CN107428698A - 作为抗氧化炎症调节剂的咪唑基三环烯酮 - Google Patents

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Abstract

本文公开具有下式(I)的化合物，其中变量如本文所定义。还提供其医药组合物。在一些方面中，本文提供的化合物和组合物可被用作抗氧化炎症调节剂。在一些方面中，本公开提供本文所述的化合物和组合物用于治疗与炎症相关的疾病和病症以及癌症的方法。

Description

作为抗氧化炎症调节剂的咪唑基三环烯酮
本申请案要求2015年2月12日提交的美国临时申请案第62/115,247号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及生物学和医学领域。更具体地说，本发明涉及治疗和预防疾病(如与氧化应激和炎症相关的那些)的化合物、组合物和方法。
背景技术
天然存在的三萜类、齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性已通过化学修饰来改善。举例来说，已开发2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物(Honda等人,1997；Honda等人,1998；Honda等人,1999；Honda等人,2000a；Honda等人,2000b；Honda等人,2002；Suh等人,1998；Suh等人,1999；Place等人,2003；Liby等人,2005)。衍生自齐墩果酸的化合物也已表明影响多种蛋白靶的作用，且从而调节与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干重要的细胞信号传递路径的活性。参见，例如，Dinkova-Kostova等人,2005；Ahmad等人,2006；Ahmad等人,2008；Liby等人,2007a和美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799、7,943,778和WO 2013/163344。甲酯、巴多索隆-甲基(CDDO-Me)已被评估为用于糖尿病性肾病、慢性肾病和癌症的治疗剂(Pergola等人,2011；Hong等人,2012)。目前正在评估巴多索隆甲基用于治疗肺动脉高血压(WO 2015/027206)。已开发且针对其它适应症评估CDDO的其它类似物用于治疗与炎症或细胞增殖相关的疾病或病症(WO2013/163344和Reisman等人,2014)。
不管这些有前景的特性如何，齐墩果酸衍生物全部取决于天然产物前体。使用包括更简单或较不昂贵起始材料的其它物质可使供应链相关风险降到最低，包括归因于不良天气条件、疾病和其它环境因素的可用性的潜在缺少。先前合成努力包括被称为三环双-烯酮(TBE)的一类化合物(Honda等人,2003；Favaloro等人,2002；WO 2008/064133；Honda等人,2011)。这些TBE化合物含有两个氰基烯酮结构，A和C环的每个环中各有一个所述氰基烯酮结构。近年来，开发了具有吡唑基或嘧啶基的三环化合物(WO 2012/083306)。继续关注新化合物的进一步开发，因为已知抗氧化炎症调节化合物的生物活性图谱变化并且是由于因为多种多样可用这类化合物治疗或预防的潜在疾病和病症，以及制造和供应源链相关考量。
发明内容
本发明提供包括具有抗炎和/或抗氧化特性的咪唑基三环烯酮的新颖化合物、其医药组合物、其制造方法和其使用方法。
在本发明一个方面中，提供具有下式的化合物：
其中：标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接；n为1或2；X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或R1和R2结合在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨胺基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；R3为：不存在、氢；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；R4为：氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且R5为：不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；R6为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物进一步由下式定义：
其中：标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接；n为1或2；X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或R1和R2结合在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；R3为：不存在、氢；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；R4为：氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且R5为：不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；R6为烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物进一步由下式定义：
其中：标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接；n为1或2；X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或R1和R2结合在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；R3为：不存在、氢；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；R4为：氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且R5为：不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物进一步由下式定义：
其中：X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或R1和R2结合在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；R3为：不存在、氢；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；R4为：氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且R5为：不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物进一步由下式定义：
其中：R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或R1和R2结合在一起且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；R3为：不存在、氢；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；R4为：氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且R5为：不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物进一步由下式定义：
其中：R3为：不存在、氢；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；R4为：氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且R5为：不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物进一步由下式定义：
其中：R4为：氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且R5为：不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物进一步定义为：R4为：氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；并且R5为：氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式。在一些实施例中，化合物进一步定义为：R4为羟基、氨基、卤基、氰基、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)或酰胺基(C≤12)；并且R5为氢、羟基、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)或酰胺基(C≤12)。
在一些实施例中，标记1和2的原子通过单键来连接。在其它实施例中，标记1和2的原子通过双键来连接。在一些实施例中，n为1。在其它实施例中，n为2。在一些实施例中，X为氰基。在其它实施例中，X为-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)。在一些实施例中，Ra为-NH2。
在一些实施例中，R1为氢。在其它实施例中，R1为烷基(C≤12)。在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R2为氢。在其它实施例中，R2为烷基(C≤12)。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R3不存在。在一些实施例中，R3为不存在、氢；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在。
在一些实施例中，R4为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式。在一些实施例中，R4为氰基。在其它实施例中，R4为卤基。在一些实施例中，R4为溴基。在其它实施例中，R4为经取代的酰基(C≤12)。在一些实施例中，R4为-C(O)NH2。在其它实施例中，R4为烷基(C≤12)。在一些实施例中，R4为甲基。在其它实施例中，R4为经取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R4为2-羟乙基。在其它实施例中，R4为芳基(C≤12)。在一些实施例中，R4为苯基或2-甲基苯基。在其它实施例中，R4为杂芳基(C≤12)。在一些实施例中，R4为4-吡啶基或4-(1-甲基)吡唑基。在其它实施例中，R4为-烷二基(C≤6)-Y1。在一些实施例中，烷二基(C≤6)为-CH2CH2-。在一些实施例中，Y1为羟基或芳烷氧基(C≤12)。在其它实施例中，Y1-OCH2C6H5。
在一些实施例中，R5为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式。在一些实施例中，R5为氢。在其它实施例中，R5为烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R5为-CH2CH2CH2OCH3。在其它实施例中，R5为芳基(C≤12)。在一些实施例中，R5为苯基、2-甲基苯基、1,1′-联苯-4-基或1,1′-联苯-4-基。在其它实施例中，R5为经取代的芳基(C≤12)。在一些实施例中，R5为
在其它实施例中，R5为杂芳基(C≤12)。在一些实施例中，R5为4-(1-甲基)吡唑基或5-(2-甲基)四唑基。在其它实施例中，R5为-烷二基(C≤6)-Y2。在一些实施例中，烷二基(C≤6)为-CH2CH2CH2-。在一些实施例中，Y2为甲氧基。在其它实施例中，R5为-芳二基(C≤8)-Y3。在一些实施例中，芳二基(C≤8)为：
在一些实施例中，Y3为烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或其经取代形式。在一些实施例中，Y3为烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在其它实施例中，Y3为芳基(C≤12)。在一些实施例中，Y3为苯基。在其它实施例中，Y3为杂芳基(C≤12)。在一些实施例中，Y3为5-嘧啶基或4-(1-甲基)吡唑基。在其它实施例中，R5为-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4。在一些实施例中，烷二基(C≤6)为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在一些实施例中，Y4为-OH。在其它实施例中，Y4为酰基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)或经取代的酰氧基(C≤12)。在一些实施例中，Y4为-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或-CO2CH3。
在一些实施例中，R6为烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。在一些实施例中，R6为甲基。在其它实施例中，R6为芳基(C≤12)或经取代的芳基(C≤12)。在一些实施例中，标记4的碳原子呈S构型。在一些实施例中，标记5的碳原子呈S构型。在一些实施例中，标记10的碳原子呈R构型。
在一些实施例中，化合物进一步定义为：
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。在更进一步的实施例中，化合物进一步定义为：
或这些式中的任一个的药学上可接受的盐。
在又一方面中，本发明提供医药组合物，其包含：
a)本发明的化合物；和
b)赋形剂。
在再一方面中，本发明提供治疗疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者给予治疗有效量的本发明的化合物或组合物。在一些实施例中，患者为人类、灵长类、马、母牛、绵羊、山羊、天竺鼠、狗、猫、大鼠或小鼠。在一些实施例中，患者为人类。在一些实施例中，疾病或病症与炎症相关。在一些实施例中，疾病或病症的特征在于在患者中iNOS基因的过表达。在一些实施例中，疾病或病症的特征在于在患者中COX-2基因的过表达。
在又另一方面，本发明提供抑制一氧化氮产生的方法，其包含向有需要的患者给予足以引起患者的一个或多个细胞中IFN-γ诱导的一氧化氮产生的抑制的量的本发明的化合物或组合物。
本发明的其它目的、特征和优点将由以下详细描述而变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示本发明的具体实施例，但仅以说明方式给出，因为处于本发明精神和范围内的各种变化和修改将由这种详细描述而变得对于本领域的技术人员来说显而易见。应注意，仅仅由于特定化合物归于一个特定通式不意味其不能同属于另一通式。
具体实施方式
本文公开具有抗氧化和/或抗炎特性的新化合物和组合物、其制造方法和其使用方法，包括治疗和/或预防疾病。
I.化合物和合成方法
由本发明所提供的化合物例如在以上发明内容部分和下面权利要求书中示出。其可以使用实例部分中概述的合成方法制备。这些方法可以使用本领域技术人员所应用的有机化学原理和技术进一步修改和优化。这类原理和技术传授于在例如《March高等有机化学：反应、机制和结构(March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》(2013)中，其以引用的方式并入本文中。此外，合成方法可以使用本领域技术人员所应用的工艺化学原理和技术进一步针对制备型、中试或大规模生产(连续的分批)来修改和优化。这类原理和技术传授于例如《实用工艺研发(Practical ProcessResearch&Development)》(2012)中，其以引用的方式并入本文中。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称经取代的碳或氮原子，并且可以按光学活性或外消旋形式分离。因此，除非明确指定特定立体化学或异构型式，否则预期一个化学式的所有手性形式、非对映异构型式、外消旋形式、差向异构型式和所有几何异构型式。化合物可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个别非对映异构体存在。在一些实施例中，获得单一非对映异构体。本发明化合物的手性中心可以具有S或R构型。
用于表示本发明化合物的化学式通常将仅显示可能的若干不同互变异构体中的一种。举例来说，已知许多类型的酮基与相应烯醇基平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基与烯胺基平衡存在。不管描绘给定化合物的哪种互变异构体，也不管哪一种最常见，都预期给定化学式的所有互变异构体。
本发明化合物具有的优点还可以在于，相较于先前技术中已知的化合物，其可以更有效、毒性更低、作用时间更长、更强效、产生的副作用更少、更容易吸收和/或药物动力学特征曲线更佳(例如口服生物利用率更高和/或清除率更低)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性，不管是用于本文中所陈述的适应症还是其它情形。
此外，构成本发明化合物的原子旨在包括这类原子的所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括原子数相同但质量数不同的原子。借助于一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C和14C。
本发明化合物还可以呈前药形式存在。由于已知前药增强药物的众多所需品质(例如溶解度、生物利用率、制造等)，所以必要时，在本发明的一些方法中采用的化合物以前药形式递送。因此，本发明涵盖本发明化合物的前药以及递送前药的方法。在本发明中采用的化合物的前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，其制备方式使得所述修饰在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。因此，前药包括例如其中羟基、氨基或羧基结合到任何基团的本文所述的化合物，当向受试者给予前药时所述基团裂解而分别形成羟基、氨基或羧酸。
应认识到，形成本文提供的化合物的任何盐形式的的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要所述盐作为一个整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的附加实例呈现于《药用盐手册：特性和使用(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,and Use)》(2002)中，其以引用的方式并入本文中。
应了解，许多有机化合物可以与它们在其中反应或自其沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂为水时，所述复合物称为“水合物”。还应了解，许多有机化合物可以呈包括结晶和非晶形式在内的超过一种固体形式存在。本文提供的化合物的所有固体形式，包括其任何溶剂合物，都在本发明的范围内。
II.与炎症和/或氧化应激相关的疾病
炎症为提供抵抗感染性或寄生生物和修复损伤组织的生物过程。通常炎症的特征在于局部血管扩张、发红、肿胀和疼痛、白细胞向感染或损伤部位的汇集、产生炎性细胞因子如TNF-α和IL-1，和产生反应性氧或氮物质如过氧化氢、超氧化物和过亚硝酸盐。在炎症后期，组织重构、血管生成和疤痕形成(纤维化)可以作为伤口愈合过程的一部分而发生。在正常环境下，炎性反应为经调节的和暂时的，一旦感染或损伤已经充分处理，就以编排的方式解决。然而，如果调节机制失效，那么急性炎症可变得过度和危及生命。替代地，炎症可变成慢性的且引起累积性组织损伤或全身性并发症。在一些实施例中，本发明化合物可以用于治疗或预防炎症与炎症相关的或疾病中。抑制IFNγ诱导的NO产生的分析结果在下面实例1中呈现。
许多严重和难治的人类疾病涉及炎性过程的失调，包括传统上不被视为炎性病况的疾病如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病。在癌症的情况下，炎性过程与肿瘤形成、进展、转移和疗法抗性相关。长期被视为脂质代谢病症的动脉粥样硬化现在被理解为主要是炎性病况，其中活化的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑的形成和最终破裂中起重要的作用。炎性信号传递路径的激活也已经表明在胰岛素抗性的发展以及与糖尿病高血糖症相关的外周组织损伤中起作用。过度产生反应性氧物质和反应性氮物质(如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过亚硝酸盐)为炎性病况的标志。失调过亚硝酸盐产生的证据已经在多种疾病中进行了报道(Szabo等人,2007；Schulz等人,2008；Forstermann,2006；Pall,2007)。
自身免疫疾病如类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣和多发性硬化涉及患病组织中的炎性过程的不当和慢性激活，其由免疫系统中自我与非自我识别和反应机制的功能障碍引起。在神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森氏病(Alzheimer’s and Parkinson’sdiseases))中，神经损伤与微神经胶质细胞激活和促炎性蛋白(如诱导性一氧化氮合成酶(iNOS))水平升高相关。慢性器官衰竭如肾衰竭、心力衰竭、肝衰竭和慢性阻塞性肺病与慢性氧化应激和炎症的存在密切相关，导致纤维化发展和器官功能最终丧失。在排列主要和较小血管的血管内皮细胞中的氧化应激可导致内皮细胞功能障碍，并且被认为是全身性心血管疾病、糖尿病并发症、慢性肾病和其它形式的器官衰竭及多种其它老龄化相关疾病(包括中枢神经系统和视网膜的退行性疾病)的发展中的重要促成因素。
许多其它病症涉及患病组织中的氧化应激和炎症，包括炎性肠病；炎性皮肤疾病；与放射疗法和化疗相关的粘膜炎；眼部疾病，如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性，以及各种形式的视网膜病；移植失败和排斥；缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨骼和关节的退行性病况，包括骨关节炎和骨质疏松；哮喘和囊性纤维化；癫痫病症；和神经精神病况，包括精神分裂症、抑郁症、躁郁症、创伤后应激障碍、注意力缺乏症、自闭症类病症和进食症如神经性厌食症。炎性信号传递路径的失调被认为是肌肉萎缩疾病(包括肌肉萎缩症和不同形式的恶病体质)的病理学中的主要因素。
多种危及生命的急性病症还涉及失调炎性信号传递，包括涉及胰腺、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠脉综合征、中风、败血性休克、创伤、严重烧伤和过敏反应。
感染性疾病的许多并发症还涉及炎性反应的失调。尽管炎性反应可杀死侵入病原体，但过度炎性反应也可以为相当破坏性的，并且在一些情况下，可以为感染组织中损伤的主要来源。此外，过度炎性反应也可以导致全身性并发症，这归因于过度产生炎性细胞因子如TNF-α和IL-1。这被认为是由严重流感、严重急性呼吸综合征和败血症引起的死亡率中的一个因素。
iNOS或环加氧酶-2(COX-2)任一个的异常或过度表达已经牵涉许多疾病过程的发病机理。举例来说，显而易见的是，NO为强力诱变剂(Tamir和Tannebaum,1996)，并且一氧化氮也可以激活COX-2(Salvemini等人,1994)。此外，在由致癌物氧化偶氮甲烷诱导的大鼠结肠肿瘤中iNOS有明显增加(Takahashi等人,1997)。一系列齐墩果酸的合成三萜类类似物已表明是细胞炎性过程的强力抑制剂，如由在小鼠巨噬细胞中诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)和COX-2的IFN-γ诱导。参见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)和Honda等人(2002)，所有这些以引用的方式并入本文中。
在一个方面中，本文公开的化合物的特征在于其抑制通过暴露于γ-干扰素而诱导在巨噬细胞衍生的RAW 264.7细胞中产生一氧化氮的能力。其特征进一步在于其诱导抗氧化蛋白如NQO1的表达及降低促炎性蛋白如COX-2和诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)的表达的能力。这些特性与治疗涉及氧化应激和炎性过程失调的大量疾病和病症相关，所述疾病和病症包括癌症、由于局部或全身暴露于电离辐射的并发症、由放射疗法或化疗产生的粘膜炎、自身免疫疾病、心血管病(包括动脉粥样硬化)、缺血-再灌注损伤、急性和慢性器官衰竭(包括肾衰竭和心力衰竭)、呼吸疾病、糖尿病和糖尿病并发症、严重过敏、移植排斥、移植物抗宿主病、神经退行性疾病、眼部疾病和视网膜病、急性和慢性疼痛、退行性骨骼疾病(包括骨关节炎和骨质疏松)、炎性肠病、皮肤炎和其它皮肤疾病、败血症、烧伤、癫痫病症和神经精神病症。
不受理论束缚，激活抗氧化/抗炎Keap1/Nrf2/ARE路径被认为牵涉本文公开的化合物的抗炎和抗致癌特性两者。
在另一个方面中，本文公开的化合物可用于治疗患有由在一个或多个组织中氧化应激水平升高所引起的病况的受试者。氧化应激由异常高或延长水平的反应性氧物质如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过亚硝酸盐(通过一氧化氮和超氧化物的反应形成)产生。氧化应激可伴有急性或慢性炎症。氧化应激可由线粒体功能障碍引起、由激活免疫细胞如巨噬细胞和嗜中性白细胞引起、由急性暴露于外部药剂如电离辐射或细胞毒性化疗药剂(例如，阿霉素)引起、由创伤或其它急性组织损伤引起、由缺血/再灌注引起、由不良循环或贫血引起、由局部或全身性低氧或高氧引起、由炎性细胞因子和其它炎症相关蛋白水平升高引起，和/或由其它异常生理状态如高血糖症或低血糖引起。
在许多这类病况的动物模型中，刺激诱导性血红素加氧酶(HO-1)(Nrf2路径的靶基因)的表达已表明具有显著治疗效果，包括心肌梗塞、肾衰竭、移植失败和排斥、中风、心血管疾病和自身免疫疾病的模型(例如，Sacerdoti等人,2005；Abraham&Kappas,2005；Bach,2006；Araujo等人,2003；Liu等人,2006；Ishikawa等人,2001；Kruger等人,2006；Satoh等人,2006；Zhou等人,2005；Morse和Choi,2005；Morse和Choi,2002)。此酶将游离血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(其随后转化成强力抗氧化分子，胆红素)。
在另一个方面中，本发明化合物可以用于预防或治疗由炎症加剧的氧化应激产生的急性和慢性的组织损伤或器官衰竭中。落入此分类的疾病实例包括：心力衰竭、肝衰竭、移植失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维化肺病(尤其囊性纤维化和COPD)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、青光眼、中风、自身免疫疾病、自闭症、黄斑变性和肌肉萎缩症。举例来说，在自闭的症情况下，研究表明增加中枢神经系统中的氧化应激可造成疾病的发展(Chauhan和Chauhan,2006)。
证据还将氧化应激和炎症与中枢神经系统的许多其它病症的发展和病理学连接起来，所述其它病症包括精神病症如精神病、严重抑郁症和躁郁症；癫痫病症如癫痫症；疼痛和感觉综合征如偏头痛、神经痛或耳鸣；和行为综合征如注意力缺乏症。参见例如，Dickerson等人,2007；Hanson等人,2005；Kendall-Tackett,2007；Lencz等人,2007；Dudhgaonkar等人,2006；Lee等人,2007；Morris等人,2002；Ruster等人,2005；McIver等人,2005；Sarchielli等人,2006；Kawakami等人,2006；Ross等人,2003，所有这些以引用的方式并入本文中。举例来说，炎性细胞因子(包括TNF、干扰素-γ和IL-6)水平升高与严重精神疾病相关(Dickerson等人,2007)。微神经胶质细胞激活也与严重精神疾病有关。因此，下调炎性细胞因子和抑制微神经胶质细胞的过度激活在患有精神分裂症、严重抑郁症、躁郁症、自闭症类病症和其它神经精神病症的患者中可为有益的。
因此，在涉及仅氧化应激或由炎症加剧的氧化应激的病变中，治疗可包含向受试者给予治疗有效量的本发明化合物，如以上或在整个本说明书中所述的那些化合物。治疗可在氧化应激的可预测状态之前预先给予(例如，器官移植或向癌症患者给予放射疗法)，或治疗可在涉及建立氧化应激和炎症的环境中在治疗上给予。
本文公开的化合物通常可应用于治疗炎性病况，如败血症、皮肤炎、自身免疫疾病和骨关节炎。在一个方面中，本发明化合物可用于治疗炎性疼痛和/或神经痛，举例来说，通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB。
在一些实施例中，本文公开的化合物可以用于治疗和预防疾病如癌症、炎症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、多发性硬化、自闭症、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿病(Huntington’s disease)、自身免疫疾病如类风湿性关节炎、狼疮、克罗恩病(Crohn’s disease)和牛皮癣、炎性肠病、其发病机理被认为涉及过度产生一氧化氮或前列腺素的所有其它疾病，和涉及仅氧化应激或由炎症加剧的氧化应激的病变。
炎症的另一方面为产生炎性前列腺素如前列腺素E。这些分子促进血管扩张、血浆外渗、局部疼痛、高温和其它炎症症状。酶COX-2的诱导性形式与其产生相关，并且在发炎组织中发现高水平的COX-2。因此，抑制COX-2可减轻许多炎症症状，并且多种重要抗炎药物(例如，布洛芬和塞内昔布)通过抑制COX-2活性起作用。然而，最近的研究已表明一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脱氧前列腺素J2，也称为PGJ2)在刺激炎症的协调消散中起作用(例如，Rajakariar等人,2007)。COX-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制COX-2可干扰炎症的完全消散，潜在地促进在组织中激活免疫细胞的持续且导致慢性的“和缓性”炎症。此效果可引起在长时间段使用选择性COX-2抑制剂的患者中心血管疾病发病率增加。
在一个方面中，本文公开的化合物可用于通过选择性地激活在蛋白上的调节半胱氨酸残基(RCR)来控制在细胞内促炎性细胞因子的产生，所述蛋白调节氧化还原敏感转录因子的活性。通过cyPG的RCR激活已表明起始促消散程序，其中强力地诱导抗氧化和细胞保护转录因子Nrf2的活性并且抑制促氧化和促炎性转录因子NF-κB和STAT的活性。在一些实施例中，这增加抗氧化和还原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生，并且减少氧化应激以及促氧化和促炎性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施例中，本发明化合物可通过促进炎症消散和限制对宿主的过度组织损伤来使炎症事件宿主细胞恢复到非炎性状态。
III.医药配制物和给予途径
为了向对这类治疗有需要的动物尤其是哺乳动物给予，治疗有效量的化合物通常与一种或多种适宜于指定给予途径的赋形剂结合。预期本发明化合物以适合于治疗兽医学患者以及人类患者的方式配制。在一些实施例中，兽医学患者可为伴侣动物、家畜动物、动物园动物和野生动物化合物可掺合有乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，且制成片剂或胶囊剂以方便给予。替代地，化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或不同缓冲液中。其它赋形剂和给予模式在医药领域中是熟知和广为人知的，并且可被调适用于被治疗的动物类型。
可用于本发明的医药组合物可进行常规医药操作如灭菌，和/或可含有常规医药载剂和赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。
本发明的化合物可以通过多种方法，例如经口或通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)给予。取决于给予途径，活性化合物可以包覆于材料中以保护化合物免受酸及可使所述化合物失活的其它自然条件的作用。其还可以通过在疾病或伤口部位处连续灌注/输注给予。
为了通过除肠胃外给予外的方式给予治疗性化合物，可需要用材料包覆所述化合物或将所述化合物与材料共给予以防止其失活。举例来说，治疗性化合物可以在适当载剂(例如脂质体)或稀释剂中向患者给予。药学上可接受的稀释剂包括生理盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规脂质体。
治疗性化合物还可以经肠胃外、腹膜内、脊椎内或颅内给予。可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散液。在一般储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂以防止微生物生长。
医药组合物可适合于可注射使用包括用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌水溶液(在可溶于水时)或分散液和无菌粉末。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且必须是流动性的至容易注射性的程度。它在制造和储存条件下必须稳定并且必须抗微生物(如细菌和真菌)的污染活动地加以保存。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇等)、其合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物活动的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇(如甘露糖醇和山梨糖醇)。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的治疗性化合物视需要与以上所列举的成分中的一种或其组合一起并入适当溶剂中，接着过滤灭菌来制备。一般来说，通过将治疗性化合物并入含有基础分散介质和来自以上所列举的那些成分的所需其它成分的无菌载剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这些方法由先前无菌过滤的溶液得到活性成分(即，治疗性化合物)加任何附加所需成分的粉末。
治疗性化合物可以例如与惰性稀释剂或可吸收的食用载剂一起经口给予。治疗性化合物和其它成分还可以封装在硬质或软质外壳明胶胶囊中，压缩成片剂，或直接掺入受试者的饮食中。对于经口治疗性给予，可以将治疗性化合物与赋形剂合并并且以可摄取的片剂、经颊片剂、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等形式使用。组合物和制剂中治疗性化合物的百分含量当然可以变化。这类在治疗上可用的组合物中治疗性化合物的量应使得将获得合适剂量。
尤其有利的是以剂量单位形式配制肠胃外组合物，以便于剂量的给予和均匀性。如本文所使用，剂量单位形式是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理分散单元；每个单元含有经计算以与所需医药载剂结合产生所需治疗效果的预定量的治疗性化合物。本发明的剂量单位形式的规格由以下项指定且直接取决于以下项：(a)治疗性化合物的独特特征和欲实现的特定治疗效果；和(b)混配这类治疗性化合物用于治疗患者的所选病况的技术中固有的限制。
治疗性化合物还可以经表面给予到皮肤、眼部或粘膜。替代地，如果需要局部递送至肺部，则可以通过以干燥粉末或气雾剂配制物形式吸入来给予治疗性化合物。
活性化合物以足以治疗与患者的病况有关的病况的治疗有效剂量给予。举例来说，化合物的功效可在可预测治疗人类或另一动物中疾病的功效的动物模型系统(如在实例和附图中示出的模型系统)中评估。
治疗性的有效剂量范围可从对于多种不同动物的动物研究中测定的有效剂量外推。一般来说，以mg/kg为单位的人类等效剂量(HED)可根据下式计算(参见例如Reagan-Shaw等人,《美国实验生物学学会联合会杂志(FASEB J.)》,22(3):659-661,2008，其以引用的方式并入本文中)：
(a)HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物Km/人类Km)
在换算中使用Km因子得到更精确的HED值，其基于体表面积(BSA)而不是仅基于体重。对于人类和不同动物的Km值是众所周知的。举例来说，对于平均60kg人类(具有1.6m2的BSA)的Km为37，然而对于20kg儿童(BSA 0.8m2)将具有25的Km。对于一些相关动物模型的Km也是众所周知的，包括小鼠Km为3(给定0.02kg重量和0.007BSA)；仓鼠Km为5(给定0.08kg重量和0.02BSA)；大鼠Km为6(给定0.15kg重量和0.025BSA)；和猴Km为12(给定3kg重量和0.24BSA)。
治疗性组合物的精确量取决于从业人员的判断且对于每一个体都是特有的。但是，计算的HED剂量提供一般指导。影响剂量的其它因素包括患者的身体和临床状态、给予途径、预期的治疗目标和效力、特定治疗性配制物的稳定性和毒性。
向受试者给予的本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物的实际剂量可以通过身体和生理因素，如治疗的动物的类型、年龄、性别、体重、病况的严重程度、所治疗的疾病的类型、先前或同时治疗性干预、受试者的原发症和给予途径来确定。这些因素可以由本领域的技术人员确定。负责给予的从业人员通常将确定组合物中一种或多种活性成分的浓度和用于个别受试者的一次或多次适当剂量。如果发生任何并发症，则个别医生可以调整剂量。
有效量通常将在约0.001mg/kg到约1000mg/kg，约0.01mg/kg到约750mg/kg，约100mg/kg到约500mg/kg，约1.0mg/kg到约250mg/kg，约10.0mg/kg到约150mg/kg间变化，按每天一次或多次剂量给予，持续一天或数天(当然取决于给予模式和上文所论述的因素)。其它适合剂量范围包括每天1mg到10000mg、每天100mg到10000mg、每天500mg到10000mg和每天500mg到1000mg。在一些具体实施例中，所述量低于每天10,000mg且在每天750mg到9000mg范围内。
有效量可以低于1mg/kg/天，低于500mg/kg/天，低于250mg/kg/天，低于100mg/kg/天，低于50mg/kg/天，低于25mg/kg/天或低于10mg/kg/天。替代地，其可以在1mg/kg/天到200mg/kg/天范围内。举例来说，关于治疗糖尿病患者，单位剂量可为与未经治疗受试者相比将血糖降低至少40％的量。在另一实施例中，单位剂量为将血糖降低到非糖尿病受试者血糖水平±10％的水平的量。
在其它非限制性实例中，剂量还可以包含每次给予约1μg/kg/体重、约5μg/kg/体重、约10μg/kg/体重、约50μg/kg/体重、约100μg/kg/体重、约200μg/kg/体重、约350μg/kg/体重、约500μg/kg/体重、约1mg/kg/体重、约5mg/kg/体重、约10mg/kg/体重、约50mg/kg/体重、约100mg/kg/体重、约200mg/kg/体重、约350mg/kg/体重、约500mg/kg/体重到约1000mg/kg/体重或更大，和其中可得出的任何范围。在由本文中所列的数值可得出的范围的非限制性实例中，基于以上描述的数值，可给予范围可以是约5mg/kg/体重到约100mg/kg/体重、约5mg/kg/体重到约500mg/kg/体重的范围等。
在某些实施例中，本发明的医药组合物可以包含例如至少约0.1％的本发明的化合物。在其它实施例中，本发明的化合物可以占所述单元重量例如约2％到约75％之间，或约25％到约60％之间，和其中可得出的任何范围。
设想单次或多次剂量的所述药剂。递送多次剂量所需的时间间隔可以由本领域普通技术人员仅仅采用常规实验确定。举例而言，可以按大约12小时间隔每天向受试者给予两次剂量。在一些实施例中，一天一次给予所述药剂。
一种或多种药剂可以基于常规时间表给予。如本文所使用，常规时间表是指预定的指定时间段。常规时间表可以涵盖长度相同或不同的时间段，只要所述时间表是预定的。举例来说，常规时间表可以涉及一天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次或每月一次或在此之间的天数或周数的任一组数字给予。替代地，预定常规时间表可以涉及第一周每天两次，接着数月每天一次给予等。在其它实施例中，本发明提供一种或多种药剂可口服，并且其时序取决于或不取决于食物摄入。因此，例如，药剂可以每天早晨和/或每天晚上服用，不管受试者何时进食或打算何时进食。
IV.组合疗法
除用作单一疗法外，本发明化合物还发现可以呈组合疗法使用。借助包括两种药剂的单一组合物或药理学配制物，或借助同时给予两种不同组合物或配制物(其中一种组合物包括本发明化合物并且另一种包括一种或多种第二药剂)来实现有效组合疗法。替代地，所述疗法可在其它药剂治疗之前或之后间隔几分钟到几个月进行。
这类组合疗法的非限制性实例包括一种或多种本发明化合物与另一种抗炎剂、化疗剂、放射疗法、抗抑郁剂、抗精神病剂、抗惊厥剂、情绪稳定剂、抗感染剂、抗高血压药剂、胆固醇降低剂或其它血液脂质调节剂、用于促进体重减轻的药剂、抗血栓形成剂、用于治疗或预防心血管事件如心肌梗塞或中风的药剂、抗糖尿病剂、用于降低移植排斥或移植物抗宿主疾病的药剂、抗关节炎剂、镇痛剂、抗哮喘剂或其它用于呼吸疾病的治疗剂，或用于治疗或预防皮肤病的药剂的组合。本发明化合物可与被设计成改善患者对癌症免疫反应的药剂(包括(但不限于)癌症疫苗)组合。参见Lu等人(2011)，其以引用的方式并入本文中。
V.定义
当用于化学基团的情况下时：“氢”意思指-H；“羟基”意思指-OH；“氧代”意思指＝O；“羰基”意思指-C(＝O)-；“羧基”意思指-C(＝O)OH(还写成-COOH或-CO2H)；“卤基”意思指独立地-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意思指-NH2；“羟胺基”意思指-NHOH；“硝基”意思指-NO2；亚胺基意思指＝NH；“氰基”意思指-CN；“异氰酸酯”意思指-N＝C＝O；“叠氮基”意思指-N3；在单价的情况下，“磷酸酯”意思指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价的情况下，“磷酸酯”意思指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“氢硫基”意思指-SH；和“硫代”意思指＝S；“砜基”意思指-S(O)2-；和“亚砜基”意思指-S(O)-。
在化学式的情况下，符号“-”意思指单键，“＝”意思指双键，和“≡”意思指三键。符号“____”表示任选键，如果存在，则其为单键或双键。符号表示单键或双键。因此，例如，式包括并且应理解，这类环原子均不形成超过一个双键的一部分。此外，应注意，共价键符号“-”当连接一个或两个立体对称原子时，并不指示任何优选的立体化学。实际上，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。符号当跨越键垂直绘制时(例如，对于甲基)，指示基团的连接点。应注意，连接点通常仅以此方式鉴别较大基团以便帮助读者明确地鉴别连接点。符号意思指连接至楔形较宽一端的基团是“伸出页面外”的单键。符号意思指连接至楔形较宽一端的基团是“伸入页面内”的单键。符号意思指双键周围的几何结构(例如E或Z)未被定义的单键。因此预期两种选择和其组合。本申请中所示结构的原子上任何未定义的价态暗含地表示结合至所述原子的氢原子。碳原子上的粗点指示连接至所述碳的氢是朝向纸张的平面外取向。
当将基团“R”描绘为环系统上的“浮动基团”时，例如在下式中：
那么R可以替换连接至任何环原子的任何氢原子，包括描绘、暗示或明确地定义的氢，只要形成稳定结构。当将基团“R”描绘为稠合环系统上的“浮动基团”时，例如在下式中：
那么除非另外具体说明，否则R可以替换连接至所述稠合环中的任一个的任何环原子的任何氢。可替换的氢包括描绘的氢(例如上式中连接至氮的氢)、暗示的氢(例如上式中未示出但理解为存在的氢)、明确定义的氢和取决于环原子的特性而存在的任选氢(例如当X等于-CH-时，连接至基团X的氢)，只要形成稳定结构。在所描绘的实例中，R可以存在于稠合环系统的5元或6元环上。在上式中，紧跟着封在括号里的基团“R”的下标字母“y”表示数字变量。除非另外规定，否则此变量可为0、1、2或大于2的任何整数，仅受环或环系统中可替换氢原子的最大数量限制。
对于化学基团和化合物种类，所述基团或种类中碳原子的数量如下指示：“Cn”定义所述基团/种类中碳原子的确切数量(n)。“C≤n”定义可在所述基团/种类中碳原子的最大数量(n)，其中对于所讨论的所述基团/种类最小数量尽可能小，例如应理解，在基团“烯基(C≤8)”或种类“烯烃(C≤8)”中碳原子的最小数量为二。与“烷氧基(C≤10)”相比，其表示烷氧基具有1到10个碳原子。“Cn-n′”定义基团中碳原子的最小数量(n)和最大数量(n′)。因此，“烷基(C2-10)”表示具有2到10个碳原子的烷基。这些碳数指示符可以在其修饰的化学基团或种类之前或之后，且其可以封在括号或可以不封在括号中，而不表示意义的任何变化。因此，术语“C5链烯烃”、“C5-链烯烃”、“链烯烃(C5)”及“链烯烃C5”全部同义。当本文所定义的化学基团或化合物种类中的任一个通过术语“经取代的”来修饰时，替换氢原子的部分中的任一个或多个碳原子不计数。因此，具有总共七个碳原子的甲氧基己基为经取代的烷基(C1-6)的实例。
术语“饱和”当用于修饰化合物或化学基团时意思指，所述化合物或化学基团不具有碳-碳双键并且不具有碳-碳三键，除非下文说明。当使用所述术语修饰原子时，其意思指所述原子不是任何双键或三键的一部分。在饱和基团的取代形式的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在这类键时，那么不排除可以作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。当使用术语“饱和”修饰一种物质的溶液时，其意思指仅仅所述物质可以溶解于所述溶液中，不能再多。
术语“脂肪族”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时，表示如此修饰的化合物或化学基团是非环状或环状的，但不是非芳香族烃类化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以通过直链、支链或非芳香族环(脂环族)接合在一起。脂肪族化合物/基团可以是饱和的，也就是说，通过单一碳-碳键接合(烷烃/烷基)；或是不饱和的，具有一个或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。
术语“芳香族”当用于修饰化合物或化学基团时是指在完全共轭环状π系统中具有4n+2个电子的平面不饱和原子环。
术语“烷基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指单价饱和脂肪族基团，以一个碳原子作为连接点，具有直链或支链非环状结构并且无除碳和氢外的原子。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、t-丁基、t-Bu或tBu)和-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基的非限制性实例。术语“烷二基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指二价饱和脂肪族基团，以一个或两个饱和碳原子作为连接点，具有直链或支链非环状结构、无碳-碳双键或三键并且无除碳和氢外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基的非限制性实例。术语“次烷基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地为氢或烷基。次烷基的非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R为烷基，此术语如上文所定义。当这些术语中的任一个在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。以下基团为经取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“卤烷基”为经取代的烷基的亚单位，其中氢原子替换物限于卤基(即-F、-Cl、-Br或-I)，以使得除碳、氢和卤素以外无其它原子存在。基团-CH2Cl为卤烷基的非限制性实例。术语“氟烷基”为经取代的烷基的亚单位，其中氢原子替换物限于氟基，以使得除碳、氢和氟以外无其它原子存在。基团-CH2F、-CF3和-CH2CF3为氟烷基的非限制性实例。
术语“环烷基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指单价饱和脂肪族基团，以一个碳原子作为连接点，所述碳原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分，无碳-碳双键或三键并且无除碳和氢外的原子。非限制性实例包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。术语“环烷二基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指二价饱和脂肪族基团，以两个碳原子作为连接点，无碳-碳双键或三键并且无除碳和氢外的原子。基团为环烷二基的非限制性实例。“环烷烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R为环烷基，此术语如上文所定义。当这些术语中的任一个在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。
术语“烯基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指单价不饱和脂肪族基团，以一个碳原子作为连接点，具有直链或支链、非环状结构、至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。术语“烯二基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指二价不饱和脂肪族基团，以两个碳原子作为连接点，具有直链或支链、直链或支链非环状结构、至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CHCH2-为烯二基的非限制性实例。应注意，虽然烯二基是脂肪族基团，在两端各连接一次，但并不排除此基团形成芳香族结构的一部分。术语“烯烃”和“链烯烃”同义，并且是指具有式H-R的一类化合物，其中R为烯基，此术语如上文所定义。类似地，术语“端烯烃”和“α-烯烃”同义，并且是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中所述键为在分子末端的乙烯基的一部分。当这些术语中的任一个在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr为经取代的烯基的非限制性实例。
术语“炔基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指单价不饱和脂肪族基团，以一个碳原子作为连接点，具有直链或支链非环状结构、至少一个碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。如本文所使用，术语炔基并不排除一个或多个非芳香族碳-碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3为炔基的非限制性实例。“炔”是指具有式H-R的一类化合物，其中R为炔基。当这些术语中的任一个在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。
术语“芳基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指单价不饱和芳香族基团，以一个芳香族碳原子作为连接点，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的一部分，其中环原子全为碳，并且其中基团由无除碳和氢外的原子组成。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。如本文所使用，所述术语不排除连接至第一芳香族环或存在的任何附加芳香族环的一个或多个烷基或芳烷基(碳数限制允许)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基及衍生自联苯基的单价基团。术语“芳二基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指二价芳香族基团，以两个芳香族碳原子作为连接点，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的一部分，其中环原子全为碳，并且其中单价基团由无除碳和氢外的原子组成。如本文所使用，所述术语不排除连接至第一芳香族环或存在的任何附加芳香族环的一个或多个烷基、芳基或芳烷基(碳数限制允许)的存在。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。非稠合环可经由以下中的一者或多者连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数限制允许)。芳二基的非限制性实例包括：
“芳烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R为芳基，所述术语如上文所定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。当这些术语中的任一个在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。
术语“芳烷基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义相符的方式使用。非限制性实例为：苯基甲基(苯甲基、Bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基在“经取代的”修饰语存在下使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。经取代的芳烷基的非限制性实例为：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
术语“杂芳基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指单价芳香族基团，以一个芳香族碳原子或氮原子作为连接点，所述碳原子或氮原子形成一或多个芳香族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基由无除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫外的原子组成。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。如本文所使用，所述术语不排除连接至芳香族环或芳香族环系统的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数限制允许)的存在。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异恶唑基、甲基吡啶基、恶唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指以一个氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R为杂芳基。吡啶和喹啉为杂芳烃的非限制性实例。当这些术语在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。
术语“杂环烷基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指单价非芳香族基团，以一个碳原子或氮原子作为连接点，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分，其中环原子中的至少一个为氮、氧或硫，并且其中杂环烷基由无除碳、氢、氮、氧和硫外的原子组成。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。如本文所使用，所述术语不排除连接至环或环系统一个或多个烷基(碳数限制允许)的存在。另外，所述术语不排除在环或环系统中一个或多个双键的存在，其条件是所得基团仍然是非芳香族。杂环烷基的非限制性实例包括吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、哌喃基、环氧乙烷基和氧杂环丁烷基。术语“N-杂环烷基”是指以一个氮原子作为连接点的杂环烷基。N-吡咯啶基为这类基团的实例。当这些术语在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。
术语“酰基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基或杂芳基，这些术语如上文所定义。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5和-C(O)(咪唑基)为酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似方式定义，不同之处在于基团-C(O)R中的氧原子已被硫原子替换，即-C(S)R。术语“醛”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被-CHO基团替换。当这些术语中的任一个在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子(包括直接连接至羰基或硫羰基(若存在)的碳原子的氢原子)已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2为经取代的酰基的非限制性实例。
术语“烷氧基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指基团-OR，其中R为烷基，所述术语如上文所定义。非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-OC(CH3)3(叔丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基和-O-环己基。术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指被定义为-OR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷硫基”及“酰硫基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指基团-SR，其中R分别为烷基和酰基。术语“醇”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基替换。术语“醚”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被烷氧基替换。当这些术语中的任一个在“经取代的”修饰语存在下使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。
术语“烷基氨基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指基团-NHR，其中R为烷基，所述术语如上文所定义。非限制性实例包括-NHCH3和-NHCH2CH3。术语“二烷基氨基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指基团-NRR′，其中R和R′可为相同或不同烷基，或R和R′可结合在一起以表示烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH3)2和-N(CH3)(CH2CH3)。术语“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”、“烷氧基氨基”和“烷基磺酰基氨基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指被定义为-NHR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基和烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性实例为-NHC6H5。术语“酰胺基”(酰基氨基)当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指基团-NHR，其中R为酰基，所述术语如上文所定义。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”当在无“经取代的”修饰语存在下使用时是指二价基团＝NR，其中R为烷基，所述术语如上文所定义。当这些术语中的任一个在“经取代的”修饰语存在下使用时，连接至碳原子的一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2替换。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3为经取代的酰胺基的非限制性实例。
“一个(种)(a/an)”当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”结合使用时，可意指“一个(种)”，而且其还符合“一个或多个(种)”、“至少一个(种)”和“一个(种)或超过一个(种)”的含义。
在本申请案通篇，术语“约”用于指示一个值包括用于测定所述值的装置、方法的误差的固有变化，或在研究受试者间存在的变化。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，如“包含(comprises/comprising)”、“具有(has/having)”、“包括(includes/including)”也是开放式的。举例来说，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅具有那些一个或多个步骤，而且涵盖其它未列出的步骤。
术语“有效”当用于说明书和/或权利要求书中时意思指足以实现所需的、预期的或预定的结果。“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”当在用化合物治疗患者或受试者的情况下使用时意思指，当给予受试者或患者以治疗疾病时，化合物的量足以实现针对所述疾病的这类治疗。
“赋形剂”为与药物、医药组合物、配制物或药物递送系统的一种或多种活性成分一起配制的药学上可接受的物质。赋形剂可以用于例如使组合物稳定、胀大组合物(因此当用于此目的时通常被称作“膨胀剂”、“填充剂”或“稀释剂”)，或赋予在最终剂型中活性成份治疗性增强，如促进药物吸收、降低粘度或提升溶解度。赋形剂包括药学上可接受形式的抗粘剂、粘合剂、包衣、颜料、崩解剂、调味剂、滑动剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和媒剂。赋形剂也可在制造工艺中使用，除帮助活体外稳定性(如防止在预期储存期限内的变性或聚集)之外，例如用于帮助处理活性物质，如通过促进粉末流动性或不粘特性。赋形剂的适合性通常将取决于给予途径、剂型、活性成份以及其它因素而不同。
术语“水合物”当作为化合物的修饰语时，意思指化合物具有少于一个(例如，半水合物)、一个(例如，单水合物)或多于一个(例如，二水合物)与每个化合物分子缔合的水分子，如以化合物的固体形式。
如本文所使用，术语“IC50”是指获得最大反应的50％的抑制剂量。此数量测量值指示使给定生物过程、生物化学过程或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半需要多少特定药物或其它物质(抑制剂)。
第一化合物的“异构体”是一种独立化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但其中那些原子的三维构型不同。
如本文所使用，术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，如人类、猴、牛、马、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠或其转基因物种。在某些实施例中，患者或受试者为灵长类。人类受试者的非限制性实例为成年人、青少年、婴儿和胎儿。
如大体上本文所使用，“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触使用，而无过度毒性、刺激、过敏反应，或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的盐”意思指如上文所定义的药学上可接的并且具有所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂肪族单羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等。应认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要所述盐作为一个整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的附加实例呈现于《药用盐手册：特性和使用》(P.H.Stahl&C.G.Wermuth编,《瑞士化学学报(Verlag Helvetica Chimica Acta)》,2002)中。
如本文所使用，术语“药学上可接受的载剂”意思指载运或输送化学药剂所涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
“预防(Prevention/preventing)”包括：(1)抑制受试者或患者的疾病的发作，所述受试者或患者可能有患所述疾病的风险和/或易患所述疾病，但尚未经历或展示所述疾病的病变或症状中的任一种或全部，和/或(2)减慢受试者或患者的疾病的病变或症状的发作，所述受试者或患者可能有患所述疾病的风险和/或易患所述疾病，但尚未经历或展示所述疾病的病变或症状中的任一种或全部。
“前药”意思指可在活体内代谢转化成根据本发明的抑制剂的化合物。前药自身还可或可不具有相对于给定靶蛋白的活性。举例来说，包含羟基的化合物可作为通过在活体内水解转化成羟基化合物的酯给予。可在活体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、乙二酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸酯等。类似地，包含胺基的化合物可作为通过在活体内水解转化成胺化合物的酰胺给予。
“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同原子结合至相同的其它原子，但其中那些原子的三维构型不同。“对映异构体”是如左手与右手般互为镜像的给定化合物的立体异构体。“非对映异构体”是不为对映异构体的给定化合物的立体异构体。手性分子含有手性中心，又称立构中心或立体对称中心，其是带有多个基团的分子中使得任何两个基团互换产生立体异构体的任一点，但未必是一个原子。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但其也可能是其它原子作为有机及无机化合物中的立体中心。一个分子可以具有多个立构中心，使其具有许多立体异构体。在立体异构是由四面体立体对称中心(例如四面体碳)引起的化合物中，假定可能的立体异构体的总数将不超过2n，其中n是四面体立构中心的数量。具有对称性的分子常常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。替代地，对映异构体混合物可以是对映异构性增浓的，使得一种对映异构体的存在量超过50％。通常，对映异构体和/或非对映异构体可以使用本领域中已知的技术拆分或分离。预期对于立体化学尚未定义的任何立构中心或手性轴，所述立构中心或手性轴可以按其R形式、S形式或R形式与S形式的混合物存在，包括外消旋混合物和非外消旋混合物。如本文所使用，短语“基本上不含其它立体异构体”意思指组合物含有≤15％，更优选≤10％，甚至更优选≤5％或最优选≤1％的另一立体异构体。
“治疗(treatment/treating)”包括(1)抑制经历或展示疾病的病变或症状的受试者或患者的所述疾病(例如，阻止所述病变和/或症状的进一步发展)；(2)改善经历或展示疾病的症状或症状的受试者或患者的所述疾病(例如逆转所述病变和/或症状)；和/或(3)实现经历或展示疾病的病变或症状的受试者或患者的所述疾病的任何可测量的减轻。
本文所使用的其它缩写如下：DMSO，二甲亚砜；NO，一氧化氮；iNOS，诱导性一氧化氮合成酶；COX-2，环加氧酶-2；FBS，胎牛血清；IFNγ或IFN-γ，干扰素-γ；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1β，介白素-1β；HO-1，诱导性血红素加氧酶。
以上定义替代以引用的方式并入本文中的任何参考文献中的任何有矛盾的定义。然而，定义某些术语的事实不应被视为指示任何未被定义的术语是不确定的。相反，认为所使用的所有术语都以术语描述本发明以使普通技术人员能够了解本发明的范围和实践。
VI.实例
包括以下实例以展示本发明的优选实施例。本领域的技术人员应了解，以下实例中所公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中操作良好的技术，并且因此可以视为构成其实践的优选模式。然而，根据本发明，本领域的技术人员应了解，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以对所公开的特定实施例作出许多改变并且仍获得相同或类似结果。
实例1：一氧化氮产生试验
组织培养：RAW 264.7，小鼠巨噬细胞细胞系，是从美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)(American Type Culture Collection(Manassas VA))获得并且在达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，DMEM)、10％热失活胎牛血清和100单位/毫升抗生素-抗霉菌(AA)中维持处于生长对数期。在含湿气培育箱中在37℃下在5％CO2和95％空气下培养和维持细胞。细胞每3天通过刮擦进行传代培养，并且超出20代不使用。所有细胞培养用品自生命技术公司(纽约州格兰德岛)(Life Technologies(Grand Island,NY))获得。
一氧化氮抑制试验.RAW 264.7细胞在实验前1天以80,000个细胞/孔的浓度接种到总体积100μL的96孔板(纽约州，康宁(Corning,NY))上。第二天，通过在含有10％胎牛血清的完全DMEM培养基中每孔添加10μL，用来自10×储备液的化合物(以10个点的曲线从3μM到0.3nM连续稀释)预处理细胞。板在室温下以400×g离心3分钟，接着在37℃下培育2小时。然后，细胞在37℃下用来自10×储备液的10μL损伤干扰素γ(明尼苏达州明尼阿波利斯的R&D Systems(R&D Systems,Minneapolis,MN))培育过夜，最终浓度为20ng/mL。板在室温下以400×g离心3分钟，接着在37℃下培育约18小时。次日，将50μL细胞培养上清液从每个孔转移到透明底部96孔板中，并且遵循Promega’s Griess检测试剂盒#G2930(威斯康星州的麦迪逊(Madison,WI))的说明书，其涉及添加50μL所提供的磺胺溶液，在室温下培育5到10分钟。接下来，添加50μL所提供的N-1-萘基乙二胺二盐酸盐(NED)溶液，在室温下避光培育5到10分钟。如果将任何气泡引入到孔中，那么板需要在室温下以400×g离心5分钟以避免干扰吸光度读数。用滤光片在520nm与550nm之间在30分钟内读取板的吸光度。
对于化合物抑制一氧化氮释放增加的能力，将在每个孔中检测的一氧化氮的最大强度百分比归一化为仅由20ng/mL的干扰素γ的峰值诱导并且相对于化合物浓度绘图，以计算IC50值并控制板到板变异性。使用GraphPad Prism(加利福尼亚州圣地亚哥(SanDiego,CA))进行分析浓度-响应数据；从一式两份拟合到n＝2-3的平均数据的单条曲线导出IC50值。所选择的数据在表1中示出。
所有化合物以10mM储备溶液溶解在二甲亚砜中并且以二甲亚砜含量绝不超过1％的浓度进行测试。
表1：一氧化氮抑制
实例2：合成和表征
流程1
试剂和条件：a)t-BuOK、亚硝酸异戊酯、THF，-30℃到室温，59％；b)苯甲胺，150℃，38％；c)TsOH·H2O、丙酮、水，室温，100％；d)i)HCO2Et、NaOMe、MeOH，0℃到室温；ii)NH2OH·HCl、1N HCl，55℃，69％；e)NaOMe、MeOH，55℃，87％；f)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)Py，55℃，80％。
流程2
试剂和条件：a)i)臭氧、CH2Cl2，-78℃；ii)Me2S，室温，16h，98％；b)苯胺、TsOH·H2O、苯，回流，60％；c)苯甲醛、NH4OAc、EtOH，室温，85％；d)HCl水溶液、THF，室温；e)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温；f)NH2OH·HCl、EtOH，50℃；g)NaOMe、MeOH、THF，室温，从10 78％；h)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，30％。
流程3
试剂和条件：a)NH4OAc、CH3CHO、EtOH，室温，80％：b)HCl水溶液、MeOH，室温，96％；c)HCO2Et、NaOMe、MeOH、苯，室温；d)NH2OH·HCl、EtOH，50℃到室温；e)NaOMe、MeOH，室温；f)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，50℃，从16 28％。
流程4
试剂和条件：a)3-溴苯胺、TsOH·H2O、苯，回流，72％；b)苯甲醛、NH4OAc、EtOH，室温到65℃，77％；c)CuI、Pd(PPh3)2Cl2、炔丙醇、Et3N、甲苯，80℃，30％；d)10％Pd/C、EtOAc、H2，1个大气压，67％；e)HCl水溶液、THF，室温，96％；f)HCO2Et、NaOMe，室温，96％；g)NH2OH·HCl、EtOH，50℃，96％；h)NaOMe、MeOH、THF，室温，94％；i)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，15％。
流程5
试剂和条件：a)联苯基-4-胺、TsOH·H2O、苯，80℃，62％；b)NH4OAc、CH3CHO、THF、EtOH，室温，76％：c)HCl水溶液、THF，室温；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH，0℃到室温；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃到室温；f)NaOMe、THF、MeOH，室温，从29 76％；g)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，57％。
流程6
试剂和条件：a)乙酸酐、NaOAc，140℃，35％；b)CuI、Pd(PPh3)2Cl2、炔丙醇、Et3N、DME，80℃，34％；c)10％Pd/C、EtOAc、H2，室温，1个大气压，90％；d)MeCHO、NH4OAc、EtOH，90℃，39％；e)HCl水溶液、THF，室温，100％；f)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温，82％；g)NH2OH·HCl、EtOH，50℃，100％；h)NaOMe、THF、MeOH，室温，80％；i)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，25％。
流程7
试剂和条件：a)联苯基-3-胺、TsOH·H2O、苯，80℃，75％；b)NH4OAc、CH3CHO、THF、EtOH，室温，74％：c)HCl水溶液、THF，室温，86％；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH、THF，0℃到室温；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃到室温；f)NaOMe、THF、MeOH，室温，从44 76％；g)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，54％。
流程8
试剂和条件：a)2-甲基-2H-四唑-5-胺、TsOH·H2O、苯，回流，63％；b)苯甲醛、NH4OAc、EtOH，室温到50℃，90％；c)HCl水溶液、THF，室温；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃；f)NaOMe、MeOH、THF，室温，从4979％；g)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，33％。
流程9
试剂和条件：a)NH4OAc、1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛、EtOH，室温，87％：b)HCl水溶液、THF，室温，97％；c)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温；d)NH2OH·HCl、EtOH，50℃到室温；e)NaOMe、MeOH、THF，室温，从55 95％；f)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，44％。
流程10
试剂和条件：a)2-甲基-苯胺、TsOH·H2O、苯，回流，53％；b)MeCHO、NH4OAc、EtOH，室温，27％；c)HCl水溶液、THF，室温；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃；f)NaOMe、MeOH、THF，室温，从60 86％；g)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，27％。
流程11
试剂和条件：a)NH4OAc、3-(苯甲氧基)丙醛、EtOH，室温到80℃，35％：b)HCl水溶液、THF，室温，91％；c)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温，99％；d)NH2OH·HCl、EtOH，50℃，95％；e)NaOMe、MeOH、THF，室温，76％；f)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，52％。
流程12
试剂和条件：a)H2、Pd(OH)2/C、MeOH，室温，9％；b)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，58％。
流程13
试剂和条件：a)1-甲基-1H-吡唑-4-胺、TsOH·H2O、苯，回流，79％；b)CH3CHO、NH4OAc、EtOH，室温，93％；c)HCl水溶液、THF，室温；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃；f)NaOMe、MeOH、THF，室温，从72 77％；g)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，36％。
流程14
试剂和条件：a)(E)-甲基3-(3-氨基苯基)丙烯酸酯、TsOH·H2O、苯，回流，92％；b)乙醛、NH4OAc、EtOH，室温，29％；c)HCl水溶液、THF，室温，90％；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温，95％；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃，95％；f)NaOMe、THF，室温；g)10％Pd/C、EtOAc、THF、H2，1个大气压，室温，84：从81 29％；85：从81 28％；h)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，T14：27％；T15：16％。
流程15
试剂和条件：a)1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛、NH4OAc、EtOH、THF，室温，29％：b)HCl水溶液、THF，室温，59％；c)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温；d)NH2OH·HCl、EtOH，50℃，从87 92％；e)NaOMe、MeOH、THF，室温，75％；f)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，37％。
流程16
试剂和条件：a)苯甲醛、NH4OAc、EtOH，室温，88％；b)HCl水溶液、THF，室温；c)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温；d)NH2OH·HCl、EtOH，50℃；e)NaOMe、MeOH、THF，室温；f)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，从91 46％。
流程17
试剂和条件：a)i)乙二酰氯、CH2Cl2、DMF(催化剂)，0℃；ii)NHRR1、CH2Cl2，0℃到室温，T18：32％；T19：38％；T20：10％。
流程18
试剂和条件：a)NH4OAc、CH3CHO、EtOH，室温，77％；b)Cs2CO3、Br(CH2)3OMe、MeCN，85℃，92％；c)HCl水溶液、THF，室温，79％；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温，79％；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃，87％；f)NaOMe、MeOH、THF，室温，93％；g)i)Br2、DMF/CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，15％。
流程19
试剂和条件：a)3-嘧啶-5-基苯胺、p-TsOH·H2O、苯，80℃，78％；b)NH4OAc、CH3CHO、EtOH、THF，室温，57％：c)HCl水溶液、THF，室温，99％；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH、THF，室温，98％；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃，65％；f)NaOMe、MeOH、THF，室温，定量；g)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，54％。
流程20
试剂和条件：a)NH4OAc、HCHO水溶液、EtOH，室温，96％；b)NBS、MeCN，室温，96％；c)HCl水溶液、THF，室温，定量；d)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温，66％；e)NH2OH·HCl、EtOH，50℃；f)NaOMe、MeOH、THF，室温；g)i)Br2、DMF、CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，从111 33％。
流程21
试剂和条件：a)吡啶-4-基硼酸、Pd(dppf)Cl2、K2CO3、二恶烷、DMF，100℃，98％；b)HCl水溶液、THF，室温，70％；c)HCO2Et、NaOMe、MeOH，室温，94％；d)NH2OH·HCl、EtOH，50℃；e)NaOMe、MeOH、THF，室温；f)i)Br2、DMF、CH2Cl2，0℃；ii)吡啶，50℃，从116 43％。
流程22
试剂和条件：a)NH4OAc、邻甲苯甲醛、THF、EtOH，80℃，83％：b)HCl水溶液、THF，室温，定量；c)HCO2Et、NaOMe、MeOH、THF，室温，94％；d)NH2OH·HCl、EtOH，50℃，42％；e)NaOMe、MeOH、THF，室温；f)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，从122 42％。
流程23
试剂和条件：a)Zn(CN)2、Pd2(dba)3、dppf、DMF，180℃，88％；b)HCl水溶液、THF、MeOH，室温；c)HCO2Et、NaOMe、MeOH、THF，室温；d)NH2OH·HCl、EtOH，60℃；e)NaOMe、MeOH，室温；f)i)DBDMH、DMF，0℃；ii)吡啶，60℃，T26：从124 16％；T27：从124 13％。
流程24
试剂和条件：a)氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基膦基-kP)]铂(II)、EtOH、H2O，90℃，50％。
流程25(推荐)
试剂和条件：a)i)臭氧；ii)Me2S；b)苯胺、TsOH·H2O；c)NH4OAc、CH3CHO；d)HCl水溶液；e)HCO2Et、NaOMe；f)NH2OH·HCl；g)NaOMe；h)i)DBDMH；ii)吡啶。
流程26(推荐)
试剂和条件：a)NH4OAc、1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛；b)HCl水溶液；c)HCO2Et、NaOMe；d)NH2OH·HCl；e)NaOMe；f)i)DBDMH；ii)吡啶。
流程27(推荐)
试剂和条件：a)NH4OAc、HCHO水溶液；b)NBS；c)吡啶-4-基硼酸、Pd(dppf)Cl2、K2CO3；d)HCl水溶液；e)HCO2Et、NaOMe；f)NH2OH·HCl；g)NaOMe；h)i)DBDMH或Br2；ii)吡啶
化合物2：将化合物1(500mg，2.1mmol)溶解于THF(10mL)中，并且冷却至-30℃。添加叔丁醇钾(293mg，2.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物30min，并且冷却至-30℃。添加亚硝酸异戊酯(0.35mL，2.6mmol)。在室温下搅拌反应物16h。在去除溶剂之后，残余物分配于水和叔丁基甲基醚之间。将水相冷却至0℃。添加EtOAc。用1N HCl水溶液(1.3mL，1.3mmol)将混合物调节至pH 7。产物用EtOAc萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到50％EtOAc/己烷)，得到呈白色泡沫固体状的化合物2(330mg，59％产率)。
化合物3：在密封瓶中混合化合物2(198mg，0.74mmol)和苯甲胺(98μL，0.90mmol)，并且在150℃下加热2h。在冷却至室温之后，粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，0到25％丙酮/己烷)，得到呈黄色泡沫固体状的化合物3(94mg，38％产率)。m/z＝339.2(M+1)。
化合物4：在室温下搅拌化合物3(100mg，0.30mmol)、对甲苯磺酸单水合物(337mg，1.77mmol)、丙酮(3mL)和水(0.6mL)的混合物3h。添加EtOAc。混合物用NaHCO3水溶液处理至pH>7，并且转移到分液漏斗。有机萃取物经分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到25％丙酮/己烷)，得到呈黄色泡沫固体状的化合物4(90mg，100％产率)。m/z＝295.1(M+1)。
化合物5：在0℃下，将NaOMe(在甲醇中25wt.％，230μL，1.00mmol)添加到化合物4(20mg，68μmol)于HCO2Et(160μL，1.99mmol)中的混合物中。在室温下搅拌1h之后，将反应物冷却至0℃。相继添加MTBE和6N HCl水溶液(170μL，1.02mmol)。混合物用NaHCO3水溶液处理至pH值约6.7。产物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。
将残余物与NH2OH·HCl(7mg，100μmol)、EtOH(1mL)和水(0.1mL)混合。在55℃下加热1h之后，添加1N HCl水溶液(100μL，100μmol)。反应物再加热18h。去除EtOH。添加EtOAc。混合物用NaHCO3水溶液处理至pH>7。产物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到50％EtOAc/己烷)，得到呈白色泡沫固体状的化合物5(15mg，69％产率)。m/z＝320.1(M+1)。
化合物6：在室温下，将NaOMe(16μL，69.3μmol)添加到化合物5(15mg，46.9μmol)于MeOH(470μL)中的溶液中。在55℃下加热反应物1h之后，添加MTBE(200mL)。混合物用1N HCl水溶液处理至pH值约7。产物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体状的化合物6(13mg，87％产率)。m/z＝320.1(M+1)。
化合物T1：在0℃下，将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(6.2mg，21.7μmol)于DMF(110μL)中的溶液添加到化合物6(13.8mg，43.1μmol)于DMF(110μL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应物1h之后，添加吡啶(11μL，136.3μmol)。将混合物在55℃下加热2h。添加EtOAc。混合物用NaHCO3水溶液和水洗涤。有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到30％丙酮/己烷)，得到呈淡棕色泡沫固体状的化合物T1(11mg，80％产率)。m/z＝318(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(bs,1H),8.62(s,1H),7.75(m,2H),7.42(m,2H),7.34(m,1H),2.68-2.82(m,2H),2.55(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.06-2.20(m,2H),1.83(m,1H),1,44(s,3H),1.29(d,3H,J＝7.2Hz)。
化合物8：在-78℃下，将臭氧鼓泡通过化合物7(2.00g，7.15mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液。颜色从不变蓝，但是在淡绿色溶液1.5h之后TLC显示无起始材料剩余。将氧鼓泡通过溶液10min，添加甲硫醚(2.8mL，38.1mmol)，去除干冰-丙酮浴且在室温下搅拌样品过夜。将样品浓缩然后色谱分离(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到呈淡黄色固体状的化合物8(1.86g，98％产率)。m/z＝253(M+1)。
化合物9：使化合物8(1.04g，4.12mmol)溶于苯(200mL)中。添加苯胺(1.2g，12.4mmol)和对甲苯磺酸单水合物(780mg，4.12mmol)。在回流下搅拌反应物16h。将反应混合物过滤，浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到20％EtOAc/己烷)，得到呈油状的化合物9(0.8g，60％产率)。m/z＝328(M+1)。
化合物10：将化合物9(740mg，2.26mmol)溶解于EtOH(50mL)中。添加苯甲醛(480mg，4.52mmol)和乙酸铵(1.75g，22.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物两天。浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到35％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的化合物10(800g，85％产率)。m/z＝415(M+1)。
化合物11：使化合物10(800mg，1.93mmol)溶于THF(10mL)中，并且添加3N HCl(水溶液，5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到固体化合物11(720mg，定量产率)。m/z＝371(M+1)。
化合物12：使化合物11(720mg，1.93mmol)溶于甲酸乙酯(15mL，187.5mmol)中。添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，1.4g，5.8mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用KH2PO4水溶液中和反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈固体状的化合物12(770mg，定量产率)。m/z＝399(M+1)。
化合物13：将化合物12(770mg，1.93mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(270mg，3.86mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈固体状的化合物13(765mg，定量产率)。m/z＝396(M+1)。
化合物14：将化合物13(765mg，1.93mmol)溶解于THF(5mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，1.5g，7.72mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加饱和KH2PO4来中和反应物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈固体状的化合物14(600mg，78％产率)。m/z＝396(M+1)。
化合物T2：将化合物14(205mg，0.51mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加溴(在1mL二氯甲烷中91mg，0.57mmol)，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(1mL，13mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到35％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的化合物T2(60mg，30％产率)。m/z＝394(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.43(dd,2H,J＝1.9,5.0Hz),7.43(m,1H),7.34(m,2H),7.20(m,5H),2.59(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.51(m,2H),2.16(dt,1H,J＝2.2,12.8Hz),2.06(m,1H),1.82(m,1H),1.53(s,3H),1.30(d,3H,J＝6.8Hz)；
化合物15：在可密封瓶中，用N2吹扫9(0.82g，2.50mmol)、乙酸铵(1.92g，25.04mmol)和乙醛(0.28mL，5.00mmol)于乙醇(10mL)中的混合物，密封并且在室温下搅拌。在室温下16h之后，TLC(硅胶，30％EtOAc/己烷)仍然显示存在起始材料(Rf0.42)。添加另一部分乙醛(0.28mL，5.00mmol)。再次用N2吹扫样品，密封并且在室温下搅拌48h。将样品浓缩，然后分配于10％NH4OH水溶液(50mL)和CHCl3(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且色谱分离(硅胶，10％甲醇/EtOAc)，得到呈茶色固体状的化合物15(0.70g，80％产率)。m/z＝353(M+1,100％)。
化合物16：在室温下在N2下搅拌15(0.70g，2.00mmol)和1N HCl水溶液(20mL，20mmol)于甲醇(50mL)中的溶液16h。将样品浓缩，冷却，用10％NH4OH水溶液碱化(至pH值约9到10)并且用CHCl3(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈灰白色固体状的化合物16(0.59g，96％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。m/z＝309(M+1,100％)。
化合物17：在室温下在N2下向化合物16(0.59g，1.91mmol)和甲酸乙酯(15.5mL，191.9mmol)于苯(25mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(在甲醇中30wt.％溶液，1.8mL，9.6mmol)。在16h之后，将溶液浓缩，冷却，用过量饱和KH2PO4溶液(50mL)酸化并且用CHCl3(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈茶色泡沫固体状的化合物17(0.80g，定量产率)，其不经纯化即用于下一反应中。m/z＝337(M+1)。
化合物18：在N2下，将微(sl.)的不纯化合物17(来自上一步骤的全部量，≤1.91mmol)和羟胺盐酸盐(0.20g，2.88mmol)于乙醇(25mL)中的搅拌溶液在50℃下加热2h，然后室温过夜。将溶液浓缩，冷却，用饱和NaHCO3溶液(50mL)碱化并且用CHCl3(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈茶色泡沫固体状的化合物18(0.76g，定量产率)，其不经纯化即用于下一反应中。m/z＝334(M+1)。
化合物19：在室温下在N2下向化合物18(来自上一步骤[全部量，未经纯化使用]，≤1.91mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(在甲醇中30wt.％溶液，1.8mL，9.6mmol)。在室温下搅拌样品16h，浓缩，冷却，用过量饱和KH2PO4溶液(50mL)酸化并且用CHCl3(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈茶色泡沫固体状的化合物19(0.70g，定量产率)，其不经纯化即用于下一反应中。m/z＝334(M+1,100％)。
化合物T3：在约0℃下在N2下向化合物19(来自上一步骤的全部量，≤1.91mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5二甲基乙内酰脲(0.27g，0.94mmol)于DMF(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌30min之后，添加吡啶(1.5mL，18.5mmol)。去除冰浴，在50℃下加热样品4h，冷却，浓缩然后分配于饱和KH2PO4溶液(50mL)和CHCl3(50mL)之间。水萃取物用新鲜CHCl3(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且色谱分离(硅胶，100％EtOAc)，得到呈灰白色固体状的化合物T3(0.18g，从16 28％产率)。m/z＝332(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.49(m,3H),7.21(m,2H),2.55(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.45(ddd,1H,J＝6.4,11.0,17.3Hz),2.37(dd,1H,J＝6.6,16.6Hz),2.26(s,3H),2.11(dt,1H,J＝2.3,12.8Hz),2.02(m,1H),1.74(tdd,1H,J＝6.5,11.2,13.3Hz),1.45(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物20：使化合物8(1.21g，4.8mmol)溶于苯(200mL)中。添加3-溴苯胺(2.45g，14.4mmol)和TsOH·H2O(125mg，0.5mmol。在回流下搅拌反应物16h。将反应混合物过滤，并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到25％EtOAc/己烷)，得到呈油状的化合物20(1.4g，72％产率)。m/z＝406,408(1:1,M+1)。
化合物21：将化合物20(445mg，1.1mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加苯甲醛(235mg，2.2mmol)和乙酸铵(0.85g，11mmol)。在室温下搅拌反应混合物24h，随后在65℃下加热两天。浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到35％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的化合物21(420mg，77％产率)。m/z＝493,495(1:1,M+1)。
化合物22：使化合物21(175mg，0.35mmol)溶于甲苯/Et3N(4:1，5mL)中。添加CuI(10mg，0.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.03mmol)和炔丙醇(25mg，0.44mmol)。混合物用N2鼓泡10min。在80℃下搅拌反应物16h。将反应混合物过滤，浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，5％到75％EtOAc/己烷)，得到呈固体状的化合物22(150mg，30％产率)。m/z＝469(M+1)。
化合物23：在室温下在大气压下将化合物22(125mg，0.267mmol)于EtOAc(15mL)中经10％Pd/C(25mg)氢化16h。使用垫过滤反应混合物。浓缩滤液得到呈油状的化合物23(82mg，67％产率)。m/z＝473(M+1)。
化合物24：使化合物23(82mg，0.17mmol)溶于THF(2mL)中，并且添加3NHCl(水溶液，1mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物24(70mg，96％产率)。m/z＝429(M+1)。
化合物25：使化合物24(70mg，0.16mmol)溶于甲酸乙酯(10mL，125mmol)中。添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，120mg，0.65mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用KH2PO4水溶液中和反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物25(70mg，96％产率)。m/z＝457(M+1)。
化合物26：将化合物25(70mg，0.15mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(35mg，0.5mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物26(65mg，96％产率)。m/z＝454(M+1)。
化合物27：将化合物26(65mg，0.14mmol)溶解于THF(2mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，105mg，0.56mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加饱和KH2PO4来中和反应物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物27(65mg，94％产率)。m/z＝496(M+1)。
化合物T4：将化合物27(65mg，0.14mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加Br2(在1mL二氯甲烷中25m，1.1当量))，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(1mL，13mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，5％到55％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的化合物T4(10mg，15％产率)。m/z＝494(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.34(m,3H),7.23(m,4H),7.01(m,2H),3.98(t,2H,J＝6.5Hz),2.67(t,2H,7.6Hz),2.56(m,3H),2.12(m,2H),2.04(s,3H),1.86(m,3H),1.52(s,3H),1.30(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物28：使化合物8(270mg，1.07mmol)溶于苯(10mL)中，并且添加联苯基-4-胺(199mg，1.18mmol)，之后添加p-TsOH·H2O(10mg)。在80℃下加热溶液2天。冷却混合物，用饱和NaHCO3(25mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到0.44g黑色泡沫。急骤色谱(硅胶，100％CH2Cl2)得到呈橙黄色泡沫状的化合物28(270mg，62％产率)。m/z＝404(M+1)。
化合物29：将化合物28(260mg，0.64mmol)悬浮于THF(2mL)和EtOH(2mL)中。添加乙酸铵(497mg，6.44mmol)，之后添加乙醛(0.14mL，2.49mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。添加另一部分乙醛(0.14mL)，并且再持续搅拌2天。浓缩混合物，用饱和NaHCO3(25mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到318mg橙黄色泡沫。急骤色谱(硅胶，9:1EtOAc/CH2Cl2，然后5％MeOH/EtOAc)得到呈淡黄色泡沫状的化合物29(210mg，76％产率)。m/z＝429(M+1)。
化合物30：使化合物29(210mg，0.49mmol)溶于THF(5mL)中，并且添加1M HCl水溶液(1mL)。搅拌溶液3天，然后用饱和NaHCO3(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡黄色泡沫状的化合物30(198mg，定量产率)。m/z＝385(M+1)。
化合物31：使化合物30(0.49mmol)溶于甲酸乙酯(5mL)中并且在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.88g，在MeOH中30wt.％)，并且使溶液升温到室温并搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)来淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡黄色泡沫状的化合物31(210mg，定量产率)。m/z＝413(M+1)。
化合物32：使化合物31(0.49mmol)溶于EtOH(5mL)中。添加羟胺盐酸盐(68mg，0.98mmol)并且在50℃下加热混合物3h，然后使其冷却至室温并且搅拌过夜。浓缩溶液，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡黄色泡沫状的化合物32(210mg，定量产率)。m/z＝410(M+1)。
化合物33：使化合物32(0.49mmol)溶于THF(6mL)和MeOH(2mL)中，并且添加NaOMe(0.88g，在MeOH中30wt.％)。在室温下搅拌溶液过夜，随后浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到198mg淡黄色固体。急骤色谱(3％MeOH/CHCl3)得到呈淡黄色固体状的化合物33(152mg，从29 76％产率)。m/z＝410(M+1)。
化合物T5：使化合物33(150mg，0.37mmol)溶于DMF(4mL)中且在冰浴中冷却。添加N,N′-二溴二甲基乙内酰脲(63mg，0.22mmol)并且在0℃下搅拌溶液1h。添加吡啶(0.4mL)，并且在60℃下加热溶液3h。在冷却之后，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释溶液并且用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到150mg棕色油。急骤色谱(2％MeOH/CHCl3)得到呈淡黄色泡沫状的化合物T5(85mg，57％产率)。m/z＝408(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.71(m,2H),7.62(m,2H),7.49(m,2H),7.42(m,1H),7.28(m,2H),2.57(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.46(m,2H),2.32(s,3H),2.12(dt,1H,J＝2.2,12.8Hz),2.04(m,1H),1.76(tdd,1H,J＝6.6,10.9,13.2Hz),1.46(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物34：使化合物20(1.83g，4.5mmol)溶于乙酸酐(10g，100mmol)中。添加NaOAc(1.8g，22.5mmol)。在140℃下搅拌反应物16h。将反应混合物过滤，浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到50％EtOAc/己烷)，得到呈油状的化合物34(0.7g，35％产率)。m/z＝448,450(1:1,M+1)。
化合物35：使化合物34(700mg，0.35mmol)溶于DME/Et3N(4:1，5mL)中。添加CuI(30mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.08mmol)和炔丙醇(105mg，1.88mmol)。混合物用N2鼓泡15min。在80℃下搅拌反应物16h。将反应混合物过滤，浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，25％到75％EtOAc/己烷)，得到呈泡沫状的化合物35(220mg，34％产率)。m/z＝424(M+1)。
化合物36：在室温下在大气压下将化合物35(200mg，0.47mmol)于EtOAc(15mL)中经10％Pd/C(25mg)氢化16h。使用垫过滤反应混合物。浓缩滤液得到呈油状的化合物36(180mg，90％产率)。m/z＝430(M+1)。
化合物37：将化合物36(180mg，0.42mmol)溶解于EtOH(6mL)中。添加乙酸铵(5g，65mmol)。在90℃下搅拌反应混合物6h。浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，25％到100％EtOAc/己烷)，得到呈泡沫状的化合物37(67mg，39％产率)。m/z＝411(M+1)。
化合物38：使化合物37(67mg，0.16mmol)溶于THF(1mL)中，并且添加3NHCl(水溶液，1mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物38(60mg，定量产率)。m/z＝367(M+1)。
化合物39：使化合物38(60mg，0.16mmol)溶于甲酸乙酯(10mL，125mmol)中。添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，120mg，0.65mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用KH2PO4水溶液中和反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物39(50mg，82％产率)。m/z＝395(M+1)。
化合物40：将化合物39(50mg，0.13mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(30mg，0.4mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到化合物40(50mg，定量产率)油。m/z＝392(M+1)。
化合物41：将化合物40(50mg，0.13mmol)溶解于THF(2mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，95mg，0.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加饱和KH2PO4来中和反应物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物41(40mg，80％产率)。m/z＝392(M+1)。
化合物T6：将化合物41(40mg，0.1mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加Br2(在1mL二氯甲烷中18mg，1.1当量)，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(1mL，13mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，25％到100％EtOAc/己烷)，得到呈泡沫状的化合物T6(10mg，25％产率)。m/z＝390(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.42(m,1H),7.05(m,3H),3.71(t,2H,J＝6.8Hz),2.79(t,2H,J＝7.9Hz),2.27(s,3H),2.21(m,9H),1.45(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.7Hz)。
化合物42：使化合物8(309mg，1.22mmol)溶于苯(15mL)中，并且添加联苯基-3-胺(228mg，1.35mmol)，之后添加对甲苯磺酸(10mg)。在80℃下加热溶液2天，然后使其冷却至室温并且搅拌过夜。添加饱和NaHCO3(25mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到0.54g黑色泡沫。急骤色谱(硅胶，100％CH2Cl2)得到呈淡橙黄色泡沫状的化合物42(370mg，75％产率)。m/z＝404(M+1)。
化合物43：将化合物42(365mg，0.90mmol)悬浮于THF(3mL)和EtOH(2mL)中。添加乙酸铵(700mg，9.0mmol)，之后添加乙醛(0.20mL，3.62mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。添加另一部分乙醛(0.20mL)，并且再持续搅拌2天。浓缩混合物，用饱和NaHCO3(25mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到0.42g橙黄色泡沫。急骤色谱(硅胶，3％MeOH/EtOAc)得到呈淡黄色泡沫状的化合物43(288mg，74％产率)。m/z＝429(M+1)。
化合物44：使化合物43(288mg，0.67mmol)溶于THF(5mL)中，并且添加1M HCl(1mL)。搅拌溶液3天。添加饱和NaHCO3(25mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡黄色泡沫状的化合物44(223mg，86％产率)。m/z＝385(M+1)。
化合物45：使化合物44(223mg，0.58mmol)溶于甲酸乙酯(5mL)和THF(2mL)中并且在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(在MeOH中30wt.％，1.04g，5.8mmol)，并且使溶液升温到室温并且搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)来淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡黄色泡沫状的化合物45(265mg，定量产率)。m/z＝413(M+1)。
化合物46：使化合物45(265mg，0.58mmol)溶于EtOH(6mL)中。添加羟胺盐酸盐(81mg，1.16mmol)并且在50℃下加热混合物3h，然后使其冷却至室温并且搅拌过夜。浓缩溶液。添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈黄色泡沫状的化合物46(238mg，定量产率)。m/z＝410(M+1)。
化合物47：使化合物46(238mg，0.58mmol)溶于THF(10mL)和MeOH(2mL)中，并且添加NaOMe(在MeOH中30wt.％，1.04g，5.8mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，随后浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到240mg黄色泡沫。急骤色谱(硅胶，2％MeOH/CHCl3)得到呈淡黄色泡沫状的化合物47(181mg，从44 76％产率)。m/z＝410(M+1)。
化合物T7：使化合物47(176mg，0.43mmol)溶于DMF(4mL)中并且在冰浴中冷却。添加N,N′-二溴二甲基乙内酰脲(74mg，0.26mmol)并且在0℃下搅拌溶液1h。添加吡啶(0.4mL)，并且在60℃下加热溶液3h。在冷却之后，添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)并且用EtOAc(2×50ml)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到160mg棕色油。急骤色谱(硅胶，1:1EtOAc/CH2Cl2)得到呈淡黄色泡沫状的化合物T7(85mg，54％产率)。m/z＝408(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.69(d,1H,J＝7.9Hz),7.59(m,3H),7.48(t,2H,J＝7.5Hz),7.41(m,2H),7.18(d,1H,J＝7.9Hz),2.56(qd,1H,J＝6.6,13.1Hz),2.50(m,1H),2.46(ddd,1H,J＝6.3,10.1,16.4Hz),2.32(s,3H),2.12(dt,1H,J＝2.1,13.0Hz),2.03(m,1H),1.76(dq,1H,J＝6.4,12.6Hz),1.46(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.7Hz)；
化合物48：使化合物8(1g，4mmol)溶于苯(200mL)中。添加2-甲基-2H-四唑-5-胺(475mg，4.8mmol)和TsOH·H2O(100mg，0.5mmol)。在回流下搅拌反应物2天。过滤反应混合物并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到50％EtOAc/己烷)，得到呈泡沫状的化合物48(1.05g，63％产率)。m/z＝334(M+1)。
化合物49：将化合物48(940mg，2.8mmol)溶解于EtOH(40mL)中。添加苯甲醛(600mg，5.6mmol)和乙酸铵(2.2g，28mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h，随后在50℃下再加热1天。浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到50％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的化合物49(1.05g，90％产率)。m/z＝421(M+1)。
化合物50：使化合物49(1.05g，，1.93mmol)溶于THF(5mL)中，并且添加3N HCl(水溶液，5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物50(940mg，定量产率)。m/z＝377(M+1)。
化合物51：使化合物50(940mg，2.5mmol)溶于甲酸乙酯(15mL，187.5mmol)中。添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，1.7g，9.4mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用KH2PO4水溶液中和反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物51(1g，定量产率)。m/z＝405(M+1)。
化合物52：将化合物51(1g，2.5mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(500mg，7.2mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物52(1g，定量产率)。m/z＝402(M+1)。
化合物53：将化合物52(1g，2.5mmol)溶解于THF(5mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，1.8g，10mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加饱和KH2PO4来中和反应物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物53(790mg，从49 79％产率)。m/z＝402(M+1)。
化合物T8：将化合物53(790mg，1.96mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加Br2(在1mL二氯甲烷中350mg，1.1当量)，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(2mL，26mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16h并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到40％EtOAc/己烷)，得到呈泡沫状的化合物T8(255mg，33％产率)。m/z＝400(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.36(m,5H),4.36(s,3H),2.63(m,3H),2.17(dt,1H,J＝1.8,12.7Hz),2.11(m,1H),1.85(m,1H),1.51(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.7Hz)。
化合物54：使化合物9(0.26g，0.79mmol)溶于EtOH(6mL)中。添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(175mg，1.59mmol)于EtOH(1mL)中的溶液，之后添加乙酸铵(612mg，7.9mmol)。在室温下搅拌混合物4天，随后浓缩。添加饱和NaHCO3(25mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到0.43g暗黄色泡沫。急骤色谱(硅胶，2％到5％MeOH/CH2Cl2)得到呈白色固体状的化合物54(0.29g，87％产率)。m/z＝419(M+1)。
化合物55：使化合物54(290mg，0.69mmol)溶于THF(7mL)中，并且添加1M HCl(1mL)。搅拌溶液过夜，随后浓缩。添加饱和NaHCO3(20mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的化合物55(250mg，97％产率)。m/z＝375(M+1)。
化合物56：使化合物55(227mg，0.61mmol)溶于甲酸乙酯(5mL)中并且在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(1.09g，在MeOH中30wt.％)，并且使溶液升温到室温并且搅拌4h。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)来淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡茶色泡沫状的化合物56(265mg，定量产率)。m/z＝403(M+1)。
化合物57：使化合物56(0.61mmol)溶于EtOH(6mL)中。添加羟胺盐酸盐(85mg，1.22mmol)。在50℃下加热混合物3h，然后使其冷却至室温并且搅拌过夜。浓缩溶液。添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡黄色泡沫状的化合物57(250mg，定量产率)。m/z＝400(M+1)。
化合物58：使化合物57(0.61mmol)溶于THF(10mL)和MeOH(1mL)中，并且添加NaOMe(在MeOH中30wt.％，1.09g，6.1mmol)。在室温下搅拌溶液4h，变成稠非均匀混合物。经由旋转蒸发去除大部分溶剂。添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到260mg黄色泡沫。急骤色谱(硅胶，4％MeOH/CHCl3)得到呈淡黄色泡沫状的化合物58(232mg，95％产率)。m/z＝400(M+1)。
化合物T9：使化合物58(232mg，0.58mmol)溶于DMF(5mL)中并且在冰浴中冷却。添加N,N′-二溴二甲基乙内酰脲(83mg，0.29mmol)并且在0℃下搅拌溶液1h。添加吡啶(0.5mL)，并且在60℃下加热溶液4h。在冷却之后，添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)并且用EtOAc(2×50ml)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到176mg橙色固体。急骤色谱(硅胶，3％MeOH/CHCl3)得到呈浅橙色固体状的化合物T9(101mg，44％产率)。m/z＝398(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.51(m,3H),7.34(s,1H),7.25(m,2H),7.06(s,1H),3.81(s,3H),2.57(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.43(m,2H),2.13(dt,1H,J＝2.3,12.8Hz),2.05(m,1H),1.79(m,1H),1.49(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.8Hz)；
化合物59：使化合物8(0.7g，2.7mmol)溶于苯(100mL)中。添加2-甲基-苯胺(360mg，3.4mmol)和TsOH·H2O(50mg，0.25mmol)。在回流下搅拌反应物2天。将反应混合物过滤，浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到35％EtOAc/己烷)，得到呈油状的化合物59(0.49g，53％产率)。m/z＝342(M+1)。
化合物60：将化合物59(490mg，1.43mmol)溶解于EtOH(10mL)中。添加乙醛(130mg，2.9mmol)和乙酸铵(1.1g，14mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。添加乙醛(130mg)并且搅拌2天。浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到5％MeOH/EtOAc)，得到呈泡沫状的化合物60(140mg，27％产率)。m/z＝367(M+1)。
化合物61：使化合物60(140mg，0.38mmol)溶于THF(2mL)中，并且添加3N HCl(水溶液，2mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状61(120mg，定量产率)。m/z＝323(M+1)。
化合物62：使化合物61(120mg，0.37mmol)溶于甲酸乙酯(10mL，125mmol)中。添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，0.3g，1.67mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用KH2PO4水溶液中和反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物62(130mg，定量产率)。m/z＝351(M+1)。
化合物63：将化合物62(130mg，0.37mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(55mg，0.8mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物63(130mg，定量产率)m/z＝348(M+1)。
化合物64：将化合物63(130mg，0.37mmol)溶解于THF(2mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，300mg，1.67mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加饱和KH2PO4来中和反应物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物64(110mg，从60 86％产率)。m/z＝348(M+1)。
化合物T10：将化合物64(110mg，0.32mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加Br2(在1mL二氯甲烷中56mg，1.1当量)，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(2mL，26mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16小时，然后浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到5％MeOH/EtOAc)，得到呈泡沫状的化合物T10(30mg，27％产率)。m/z＝346(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3,1:1阻转异构体)δ[8.57(s),8.56(s)](1H),7.35(m,4H),[7.15(d,J＝7.4Hz),7.09(d,J＝7.4Hz)](1H),2.55(qd,1H,J＝6.8,13.4Hz),2.18(m,3H),2.14(s,3H),[2.01(s),1.99(s)](3H),1.75(m,1H),[1.45(s),1.45(s)](3H),1.28(d,3H,J＝6.9Hz)。
化合物65：使化合物9(0.76g，2.32mmol)溶于EtOH(15mL)中，并且添加乙酸铵(1.79g，23.2mmol)，之后添加3-(苯甲氧基)丙醛(762mg，4.64mmol)于EtOH(2mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物过夜。添加附加部分的3-(苯甲氧基)丙醛(240mg)，并且在室温下搅拌混合物3天。在80℃下加热混合物24h，然后冷却并且浓缩。添加饱和NaHCO3(50mL)，并且用EtOAc(2×75mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到1.40g橙色油。急骤色谱(硅胶，2％MeOH/CHCl3)得到呈黄色泡沫状的化合物65(384mg，35％产率)。m/z＝473(M+1)。
化合物66：使化合物65(384mg，0.81mmol)溶于THF(7mL)中，并且添加1M HCl(1mL)。搅拌溶液3天，随后浓缩。添加饱和NaHCO3(20mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈黄色油状的化合物66(316mg，91％产率)。m/z＝429(M+1)。
化合物67：使化合物66(316mg，0.74mmol)溶于甲酸乙酯(5mL)中并且在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(1.3g，在MeOH中30wt.％)，并且使溶液升温到室温并且搅拌5h。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)来淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈状淡棕色泡沫的化合物67(336mg，99％产率)。m/z＝457(M+1)。
化合物68：使化合物67(336mg，0.74mmol)溶于EtOH(6mL)中。添加羟胺盐酸盐(102mg，1.47mmol)，并且在50℃下加热混合物3h，然后冷却并且浓缩。添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈黄棕色泡沫状的化合物68(317mg，95％产率)。m/z＝454(M+1)。
化合物69：使化合物68(317mg，0.70mmol)溶于THF(10mL)和MeOH(1mL)中，并且添加NaOMe(1.26g，在MeOH中30wt.％)。在室温下搅拌溶液5h，随后浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(25mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到320mg暗黄色泡沫。急骤色谱(硅胶，2％MeOH/CHCl3)得到呈黄色泡沫状的化合物69(240mg，76％产率)。m/z＝454(M+1)。
化合物T11：使化合物69(62mg，0.14mmol)溶于DMF(2mL)中并且在冰浴中冷却。添加N,N′-二溴二甲基乙内酰脲(20mg，0.068mmol)并且在0℃下搅拌溶液1h。添加吡啶(0.1mL)，并且在60℃下加热溶液4h。在冷却之后，添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)并且用EtOAc(2×50ml)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到67mg黄色油。急骤色谱(硅胶，1:3EtOAc/CH2Cl2)得到呈淡黄色泡沫状的化合物T11(32mg，52％产率)。m/z＝452(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.45(m,3H),7.28(m,3H),7.20(m,4H),4.45(s,3H),3.74(m,2H),2.88(m,1H),2.55(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.38(m,2H),2.10(dt,1H,J＝2.2,12.8Hz),2.02(m,1H),1.75(m,1H),1.45(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.7Hz)。
化合物70：使化合物69(165mg，0.36mmol)溶于MeOH(10mL)中并且放置在氮气下。添加10％Pd/C(40mg)，并且将烧瓶抽空并且用氢气(3×)净化，然后在氢气囊下搅拌过夜。添加20％Pd(OH)2/C(40mg)，并且混合物再进行氢化24h。添加另一部分20％Pd(OH)2/C(40mg)，并且混合物再进行氢化48h。然后通过细玻璃料过滤混合物并且浓缩滤液。急骤色谱(硅胶，5％MeOH/CHCl3)得到呈白色泡沫状的55mg不纯化合物70。此材料再色谱分离(硅胶，5％MeOH/EtOAc)，得到呈白色固体状的化合物70(15mg，9％产率)。m/z＝364(M+1)。
化合物T12：使化合物70(15mg，0.041mmol)溶于DMF(1mL)中并且在冰浴中冷却。添加N,N′-二溴二甲基乙内酰脲(5.9mg，0.021mmol)并且在0℃下搅拌溶液1h。添加吡啶(0.1mL)，并且在60℃下加热溶液4h。将溶液冷却并且浓缩成棕色油。急骤色谱(硅胶，3％到5％MeOH/CHCl3)得到呈黄色固体状的化合物T12(8.6mg，58％产率)。m/z＝362(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.50(m,3H),7.20(m,2H),3.93(m,2H),2.71(m,2H),2.56(qd,1H,J＝6.8,13.4Hz),2.41(m,2H),2.11(dt,1H,J＝2.3,12.9Hz),2.02(m,1H),1.76(m,1H),1.58(br s,1H),1.44(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物71：使化合物8(0.5g，2mmol)溶于苯(100mL)中。添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(250mg，2.57mmol)和TsOH·H2O(50mg，0.25mmol)。在回流下搅拌反应物2天，并且过滤，浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到35％EtOAc/己烷)，得到呈油状的化合物71(0.52g，79％产率)。m/z＝332(M+1)。
化合物72：将化合物71(520mg，1.56mmol)溶解于EtOH(10mL)中。添加乙醛(150mg，3.4mmol)和乙酸铵(1.3g，17mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。添加乙醛(150mg)并且持续搅拌2天。浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到5％MeOH/EtOAc)，得到呈固体状的化合物72(520mg，93％产率)。m/z＝357(M+1)。
化合物73：使化合物72(520mg，1.46mmol)溶于THF(5mL)中，并且添加3N HCl(水溶液，3mL)。在室温下搅拌混合物过夜，然后浓缩。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物73(455mg，定量产率)。m/z＝313(M+1)。
化合物74：将化合物73(455mg，1.46mmol)溶解于甲酸乙酯(15mL，187.5mmol)中。添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，1.05g，6mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用KH2PO4水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物74(495mg，定量产率)。m/z＝341(M+1)。
化合物75：将化合物74(495mg，1.46mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(205mg，3mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜，冷却至室温并且浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物75(485mg，定量产率)。m/z＝338(M+1)。
化合物76：将化合物75(485mg，1.46mmol)溶解于THF(2mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，1.05g，5.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加饱和KH2PO4来中和反应物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈固体状的化合物76(380mg，从72 77％产率)。m/z＝338(M+1)。
化合物T13：将化合物76(380mg，1.12mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加Br2(在的1mL二氯甲烷中200mg，1.1当量)，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(2mL，26mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16h，然后浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到5％MeOH/EtOAc)，得到呈泡沫状的化合物T13(135mg，36％产率)。m/z＝336(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),3.98(s,3H),2.54(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.42(m,2H),2.29(s,3H),2.06(m,2H),1.74(m,1H),1.43(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.7Hz)。
化合物77：使化合物8(1.8g，7.1mmol)溶于苯(200mL)中。添加(E)-甲基3-(3-氨基苯基)丙烯酸酯(1.6g，9mmol)和TsOH·H2O(150mg，0.75mmol)。在回流下搅拌反应物16h。将反应混合物过滤，并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到50％EtOAc/己烷)，得到呈油状的化合物77(2.7g，92％产率)。m/z＝412(M+1)。
化合物78：将化合物77(2.6g，6.3mmol)溶解于EtOH(100mL)中。添加乙醛(560mg，12.6mmol)和乙酸铵(4.8g，63mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。添加乙醛(560mg)并且再搅拌1天。浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到5％MeOH/EtOAc)，得到呈油状的化合物78(800mg，29％产率)。m/z＝437(M+1)。
化合物79：使化合物78(800mg，1.83mmol)溶于THF(10mL)中，并且添加3N HCl(水溶液，5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物79(650mg，90％产率)。m/z＝393(M+1)。
化合物80：使化合物79(650mg，1.65mmol)溶于甲酸乙酯(15mL，187.5mmol)中。添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，0.8g，4.4mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用KH2PO4水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物80(685mg，95％产率)。m/z＝435(M+1)。
化合物81：将化合物80(685mg，1.57mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(250mg，3.6mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜，冷却至室温并且浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物81(642mg，95％产率)。m/z＝432(M+1)。
化合物82和83：将化合物81(642mg，1.48mmol)溶解于THF(10mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，1.1g，6mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过添加饱和KH2PO4来中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物82和化合物83的混合物(485mg)。m/z＝418(对于82的M+1)和404(对于83的M+1)。
化合物84和85：在室温下在大气压下将化合物82和83的混合物(480mg)于EtOAc/THF(10:1，22mL)中经10％Pd/C(35mg)氢化16h。使用Celite垫过滤反应混合物。浓缩滤液，通过柱色谱纯化(硅胶，0到15％MeOH/EtOAc)，以分离呈油状的化合物84(184mg，从81 29％产率)和化合物85(169mg，从81 28％产率)。化合物84：m/z＝420(M+1)；化合物85：m/z＝406(M+1)。
化合物T14：将化合物84(184mg，0.458mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加Br2(在1mL二氯甲烷中80mg，1.1当量)，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(2mL，26mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，50％到100％EtOAc/己烷)，得到呈泡沫状的化合物T14(50mg，27％产率)。m/z＝418(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.42(m,1H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.05(m,2H),3.67(s,3H),3.02(t,2H,J＝7.6Hz),2.67(t,2H,J＝7.6Hz),2.55(qd,1H,J＝6.7,13.4Hz),2.39(m,2H),2.26(s,3H),2.10(dt,1H,J＝2.2,12.9Hz),2.02(m,1H),1.74(m,1H),1.45(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物T15：将化合物85(160mg，0.39mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加Br2(在1mL二氯甲烷中70mg，1.1当量))，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(2mL，26mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到15％MeOH/EtOAc)，得到呈泡沫状的化合物T15(25mg，16％产率)。m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.44(t,1H,J＝7.7Hz),7.35(d,1H,J＝7.7Hz),7.15(s,1H),7.02(d,1H,J＝8.0Hz),3.06(t,2H,J＝6.6Hz),2.72(t,2H,J＝6.6Hz),2.53(qd,1H,J＝6.7,13.4Hz),2.39(m,2H),2.15(s,3H),2.05(m,2H),1.71(m,1H),1.40(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.9Hz)。
化合物86：使化合物48(228mg，0.68mmol)溶于THF(2mL)和EtOH(2mL)中。添加乙酸铵(524mg，6.8mmol)，之添后加1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(150mg，1.36mmol)于EtOH(1mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物7天。添加饱和NaHCO3(25mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到0.47g黄色油。急骤色谱(硅胶，2％到5％MeOH/CH2Cl2)得到呈黄色油状的不纯化合物86(85mg，29％产率)。m/z＝425(M+1)。
化合物87：使不纯化合物86(85mg，0.20mmol)溶于THF(3mL)中，并且添加1M HCl(0.5mL)。在室温下搅拌溶液3天，添加饱和NaHCO3(20mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到80mg油。急骤色谱(硅胶，2％到5％MeOH/CHCl3)得到呈白色泡沫状的化合物87(45mg，59％产率)。m/z＝381(M+1)。
化合物88：使化合物87(45mg，0.12mmol)溶于甲酸乙酯(2mL)中并且在冰浴中冷却。逐滴添加NaOMe(0.21g，在MeOH中30wt.％)，并且使溶液升温到室温并且搅拌2h。混合物在冰浴中冷却，通过添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)来淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡黄色泡沫状的化合物88(48mg，定量产率)。m/z＝409(M+1)。
化合物89：使化合物88(48mg，0.12mmol)溶于EtOH(2mL)中。添加羟胺盐酸盐(25mg，0.36mmol)并且在50℃下加热混合物4h，然后使其冷却至室温并且搅拌过夜。浓缩溶液，添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到呈淡黄色泡沫状的化合物89(44mg，从87 92％产率)。m/z＝406(M+1)。
化合物90：使化合物89(44mg，0.11mmol)溶于THF(3mL)和MeOH(1mL)中，并且添加NaOMe(0.21g，在MeOH中30wt.％)。在室温下搅拌溶液6h，并且经由旋转蒸发去除大部分溶剂。添加饱和KH2PO4水溶液(20mL)，并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩，得到44mg淡黄色泡沫。急骤色谱(硅胶，CHCl3然后2％MeOH/CHCl3)得到呈淡黄色玻璃状的化合物90(33mg，75％产率)。m/z＝406(M+1)。
化合物T16：使化合物90(33mg，0.081mmol)溶于DMF(2mL)中并且在冰浴中冷却。添加N,N′-二溴二甲基乙内酰脲(11.6mg，0.041mmol)并且在0℃下搅拌溶液1h。添加吡啶(0.1mL)，并且在60℃下加热溶液4h。在冷却之后，添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)并且用EtOAc(2×50ml)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且在真空下干燥，得到27mg棕色油。急骤色谱(硅胶，2％MeOH/CHCl3)得到呈淡黄色泡沫状的化合物T16(12mg，37％产率)。m/z＝404(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.72(s,1H),7.43(s,1H),4.42(s,3H),3.90(s,3H),2.60(m,3H),2.12(m,2H),1.84(m,1H),1.48(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.7Hz)。
化合物91：将化合物71(380mg，1.14mmol)溶解于EtOH(10mL)中。添加苯甲醛(250mg，2.3mmol)和乙酸铵(0.9g，11mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h，然后浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，25％到100％EtOAc/己烷)，得到呈固体状的化合物91(420mg，88％产率)。m/z＝419(M+1)。
化合物92：使化合物91(420mg，1mmol)溶于THF(5mL)中，并且添加3N HCl(水溶液，3mL)。在室温下搅拌混合物过夜，然后浓缩。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈固体状的化合物92(385mg，定量产率)。m/z＝375(M+1)。
化合物93：使化合物92(385mg，1mmol)溶于甲酸乙酯(15mL，187.5mmol)中。添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，0.75g，4mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用KH2PO4水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈固体状的化合物93(410mg，定量产率)。m/z＝403(M+1)。
化合物94：将化合物93(410mg，1mmol)溶解于EtOH中。添加羟胺盐酸盐(140mg，2mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜，冷却至室温并且浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物94(400mg，定量产率)。m/z＝400(M+1)。
化合物95：将化合物94(400mg，1mmol)溶解于THF(5mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，0.75g，4mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，通过添加饱和KH2PO4来中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈固体状的化合物95(400mg，定量产率)。m/z＝400(M+1)。
化合物T17：将化合物95(400mg，1mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加Br2(在1mL二氯甲烷中180mg，1.1当量))，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(2mL，26mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16小时，然后浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，50％到100％EtOAc/己烷)，得到呈泡沫状的化合物T17(185mg，从91 46％产率)。m/z＝398(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.46(m,3H),7.30(m,4H),3.91(s,3H),2.58(qd,1H,J＝6.85,13.5Hz),2.51(m,2H),2.13(dt,1H,J＝2.2,12.9Hz),2.09(m,1H),1.82(m,1H),1.50(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物T18：在0℃下将化合物T15(75mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加乙二酰氯(120mg，0.94mmol)和DMF(1滴)，并且搅拌溶液1h。在蒸发溶剂之后，获得粗羰酰氯。在0℃下将在二氯甲烷中的粗羰酰氯(2mL)添加到MeNH2(在水中30wt.％，0.3g，2.8mmol)于THF(5mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3稀释，并且用EtOAc(2×65mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并且通过柱色谱纯化(硅胶，0到10％MeOH/EtOAc)，得到呈泡沫状的化合物T18(25mg，32％产率)。m/z＝417(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.41(t,1H,J＝7.7Hz),7.30(m,1H),7.04(m,2H),5.34(br s,1H),3.04(t,2H,J＝7.5Hz),2.79(d,3H,J＝4.9Hz),2.49(t,2H,J＝7.5Hz),2.47(m,3H),2.25(s,3H),2.10(dt,1H,J＝2.3,12.3Hz),2.02(m,1H),1.75(m,1H),1.44(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.9Hz)。
化合物T19：在0℃下将化合物T15(100mg，0.24mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加乙二酰氯(150mg，1.18mmol)和DMF(1滴)，并且搅拌溶液1h。在蒸发溶剂之后，获得粗羰酰氯。在0℃下将在二氯甲烷中的粗羰酰氯(2mL)添加到Me2NH(2M，1mL，2mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3稀释，并且用EtOAc(2×65mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并且通过柱色谱纯化(硅胶，0到10％MeOH/EtOAc)，得到呈泡沫状的化合物T19(40mg，38％产率)。m/z＝431(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.40(t,1H,J＝7.7Hz),7.31(d,1H,J＝7.8Hz),7.05(m,2H),3.04(t,2H,J＝7.6Hz),2.97(s,3H),2.95(s,3H),2.64(t,2H,J＝7.6Hz),2.54(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.40(m,2H),2.25(s,3H),2.09(dt,1H,J＝2.3,13.0Hz),2.01(m,1H),1.74(ddd,1H,J＝6.7,12.9,18.0Hz),1.44(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz)。
化合物T20：在0℃下将化合物T15(75mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加乙二酰氯(120mg，5当量)和DMF(1滴)，并且搅拌溶液1h。在蒸发溶剂之后，获得粗羰酰氯。在0℃下将在二氯甲烷中的粗羰酰氯(2mL)添加到NH4OH(30wt.％，0.2g，3mmol)于THF(5mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3稀释，并且用EtOAc(2×65mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，浓缩，并且通过柱色谱纯化(硅胶，0到10％MeOH/EtOAc)，得到呈泡沫状的化合物T20(10mg，10％产率)。m/z＝403(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.42(t,1H,J＝7.7Hz),7.31(d,1H,J＝7.9Hz),7.06(m,2H),5.29(br s,2H),3.05(t,J＝7.5Hz,2H),2.57(t,2H,J＝7.6Hz),2.43(m,3H),2.26(s,3H),2.06(m,2H),1.74(m,1H),1.44(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物96：使化合物8(1.0g，3.96mmol)在EtOH(15mL)中与乙酸铵(3.0g，39mmol)和乙醛(350mg，7.95mmol)一起混合，并且搅拌混合物16h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3淬灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，0到10％MeOH/EtOAc)，得到呈油状的化合物96(0.85g，77％产率)。m/z＝277(M+1)。
化合物97：使化合物96(330mg，1.2mmol)与碳酸铯(1.5g，4.6mmol)在乙腈(35mL)中混合。添加1-溴基-3-甲氧基丙烷(300mg，1.96mmol)，并且在85℃下加热混合物16h。将混合物冷却并且过滤。浓缩滤液并且通过急骤色谱纯化(硅胶，0到10％MeOH/EtOAc)，得到呈油状的化合物97(385mg，92％产率)。m/z＝349.21(M+1)。
化合物98：使化合物97(385mg，1.10mmol)溶于THF(5mL)中，并且添加3N HCl水溶液(5mL)。搅拌混合物16h，然后浓缩，用饱和NaHCO3(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×65mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物98(290mg，79％产率)。m/z＝305(M+1)。
化合物99：使化合物98(290mg，0.95mmol)溶于甲酸乙酯(15mL)中，并且逐滴添加NaOMe(在MeOH中30wt.％，685mg，3.80mmol)。在室温下搅拌过夜之后，浓缩反应混合物，用饱和KH2PO4水溶液淬灭，并且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物99(250mg，79％产率)。m/z＝333(M+1)。
化合物100：使化合物99(250mg，0.75mmol)溶于EtOH(50mL)中。添加羟胺盐酸盐(110mg，1.58mmol)，并且在50℃下加热混合物16h。将溶液冷却并且浓缩。添加饱和NaHCO3，并且用EtOAc(2×65mL)萃取混合物。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物100(215mg，87％产率)。m/z＝330(M+1)。
化合物101：使化合物100(215mg，0.65mmol)溶于THF(2mL)中，并且添加NaOMe(470mg，在MeOH中30wt.％)。在室温下搅拌溶液16h，随后浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液，并且用EtOAc(2×65mL)萃取混合物。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物101(200mg，93％产率)。m/z＝330(M+1)。
化合物T21：使化合物101(200mg，0.61mmol)溶于DMF(4mL)中并且在冰浴中冷却。添加溴(110mg，0.69mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液，并且在0℃下搅拌溶液2h。添加吡啶(2mL)，并且在50℃下加热溶液12h。将溶液冷却并且浓缩。添加二氯甲烷(2mL)，之后添加饱和NaHCO3水溶液(0.5mL)，并且搅拌混合物30min。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，0到2.5％到5％MeOH/EtOAc)，得到呈淡橙色胶状物的化合物T21(30mg，15％产率)。m/z＝328(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),3.83(m,2H),3.34(s,3H),3.33(m,2H),2.57(m,3H),2.38(s,3H),2.05(m,2H),1.85(m,3H),1.37(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.7Hz)。
化合物102：向化合物8(336mg，1.33mmol)于苯(16mL)中的溶液中添加3-嘧啶-5-基苯胺(250mg，1.47mmol)，之后添加对甲苯磺酸单水合物(51mg，0.27mmol)。在80℃下在N2下搅拌反应混合物3天。浓缩反应混合物，将其溶解于二氯甲烷(100mL)中，随后用饱和NaHCO3溶液(2×25mL)洗涤。有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩得到残余物。通过急骤色谱纯化(硅胶，1％到1.25％MeOH/二氯甲烷)得到呈黄色泡沫固体状的化合物102(419mg，78％产率)。m/z＝406(M+1)。
化合物103：向102(412mg，1.02mmol)于乙醇(3mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中的溶液中添加乙酸铵(786mg，10.20mmol)，之后添加乙醛(180mg，4.08mmol)。在室温下在封闭盖瓶中搅拌反应混合物5天。根据需要添加附加乙醛以驱使反应完成。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤随后浓缩得到红色油。通过急骤色谱纯化(硅胶，1％到5％MeOH/二氯甲烷)得到呈淡黄色粘性固体状的化合物103(249mg，57％产率)。m/z＝431(M+1)。
化合物104：向化合物103(249mg，0.578mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加3MHCl水溶液(1.0mL，3.0mmol)。在室温下在N2下搅拌反应混合物18h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3溶液(25mL)稀释，随后用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到呈黄色固体状的化合物104(222mg，99％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝387(M+1,100％)。
化合物105：向化合物104(222mg，0.574mmol)于甲酸乙酯(5mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物中的冷(5℃)溶液中添加甲醇钠(在MeOH中5.4M溶液，1.06mL，5.74mmol)。在室温下在N2下搅拌反应混合物3天，然后用饱和KH2PO4(10mL)淬灭，用水(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的化合物105(234mg，98％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝415(M+1)。
化合物106：向化合物105(234mg，0.565mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(78mg，1.13mmol)。在50℃下在N2下搅拌反应混合物18h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3溶液(25mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤随后浓缩得到残余物。通过急骤色谱纯化(硅胶，2％到3％MeOH/二氯甲烷)得到呈淡黄色固体状的化合物106(152mg，65％产率)。m/z＝412(M+1)。
化合物107：向化合物106(152mg，0.369mmol)于四氢呋喃(6mL)和甲醇(1.2mL)的混合物中的溶液中添加甲醇钠(在MeOH中5.4M溶液，0.68mL，3.69mmol)。在室温下在N2下搅拌18h之后，浓缩反应混合物，用饱和KH2PO4溶液(20mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到呈黄色固体状的化合物107(152mg，定量产率)。m/z＝412(M+1)。
化合物T22：向化合物107(150mg，0.36mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5二甲基乙内酰脲(63mg，0.22mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1h。添加吡啶(0.40mL)，随后在60℃下搅拌反应混合物3h。反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩得到残余物。通过急骤色谱纯化(硅胶，1％到2％MeOH/二氯甲烷)得到呈灰白色固体状的化合物T22(79mg，54％产率)。m/z＝410(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.98(s,2H),8.55(s,1H),7.69(m,2H),7.44(s,1H),7.34(m,1H),2.49(m,3H),2.33(s,3H),2.10(m,2H),1.77(m,1H),1.46(s,3H),1.29(d,3H,J＝7.0Hz)。
化合物108：将化合物9(3.7g，11.3mmol)溶解于EtOH(20mL)中。添加甲醛(在水中37wt.％，1.5g，16.8mmol)和乙酸铵(9g，116mmol)。在室温下搅拌反应混合物16h。添加甲醛(1.5g)并且再搅拌2天。浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到10％MeOH/EtOAc)，得到呈泡沫状的化合物108(3.7g，96％产率)。m/z＝339(M+1)。
化合物109：将化合物108(430mg，1.27mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，并且将溶液冷却至0℃。添加NBS(265mg，1.5mmol)，并且在0℃下搅拌反应物1h。使反应物升温到室温并且搅拌16h。在浓缩之后，粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到35％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的化合物109(510mg，96％产率)。m/z＝417,419(1:1,M+1)。
化合物110：使化合物109(160mg，0.38mmol)溶于THF(5mL)中，并且添加3N HCl水溶液(3mL)。在室温下搅拌混合物过夜，然后浓缩。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，然后经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物110(140mg，定量产率)。m/z＝373,375(M+1)。
化合物111：使化合物110(140mg，0.38mmol)溶于甲酸乙酯(10mL，125mmol)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，0.25g，1.5mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用KH2PO4水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物111(100mg，66％产率)。m/z＝401、403(M+1)。
化合物112：将化合物111(100mg，0.25mmol)溶解于EtOH(15mL)中，并且添加羟胺盐酸盐(35mg，0.5mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜，然后冷却至室温并且浓缩。使残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物112(100mg)。m/z＝398,400(M+1)。
化合物113：将化合物112(100mg，0.25mmol)溶解于THF(5mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，0.18g，1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过添加饱和KH2PO4来中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物113(100mg)。m/z＝398,400(M+1)。
化合物T23：将化合物113(100mg，0.25mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，将溶液冷却至0℃。添加溴(在1mL二氯甲烷中45mg，0.28mmol)，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(2mL，26mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16h。在浓缩之后，粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，5％到35％EtOAc/己烷)，得到呈泡沫状的化合物T23(33mg，从111 33％产率)。m/z＝396,398(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.52(m,3H),7.25(m,2H),2.55(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.44(m,2H),2.11(dt,1H,J＝2.3,12.8Hz),2.03(m,1H),1.76(m,1H),1.46(s,3H),1.28(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物114：使化合物109(350mg，0.81mmol)溶于二恶烷/DMF(4:1，10mL)中。添加K2CO3(370mg，2.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg，0.08mmol)和吡啶-4-基硼酸(200mg，1.6mmol)。反应混合物用N2鼓泡10min。在100℃下搅拌16h之后，过滤反应混合物并且浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到10％MeOH/EtOAc)，得到呈固体状的化合物114(320mg，98％产率)。m/z＝416(M+1)。
化合物115：使化合物114(320mg，0.8mmol)溶于THF(7mL)中，并且添加3N HCl(水溶液，3mL)。在室温下搅拌过夜之后，浓缩反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液中和残余物并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物115(200mg，70％产率)。m/z＝372(M+1)。
化合物116：使化合物115(200mg，0.54mmol)溶于甲酸乙酯(15mL，187.5mmol)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，0.4g，2.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用KH2PO4水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈固体状的化合物116(205mg，94％产率)。m/z＝400(M+1)。
化合物117：将化合物116(205mg，0.5mmol)溶解于EtOH(15mL)中，并且添加羟胺盐酸盐(70mg，1mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应混合物。使残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈泡沫状的化合物117(200mg)。m/z＝397(M+1)。
化合物118：将化合物117(200mg，0.5mmol)溶解于THF(5mL)中，并且添加NaOMe(在甲醇中30wt.％，0.36g，2mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过添加饱和KH2PO4来中和并且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩，得到呈油状的化合物118(200mg)。m/z＝397(M+1)。
化合物T24：将化合物118(200mg，0.5mmol)溶解于无水DMF(4mL)中,并且将溶液冷却至0℃。添加溴(在1mL二氯甲烷中90mg，0.56mmol))，并且在0℃下搅拌反应物2h。添加吡啶(2mL，26mmol)，并且使反应物升温到室温。在50℃下搅拌反应混合物16h。在浓缩之后，粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到10％MeOH/EtOAc)，得到呈灰白色固体状的化合物T24(85mg，从116 43％产率)。m/z＝395(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.46(m,2H),7.51(m,3H),7.22(m,4H),2.59(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.50(dd,2H,J＝4.0,8.7Hz),2.15(dt,1H,J＝2.3,12.7Hz),2.09(m,1H),1.82(tt,1H,J＝8.9,13.4Hz),1.55(s,3H),1.30(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物119：向化合物48(350mg，1.05mmol)于四氢呋喃(3mL)和乙醇(4mL)的混合物中的溶液中添加乙酸铵(809mg，10.50mmol)，之后添加邻甲苯甲醛(1.010g，8.40mmol)。在80℃下搅拌反应混合物18h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩得到红色油。通过急骤色谱纯化(硅胶，2％到17％EtOAc/二氯甲烷)得到呈黄色粘性固体状的化合物119(377mg，83％产率)。m/z＝435(M+1)。
化合物120：向化合物119(255mg，0.587mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加3MHCl水溶液(1.0mL，3mmol)。在室温下在N2下搅拌反应混合物3.5h，然后用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到呈黄绿色粘性固体状的化合物120(250mg，定量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝391(M+1)。
化合物121：向化合物120(250mg，0.640mmol)于甲酸乙酯(5mL)和四氢呋喃(2mL)的混合物中的0℃溶液中添加甲醇钠(在甲醇中5.4M溶液，1.19mL，6.40mmol)。在室温下在N2下搅拌反应混合物18h，然后用饱和KH2PO4(25mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到呈黄橙色泡沫固体状的化合物121(252mg，94％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝419(M+1)。
化合物122：向化合物121(252mg，0.602mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(84mg，1.20mmol)。在50℃下在N2下搅拌反应混合物18h，然后浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩得到残余物。通过急骤色谱纯化(硅胶，9％至50％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色粘性固体状的化合物122(105mg，42％产率)。m/z＝416(M+1)。
化合物123：向化合物122(103mg，0.248mmol)于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)的混合物中的溶液中添加甲醇钠(在甲醇中5.4M溶液，0.46mL，2.48mmol)。在室温下在N2下搅拌反应混合物18h，然后浓缩。残余物用饱和KH2PO4溶液(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到呈黄色固体状的化合物123(115mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝416(M+1)。
化合物T25：向化合物123(115mg，0.28mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(48mg，0.17mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1h。添加吡啶(0.40mL)，随后在60℃下搅拌反应混合物2.5h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩得到残余物。通过急骤色谱纯化(硅胶，1％到25％MeOH/二氯甲烷)得到呈黄色固体状的化合物T25(48mg，从122 42％产率)。m/z＝414(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.46(m,2H),7.51(m,3H),7.22(m,4H),2.59(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.50(dd,2H,J＝4.0,8.7Hz),2.15(dt,1H,J＝2.3,12.7Hz),2.09(m,1H),1.82(tt,1H,J＝8.9,13.4Hz),1.55(s,3H),1.30(d,3H,J＝6.8Hz)。
化合物124：将化合物109(0.50g，1.26mmol)、氰化锌(0.15g，1.28mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.060g，0.066mmol)和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁(0.040g，0.072mmol)于DMF(3mL)中的混合物除气，然后在180℃下微波5min。将样品冷却，用乙酸乙酯(3mL)稀释，过滤，浓缩并且色谱分离(硅胶，0到35％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体状的化合物124(0.380g，88％产率)。m/z＝364(M+1)。
化合物125：在室温下在N2下搅拌化合物124(0.55g，1.51mmol)和1N HCl水溶液(15mL，15mmol)于甲醇:THF(1:1，30mL)中的溶液过夜。将样品浓缩，冷却，用10％NH4OH溶液碱化至pH值约9到10，然后用CHCl3(50mL)萃取。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈黄色油状的化合物125(0.66g)，其不经纯化即用于下一步骤中。m/z＝320(M+1)。
化合物126：在室温下在N2下向化合物125(来自以上的全部量，≤1.51mmol)和甲酸乙酯(13mL，161mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲醇钠(在甲醇中30wt.％溶液，1.42mL，7.57mmol)。在室温下搅拌样品过夜然后浓缩。添加饱和KH2PO4水溶液(50mL)，并且用CHCl3(50mL)萃取混合物。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈黄色泡沫固体状的粗化合物126(0.59g)，其不经纯化即用于下一步骤中。m/z＝348(M+1)。
化合物127和128：在N2下在60℃下加热在乙醇(25mL)中的粗化合物126(来自以上的全部量，≤1.51mmol)和羟胺盐酸盐(0.16g，2.30mmol)2h，随后在室温下搅拌过夜。浓缩样品，然后分配于饱和NaHCO3水溶液(50mL)和CHCl3(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈茶色泡沫固体状的混合化合物127和128(0.63g)，其不经纯化即用于下一步骤中。m/z＝345(对于127的M+1)和363(对于128的M+1)。
化合物129和130：在室温下在N2下向化合物127和128(来自以上的全部量，≤1.51mmol)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲醇钠(在甲醇中30wt.％溶液，1.7mL，9.1mmol)。在室温下搅拌样品过夜，浓缩，然后分配于饱和KH2PO4水溶液(50mL)和CHCl3(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到呈茶色泡沫固体状的混合化合物129和130(0.57g)，其不经纯化即用于下一步骤中。m/z＝345(对于129的M+1)和363(对于130的M+1)。
化合物T26和T27：在约0℃下在N2下向化合物127和128(来自以上的全部量，≤1.51mmol)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.26g，0.91mmol)于DMF(4mL)的溶液。在搅拌30min之后，添加吡啶(1.5mL，18.5mmol)，去除冰浴，并且在60℃下在N2下加热样品4h。将样品冷却，浓缩，然后分配于饱和KH2PO4水溶液(50mL)和CHCl3(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到呈淡黄色泡沫固体状的化合物T26(84mg，从124 16％产率)和呈淡黄色泡沫固体状的化合物T27(69mg，从124 13％产率)。T26：m/z＝343(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.58(m,3H),7.35(m,2H),2.60(m,3H),2.14(m,2H),1.81(m,1H),1.47(s,3H),1.31(d,3H,J＝6.7Hz)。T27：m/z＝361(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.47(m,3H),7.24(m,2H),7.11(br s,1H),5.28(br s,1H),2.57(qd,1H,J＝6.8,13.5Hz),2.42(m,2H),2.12(dt,1H,J＝2.3,12.7Hz),2.07(m,1H),1.77(tdd,1H,J＝7.4,10.2,13.3Hz),1.46(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.7Hz)。
化合物T28：将化合物T3(35.8mg，0.108mmol)和氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢双(二甲基膦基-kP)]铂(II)(12.5mg，0.0291mmol)于乙醇/水(4:1，1mL)中的溶液加热到90℃，保持2h。将粗混合物浓缩成固体，并且残余物通过柱色谱纯化(硅胶，0到100％丙酮/己烷)，得到呈固体状的化合物T28(19mg，50％产率)：m/z 350(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.42(br s,1H),7.47(m,3H),7.20(dd,2H,J＝1.8,6.9Hz),5.55(br s,1H),2.57(qd,1H,J＝6.8,13.6Hz),2.44(ddd,1H,J＝6.4,11.1,17.2Hz),2.35(dd,1H,J＝5.5,16.7Hz),2.27(s,3H),2.08(dt,1H,J＝2.2,12.8Hz),1.99(m,1H),1.74(m,1H),1.43(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.8Hz)。
****************
本文中所公开或主张的所有化合物、组合物和方法都可以根据本发明在无过度实验的情况下制备和执行。虽然本发明可集中于几个实施例或可根据优选实施例进行描述，但对本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神、范围和概念的情况下变化和修改可以应用于化合物、组合物和方法。对本领域的技术人员显而易见的是，所有变化和修改均认为在如所附权利要求书所界定的本发明的精神、范围和概念内。
参考文献
以下参考文献就其提供本文中所阐述的内容的示例性程序或其它细节补充来说明确地以引用的方式并入本文中。
U.S.Patent No.7,915,402
U.S.Patent No.7,943,778
U.S.Patent No.8,124,799
U.S.Patent No.8,129,429
PCT Application WO 2008/064133
PCT Application WO 2012/083306
PCT Application WO 2013/163344
PCT Application WO 2015/027206
Abraham and Kappas,Free Radical Biol.Med.,39:1-25,2005.
Ahmad et al.,Cancer Res.,68:2920-2926,2008.
Ahmad et al.,J.Biol.Chem.,281:35764-9,2006.
Araujo et al.,J.Immunol.,171(3):1572-1580,2003.
Bach,Hum.Immunol.,67(6):430-432,2006.
Chauhan and Chauhan,Pathophysiology,13(3):171-181 2006.
Dickerson et al.,Prog Neuropsychopharmacol Biol.Psychiatry,March 6,2007.
Dinkova-Kostova et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,102(12):4584-4589,2005.
Dudhgaonkar et al.,Eur.J.Pain,10(7):573-9,2006.
Favaloro,et al.,J.Med.Chem.,45:4801-4805,2002.
Forstermann,Biol.Chem.,387:1521,2006.
Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use,Stahl and WermuthEds.),Verlag Helvetica Chimica Acta,2002.
Hanson et al.,BMC Medical Genetics,6(7),2005.
Honda et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.,12:1027-1030,2002.
Honda et al.,J.Med.Chem.,43:4233-4246,2000a.
Honda,et al.,J.Med.Chem.,43:1866-1877,2000b.
Honda et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,7:1623-1628,1997.
Honda et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,9(24):3429-3434,1999.
Honda et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,8(19):2711-2714,1998.
Honda et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(24):6306-6309,2006.
Honda et al.,Org.Biomol.Chem.,1:4384-4391,2003.
Honda,et al.,J.Med.Chem.,54(6):1762-1778,2011.
Hong,et al.,2012.
Ishikawa et al.,Circulation,104(15):1831-1836,2001.
Kawakami et al.,Brain Dev.,28(4):243-246,2006.
Kendall-Tackett,Trauma Violence Abuse,8(2):117-126,2007.
Kruger et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,319(3):1144-1152,2006.
Lee et al.,Glia.,55(7):712-22,2007.
Lencz et al.,Mol.Psychiatry,12(6):572-80,2007.
Liby et al.,Cancer Res.,65(11):4789-4798,2005.
Liby et al.,Nat.Rev.Cancer,7(5):357-356,2007a.
Liby et al.,Mol.Cancer Ther.,6(7):2113-9,2007b.
Liu et al.,FASEB J.,20(2):207-216,2006.
Lu et al.,J.Clin.Invest.,121(10):4015-29,2011.
Smith,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,7th Ed.,Wiley,2013.
McIver et al.,Pain,120(1-2):161-9,2005.
Morris et al.,J.Mol.Med.,80(2):96-104,2002.
Morse and Choi,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,172(6):660-670,2005.
Morse and Choi,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,27(1):8-16,2002.
Pall,Med.Hypoth.,69:821-825,2007.
Pergola et al.,2011.
Place et al.,Clin.Cancer Res.,9(7):2798-806,2003.
Rajakariar et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,104(52):20979-84,2007.
Reagan-Shaw et al.,FASEB J.,22(3):659-661,2008
Reisman et al.,Arch.Dermatol.Res.,306(5):447-454,2014.
Ross et al.,Am.J.Clin.Pathol.,120(Suppl):S53-71,2003.
Ross et al.,Expert Rev.Mol.Diagn.,3(5):573-585,2003.
Ruster et al.,Scand.J.Rheumatol.,34(6):460-3,2005.
Sacerdoti et al.,Curr Neurovasc Res.2(2):103-111,2005.
Salvemini et al.,J.Clin.Invest.,93(5):1940-1947,1994.
Sarchielli et al.,Cephalalgia,26(9):1071-1079,2006.
Satoh et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103(3):768-773,2006.
Schulz et al.,Antioxid.Redox.Sig.,10:115,2008.
Suh et al.,Cancer Res.,58:717-723,1998.
Suh et al.,Cancer Res.,59(2):336-341,1999.
Szabo et al.,Nature Rev.Drug Disc.,6:662-680,2007.
Takahashi et al.,Cancer Res.,57:1233-1237,1997.
Tamir and Tannebaum,Biochim.Biophys.Acta,1288:F31-F36,1996.
Xie T et al.,J Biol Chem.270(12):6894-6900,1995.
Zhou et al.,Am.J.Pathol.,166(1):27-37,2005.

Claims (85)

1.一种具有下式的化合物
其中：
标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接；
n为1或2；
X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；
R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
R3为：
不存在、氢；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R4为：
氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：
羟基、氨基、卤基或氰基；或
酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且
R5为：
不存在、氢、羟基或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；
-烷二基(C≤6)-Y2；
-芳二基(C≤8)-Y3；或
-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，
其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：
羟基、氨基、卤基、氰基或
烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
R6为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其进一步由下式定义：
其中：
标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接；
n为1或2；
X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；
R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
R3为：
不存在、氢；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R4为：
氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：
羟基、氨基、卤基或氰基；或
酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且
R5为：
不存在、氢、羟基或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；
-烷二基(C≤6)-Y2；
-芳二基(C≤8)-Y3；或
-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，
其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：
羟基、氨基、卤基、氰基或
烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
R6为烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其进一步由下式定义：
其中：
标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接；
n为1或2；
X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；
R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
R3为：
不存在、氢；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R4为：
氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：
羟基、氨基、卤基或氰基；或
酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且
R5为：
不存在、氢、羟基或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；
-烷二基(C≤6)-Y2；
-芳二基(C≤8)-Y3；或
-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，
其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：
羟基、氨基、卤基、氰基或
烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其进一步由下式定义：
其中：
X为-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；
R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
R3为：
不存在、氢；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R4为：
氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：
羟基、氨基、卤基或氰基；或
酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且
R5为：
不存在、氢、羟基或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；
-烷二基(C≤6)-Y2；
-芳二基(C≤8)-Y3；或
-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，
其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：
羟基、氨基、卤基、氰基或
烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其进一步由下式定义：
其中：
R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基；或
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
R3为：
不存在、氢；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R4为：
氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：
羟基、氨基、卤基或氰基；或
酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且
R5为：
不存在、氢、羟基或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；
-烷二基(C≤6)-Y2；
-芳二基(C≤8)-Y3；或
-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，
其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：
羟基、氨基、卤基、氰基或
烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其进一步由下式定义：
其中：
R3为：
不存在、氢；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在；
R4为：
氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：
羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且
R5为：
不存在、氢、羟基或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；
-烷二基(C≤6)-Y2；
-芳二基(C≤8)-Y3；或
-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，
其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：
羟基、氨基、卤基、氰基或
烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其进一步由下式定义：
其中：
R4为：
氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或
-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：
羟基、氨基、卤基或氰基；或
酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式；并且
R5为：
不存在、氢、羟基或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时，R5不存在；
-烷二基(C≤6)-Y2；
-芳二基(C≤8)-Y3；或
-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，
其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：
羟基、氨基、卤基、氰基或
烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中：
R4为：
氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；并且
R5为：
氢、羟基或
烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式。
9.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中：
R4为羟基、氨基、卤基、氰基、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)或酰胺基(C≤12)；并且
R5为氢、羟基、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)或酰胺基(C≤12)。
10.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中标记1和2的原子通过单键来连接。
11.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中标记1和2的原子通过双键来连接。
12.根据权利要求1到3和8到11中任一项所述的化合物，其中n为1。
13.根据权利要求1到3和8到11中任一项所述的化合物，其中n为2。
14.根据权利要求1到4和8到13中任一项所述的化合物，其中X为氰基。
15.根据权利要求1到4和8到13中任一项所述的化合物，其中X为-C(O)Ra，其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4)。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Ra为-NH2。
17.根据权利要求1到5和8到16中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
18.根据权利要求1到5和8到16中任一项所述的化合物，其中R1为烷基(C≤12)。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1为甲基。
20.根据权利要求1到5和8到19中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
21.根据权利要求1到5和8到19中任一项所述的化合物，其中R2为烷基(C≤12)。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R2为甲基。
23.根据权利要求1到6和8到22中任一项所述的化合物，其中R3为不存在、氢；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式，其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时，R3不存在。
24.根据权利要求1到6和8到22中任一项所述的化合物，其中R3不存在。
25.根据权利要求1到7或10到24中任一项所述的化合物，其中R4为氢、羟基、氨基、卤基或氰基；或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；或-烷二基(C≤6)-Y1，其中Y1为：羟基、氨基、卤基或氰基；或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式。
26.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R4为氰基。
27.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R4为卤基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R4为溴基。
29.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R4为经取代的酰基(C≤12)。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R4为-C(O)NH2。
31.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R4为烷基(C≤12)。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为甲基。
33.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R4为经取代的烷基(C≤12)。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R4为2-羟乙基。
35.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R4为芳基(C≤12)。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R4为苯基或2-甲基苯基。
37.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R4为杂芳基(C≤12)。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R4为4-吡啶基或4-(1-甲基)吡唑基。
39.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R4为-烷二基(C≤6)-Y1。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述烷二基(C≤6)为-CH2CH2-。
41.根据权利要求39或权利要求40所述的化合物，其中Y1为羟基或芳烷氧基(C≤12)。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Y1为-OCH2C6H5。
43.根据权利要求1到7和10到42中任一项所述的化合物，其中R5为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式；-烷二基(C≤6)-Y2；-芳二基(C≤8)-Y3；或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4，其中Y2、Y3和Y4各自独立地为：羟基、氨基、卤基、氰基或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式。
44.根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
45.根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，其中R5为烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R5为-CH2CH2CH2OCH3。
47.根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，其中R5为芳基(C≤12)。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R5为苯基、2-甲基苯基、1,1′-联苯-4-基或1,1′-联苯-4-基。
49.根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，其中R5为经取代的芳基(C≤12)。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R5为
51.根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，其中R5为杂芳基(C≤12)。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R5为4-(1-甲基)吡唑基或5-(2-甲基)四唑基。
53.根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，其中R5为-烷二基(C≤6)-Y2。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中所述烷二基(C≤6)为-CH2CH2CH2-。
55.根据权利要求53或权利要求54所述的化合物，其中Y2为甲氧基。
56.根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，其中R5为-芳二基(C≤8)-Y3。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中所述芳二基(C≤8)为：
58.根据权利要求56或57所述的化合物，其中Y3为烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或其经取代形式。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中Y3为烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
60.根据权利要求58所述的化合物，其中Y3为芳基(C≤12)。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中Y3为苯基。
62.根据权利要求58所述的化合物，其中Y3为杂芳基(C≤12)。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中Y3为5-嘧啶基或4-(1-甲基)吡唑基。
64.根据权利要求1到42中任一项所述的化合物，其中R5为-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中所述烷二基(C≤6)为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
66.根据权利要求64或权利要求65所述的化合物，其中Y4为-OH。
67.根据权利要求64或权利要求65所述的化合物，其中Y4为酰基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、经取代的酰基(C≤12)或经取代的酰氧基(C≤12)。
68.根据权利要求64到65中任一项所述的化合物，其中Y4为-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2或-CO2CH3。
69.根据权利要求1、2和8到68中任一项所述的化合物，其中R6为烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中R6为甲基。
71.根据权利要求1、2和8到68中任一项所述的化合物，其中R6为芳基(C≤12)或经取代的芳基(C≤12)。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中R6为苯基。
73.根据权利要求1到71中任一项所述的化合物，其中标记4的碳原子呈S构型。
74.根据权利要求1到73中任一项所述的化合物，其中标记5的碳原子呈S构型。
75.根据权利要求1到74中任一项所述的化合物，其中标记10的碳原子呈R构型。
76.根据权利要求1到70和73到75所述的化合物，其进一步定义为：
或上式中的任一个的药学上可接受的盐。
77.根据权利要求1、2、8到68和71到75中任一项所述的化合物，其中所述式进一步定义为：
或上式中的任一个的药学上可接受的盐。
78.一种医药组合物，其包含：
a)根据权利要求书1到77所述的化合物；和
b)赋形剂。
79.一种治疗疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1到78所述的化合物或组合物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述患者为人类、灵长类、马、母牛、绵羊、山羊、天竺鼠、狗、猫、大鼠或小鼠。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述患者为人类。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病或病症与炎症相关。
83.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病或病症的特征在于在所述患者中iNOS基因的过表达。
84.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病或病症的特征在于在所述患者中COX-2基因的过表达。
85.一种抑制一氧化氮产生的方法，其包含向有需要的患者给予足以引起所述患者的一个或多个细胞中的IFN-γ诱导的一氧化氮产生的抑制的量的根据权利要求1到78所述的化合物或组合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112654610A (zh) * 2018-06-15 2021-04-13 里亚塔医药公司 用于抑制IL-17和RORγ的吡唑和咪唑化合物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2276493T (lt) 2008-04-18 2019-01-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidaciniai uždegimo moduliatoriai: oleanolio rūgšties dariniai su amino ir kitomis modifikacijomis c-17
ME02926B (me) 2012-04-27 2018-04-20 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluoropropionamidni derivati bardoksolon metila, polimorfni oblici i postupci za njihovu upotrebu
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
UY39092A (es) 2013-04-24 2021-03-26 Abbvie Inc Derivados de 2,2-difluoropropanamida y metil bardoxolona, formas polimórficas y métodos de uso
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
US20210147380A1 (en) * 2018-06-20 2021-05-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101965184A (zh) * 2008-01-11 2011-02-02 里亚塔医药公司 合成三萜类化合物及用以治病之方法
CN102164941A (zh) * 2008-04-18 2011-08-24 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物
WO2012083306A2 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
CA2430454A1 (en) 2000-11-28 2002-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Cddo-compounds and combination therapies thereof
EP1465615B1 (en) 2002-01-15 2012-08-01 Trustees of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
AU2003303128A1 (en) 2002-05-13 2004-08-13 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
WO2006089406A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Gemin X Biotechnologies Inc. Diterpenoid compounds, compositions thereof and their use as anti-cancer or anti-fungal agents
WO2008064132A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
US7714012B2 (en) 2006-11-17 2010-05-11 Trustees Of Dartmouth University Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs)
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
WO2009023845A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
JP5564490B2 (ja) 2008-04-18 2014-07-30 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法
WO2009146216A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
LT2276493T (lt) 2008-04-18 2019-01-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidaciniai uždegimo moduliatoriai: oleanolio rūgšties dariniai su amino ir kitomis modifikacijomis c-17
NZ588711A (en) 2008-04-18 2012-10-26 Reata Pharmaceuticals Inc C-17 homologated oleanolic acid derivatives for treating cancer
CA2731650A1 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Tadashi Honda Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
WO2010093944A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me
EP2558105B1 (en) 2010-04-12 2019-11-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Bardoxolone methyl for the treatment of obesity
MX348862B (es) 2011-03-11 2017-07-03 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados c4-monometil triterpenoides y sus metodos de uso.
ME02926B (me) 2012-04-27 2018-04-20 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluoropropionamidni derivati bardoksolon metila, polimorfni oblici i postupci za njihovu upotrebu
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US20140088163A1 (en) 2012-09-10 2014-03-27 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
RS59194B1 (sr) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu
KR102322057B1 (ko) 2013-08-23 2021-11-05 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용한 내피 기능장애의 치료 및 예방 방법
TWI670263B (zh) 2014-01-24 2019-09-01 美商瑞塔醫藥有限責任公司 作為抗氧化發炎調節劑之經芳基及芳基烷基取代之吡唑及嘧啶三環烯酮

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101965184A (zh) * 2008-01-11 2011-02-02 里亚塔医药公司 合成三萜类化合物及用以治病之方法
CN102164941A (zh) * 2008-04-18 2011-08-24 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物
WO2012083306A2 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112654610A (zh) * 2018-06-15 2021-04-13 里亚塔医药公司 用于抑制IL-17和RORγ的吡唑和咪唑化合物

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