及/或体液接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物及/或剂型。
“医药上可接受的盐”意指如上文所定义医药上可接受且具有期望药理学活性的本发明化合物的盐。这些盐包括与下列形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及诸如此类；或有机酸，例如1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂族单羧酸及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麸胺酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对-氧苯磺酸、经苯基取代的链烷酸、丙酸、对-甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸及诸如此类。医药上可接受的盐也包括碱加成盐，其可在所存在酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝及氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基还原葡糖胺及诸如此类。应认识到，形成本发明任一盐的一部分的具体阴离子或阳离子并不重要，只要其总体上是药理学可接受的即可。医药上可接受的盐的额外实例及其制备方法及用途展示于Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(P.H.Stahl及C.G.Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)中。
本文所用术语“医药上可接受的载剂(carrier)”意指参与运载或运送化学药剂的医药上可接受的材料、组合物或媒剂(vehicle)，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
“预防(Prevention或preventing)”包括：(1)抑制可能处于风险及/或易患疾病但尚未历经或显露该疾病的任一或全部病状或症状的个体或患者的该疾病的发作及/或(2)减缓可能处于风险及/或易患疾病但尚未历经或显露该疾病的任一或全部病状或症状的个体或患者的该疾病的病状或症状的发作。
“前药”意指在活体内可经代谢转化为本发明抑制剂的化合物。前药自身可或也可不对给定靶标蛋白具有活性。例如，包含羟基的化合物可以在活体内经水解转化为羟基化合物的酯形式施用。可在活体内转化为羟基化合物的适宜酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基胺磺酸酯、奎尼酸酯(quinate)、氨基酸的酯及诸如此类。类似地，包含氨基基团的化合物可以在活体内经水解转化为胺化合物的酰胺形式施用。
“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同原子是键合至相同其他原子，但其中这些原子的三维构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，其彼此为镜像，如同左右手一般。“非对映异构体”是给定化合物的立体异构体，其不为对映异构体。手性分子含有手性中心(也称为立体中心或立体异构源中心)，其是具有使得任两个基团的交换产生立体异构体的基团的分子中的任一点，但不一定是原子。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但其他原子也可为有机及无机化合物中的立体中心。分子可具有多个立体中心，从而使其产生许多种立体异构体。在立体异构体现象是因四面体立体异构源中心(例如，四面体碳)所致的化合物中，假设可能立体异构体的总数量应不超过2n，其中n是四面体立体中心的数量。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物。另一选择为，对映异构体的混合物可经对映异构方式富集以使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，可使用业内已知技术对对映异构体及/或非对映异构体进行拆分或分离。预期对于立体化学尚未确定的任一具手性立体中心或轴而言，该具手性立体中心或轴可以其R形式、S形式或以R形式与S形式的混合物(包括外消旋及非外消旋混合物)存在。本文所用词组“基本不含其他立体异构体”意指组合物含有≤15％、更佳地≤10％、甚至更佳地≤5％或最佳地≤1％另一立体异构体。
“治疗(treatment或treating)”包括(1)抑制历经或显露疾病的病状或症状的个体或患者的该疾病(例如，阻止病理学及/或症候学的进一步发展)、(2)改善历经或显露该疾病的病状或症状的个体或患者的该疾病及/或(例如，逆转病状及/或症状)(3)影响历经或显露该疾病的病状或症状的个体或患者的疾病的任一可量测降低。
本文所用其他缩写如下：DMSO，二甲基亚砜；LiAlH4，氢化锂铝；DMF，二甲基甲酰胺；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；EtOH，乙醇；EtOAc，乙酸乙酯；tBuOH，叔丁醇；iPrOH，异丙醇；cHexOH，环己醇；Pd/C，钯炭；Ac2O，乙酸酐；AcOOH，过乙酸；HCO2Et，甲酸乙酯；MeOTf，三氟甲磺酸甲酯；EtNCO，异氰酸乙酯；THF，四氢呋喃；KOtBu，叔丁醇钾；NaOMe，甲醇钠；MTBE，甲基叔丁基醚；DME，二甲氧基乙烷；NBS，N-溴琥珀酰亚胺；DIBAL-H，二异丁基氢化铝；CDI，羰基二咪唑；DIEA，二异丙基乙基胺；HOBt·xH2O，羟基苯并三唑水合物；TEA，三乙胺；DMAP，二甲氨基吡啶；EDCl，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；MS，4埃分子筛；NMO，N-甲基吗啉N-氧化物；TPAP，四丙基过钌酸铵；DBDMH，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；NO，一氧化氮；iNOS，可诱导一氧化氮合酶；COX-2，环氧合酶-2；FBS，胎牛血清；IFNγ或IFN-γ，干扰素-γ；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1β，介白素-1β；HO-1，可诱导原血红素氧合酶。
上述定义替换以引用方式并入本文中的任一参考文献中的任一相冲突定义。尽管定义了某些术语，然而，其不应视为指示未定义的任一术语不明确。相反，所用的所有术语可视为对本发明进行阐述以便本领域技术人员可了解本发明的范围且实践本发明。
II.化合物及合成方法
本公开内容提供的化合物显示于上文发明内容、申请专利范围及下文部分中。其可使用实例部分所概述的方法来制备。可使用如本领域技术人员所施加的有机化学的原理及技术对这些方法进一步修改及优化。这些原理及技术教示于(例如)March’s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(2007)，其以引用方式并入本文中。
本发明化合物可含有一或多个经不对称取代的碳或氮原子，且可以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非明确指出特定立体化学或异构形式，否则意欲涵盖化学式的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式、差向异构形式及所有几何异构形式。化合物可作为外消旋物及外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物及个别非对映异构物出现。在一些实施方案中，获得单一非对映异构物。本发明化合物的手性中心可具有S或R构型。
用于代表本发明化合物的化学式通常将仅显示若干可能不同互变异构体中的一个。例如，已知存在许多类型与相应烯醇基团平衡的酮基。类似地，存在许多类型与烯胺基团平衡的亚胺基团。不论针对给定化合物绘示哪个互变异构体且不论哪个互变异构体最普遍，均意欲涵盖给定化学式的所有互变异构体。
构成本发明化合物的原子意欲包括这些原子的所有同位素形式。本发明化合物包括那些具有一或多个经同位素修饰或富集的原子的化合物、尤其那些具有医药上可接受的同位素的化合物或那些可用于医药研究的化合物。如本文所用，同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质子数的原子。通过一般实例且并不加以限制，氢同位素包括氚及氘，且碳同位素包括13C及14C。类似地，预计本发明化合物的一或多个碳原子可经硅原子替代。此外，预计本发明化合物的一或多个氧原子可经硫或硅原子替代。
本发明化合物也可以前药形式存在。由于已知前药可增强药品的许多合意质量(例如溶解性、生物利用度、制造等)，故用于本发明一些方法的化合物可视需要以前药形式递送。因此，本发明涵盖本发明化合物的前药以及递送前药的方法。用于本发明的化合物的前药可通过修饰存在于化合物中的官能基制备，此一修饰方式应使修饰形式在常规处理中或在活体内解离为母体化合物。因此，前药包括例如本文所述羟基、氨基或羧基键结至任何基团的化合物，在该前药施用于个体时，该基团解离以分别形成羟基、氨基或羧酸。
应认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要该盐在总体上是药理学上可接受。医药上可接受的盐的其他实例及其制备方法及用途示于Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(2002)中，其以引用方式并入本文中。
另应认识到，本发明化合物包括已经进一步修饰以包含在活体内可转化为氢的取代基的化合物。此包括可通过酶学或化学方式(包括，但不限于，水解及氢解)转化为氢原子的基团。实例包括可水解基团，例如酰基、具有氧基羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻-硝基苯亚磺酰基(sulfenyl)、三甲基硅基、四氢吡喃基、二苯基膦基及诸如此类。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基及诸如此类。具有氧基羰基的实例包括乙氧基羰基、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3、Boc)、苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、乙烯基氧基羰基、β-(对-甲苯磺酰基)乙氧基羰基及诸如此类。适宜氨基酸残基包括(但不限于)以下的残基：Gly(甘胺酸)、Ala(丙胺酸)、Arg(精胺酸)、Asn(天门冬酰胺酸)、Asp(天门冬胺酸)、Cys(半胱胺酸)、Glu(麸胺酸)、His(组胺酸)、Ile(异白胺酸)、Leu(白胺酸)、Lys(离胺酸)、Met(甲硫胺酸)、Phe(苯丙胺酸)、Pro(脯胺酸)、Ser(丝胺酸)、Thr(苏胺酸)、Trp(色胺酸)、Tyr(酪胺酸)、Val(缬胺酸)、Nva(正缬胺酸)、Hse(高丝胺酸)、4-Hyp(4-羟基脯胺酸)、5-Hyl(5-羟基离胺酸)、Orn(鸟胺酸)及B-Ala。适宜氨基酸残基的实例也包括经保护基团保护的氨基酸残基。适宜保护基团的实例包括那些通用于肽合成中的基团，包括酰基(例如甲酰基及乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基及对-硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3、Boc)及诸如此类。适宜肽残基包括包含2个至5个氨基酸残基的肽残基。这些氨基酸残基或肽残基可以D-形式、L-形式或其混合物的立体化学构型存在。另外，氨基酸残基或肽残基可具有不对称碳原子。具有不对称碳原子的适宜氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一或多个具有不对称碳原子的组成氨基酸残基的肽残基。适宜氨基酸保护基团的实例包括那些通常用于肽合成中的那些，包括酰基(例如甲酰基及乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基及对-硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)及诸如此类。“在活体内可转化为氢”的取代基的其他实例包括可经还原消去的可氢解基团。适宜可经还原消去的可氢解基团的实例包括(但不限于)芳基磺酰基(例如邻-甲苯磺酰基)；经苯基或苄氧基取代的甲基(例如苄基、三苯甲基及苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基及邻-甲氧基-苄氧基羰基)；及卤基乙氧基羰基(例如β，β，β-三氯乙氧基羰基及β-碘乙氧基羰基)。
本发明化合物也可具有以下优点：不论用于本文所述适应症抑或其他方面，其可比先前技术已知化合物更有效、毒性更小、作用更久、更高效、产生更少副作用、更易于吸收及/或具有更佳的药物动力学曲线(例如，更高的口服生物利用度及/或更低的清除率)、及/或具有其他优于其的有用药理学、物理、或化学性质。
III.生物活性
若干本发明化合物抑制IFNγ诱导的NO产生的分析结果显示于下文表1中。在此表RAW264.7标题下的右侧行中，对这些结果与甲基巴多索龙(RTA 402，CDDO-Me)的结果进行比较。关于此分析的细节提供于下文实施例部分中。
表1.对IFNγ诱导的NO产生的抑制.
IV.与炎症及/或氧化应激相关的疾病
炎症是提供对传染性或寄生性生物体的抗性及受损组织的修复的生物过程。炎症的特征通常在于局部血管舒张、发红、肿胀及疼痛、白细胞募集至感染或损伤部位、产生炎性细胞因子(例如TNF-α及IL-1)及产生活性氧簇或活性氮簇(例如过氧化氢、超氧化物及过氧亚硝酸盐)。在炎症后期，组织重塑、血管生成及瘢痕形成(纤维化)可作为伤口愈合过程的一部分发生。在正常情况下，炎性反应受调控且是暂时的且在感染或损伤经适当地处置后以协调方式消退。然而，若调控机制失效，则急性炎症可变得过多并危及生命。另一选择为，炎症可变成慢性并导致累积性组织损害或全身性并发症。至少基于上文所展示的证据，本发明化合物可用于治疗或预防炎症或与炎症相关的疾病。
许多严重的和难治的人类疾病涉及炎性过程失调，包括诸如癌症、动脉粥样硬化及糖尿病等疾病，这些疾病在传统上不视为炎性病况。在癌症的情形下，炎性过程与肿瘤形成、发展、转移及对疗法的抗性相关。现应理解，长期以来被视为脂质代谢病症的动脉粥样硬化主要是炎性病况.其中活化巨噬细胞在动脉粥漾硬化斑的形成及最终破裂中发挥重要作用。也已证实炎性信号传导路径的活化在胰岛素抗性的发展以及与糖尿病性高血糖相关的周边组织损害中发挥重要作用。活性氧簇及活性氮簇(例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮及过氧亚硝酸盐)的过度产生是炎性病况的标志。过氧亚硝酸盐产生失调的证据已报导于众多种疾病中(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann，2006；Pall，2007)。
自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣及多发性硬化)涉及受侵袭组织中的炎性过程的不适当及慢性活化，此由免疫系统中的自身与非自身识别及反应机制失调引起。在神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)及帕金森氏病(Parkinson’s disease))中，神经损害与小神经胶质细胞活化及促炎蛋白(例如可诱导一氧化氮合酶(iNOS))含量升高相关。慢性器官衰竭(例如肾衰竭、心脏衰竭、肝衰竭及慢性阻塞性肺病)与慢性氧化应激及炎症的存在密切相关，从而导致纤维化发展及器官功能的最终丧失。血管内皮细胞(其衬于大血管及小血管)中的氧化应激会导致内皮失调且被认为是全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾病及其他形式器官衰竭及多种其他年龄相关疾病(包括中枢神经系统及视网膜的退行性疾病)发展的重要贡献因素。
许多其他病症涉及受侵袭组织的氧化应激及炎症，包括炎性肠病；炎性皮肤病；与放射疗法及化学疗法相关的黏膜炎；眼睛疾病，例如眼色素层炎、青光眼、黄斑变性及各种形式视网膜病变；移植失败及排斥；缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨及关节的退行性病况，包括骨关节炎及骨疏松症；气喘及囊肿纤维化；癫痫病症；及神经精神性病况，包括精神分裂症、抑郁、双极性障碍、创伤后精神压力障碍、注意力缺失障碍、自闭症谱系障碍、及饮食障碍(例如神经性厌食症)。人们认为炎性信号传导路径失调是肌肉损耗病(包括肌肉萎缩症及各种形式恶病体质)的病理学的主要因素。
多种危及生命的急性病症也涉及炎性信号传导失调，包括涉及胰脏、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠状动脉症候群、中风、败血性休克、创伤、严重烧伤及过敏症。
传染性疾病的许多并发症也涉及炎性反应失调。尽管炎性反应可杀死侵入病原体，但过度炎性反应也会极具破坏性且在一些情形下可能是受感染组织中的损害的主要来源。此外，过度炎性反应也会因炎性细胞因子过度产生(例如TNF-α及IL-1)导致全身性并发症，认为此是严重流感、严重急性呼吸症候群及败血症的死亡率升高的因素。
iNOS或环氧合酶-2(COX-2)的异常或过度表达牵涉许多疾病过程的发病机制。例如，显然，NO是高效诱变剂(Tamir及Tannebaum，1996)且一氧化氮也可活化COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，在由致癌物氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中，iNOS显著增加(Takahashi等人，1997)。已证实齐墩果酸的一系列合成三萜类化合物类似物是细胞炎性过程(例如在小鼠巨噬细胞中IFN-γ对可诱导一氧化氮合酶(iNOS)及COX-2的诱导)的强效抑制剂。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)及Honda等人(2002)，其全部以引用方式并入本文中。
在一方面中，本文所公开化合物的特征在于其能够抑制巨噬细胞衍生的RAW264.7细胞中通过暴露于γ-干扰素诱导的一氧化氮产生。其特征进一步在于其能够诱导抗氧化蛋白(例如NQO1)的表达并减少促炎蛋白(例如COX-2)及可诱导一氧化氮合酶(iNOS)的表达。这些性质与众多种涉及炎性过程的氧化应激及失调的疾病及病症的治疗相关，这些疾病及病症包括癌症、局部或全身暴露于电离辐射产生的并发症、放射疗法或化学疗法产生的黏膜炎、自身免疫疾病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)、缺血-再灌注损伤、急性及慢性器官衰竭(包括肾衰竭及心脏衰竭)、呼吸疾病、糖尿病及糖尿病并发症、严重过敏、移植排斥、移植物对抗宿主疾病、神经退行性疾病、眼睛及视网膜疾病、急性及慢性疼痛、退行性骨疾病(包括骨关节炎及骨疏松症)、炎性肠病、皮炎及其他皮肤疾病、败血症、烧伤、癫痫病症及神经精神性病症。
不欲受理论限制，认为抗氧化/消炎Keap1/Nrf2/ARE路径的活化牵涉本文所公开化合物的消炎性质及抗癌性质二者。
在另一方面中，本文所公开化合物可用于治疗具有由一或多种组织中的氧化应激程度升高引起的病况的个体。氧化应激由异常高或升高水平的活性氧簇(例如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮及过氧亚硝酸盐(通过一氧化氮与超氧化物反应形成))产生。氧化应激可伴发急性或慢性炎症。氧化应激可能由下列引起：粒线体失调、免疫细胞(例如巨噬细胞及嗜中性球)的活化、急性暴露于外部试剂(例如电离辐射或细胞毒性化学疗法试剂(例如，多柔比星(doxorubicin)))、创伤或其他急性组织损伤、缺血/再灌注、循环不良或贫血、局部或全身性缺氧或高氧症、炎性细胞因子及其他炎症相关蛋白的含量升高及/或其他异常生理学状态(例如高血糖或低血糖)。
在许多这些病况的动物模型中，已证实刺激可诱导型原血红素氧合酶(HO-1)(Nrf2路径的靶标基因)的表达具有显著疗效，所述动物模型包括心肌梗塞、肾衰竭、移植失败及排斥、中风、心血管疾病及自身免疫疾病的模型(例如，Sacerdoti等人，2005；Abraham及Kappas，2005；Bach，2006；Araujo等人，2003；Liu等人，2006；Ishikawa等人，2001；Kruger等人，2006；Satoh等人，2006；Zhou等人，2005；Morse及Choi，2005；Morse及Choi，2002)。此酶使游离原血红素分解为铁、一氧化碳(CO)及胆绿素(其随后转化为高效抗氧化分子胆红素)。
在另一方面中，本发明化合物可用于预防或治疗由因炎症加重的氧化应激引起的急性及慢性组织损害或器官衰竭。属于此类别的疾病的实例包括：心脏衰竭、肝衰竭、移植失败及排斥、肾衰竭、胰脏炎、纤维性肺疾病(尤其囊肿纤维化、COPD及特发性肺纤维化)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、青光眼、中风、自身免疫疾病、自闭症、黄斑变性及肌肉萎缩症。例如，在自闭症的情形下，研究表明中枢神经系统中的氧化应激增加可促进疾病发展(Chauhan及Chauhan，2006)。
证据也将氧化应激及炎症与中枢神经系统的许多其他病症的发展及病理学关联起来，所述病症包括精神性病症，例如精神病、重度抑郁及双相型障碍；癫痫病症，例如癫痫症；疼痛及感觉性综合征，例如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；及行为综合征，例如注意力缺失障碍。例如，参见Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett，2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，其全部以引用方式并入本文中。例如，炎性细胞因子(包括TNF、干扰素-γ及IL-6)含量升高与重度精神疾病相关(Dickerson等人，2007)。小神经胶质细胞活化也与重度精神疾病相关。因此，下调炎性细胞因子及抑制小神经胶质细胞的过度活化可有益于患有精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、自闭症谱系障碍及其他神经精神性病症的患者。
因此，在涉及单独氧化应激或因炎症加重的氧化应激的病理学中，治疗可包含向个体施用治疗有效量的本发明化合物(例如上文或在整个本说明书中所述的那些)。治疗可在可预测状态的氧化应激(例如，器官移植或向癌症患者施用放射疗法)之前预防性地施用，或在涉及公认氧化应激及炎症的背景下其可治疗性地施用。
本文所公开化合物通常可适用于治疗炎性病况，例如败血症、皮炎、自身免疫疾病及骨关节炎。在一方面中，本发明化合物可用于治疗炎性疼痛及/或神经性疼痛，例如，通过诱导Nrf2及/或抑制NF-κB。
在一些实施方案中，本文所公开化合物可用于治疗及预防疾病，例如癌症、炎症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、自闭症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨尔顿氏病(Huntington’s disease)、自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮、克隆氏病(Crohn’sdisease)及牛皮癣)、炎性肠病、所有其他发病机制被认为涉及一氧化氮或前列腺素过度产生的疾病、及病理学涉及单独氧化应激或因炎症加重的氧化应激的疾病。
炎症的另一方面是炎性前列腺素(例如前列腺素E)的产生。这些分子促进血管舒张、血浆外渗、局部疼痛、体温升高及其他炎症症状。酶COX-2的可诱导形式与其产生相关，且在炎症组织中发现COX-2含量高。因此，抑制COX-2可缓解许多炎症症状，且多种重要消炎药(例如，布洛芬(ibuprofen)及塞来考昔(celecoxib))通过抑制COX-2活性发挥作用。然而，目前研究已证实一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脱氧前列腺素J2，也称PGJ2)在刺激炎症的协调消退中发挥重要作用(例如，Rajakariar等人，2007)。COX-2也与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制COX-2可干扰炎症的完全消退，潜在地促进活化免疫细胞在组织中的持久存在并导致慢性、“郁积性”炎症。此作用可能是长期使用选择性COX-2抑制剂的患者心血管疾病的发病率增加的原因。
在一方面中，本文所公开化合物可通过选择性活化调控氧化还原-敏感性转录因子的活性的蛋白上的调控性半胱胺酸残基(RCR)用于控制细胞内促炎细胞因子的产生。已证实cyPG活化RCR引发促消退程序，其中高效地诱导了抗氧化及细胞保护转录因子Nrf2的活性并抑制促氧化及促炎转录因子NF-κB及STAT的活性。在一些实施方案中，此会增加抗氧化及还原分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生并减少氧化应激及促氧化及促炎分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施方案中，本发明化合物可通过促进炎症消退及限制对宿主的过度组织损害使主导炎性事件的细胞恢复成非炎性状态。
V.医药制剂及施用途径
本公开内容的化合物可通过多种方法施用，例如，口服或通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。取决于施用途径，活性化合物可包覆于材料中以保护化合物免于酸作用及其他可使化合物失活的自然条件。其也可通过对疾病或伤口部位进行连续灌注/输注来施用。
为通过胃肠外途径以外的途径施用治疗化合物，可能需要用防止其失活的材料包覆该化合物或与该化合物共施用。例如，治疗化合物可以在适当载剂(例如，脂质体或稀释剂)中施用于患者。医药上可接受的稀释剂包括盐水及水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水型CGF乳液以及常规脂质体(Strejan等人，1984)。
治疗化合物也可通过胃肠外、腹膜内、脊柱内或脑内施用。分散液可在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中及在油中制备。在一般储存及使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。
适于可注射使用的医药组合物包括：无菌的水溶液(当可溶于水时)、分散液或用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。例如，参见J.Zhang于2009年2月13日申请的标题为《Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release OralDosage Compositions》的美国专利申请案，其以引用方式并入本文中。在所有情形下，该组合物必须是无菌的且其流动性程度必须使其具有易注射性。其必须在制造及储存条件下保持稳定且必须针对诸如细菌及真菌等微生物的污染作用进行防腐。载剂可为溶剂或分散介质，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液体聚乙二醇及诸如此类)、其适宜混合物及植物油。可通过(例如)使用诸如卵磷脂等包覆、通过维持所需粒径(对于分散剂而言)以及通过使用表面活性剂可维持适当流动性。可通过各种抗细菌剂及抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、乙汞硫柳酸钠及诸如此类)来达成对微生物的作用的预防。在许多情形下，该组合物中优选包括等渗剂，例如糖类、氯化钠或多元醇(例如甘露醇及山梨醇)。可通过将可延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝及明胶)纳入组合物中来延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液可通过以下方式制备：将所需量的治疗化合物与上文所列举的成分中之一或组合纳入适当溶剂中，视需要随后过滤灭菌。通常，分散液是通过将治疗化合物纳入含有基本分散介质及来自那些上文所列举的所需其他成分的无菌载剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情形下，优选制备方法是真空干燥及冷冻干燥，从而产生活性成分(即，治疗化合物)与来自其先前经灭菌过滤的溶液的任一额外期望成分的粉末。
治疗化合物可(例如)与惰性稀释剂或可吸收的可食用载剂一起口服施用。也可将治疗化合物及其他成分封装入硬壳或软壳明胶胶囊中、压缩成片剂或直接纳入个体饮食中。就口服治疗施用而言，可将治疗化合物与赋形剂一起纳入并以可吸收片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片及诸如此类等形式使用。当然，治疗化合物在组合物及制剂中的百分比可不同。这些治疗有用组合物中的治疗化合物的量应能获得适宜剂量。
以剂量单位形式来配制胃肠外组合物尤其有利于方便施用及剂量一致性。本文所用剂量单位形式意指适于作为单位剂量供拟接受治疗的个体使用的物理分散单位；每一单位含有经计算产生期望疗效的预定量的治疗化合物与所需医药载剂。本发明剂量单位形式的规格取决于且直接依赖于以下因素：(a)治疗化合物的独特特性及欲达成的具体疗效，及(b)业内配制此治疗化合物以治疗患者的所选病况所固有的局限性。
治疗化合物也可表面局部地施用至皮肤、眼睛或黏膜。另一选择为，若期望局部递送至肺，则治疗化合物可通过以干燥粉末或气溶胶制剂形式吸入施用。
活性化合物以足以治疗与患者病况相关的病况的治疗有效剂量施用。例如，可在可预测在人类疾病的治疗中的效力的动物模型系统(例如实施例及附图中所显示的模型系统)中评价化合物的效力。
施用给个体的本公开内容化合物或包含本公开内容化合物的组合物的实际剂量量可取决于诸如以下等的体格及生理因素：年龄、性别、体重、病况的严重程度、所治疗疾病的类型、先前的或同时的治疗性干预、个体的特发病及施用途径。技术人员可确定这些因素。负责施用的从业医师通常将确定组合物中活性成分的浓度及用于个别个体的适当剂量。在具有任一并发症的情形下，可由个别内科医师调整剂量。
有效量通常会在以下范围变动：约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750 mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg、约10.0mg/kg至约150mg/kg，以每日一或多次剂量施用一或若干天(当然取决于施用模式及上文所论述因素)。其他适宜剂量范围包括1 mg/天至10000mg/天、100mg/天至10000mg/天、500mg/天至10000mg/天及500 mg/天至1000mg/天。在一些具体实施方案中，该量小于10,000mg/天，其中范围为750mg/天至9000mg/天。
有效量可小于1mg/kg/天、小于500mg/kg/天、小于250mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于25mg/kg/天或小于10mg/kg/天。另一选择为，其可在1 mg/kg/天至200mg/kg/天范围内。例如，关于糖尿病性患者的治疗，单位剂量可为与未经治疗个体相比使血糖降低至少40％的量。在另一实施方案中，单位剂量是使血糖降低至非糖尿病性个体血糖含量±10％的含量的量。
在其他非限制性实例中，剂量也可包括约1微克/kg/体重、约5微克/kg/体重、约10微克/kg/体重、约50微克/kg/体重、约100微克/kg/体重、约200微克/kg/体重、约350微克/kg/体重、约500微克/kg/体重、约1毫克/kg/体重、约5毫克/kg/体重、约10毫克/kg/体重、约50毫克/kg/体重、约100毫克/kg/体重、约200毫克/kg/体重、约350毫克/kg/体重、约500毫克/kg/体重至约1000mg/kg/体重或更大、及其中任一可衍生范围。在本文所例示数量的可衍生范围的非限制性实例中，基于上文所述数量，可施用约5mg/kg/体重至约100mg/kg/体重、约5微克/kg/体重至约500毫克/kg/体重等范围。
在某些实施方案中，本公开内容的医药组合物可包含(例如)至少约0.1％本公开内容的化合物。在其他实施方案中，例如，本公开内容的化合物可占所述单位的重量的约2％至约75％、或约25％至约60％，及其中任一可衍生范围。
涵盖药剂的单一或多个剂量。本领域技术人员仅使用例行实验即可确定用于递送多个剂量的期望时间间隔。例如，每日可以约12小时间隔施用于个体两次剂量。在一些实施方案中，药剂是每日施用一次。
药剂可按例行方案施用。本文所用例行方案是指经预先确定的指定时间段。例行方案可涵盖长度相同或不同的时间段，只要预先确定该方案即可。例如，例行方案可涉及每日两次、每日一次、每两日一次、每三日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次、每周一次、每月一次或于其间的任一设定数量天数或周数施用。另一选择为，经预先确定的例行方案可涉及第一周每日两次、随后数月每日一次施用等。在其他实施方案中，本发明规定这些试剂可口服施用且其进行的时间视或不视食物摄取而定。因此，例如，该药剂可每天早上及/或每天晚上服用，不论个体进食与否。
VI.组合疗法
除用作单一疗法外，本发明化合物也可用于组合疗法。有效组合疗法可使用同时包含两种试剂的单一组合物或药理学制剂或使用同时施用的两种不同组合物或制剂来达成，其中一种组合物包含本发明化合物，另一种包含第二药剂。另一选择为，该疗法可在其他药剂治疗之前或之后间隔数分钟至数月。
该组合疗法的非限制性实例包括一种或多种本发明化合物与以下另一种的组合：消炎药、化学治疗剂、放射疗法、抗抑郁剂、抗精神病药、抗惊厥药、情绪稳定剂、抗传染剂、抗高血压药、胆固醇降低剂或其他血脂调节剂、用于促进体重减轻的药剂、抗血栓剂、用于治疗或预防心血管事件(例如心肌梗塞或中风)的药剂、抗糖尿病剂、用于减少移植排斥或移植物对抗宿主疾病的药剂、抗关节炎药、镇痛剂、平喘剂或其他呼吸疾病治疗剂、或用于治疗或预防皮肤病症的药剂。本发明化合物可与经设计以改良患者对癌症的免疫反应的药剂(包括(但不限于)癌症疫苗)组合。参见Lu等人(2011)，其以引用的方式并入本文中。
VII.实施例
本发明包括下列实施例以展示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应了解，下列实例中公开的技术表示本发明的发明人发现可良好用于本发明实践的技术，且由此可认为这些技术构成本发明实践的优选模式。然而，本领域技术人员借助于本公开内容应了解，可对所公开具体实施例作出多种改变且仍获得相同或相似结果，此并不背离本发明的精神及范围。
方法及材料
一氧化氮产生及细胞活力分析.将RAW264.7小鼠巨噬细胞以一式三份以30,000个细胞/孔平铺于96孔板中的RPMI1640+0.5％FBS中并在37℃及5％CO2下培育。次日，用DMSO或药物(剂量范围为0至200nM)对细胞实施预处理2小时，且然后用重组小鼠IFNγ(R&DSystems)处理24小时。使用Griess试剂系统(Promega)来测定培养基中的一氧化氮浓度。使用WST-1试剂(Roche)来测定细胞活力。基于标准化为细胞活力的对IFNγ诱导的一氧化氮产生的抑制来确定IC50值。
NQO1-ARE荧光素酶报告基因分析.此分析实现对经培养哺乳动物细胞中Nrf2转录因子的内源活性的定量评估。通过Nrf2与对应于在人类NADPH：醌氧化还原酶1(NQO1)基因的启动子区域中识别的抗氧化反应元件(ARE)的特异性增强子序列的结合来控制来自NQO1-ARE荧光素酶报告基因质粒的萤火虫荧光素酶的表达(Xie等人，1995)。通过插入以下序列来构造质粒：
5’-CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3’(SEQ ID NO：1)
使用HindIII/XhoI克隆位点将人类NQO1-ARE纳入pLuc-MCS载体中(GenScript公司，Piscataway，NJ)。该分析在维持于补充有10％FBS及100U/ml(每一个)青霉素及链霉素的DMEM(Invitrogen)中的HuH7细胞中实施。对于该分析而言，将细胞以17,000个细胞/孔平铺于96孔板中。24小时后，使用Lipofectamine 2000转染试剂(Invitrogen)使细胞与50ngNQO1-ARE报告基因质粒及pRL-TK质粒中的每一个共转染。pRL-TK质粒组成性表达海肾荧光素酶且用作内部对照用于转染程度的标准化。转染后30小时，用化合物(以0至1μM的浓度)处理细胞18小时。通过Dual-Glo荧光素酶分析仪(Promega公司，Madison，WI)来分析萤火虫荧光素酶及海肾荧光素酶的活性。在L-Max II亮度计(Molecular Devices)上量测发光信号。将萤火虫荧光素酶活性对海肾荧光素酶活性标准化，并计算标准化的萤火虫荧光素梅活性相对于媒剂对照(DMSO)的诱导倍数。使用在62.5nM浓度下的诱导倍数来比较化合物诱导Nrf2转录活性的相对效力。参见Xie等人，1995，其以引用方式并入本文中。
合成线路图、试剂及产率
线路图1a
线路图1b
试剂及条件：(a)LiAlH4，THF，0℃至室温，72％；(b)PhI(OAc)2，TEMPO，H2O，CH2Cl2，室温，72％；(c)膦酰基乙酸三乙酯，NaH，0℃至室温，67％；(d)TPAP，NMO，MS，CH2Cl2，室温，88％；(e)H2，Pd/C，THF，室温，99％；(f)EtOCHO，NaOMe，MeOH，室温；(g)i)NH2OH·HCl，EtOH，H2O，55℃，ii)MeOH，HCl，室温，80％来自5；(h)NaOMe，MeOH，55℃，99％；(i)i)DBDMH，DMF，0℃，ii)吡啶，55℃，TX63762：17％，TX63742：75％；(j)HCl，H2O，MeCN，65℃，98％。
线路图2
试剂及条件：(a)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室温；(b)NH2OH·HCl，EtOH，H2O，55℃，81％来自5；(c)NaoMe，MeOH，55℃，定量；(d)i)DBDMH，DMF，0℃，ii)吡啶，55℃，63％来自11a，11b。
线路图3
试剂及条件：(a)ROH，HCl，室温至55℃，TX64042：65％，TX64043：79％，TX64058：75％。
线路图4
试剂及条件：(a)ROH，TEA，DMAP，EDCl，CH2Cl2，室温，TX64046：64％，TX64066：64％，TX64067：15％，TX64053：70％；(b)HCl，CH2Cl2，1，4-二烷，室温，83％。
线路图5
试剂及条件：(a)胺，TEA，DMAP，EDCI，CH2Cl2，室温，TX64064：22％，TX64065：29％，TX64057：32％，TX64059：71％，TX64075：25％，TX63949：47％，TX63763：82％，TX64045：45％，TX64048：51％，TX64068：12％，TX64124：88％；(b)胺·HCl，TEA，DMAP，EDCI，CH2Cl2，室温，TX64056：57％，TX63770：81％，TX63768：70％，TX63764：76％，TX64060：77％，TX63950：71％，TX64049：59％，TX64047：46％，TX64044：65％，TX64052：64％；(c)HCl，H2O，MeCN，55℃，71％；(d)HCl，1，4-二烷，CH2Cl2，室温，35％。
线路图6
试剂及条件：(a)NH4Cl，EDCI，HOBt·xH2O，DIEA，DMF，室温，49％。
线路图7
试剂及条件：(a)H2，Pd/C，EtOAc，CH2Cl2，室温；(b)HBr，Br2，MeCN，35℃；(c)NaOMe，MeOH，50℃；(d)i)DBDMH，DMF，0℃，ii)吡啶，55℃，65％来自13。
线路图8
试剂及条件：(a)CDI，MeCN，回流，5h，75％。
线路图9
试剂及条件：(a)4-吗啉羰基氯，DMAP，吡啶，室温至90℃，18h，49％。
线路图10
试剂及条件：(a)1-吡咯烷羰基氯，DMAP，吡啶，室温至90℃，18h，35％。
线路图11
试剂及条件：(a)异氰酸乙酯，甲苯，室温至90℃，16h，85％。
线路图12a
线路图12b
试剂及条件：(a)LiAlH4，THF，0℃至回流；(b)NaOCl，NaHCO3，NaBr，TEMPO，H2O，CH2Cl2，0℃至室温，79％来自齐墩果酸；(c)i)KOtBu，氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻，THF，室温，ii)H2SO4，室温，96％；(d)NaBH4，MeOH，THF，室温，定量；(e)Ac2O，吡啶，DMAP，CH2Cl2，室温，75％来自19；(f)AcOOH，Na2CO3，AcOH，50℃，96％；(g)Br2，HCl，1，4-二烷，MeCN，35℃；(h)H2SO4，MeOH，THF，35℃至回流，74％来自22；(i)NaOCl，AcOH，H2O，室温，80％；(j)NaOMe，MeOH，EtOCHO，0℃至室温；(k)NH2OH·HCl，EtOH，H2O，55℃；(1)i)NaOMe，MeOH，55℃，ii)HCl，1，4-二烷，55℃，71％来自25；(m)i)DBDMH，DMF，0℃，ii)吡啶，55℃，80％；(n)MeOTf，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，CH2Cl2，室温，76％。
线路图13
试剂及条件：(a)Ac2O，吡啶，DMAP，CH2Cl2，室温，76％。
线路图14
试剂及条件：(a)EtNCO，甲苯，室温至70℃，73％。
线路图15
试剂及条件：(a)DIBAL-H，THF，0℃至室温，定量；(b)NBS，DME，H2O，室温，定量；(c)NaOMe，MeOH，55℃，32％；(d)i)DBDMH，DMF，0℃，ii)吡啶，55℃，58％。
线路图16
试剂及条件：(a)EtNCO，甲苯，70℃，75％。
化合物及中间体的合成及表征
化合物2：经约10min将LiAlH4(2.0M于THF中，50mL，100mmol)小心地添加至化合物1(9.65g，20.0mmol)于THF(350mL)中的0℃溶液中。30min后去除冰浴并将反应物再搅拌2.5h。用MTBE(200mL)稀释溶液；冷却至0℃；并通过依次添加水、4M NaOH及水各5.3mL淬灭。混合物在室温搅拌30min，经硅藻土塞过滤，用MTBE洗脱，并浓缩，得到白色固体。所得固体悬浮于CH2Cl2中，在室温搅拌2h，并通过过滤分离固体[用CH2Cl2洗，然后干燥]，得到化合物2(6.56g，72％)，其未进一步纯化即使用：m/z441.3(M-H2O+1)。
化合物3：将PhI(OAc)2(10.40g，32.3mmol)、TEMPO(2.27g，14.5mmol)及水(15mL)添加至化合物2(6.56g，14.3mmol)于CH2Cl2(1.5L)中的室温悬浮液中并剧烈搅拌18h。用无水Na2SO4处理所得两相均匀溶液，再搅拌15min，过滤并浓缩至黏稠油状物。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％EtOAc于己烷中)纯化残余物，得到呈灰白色固体的化合物3(4.72g，72％)：m/z 439.3(M-H2O+1)。
化合物4：将膦酰基乙酸三乙酯(18.8mL，94.8mmol)添加至NaH(3.81g，60％，95.3mmol)于THF(285mL)中的0℃悬浮液中，所得混合物在0℃搅拌15min，然后经30min升温至室温。将混合物冷却至0℃，添加化合物3(8.67g，19.0mmol)于THF(75mL)中的溶液，并用THF(20mL)洗完成转移。将反应物维持在0℃约4h且然后升温至室温过夜。反应物再冷却至0℃并通过小心地添加1N HCl淬灭，在室温剧烈搅拌15min，并用MTBE萃取。用盐水洗合并的有机级分，然后经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％EtOAc于己烷中)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物4(6.68g，67％)：m/z 509.3(M-H2O+1)。
化合物5：在室温下将化合物4(6.68g，12.7mmol)、MS(12.7g)、NMO(4.47g，38.2mmol)及CH2Cl2(250mL)的混合物搅拌15min。然后添加TPAP(458mg，1.30mmol)，并将反应搅拌1h。将反应浓缩至约10mL并通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化，得到呈白色泡沫状固体形式的化合物5(5.89g，88％)：m/z 523.3(M+1)。
化合物6：用N2吹扫含有化合物5(5.89g，11.3mmol)、Pd/C(10％，1.45g)及THF(250mL)的悬浮液的烧瓶且然后用H2吹扫，并在H2(球囊压力)下将反应剧烈搅拌5h。向所得悬浮液中通入N230min，通过短硅藻土塞过滤，用CH2Cl2洗脱，并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物6(5.84g，99％)：m/z 525.4(M+1)。
化合物7a、7b：在室温下将化合物6(5.84g，11.1mmol)、NaOMe(25％存于MeOH中，35mL)及HCO2Et(70mL)的溶液搅拌3h，用1N HCl稀释，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈灰白色泡沫状固体的化合物7a、7b(Me-酯∶Et-酯＝9∶91)，其未经进一步纯化即使用：7a m/z539.3(M+1)，7bm/z 553.4(M+1)。
化合物8a、8b：将化合物7a、7b(上文所获得的全部，约11.3mmol)、NH2OH·HCl(1.06g，15.3mmol)、EtOH(100mL)及水(17mL)的混合物加热至55℃，保持16h。将所得溶液冷却至室温，用1N HCl稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl及盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解于MeOH(700mL)中，用12N HCl(1.0mL)处理，并在室温下搅拌5h。将混合物浓缩至约30mL，用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至60％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物8a、8b(4.84g，Me-酯∶Et-酯＝25∶75，80％来自6)：8a m/z 536.4(M+1)，8b m/z 550.3(M+1)。
化合物9a、9b：将8a、8b(4.84g，8.84mmol)、NaOMe(25％存于MeOH中，5.3mL)及MeOH(110mL)的溶液加热至55℃，保持5h。用1N HCl稀释所得混合物并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色固体形式的化合物9a、9b(4.69g，羧酸∶Me-酯＝17∶83，99％)，其未经进一步纯化即使用：9a m/z522.3(M+1)，9b m/z 536.3(M+1)。
化合物TX63762及TX63742：将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.25g，4.37mmol)添加至9a、9b(4.69g，8.79mmol)于DMF(106mL)中的0℃溶液中。在0℃下将混合物搅拌4h。然后添加吡啶(2.83mL，35.0mmol)，并将反应加热至55℃。4h后将反应冷却至室温并再搅拌3d。用1N HCl稀释所得溶液并用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63762(780mg，17％)及呈灰白色固体形式的化合物TX63742(3.53g，75％)：TX637621H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，3.06(d，1H，J＝4.7Hz)，2.34(m，2H)，2.24(td，1H，J＝4.3，13.4Hz)，1.69(m，11H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.26(m，4H)，1.18(s，3H)，1.04(m，2H)，1.02(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 520.3(M+1)；TX637421H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.67(s，3H)，3.06(d，1H，J＝4.7Hz)，2.30(m，2H)，2.21(td，1H，J＝4.6，13.0Hz)，1.74(m，9H)，1.50(s，6H)，1.46(m，2H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.02(m，2H)，1.01(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z534.3(M+1)。
化合物TX63762：将TX63742(3.53g，6.61mmol)于MeCN(200mL)及1N HCl(66mL)中的悬浮液加热至65℃，保持17h。将所得溶液冷却至室温并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈浅黄色固体形式的化合物TX63762(3.354g，98％)。
化合物10a、10b：在室温下将化合物5(250mg，0.478mmol)、NaOMe(25％存于MeOH中，1.25mL)及HCO2Et(3.75mL)的溶液搅拌3h，用EtOAc稀释，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈灰白色泡沫状固体形式的化合物10a、10b(Me-酯：Et-酯＝23：77)，其未经进一步纯化即使用：10a m/z 537.3(M+1)，10b m/z 551.4(M+1)。
化合物11a、11b：将化合物10a、10b(上文所获得的全部，约0.48mmol)、NH2OH·HCl(45.1g，0.649mmol)、EtOH(4.25mL)及水(0.75mL)的混合物加热至55℃，保持20h。将所得溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至60％存于己烷中的EtOAc)来纯化粗制残余物，得到呈白色固体形式的化合物11a、11b(210mg，Me-酯∶Et-酯＝21∶79，81％来自5)：11a m/z534.3(M+1)，11b m/z 548.3(M+1)。
化合物12：将化合物11a、11b(210 mg，0.385mmol)、NaOMe(25％存于MeOH中，0.2mL)及MeOH(4.8mL)的混合物加热至55℃，保持3.5h。用1N HCl稀释所得混合物并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机级分并浓缩，得到呈玻璃状白色固体形式的化合物12(206mg，定量)，其未经进一步纯化即使用：m/z 534.3(M+1)。
化合物TX63743：将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(57.6mg，0.201mmol)添加至化合物12(206mg，约0.385mmol)于DMF(3.9mL)中的0℃溶液中。在0℃下将混合物搅拌2h，添加吡啶(0.13mL，1.6mmol)，并将反应加热至55℃。4h后将反应冷却至室温并搅拌过夜。用EtOAc稀释所得溶液，用1N HCl、10％Na2SO3及盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至45％存于己烷中的EtOAc)来纯化粗制残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63743(129mg，63％来自11a、11b)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，6.95(d，1H，J＝16.3Hz)，5.97(s，1H)，5.87(d，1H，J＝16.4Hz)，3.74(s，3H)，2.85(d，1H，J＝4.6Hz)，2.57(td，1H，J＝4.1，13.2Hz)，2.06(dt，1H，J＝4.0，13.8Hz)，1.65(m，8H)，1.47(s，3H)，1.32(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(m，6H)，1.17(s，3H)，1.01(s，3H)，0.98(s，3H)，0.91(s，3H)；m/z532.3(M+1)。
化合物TX64042：在室温下将TX63762(53.0mg，0.102mmol)、EtOH(2mL)及12N HCl(2滴)的混合物搅拌21h，然后在50℃下搅拌5h。用EtOAc稀释所得悬浮液，得到均匀溶液，将其用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64042(36.5mg，65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，4.14(d，1H，J＝7.1Hz)，4.10(d，1H，J＝7.1Hz)，3.07(d，1H，J＝4.7Hz)，2.27(m，3H)，1.68(m，11H)，1.50(s，6H)，1.26(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，1.24(m，4H)，1.18(s，3H)，1.01(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 548.3(M+1)。
化合物TX64043：在室温下将TX63762(52.4mg，0.101mmol)、i-PrOH(2mL)及12NHCl(2滴)的混合物搅拌21h，然后在50℃下过夜。用EtOAc稀释所得悬浮液，得到均匀溶液，将其用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64043(44.8mg，79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，4.99(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，3.08(d，1H，J＝4.7Hz)，2.24(m，3H)，1.73(m，10H)，1.50(s，6H)，1.43(m，1H)，1.26(m，3H)，1.22(m，10H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 562.3(M+1)。
化合物TX64058：在55℃下将TX63762(40.0mg，0.0770mmol)、c-HexOH(2mL)及37％HCl(2滴)的混合物搅拌21h。用EtOAc稀释所得悬浮液，得到均匀溶液，将其用水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64058(34.8mg，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，4.73(m，1H)，3.08(d，1H，J＝4.7Hz)，2.26(m，3H)，1.77(m，12H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.32(m，13H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 602.4(M+1)。
化合物TX64046：在室温下将化合物TX63762(39.0mg，0.0750mmol)、TEA(0.03mL，0.2mmol)、DMAP(18.1mg，0.148mmol)、苯酚(22.5mg，0.239mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌30min。添加EDCI(31.6mg，0.165mmol)，并在室温下将反应搅拌18h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64046(28.5mg，64％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.38(t，2H，J＝7.8Hz)，7.23(t，1H，J＝7.4Hz)，7.07(m，2H)，5.98(s，1H)，3.11(d，1H，J＝4.7Hz)，2.56(m，2H)，2.29(td，1H，J＝4.7，13.0Hz)，1.77(m，11H)，1.49(s，6H)，1.28(m，4H)，1.26(s，3H)，1.17(s，3H)，1.08(m，2H)，1.03(s，3H)，0.96(s，3H)，0.90(s，3H)；m/z 596.3(M+1)。
化合物TX64066：在室温下将化合物TX63762(53.8mg，0.104mmol)、TEA(0.05mL，0.4mmol)、DMAP(37.2mg，0.304mmol)、苄醇(0.06mL，0.7mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(59.8mg，0.312mmol)，并在室温下将反应搅拌17h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64066(40.5mg，64％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.35(m，5H)，5.97(s，1H)，5.12(d，1H，J＝12.3Hz)，5.09(d，1H，J＝12.3Hz)，3.05(d，1H，J＝4.7Hz)，2.35(m，2H)，2.23(td，1H，J＝4.7，13.1Hz)，1.80(m，7H)，1.50(m，4H)，1.49(s，3H)，1.44(s，3H)，1.26(s，3H)，1.21(m，4H)，1.18(s，3H)，1.01(m，2H)，1.00(s，3H)，0.91(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z610.3(M+1)。
化合物TX64067：在室温下将化合物TX63762(51.6mg，0.0993mmol)、TEA(0.05mL，0.4mmol)、DMAP(38.8mg，0.318mmol)、t-BuOH(0.10mL，1.0mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(60.7mg，0.317mmol)，并在室温下将反应搅拌17h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，然后通过额外快速柱色谱法(C18硅胶，0％至100％存于水中的MeCN)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物TX64067(8.3mg，15％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.07(d，1H，J＝4.7Hz)，2.18(m，3H)，1.79(m，6H)，1.51(s，3H)，1.51(m，6H)，1.50(s，3H)，1.44(s，9H)，1.26(s，3H)，1.24(m，3H)，1.18(s，3H)，1.02(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z 520.3(M-t-Bu+H+1)。
化合物TX64053：在室温下将化合物TX63762(70mg，0.14mmol)、TEA(0.06mL，0.4mmol)、DMAP(52.9mg，0.433mmol)、1-Boc-4-羟基六氢吡啶(53.8mg，0.267mmol)及CH2Cl2(3mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(78.1mg，0.407mmol)，并在室温下将反应搅拌17h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64053(68.7mg，70％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，4.90(m，1H)，3.72(m，2H)，3.21(m，2H)，3.06(d，1H，J＝4.6Hz)，2.27(m，3H)，1.68(m，15H)，1.50(s，6H)，1.46(s，9H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.04(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 603.4(M-Boc+H+1)。
化合物TX64055：在室温下将TX64053(21.5mg，0.0306mmol)、存于1，4-二烷中的4N HCl(0.1ml，0.4mmol)及CH2Cl2(0.9mL)的混合物搅拌5h并冷却至-20℃，过夜。用EtOAc稀释所得混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物TX64055(15.4mg，83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，4.83(tt，1H，J＝4.2，9.0Hz)，3.07(d，1H，J＝4.9Hz)，3.05(m，1H)，2.71(m，2H)，2.27(m，3H)，1.69(m，17H)，1.50(s，6H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 603.4(M+1)。
化合物TX64056：在室温下将化合物TX63762(40.3mg，0.0775mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(18.4mg，0.151mmol)、甲氧基胺盐酸盐(26.6mg，0.318mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(30.8mg，0.161mmol)，并在室温下将反应搅拌20h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64056(24.1mg，57％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.76(s，3H)，3.09(d，1H，J＝4.5Hz)，2.23(m，2H)，2.04(m，2H)，1.67(m，10H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(m，4H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 549.3(M+1)。
化合物TX63770：在室温下搅拌化合物TX63762(108.4mg，0.209mmol)、TEA(0.06mL，0.4mmol)、DMAP(49.8mg，0.408mmol)、甲基胺盐酸盐(29.3mg，0.434mmol)及CH2Cl2(3mL)的混合物。添加EDCI(78.4mg，0.409mmol)，并在室温下将反应搅拌19h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63770(90.1mg，81％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.44(s，1H)，3.09(d，1H，J＝4.7Hz)，2.80(d，3H，J＝4.8Hz)，2.22(td，1H，J＝4.3，13.5Hz)，2.13(t，2H，J＝8.2Hz)，1.67(m，11H)，1.53(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(m，4H)，1.18(s，3H)，1.02(m，2H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z533.3(M+1)。
化合物TX63768：在室温下将化合物TX63762(77.5mg，0.149mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(35.5mg，0.291mmol)、乙基胺盐酸盐(25mg，0.31mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌30min。添加EDCI(55.5mg，0.290mmol)，并在室温下将反应搅拌17h。用CH2Cl2稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63768(56.6mg，70％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.96(s，1H)，5.34(s，1H)，3.27(dq，2H，J＝5.1，7.1Hz)，3.10(d，1H，J＝4.6Hz)，2.24(td，1H，J＝4.0，13.1Hz)，2.12(t，2H，J＝8.1Hz)，1.68(m，11H)，1.50(s，3H)，1.48(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(m，4H)，1.18(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.3Hz)，1.03(m，2H)，1.02(s，3H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)；m/z547.4(M+1)。
化合物TX63764：在室温下将化合物TX63762(75.9mg，0.147mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(35.9mg，0.294mmol)、2，2，2-三氟乙基胺盐酸盐(39.1mg，0.289mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌10min。添加EDCI(56.8mg，0.296mmol)，并在室温下将反应搅拌17h。用CH2Cl2稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63764(66.4mg，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，5.98(s，1H)，5.65(s，1H)，3.91(m，2H)，3.07(d，1H，J＝4.7Hz)，2.25(m，1H)，2.23(t，2H，J＝8.1Hz)，1.71(m，11H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)，1.26(s，3H)，1.26(m，4H)，1.19(s，3H)，1.04(m，2H)，1.03(s，3H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)；m/z 601.3(M+1)。
化合物TX64064：在室温下将化合物TX63762(42.1mg，0.0810mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(21.2mg，0.165mmol)、异丙胺(0.02mL，0.2mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌20min。添加EDCI(30.1mg，0.157mmol)，并在室温下将反应搅拌16h。添加额外异丙胺(0.05mL，0.6mmol)及EDCI(50mg，0.26mmol)，并在室温下将反应搅拌过夜。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物且然后通过额外快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc，各含有0.5％TEA)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物TX64064(10.2mg，22％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.23(d，1H，J＝8.0Hz)，4.06(m，1H)，3.10(d，1H，J＝4.6Hz)，2.22(td，1H，J＝4.5，13.1Hz)，2.09(t，2H，J＝8.1Hz)，1.68(m，11H)，1.53(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(m，4H)，1.18(s，3H)，1.14(m，6H)，1.02(m，2H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 561.3(M+1)。
化合物TX64065：在室温下将化合物TX63762(50.8mg，0.0977mmol)、TEA(0.05mL，0.4mmol)、DMAP(36.7mg，0.300mmol)、叔丁基胺(0.06mL，0.6mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(59.2mg，0.309mmol)，并在室温下将反应搅拌17h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64065(16.1mg，29％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.24(s，1H)，3.08(d，1H，J＝4.6Hz)，2.22(td，1H，J＝4.6，13.2Hz)，2.05(t，2H，J＝8.1Hz)，1.67(m，11H)，1.53(s，3H)，1.50(s，3H)，1.34(s，9H)，1.26(s，3H)，1.24(m，4H)，1.18(s，3H)，1.01(m，2H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z 575.4(M+1)。
化合物TX64057：在室温下将化合物TX63762(40.4mg，0.0777mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(19.3mg，0.158mmol)、环己胺(0.04mL，0.4mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(29.8mg，0.155mmol)，并在室温下将反应搅拌21h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64057(14.7mg，32％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，5.27(d，1H，J＝8.2Hz)，3.74(m，1H)，3.10(d，1H，J＝4.6Hz)，2.22(td，1H，J＝4.5，13.1Hz)，2.10(t，2H，J＝8.1Hz)，1.45(m，27H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 601.4(M+1)。
化合物TX64059：在室温下将化合物TX63762(40.3mg，0.0775mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(19.3mg，0.158mmol)、苯胺(0.02mL，0.2mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌20min。添加EDCI(30.5mg，0.159mmol)，并在室温下将反应搅拌16h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64059(32.6mg，71％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32(t，2H，J＝7.8Hz)，7.16(s，1H)，7.11(t，1H，J＝7.4Hz)，5.98(s，1H)，3.09(d，1H，J＝4.6Hz)，2.34(t，2H，J＝8.2Hz)，2.28(td，1H，J＝4.6，13.1Hz)，1.73(m，11H)，1.52(s，3H)，1.49s，3H)，1.27(m，4H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.06(m，2H)，1.02(s，3H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)；m/z595.4(M+1)。
化合物TX64075：在室温下将化合物TX63762(49.2mg，0.0947mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(23.5mg，0.192mmol)、苄胺(0.02mL，0.2mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(37.2mg，0.194mmol)，并在室温下将反应搅拌过夜。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64075(14.4mg，25％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.31(m，5H)，5.97(s，1H)，5.69(s，1H)，4.43(m，2H)，3.10(d，1H，J＝4.6Hz)，2.24(td，1H，J＝4.1，13.4Hz)，2.18(t，2H，J＝8.2Hz)，1.69(m，11H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.02(m，2H)，1.01(s，3H)，0.91(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z609.4(M+1)。
化合物TX64060：在室温下将化合物TX63762(43.9mg，0.0845mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(18.8mg，0.154mmol)、二甲基胺盐酸盐(13.4mg，0.164mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌20min。添加EDCI(30.9mg，0.161mmol)，并在室温下将反应搅拌16h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64060(35.6mg，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，lH)，5.96(s，1H)，3.10(d，1H，J＝4.6Hz)，3.03(s，3H)，2.94(s，3H)，2.34(ddd，1H，J＝5.4，11.3，15.7Hz)，2.22(m，2H)，1.67(m，11H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.26(m，4H)，1.18(s，3H)，1.02(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 547.3(M+1)。
化合物TX63950：在室温下将化合物TX63762(521mg，1.00mmol)、TEA(0.42mL，3.0mmol)、DMAP(250mg，2.05mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(188mg，2.01mmol)及CH2Cl2(20mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(391mg，2.04mmol)，并在室温下将反应搅拌25h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈灰白色固体形式的化合物TX63950(394.6mg，71％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，5.96(s，1H)，4.15(m，2H)，3.99(t，2H，J＝7.7Hz)，3.10(d，1H，J＝4.6Hz)，2.26(m，3H)，1.77(m，13H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(m，4H)，1.17(s，3H)，1.01(m，2H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 559.3(M+1)。
化合物TX63949：在室温下将化合物TX63762(520mg，1.00mmol)、TEA(0.42mL，3.0mmol)、DMAP(241mg，1.97mmol)、吡咯烷(0.17mL，2.06mmol)及CH2Cl2(20mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(381mg，1.99mmol)，并在室温下将反应搅拌25h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈灰白色固体形式的TX63949(266.9mg，47％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.96(s，1H)，3.44(t，4H，J＝6.9Hz)，3.12(d，1H，J＝4.7Hz)，2.22(m，3H)，1.71(m，15H)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.26(m，4H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.96(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 573.4(M+1)。
化合物TX63763：在室温下将化合物TX63762(77.2mg，0.149mmol)、TEA(0.04mL，0.3mmol)、DMAP(35.6mg，0.291mmol)、吗啉(25μL，0.29mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌10min。添加EDCI(57.8mg，0.301mmol)，并在室温下将反应搅拌16h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63763(66.1mg，82％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.68(m，4H)，3.60(m，2H)，3.48(m，2H)，3.08(d，1H，J＝4.6Hz)，2.33(ddd，1H，J＝5.4，11.3，16.4Hz)，2.21(m，2H)，1.69(m，11H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.26(m，4H)，1.18(s，3H)，1.04(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 589.4(M+1)。
化合物TX64045：在室温下将化合物TX63762(39.2mg，0.0754mmol)、TEA(0.03mL，0.2mmol)、DMAP(19.5mg，0.160mmol)、乙酰肼(14.5mg，0.196mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌30min。添加EDCI(31.8mg，0.166mmol)，并在室温下将反应搅拌18h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64045(19.7mg，45％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，5.98(s，1H)，3.07(d，1H，J＝4.6Hz)，2.24(m，3H)，2.06(s，3H)，1.68(s，11H)，1.51(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(m，4H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z576.3(M+1)。
化合物TX64049：在室温下将化合物TX63762(40.3mg，0.0775mmol)、TEA(0.03mL，0.2mmol)、DMAP(17.9mg，0.147mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(23.2mg，0.162mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(29.3mg，0.153mmol)，并在室温下将反应搅拌18h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64049(27.9mg，59％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.75(m，4H)，3.09(t，1H，J＝4.4Hz)，2.32(m，5H)，1.70(m，11H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.26(m，4H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z609.3(M+1)。
化合物TX64047：在室温下将化合物TX63762(40.2mg，0.0774mmol)、TEA(0.03mL，0.2mmol)、DMAP(17.9mg，0.147mmol)、(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(34.1mg，0.276mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(28.5mg，0.149mmol)，并在室温下将反应搅拌18h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64047(20.8mg，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[8.04(s)，8.03(s)(1：1，1H)]，[5.97(s)，5.96(s)(1：1，1H)]，4.52(s，1H)，3.58(m，4H)，[3.12(d，J＝4.5Hz)，3.09(d，J＝4.5Hz)(1：1，1H)]，1.87(m，17H)，[1.53(s)，1.52(s)(1：1，3H)]，[1.49(s)，1.50(s)(1∶1，3H)]，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(m，6H)，1.00(s，3H)，[0.95(s)，0.93(s)(1∶1，3H)]，0.88(s，3H)；m/z589.3(M+1)。
化合物TX64048：在室温下将TX63762(40.1mg，0.0772mmol)、TEA(0.03mL，0.2mmol)、DMAP(19.2mg，0.157mmol)、4-羟基六氢吡啶(16.5mg，0.163mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(28.4mg，0.148mmol)，并在室温下将反应搅拌18h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64048(23.9mg，51％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，4.10(m，1H)，3.95(m，1H)，3.72(m，2H)，3.22(m，2H)，3.09(s，1H)，2.29(m，5H)，1.69(m，13H)，1.51(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(m，4H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 603.4(M+1)。
化合物TX64068：在室温下将化合物TX63762(51.3mg，0.0987mmol)、TEA(0.05mL，0.4mmol)、DMAP(37.2mg，0.304mmol)、2-氨基吡啶(52.5mg，0.558mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(59.2mg，0.309mmol)，并在室温下将反应搅拌17h。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc，每一个含有0.5％TEA)来直接纯化所得混合物，然后通过额外快速柱色谱法(C18硅胶，0％至100％存于水中的MeCN)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物TX64068(7.0mg，12％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H，J＝4.8Hz)，8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(m，1H)，7.04(dd，1H，J＝4.8，7.3Hz)，5.98(s，1H)，3.10(d，1H，J＝4.7Hz)，2.36(m，2H)，2.26(td，1H，J＝4.7，13.4Hz)，1.75(m，11H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(m，4H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.05(m，2H)，1.02(s，3H)，0.94(s，3H)，0.89(s，3H)；m/z 596.4(M+1)。
化合物TX64044：在室温下将化合物TX63762(39.7mg，0.0764mmol)、TEA(0.03mL，0.2mmol)、DMAP(20.3mg，0.166mmol)、3-氧杂环丁胺盐酸盐(17.0mg，0.155mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌30min。添加EDCI(30.6mg，0.160mmol)，并在室温下将反应搅拌18h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64044(28.5mg，65％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，5.94(s，1H)，6.74(m，1H)，4.92(dt，2H，J＝2.3，7.1Hz)，4.48(dt，2H，J＝2.9，6.4Hz)，3.06(d，1H，J＝4.6Hz)，2.20(m，3H)，1.69(m，11H)，1.51(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.02(m，2H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z575.3(M+1)。
化合物TX64052：在室温下将化合物TX63762(71mg，0.137mmol)、TEA(0.06mL，0.4mmol)、DMAP(46.2mg，0.378mmol)、甘胺酸甲基酯盐酸盐(33.9mg，0.270mmol)及CH2Cl2(3mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(78.1mg，0.407mmol)，并在室温下将反应搅拌16h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64052(52.0mg，64％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，5.95(s，1H)，4.04(dd，2H，J＝5.1，9.2Hz)，3.77(s，3H)，3.08(d，1H，J＝4.7Hz)，2.22(m，3H)，1.67(m，11H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 591.3(M+1)。
化合物TX64054：将化合物TX64052(20.9mg，0.0354mmol)、1N HCl(0.6mL)及MeCN(1.2mL)的混合物加热至55℃，保持22h。用EtOAc稀释所得混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc，每一个具有0.5％HOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64054(14.6mg，71％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，6.17(s，1H)，5.99(s，1H)，4.09(dd，2H，J＝5.0，9.7Hz)，3.07(d，1H，J＝4.6Hz)，2.24(m，3H)，1.68(m，11H)，1.51(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(m，4H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.91(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 577.3(M+1)。
化合物TX64124：在室温下将化合物TX63762(47.8mg，0.0920mmol)、TEA(0.04mL，0.29mmol)、DMAP(23.5mg，0.192mmol)、4-Boc-哌嗪(36.3mg，0.195mmol)及CH2Cl2(2mL)的混合物搅拌15min。添加EDCI(36.8mg，0.192mmol)，并在室温下将反应搅拌16h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64124(55.9mg，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.57(m，2H)，3.42(m，6H)，3.08(d，1H，J＝4.6Hz)，2.35(m，1H)，2.23(m，2H)，1.68(m，11H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.47(s，9H)，1.27(m，4H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.01(s，3H)，1.00(m，2H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 588.4(M-Boc+H+1)。
化合物TX64135：将HCl(4.0M存于1，4-二烷中，0.2mL)添加至化合物TX64124(49mg，0.071mmol)于CH2Cl2(5mL)中的室温溶液中，并在室温下搅拌混合物。在17h(0.5mL)、20h(0.5mL)及2d(2.0mL)后添加额外HCl溶液(4.0M存于1，4-二烷中)。用EtOAc稀释所得混合物，用1N NaOH及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈灰白色固体形式的化合物TX64135(14.4mg，35％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.62(m，5H)，3.09(d，1H，J＝4.7Hz)，2.86(明显td，4H，J＝5.1，17.7Hz)，2.34(m，1H)，2.22(m，2H)，1.68(m，11H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(m，4H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z588.4(M+1)。
化合物TX64074：在室温下将化合物TX63762(51.9mg，0.0999mmol)、NH4Cl(18.0mg，0.337mmol)、EDCI(28.7mmol，0.150mmol)、HOBt·xH2O(23mg，0.17mmol)、DIEA(0.03mL，0.2mmol)及DMF(1mL)的混合物搅拌17h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc，各含有0.5％TEA)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX64074(25.3mg，49％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，5.39(s，1H)，5.24(s，1H)，3.08(d，1H，J＝4.7Hz)，2.21(m，3H)，1.70(m，11H)，1.51(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(m，4H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z519.3(M+1)。
化合物13：化合物13是如于2011年5月17日颁布的美国专利第7，943，778号中报导合成，其全文以引用方式并入本文中。
化合物14：用N2、随后H2充分吹扫含有化合物13(4.81g，10.1mmol)、Pd/C(10％w/w，642mg)、EtOAc(100mL)及CH2Cl2(100mL)的悬浮液的烧瓶。将所得混合物剧烈搅拌2h，通入N2约2h，在室温下搅拌过夜，通过硅藻土塞(3cm)过滤，用CH2Cl2(200mL)洗脱，并浓缩，得到呈浅黄色泡沫状物形式的化合物14(5.0g)，其未经进一步纯化即使用：m/z 480.3(M+1)。
化合物15：将化合物14(上文所获得的全部，≤10.1mmol)、HBr(48％w/w水溶液，0.49mL，4.4mmol)及MeCN的悬浮液加热至35℃，保持30min。添加Br2(0.62mmol，12.1mmol)，并将所得混合物加热至35℃，再保持17h。将溶液冷却至室温，添加10％Na2SO3(50mL)，并在室温下将该两相混合物搅拌15min。用EtOAc稀释混合物。分离出有机级分，用10％Na2SO3与饱和NaHCO3的1∶1混合物及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色泡沫形式的化合物15(5.1g)，其未经进一步纯化即使用：m/z 478.3(M+1)。
化合物16：将NaOMe(25％w/w存于MeOH中，3.00mL，13.1mmol)添加至化合物15(上文所获得的全部，≤10.1mmol)于MeOH(100mL)中的悬浮液中，并将所得混合物加热至50℃，保持2h。将该黄色溶液冷却至室温，用MTBE稀释，用1M HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色泡沫形式的化合物16(5.15g)，其未经进一步纯化即使用：m/z 478.3(M+1)。
化合物TX63403：经5min将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.445g，5.05mmol)于DMF(12mL)中的溶液添加至30(上文所获得的全部，≤10.1mmol)于DMF(40mL)中的0℃溶液中。通过添加8mL DMF来洗涤含有DBDMH溶液的小瓶，并将该溶液添加至反应物中。在0℃下1h后，添加吡啶(2.45mL，30.3mmol)，并将反应加热至55℃，保持4h。将所得溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，用10％Na2SO3、水、1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至42％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，并在50℃下用EtOH(50mL)研磨所得产物，保持30min，得到呈白色固体形式的化合物TX63403(3.01g，63％来自13)：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，5.97(s，1H)，3.02(d，1H，J＝4.7Hz)，2.23(td，1H，J＝4.3，13.5Hz)，1.78(m，6H)，1.54(m，3H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.40(m，1H)，1.26(s，3H)，1.22(m，5H)，1.18(s，3H)，1.03(m，2H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)；m/z476.3(M+1)。
化合物TX63868：将化合物TX63355(500mg，1.05mmol)及1，1’-羰基二咪唑(221mg，1.36mmol)溶解于MeCN(10mL)中。在回流下将反应加热5h且然后冷却至室温。通过过滤来收集沈淀物且然后用MeCN洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体形式的化合物TX63868(446mg，75％)：1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.42(s，1H)，7.10(s，1H)，6.00(s，1H)，4.43(d，1H，J＝10.8Hz)，4.36(d，1H，J＝10.8Hz)，3.00(d，1H，J＝4.7Hz)，2.44(m，1H)，2.00(ddd，1H，J＝4.3，13.9，13.9Hz)，1.72-1.90(m，7H)，1.58(m，1H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)，1.26(s，3H)，1.18(s，3H)，1.15-1.44(m，6H)，1.05(s，3H)，0.97(s，3H)，0.91(s，3H)；m/z572.3(M+1)。
化合物TX63926：在室温下将化合物TX63355(200mg，0.42mmol)、4-吗啉羰基氯(0.15mL，1.28mmol)、DMAP(5mg，0.041mmol)及吡啶(1mL)的混合物搅拌30min，然后在90℃下搅拌18h。将反应冷却至室温，并添加Ac2O(0.2mL)。在将反应搅拌30min后，添加NaHCO3水溶液。将反应再搅拌30min且然后用EtOAc萃取。用1N HCl且然后NaHCO3溶液洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％至45％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色泡沫状物形式的化合物TX63926(122mg，49％)：1H NMR δ8.06(s，1H)，6.00(s，1H)，4.20(d，1H，J＝11.0Hz)，4.04(d，1H，J＝11.0Hz)，3.69(bs，4H)，3.51(bs，4H)，3.07(d，1H，J＝4.6Hz)，2.42(m，1H)，1.72-1.98(m，7H)，1.61(m，1H)，1.53(s，3H)，1.52(s，3H)，1.49(m，1H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)，1.08-1.36(m，6H)，1.04(s，3H)，0.96(s，3H)，0.91(s，3H)；m/z591.4(M+1)。
化合物TX63927：在室温下将化合物TX63355(200mg，0.42mmol)、1-吡咯烷羰基氯(0.14mL，1.27mmol)、DMAP(5mg，0.041mmol)及吡啶(1mL)的混合物搅拌30min，且然后在90℃下搅拌18h。将反应冷却至室温，并添加Ac2O(0.2mL)。在将反应搅拌30min后，添加NaHCO3水溶液。将反应再搅拌30min且然后用EtOAc萃取。用1N HCl及NaHCO3溶液洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％至40％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色泡沫状物形式的化合物TX63927(85mg，35％)：1H NMR δ8.07(s，1H)，5.99(s，1H)，4.20(d，1H，J＝10.9Hz)，3.94(d，1H，J＝10.9Hz)，3.40(m，4H)，3.09(d，1H，J＝4.6Hz)，2.48(m，1H)，1.72-2.00(m，11H)，1.60(m，1H)，1.53(s，3H)，1.52(s，3H)，1.49(m，1H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)，1.08-1.36(m，6H)，1.04(s，3H)，0.97(s，3H)，0.91(s，3H)；m/z 575.4(M+1)。
化合物TX63930：在室温下将化合物TX63355(200mg，0.42mmol)、异氰酸乙酯(0.33mL，4.17mmol)及甲苯(1mL)的混合物搅拌30min，且然后在90℃下搅拌16h。将反应冷却至室温并通过柱色谱法(硅胶，0％至50％存于己烷中的EtOAc)来直接纯化，得到呈白色泡沫状物形式的化合物TX63930(196mg，产率85％)：1H NMRδ8.07(s，1H)，6.00(s，1H)，4.70(m，1H)，4.12(d，1H，J＝11.0Hz)，4.00(d，1H，J＝11.0Hz)，3.24(m，2H)，3.08(d，1H，J＝4.4Hz)，2.42(m，1H)，1.53(s，3H)，1.52(s，3H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.3Hz)，1.08-1.97(m，15H)，1.04(s，3H)，0.97(s，3H)，0.90(s，3H)；m/z 549.3(M+1)。
化合物17：将LiAlH4(2.0M存于THF中，100mL，200mmol)添加至齐墩果酸(25.1g，55.0mmol)于THF(1.25L)中的0℃溶液中。将混合物加热至回流3h，冷却至室温，过夜，冷却至0℃，通过依次添加水(10.6mL)、4M NaOH(10.6mL)及水(10.6mL)来淬灭，经15min升温至室温，通过硅藻土过滤，用MTBE洗脱，并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物17，其未经进一步纯化即使用：m/z 443.4(M+1)。
化合物18：经1h将NaOCl(6.0％，80mL，65mmol)及水(180mL)的溶液添加至化合物17(上文所获得的全部，≤55.0mmol)、NaHCO3(4.65g，55.4mmol)、NaBr(5.68g，55.2mmol)、TEMPO(4.30g，27.5mmol)、水(360mL)及CH2Cl2(1L)的0℃两相溶液中。经16h将混合物升温至室温，通过添加10％Na2SO3来淬灭并搅拌15min。分离出有机级分，并用CH2Cl2萃取水性级分。用盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至15％存于己烷中的EtOAc，然后10％存于CH2Cl2中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈灰白色固体形式的化合物18(19.22g，79％来自齐墩果酸)：m/z 441.4(M+1)。
化合物19：将KOtBu(6.36g，56.8mmol)添加至氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(23.36g，68.14mmol)于THF(115mL)中的室温悬浮液中并在室温下搅拌45min。经10min将18(5.00g，11.4mmol)于THF(85mL)中的溶液添加至反应混合物中，并用THF(30mL)完成转移。在室温下将反应搅拌21h，然后通过添加H2SO4(30％，23mL)来淬灭，搅拌2h，用EtOAc及水稀释，并用4N NaOH使其呈碱性。分离出有机级分，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至30％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体形式的化合物19(4.93g，96％)：m/z 455.4(M+1)。
化合物20：将NaBH4(856mmol，22.6mmol)添加至化合物19(4.93g，10.8mmol)于MeOH/THF(2∶1混合物，300mL)中的0℃溶液中，并使反应升温至室温。在室温下2h后，将混合物浓缩至降低的体积，用EtOAc稀释，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物20(6g，定量)：m/z 457.4(M+1)。
化合物21：在室温下搅拌20(上文所获得的全部，≤10.8mmol)、Ac2O(8.2mL，87mmol)、吡啶(10.5mL，130mmol)及DMAP(133mg，1.09mmol)于CH2Cl2(225mL)中的溶液。7h后添加额外Ac2O(4.1mL，43mmol)、吡啶(5.25mL，64.9mmol)及DMAP(133mg，1.09mmol)并再经16h后再次添加。将反应再搅拌3d，然后用CH2Cl2稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至30％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色泡沫状固体形式的化合物21(4.40g，75％来自19)。
化合物22：将AcOOH(39％存于AcOH中，2.1mL，12.4mmol)添加至21(4.40g，8.14mmol)及Na2CO3(1.13g，10.7mmol)于AcOH(81mL)中的50℃悬浮液中。17h后添加额外AcOOH(0.84mL，5.0mmol)且再经8h后再次添加(0.21mL，1.2mmol)。在50℃下将反应再搅拌18h，通过添加过量Na2SO3来淬灭，搅拌15min，用甲苯稀释，并浓缩至干燥。将残余物溶解于CH2Cl2中，用水、饱和NaHCO3及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物22(4.36g，96％)：m/z 557.4(M+1)。
化合物23：将Br2(0.60mL，12mmol)添加至化合物22(5.41g，9.72mmol)及HCl(4.0M存于1，4-二烷中，0.97mL，3.9mmol)于MeCN(96mL)中的35℃悬浮液中。在室温与35℃的间将混合物搅拌过夜。将混合物加热至35℃，并添加额外Br2(0.15mL，2.9mmol)并再经1h后再次添加(0.30mL，5.8mmol)。在35℃下将反应再搅拌1h，然后通过添加4％Na2SO3(100mL)来淬灭并在室温下搅拌30min。用饱和NaHCO3及盐水洗涤有机级分，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色固体形式的化合物23：m/z 555.4(M+1)。
化合物24：将化合物23(上文所获得的全部，≤9.72mmol)及浓H2SO4(0.1mL)于MeOH/THF(1∶1混合物，200mL)中的溶液加热至35℃，保持1h。添加额外H2SO4(0.9ml)，并然后使反应回流19h。将混合物浓缩至减小的体积，然后用EtOAc稀释，用1N NaOH及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至65％EtOAc存于CH2Cl2中)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体形式的化合物24(3.41g，74％来自22)：m/z 471.4(M+1)。
化合物25：将NaOCl溶液(6％，6.5mL，5.2mmol)添加至化合物24(1.70g，3.61mmol)于AcOH(27.5mL)中的室温溶液中，并在室温下将反应混合物搅拌1.5h。用EtOAc稀释反应，用10％Na2SO3及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至55％存于CH2Cl2中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物25(1.36g，80％)：m/z469.3(M+1)。
化合物26：将NaOMe(25％存于MeOH中，6.5mL)添加至化合物25(1.36g，2.90mmol)于甲酸乙酯(16.5mL)中的0℃溶液中。在0℃下将混合物搅拌15min，然后升温至室温。7h后用EtOAc稀释混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色泡沫形式的化合物26(外加甲酸酯的混合物)：m/z 497.3(M+1)。
化合物27：将化合物26(上文所获得的全部，≤2.90mmol)及NH2OH·HCl于EtOH/水中的混合物加热至55℃，保持17h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色泡沫形式的化合物27：m/z 494.4(M+1)。
化合物28：将27(上文所获得的全部，≤2.90mmol)及NaOMe(25％存于MeOH中，1.7mL)于MeOH(39mL)中的溶液加热至55℃，保持6h。将混合物冷却至室温，过夜，用HCl(4M存于1，4-二烷中，10mL)酸化，并加热至55℃，保持7h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈浅黄色泡沫状固体形式的化合物28(1.01g，71％来自25)：m/z494.3(M+1)。
化合物TX63608：将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(309mg，1.08mmol)于DMF(3mL)中的溶液添加至化合物28(1.01g，2.05mmol)于DMF(15mL)中的0℃溶液中，并使用额外DMF(2mL)完成转移。在0℃下将混合物搅拌3.5h，然后添加吡啶(0.66mL，8.2mmol)，并将反应加热至55℃，保持18h。用EtOAc稀释所得溶液，用1N HCl、5％Na2SO3及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈灰白色固体形式的化合物TX63608(805mg，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，3.78(m，2H)，3.11(d，1H，J＝4.7Hz)，2.25(td，1H，J＝4.0，13.6Hz)，1.65(m，12H)，1.50(s，3H)，1.50(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.06(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z 492.3(M+1)。
化合物TX63609：在室温下将化合物TX63608(50.5mg，0.103mmol)、MeOTf(57μL，0.50mmol)及2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(128mg，0.623mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液搅拌19h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63609(39.5mg，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.45(m，2H)，3.32(s，3H)，3.09(d，1H，J＝4.7Hz)，2.25(td，1H，J＝4.1，13.4Hz)，1.66(m，11H)，1.50(s，3H)，1.48(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.05(m，2H)，1.01(s，3H)，0.94(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z 506.3(M+1)。
化合物TX63610：在室温下将化合物TX63608(49.6mg，0.101mmol)、Ac2O(48μL，0.51mmol)、吡啶(81μL，1.0mmol)及DMAP(3.4mg，0.028mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液搅拌20h。用EtOAc稀释所得混合物，用1N HCl、饱和NaHCO3及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63610(41.1mg，76％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，4.16(m，2H)，3.08(d，1H，J＝4.7Hz)，2.25(td，1H，J＝4.0，13.5Hz)，2.03(s，3H)，1.66(m，11H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.07(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z 534.3(M+1)。
化合物TX63981：在室温下将化合物TX63608(41.4mg，0.0842mmol)及EtNCO(64μL，0.81mmol)于甲苯(0.5mL)中的溶液搅拌1h，然后加热至70℃，保持＞4h。将反应混合物冷却至室温并通过柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来直接纯化，得到呈白色固体形式的化合物TX63981(34.5mg，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，4.58(s，1H)，4.23(m，1H)，4.12(m，1H)，3.19(m，2H)，3.09(d，1H，J＝4.6Hz)，2.30(td，1H，J＝4.1，13.2Hz)，1.67(m，11H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.19(m，6H)，1.18(s，3H)，1.12(t，3H，J＝7.2Hz)，1.01(s，3H)，0.94(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z563.4(M+1)。
化合物29：将DIBAL-H(1.0M存于THF中，5mL，5.0mmol)添加至8a、8b(8a∶8b＝2∶3，0.50g，0.92mmol)于THF(10mL)中的0℃溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌30min，然后升温至室温，保持2.5h。将混合物冷却至0℃，用饱和酒石酸NaK(10mL)淬灭，用MTBE(25mL)稀释，经1h升温至室温，用额外饱和酒石酸NaK(40mL)稀释，然后并用MTBE萃取。用盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，通过短硅藻土塞过滤，用MTBE洗脱，并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物29(491mg，C12-差向异构体的混合物，定量)：m/z 492.3(M+1)。
化合物30：将NBS(244mg，1.37mmol)添加至化合物29(上文所获得的全部，≤0.92mmol)于DME/水(9∶1混合物，10mL)中的室温溶液中。在室温下将反应搅拌2h，通过添加5％Na2SO3来淬灭，在室温下搅拌15min，且然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机级分，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物30(491mg，定量)：m/z 508.3(M+1)。
化合物31：在55℃下将化合物30(上文所获得的全部，≤0.92mmol)及NaOMe(25％存于MeOH中，1.3mL)于MeOH中的溶液搅拌16h。用1N HCl稀释所得混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0％至80％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物31(151mg，32％)：m/z 508.3(M+1)。
化合物TX63744：将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(45mg，0.16mmol)添加至化合物31(151mg，0.278mmol)于DMF(10mL)中的0℃溶液中。在0℃下将混合物搅拌2.5h。然后添加吡啶(0.10mL，1.2mmol)，并反应加热至55℃，过夜。用EtOAc稀释所得溶液，用1N HCl、10％Na2SO3及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％至80％存于己烷中的EtOAc)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物TX63744(82mg，58％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.97(s，1H)，3.66(m，2H)，3.05(d，1H，J＝4.7Hz)，2.25(td，1H，J＝4.1，13.6Hz)，1.66(m，14H)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(m，4H)，1.18(s，3H)，1.04(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.87(s，3H)；m/z 506.3(M+1)。
化合物TX63983：将化合物TX63744(24.1mg，0.0477mmol)及EtNCO(39μL，0.49mmol)于甲苯(0.5mL)中的溶液加热至70℃，保持20h，然后通过柱色谱法(硅胶，0％至100％存于己烷中的EtOAc)来直接纯化，得到呈白色固体形式的化合物TX63983(20.7mg，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，5.98(s，1H)，4.55(s，1H)，4.04(m，2H)，3.21(m，2H)，3.02(d，1H，J＝4.6Hz)，2.24(td，1H，J＝4.0，12.8Hz)，1.66(m，13H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，4H)，1.18(s，3H)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，1.04(m，2H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H)，0.88(s，3H)；m/z 577.4(M+1)。
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根据本公开内容无需过多实验即可制备并实施本文所公开及要求保护的所有化合物、组合物及方法。尽管可能仅以某些实施方案阐述本公开内容，但本领域技术人员将明了，可改变这些化合物、组合物及方法及本文所述方法的步骤或步骤的顺序，此并不背离本发明的概念、精神及范围。更特定而言，应明了，某些在化学及生理上皆相关的试剂可取代本文所述试剂但可达成相同或相似结果。对本领域技术人员显而易见的所有这些类似取代物及修改皆视为涵盖于由随附申请专利范围所界定的本发明的精神、范围及概念内。
参考文献
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Claims (23)

1.一种下式的化合物，
其中：
R3是：
氨基；或者
具有一个作为连接点的氮原子的杂环烷基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷氧基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、杂环烷基氨基(C≤8)、或这些基团中任一个的经取代形式，在所述经取代形式中一个或多个氢原子已经被氟取代；
或其医药上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R3是氨基。
3.权利要求1的化合物，其中R3是具有一个作为连接点的氮原子的杂环烷基(C≤8)。
4.权利要求3的化合物，其中R3是吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基或哌嗪基。
5.权利要求1的化合物，其中R3是经取代的具有一个作为连接点的氮原子的杂环烷基(C≤8)。
6.权利要求5的化合物，其中R3是二氟吡咯烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R3是烷基氨基(C≤8)。
8.权利要求7的化合物，其中R3是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基或环己基氨基。
9.权利要求1的化合物，其中R3是经取代的烷基氨基(C≤8)。
10.权利要求9的化合物，其中R3是2,2,2-三氟乙基氨基。
11.权利要求1的化合物，其中R3是二烷基氨基(C≤8)。
12.权利要求11的化合物，其中R3是二甲基氨基。
13.权利要求1的化合物，其中R3是烷氧基氨基(C≤8)。
14.权利要求13的化合物，其中R3是甲氧基氨基。
15.权利要求1的化合物，其中R3是芳基氨基(C≤8)。
16.权利要求15的化合物，其中R3是苯基氨基。
17.权利要求1的化合物，其中R3是杂芳基氨基(C≤8)。
18.权利要求17的化合物，其中R3是吡啶基氨基。
19.权利要求1的化合物，其中R3是杂环烷基氨基(C≤8)。
20.权利要求19的化合物，其中R3是氧杂环丁基氨基。
21.权利要求1的化合物，其进一步定义为：
或上式任一个医药上可接受的盐。
22.一种医药组合物，其包含：
a)权利要求1至21中任一项的化合物；及
b)赋形剂。
23.权利要求1至21中任一项的化合物在制备用于治疗及/或预防有需要患者的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症是癌症、黏膜炎、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、多发性硬化、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨尔顿氏病、克隆氏病、心血管疾病、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、囊肿纤维化、特发性肺纤维化、糖尿病、慢性肾病、移植物对抗宿主疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、骨关节炎、骨疏松症、炎性肠病、皮炎、败血症、眼色素层炎、青光眼、黄斑变性、视网膜病变、气喘、精神分裂症、抑郁、双极性障碍、创伤后精神压力障碍、注意力缺失障碍、自闭症、神经性厌食症、癫痫症、肌肉萎缩症、恶病体质或流感。
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