JP6243428B2 - オレアノール酸のc17−アルカンジイルおよびアルケンジイル誘導体ならびにその使用方法 - Google Patents
オレアノール酸のc17−アルカンジイルおよびアルケンジイル誘導体ならびにその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は概して、生物学および医学の分野に関する。より詳しくは、酸化ストレスおよび炎症に関連する疾患などの疾患の処置および予防のための化合物、組成物および方法に関する。
天然トリテルペノイドであるオレアノール酸の抗炎症および抗増殖活性は化学修飾によって向上した。例えば、2-シアノ-3,12-ジオキソオレアナ-1,9(11)-ジエン-28-酸(CDDO)および関連化合物が開発された(Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005、および米国特許第8,129,429号;第7,915,402号;第8,124,799号;第8,071,632号;第8,338,618号;および第7,943,778号)。メチルエステルであるバルドキソロン-メチル(CDDO-Me)が、がんおよび慢性腎疾患の処置に関する臨床において評価中である(Pergola et al., 2011; Hong et al., 2012)。
式中、
Yは共有結合、-CH2-、-C(O)-、-O-または-NH-であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して-H、-OH、メチルであるか、または以下に定義の通りであり;
R3は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOHもしくはメルカプト;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、ヘテロシクロアルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アルコキシアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、ヘテロシクロアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R3およびR1は一緒になって-O-、-NRa-、またはYと炭素原子13との間の共有結合となり、ここでRaは水素またはアルキル(C≦4)であり; あるいは
R3およびR2は一緒になって-O-、-NRa-、またはYと炭素原子14との間の共有結合となり、ここでRaは水素またはアルキル(C≦4)である。
式中、
Yは-CH2-、-C(O)-、-O-または-NH-であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して-H、-OH、メチルであるか、または以下に定義の通りであり;
R3は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOHもしくはメルカプト;
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、ヘテロシクロアルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アルコキシアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、ヘテロシクロアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R3およびR1は一緒になって-O-、-NRa-、またはYと炭素原子13との間の共有結合となり、ここでRaは水素またはアルキル(C≦4)であり; あるいは
R3およびR2は一緒になって-O-、-NRa-、またはYと炭素原子14との間の共有結合となり、ここでRaは水素またはアルキル(C≦4)である。
式中、
Yは共有結合、-CH2-、-C(O)-、-O-または-NH-であり;
R3は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOHもしくはメルカプト; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、ヘテロシクロアルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アルコキシアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、ヘテロシクロアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
式中、
Yは-CH2-、-C(O)-、-O-または-NH-であり;
R3は
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOHもしくはメルカプト; または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、ヘテロシクロアルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アルコキシアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、ヘテロシクロアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
式中、
nは1〜6であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して-H、-OH、メチルであるか、または以下に定義の通りであり;
R3は
アミノもしくは-NHOH; または
N-ヘテロアリール(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アルコキシアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、ヘテロシクロアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R3およびR1は一緒になって-NRa-となり、ここでRaは水素またはアルキル(C≦4)であり; あるいは
R3およびR2は一緒になって-NRa-となり、ここでRaは水素またはアルキル(C≦4)である。
式中、
nは1〜6であり;
R3は
アミノもしくは-NHOH; または
N-ヘテロアリール(C≦8)、N-ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アルコキシアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、ヘテロシクロアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、-NH-アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Yが共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、-O-または-NH-であり;
R 1 およびR 2 がそれぞれ独立して-H、-OH、メチルであるか、または以下に定義の通りであり;
R 3 が
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOHもしくはメルカプト;
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、ヘテロシクロアルコキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アルコキシアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、ヘテロシクロアルキルアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R 3 およびR 1 が一緒になって-O-、-NR a -、またはYと炭素原子13との間の共有結合となり、ここでR a は水素またはアルキル (C≦4) であり; あるいは
R 3 およびR 2 が一緒になって-O-、-NR a -、またはYと炭素原子14との間の共有結合となり、ここでR a は水素またはアルキル (C≦4) である。
[本発明1002]
下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
式中、
Yが-CH 2 -、-C(O)-、-O-または-NH-であり;
R 1 およびR 2 がそれぞれ独立して-H、-OH、メチルであるか、または以下に定義の通りであり;
R 3 が
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOHもしくはメルカプト;
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、ヘテロシクロアルコキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アルコキシアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、ヘテロシクロアルキルアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R 3 およびR 1 が一緒になって-O-、-NR a -、またはYと炭素原子13との間の共有結合となり、ここでR a は水素またはアルキル (C≦4) であり; あるいは
R 3 およびR 2 が一緒になって-O-、-NR a -、またはYと炭素原子14との間の共有結合となり、ここでR a は水素またはアルキル (C≦4) である。
[本発明1003]
下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
式中、
Yが共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、-O-または-NH-であり;
R 3 が
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOHもしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、ヘテロシクロアルコキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アルコキシアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、ヘテロシクロアルキルアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1004]
下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1003の化合物:
式中、
Yが-CH 2 -、-C(O)-、-O-または-NH-であり;
R 3 が
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、-NHOHもしくはメルカプト; または
アルキル (C≦8) 、アルケニル (C≦8) 、アルキニル (C≦8) 、アリール (C≦8) 、アラルキル (C≦8) 、ヘテロアリール (C≦8) 、ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アシル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルケニルオキシ (C≦8) 、アリールオキシ (C≦8) 、アラルコキシ (C≦8) 、ヘテロアリールオキシ (C≦8) 、アシルオキシ (C≦8) 、ヘテロシクロアルコキシ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アルコキシアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、ヘテロシクロアルキルアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1005]
炭素原子aおよびbの間の結合が単結合である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
炭素原子aおよびbの間の結合が二重結合である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Yが共有結合である、本発明1001、1003、および1005〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Yが-CH 2 -である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Yが-C(O)-である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Yが-O-である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 1 が-Hである、本発明1001および1005〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R 2 がメチルである、本発明1001および1005〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R 3 が-Hである、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 3 が-OHである、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 3 がアミノである、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 3 がアルキル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 3 がメチルである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R 3 がヘテロシクロアルキル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 3 がモルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルまたはピペラジニルである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
R 3 が置換ヘテロシクロアルキル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R 3 がヒドロキシピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、ヒドロキシピペリジニルまたはN-Boc-ピペラジニルである、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
R 3 がアシル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R 3 がアセチルである、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R 3 が置換アシル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R 3 がエチルアミノカルボニルである、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
R 3 がアルコキシ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R 3 がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシまたは-O-シクロヘキシルである、本発明1016の化合物。
[本発明1028]
R 3 がアリールオキシ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 3 が-O-フェニルである、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
R 3 がアラルコキシ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1031]
R 3 がベンジルオキシである、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
R 3 が置換アシルオキシ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1033]
R 3 が-OC(O)NHCH 2 CH 3 である、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
R 3 がヘテロシクロアルコキシ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R 3 が-O-ピペリジニルまたはN-Boc-ピペリジニルオキシである、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
R 3 がアルキルアミノ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1037]
R 3 がメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノまたはシクロヘキシルアミノである、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
R 3 が置換アルキルアミノ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1039]
R 3 が2,2,2-トリフルオロエチルアミノ、-NHCH 2 C(O)OCH 3 または-NHCH 2 C(O)OHである、本発明1038の化合物。
[本発明1040]
R 3 がジアルキルアミノ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1041]
R 3 がジメチルアミノである、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
R 3 がアルコキシアミノ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1043]
R 3 がメトキシアミノである、本発明1042の化合物。
[本発明1044]
R 3 がアリールアミノ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R 3 がフェニルアミノである、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
R 3 がアラルキルアミノ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1047]
R 3 がベンジルアミノである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
R 3 がヘテロアリールアミノ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1049]
R 3 がピリジニルアミノである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
R 3 がヘテロシクロアルキルアミノ (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1051]
R 3 がオキセタニルアミノである、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
R 3 が-NH-アミド (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1053]
R 3 が-NHNHC(O)CH 3 である、本発明1052の化合物。
[本発明1054]
下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
。
[本発明1055]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
nが1〜6であり;
R 1 およびR 2 がそれぞれ独立して-H、-OH、メチルであるか、または以下に定義の通りであり;
R 3 が
アミノもしくは-NHOH; または
N-ヘテロアリール (C≦8) 、N-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アルコキシアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、ヘテロシクロアルキルアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R 3 およびR 1 が一緒になって-NR a -となり、ここでR a は水素またはアルキル (C≦4) であり; あるいは
R 3 およびR 2 が一緒になって-NR a -となり、ここでR a は水素またはアルキル (C≦4) である。
[本発明1056]
下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1055の化合物:
式中、
nが1〜6であり;
R 3 が
アミノもしくは-NHOH; または
N-ヘテロアリール (C≦8) 、N-ヘテロシクロアルキル (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、アルケニルアミノ (C≦8) 、アルコキシアミノ (C≦8) 、アリールアミノ (C≦8) 、アラルキルアミノ (C≦8) 、ヘテロアリールアミノ (C≦8) 、ヘテロシクロアルキルアミノ (C≦8) 、アルキルスルホニルアミノ (C≦8) 、アミド (C≦8) 、-NH-アミド (C≦8) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1057]
nが1である、本発明1055および1056のいずれかの化合物。
[本発明1058]
nが2である、本発明1055および1056のいずれかの化合物。
[本発明1059]
nが3である、本発明1055および1056のいずれかの化合物。
[本発明1060]
R 1 が-Hである、本発明1055および1057〜1059のいずれかの化合物。
[本発明1061]
R 2 がメチルである、本発明1055および1057〜1059のいずれかの化合物。
[本発明1062]
R 3 がN-ヘテロアリール (C≦8) である、本発明1055〜1061のいずれかの化合物。
[本発明1063]
R 3 がイミダゾリルである、本発明1062の化合物。
[本発明1064]
R 3 がN-ヘテロシクロアルキル (C≦8) である、本発明1055〜1061のいずれかの化合物。
[本発明1065]
R 3 がモルホリニルまたはピロリジニルである、本発明1064の化合物。
[本発明1066]
R 3 がアルキルアミノ (C≦8) である、本発明1055〜1061のいずれかの化合物。
[本発明1067]
R 3 がエチルアミノである、本発明1066の化合物。
[本発明1068]
下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される、本発明1055の化合物:
。
[本発明1069]
a) 本発明1001〜1068のいずれかの化合物; および
b) 賦形剤
を含む薬学的組成物。
[本発明1070]
疾患または障害を処置および/または予防することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、該疾患または障害を処置および/または予防するために十分な量で本発明1001〜1068のいずれかの化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の真意および範囲内の各種の変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本発明の具体的な態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。単に特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することをもって、それが別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。
例えば疾患の処置および/または予防のための、抗酸化特性および/または抗炎症特性を有する新規化合物および組成物、それらの製造のための方法、ならびにそれらの使用のための方法が本明細書に開示される。
化学基の文脈で使用する場合、「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「カルボニル」は-C(=O)-を意味し、「カルボキシ」は-C(=O)OHを意味し(-COOHまたは-CO2Hとも記載され)、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し、「アミノ」は-NH2を意味し、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO2を意味し、イミノは=NHを意味し、「シアノ」は-CNを意味し、「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し、「アジド」は-N3を意味し、一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン化体を意味し、二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン化体を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホニル」は-S(O)2-を意味し、「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
という記号は単結合を意味し、
は二重結合を意味し、
は三重結合を意味する。
という記号は、存在する場合は単結合または二重結合のいずれかである任意の結合を表す。
という記号は単結合または二重結合を意味する。したがって例えば、式
は
を含む。また、1個のそのような環原子が2個以上の二重結合の一部を形成することがないことを理解されたい。さらに、1個または2個の不斉原子を接続する際の共有結合の記号
が、任意の好ましい立体化学配置を示すものではないことに留意されたい。代わりにすべての立体異性体およびその混合物を網羅する。結合:
を垂直に横切って描かれる際の
という記号は、基の結合点を示す。読者が結合点を明確に同定することに役立つように、通常は比較的大きな基についてのみ結合点がこのように同定されることに留意されたい。
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の外側に向かう」単結合を意味する。
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の内側に向かう」単結合を意味する。
という記号は、二重結合の周りの幾何学的配置(例えばEまたはZ)が未確定である単結合を意味する。したがって、両方のオプションおよびその組み合わせが意図される。上記の結合次数は、結合によって接続される1個の原子が金属原子(M)である場合、限定的ではない。そのような場合、実際の結合が、著しい多重結合性および/またはイオン性を含みうると理解されたい。したがって、別途指示がない限り、式:
はそれぞれ、金属原子と炭素原子との間の任意の種類および次数の結合を指す。本出願において示される構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に結合した水素が紙面の外に向くことを示す。
Rは、安定な構造が形成される限り、図示され、暗示され、または明示的に規定される水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子を置き換えることができる。「R」基が例えば下記式中の縮合環系上の「浮遊している基」として図示される場合:
Rは、別途指定されない限り、いずれかの縮合環の任意の環原子に結合した任意の水素を置き換えることができる。安定な構造が形成される限り置き換え可能な水素としては、図示される水素(例えば、上記式中の窒素に結合した水素)、暗示される水素(例えば、図示されていないが存在していると理解される上記式の水素)、明示的に規定される水素、および、その存在が環原子の独自性に依存する任意的な水素(例えば、Xが-CH-と等しい場合の、X基に結合した水素)が挙げられる。図示される例では、Rは、縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在し得る。上記式中の括弧に囲まれる「R」基に直ちに続く「y」という添字は変数を表す。別途指定されない限り、この変数は0、1、2、または2を超える任意の整数であり得るものであり、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
といった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキリデン」という用語は、二価の基=CRR'を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素、アルキルであるか、またはRおよびR'は一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有するアルカンジイルを表す。アルキリデン基の非限定的な例としては=CH2、=CH(CH2CH3)および=C(CH3)2が挙げられる。上で定義したように、「アルカン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキルである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例である: -CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2および-CH2CH2Cl。「ハロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の原子は存在しない。-CH2Clといった基がハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はフルオロ基で置換されており、炭素、水素およびフッ素以外の原子は存在しない。-CH2F、-CF3および-CH2CF3といった基がフルオロアルキル基の非限定的な例である。
といった基がアルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、両端において接続された時点で、この基が芳香族構造の一部を形成することを妨げられないことに留意されたい。「アルケン」または「オレフィン」という用語は同義であり、式H-Rを有する化合物を意味し、ここでRはアルケニルであり、この用語は上記定義の通りである。「末端アルケン」とは、1個のみの炭素-炭素二重結合を有し、その結合が分子の一端においてビニル基を形成する、アルケンを意味する。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。-CH=CHF、-CH=CHClおよび-CH=CHBrといった基が置換アルケニル基の非限定的な例である。
。
上で定義したように、「アレーン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアリールである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。
。
。
これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2または-C(O)OC(CH3)3(tert-ブチルオキシカルボニル、BOC)で置き換えられている。
本開示により提供される化合物は、上記の発明の概要、特許請求の範囲、および以下の節において示される。それらは、実施例の節において概説される方法を使用して作製することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに修正および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)において教示されている。
IFNγ誘導性NO産生の抑制に関するアッセイ結果を本発明のいくつかの化合物について以下の表1に示す。RAW264.7という見出しでのこの表の右側の列では、結果をバルドキソロンメチル(RTA 402、CDDO-Me)のそれと比較する。このアッセイに関する詳細は以下の実施例の節に示す。
炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性、および損傷組織の修復を与える、生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに過酸化水素、スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生および瘢痕形成(線維症)が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。正常な状況下では、炎症反応は制御されかつ一時的であり、感染症または傷害が適切に扱われれば統合的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。上記で提示される根拠に少なくとも基づいて、本発明の化合物を炎症、または炎症に関連する疾患の処置または予防に使用することができる。
本開示の化合物を種々の方法で、例えば経口的にまたは注射(例えば皮下、静脈内、腹腔内など)で投与することができる。投与経路に応じて、活性化合物を材料中にコーティングすることで、化合物を不活性化し得る酸の作用および他の自然条件から化合物を保護することができる。疾患または創傷部位の持続灌流/点滴によりそれらを投与することもできる。
単独療法としての使用に加えて、本発明の化合物は併用療法においても用途を見出す。有効な併用療法は、両薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤により、または一方の組成物が本発明の化合物を含み、他方が第2の薬剤を含む、同時投与される2つの別個の組成物もしくは製剤により、実現することができる。あるいは、この療法は、数分〜数ヶ月の範囲の間隔で、他の薬剤処置に先行または後続する。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例で開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。
一酸化窒素産生および細胞生存率アッセイ
RAW264.7マウスマクロファージを、96ウェルプレートに、RPMI1640+0.5% FBS中30,000細胞/ウェルで、三つ組でプレーティングし、5% CO2と共に37℃でインキュベートした。翌日、細胞をDMSOまたは薬物(0〜200nM用量範囲)で2時間予め処理した後、組換え型マウスIFNγ(R&D Systems)で24時間処理した。培地中の一酸化窒素濃度はGriess試薬系(Promega)を使用して決定した。細胞生存率はWST-1試薬(Roche)を使用して決定した。IC50値を、細胞生存率に対して正規化されたIFNγ誘導性一酸化窒素産生の抑制に基づいて決定した。
このアッセイは、培養哺乳動物細胞中のNrf2転写因子の内在的活性の定量的評価を可能にする。NQO1-AREルシフェラーゼレポータープラスミドからのホタルルシフェラーゼの発現は、ヒトNADPH:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)遺伝子のプロモーター領域内で同定された抗酸化応答エレメント(ARE)に対応する特異的エンハンサー配列にNrf2を結合させることで制御される(Xie et al., 1995)。プラスミドは、HindIII/XhoIクローニング部位を使用してpLuc-MCSベクター(ニュージャージー州ピスカタウェイ、GenScript Corp.)に、ヒトNQO1-AREを包含する配列:
を挿入することで構築された。アッセイは、10% FBSならびにペニシリンおよびストレプトマイシン(各)100U/mlを補充したDMEM(Invitrogen)中で維持されたHuH7細胞において行われる。アッセイでは、細胞を96ウェルプレートに、ウェル当たり17,000細胞で播種する。24時間後、リポフェクタミン2000形質移入試薬(Invitrogen)を使用して細胞にNQO1-AREレポータープラスミドおよびpRL-TKプラスミド各50ngを同時形質移入する。pRL-TKプラスミドは、ウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現させ、形質移入レベルの正規化用の内部標準として使用される。形質移入の30時間後、細胞を化合物(0〜1μMの範囲の濃度)で18時間処理する。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性をDual-Gloルシフェラーゼアッセイ(ウィスコンシン州マジソン、Promega Corp.)によってアッセイし、発光シグナルをL-Max IIルミノメーター(Molecular Devices)上で測定する。ホタルルシフェラーゼ活性をウミシイタケ活性に対して正規化し、正規化されたホタル活性の媒体対照(DMSO)に対する誘導倍率を計算する。濃度62.5nMでの誘導倍率を、Nrf2転写活性を誘導するための化合物の相対的効力を比較するために使用する。参照により本明細書に組み入れられるXie ら(1995)を参照。
試薬および条件: (a) LiAlH4、THF、0℃〜室温、72%; (b) PhI(OAc)2、TEMPO、H2O、CH2Cl2、室温、72%; (c) ホスホノ酢酸トリエチル、NaH、0℃〜室温、67%; (d) TPAP、NMO、4Å MS、CH2Cl2、室温、88%; (e) H2、Pd/C、THF、室温、99%; (f) EtOCHO、NaOMe、MeOH、室温; (g) i) NH2OH・HCl、EtOH、H2O、55℃、ii) MeOH、HCl、室温、5から80%; (h) NaOMe、MeOH、55℃、99%; (i) i) DBDMH、DMF、0℃、ii) ピリジン、55℃、TX63762: 17%、TX63742: 75%; (j) HCl、H2O、MeCN、65℃、98%。
試薬および条件: (a) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温; (b) NH2OH・HCl、EtOH、H2O、55℃、5から81%; (c) NaOMe、MeOH、55℃、定量; (d) i) DBDMH、DMF、0℃、ii) ピリジン、55℃、11a、11bから63%。
試薬および条件: (a) ROH、TEA、DMAP、EDCI、CH2Cl2、室温、TX64046: 64%、TX64066: 64%、TX64067: 15%、TX64053: 70%; (b) HCl、CH2Cl2、1,4-ジオキサン、室温、83%。
試薬および条件: (a) アミン、TEA、DMAP、EDCI、CH2Cl2、室温、TX64064: 22%、TX64065: 29%、TX64057: 32%、TX64059: 71%、TX64075: 25%、TX63949: 47%、TX63763: 82%、TX64045: 45%、TX64048: 51%、TX64068: 12%、TX64124: 88%; (b) アミン・HCl、TEA、DMAP、EDCI、CH2Cl2、室温、TX64056: 57%、TX63770: 81%、TX63768: 70%、TX63764: 76%、TX64060: 77%、TX63950: 71%、TX64049: 59%、TX64047: 46%、TX64044: 65%、TX64052: 64%; (c) HCl、H2O、MeCN、55℃、71%; (d) HCl、1,4-ジオキサン、CH2Cl2、室温、35%。
試薬および条件: (a) H2、Pd/C、EtOAc、CH2Cl2、室温; (b) HBr、Br2、MeCN、35℃; (c) NaOMe、MeOH、50℃; (d) i) DBDMH、DMF、0℃、ii) ピリジン、55℃、13から65%。
試薬および条件: (a) LiAlH4、THF、0℃〜還流; (b) NaOCl、NaHCO3、NaBr、TEMPO、H2O、CH2Cl2、0℃〜室温、オレアノール酸から79%; (c) i) KOtBu、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド、THF、室温、ii) H2SO4、室温、96%; (d) NaBH4、MeOH、THF、室温、定量; (e) Ac2O、ピリジン、DMAP、CH2Cl2、室温、19から75%; (f) AcOOH、Na2CO3、AcOH、50℃、96%; (g) Br2、HCl、1,4-ジオキサン、MeCN、35℃; (h) H2SO4、MeOH、THF、35℃〜還流、22から74%; (i) NaOCl、AcOH、H2O、室温、80%; (j) NaOMe、MeOH、EtOCHO、0℃〜室温; (k) NH2OH・HCl、EtOH、H2O、55℃; (l) i) NaOMe、MeOH、55℃、ii) HCl、1,4-ジオキサン、55℃、25から71%; (m) i) DBDMH、DMF、0℃、ii) ピリジン、55℃、80%; (n) MeOTf、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン、CH2Cl2、室温、76%。
試薬および条件: (a) DIBAL-H、THF、0℃〜室温、定量; (b) NBS、DME、H2O、室温、定量; (c) NaOMe、MeOH、55℃、32%; (d) i) DBDMH、DMF、0℃、ii) ピリジン、55℃、58%。
化合物2:
化合物1(9.65g、20.0mmol)のTHF(350mL)中0℃溶液にLiAlH4(THF中2.0M、50mL、100mmol)を約10分かけて慎重に加えた。30分後に氷浴を取り外し、反応液をさらに2.5時間攪拌した。溶液をMTBE(200mL)で希釈し、0℃に冷却し、水、4M NaOHおよび水各5.3mLの順次添加により反応停止させた。混合物を室温で30分間攪拌し、セライトの充填物を通して濾過し、MTBEで溶離し、濃縮して白色固体を得た。得られた固体をCH2Cl2に懸濁させ、室温で2時間攪拌し、固体を濾過により単離して[CH2Cl2で洗浄した後乾燥させて]化合物2(6.56g、72%)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z 441.3 (M-H2O+1)。
化合物2(6.56g、14.3mmol)のCH2Cl2(1.5L)中室温懸濁液にPhI(OAc)2(10.40g、32.3mmol)、TEMPO(2.27g、14.5mmol)および水(15mL)を加え、18時間激しく攪拌した。得られた二相均一溶液を無水Na2SO4で処理し、さらに15分間攪拌し、濾過し、濃縮して粘稠油状物にした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物3(4.72g、72%)を帯黄白色固体として得た。m/z 439.3 (M-H2O+1)。
NaH(3.81g、60%、95.3mmol)のTHF(285mL)中0℃懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル(18.8mL、94.8mmol)を加え、得られた混合物を0℃で15分間攪拌した後、室温に30分かけて昇温させた。混合物を0℃に冷却し、化合物3(8.67g、19.0mmol)のTHF(75mL)溶液を加え、移動をTHF(20mL)洗浄によって完了させた。反応液を0℃で約4時間維持した後、室温に終夜昇温させた。反応液を0℃に再冷却し、1N HClを慎重に加えることで反応停止させ、室温で15分間激しく攪拌し、MTBEで抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物4(6.68g、67%)を白色固体として得た。m/z 509.3 (M-H2O+1)。
化合物4(6.68g、12.7mmol)、4Å MS(12.7g)、NMO(4.47g、38.2mmol)およびCH2Cl2(250mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。次にTPAP(458mg、1.30mmol)を加え、反応液を1時間攪拌した。反応液を約10mLに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物5(5.89g、88%)を白色泡状固体として得た。m/z 523.3 (M+1)。
化合物5(5.89g、11.3mmol)、Pd/C(10%、1.45g)およびTHF(250 mL)の懸濁液を収容するフラスコをN2、次にH2で掃流し、反応液をH2(バルーン圧)下で5時間激しく攪拌した。得られた懸濁液を30分間N2スパージに供し、セライトの短い充填物を通して濾過し、CH2Cl2で溶離し、濃縮して化合物6(5.84g、99%)を白色固体として得た。m/z 525.4 (M+1)。
化合物6(5.84g、11.1mmol)、NaOMe(MeOH中25%、35mL)およびHCO2Et(70mL)の溶液を室温で3時間攪拌し、1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物7a、b(Me-エステル:Et-エステル = 9:91)を帯黄白色泡状固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。7a m/z 539.3 (M+1)、7b m/z 553.4 (M+1)。
化合物7a、7b(上記で得た全量、約11.3mmol)、NH2OH・HCl(1.06g、15.3mmol)、EtOH(100mL)および水(17mL)の混合物を55℃に16時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機画分を1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をMeOH(700mL)に溶解させ、12N HCl(1.0mL)で処理し、室温で5時間攪拌した。混合物を約30mLに濃縮し、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜60% EtOAc)で精製して化合物8a、8b(4.84g、Me-エステル:Et-エステル = 25:75、6から80%)を白色固体として得た。8a m/z 536.4 (M+1)、8b m/z 550.3 (M+1)。
8a、8b(4.84g、8.84mmol)、NaOMe(MeOH中25%、5.3mL)およびMeOH(110mL)の溶液を55℃に5時間加熱した。得られた混合物を1N HClで希釈し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物9a、9b(4.69g、カルボン酸:Me-エステル = 17:83、99%)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。9a m/z 522.3 (M+1)、9b m/z 536.3 (M+1)。
9a、9b(4.69g、8.79mmol)のDMF(106mL)中0℃溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(1.25g、4.37mmol)を加えた。混合物を0℃で4時間攪拌した。次にピリジン(2.83mL、35.0mmol)を加え、反応液を55℃に加熱した。反応液を4時間後に室温に冷却し、さらに3日間攪拌した。得られた溶液を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機画分を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX63762(780mg、17%)を白色固体として、化合物TX63742(3.53g、75%)を帯黄白色固体として得た。
TX63742(3.53g、6.61mmol)のMeCN(200mL)および1N HCl(66mL)懸濁液を65℃に17時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物TX63762(3.354g、98%)を淡黄色固体として得た。
化合物5(250mg、0.478mmol)、NaOMe(MeOH中25%、1.25mL)およびHCO2Et(3.75mL)の溶液を室温で3時間攪拌し、EtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物10a、10b(Me-エステル:Et-エステル = 23:77)を帯黄白色泡状固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。10a m/z 537.3 (M+1)、10b m/z 551.4 (M+1)。
化合物10a、10b(上記で得た全量、約0.48mmol)、NH2OH・HCl(45.1g、0.649mmol)、EtOH(4.25mL)および水(0.75mL)の混合物を55℃に20時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜60% EtOAc)で精製して化合物11a、11b(210mg、Me-エステル:Et-エステル = 21:79、5から81%)を白色固体として得た。11a m/z 534.3 (M+1)、11b m/z 548.3 (M+1)。
化合物11a、11b(210mg、0.385mmol)、NaOMe(MeOH中25%、0.2mL)およびMeOH(4.8mL)の混合物を55℃に3.5時間加熱した。得られた混合物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物12(206mg、定量)をガラス状白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z 534.3 (M+1)。
化合物12(206mg、約0.385mmol)のDMF(3.9mL)中0℃溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(57.6mg、0.201mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、ピリジン(0.13mL、1.6mmol)を加え、反応液を55℃に加熱した。反応液を4時間後に室温に冷却し、終夜攪拌した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl、10% Na2SO3およびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜45% EtOAc)で精製して化合物TX63743(129mg、11a、11bから63%)を白色固体として得た。
TX63762(53.0mg、0.102mmol)、EtOH(2mL)および12N HCl(2滴)の混合物を室温で21時間、次に50℃で5時間攪拌した。得られた懸濁液をEtOAcで希釈して均一溶液を得て、これをブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64042(36.5mg、65%)を白色固体として得た。
TX63762(52.4mg、0.101mmol)、i-PrOH(2mL)および12N HCl(2滴)の混合物を室温で21時間、次に50℃で終夜攪拌した。得られた懸濁液をEtOAcで希釈して均一溶液を得て、これを1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64043(44.8mg、79%)を白色固体として得た。
TX63762(40.0mg、0.0770mmol)、c-HexOH(2mL)および37% HCl(2滴)の混合物を55℃で21時間攪拌した。得られた懸濁液をEtOAcで希釈して均一溶液を得て、これを水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64058(34.8mg、75%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(39.0mg、0.0750mmol)、TEA(0.03mL、0.2mmol)、DMAP(18.1mg、0.148mmol)、フェノール(22.5mg、0.239mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。EDCI(31.6mg、0.165mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64046(28.5mg、64%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(53.8mg、0.104mmol)、TEA(0.05mL、0.4mmol)、DMAP(37.2mg、0.304mmol)、ベンジルアルコール(0.06mL、0.7mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(59.8mg、0.312mmol)を加え、反応液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64066(40.5mg、64%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(51.6mg、0.0993mmol)、TEA(0.05mL、0.4mmol)、DMAP(38.8mg、0.318mmol)、t-BuOH(0.10mL、1.0mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(60.7mg、0.317mmol)を加え、反応液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製した後、さらなるフラッシュクロマトグラフィー(C18シリカゲル、水中0%〜100% MeCN)で精製して化合物TX64067(8.3mg、15%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(70mg、0.14mmol)、TEA(0.06mL、0.4mmol)、DMAP(52.9mg、0.433mmol)、1-Boc-4-ヒドロキシピペリジン(53.8mg、0.267mmol)およびCH2Cl2(3mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(78.1mg、0.407mmol)を加え、反応液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64053(68.7mg、70%)を白色固体として得た。
TX64053(21.5mg、0.0306mmol)、1,4-ジオキサン中4N HCl(0.1ml、0.4mmol)およびCH2Cl2(0.9mL)の混合物を室温で5時間攪拌し、-20℃に終夜冷却した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物TX64055(15.4mg、83%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(40.3mg、0.0775mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(18.4mg、0.151mmol)、メトキシアミン塩酸塩(26.6mg、0.318mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(30.8mg、0.161mmol)を加え、反応液を室温で20時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64056(24.1mg、57%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(108.4mg、0.209mmol)、TEA(0.06mL、0.4mmol)、DMAP(49.8mg、0.408mmol)、メチルアミン塩酸塩(29.3mg、0.434mmol)およびCH2Cl2(3mL)の混合物を室温で攪拌した。EDCI(78.4mg、0.409mmol)を加え、反応液を室温で19時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX63770(90.1mg、81%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(77.5mg、0.149mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(35.5mg、0.291mmol)、エチルアミン塩酸塩(25mg、0.31mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。EDCI(55.5mg、0.290mmol)を加え、反応液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX63768(56.6mg、70%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(75.9mg、0.147mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(35.9mg、0.294mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩(39.1mg、0.289mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で10分間攪拌した。EDCI(56.8mg、0.296mmol)を加え、反応液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX63764(66.4mg、76%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(42.1mg、0.0810mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(21.2mg、0.165mmol)、イソプロピルアミン(0.02mL、0.2mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で20分間攪拌した。EDCI(30.1mg、0.157mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。さらなるイソプロピルアミン(0.05mL、0.6mmol)およびEDCI(50mg、0.26mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製した後、さらなるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、それぞれ0.5% TEAを含有するヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64064(10.2mg、22%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(50.8mg、0.0977mmol)、TEA(0.05mL、0.4mmol)、DMAP(36.7mg、0.300mmol)、tert-ブチルアミン(0.06mL、0.6mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(59.2mg、0.309mmol)を加え、反応液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64065(16.1mg、29%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(40.4mg、0.0777mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(19.3mg、0.158mmol)、シクロヘキシルアミン(0.04mL、0.4mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(29.8 mg、0.155 mmol)を加え、反応液を室温で21時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64057(14.7mg、32%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(40.3mg、0.0775mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(19.3mg、0.158mmol)、アニリン(0.02mL、0.2mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で20分間攪拌した。EDCI(30.5mg、0.159mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64059(32.6mg、71%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(49.2mg、0.0947mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(23.5mg、0.192mmol)、ベンジルアミン(0.02mL、0.2mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(37.2mg、0.194mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64075(14.4mg、25%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(43.9mg、0.0845mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(18.8mg、0.154mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(13.4mg、0.164mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で20分間攪拌した。EDCI(30.9mg、0.161mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64060(35.6mg、77%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(521mg、1.00mmol)、TEA(0.42mL、3.0mmol)、DMAP(250mg、2.05mmol)、アゼチジン塩酸塩(188mg、2.01mmol)およびCH2Cl2(20mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(391mg、2.04mmol)を加え、反応液を室温で25時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX63950(394.6mg、71%)を帯黄白色固体として得た。
化合物TX63762(520mg、1.00mmol)、TEA(0.42mL、3.0mmol)、DMAP(241mg、1.97mmol)、ピロリジン(0.17mL、2.06mmol)およびCH2Cl2(20mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(381mg、1.99mmol)を加え、反応液を室温で25時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製してTX63949(266.9mg、47%)を帯黄白色固体として得た。
化合物TX63762(77.2mg、0.149mmol)、TEA(0.04mL、0.3mmol)、DMAP(35.6mg、0.291mmol)、モルホリン(25μL、0.29mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で10分間攪拌した。EDCI(57.8mg、0.301mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX63763(66.1mg、82%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(39.2mg、0.0754mmol)、TEA(0.03mL、0.2mmol)、DMAP(19.5mg、0.160mmol)、酢酸ヒドラジド(14.5mg、0.196mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。EDCI(31.8mg、0.166mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64045(19.7mg、45%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(40.3mg、0.0775mmol)、TEA(0.03mL、0.2mmol)、DMAP(17.9mg、0.147mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(23.2mg、0.162mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(29.3mg、0.153mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64049(27.9mg、59%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(40.2mg、0.0774mmol)、TEA(0.03mL、0.2mmol)、DMAP(17.9mg、0.147mmol)、(S)-3-ヒドロキシピロリジン塩酸塩(34.1mg、0.276mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(28.5mg、0.149mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64047(20.8mg、46%)を白色固体として得た。
TX63762(40.1mg、0.0772mmol)、TEA(0.03mL、0.2mmol)、DMAP(19.2mg、0.157mmol)、4-ヒドロキシピペリジン(16.5mg、0.163mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(28.4mg、0.148mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64048(23.9mg、51%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(51.3mg、0.0987mmol)、TEA(0.05mL、0.4mmol)、DMAP(37.2mg、0.304mmol)、2-アミノピリジン(52.5mg、0.558mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(59.2mg、0.309mmol)を加え、反応液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、それぞれ0.5% TEAを含有するヘキサン中0%〜100% EtOAc)で直接精製した後、さらなるフラッシュクロマトグラフィー(C18シリカゲル、水中0%〜100% MeCN)で精製して化合物TX64068(7.0mg、12%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(39.7mg、0.0764mmol)、TEA(0.03mL、0.2mmol)、DMAP(20.3mg、0.166mmol)、3-オキセタンアミン塩酸塩(17.0mg、0.155mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。EDCI(30.6mg、0.160mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64044(28.5mg、65%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(71mg、0.137mmol)、TEA(0.06mL、0.4mmol)、DMAP(46.2mg、0.378mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩(33.9mg、0.270mmol)およびCH2Cl2(3mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(78.1mg、0.407mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64052(52.0mg、64%)を白色固体として得た。
化合物TX64052(20.9mg、0.0354mmol)、1N HCl(0.6mL)およびMeCN(1.2mL)の混合物を55℃に22時間加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、それぞれ0.5% HOAcを有するヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64054(14.6mg、71%)を白色固体として得た。
化合物TX63762(47.8mg、0.0920mmol)、TEA(0.04mL、0.29mmol)、DMAP(23.5mg、0.192mmol)、4-Boc-ピペラジン(36.3mg、0.195mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物を室温で15分間攪拌した。EDCI(36.8mg、0.192mmol)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64124(55.9mg、88%)を白色固体として得た。
化合物TX64124(49mg、0.071mmol)のCH2Cl2(5mL)中室温溶液にHCl(1,4-ジオキサン中4.0M、0.2mL)を加え、混合物を室温で攪拌した。さらなるHCl溶液(1,4-ジオキサン中4.0M)を17時間後(0.5mL)、20時間後(0.5mL)および2日後(2.0mL)に加えた。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物TX64135(14.4mg、35%)を帯黄白色固体として得た。
化合物TX63762(51.9mg、0.0999mmol)、NH4Cl(18.0mg、0.337mmol)、EDCI(28.7mmol、0.150mmol)、HOBt・xH2O(23mg、0.17mmol)、DIEA(0.03mL、0.2mmol)およびDMF(1mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、それぞれ0.5% TEAを含有するヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX64074(25.3mg、49%)を白色固体として得た。
その全体が参照により本明細書に組み入れられる2011年5月17日発行の米国特許第7,943,778号において報告された通りに化合物13を合成した。
化合物13(4.81g、10.1mmol)、Pd/C(10% w/w、642mg)、EtOAc(100mL)およびCH2Cl2(100mL)の懸濁液を収容するフラスコをN2、続いてH2で徹底的に掃流した。得られた混合物を2時間激しく攪拌し、N2スパージに約2時間供し、室温で終夜攪拌し、セライトの充填物(3cm)を通して濾過し、CH2Cl2(200mL)で溶離し、濃縮して化合物14(5.0g)を淡黄色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z 480.3 (M+1)。
化合物14(上記で得た全量、10.1mmol以下)、HBr(48% w/w水溶液、0.49mL、4.4mmol)およびMeCNの懸濁液を35℃に30分間加熱した。Br2(0.62mmol、12.1mmol)を加え、得られた混合物を35℃にさらに17時間加熱した。溶液を室温に冷却し、10% Na2SO3(50mL)を加え、二相混合物を室温で15分間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈した。有機画分を分離し、10% Na2SO3と飽和NaHCO3との1:1混合物、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物15(5.1g)を黄色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z 478.3 (M+1)。
化合物15(上記で得た全量、10.1mmol以下)のMeOH(100mL)懸濁液にNaOMe(MeOH中25% w/w、3.00mL、13.1mmol)を加え、得られた混合物を50℃に2時間加熱した。黄色溶液を室温に冷却し、MTBEで希釈し、1M HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物16(5.15g)を黄色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z 478.3 (M+1)。
30(上記で得た全量、10.1mmol以下)のDMF(40mL)中0℃溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(1.445g、5.05mmol)のDMF(12mL)溶液を5分かけて加えた。上記DBDMH溶液を収容するバイアルはさらなるDMF 8mLで洗浄され、その溶液が上記反応液に加えられた。0℃で1時間後、ピリジン(2.45mL、30.3mmol)を加え、反応液を55℃に4時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、10% Na2SO3、水、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜42% EtOAc)で精製し、得られた生成物をEtOH(50mL)によって50℃で30分間粉砕して化合物TX63403(3.01g、13から63%)を白色固体として得た。
化合物TX63355(500mg、1.05mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(221mg、1.36mmol)をMeCN(10mL)に溶解させた。反応液を還流温度で5時間加熱した後、室温に冷却した。析出物を濾取した後、MeCNで洗浄し、減圧乾燥させて化合物TX63868(446mg、75%)を白色固体として得た。
化合物TX63355(200mg、0.42mmol)、4-モルホリンカルボニルクロリド(0.15mL、1.28mmol)、DMAP(5mg、0.041mmol)およびピリジン(1mL)の混合物を室温で30分間、次に90℃で18時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、Ac2O(0.2mL)を加えた。反応液を30分間攪拌した後、NaHCO3水溶液を加えた。反応液をさらに30分間攪拌した後、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を1N HCl、次にNaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜45% EtOAc)で精製して化合物TX63926(122mg、49%)を白色泡状物として得た。
化合物TX63355(200mg、0.42mmol)、1-ピロリジンカルボニルクロリド(0.14mL、1.27mmol)、DMAP(5mg、0.041mmol)およびピリジン(1mL)の混合物を室温で30分間、次に90℃で18時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、Ac2O(0.2mL)を加えた。反応液を30分間攪拌した後、NaHCO3水溶液を加えた。反応液をさらに30分間攪拌した後、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を1N HClおよびNaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜40% EtOAc)で精製して化合物TX63927(85mg、35%)を白色泡状物として得た。
化合物TX63355(200mg、0.42mmol)、エチルイソシアネート(0.33mL、4.17mmol)およびトルエン(1mL)の混合物を室温で30分間、次に90℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜50% EtOAc)で直接精製して化合物TX63930(196mg、収率85%)を白色泡状物として得た。
オレアノール酸(25.1g、55.0mmol)のTHF(1.25L)中0℃溶液にLiAlH4(THF中2.0M、100mL、200mmol)を加えた。混合物を還流温度に3時間加熱し、室温に終夜冷却し、0℃に冷却し、水(10.6mL)、4M NaOH(10.6mL)および水(10.6mL)の順次添加により反応停止させ、室温に15分かけて昇温させ、セライトを通して濾過し、MTBEで溶離し、濃縮して化合物17を白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z 443.4 (M+1)。
化合物17(上記で得た全量、55.0mmol以下)、NaHCO3(4.65g、55.4mmol)、NaBr(5.68g、55.2mmol)、TEMPO(4.30g、27.5mmol)、水(360mL)およびCH2Cl2(1L)の0℃二相溶液にNaOCl(6.0%、80mL、65mmol)および水(180mL)の溶液を1時間かけて加えた。混合物を室温に16時間かけて昇温させ、10% Na2SO3の添加により反応停止させ、15分間攪拌した。有機画分を分離し、水性画分をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜15% EtOAc、次にCH2Cl2中10% EtOAc)で精製して化合物18(19.22g、オレアノール酸から79%)を帯黄白色固体として得た。m/z 441.4 (M+1)。
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(23.36g、68.14mmol)のTHF(115mL)中室温懸濁液にKOtBu(6.36g、56.8mmol)を加え、室温で45分間攪拌した。反応混合物に18(5.00g、11.4mmol)のTHF(85mL)溶液を10分かけて加え、移動をTHF(30mL)で完了させた。反応液を室温で21時間攪拌した後、H2SO4(30%、23mL)の添加により反応停止させ、2時間攪拌し、EtOAcおよび水で希釈し、4N NaOHで塩基性にした。有機画分を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製して化合物19(4.93g、96%)を淡黄色固体として得た。m/z 455.4 (M+1)。
化合物19(4.93g、10.8mmol)のMeOH/THF(2:1混合物、300mL)中0℃溶液にNaBH4(856mmol、22.6mmol)を加え、反応液を室温に昇温させた。室温で2時間後、混合物を濃縮減量させ、EtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物20(6g、定量)を白色固体として得た。m/z 457.4 (M+1)。
20(上記で得た全量、10.8mmol以下)、Ac2O(8.2mL、87mmol)、ピリジン(10.5mL、130mmol)およびDMAP(133mg、1.09mmol)のCH2Cl2(225mL)溶液を室温で攪拌した。さらなるAc2O(4.1mL、43mmol)、ピリジン(5.25mL、64.9mmol)およびDMAP(133mg、1.09mmol)を7時間後に加え、それより16時間後に再度加えた。反応液をさらに3日間攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製して化合物21(4.40g、19から75%)を白色泡状固体として得た。
21(4.40g、8.14mmol)およびNa2CO3(1.13g、10.7mmol)のAcOH(81mL)中50℃懸濁液にAcOOH(AcOH中39%、2.1mL、12.4mmol)を加えた。さらなるAcOOH(0.84mL、5.0mmol)を17時間後に加え、それより8時間後に再度加えた(0.21mL、1.2mmol)。反応液を50℃でさらに18時間攪拌し、過剰のNa2SO3の添加により反応停止させ、15分間攪拌し、トルエンで希釈し、濃縮乾固させた。残渣をCH2Cl2に溶解させ、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物22(4.36g、96%)を白色固体として得た。m/z 557.4 (M+1)。
化合物22(5.41g、9.72mmol)およびHCl(1,4-ジオキサン中4.0M、0.97mL、3.9mmol)のMeCN(96mL)中35℃懸濁液にBr2(0.60mL、12mmol)を加えた。混合物を室温〜35℃で終夜攪拌した。混合物を35℃に加熱し、さらなるBr2(0.15mL、2.9mmol)を加え、それより1時間後に再度加えた(0.30mL、5.8mmol)。反応液を35℃でさらに1時間攪拌した後、4% Na2SO3(100mL)の添加により反応停止させ、室温で30分間攪拌した。有機画分を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物23を黄色固体として得た。m/z 555.4 (M+1)。
化合物23(上記で得た全量、9.72mmol以下)および濃H2SO4(0.1mL)のMeOH/THF(1:1混合物、200mL)溶液を35℃に1時間加熱した。さらなるH2SO4(0.9ml)を加えた後、反応液を19時間還流温度にした。混合物を濃縮減量させた後、EtOAcで希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0%〜65% EtOAc)で精製して化合物24(3.41g、22から74%)を淡黄色固体として得た。m/z 471.4 (M+1)。
化合物24(1.70g、3.61mmol)のAcOH(27.5mL)中室温溶液にNaOCl溶液(6%、6.5mL、5.2mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、10% Na2SO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0%〜55% EtOAc)で精製して化合物25(1.36g、80%)を白色固体として得た。m/z 469.3 (M+1)。
化合物25(1.36g、2.90mmol)のギ酸エチル(16.5mL)中0℃溶液にNaOMe(MeOH中25%、6.5mL)を加えた。混合物を0℃で15分間攪拌した後、室温に昇温させた。7時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物26(およびギ酸エステルの混合物)を黄色泡状物として得た。m/z 497.3 (M+1)。
化合物26(上記で得た全量、2.90mmol以下)およびNH2OH・HClのEtOH/水中混合物を55℃に17時間加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物27を黄色泡状物として得た。m/z 494.4 (M+1)。
27(上記で得た全量、2.90mmol以下)およびNaOMe(MeOH中25%、1.7mL)のMeOH(39mL)溶液を55℃に6時間加熱した。混合物を室温に終夜冷却し、HCl(1,4-ジオキサン中4M、10mL)で酸性化し、55℃に7時間加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物28(1.01g、25から71%)を淡黄色泡状固体として得た。m/z 494.3 (M+1)。
化合物28(1.01g、2.05mmol)のDMF(15mL)中0℃溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(309mg、1.08mmol)のDMF(3mL)溶液を加え、さらなるDMF(2mL)を使用して移動を完了させた。混合物を0℃で3.5時間攪拌した後、ピリジン(0.66mL、8.2mmol)を加え、反応液を55℃に18時間加熱した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl、5% Na2SO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX63608(805mg、80%)を帯黄白色固体として得た。
化合物TX63608(50.5mg、0.103mmol)、MeOTf(57μL、0.50mmol)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(128mg、0.623mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を室温で19時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100 % EtOAc)で精製して化合物TX63609(39.5mg、76%)を白色固体として得た。
化合物TX63608(49.6mg、0.101mmol)、Ac2O(48μL、0.51mmol)、ピリジン(81μL、1.0mmol)およびDMAP(3.4mg、0.028mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を室温で20時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物TX63610(41.1mg、76%)を白色固体として得た。
化合物TX63608(41.4mg、0.0842mmol)およびEtNCO(64μL、0.81mmol)のトルエン(0.5mL)溶液を室温で1時間攪拌した後、70℃に4時間超加熱した。反応混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で直接精製して化合物TX63981(34.5mg、73%)を白色固体として得た。
8a、8b(8a:8b = 2:3、0.50g、0.92mmol)のTHF(10mL)中0℃溶液にDIBAL-H(THF中1.0M、5mL、5.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温に2.5時間昇温させた。混合物を0℃に冷却し、飽和酒石酸NaK(10mL)で反応停止させ、MTBE(25mL)で希釈し、室温に1時間かけて昇温させ、さらなる飽和酒石酸NaK(40mL)で希釈した後、MTBEで抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、セライトの短い充填物を通して濾過し、MTBEで溶離し、濃縮して化合物29(491mg、C12-エピマーの混合物、定量)を白色固体として得た。m/z 492.3 (M+1)。
化合物29(上記で得た全量、0.92mmol以下)のDME/水(9:1混合物、10mL)中室温溶液にNBS(244mg、1.37mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、5% Na2SO3の添加により反応停止させ、室温で15分間攪拌した後、EtOAcで抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して化合物30(491mg、定量)を白色固体として得た。m/z 508.3 (M+1)。
化合物30(上記で得た全量、0.92mmol以下)およびNaOMe(MeOH中25%、1.3mL)のMeOH溶液を55℃で16時間攪拌した。得られた混合物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜80% EtOAc)で精製して化合物31(151mg、32%)を白色固体として得た。m/z 508.3 (M+1)。
化合物31(151mg、0.278mmol)のDMF(10mL)中0℃溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(45mg、0.16mmol)を加えた。混合物を0℃で2.5時間攪拌した。次にピリジン(0.10mL、1.2mmol)を加え、反応液を55℃に終夜加熱した。得られた溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl、10% Na2SO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜80% EtOAc)で精製して化合物TX63744(82mg、58%)を白色固体として得た。
化合物TX63744(24.1mg、0.0477mmol)およびEtNCO(39μL、0.49mmol)のトルエン(0.5mL)溶液を70℃に20時間加熱した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で直接精製して化合物TX63983(20.7mg、75%)を白色固体として得た。
Claims (20)
- 下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Yが−C(O)−であり;
R3が
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、−NHOHもしくはメルカプト;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロシクロアルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アラルコキシ(C≦8)、ヘテロアリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、ヘテロシクロアルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルケニルアミノ(C≦8)、アルコキシアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アラルキルアミノ(C≦8)、ヘテロアリールアミノ(C≦8)、ヘテロシクロアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニルアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、−NH−アミド(C≦8)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。 - 炭素原子aおよびbの間の結合が単結合である、請求項1に記載の化合物。
- R3が−Hである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が−OHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がアミノである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がアルキル(C≦8)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がヘテロシクロアルキル(C≦8)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が置換ヘテロシクロアルキル(C≦8)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がアルコキシ(C≦8)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシまたは−O−シクロヘキシルである、請求項9に記載の化合物。
- R3がアルキルアミノ(C≦8)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノまたはシクロヘキシルアミノである、請求項11に記載の化合物。
- R3が置換アルキルアミノ(C≦8)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が2,2,2−トリフルオロエチルアミノ、−NHCH2C(O)OCH3または
−NHCH2C(O)OHである、請求項13に記載の化合物。 - R3がジアルキルアミノ(C≦8)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がジメチルアミノである、請求項15に記載の化合物。
- a)請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物;および
b)賦形剤
を含む薬学的組成物。 - 薬剤の調製における、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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