JP7370966B2 - 神経学的状態を治療するための方法および改善された神経保護組成物 - Google Patents
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Description
以下の図は、本明細書の一部を形成し、先行技術のうちのいくつかおよび特許請求される発明の例示的な実施形態を説明する。当業者は、これらの図および本明細書の説明に照らして、過度の実験なしで本発明を実施することができるであろう。
対象が、神経学的疾患または障害を有すると判定することと、
対象への治療有効量の神経保護組成物の投与を指示することとを含む。
対象が、神経学的疾患または障害を有すると判定することと、
対象への治療有効量の神経保護組成物の投与を指示することとを含む。
対照の神経学的状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、パーキンソン病、または他の神経学的状態であるかどうかを判定することと、
神経保護組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、神経保護組成物の初期用量を対象に投与することと、
神経保護組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて神経保護組成物による治療を継続すること、または
対象の臨床応答および/または治療応答が初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、神経保護組成物の用量を漸増または漸減させることと、を含む。
アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、または他の神経学的状態などの神経学的状態に罹患するリスクのある集団において1名以上の対象に、長期間にわたって繰り返しの頻度で、有効量の神経保護組成物を投与し、それにより集団における神経学的状態の発生を予防または低減することを含む。
対象が脳卒中に罹患した後の遅延期間内に、初期投与計画に従って神経保護組成物の初期用量を投与することと、
神経保護組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を判定することと、
対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて神経保護組成物による治療を継続すること、または
対象の臨床応答および/または治療応答が初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、神経保護組成物の用量を漸増または漸減させることと、を含む。
神経保護組成物の調製
神経保護組成物は、その個々のトリテルペン成分を混合して混合物を形成することによって調製することができる。神経保護を提供した上記で調製したトリテルペン混合物を、神経保護組成物に製剤化した。
既知量のオレアノール酸およびウルソール酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
既知量のオレアノール酸およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
既知量のオレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸を、本明細書で定義される構成成分の所定のモル比に従って混合した。構成成分は、固体形態で混合するか、または溶媒(複数可)、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、プロパノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)、水、もしくはそれらの混合物で混合した。得られた混合物は、本明細書に記載される相対モル比で構成成分を含んでいた。
脳切片ベースのOGDアッセイにおける組成物の評価
冠状脳切片(厚さ250μm)を、いずれかの性別の出生後10日のスプラーグドーリーラットの仔(Charles River)から調製し、器官培養で確立した。NIHガイドラインに従って、Duke IACUCの承認および監視の下で、動物を屠殺した。簡潔には、脳組織切片を、氷冷人工脳脊髄液(ACSF)中で切断し、0.5%試薬グレードのアガロースに設けた培養培地(15%熱不活性化ウマ血清、10mM KCl、10mM HEPES、100U/mlペニシリン/ストレプトマイシン、1mMピルビン酸ナトリウム、および1mM L-グルタミンを補充したNeurobasal A培地)の上に界面構成で播種した。虚血性損傷をモデル化するために、脳切片を、低O2(<0.5%)を含むグルコースを含まないN2でバブリングしたACSFへの5.5分間の曝露によって、酸素グルコース欠乏(OGD)に晒した。
神経保護の判定のための時間遅延脳切片アッセイ
このアッセイは、以下の変更が行われたことを除いて、実施例3に従って実施した。OGDおよび評価されている組成物の導入の間に、指定される長さの時間をおいた。OGD治療のタイミングに対して治療が遅れた場合の、脳切片に神経保護を提供する組成物の能力を判定した。
Nrf2活性化およびARE遺伝子発現の組成物の評価
Nrf2活性化
いずれかの性別のE18スプラーグドーリーラットまたはC57Bl/6マウス胚から、初代皮質線条体神経細胞共培養物を調製した。ルシフェラーゼレポーターアッセイには、Cignal抗酸化応答レポーターキット(Qiagen)を使用した。40:1のルシフェラーゼ:レニラプラスミドの5xAREルシフェラーゼレポーター混合物を、Amaxa電気穿孔装置(Lonza)を使用して、皮質神経細胞および線条体神経細胞に別々にトランスフェクトした。電気穿孔法の後、神経細胞をプールし、成熟グリア培養物を含む96ウェルプレートにすぐに播種した。96時間培養した後、Dual-Gloルシフェラーゼアッセイシステムのプロトコルおよび試薬(Promega)を使用して、採取する前に組成物を示される濃度で7時間または24時間添加した。SpectraMax Lマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用して、2波長発光を検出した。ルシフェラーゼ値を、内部レニラ(Renilla)対照に正規化し、DMSOのみの治療対照を超える倍数発現を計算した。4~6個の生物学的複製を使用して、少なくとも3つの独立した実験を行った。
ARE標的遺伝子発現レベルのqPCR定量化のために、皮質神経細胞および線条体神経細胞を、成熟グリア培養物を含む96ウェルプレートに播種し、96時間培養した。組成物を、示される濃度で6時間培養物に添加した。処理期間の終了時に、細胞を溶解し、Absolutely RNA mini-prepキット(Agilent Technologies/Stratagene)を使用して、全RNAを単離した。オリゴdTプライマーおよびSuperscriptII逆転写酵素(Invitrogen)を使用してcDNAを生成した。得られたcDNAを、Gclc(フォワード-5’TGGCCACTATCTGCCCAATT-3’およびリバース-5’-GTCTGACACGTAGCCTCGGTAA-3’)、Nqo1(フォワード-5’-GCCCGCATGCAGATCCT-3’およびリバース5’-GGTCTCCTCCCAGACGGTTT3’)、Srx(forward-5’-GCTTCCTCTCGGGAGTCCTT-3’およびリバース-5’-CAGCAACAGCGACTACGAAGTAA-3’)、およびHmox1(フォワード-5’-CCTCACTGGCAGGAAATCATC-3’およびリバース-5’-CCTCGTGGAGACGCTTTACATA-3’)(Integrated DNA Technologies)について、SYBR GreenリアルタイムPCRマスターミックス(Life Technologies)および以下のマウスプライマーを使用した遺伝子転写物の定量的PCRに使用した。ラットの皮質線条体共培養試料について、使用したqPCRプライマーは、以前に記載される通りであった(van Roon-Mom,W.M.et al.Mutant huntingtin activates Nrf2-responsive genes and impairs dopamine synthesis in a PC12 model of Huntington’s disease.BMC Molecular Biology(2008),9,1-13,doi:10.1186/1471-2199-9-84)。各生物学的試料を、ViiA7リアルタイムPCR装置(Applied Biosystems)で、3つ組で測定し、倍数発現を、対応する対照GAPDHレベルへの正規化後に計算した。
ハンチントン病のインビトロ皮質線条体共培養アッセイにおける組成物の評価
このアッセイでは、無傷の脳切片を使用する代わりに、変異体httを、電気穿孔法を介して、96ウェルプレートに配置された皮質神経細胞、線条体神経細胞、およびグリアの高密度混合共培養に導入する。このアッセイプラットフォームの目標は、インビボでの疾患関連神経細胞集団の相互接続性の重要な側面を再現する複雑な初代培養システムの生物学的/臨床的関連性を、大規模な完全自動スクリーニングキャンペーンを実施する能力と組み合わせることである。このアッセイでは、インビトロで、1~2週間の期間にわたって、トランスフェクトした変異体htt構築物は、線条体神経細胞および皮質神経細胞の両方の進行性変性を誘発し、その後、Cellomics Arrayscan VTIプラットフォームの自動画像取得およびオブジェクト検出アルゴリズムを使用して定量化される。各データポイントを、ハンチントン病治療イニシアティブ(Cure Huntington’s Disease Initiative)に関連して実施されている大規模なスクリーニングキャンペーン中に開発されたプロトコルを使用して、Cellomics Arrayscanで、自動的にキャプチャ、処理、および分析された各ウェルにおいて16の画像を有する6個のウェルから描画した。完全な試験では、1週あたり4サイクルの各サイクルで、約25,000の画像を収集および分析する。
コンフルエントなグリアベッドを備えた96ウェルプレートを確立するために、神経細胞播種の前に純粋なグリア培養物を調製する。次いで、皮質組織および線条体組織を、別々に解剖し、適切なDNA構築物で「ヌクレオフェクト」し、YFP、CFP、およびmCherryなどの異なる蛍光タンパク質の発現によって後から区別することができる。次いで、これらの別々にトランスフェクトした皮質神経細胞および線条体神経細胞を、完全に混合し、以前に播種したグリア単層を含む96ウェルプレートに播種する。組成物を、この皮質線条体共培養プラットフォームで試験する。
アルツハイマー病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療。
方法A.神経保護組成療法
アルツハイマー病を呈している対象に、神経保護組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。神経保護組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。
アルツハイマー病またはその症状を治療するための1つ以上の他の治療薬と組み合わせて神経保護組成物を対象に処方および投与することを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、神経保護組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。好適な1つ以上の他の治療薬には、Namenda(商標)(メマンチンHCl)、Aricept(商標)(ドネペジル)、Razadyne(商標)(ガランタミン)、Exelon(商標)(リバスチグミン)、Cognex(商標)(タクリン)、およびアマンタジンが含まれる。
ハンチントン病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療。
方法A.神経保護組成療法
ハンチントン病を呈している対象に、神経保護組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。神経保護組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。投与される用量は、本明細書に記載されるものと同様であり得る。
ハンチントン病またはその症状を治療するための1つ以上の他の治療薬と組み合わせて神経保護組成物を対象に処方および投与することを除いて、上記の方法Aに従う。神経保護組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。好適な1つ以上の他の治療薬には、ビタミンE、バクロフェン(CoQ10の誘導体)、ラモトリギン(抗けいれん薬)、レマセミド(低親和性NMDAアンタゴニストである麻酔薬)、およびリルゾール(Naチャネル遮断薬)が含まれる。
虚血性脳卒中を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療。
方法A.神経保護組成療法
虚血性脳卒中を呈している対象に、神経保護組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。神経保護組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調節され得る。投与される用量は、本明細書に記載されるものと同様であり得る。
虚血性脳卒中またはその症状を治療するための1つ以上の他の治療薬と組み合わせて神経保護組成物を対象に処方および投与することを除いて、上記の方法Aに従う。神経保護組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。
パーキンソン病を含むがこれに限定されない神経学的状態の治療。
方法A.神経保護組成療法
パーキンソン病を呈している対象に、神経保護組成物を処方し、治療関連用量を、処方された投与計画に従って一定期間対象に投与する。対象の治療応答のレベルを、定期的に判定する。ある用量で治療応答のレベルが低すぎる場合、対象における治療応答の所望のレベルが達成されるまで、所定の用量漸増スケジュールに従って用量が漸増される。神経保護組成物による対象の治療は、必要に応じて継続され、患者が所望の臨床的エンドポイントに達するまで、用量または投与計画が必要に応じて調整され得る。投与される用量は、本明細書に記載されるものと同様であり得る。
パーキンソン病またはその症状を治療するための1つ以上の他の治療薬と組み合わせて神経保護組成物を対象に処方および投与することを除いて、上記の方法Aに従う。次いで、神経保護組成物の前、後、またはそれとともに1つ以上の他の治療薬を投与することができる。1つ以上の他の治療薬の用量漸増(または漸減)もまた行うことができる。好適な1つ以上の他の治療薬には、カルビドパおよびレボドパの組み合わせ、ラサギリン、プラミペキソール、ロピンロール、アマンタジン、メマンチン、エンタカポン、ロチゴチン、ベンズトロピン、セレギリン、ビペリデン、カルビドパおよびレボドパおよびエンタカポンの組み合わせ、トリヘキシルフェニジル、リバスチグミン、アポモルフィン、レボドパ、カルビドパ、ブロモクリプチン、ベラドンナ、トルカポン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
アルツハイマー病(tau4RおよびAPP)のインビトロアッセイにおける神経保護組成物の評価
皮質錐体神経細胞のAPP/Abeta誘発変性のラットの脳切片モデルでは、バイオリスティックトランスフェクションを使用して、YFPなどの重要なマーカーを導入するだけでなく、脳切片内の同じ神経細胞集団に疾患遺伝子構築物を導入する。したがって、APP/Aβ脳切片モデルは、YFPをAPPアイソフォームと同時トランスフェクトし、脳切片の調製およびトランスフェクション後3~4日間の期間にわたって、皮質錐体神経細胞の進行性変性をもたらす。データは、神経保護組成物が、APPでトランスフェクトした脳切片に濃度依存性神経保護を提供することを示す。
脳卒中および非脳卒中のインビトロアッセイにおける神経保護組成物の評価
方法A.脳卒中:皮質脳切片およびOGDの調製。
新皮質の脳切片を、PND7スプラーグドーリーラットの仔から調製した。大脳皮質を解剖し、厚さ400μの切片に切り、1μMのMK-801とともに冷たい人工脳脊髄液を含む容器に移した後に播種した;MK-801は、その後のいかなる手順にも含まなかった。一過性酸素-グルコース欠乏(OGD)を使用して虚血性損傷を模倣するために、各脳の一方の半球からの切片を、低O2(0.5%)環境で7.5分間、グルコースを含まない、N2でバブリングした人工脳脊髄液に曝露した。次いで、OGD切片を、ニトロセルロースまたはMillicell(Millipore)透過性膜上の反対側の半球からの対照切片と並べて播種し、それらはOGDなしであることを除いて同一に調製した。播種から30分後、脳切片の対をトランスフェクトし、24ウェルプレートに移し、加湿チャンバー内で、5%CO2下、37℃でインキュベートした。各実験では、5~6分間の酸素グルコース欠乏(OGD)を使用して、24時間までに健康な皮質神経細胞の>50%損失を誘発した。内部陽性対照として設定濃度の対照物質を使用した。組成物の様々な濃度を評価する
方法B.非脳卒中:脳切片アッセイ。
方法B.GMO/クレモフォールベースの薬物送達システム
実施例14
腸溶コーティングされたカプセルの調製
ステップI:液体充填カプセルの調製
*スプレーノズルを、ノズルおよびスプレー経路の両方が吸気の流路の下になるように設定した。
神経保護組成物を含む錠剤の調製
3%サイロイド244FPおよび97%微結晶セルロース(MCC)の初期錠剤化混合物を混合する。次いで、実施例13に従って調製された組成物の既存のバッチを、湿式造粒を介してサイロイド/MCC混合物に組み込む。この混合物は、以下の表で「初期錠剤化混合物」と標識される。圧縮性を高めるために、追加のMCCをさらに顆粒状で添加する。初期錠剤化混合物へのこの添加を、「さらなる顆粒状添加」と標識する。さらなる顆粒状添加から得られた混合物は、「最終錠剤化混合物」と同じ組成物である。
次に、本発明のまた別の好ましい態様を示す。
1. 神経保護組成物であって、主要な薬理学的に活性な構成成分として、
オレアノール酸である第1のトリテルペンと、
a)ウルソール酸、およびb)ベツリン酸からなる群から選択される少なくとも1つの第2のトリテルペンと、を含み、
第1のトリテルペン:少なくとも1つの第2のトリテルペンのモル比が、約9~12:約0.33~5であり、
前記第1のトリテルペンおよび前記少なくとも1つの第2のトリテルペンが独立して、各発生において、それらの遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグから選択される、神経保護組成物。
2. 第1のトリテルペン:少なくとも1つの第2のトリテルペンの前記モル比が、9~12:約0.33~5、約9~12:約0.4~5、約9~12:約0.5~5、約9~12:約0.7~5、約9~12:約0.9~5、約9~12:約1~5、約9~12:約0.33~4、約9~12:約0.4~4、約9~12:約0.5~4、約9~12:約0.7~4、約9~12:約0.9~4、約9~12:約1~4、約9~12:約0.33~3、約9~12:約0.4~3、約9~12:約0.5~3、約9~12:約0.7~3、約9~12:約0.9~3、約9~12:約1~3、約9~12:約0.33~2、約9~12:約0.4~2、約9~12:約0.5~2、約9~12:約0.7~2、約9~12:約0.9~2、約9~12:約1~2、約10~1:約1~5、約10~1:約1~3、約9~12:約0.5~1.5、約9~11:約0.5~1.5、約9.5~10.5:約0.75~1.25、約9.5~10.5:約0.8~1.2、または約9.75~10.5:約0.9~1.1である、上記1に記載の神経保護組成物。
3. 前記第1のトリテルペンが、オレアノール酸またはその塩であり、
少なくとも1つの第2のトリテルペンが、a)ウルソール酸またはその塩、およびb)ベツリン酸またはその塩からなる群から選択される、上記1または2に記載の神経保護組成物。
4. 主要な薬理学的に活性な構成成分として、
オレアノール酸、またはその塩、誘導体、もしくはプロドラッグ(OA)と、
ウルソール酸、またはその塩、誘導体、もしくはプロドラッグ(UA)と、
ベツリン酸、またはその塩、誘導体、もしくはプロドラッグ(BA)と、を含み、
OA:UA:BAのモル比が、約9~12:約0.2~2.5:約0.2~25である、上記1に記載の神経保護組成物。
5. OA:UA:BAの前記モル比が、約10:約1:約1、約9~11:約0.5~1.5:約0.5~1.5、約9.5~10.5:約0.75~1.25:約0.75~1.25、約9.5~10.5:約0.8~1.2:約0.8~1.2、約9.75~10.5:約0.9~1.1:約0.9~1.1、約9~12:約0.15~2.5:約0.15~2.5、約9~12:約0.2~2.5:約0.2~2.5、約9~12:約0.25~2.5:約0.25~2.5、約9~12:約0.35~2.5:約0.35~2.5、約9~12:約0.45~2.5:約0.45~2.5、約9~12:約0.5~5:約0.5~2.5、約9~12:約0.16~2:約0.16~2、約9~12:約0.2~2:約0.2~2、約9~12:約0.25~2:約0.25~2、約9~12:約0.25~2:約0.25~2、約9~12:約0.45~2:約0.45~2、約9~12:約0.5~2:約0.5~2、約9~12:約0.16~1.5:約0.16~1.5、約9~12:約0.2~1.5:約0.2~1.5、約9~12:約0.25~1.5:約0.25~1.5、約9~12:約0.7~1.5:約0.35~1.5、約9~12:約0.45~1.5:約0.45~1.5、約9~12:約0.5~1.5:約0.5~1.5、約9~12:約0.16~1:約0.16~1、約9~12:約0.2~1:約0.2~1、約9~12:約0.25~1:約0.25~1、約9~12:約0.35~1:約0.35~1、約9~12:約0.45~1:約0.45~1、約9~12:約0.5~1:約0.5~1、約10~1:約0.5~2.5:約0.5~2.5、約10~1:約0.1~1.5:約0.1~1.5、約9~12:約0.25~0.75:約0.25~0.75、約9.5~10.5:約0.35~0.7:約0.35~0.7、約9.5~10.5:約0.4~0.6:約0.4~0.6、または約9.75~10.5:約0.45~0.6:約0.45~0.6である、上記4に記載の神経保護組成物。
6. 主要な薬理学的に活性な構成成分として、
オレアノール酸またはその塩、
ウルソール酸またはその塩、および
ベツリン酸またはその塩を含む、上記4または5に記載の神経保護組成物。
7. 前記神経保護組成物が、強心配糖体、ステロイド、および薬理学的に活性な多糖類を除外する、上記1~6のいずれか一項に記載の神経保護組成物。
8. 1つ以上の他の治療上有効な薬剤をさらに含む、上記1~7のいずれか一項に記載の神経保護組成物。
9. 前記1つ以上の他の治療上有効な薬剤が、BACE(ベータ-セクレターゼ1;ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1、ベータ部位APP切断酵素1、膜関連アスパラギン酸プロテアーゼ2、メマプシン-2、アスパルチルプロテアーゼ2、およびASP2)阻害剤、AZD3293、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、Namenda(商標)(メマンチンHCl)、Aricept(商標)(ドネペジル)、Razadyne(商標)(ガランタミン)、Exelon(商標)(リバスチグミン)、Cognex(商標)(タクリン)、抗けいれん剤、NMDA(n-メチルd-アスパラギン酸塩)受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬ビタミンE、バクロフェン(CoQ10の誘導体)、ラモトリギン(抗けいれん剤)、レマセミド(低親和性NMDAアンタゴニストである麻酔薬)、リルゾール(Naチャネル遮断薬)、アルテプラーゼ(血栓溶解剤)、レボドパ、カルビドパ、アマンタジン、COMT(カテコールO-メチルトランスフェラーゼ)阻害剤、トルカポン、エンタカポン、オピカポン、ドーパミンアゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、MAO-B(モノアミンオキシダーゼ-B)阻害剤(選択的および非選択的MAO-B阻害剤)、抗コリン薬、コリンエステラーゼ阻害剤、イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン、ヒドラカルバジン、ラサギリン、セレギリン、リネゾリド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記8に記載の神経保護組成物。
10. 少なくとも1つの薬学的賦形剤および上記1~8または9のいずれか一項に記載の神経保護組成物を含む薬学的剤形。
11. 対象の神経学的状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、前記神経学的状態を治療するための有効量で、上記1~8もしくは9のいずれか一項に記載の神経保護組成物、または上記10に記載の薬学的剤形のうちの1つ以上を投与することを含む、方法。
12. 前記対象の前記神経学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、ハンチントン病、タウパシー(taupathy)、またはアミロイドベータ前駆体タンパク質の過剰なタンパク質分解、対象の神経細胞のシナプスにおけるアミロイドベータタンパク質の蓄積、対象の神経細胞のシナプスにおけるアミロイド線維の形成、もしくは対象の神経細胞のシナプスにおけるアミロイドプラークの形成に関連する病因を有する状態であるかどうかを判定することと、
前記神経保護組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、前記神経保護組成物の初期用量を前記対象に投与することと、
前記神経保護組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
前記対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて前記神経保護組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および/または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、上記11に記載の方法。
13. 前記方法が、前記神経学的状態に罹患するリスクのある対象の集団を特定することをさらに含む、上記12に記載の方法。
14. 前記リスクのある対象の集団が、前記対象の進む年齢、前記神経学的状態の家族歴、神経学的状態の発生に対する遺伝的素因、前記対象におけるApoE4遺伝子の存在および発現、女性の性別、心血管疾患(例えば、高血圧および高コレステロール値)、糖尿病(特に、この疾患の2型または成人発症型)、ダウン症候群、頭部外傷、低い学校教育のレベル、喫煙、過度のアルコール消費、ならびに/または薬物乱用によって特徴付けられる、上記13に記載の方法。
15. 前記神経保護組成物が、長期間にわたって繰り返し基準で投与され、a)前記繰り返し基準が、毎日、1日おき、2日おき、3日おき、4日おき、5日おき、6日おき、毎週、1週おき、2週おき、3週おき、毎月、隔月、半月毎、1ヶ月おき、2ヶ月おき、四半期毎、四半期おき、季節毎、三半期毎、季節毎、半年毎、および/もしくは毎年であり、b)前記長期間が、1週間以上、1ヶ月以上、1四半期以上、および/もしくは1年以上であり、ならびに/またはc)前記有効用量が、1日に1回以上投与される、上記1~14のいずれか一項に記載の方法。
16. 対象の脳卒中を治療する時間遅延方法であって、
対象が前記脳卒中に罹患した後の遅延期間内に、初期投与計画に従って神経保護組成物の初期用量を投与することであって、前記神経保護組成物が、上記1~9のいずれか一項による、投与することと、
前記神経保護組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を判定することと、
前記対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて神経保護組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および/または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、時間遅延方法。
17. 前記遅延期間が、10時間以下、8時間以下、6時間以下、4時間以下、3時間以下、2時間以下、1時間以下、45分以下、30分以下、20分以下、または10分以下である、上記16に記載の方法。
18. 対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を判定することが、身体の片側の顔、腕、および/または足の任意の弱さ、身体の片側の顔、腕、および/または足のしびれ、話し言葉を理解することができないこと、話すまたははっきりと話すことができないこと、書くことができないこと、めまいおよび/または歩行不均衡、複視、ならびに異常に重度の頭痛の評価によって行われる、上記16または17に記載の方法。
19. 前記組成物が、1つ以上の他の治療上有効な薬剤をさらに含む、上記1~18のいずれか一項に記載の発明。
20. 治療を必要とする対象の神経学的状態を治療する方法であって、主要な薬理学的に活性な薬剤として少なくとも2つのトリテルペンを含む神経保護組成物を投与することを含み、
第1のトリテルペンが、オレアノール酸であり、
少なくとも1つの第2のトリテルペンが、a)ウルソール酸、およびb)ベツリン酸からなる群から選択され、
前記第1のトリテルペンおよび前記少なくとも1つの第2のトリテルペンが独立して、各発生において、それらの遊離酸、塩、誘導体、またはプロドラッグから選択され、
前記第1のトリテルペンが、前記少なくとも1つの第2のトリテルペンの少なくとも4倍モル過剰で存在する、方法。
21. 前記オレアノール酸、ウルソール酸、およびベツリン酸が存在し、オレアノール酸が、個々に各ウルソール酸およびベツリン酸の少なくとも4倍モル過剰で存在する、上記20に記載の方法。
22. ウルソール酸のモル含有量が、ベツリン酸のモル含有量に近い、上記21に記載の方法。
23. 前記神経保護組成物が、強心配糖体、ステロイド、および薬理学的に活性な多糖類を除外する、上記1~22のいずれか一項に記載の発明。
Claims (15)
- 主要な薬理学的に活性な構成成分として、
オレアノール酸、またはその塩(OA)と、
ウルソール酸、またはその塩(UA)と、
ベツリン酸、またはその塩(BA)と、を含み、
OA:UA:BAのモル比が、9~12:0.2~2.5:0.2~2.5である、神経保護用組成物。 - OA:UA:BAの前記モル比が、10:1:1、9~11:0.5~1.5:0.5~1.5、9.5~10.5:0.75~1.25:0.75~1.25、9.5~10.5:0.8~1.2:0.8~1.2、9.75~10.5:0.9~1.1:0.9~1.1、9~12:0.2~2.5:0.2~2.5、9~12:0.25~2.5:0.25~2.5、9~12:0.35~2.5:0.35~2.5、9~12:0.45~2.5:0.45~2.5、9~12:0.2~2:0.2~2、9~12:0.25~2:0.25~2、9~12:0.45~2:0.45~2、9~12:0.5~2:0.5~2、9~12:0.2~1.5:0.2~1.5、9~12:0.25~1.5:0.25~1.5、9~12:0.7~1.5:0.35~1.5、9~12:0.45~1.5:0.45~1.5、9~12:0.5~1.5:0.5~1.5、9~12:0.2~1:0.2~1、9~12:0.25~1:0.25~1、9~12:0.35~1:0.35~1、9~12:0.45~1:0.45~1、9~12:0.5~1:0.5~1、9~12:0.25~0.75:0.25~0.75、9.5~10.5:0.35~0.7:0.35~0.7、9.5~10.5:0.4~0.6:0.4~0.6、または9.75~10.5:0.45~0.6:0.45~0.6である、請求項1に記載の神経保護用組成物。
- 前記神経保護用組成物が、強心配糖体、およびステロイドを除外する、請求項1または2に記載の神経保護用組成物。
- 1つ以上の他の治療上有効な薬剤をさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の神経保護用組成物。
- 前記1つ以上の他の治療上有効な薬剤が、BACE(ベータ-セクレターゼ1;ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1、ベータ部位APP切断酵素1、膜関連アスパラギン酸プロテアーゼ2、メマプシン-2、アスパルチルプロテアーゼ2、およびASP2)阻害剤、AZD3293、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、Namenda(商標)(メマンチンHCl)、Aricept(商標)(ドネペジル)、Razadyne(商標)(ガランタミン)、Exelon(商標)(リバスチグミン)、Cognex(商標)(タクリン)、抗けいれん剤、NMDA(n-メチルd-アスパラギン酸塩)受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬ビタミンE、バクロフェン(CoQ10の誘導体)、ラモトリギン(抗けいれん剤)、レマセミド(低親和性NMDAアンタゴニストである麻酔薬)、リルゾール(Naチャネル遮断薬)、アルテプラーゼ(血栓溶解剤)、レボドパ、カルビドパ、アマンタジン、COMT(カテコールO-メチルトランスフェラーゼ)阻害剤、トルカポン、エンタカポン、オピカポン、ドーパミンアゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、MAO-B(モノアミンオキシダーゼ-B)阻害剤(選択的および非選択的MAO-B阻害剤)、抗コリン薬、コリンエステラーゼ阻害剤、イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン、ヒドラカルバジン、ラサギリン、セレギリン、リネゾリド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項4に記載の神経保護用組成物。
- 少なくとも1つの薬学的賦形剤および請求項1~5のいずれか一項に記載の神経保護用組成物を含む薬学的剤形。
- 対象の神経学的状態を治療する方法で用いるための請求項1~5のいずれか一項に記載の神経保護用組成物、または請求項6に記載の薬学的剤形であって、前記神経学的状態が、脳卒中である、神経保護用組成物、または薬学的剤形。
- 前記方法が、
前記神経保護用組成物の投与を指示することと、
処方された初期投与計画に従って一定期間、前記神経保護用組成物の初期用量を前記対象に投与することと、
前記神経保護用組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を定期的に判定することと、
前記対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて前記神経保護用組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および/または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、請求項7に記載の神経保護用組成物または薬学的剤形。 - 前記方法が、前記神経学的状態に罹患するリスクのある対象の集団を特定することをさらに含む、請求項8に記載の神経保護用組成物または薬学的剤形。
- 前記リスクのある対象の集団が、前記対象の進む年齢、前記神経学的状態の家族歴、神経学的状態の発生に対する遺伝的素因、前記対象におけるApoE4遺伝子の存在および発現、女性の性別、心血管疾患(例えば、高血圧および高コレステロール値)、糖尿病(特に、この疾患の2型または成人発症型)、ダウン症候群、頭部外傷、低い学校教育のレベル、喫煙、過度のアルコール消費、ならびに/または薬物乱用によって特徴付けられる、請求項9に記載の神経保護用組成物または薬学的剤形。
- 前記神経保護用組成物が、長期間にわたって繰り返し基準で投与され、a)前記繰り返し基準が、毎日、1日おき、2日おき、3日おき、4日おき、5日おき、6日おき、毎週、1週おき、2週おき、3週おき、毎月、隔月、半月毎、1ヶ月おき、2ヶ月おき、四半期毎、四半期おき、三半期毎、季節毎、半年毎、および/もしくは毎年であり、b)前記長期間が、1以上の週、1以上の月、1以上の四半期、および/もしくは1以上の年であり、ならびに/またはc)前記有効用量が、1日に1回以上投与される、請求項1~10のいずれか一項に記載の神経保護用組成物または薬学的剤形。
- 対象の脳卒中を治療する時間遅延方法で用いるための請求項1~5のいずれか一項に記載の神経保護用組成物あって、前記方法が、
対象が前記脳卒中に罹患した後の遅延期間内に、初期投与計画に従って前記神経保護用組成物の初期用量を投与することと、
前記神経保護用組成物による治療に対する対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を判定することと、
前記対象の臨床応答および/または治療応答が妥当である場合、所望の臨床エンドポイントが達成されるまで、必要に応じて神経保護用組成物による治療を継続すること、または
前記対象の臨床応答および/または治療応答が前記初期用量および初期投与計画で妥当でない場合、前記対象の所望の臨床応答および/または治療応答が達成されるまで、前記用量を漸増または漸減させることと、を含む、神経保護用組成物。 - 前記遅延期間が、10時間以下、8時間以下、6時間以下、4時間以下、3時間以下、2時間以下、1時間以下、45分以下、30分以下、20分以下、または10分以下である、請求項12に記載の神経保護用組成物。
- 対象の臨床応答および/または治療応答の妥当性を判定することが、身体の片側の顔、腕、および/または足の任意の弱さ、身体の片側の顔、腕、および/または足のしびれ、話し言葉を理解することができないこと、話すまたははっきりと話すことができないこと、書くことができないこと、めまいおよび/または歩行不均衡、複視、ならびに異常に重度の頭痛の評価によって行われる、請求項12または13に記載の神経保護用組成物。
- 前記組成物が、1つ以上の他の治療上有効な薬剤をさらに含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の神経保護用組成物または薬学的剤形。
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