RU2758376C2 - Способ и улучшенная нейропротекторная композиция для лечения неврологических патологических состояний - Google Patents
Способ и улучшенная нейропротекторная композиция для лечения неврологических патологических состояний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2758376C2 RU2758376C2 RU2020113349A RU2020113349A RU2758376C2 RU 2758376 C2 RU2758376 C2 RU 2758376C2 RU 2020113349 A RU2020113349 A RU 2020113349A RU 2020113349 A RU2020113349 A RU 2020113349A RU 2758376 C2 RU2758376 C2 RU 2758376C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- acid
- composition
- subject
- triterpenes
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 351
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 200
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title claims abstract description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 claims abstract description 101
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 claims abstract description 100
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 claims abstract description 98
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 98
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 claims abstract description 98
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 claims abstract description 89
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 claims abstract description 88
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 39
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 32
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 38
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 37
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 37
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 claims description 23
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 claims description 23
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 claims description 23
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 17
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 13
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 13
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 11
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 10
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 9
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 9
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims description 8
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims description 7
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims description 7
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 6
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 6
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 5
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 5
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 5
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 5
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 5
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100022440 Battenin Human genes 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 4
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 4
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical class COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 4
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017476 juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 4
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 4
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 3
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims description 3
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 claims description 3
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 3
- HVGGGVAREUUJQV-CHHVJCJISA-N (4z)-4-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-2h-1,2,4-oxadiazol-5-ylidene]-2-hydroxy-6-nitrocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=[N+]([O-])C(Cl)=C1C(NO1)=N\C1=C\1C=C([N+]([O-])=O)C(=O)C(O)=C/1 HVGGGVAREUUJQV-CHHVJCJISA-N 0.000 claims description 2
- WKDNQONLGXOZRG-HRNNMHKYSA-N CO[C@H]1CC[C@@]2(Cc3ccc(cc3[C@@]22N=C(C)C(N)=N2)-c2cncc(c2)C#CC)CC1 Chemical compound CO[C@H]1CC[C@@]2(Cc3ccc(cc3[C@@]22N=C(C)C(N)=N2)-c2cncc(c2)C#CC)CC1 WKDNQONLGXOZRG-HRNNMHKYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710113789 Candidapepsin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000029444 double vision Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026762 inability to speak Diseases 0.000 claims description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 2
- 229950001673 opicapone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims 1
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- WRYZEGZNBYOMLE-UHFFFAOYSA-N hydracarbazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(N)=O)N=N1 WRYZEGZNBYOMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950002598 hydracarbazine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 claims 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 46
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 abstract description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 29
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 abstract 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 38
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 37
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 36
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 25
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 24
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 24
- -1 bardoxolone Chemical class 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 description 21
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 10
- 101150044653 HMOX1 gene Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 8
- 101100422323 Mus musculus Srxn1 gene Proteins 0.000 description 8
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- XUARCIYIVXVTAE-ZAPOICBTSA-N uvaol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XUARCIYIVXVTAE-ZAPOICBTSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound [O].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XLIJUKVKOIMPKW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 5
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 4
- TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N Bardoxolone Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5[C@H]4C(=O)C=C3[C@]21C TXGZJQLMVSIZEI-UQMAOPSPSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 101150005894 GCLC gene Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- JLPDBLFIVFSOCC-UHFFFAOYSA-N Oleandrin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1CC(CCC2C3(CC(C(C3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)C3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 101150010487 are gene Proteins 0.000 description 4
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 4
- 229950002483 bardoxolone Drugs 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 4
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000007946 glucose deprivation Effects 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229950010050 oleandrin Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102100026808 Mitochondrial import inner membrane translocase subunit Tim8 A Human genes 0.000 description 3
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710095135 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Proteins 0.000 description 3
- 244000187664 Nerium oleander Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 3
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940051845 razadyne Drugs 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 3
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPUNMTHWNSJUOG-XOMUPIDMSA-N 3-[(3s,5r,10s,13r,14s)-3-[(2r,3s,4r,5s,6s)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CCC2[C@]3(CCC([C@@]3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)O)[C@]3(C)CC1 VPUNMTHWNSJUOG-XOMUPIDMSA-N 0.000 description 2
- WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 241001106067 Atropa Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000893864 Nerium Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710197175 Sulfiredoxin Proteins 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 2
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N methyl propyl carbinol Natural products CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 101150075804 nqo1 gene Proteins 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 2
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- SYFNOXYZEIYOSE-UHFFFAOYSA-N uvaol Natural products CC1CCC2(O)CCC3(C)C(=CCC4(C)C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C SYFNOXYZEIYOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098799 1-glyceryl monooleate Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]pyrimidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(O)COC(C)=O PPPFYBPQAPISCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 240000005369 Alstonia scholaris Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 101100347605 Arabidopsis thaliana VIII-A gene Proteins 0.000 description 1
- 101100347612 Arabidopsis thaliana VIII-B gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007351 Aβ plaque formation Effects 0.000 description 1
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000017988 Betula utilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000318110 Betula utilis Species 0.000 description 1
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 1
- 241001149009 Bouvardia ternifolia Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- ZQEOGELFLULIGO-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO ZQEOGELFLULIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 241000918780 Eriope Species 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 241000917542 Euphorbia microsciadia Species 0.000 description 1
- 241001198934 Forsythia viridissima Species 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 102100039696 Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101001034527 Homo sapiens Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000735234 Ligustrum Species 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXFIYCSMCYTCPN-IRCKQMGYSA-N OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O BXFIYCSMCYTCPN-IRCKQMGYSA-N 0.000 description 1
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 108091006594 SLC15A1 Proteins 0.000 description 1
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000005393 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Human genes 0.000 description 1
- 108010006431 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Proteins 0.000 description 1
- 102100021491 Solute carrier family 15 member 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000191416 Thevetia Species 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 1
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 231100001127 band 4 compound Toxicity 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 1
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical class CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000001511 capsicum annuum Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AWGTVRDHKJQFAX-UHFFFAOYSA-M chloro(phenyl)mercury Chemical compound Cl[Hg]C1=CC=CC=C1 AWGTVRDHKJQFAX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 101150113725 hd gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- LHVVWWADJUJFEH-HKNOZQPISA-N hexadecanoic acid (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoic acid octadecanoic acid (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid (Z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O LHVVWWADJUJFEH-HKNOZQPISA-N 0.000 description 1
- QFXPAJZGNGVMAD-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid;2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O QFXPAJZGNGVMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003933 intellectual function Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940037959 monooctanoin Drugs 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPLDXQVILYOOL-UHFFFAOYSA-I pentasodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O LQPLDXQVILYOOL-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004310 piribedil Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940116422 propylene glycol dicaprate Drugs 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- DZCAZXAJPZCSCU-UHFFFAOYSA-K sodium nitrilotriacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CC([O-])=O DZCAZXAJPZCSCU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 150000003675 ursolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к нейропротекторным композициям на основе тритерпенов, фармацевтической композиции и фармацевтической лекарственной форме для лечения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства, чувствительного к тритерпенам, а также к способам лечения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства, чувствительного к тритерпенам, к отложенному во времени способу лечения инсульта, к способам предупреждения или снижения частоты возникновения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства. Нейропротекторные композиции содержат олеаноловую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; урсоловую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и бетулиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в соотношении 9-12 : 0,15-2,5 : 0,15-2,5. Фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма содержат один или несколько фармацевтических наполнителей и композицию на основе тритерпенов. Способы лечения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства, чувствительного к тритерпенам включают введение субъекту композиции на основе тритерпенов или фармацевтической композиции, или фармацевтических лекарственных форм в дозе от 0,1 до 100 мкг. Отложенный во времени способ лечения инсульта включает в течение отложенного периода после того, как субъект перенес инсульт, введение композиции на основе тритерпенов в дозе от 0,1 до 100 мкг; определение адекватности клинического ответа субъекта и/или терапевтического ответа на лечение указанной композицией; продолжение лечения указанной композицией или увеличение, или уменьшение указанной дозы в зависимости от ответа. Способы предупреждения или снижения частоты возникновения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства в популяции субъектов с риском их развития включают введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции на основе тритерпенов. Группа изобретений обеспечивает получение улучшенной нейропротекторной композиции, содержащей синергетическую смесь олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты, взятых в определенном соотношении - 9-12 : 0,15-2,5 : 0,15-2,5, причем композиция обеспечивает повышенную экспрессию генов ARE, повышенную нейропротекцию и пониженную клеточную токсичность по сравнению с другими близкородственными композициями на основе тритерпенов на эквимолярной основе, в широком диапазоне доз. 10 н. и 15 з.п. ф-лы, 10 ил., 14 табл., 15 пр.
Description
Область техники
[0001] Данное изобретение относится к способу лечения неврологических патологических состояний с помощью улучшенной нейропротекторной композиции, содержащей комбинацию тритерпенов. В частности, данное изобретение относится к способу лечения неврологического заболевания или расстройства с помощью введения композиции субъекту, нуждающемуся в этом. Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие улучшенную нейропротекторную композицию.
Уровень техники
[0002] Неврологические заболевания и расстройства влияют на функцию мозга. Много усилий было предпринято для разработки лечебных или оказывающих благоприятный эффект видов лечения этих заболеваний и расстройств; тем не менее, не было разработано комплексной или универсальной лечебной терапии, несмотря на то, что существует множество фармакотерапевтических подходов, которые доказали свою эффективность в отношении различных заболеваний и расстройств.
[0003] Болезнь Хантингтона (HD) представляет собой наследственное заболевание головного мозга, которое поражает нервную систему. Оно вызвано дефектным геном, который передается от родителя к ребенку. Ген HD нарушает образование определенного белка, известного как «хантингтин», который, по-видимому, имеет определяющее значение для соответствующего развития мозга. Классические признаки HD включают в себя эмоциональные, когнитивные и двигательные нарушения. Для болезни Хантингтона характерны судорожные непроизвольные движения (хорея), однако иногда они вызывают ригидность без аномальных движений, изменения в использовании конечностей (апраксия), потерю контроля над функциями организма и деменцию, в том числе прогрессирующее ухудшение памяти, скорости мышления, суждения, и недостаточную осведомленность о проблемах и планировании. Лечение болезни Хантингтона отсутствует. Несмотря на то, что существует ряд лекарственных препаратов, облегчающих контроль симптомов, ассоциированных с HD, таких как эмоциональные и двигательные проблемы, не существует лечения, которое могло бы остановить или обратить течение болезни. Болезнь Хантингтона была признана заболеванием с общим нарушением мембраны. Значительно повышенный уровень и активность (10-кратное увеличение) Na, K-АТФазы наблюдали в мембранах эритроцитов и базальных ганглиев пациентов с болезнью Хантингтона по сравнению с мембранами нормальных (Butterfield DA, Oeswein JQ, Prunty ME, Hisle KC, Markesbery WR). Increased sodium, potassium adenosine triphosphatase activity in erythrocyte membranes in Huntington's disease. Ann Neurology, 4:60-62, 1978) фибробластов, полученных из кожи пациентов с болезнью Хантингтона (Schroeder F, Goetz IE, Roberts E, Membrane anomalies in Huntington's disease fibroblasts. J. Neurochem. 43: 526-539, 1984).
[0004] Болезнь Альцгеймера представляет собой форму деменции, нейродегенеративное заболевание, которое нарушает интеллектуальные функции головного мозга (память, ориентацию, способность к подсчету и т.д.), но обычно сохраняет его двигательные функции. При болезни Альцгеймера мышление постепенно ухудшается, что приводит к потере памяти, спутанности сознания, дезориентации, нарушению суждения и другим проблемам, которые могут влиять на способность человека выполнять обычные повседневные дела. Тип, тяжесть, последовательность и прогрессирование психических изменений сильно различаются. Лечение болезни Альцгеймера отсутствует и не существует способа замедления ее прогрессирования. Для некоторых людей на ранних или средних стадиях заболевания такие лекарственные препараты, как такрин, могут облегчить некоторые когнитивные симптомы. Арицепт (донепезил) и Экселон (ривастигмин) представляют собой обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы, которые показаны для лечения слабой или умеренной деменции, характерного для болезни Альцгеймера. Эти препараты (так называемые ингибиторы холинэстеразы) функционируют за счет повышения уровня нейромедиатора ацетилхолина в головном мозге, облегчая восстановление связи между клетками головного мозга. Некоторые лекарственные препараты могут облегчать контроль поведенческих симптомов, таких как бессонница, возбуждение, блуждание, беспокойство и депрессия. Эти процедуры направлены на то, чтобы доставить пациенту больший комфорт. Несмотря на то, что отсутствует лечение болезни Альцгеймера, ингибиторы холинэстеразы могут улучшать показатели повседневной деятельности или уменьшать поведенческие проблемы. Лекарственные препараты для лечения болезни Альцгеймера, которые в настоящее время исследуются, включают в себя эстрогены, нестероидные противовоспалительные средства, витамин Е, селегилин (карбекс, элдеприл) и растительный продукт гинкго билоба.
[0005] Известно, что тритерпены обладают широким спектром терапевтической активности. Некоторые из известных тритерпенов включают в себя олеаноловую кислоту, урсоловую кислоту, бетулиновую кислоту, бардоксолон, маслиновую кислоту и другие. Терапевтическую активность тритерпенов в первую очередь оценивали в отдельности, а не в виде комбинаций тритерпенов.
[0006] Rong et al. (Pharm. Biol. (Jan 2011), 49 (1), 78-85) предполагают, что олеаноловая кислота может быть подходящей для ослабления ишемического инсульта. So et al. (Arch. Pharm. Res. (Jun 2009), 32(6), 923-932) предполагают, что олеаноловая кислота может быть подходящей для предупреждения и лечения нейродегенерации при инсульте. Li et al. (Brain Res. (Feb. 2013), 1497, 32-39) предполагают, что урсоловая кислота может обеспечивать нейропротекцию после ишемии головного мозга у мышей. Garcнa-Morales et al. (Arch. Pharm. Res. (Jul 2015), 38(7), 1369-1379) предполагают, что экстракт Bouvardia ternifolia следует дополнительно изучить для лечения болезни Альцгеймера. Zhang et al. (Neuroscience Letters (2014), 579, 12-17) сообщают, что урсоловая кислота снижает окислительный стресс после экспериментального субарахноидального кровоизлияния. Qian et al. (Eur. J. Pharmacol. (2011), 670(1), 148-153) сообщают, что маслиновая кислота защищает кортикальные нейроны от повреждения, индуцированного кислородно-глюкозной депривацией, у крыс. В EP 2260851 A1, выданном Consejo Superior de Investigaciones Cientнficas (Мадрия, Испания), предлагается применять олеаноловую кислоту для лечения рассеянного склероза. Yoo et al. (Molecules, (May 2012), 17(3), 3524-38) предлагают применять терпеноиды в качестве лекарственных препаратов против болезни Альцгеймера. Heo et al. (Mol. Cells (Feb. 2002), 13(1), 5-11) предполагают, что урсоловая кислота уменьшает окислительную гибель клеток, индуцированную бета-амилоидным белком. Chung et al. (Mol. Cells (April 2001), 11(2), 137-143) предполагают, что урсоловая кислота представляет собой сильный ингибитор ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера. В US 2007/0249711 A1 (дата публикации 25 октября 2007 года), выданном Choi et al., предлагается применять олеаноловую кислоту и урсоловую кислоту для улучшения функций головного мозга для предупреждения и лечения умеренных когнитивных нарушений и деменции.
[0007] Олеаноловая кислота относится к классу тритерпеноидов, для которых характерны такие соединения, как бардоксолон, которые, как было показано, являются сильными активаторами врожденного пути клеточной фазы 2 детоксификации, в котором активация фактора транскрипции Nrf2 приводит к увеличению транскрипции в программах нижерасположенных генов антиоксидантов, содержащих элемент антиоксидантного транскрипционного ответа (ARE). Бардоксолон как таковой был широко исследован в клинических испытаниях при воспалительных патологических состояниях; тем не менее, 3 фаза клинического испытания при хроническом заболевании почек была прекращена из-за нежелательных явлений, которые могли быть связаны с известными видами клеточной токсичности определенных тритерпеноидов, в том числе бардоксолона в повышенных концентрациях.
[0008] Композиции, содержащие тритерпены в сочетании с другими терапевтическими компонентами, встречаются в виде растительных экстрактов. Fumiko et al. (Biol. Pharm. Bull (2002), 25(11), 1485-1487) раскрывает оценку метанольного экстракта Rosmarimus officinalis L. для лечения трипаносомоза. Addington et al. (US 8481086, US 9220778, US 9358293, US 20160243143 A1) раскрывают экстракт Nerium oleander, полученный с помощью сверхкритической жидкости (SCF; PBI-05204), содержащий олеандрин и тритерпены, для лечения неврологических патологических состояний. Addington et al. (US 9011937, US 20150283191 A1) раскрывают тритерпенсодержащую фракцию (PBI-04711) экстракта SCF Nerium oleander, содержащего олеандрин и тритерпены, для лечения неврологических патологических состояний. Jдger et al. (Molecules (2009), 14, 2016-2031) раскрывают различные растительные экстракты, содержащие смеси олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и других компонентов. Mishra et al. (PLoS One 2016 25;11(7):e0159430. Epub 2016 Jul 25) раскрывают экстракт коры Betula utilis, содержащий смесь олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и других компонентов. Wang et al. (Molecules (2016), 21, 139) раскрывают экстракт Alstonia scholaris, содержащий смесь олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и других компонентов. L. e Silva et al. (Molecules (2012), 17, 12197) раскрывают экстракт Eriope blanchetti, содержащий смесь олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и других компонентов. Rui et al. (Int. J. Mol. Sci. (2012), 13, 7648-7662) раскрывает экстракт Eucaplyptus globulus, содержащий смесь олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и других компонентов. Ayatollahi et al. (Iran. J. Pharm. Res. (2011), 10(2), 287-294) раскрывают экстракт Euphorbia microsciadia, содержащий смесь олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и других компонентов. Wu et al. (Molecules (2011), 16, 1-15) раскрывает экстракт видов Ligustrum, содержащий смесь олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и других компонентов. Lee et al. (Biol. Pharm. Bull (2010), 33(2), 330) раскрывает экстракт Forsythia viridissima, содержащий смесь олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и других компонентов.
[0009] Олеаноловая кислота (O или OA), урсоловая кислота (U или UA) и бетулиновая кислота (B или BA) представляют собой три основных тритерпеновых компонента, обнаруженные в PBI-05204 (PBI-23; экстракт Nerium oleander, полученный с помощью сверхкритической жидкости) и PBI-04711 (тритерпен-содержащая фракция 0-4 PBI-05204). Ранее (двумя из авторов данного изобретения) сообщалось (Van Kanegan et al., в Nature Scientific Reports (May 2016), 6:25626. doi: 10.1038/srep25626) о влиянии тритерпеноидов на эффективность в результате сравнения их нейропротекторной активности при анализе модели кислородно-глюкозной депривации (OGD) с использованием срезов головного мозга в аналогичных концентрациях. Было обнаружено, что PBI-05204 (PBI) и PBI-04711 (фракция 0-4) обеспечивают нейропротекторную активность (Фиг. 1). Затем оценивали нейропротекторную активность трех основных отдельных тритерпенов и уваола (Uva) в отдельности в анализе OGD на эквимолярной основе (Фиг. 5). Было обнаружено, что ОА обеспечивает более высокую активность, чем UA; в то время как BA и Uva (уваол) при исследуемых концентрациях практически не проявляют активности. Было обнаружено, что активность UA в указанном анализе проявляла переменную активность в зависимости от концентрации. Была постулирована активация антиоксидантных генов, зависимых от ядерного фактора эритроида 2 (Nrf2), в качестве потенциального механизма лежащего в основе нейропротекторной активности PBI-04711, а также отдельных тритерпенов. Таким образом, используя анализ репортерного промотора люциферазы с применением ARE, определяли способность указанных композиций активировать путь гена Nrf2-ARE (элемент антиоксидантного транскрипционного ответа) в нейронах с использованием системы сокультивирования первичных кортикостриатальных нейрональнов, состоящей из нейронов и глиальных типов клеток, как в анализе срезов мозга OGD. Было обнаружено (Фиг. 2А-2D), что PBI-04711 повышал экспрессию канонической мишени генов (глутаматцистеинлигазы, каталитической субъединицы (Gclc); НАД(Ф)H:хиноноксидоредуктазы 1 (NQO1); антиоксидантного белка сульфиредоксина (SRX) и гемоксигеназы 1 (Hmox1)) посредством активации транскрипционного фактора NRF2, который опосредует путь клеточной антиоксидантной защиты. В то же время, сравнивая указанную активность отдельных тритерпенов с активностью PBI-04711 (Фиг. 3), было обнаружено, что UA, по-видимому, является значительно более сильной, как единственный агент, в индукции экспрессии генов ARE по сравнению с BA и OA, означая, что индукция Srx и Hmox1 в большей степени обусловлена активностью UA, чем OA или BA, однако UA по-прежнему проявляет более низкую активность в анализе нейропротекции при OGD. Было обнаружено, что несмотря на то, что UA и BA являются наиболее активными в экспрессии генов, они также очень токсичны при концентрациях, которые всего в 2-3 раза превышают концентрации, необходимые для индукции экспрессии генов. Наши предыдущие результаты предполагали, что UA и BA, вероятно, будут слишком токсичными для достижения доз, которые могли бы приводить к полной активности, индуцирующей ARE, in vivo. Наши предыдущие результаты также показали, что ОА была относительно неактивной, поэтому маловероятно, что комбинация тритерпенов (в PBI-05204 и PBI-04711) при их молярных соотношениях могла бы достичь оптимальной нейропротекторной активности в дозах, которые не токсичны на клеточном уровне.
[0010] В US 8481086, US 922078, US 9358293 и US 2016-0243143 A1 раскрыто применение PBI-05204 для лечения неврологических патологических состояний. В US 9011937 и US 2015-0283191 A1 раскрыто применение PBI-04711 для лечения неврологических патологических состояний.
[0011] Ни в одной области техники не предлагается нейропротекторная композиция, содержащая комбинацию из трех различных тритерпенов, выбранных из олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты и бетулиновой кислоты, или применение такой композиции для лечения неврологических патологических состояний, при котором тритерпены присутствуют в молярных соотношениях, как определено в данном документе. Ни один из известных способов не признает улучшения, обеспечиваемые введением такой комбинации тритерпенов по сравнению с введением отдельных тритерпенов или введением других комбинаций тритерпенов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0012] Следующие графические материалы составляют часть данного описания и описывают некоторую часть из предыдущего уровня техники, а также иллюстративные варианты осуществления заявленного изобретения. Специалист в данной области техники в свете этих графических материалов и приведенного в данном документе описания сможет применить данное изобретение на практике без лишних экспериментов.
[0013] На Фиг.1 (предшествующий уровень техники; Van Kanegan: см. выше) изображены результаты сравнительной оценки PBI-05204 (PBI) и PBI-04711 (фракция 0-4 PBI-05204) в анализе срезов головного мозга при кислородно-глюкозной депривации (OGD). Готовили эксплантаты коронального среза головного мозга и подвергали их 5,5-минутному временному воздействию OGD. Количество нормальных кортикальных пирамидальных нейронов в каждом срезе голоного мозга оценивали через 24 часа. Первые 3 столбца на графике показывают: контрольные срезы головного мозга, не подвергнутые воздействию OGD («контроль»); срезы головного мозга отрицательного контроля, подвергнутые воздействию OGD и обработанные только носителем ДМСО («OGD»); и срезы головного мозга положительного контроля, подвергнутые воздействию OGD и обработанные 23 мкг/мл полного экстракта PBI-05204 («PBI 23»). Фракцию тестировали в концентрациях, указанных в единицах мкг/мл. Фракция 0-4 обеспечивала значительную нейропротекцию при исследуемых концентрациях (концентрации фракции 0-3, составляющие 10 мкг/мл и выше, проявляли токсичность; данные не показаны).
[0014] На Фиг. 2A-2D (предшествующий уровень техники: Van Kanegan: см. выше) изображены результаты анализов экспрессии генов ARE для фракции 0-4 (PBI-04711): а) экспрессия Gclc (Фиг. 2A); b) экспрессия Nqo1 (Фиг. 2В); c) экспрессия Srx (Фиг. 2C); и d) экспрессия Hmox1 (Фиг. 2D). Первичные кортикостриатальные сокультуры мышей обрабатывали фракцией 0-4 в концентрациях, указанных в течение 6 часов, затем собирали и обрабатывали для анализа кПЦР указанных целевых генов ARE. Количественные значения РНК нормализованы по отношению к эталонному контролю GAPDH, а изменения кратности экспрессии выражали по отношению к состоянию «только носитель ДМСО» («0»), принятого за значение 1.
[0015] На Фиг. 3 (предшествующий уровень техники: Van Kanegan: см. выше) изображены результаты анализов экспрессии генов ARE для фракции 0-4 и отдельных тритерпенов, олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты, бетулиновой кислоты и уваола (также называемого увалолом). Символы «X» обозначают концентрации соединений, которые индуцировали токсичность и для которых извлечение остаточной мРНК было недостаточным для подтверждения анализа кПЦР. Первичные кортикостриатальные совместные культуры крыс обрабатывали в течение 6 часов фракцией 0-4 (в мкг/мл) или олеаноловой кислотой, урсоловой кислотой, бетулиновой кислотой или уваолом (все в мкМ) при указанных концентрациях, затем собирали и обрабатывали для анализа кПЦР показанных целевых генов АРЕ. Количественные значения РНК нормализованы по отношению к эталонному контролю GAPDH, а изменения кратности экспрессии выражали по отношению к состоянию «только носитель ДМСО» («--»), принятого за значение 1. Темные столбцы обозначают статистически значимые различия в отношении только контроля носителя ДМСО в соответствии с t-критерием Стьюдента при p < 0,05.
[0016] На Фиг. 4 изображены результаты анализов экспрессии для фракции 0-4 и отдельных тритерпенов урсоловой кислоты и бетулиновой кислоты в более близких диапазонах концентраций. Первичные кортикостриатальные совместные культуры крыс обрабатывали в течение 6 часов фракцией 0-4 (в мкг/мл) или урсоловой кислотой и бетулиновой кислотой (все в мкМ) при указанных концентрациях, затем собирали и обрабатывали для анализа кПЦР показанных целевых генов АРЕ. Количественные значения РНК нормализованы по отношению к эталонному контролю GAPDH, а изменения кратности экспрессии выражали по отношению к состоянию «только носитель ДМСО» («--»), принятого за значение 1. Темно-синие столбцы обозначают статистически значимые различия в отношении только контроля носителя ДМСО в соответствии с t-критерием Стьюдента при p < 0,05. Бетулиновая кислота, как и урсоловая кислота, также способна вызывать отчетливую активацию Srx и Hmox1, несмотря на свою токсичность при более высоких концентрациях.
[0017] На Фиг. 5 (предшествующий уровень техники: Van Kanegan: см. выше) изображены результаты сравнительной оценки в анализе нейропротекции при OGD олеаноловой кислоты (ОА), урсоловой кислоты (UA), бетулиновой кислоты (ВА) и уваола (Uva). Показаны соотношения концентрация-ответ для UA, BA и Uva (все в мкг/мл) в анализе срезов мозга при OGD. Средние значения для 2 независимых экспериментов включены для каждого соединения с состоянием отрицательного контроля при OGD, принятым за 100%, и данные нанесены на те же оси для простоты сравнения. Положительным контролем выступала 4 мкг/мл олеаноловая кислота (O). Следует обратить внимание, что указанные эквимолярные концентрации для каждого соединения, поскольку молекулярные массы для всех идентичны, за исключением уваола, который исследовали при 0,039, 0,39 и 3,88 мкг/мл, округленных до одной значащей цифры для целей демонстрации. Темные столбцы обозначают статистически значимые различия в отношении отрицательного контроля при OGD с помощью ANOVA с последующим сравнением с использованием апостериорного критерия Даннета при уровне значимости 0,05.
[0018] На Фиг. 6А, 6В, 7А, 7В, 8А и 8В изображены результаты сравнительной клеточной токсичности тритерпенов по отношению к сокультурам первичных кортикастриатальных нейронов, содержащим глию, оцененные в соответствии с приведенным ниже примером: урсоловая кислота (Фиг.6А, 6В), бетулиновая кислота (Фиг. 7A, 7B) и олеаноловая кислота (Фиг. 8A, 8B). На Фиг. 6А, 7А и 8А изображено, что йодид пропидия добавляли в течение одного часа, затем подсчитывали количество PI-положительных клеток при автоматическом анализе с высоким содержанием на Cellomics ArrayScan VTI. На Фиг. 6B, 7B и 8B изображено, что субстрат MTS добавляли в течение двух часов, затем измеряли лунки для сокультивирования в отношении поглощения при 450 нм с использованием многолуночного планшет-ридера.
[0019] На Фиг. 9А-9С изображены результаты сравнительной нейропротекции тритерпеновых смесей (композиция I: молярное соотношение O:U:B составляет 3:2,2:1, как в PBI-04711 (Fxn 0-4; Фиг. 9А); композиция II: молярное соотношение O:U:B составляет 7,8:7,4:1, как в PBI-05204 (Фиг. 9B); и композиция III: молярное соотношение O:U:B составляет около 10:1:1 в соответствии с улучшенной композицией по данному изобретению (PBI-01011; Фиг. 9C)), определенные в анализе срезов головного мозга в случае ишемического инсульта в соответствии с Примером 3. Количество нормальных кортикальных пирамидальных нейронов на срез головного мозга показано по отношению к состоянию отрицательного контроля, принятому за 100% (второй столбец на каждом графике) срезов головного мозга, подвергнутых воздействию только кислородно-глюкозной депривации (OGD) и носителя (ДМСО). Значения для положительных контрольных срезов головного мозга, не подвергнутых воздействию OGD, показаны на первом столбце каждого графика. Средние значения+СОС показаны усредненными за 3-5 независимых циклов для каждой тритерпеновой смеси; светло-синие полосы обозначают статистически значимые различия в отношении отрицательного контроля при OGD с помощью ANOVA с последующим сравнением с использованием апостериорного критерия Даннета при р < 0,05.
[0020] На Фиг. 10А и 10В изображены результаты сравнительных анализов экспрессии Srx (Фиг. 10А) и Hmox1 (Фиг. 10В) для PBI-05204, PBI-04711 (также обозначаемого Fxn 0-4), олеаноловой кислоты (О), урсоловой кислоты (U), бетулиновой кислоты (B) и комбинации тритерпенов, присутствующих в указанных молярных соотношениях. Количественные значения РНК нормализованы по отношению к эталонному контролю GAPDH, а изменения кратности экспрессии показывали по отношению к состоянию «только носитель ДМСО», принятого за значение 1. Темные столбцы обозначают статистически значимые различия в отношении только контроля носителя ДМСО в соответствии с t-критерием Стьюдента при p < 0,05. Полосатые красные столбцы обозначаются состояния, которые вызывали избыточные уровни экспрессии генов ARE, а именно, более чем в 10 раз.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0021] Целью данного изобретения является получение улучшенной нейропротекторной композиции, содержащей несколько тритерпенов в качестве их активных ингредиентов, при этом указанная композиция обеспечивает повышенную экспрессию генов ARE, повышенную нейропротекцию и пониженную клеточную токсичность по сравнению с другими близкородственными композициями на основе тритерпенаов на эквимолярной основе. Другой целью данного изобретения является создание нейропротекторной композиции на основе тритерпенов, которая обеспечивает сбалансированную экспрессию генов ARE для обеспечения нейропротекции в широком диапазоне доз, не приводя к избыточной клеточной токсичности. Другой целью данного изобретения является получение улучшенной нейропротекторной композиции, которая обеспечивает более широкую кривую доза-ответ и более широкое (более значительное) терапевтическое окно по сравнению с другими близкородственными композициями на основе тритерпенов на эквимолярной основе. Указанная улучшенная нейропротекторная композиция обеспечивает более широкое терапевтическое окно, означая более широкий диапазон дозирования наряду с более низкой токсичностью, особенно в верхних пределах диапазона дозирования, по сравнению с другими близкородственными композициями на основе тритерпенов на эквимолярной основе.
[0022] В данном изобретении представлен улучшенный способ лечения неврологического патологического состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, улучшенной нейропротекторной композиции, содержащей (по сути состоящей из), по меньшей мере, три тритерпена. Было обнаружено, что молярное соотношение тритерпенов влияет на эффективность и безопасность нейропротекторной (нейропротекторных) композиции (композиций). Варианты осуществления данного изобретения включают варианты осуществления, в которых молярное соотношение тритерпенов является таким, как описано в данном документе. Молярное соотношение тритерпенов в улучшенной нейропротекторной композиции отличается от и улучшено по сравнению с PBI-05204 и PBI-04711. В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция содержит тритерпены в качестве единственных фармакологически активных ингредиентов (агентов). Нейропротекторная композиция может исключать стероид, сердечный гликозид, биологически/фармакологически активный полисахарид и/или не являющийся сердечным гликозидом стероид.
[0023] В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения, у субъекта, нуждающегося в этом, неврологического заболевания или расстройства с помощью нейропротекторной композиции, содержащей, по меньшей мере, два или, по меньшей мере, три тритерпена, при этом указанный способ включает:
определение того, что у субъекта имеется неврологическое заболевание или расстройство; и
указание на введение субъекту терапевтически эффективного количества нейропротекторной композиции.
[0024] В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения, у субъекта, нуждающегося в этом, неврологического заболевания или расстройства с помощью нейропротекторной композиции, при этом указанный способ включает:
определение того, что у субъекта имеется неврологическое заболевание или расстройство; и
указание на введение субъекту терапевтически эффективного количества нейропротекторной композиции.
[0025] В данном изобретении также представлен способ лечения, у субъекта, нуждающегося в этом, неврологического заболевания или расстройства с помощью нейропротекторной композиции, при этом указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества нейропротекторной композиции.
[0026] Некоторые варианты осуществления изобретения включают варианты осуществления, в которых: 1) субъекту назначают и вводят терапевтически релевантную дозу нейропротекторной композиции; 2) субъекту вводят нейропротекторную композицию в соответствии с назначенным режимом введения; 3) нейропротекторная композиция исключает сердечный гликозид; 4) нейропротекторная композиция исключает терапевтически эффективное количество сердечного гликозида; 5) нейропротекторная композиция исключает олеандрин; 6) нейропротекторная композиция исключает нериифолин; 7) нейропротекторная композиция исключает фармакологически активный полисахарид, полученный из видов Nerium или Thevetia; или 8) комбинация любого из вышеперечисленного.
[0027] Данное изобретение также относится к способу лечения неврологического патологического состояния у субъекта, нуждающегося в этом, включающему:
определение того, представляет ли неврологическое патологическое состояние у субъекта болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, инсульт, болезнь Паркинсона или другое неврологическое патологическое состояние;
указание на введение нейропротекторной композиции;
введение начальной дозы указанной нейропротекторной композиции субъекту в соответствии с назначенным режимом введения начальной дозы в течение периода времени;
периодическое определение адекватности клинического ответа субъекта и/или терапевтического ответа на лечение указанной нейропротекторной композицией; и
если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта является адекватным, тогда продолжают лечение указанной нейропротекторной композицией по мере необходимости до достижения необходимого клинического результата; или
если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта не является адекватным при указанной начальной дозе и начальном режиме дозирования, то увеличение или уменьшение указанной дозы нейропротекторной композиции до достижения необходимого клинического ответа и/или терапевтического ответа у субъекта.
[0028] Данное изобретение также относится к способу предупреждения или снижения частоты возникновения неврологического патологического состояния в популяции субъектов, подверженных его риску, при этом способ включает:
введение эффективной дозы нейропротекторной композиции на периодическом основании в течение продленного периода времени одному или нескольким субъектам в популяции субъектов, подверженных риску неврологического патологического состояния, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, инсульт или другое неврологическое патологическое состояние, тем самым, предупреждая или уменьшая вероятность неврологического патологического состояния в популяции.
[0029] Данное изобретение также включает варианты осуществления, в которых: а) способ дополнительно включает указание на введение нейропротекторной композиции одному или нескольким субъектам; b) способ дополнительно включает введение эффективной дозы нейропротекторной композиции субъекту в соответствии с назначенным режимом введения в течение периода времени; c) способ дополнительно включает периодическое определение адекватности клинического ответа одного или нескольких субъектов и/или терапевтического ответа на лечение нейропротекторной композицией; d) если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта является адекватным, то способ дополнительно включает продолжение лечения нейропротекторной композицией по мере необходимости до достижения необходимого клинического результата; e) если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта является неадекватным при начальной дозе и начальном режиме введения, то способ дополнительно включает увеличение или уменьшение дозы нейропротекторной композиции до тех пор, пока необходимый клинический ответ и/или терапевтический ответ у субъекта не будет достигнут; е) нейропротекторную композицию вводят множеству субъектов в популяции; g) периодическое основание означает ежедневно, через день, через два дня, через три дня, через четыре дня, через пять дней, через шесть дней, еженедельно, через неделю, через две недели, через три недели, ежемесячно, раз в два месяца, два раза в месяц, через месяц, через два месяца, ежеквартально, через квартал, раз в триместр, раз в сезон, раз в полугодие и/или ежегодно; h) продленный период составляет одну или несколько недель, один или несколько месяцев, один или несколько кварталов и/или один год или несколько лет; i) эффективную дозу вводят один или несколько раз в день; j) способ дополнительно включает идентификацию популяции субъектов с риском развития неврологического патологического состояния, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, инсульт или другое неврологическое патологическое состояние; k) популяция субъектов, подверженных риску, характеризуется зрелым возрастом субъекта, семейной историей неврологического патологического состояния, генетической предрасположенностью к возникновению неврологического патологического состояния, наличием и экспрессией гена ApoE4 у субъекта, женским полом (в два раза больше женщин заболевают болезнью Альцгеймера, чем мужчин), сердечно-сосудистым заболеванием (например, высоким кровяным давлением и высоким уровнем холестерина), сахарным диабетом (особенно формами указанного заболевания 2 типа или с началом у взрослых), синдромом Дауна, травмой головы, низким уровнем формального образования, курением, избыточным употреблением алкоголя и/или злоупотребление наркотикамии; или l) их комбинация.
[0030] В данном изобретении также представлен отложенный во времени способ лечения инсульта у субъекта, включающий:
в течение отложенного периода после того, как субъект перенес инсульт, введение начальной дозы указанной нейропротекторной композиции в соответствии с режимом введения начальной дозы;
определение адекватности клинического ответа субъекта и/или терапевтического ответа на лечение указанной нейропротекторной композицией; и
если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта является адекватным, тогда продолжают лечение указанной нейропротекторной композицией по мере необходимости до достижения необходимого клинического результата; или
если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта не является адекватным при указанной начальной дозе и начальном режиме дозирования, то увеличение или уменьшение указанной дозы нейропротекторной композиции до достижения необходимого клинического ответа и/или терапевтического ответа у субъекта.
[0031] Некоторые варианты осуществления данного изобретения включают варианты осуществления, в которых: 1) отложенный период составляет 10 часов или меньше, 8 часов или меньше, 6 часов или меньше, 4 часа или меньше, 3 часа или меньше, 2 часа или меньше, 1 час или меньше, 45 минут или меньше, 30 минут или меньше, 20 минут или меньше или 10 минут или меньше; 2) определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа субъекта осуществляют путем оценки любой слабости лица, верхней конечности и/или нижней конечности на одной стороне тела, онемения лица, верхней конечности и/или нижней конечности на одной стороне тела, неспособности понимать разговорную речь, неспособности говорить или говорить внятно, неспособности писать, головокружения и/или нарушения походки, двоения зрения и необычно сильной головной боли; или 3) их комбинация.
[0032] В данном изобретении также представлено применение нейропротекторной композиции при изготовлении лекарственного препарата для лечения неврологического патологического состояния у субъекта. В некоторых вариантах осуществления изготовление такого лекарственного средства включает: получение нейропротекторной композиции; включение дозы нейропротекторной композиции в фармацевтическую лекарственную форму; и упаковку фармацевтической лекарственной формы. В данном изобретении также представлена фармацевтическая композиция, содержащая нейропротекторную композицию для лечения неврологического патологического состояния у субъекта. Изготовление также может включать в себя один или несколько дополнительных этапов, таких как: доставка упакованной лекарственной формы поставщику (розничному продавцу, оптовому торговцу и/или дистрибьютору); продажа или иное предоставление упакованной лекарственной формы субъекту, имеющему неврологическое патологическое состояние; включение в лекарственный препарат этикетки и вкладыш в упаковку, в которых приведены инструкции по применению, режим введения, способ введения, содержание и токсикологический профиль лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления лечение неврологического патологического состояния включает в себя: определение того, что у субъекта имеется неврологическое заболевание или расстройство; указание на введение субъекту нейропротекторной композиции в соответствии с режимом введения; введение субъекту одной или нескольких фармацевтических лекарственных форм, содержащих нейропротекторную композицию, при этом одну или несколько фармацевтических лекарственных форм вводят в соответствии с режимом дозирования.
[0033] В некоторых вариантах осуществления субъект, имеющий неврологическое патологическое состояние, т.е., субъект, нуждающийся в этом, представляет собой часть популяции таких субъектов. В данном изобретении представлен способ улучшения клинического статуса статистически значимого количества субъектов в популяции субъектов, имеющих неврологическое патологическое состояние, при этом указанные способ включает: введение популяции субъектов нейропротекторной композиции, описанной в данном документе; и определение клинического статуса субъектов. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое количество составляет, по меньшей мере, 5% популяции.
[0034] В некоторых вариантах осуществления неврологическое патологическое состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, инсульт, болезнь Паркинсона, таупатию или другое неврологическое патологическое состояние, такое как описано в данном документе.
[0035] Лечение субъекта нейропротекторной композицией продолжают по мере необходимости. Доза или режим введения могут корректироваться по мере необходимости, пока пациент не достигнет необходимого (необходимых) клинического (клинических) результата (результатов), такого (таких) как уменьшение или нормализация конкретных неврологических симптомов, ассоциированных с заболеванием. Определение адекватности клинического ответа и/или терапевтического ответа может проводить врач, знакомый с неврологическим патологическим состоянием, подлежащим лечению.
[0036] В некоторых вариантах осуществления неврологическое патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из неврологического заболевания, неврологического расстройства, таупатии и инсульта. В некоторых вариантах осуществления неврологическое заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание. В некоторых вариантах осуществления нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, рассеянного склероза, диабетической невропатии, аутизма и юношеского нейронального цероидного липофусциноза. В некоторых вариантах осуществления инсульт представляет собой опосредованное инсультом ишемическое повреждение. В некоторых вариантах осуществления неврологическое патологическое состояние представляет собой таупатию, которая представляет собой нейродегенеративное заболевание, имеющее этиологию, связанную с нарушением баланса в соотношении Tau3R/Tau4R у субъекта. Тауопатии представляют собой класс нейродегенеративных заболеваний, возникающих в результате патологической агрегации тау-белков в головном мозге человека. В некоторых вариантах осуществления таупатия представляет собой синдром Дауна, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, некоторые варианты прионных болезней, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий надъядерный паралич или лобно-височную деменцию. Отдельные этапы способов по данному изобретению можно проводить на отдельных объектах или в пределах одного и того же объекта.
[0037] В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении представлена нейропротекторная композиция, проявляющую терапевтическую активность, описанную в данном документе, при введении субъекту. В некоторых вариантах осуществления в способах по данному изобретению используют нейропротекторную композицию, описанную в данном документе.
[0038] В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция по данному изобретению содержит (по сути состоит из), по меньшей мере, два тритерпена. В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция по данному изобретению содержит (по сути состоит из), по меньшей мере, три тритерпена.
[0039] В некоторых вариантах осуществления композиция по данному изобретению содержит (по сути состоит из) олеаноловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) и урсоловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) и, необязательно, по меньшей мере, один другой тритерпен, при этом молярное соотношение тритерпенов является таким, как описано в данном документе. Например, композиция может дополнительно содержать бетулиновую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) или, по меньшей мере, один другой тритерпен.
[0040] В некоторых вариантах осуществления композиция по данному изобретению содержит (по сути состоит из) олеаноловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) и бетулиновую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) и, необязательно, по меньшей мере, один другой тритерпен, при этом молярное соотношение тритерпенов является таким, как описано в данном документе. Например, композиция может дополнительно содержать урсоловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) или, по меньшей мере, один другой тритерпен.
[0041] В некоторых вариантах осуществления данного изобретения представлена нейропротекторная композиция, содержащая (по сути состоящая из), по меньшей мере, олеаноловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство), бетулиновую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) и урсоловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство).
[0042] Фармацевтическая лекарственная форма содержит нейропротекторную композицию и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
[0043] В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция содержит (по сути состоит из) тритерпены, олеаноловую кислоту, урсоловую кислоту и бетулиновую кислоту, при этом молярное соотношение тритерпенов является таким, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция включена в фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0044] В некоторых вариантах осуществления большая часть фармакологически активного компонента в нейропротекторной композиции представляет собой олеаноловую кислоту. Олеаноловая кислота присутствует в молярном избытке по сравнению с урсоловой кислотой и по сравнению с бетулиновой кислотой. Олеаноловая кислота и урсоловая кислота могут совместно (суммарно) или отдельно присутствовать в молярном избытке по сравнению с бетулиновой кислотой. Олеаноловая кислота и бетулиновая кислота могут совместно (суммарно) или отдельно присутствовать в молярном избытке по сравнению с урсоловой кислотой.
[0045] Когда олеаноловая кислота (или соль, их производное или их пролекарственное средство), урсоловая кислота (или соль, их производное или их пролекарственное средство) и бетулиновая кислота (или соль, их производное или их пролекарственное средство) присутствуют в качестве основных или единственных тритерпенов, то молярное соотношение олеаноловая кислота (O): урсоловая кислота (U): бетулиновая кислота (B) составляет около 10 : около 1 : около 1, около 9-11 : около 0,5-1,5 : около 0,5-1,5, около 9,5-10,5 : около 0,75-1,25 : около 0,75-1,25, около 9,5-10,5 : около 0,8-1,2 : около 0,8-1,2, около 9,75-10,5 : около 0,9-1,1 : около 0,9-1,1, около 9-12 : около 0,15-2,5 : около 0,15- 2,5, около 9-12 : около 0,2-2,5 : около 0,2-2,5, около 9-12 : около 0,25-2,5 : около 0,25-2,5, около 9-12 : около 0,35-2,5 : около 0,35-2,5, около 9-12 : около 0,45-2,5 : около 0,45-2,5, около 9-12 : около 0,5-5 : около 0,5-2,5, около 9-12 : около 0,16-2 : около 0,16-2, около 9-12 : около 0,2-2 : около 0,2-2, около 9-12 : около 0,25-2 : около 0,25-2, около 9-12 : около 0,25-2 : около 0,25-2, около 9-12 : около 0,45-2 : около 0,45-2, около 9-12 : около 0,5-2 : около 0,5-2, около 9-12 : около 0,16-1,5 : около 0,16-1,5, около 9-12 : около 0,2-1,5 : около 0,2-1,5, около 9-12 : около 0,25-1,5 : около 0,25-1,5, около 9-12 : около 0,7-1,5 : около 0,35-1,5, около 9-12 : около 0,45-1,5 : около 0,45-1,5, около 9-12 : около 0,5-1,5 : около 0,5-1,5, около 9-12 : около 0,16-1 : около 0,16-1, около 9-12 : около 0,2-1 : около 0,2-1, около 9-12 : около 0,25-1 : около 0,25-1, около 9-12 : около 0,35-1 : около 0,35-1, около 9-12 : около 0,45-1 : около 0,45-1, около 9-12 : около 0,5-1 : около 0,5-1, около 10-1 : около 0,5-2,5 : около 0,5-2,5, около 10-1 : около 0,1-1,5 : около 0,1-1,5, около 9-12 : около 0,25-0,75 : около 0,25-0,75, около 9,5-10,5 : около 0,35-0,7 : около 0,35-0,7, около 9,5-10,5 : около 0,4-0,6 : около 0,4-0,6 или около 9,75-10,5 : около 0,45-0,6 : около 0,45-0,6.
[0046] Когда олеаноловая кислота (свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) и урсоловая кислота (свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) присутствуют в качестве основных или единственных тритерпенов, то молярное соотношение олеаноловая кислота: урсоловая кислота составляет около 9-12 : около 0,33-5, около 9-12 : около 0,4-5, около 9-12 : около 0,5-5, около 9-12 : около 0,7-5, около 9-12 : около 0,9-5, около 9-12 : около 1-5, около 9-12 : около 0,33-4, около 9-12 : около 0,4-4, около 9-12 : около 0,5-4, около 9-12 : около 0,7-4, около 9-12 : около 0,9-4, около 9-12 : около 1-4, около 9-12 : около 0,33-3, около 9-12 : около 0,4-3, около 9-12 : около 0,5-3, около 9-12 : около 0,7-3, около 9-12 : около 0,9-3, около 9-12 : около 1-3, около 9-12 : около 0,33-2, около 9-12 : около 0,4-2, около 9-12 : около 0,5-2, около 9-12 : около 0,7-2, около 9-12 : около 0,9-2, около 9-12 : около 1-2, около 10-1 : около 1-5, около 10-1 : около 1-3, около 9-12 : около 0,5-1,5, около 9-11 : около 0,5-1,5, около 9,5-10,5 : около 0,75-1,25, около 9,5-10,5 : около 0,8-1,2 или около 9,75-10,5 : около 0,9-1,1.
[0047] Когда олеаноловая кислота (свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) и бетулиновая кислота (свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) присутствуют в качестве основных или единственных тритерпенов, то молярное соотношение олеаноловая кислота: бетулиновая кислота составляет около 9-12 : около 0,33-5, около 9-12 : около 0,4-5, около 9-12 : около 0,5-5, около 9-12 : около 0,7-5, около 9-12 : около 0,9-5, около 9-12 : около 1-5, около 9-12 : около 0,33-4, около 9-12 : около 0,4-4, около 9-12 : около 0,5-4, около 9-12 : около 0,7-4, около 9-12 : около 0,9-4, около 9-12 : около 1-4, около 9-12 : около 0,33-3, около 9-12 : около 0,4-3, около 9-12 : около 0,5-3, около 9-12 : около 0,7-3, около 9-12 : около 0,9-3, около 9-12 : около 1-3, около 9-12 : около 0,33-2, около 9-12 : около 0,4-2, около 9-12 : около 0,5-2, около 9-12 : около 0,7-2, около 9-12 : около 0,9-2, около 9-12 : около 1-2, около 10-1 : около 1-5, около 10-1 : около 1-3, около 9-12 : около 0,5-1,5, около 9-11 : около 0,5-1,5, около 9,5-10,5 : около 0,75-1,25, около 9,5-10,5 : около 0,8-1,2 или около 9,75-10,5 : около 0,9-1,1.
[0048] Отдельные этапы способов по данному изобретению можно проводить на отдельных объектах или в пределах одного и того же объекта. Любой из способов по данному изобретению, описанных в данном документе, может быть использован в сочетании с любой из композиций по данному изобретению, описанных в данном документе.
[0049] Данное изобретение включает в себя все комбинации аспектов, вариантов осуществления и подвариантов осуществления изобретения, раскрытых в данном документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0050] Используемые в данном документе индивидуально названные тритерпены могут быть независимо выбраны при каждом появлении в их нативной (немодифицированной форме, форме свободной кислоты) форме, в форме соли, в форме производного, в форме пролекарственного средства или их комбинации. Композиции, содержащие и способы, использующие дейтерированные формы тритерпенов, также находятся в объеме данного изобретения.
[0051] Производные, пролекарственные средства и соли олеаноловой кислоты раскрыты в в US 20150011627 A1, выданном Gribble et al., который опубликован 8 января 2015 года, US 20140343108 A1, выданном Rong et al., который опубликован 20 ноября 2014 года, US 20140343064 A1, выданном Xu et al. который опубликован 20 ноября 2014 года, US 20140179928 A1, выданном Anderson et al., который опубликован 26 июня 2014 года, US 20140100227 A1, выданном Bender et al. который опубликован 10 апреля 2014 года, US 20140088188 А1, выданном Jiang et al., который опубликован 27 марта 2014 года, US 20140088163 А1, выданном Jiang et al., который опубликован 27 марта 2014 года, US 20140066408 A1, выданном Jiang et al., который опубликован 6 марта 2014 года, US 20130317007 A1, выданном Anderson et al., который опубликован 28 ноября 2013 года, US 20130303607 A1, выданном Gribble et al., который опубликован 14 ноября 2013 года, US 20120245374, выданном Anderson et al. который опубликован 27 сентября 2012 года, US 20120238767 A1, выданном Jiang et al. который опубликован 20 сентября 2012 года, US 20120237629 A1, выданном Shode et al. который опубликован 20 сентября 2012 года, US 20120214814 A1, выданном Anderson et al., который опубликован 23 августа 2012 года, US 20120165279 A1, выданном Lee et al., который опубликован 28 июня 2012 года, US 20110294752 A1, выданном Arntzen et al., который опубликован 1 декабря 2011 года, US 20110091398 A1, выданном Majeed et al. который опубликован 21 апреля 2011 года, US 20100189824 A1, выданном Arntzen et al. который опубликован 29 июля 2010 года, US 20100048911 A1, выданном Jiang et al., который опубликован 25 февраля 2010 года, и US 20060073222 A1, выданном Arntzen et al., который опубликован 6 апреля 2006 года, полные раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки.
[0052] Производные, пролекарственные средства и соли урсоловой кислоты раскрыты в US 20150011627 A1, выданном Gribble et al., который опубликован 8 января 2015 года, US 20130303607 A1, выданном Gribble et al., который опубликован 14 ноября 2013 года, US 20150218206 A1, выданном Yoon et al., который опубликован 6 августа 2015 года, US 6824811, выданном Fritsche et al., который опубликован 30 ноября 2004 года, US 7718635, выданном Ochiai et al., который опубликован 8 мая 2010 года, US 8729055, выданном Lin et al., который опубликован 20 мая 2014 года, и US 9120839, выданном Yoon et al., который опубликован 1 сентября 2015 года, полные раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки.
[0053] Производные, пролекарственные средства и соли бетулиновой кислоты раскрыты в US 20150011627 A1, выданном Gribble et al., который опубликован 8 января 2015 года, US 20130303607 A1, выданном Gribble et al., который опубликован 14 ноября 2013 года, US 20120237629 A1, выданном Shode et al., который опубликован 20 сентября 2012 года, US 20170204133 A1, выданном Regueiro-Ren et al., который опубликован 20 июля 2017 года, US 20170096446 A1, выданном Nitz et al., который опубликован 6 апреля 2017 года, US 20150337004 A1, выданном Parthasaradhi Reddy et al. который опубликован 26 ноября 2015 года, US 20150119373 A1, выданном Parthasaradhi Reddy et al., который опубликован 30 апреля 2015 года, US 20140296546 A1, выданном Yan et al., который опубликован 2 октября 2014 года, US 20140243298 A1, выданном Swidorski et al., который опубликован 28 августа 2014 года, US 20140221328 A1, выданном Parthasaradhi Reddy et al., который опубликован 7 августа 2014 года, US 20140066416 A1, выданном Leunis et al., который опубликован 6 марта 2014 года, US 20130065868 A1, выданном Durst et al., который опубликован 14 марта 2013 года, US 20130029954 A1, выданном Regueiro-Ren et al., который опубликован 31 января 2013 года, US 20120302530 A1, выданном Zhang et al., который опубликован 29 ноября 2012 года, US 20120214775 A1, выданном Power et al., который опубликован 23 августа 2012 года, US 20120101149 A1, выданном Honda et al., который опубликован 26 апреля 2012 года, US 20110224182, выданном Bullock et al., который опубликован 15 сентября 2011 года, US 20110313191 A1, выданном Hemp et al., который опубликован 22 декабря 2011 года, US 20110224159 A1, выданном Pichette et al., который опубликован 15 сентября 2011 года, US 20110218204, выданном Parthasaradhi Reddy et al., который опубликован 8 сентября 2011 года, US 20090203661 A1, выданном Safe et al., который опубликован 13 августа 2009 года, US 20090131714 A1, выданном Krasutsky et al., который опубликован 21 мая 2009 года, US 20090076290, выданном Krasutsky et al., который опубликован 19 марта 2009 года, US 20090068257 A1, выданном Leunis et al., который опубликован 12 марта 2009 года, US 20080293682, выданном Mukherjee et al., который опубликован 27 ноября 2008 года, US 20070072835 A1, выданном Pezzuto et al., который опубликован 29 марта 2007 года, US 20060252733 A1, выданном Jansen et al., который опубликован 9 ноября 2006 года, и US 2006025274 A1, выданном O'Neill et al., который опубликован 9 ноября 2006 года, полные раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки.
[0054] В данном изобретении представлен способ лечения неврологического патологического состояния с помощью введения эффективной дозы (терапевтически эффективной дозы) нейропротекторной композиции субъекту, нуждающемуся в этом. Нейропротекторную композицию вводят в соответствии с режимом введения, наилучшим образом подходящим для субъекта, пригодность дозы и режим дозирования определяют клинически в соответствии с общепринятой клинической практикой и клиническими результатами неврологического патологического состояния, подлежащего лечению.
[0055] В некоторых вариантах осуществления нейродегенеративное расстройство или неврологическое патологическое состояние, подлежащие лечению, имеют этиологию, ассоциированную со сверхэкспрессией тау-белков и/или нарушением баланса в соотношении Tau3R/Tau4R у субъекта. Такое состояние называется таупатия. Иллюстративные таупатии включают в себя синдром Дауна, болезнь Пика, некоторые варианты прионных болезней, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий надъядерный паралич или лобно-височную деменцию, кортикобазальную дегенерацию, комплекс Гуам паркинсонизма и деменции, деменцию с аргирофильными зернами, болезнь Ниманна-Пика типа C и деменция боксеров.
[0056] В некоторых вариантах осуществления нейродегенеративное расстройство или неврологическое патологическое состояние, подлежащие лечению, имеет этиологию, ассоциированную с аномальным или атипичным протеолизом белка-предшественника бета-амилоида, накоплением белка бета-амилоида в синапсах нейронов, образованием амилоидных фибрилл в синапсах нейронов или образованием амилоидных бляшек в синапсах нейронов. Примером таких расстройств или патологических состояний является болезнь Альцгеймера. Субъект, которого лечат в соответствии с данным изобретением, будет проявлять терапевтический ответ. Под «терапевтическим ответом» подразумевается, что субъект, страдающий заболеванием или расстройством, будет получать, по меньшей мере, одно из следующих клинических преимуществ в результате лечения нейропротекторной композицией: ослабление заболевания или расстройства, уменьшение появления симптомов, ассоциированных с заболеванием или расстройством, частичную ремиссию заболевания или расстройства, полную ремиссию заболевания или расстройства, или увеличение времени до прогрессирования. Другими словами, терапевтический ответ может представлять собой полный или частичный терапевтический ответ.
[0057] Терапевтический ответ также может быть описан как ответ, при котором улучшается качество жизни пациента, страдающего нейродегенеративным заболеванием. Улучшение качества жизни может происходить, например, за счет снижения частоты возникновения, частоты или тяжести симптомов, ассоциированных с заболеванием (например, тремор, непроизвольные движения мышц, потеря или частичная потеря координации нервно-мышечной координации, сохранение в памяти и т.д.).
[0058] «Предупреждение возникновения неврологического патологического состояния в популяции субъектов, подвергающихся риску» означает, что неврологическое патологическое состояние не будет возникать в течение предварительно определенного периода времени в демографически предопределенной популяции субъектов, которые имеют риск заболеть неврологическим патологическим состоянием. Предупреждение в течение предварительно определенного периода времени происходит в результате того, что субъектам в этой популяции вводили нейропротекторную композицию в соответствии с данным изобретением. В качестве одного примера, когда нейропротекторную композицию вводят в течение предварительно определенного периода времени субъектам в группе субъектов, подверженных риску инсульта, у этих субъектов инсульт не возникает в течение предварительно определенного периода времени. В частности, нейропротекторную композицию вводят хронически в течение периода, составляющего один год, популяции субъектов, подверженных риску заболевания болезнью Альцгеймера или любым из заболеваний, связанных с тауопатологией, и субъекты в этой популяции не проявляют симптомов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, в течение этого периода, составляющего один год.
[0059] «Снижение частоты возникновения неврологического патологического состояния в популяции субъектов, подверженных риску» связано в данном значении с «предупреждением частоты», за исключением того, что «снижение частоты возникновения» позволяет возникнуть неврологическому состоянию в демографически предопределенной популяции субъектов, но с частотой встречаемости или уровнем тяжести, которые снижены по сравнению с демографически сопоставимой предварительно определенной группой субъектов, которые подвержены риску, не получающим нейропротекторную композицию в соответствии с данным изобретением.
[0060] Используемый в данном документе термин «время до прогрессирования» представляет собой период, отрезок или продолжительность времени после того, как заболевание диагностировано (или подвергнуто лечению), до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать. Он представляет собой период времени, в течение которого уровень заболевания поддерживается без дополнительного развития заболевания, и период времени заканчивается, когда заболевание снова начинает прогрессировать. Прогрессирование заболевания определяют путем «определения стадии» у субъекта, страдающего неврологическим патологическим состоянием, до или в начале терапии. Например, неврологическое состояние субъекта определяется до или в начале терапии. Затем субъекта лечат нейропротекторной композицией и периодически проверяют неврологическое состояние. В какой-то более поздний момент симптомы неврологического патологического состояния могут прогрессировать, означая, таким образом прогрессирование заболевания и окончание «времени до прогрессирования». Период времени, в течение которого заболевание не прогрессировало или в течение которого уровень или тяжесть заболевания не прогрессировали, представляет собой «время до прогрессирования».
[0061] Режим введения включает в себя терапевтически релевантную дозу (или терапевтически эффективную дозу) нейропротекторной композиции, вводимой в соответствии с режимом дозирования. Следовательно, терапевтически релевантная доза представляет собой терапевтическую дозу, при которой наблюдается терапевтический ответ заболевания или расстройства на лечение нейропротекторной композицией и при которой субъекту можно вводить нейропротекторную композицию без избыточного количества нежелательных или вредных побочных эффектов. Терапевтически релевантная доза не является летальной для субъекта, даже если она может вызывать у пациента некоторые побочные эффекты. Она представляет собой дозу, при которой уровень клинического эффекта для субъекта, которому вводят нейропротекторную композицию, превышает уровень вредных побочных эффектов, испытываемых субъектом в результате введения нейропротекторной композиции. Терапевтически релевантная доза будет варьироваться от субъекта к субъекту в соответствии с множеством установленных фармакологических, фармакодинамических и фармакокинетических принципов. В то же время, терапевтически релевантная доза в типичном случае будет составлять от 0,1 до 100 мкг нейропротекторной композиции в твердой, жидкой или полутвердой форме. В данной области техники известно, что фактическое количество фармакологически активного компонента/агента, необходимое для обеспечения целевого терапевтического результата у субъекта, может варьироваться от субъекта к субъекту в соответствии с основными принципами фармации.
[0062] Терапевтически релевантную (эффективную) дозу можно вводить в соответствии с любым режимом введения, в типичном случае используемым при неврологических или нейродегенеративных заболеваний или расстройств. Терапевтически релевантную дозу можно вводить один, два, три или более раз в день в соответствии с режимом дозирования. Ее можно вводить через день, через три дня, через четыре дня, через пять дней, два раза в неделю, еженедельно, раз в две недели, через три недели, через четыре недели, ежемесячно, два раза в месяц, раз в два месяца, через три месяца, через четыре месяца, раз в полгода, ежегодно или в соответствии с комбинацией любого из вышеперечисленного для достижения подходящего графика введения. Например, терапевтически релевантную дозу можно вводить один раз в день в течение одной или нескольких недель.
[0063] Приведенные ниже примеры включают доказательства эффективности нейропротекторной композиции при лечении неврологических патологических состояний, таких как неврологические заболевания, неврологические расстройства и инсульт. В Примере 7 подробно описан способ лечения болезни Альцгеймера нейропротекторной композицией или комбинацией нейропротекторной композиции с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. В Примере 8 подробно описан способ лечения болезни Хантингтона нейропротекторной композицией или комбинацией нейропротекторной композиции с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. В Примере 9 подробно описан способ лечения болезни ишемического повреждения мозга, опосредованного инсультом и не опосредованного инсультом, нейропротекторной композицией или комбинацией нейропротекторной композиции с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. В Примере 10 подробно описан способ лечения болезни Паркинсона нейропротекторной композицией или комбинацией нейропротекторной композиции с одним или несколькими другими терапевтическими агентами.
[0064] Как правило, субъекта, имеющего неврологическое патологическое состояние, лечат следующим образом. Субъекта, имеющего неврологическое патологическое состояние, оценивают для определения того, представляет ли неврологическое патологическое состояние болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, инсульт, болезнь Паркинсона или другое неврологическое патологическое состояние. Если у субъекта установлен положительный диагноз, показано введение нейропротекторной композиции. Начальные дозы композиции вводят субъекту в соответствии с назначенным режимом введения в течение периода времени. Клинический ответ субъекта и уровень терапевтического ответа определяют периодически. Если уровень терапевтического ответа слишком низок при одной дозе, то дозу увеличивают в соответствии с заранее определенной схемой повышения дозы до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень терапевтического ответа у субъекта. Если у субъекта проявляются нежелательные побочные эффекты или недопустимый уровень побочных эффектов, то дозу снижают до тех пор, пока не будет достигнут необходимый баланс между уровнем терапевтического ответа и профилем побочных эффектов у субъекта. Лечение субъекта нейропротекторной композицией продолжают по мере необходимости. Доза или режим введения могут корректироваться по мере необходимости, пока пациент не достигнет необходимого (необходимых) клинического (клинических) результата (результатов), такого (таких) как прекращение заболевания как такового, снижение симптомов, ассоциированных с заболеванием, и/или снижение прогрессирования патологического процесса.
[0065] В Примере 3 представлено подробное описание анализа in vitro, используемого для оценки нейропротекторной композиции для лечения ишемического повреждения нейронов, опосредованного инсультом. Анализ представляет собой анализ срезов головного мозга в случае депривации кислорода и глюкозы (OGD), используемой для индукции ≥50% потери нормальных кортикальных нейронов за 24 часа. Носитель образца используется в качестве положительного контроля.
[0066] Различные композиции исследовали в срезах головного мозга при воздействии OGD (модель инсульта) и в срезах головного мозга без воздействия OGD (т.е., контрольных) (модель без инсульта). Данные (Фиг. 9A-9C) были получены для композиции I (молярное соотношение тритерпенов, аналогичное PBI-04711), композиции II (молярное соотношение тритерпенов, аналогичное PBI-05204) и композиции III (молярное соотношение тритерпенов, аналогичное PBI-01011). Данные указывают на то, что каждая из композиций обеспечивает нейропротекцию, однако улучшенная нейропротекторная композиция (композиция III) обеспечивает нейропротекцию в более широком диапазоне дозирования (более широкий диапазон концентраций). Например, композиция I обеспечивает нейропротекцию при 10 µM, в то время как не обеспечивает нейропротекцию в концентрации 1 µМ или меньше. Композиция II обеспечивает нейропротекцию при 10 µM, в то время как не обеспечивает нейропротекцию в концентрации 0.1 µМ или меньше. С другой стороны, композиция III обеспечивает нейропротекции при 0,1 µМ (100 нМ), 1 µM и 10 µМ.
[0067] Соответственно, улучшенная нейропротекторная композиция обеспечивает более широкий диапазон дозирования или более широкий дозозависимый эффект, чем другие композиции на основе тритерпенов, на общей эквимолярной основе. Улучшенная композиция позволяет вводить более высокие дозы комбинации тритерпенов без существенного увеличения нежелательных побочных явлений (побочных эффектов), которые могут быть вызваны отдельными тритерпенами. На практике врач может вводить высокие или низкие дозы смеси тритерпенов и при этом все еще ожидать низкого уровня побочных эффектов, связанных с тритерпенами.
[0068] В данном изобретении представлен способ защиты нейронов от потери активности, вызванной кислородным истощением или кислородно-глюкозным истощением, путем воздействия на нейроны, истощенные кислородом и/или истощенные глюкозой, эффективного количества улучшенной нейропротекторной композиции на основе тритерпенов для сведения к минимуму потери активности, уменьшения скорости потери активности, остановки потери активности, замедления наступления потери активности и/или защиты функции нейронов, вызванной воздействием условий кислородного истощения и/или истощения глюкозой.
[0069] Было определено, может ли сниженная нейропротекторная активность композиций I и II быть обусловлена клеточной токсичностью одного или нескольких отдельных тритерпенов. Было проведено прямое исследование клеточной токсичности олеаноловой кислоты (ОА), урсоловой кислоты (БА) и бетулиновой кислоты (БА) с использованием двух независимых показателей клеточной гибели: окрашивание йодида пропидием (PI) в случае распада ядер и анализа MTS в случае клеточной метаболической активности. PI проникает в клетки с поврежденными мембранами и окрашивает ДНК, тем самым обнаруживая мертвые/умирающие клетки, используя основанные на изображениях анализы высокого содержания на Cellomics Arrayscan VTI. Анализ MTS представляет собой луночный анализ, в котором расщепление тетразолиевого репортера митохондриальными ферментами дает колориметрическое считывание и указывает на относительные количества нормальных клеток. Данные (Фиг. 6A и 6B в случае UA, Фиг. 7A и 7B в случае BA; Фиг. 8A и 8B в случае OA) подтвердили, что UA и BA могут быть высокотоксичными соединениями в зависимости от дозы, каждая из которых приводит к потере 50% метаболической активности в диапазоне 5-15 мкМ, в то время как значительного снижения активности MTS не наблюдалось для ОА до 75 мкМ, самой высокой концентрации исследуемой ОА.
[0070] Потенциальные аддитивные и синергетические характеристики смеси тритерпенов определяли путем анализа их эффективности в отдельности и в разных смесях с помощью анализа экспрессии генов. Определяли относительную активность различных композиций для индукции экспрессии генов ARE Hmox1 и Srxn при различных различных концентрациях (µM). Активацию генов ARE урсоловой кислотой и бетулиновой кислотой исследовали, с использованием более близко расположенных интервалов концентрации. Бетулиновая кислота, как и урсоловая кислота, способна вызывать отчетливую активацию Srx и Hmox1, несмотря на свою токсичность при более высоких концентрациях (Фиг. 4). Данные (Фиг. 10А и 10В) указывали на то, что ОА в качестве единственного агента не способна индуцировать заметную экспрессию генов ARE в любой исследованной концентрации. Даже в низкой концентрации UA и BA вызывали клеточную токсичность. Ряд комбинаций OA+UA и OA+UA+BA действительно вызывали значительные степени экспрессии генов ARE, однако это происходило в степени гораздо большей, чем > 10-кратные увеличения, по сравнению с максимальной исследуемой концентрацией для этого состояния (полосатые красные столбцы в случае Srxn1). Такая избыточная индукция ассоциирована с более длительной клеточной токсичностью через 24 часа лечения. Она включала в себя и UA, исследуемую в качестве единственного агента при 9 мкМ. Из исследуемых смесей только OA:UA:BA в соотношении 10:1:1 индуцировала значительную индукцию генов ARE, но в пределах <5-10 раз в полном исследуемом диапазоне концентраций. Таким образом, смесь OA:UA:BA в соотношении 10:1:1 удовлетворяла обоим критериям для предложенного целевого профиля, а именно: 1) то, что для этого соотношения ни один компонент не будет ограничивать дозу из-за токсичности; и 2) то, что целевые гены ARE значительно индуцируются, но не более чем в 5-10 раз в максимальной концентрации. Другие близкородственные молярные соотношения в пределах диапазонов, описанных в данном документе, также обеспечивают значительную нейропротекцию без избыточной клеточной токсичности. Значительная индукция ARE-репортера люциферазы наблюдается в сходных диапазонах концентраций, которые обеспечивали нейропротекцию в анализах нейропротекции при OGD, анализах APP и срезов головного мозга с тау-белком.
[0071] Результаты, представленные в данном документе, были удивительными и неожиданными. Таким образом, определили, что улучшенная композиция III и другие близкородственные композиции (композиции, имеющие более высокое молярное содержание олеаноловой кислоты и значительно более низкое молярное содержание урсоловой кислоты и бетулиновой кислоты) одновременно обеспечивают сравнительно более низкую клеточную токсичность при более высокой дозе и сравнительно более высокую эффективность в очень низкой концентрации.
[0072] В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция по данному изобретению содержит, по меньшей мере, два тритерпена (свободную кислоту, соли, их производные или их пролекарственные средства). Например, в данном изобретении представлена нейропротекторная композиция, содержащая комбинацию, по меньшей мере, урсоловой кислоты и олеаноловой кислоты или комбинацию, по меньшей мере, бетулиновой кислоты и олеаноловой кислоты, при этом олеаноловая кислота присутствует в значительном молярном избытке по сравнению с урсоловой кислотой и бетулиновой кислотой соответственно.
[0073] В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция по данному изобретению содержит, по меньшей мере, три тритерпена (свободную кислоту, соли, их производные или их пролекарственные средства). В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция по данному изобретению содержит олеаноловую кислоту, урсоловую кислоту и, по меньшей мере, один другой тритерпен. Например, композиция может дополнительно содержать бетулиновую кислоту или, по меньшей мере, один другой тритерпен.
[0074] Нейропротекторная композиция исключает сердечный гликозид, фармакологически активный полисахарид и стероид. Например, нейропротекторная композиция исключает олеандрин, нериифолин или фармакологически активный полисахарид, полученный из растения видов Nerium.
[0075] Когда олеаноловая кислота (О; свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) и урсоловая кислота (U; свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) присутствуют в качестве основных или единственных тритерпенов в композиции, то молярное соотношение O : U может варьировать и может находиться в диапазоне около 9-12 : около 0,33-5, около 9-12 : около 0,4-5, около 9-12 : около 0,5-5, около 9-12 : около 0,7-5, около 9-12 : около 0,9-5, около 9-12 : около 1-5, около 9-12 : около 0,33-4, около 9-12 : около 0,4-4, около 9-12 : около 0,5-4, около 9-12 : около 0,7-4, около 9-12 : около 0,9-4, около 9-12 : около 1-4, около 9-12 : около 0,33-3, около 9-12 : около 0,4-3, около 9-12 : около 0,5-3, около 9-12 : около 0,7-3, около 9-12 : около 0,9-3, около 9-12 : около 1-3, около 9-12 : около 0,33-2, около 9-12 : около 0,4-2, около 9-12 : около 0,5-2, около 9-12 : около 0,7-2, около 9-12 : около 0,9-2, около 9-12 : около 1-2, около 10-1 : около 1-5, около 10-1 : около 1-3, около 9-12 : около 0,5-1,5, около 9-11 : около 0,5-1,5, около 9,5-10,5 : около 0,75-1,25, около 9,5-10,5 : около 0,8-1,2 или около 9,75-10,5 : около 0,9-1,1.
[0076] Когда олеаноловая кислота (О; свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) и бетулиновая кислота (В; свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) присутствуют в качестве основных или единственных тритерпенов в композиции, то молярное соотношение O : В может варьировать и может находиться в диапазоне около 9-12 : около 0,33-5, около 9-12 : около 0,4-5, около 9-12 : около 0,5-5, около 9-12 : около 0,7-5, около 9-12 : около 0,9-5, около 9-12 : около 1-5, около 9-12 : около 0,33-4, около 9-12 : около 0,4-4, около 9-12 : около 0,5-4, около 9-12 : около 0,7-4, около 9-12 : около 0,9-4, около 9-12 : около 1-4, около 9-12 : около 0,33-3, около 9-12 : около 0,4-3, около 9-12 : около 0,5-3, около 9-12 : около 0,7-3, около 9-12 : около 0,9-3, около 9-12 : около 1-3, около 9-12 : около 0,33-2, около 9-12 : около 0,4-2, около 9-12 : около 0,5-2, около 9-12 : около 0,7-2, около 9-12 : около 0,9-2, около 9-12 : около 1-2, около 10-1 : около 1-5, около 10-1 : около 1-3, около 9-12 : около 0,5-1,5, около 9-11 : около 0,5-1,5, около 9,5-10,5 : около 0,75-1,25, около 9,5-10,5 : около 0,8-1,2 или около 9,75-10,5 : около 0,9-1,1.
[0077] Когда олеаноловая кислота (О; свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство), урсоловая кислота (U; свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) и бетулиновая кислота (В; свободная кислота, соль, их производное или их пролекарственное средство) присутствуют в качестве основных или единственных тритерпенов в композиции, то молярное соотношение олеаноловая кислота : урсоловая кислота : бетулиновая кислота составляет около 10 : около 1 : около 1, около 9-11 : около 0,5-1,5 : около 0,5-1,5, около 9,5-10,5 : около 0,75-1,25 : около 0,75-1,25, около 9,5-10,5 : около 0,8-1,2 : около 0,8-1,2, около 9,75-10,5 : около 0,9-1,1 : около 0,9-1,1, около 9-12 : около 0,15-2,5 : около 0,15- 2,5, около 9-12 : около 0,2-2,5 : около 0,2-2,5, около 9-12 : около 0,25-2,5 : около 0,25-2,5, около 9-12 : около 0,35-2,5 : около 0,35-2,5, около 9-12 : около 0,45-2,5 : около 0,45-2,5, около 9-12 : около 0,5-5 : около 0,5-2,5, около 9-12 : около 0,16-2 : около 0,16-2, около 9-12 : около 0,2-2 : около 0,2-2, около 9-12 : около 0,25-2 : около 0,25-2, около 9-12 : около 0,25-2 : около 0,25-2, около 9-12 : около 0,45-2 : около 0,45-2, около 9-12 : около 0,5-2 : около 0,5-2, около 9-12 : около 0,16-1,5 : около 0,16-1,5, около 9-12 : около 0,2-1,5 : около 0,2-1,5, около 9-12 : около 0,25-1,5 : около 0,25-1,5, около 9-12 : около 0,7-1,5 : около 0,35-1,5, около 9-12 : около 0,45-1,5 : около 0,45-1,5, около 9-12 : около 0,5-1,5 : около 0,5-1,5, около 9-12 : около 0,16-1 : около 0,16-1, около 9-12 : около 0,2-1 : около 0,2-1, около 9-12 : около 0,25-1 : около 0,25-1, около 9-12 : около 0,35-1 : около 0,35-1, около 9-12 : около 0,45-1 : около 0,45-1, около 9-12 : около 0,5-1 : около 0,5-1, около 10-1 : около 0,5-2,5 : около 0,5-2,5, около 10-1 : около 0,1-1,5 : около 0,1-1,5, около 9-12 : около 0,25-0,75 : около 0,25-0,75, около 9,5-10,5 : около 0,35-0,7 : около 0,35-0,7, около 9,5-10,5 : около 0,4-0,6 : около 0,4-0,6 или около 9,75-10,5 : около 0,45-0,6 : около 0,45-0,6.
[0078] В Примере 11 представлено подробное описание анализа in vitro, используемого для оценки нейропротекторной композиции для лечения болезни Альцгеймера. Анализ представляет собой анализ срезов головного мозга APP/Aвиндуцированной (АРР: белок-предшественник амилоида) дегенерации кортикальных пирамидальных нейронов. После расщепления ферментом секретазой АРР восстанавливается до пептидов Aв, которые, как полагают, являются фактором, вызывающим образование бета-амилоидных бляшек. Белки Aв ассоциированы с образованием бета-амилоидных бляшек и, как полагают, являются отличительным, если не этиологическим фактором при болезни Альцгеймера. Биолистическая трансфекция используется для введения жизненно важные маркеров, таких как YFP (маркер у желтого f флуоресцентного р белка), и введения генных конструкций заболевания в те же самые нейрональные популяции в срезах головного мозга. YFP совместно трансфицируется изоформами APP, приводя к прогрессирующей дегенерации кортикальных пирамидальных нейронов в течение трех-четырех дней после получения и трансфекции срезов головного мозга. Данные указывают на то, что нейропротекторная композиция обеспечивает нейропротекцию, зависящую от концентрации, для APP-трансфицированных срезов головного мозга. Состав III (O:U:В в молярном соотношении 10:1:1, как и в PBI-01011) обеспечивает более высокую нейропротекцию, чем композиция II (O:U:B в молярном соотношении 7,8:7,4:1, как в PBI-05204) и композиция I (O:U:B в молярном соотношении 3:2,2:1, как в PBI-04711). Данные имеют значение в связи с тем, что немногие соединения или терапевтические стратегии в литературе показали какую-либо значительную защиту нейронов в этом анализе in vitro, представляющем болезнь Альцгеймера.
[0079] Нейропротекторная композиция по данному изобретению также обеспечивает значительную нейропротекцию в двух дополнительных моделях срезов головного мозга, в которых кортикальная нейрональная дегенерация обусловлена биолистической трансфекцией экспрессионных конструкций для генов, участвующих в нейродегенерации ЦНС, а именно белка-предшественника амилоида (APP) и тау-белка. В указанных моделях трансфекция APP и тау-белка индуцируют прогрессирующую нейродегенерацию кортикальных нейронов в течение 3-4 дней, в отличие от нейронального повреждения и гибели, вызванных OGD, которое происходит в течение 24-часового периода в модели срезов головного мозга.
[0080] Данные указывают, что нейропротекторная композиция обеспечивает нейропротекцию в указанном анализе, даже если она не содержит сердечных гликозидов. Нейропротекторная композиция обеспечивает значительную зависимую от концентрации нейропротекцию как в моделях APP, так и в модели нейродегенерации срезов головного мозга с использованием тау-белка.
[0081] Нейропротекторную композицию оценивают с помощью анализа болезни Альцгеймера в срезах головного мозга с использованием tau4R, аналогичного анализу АРР, за исключением того, что используют конструкцию тау-белка (Пример 11). Определяют количество нормальных кортикальных нейронов. Эффективность в указанном анализе определяется как или на основе относительного общего количества нормальных нейронов и количества и процента патологических деградировавших нейронов в присутствии различных количеств нейропротекторной композиции. Отрицательный контроль в этих экспериментах состоял из срезов головного мозга, которые не подвергались воздействию OGD, в то время как срезы головного мозга, подвергшиеся воздействию OGD, но не обработанные нейропротекторной композицией, служили в качестве внутреннего положительного контроля. Нейропротекторная композиция обеспечивает нейропротекцию в указанном анализе.
[0082] Соответственно, в данном изобретении представлен способ защиты нейронов от потери активности, вызванной болезнью Альцгеймера, включающий: воздействие на нейроны, проявляющие признаки болезни Альцгеймера, эффективного количества нейропротекторной композиции на основе тритерпенов для сведения к минимуму потери активности, снижения скорости потери активности, остановки потери активности, замедления наступления потери активности и/или критического функционирования нейронов, вызванных болезнью Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления в способе используется эффективное количество нейропротекторной композиции.
[0083] В Примере 6 дается подробное описание анализа, используемого для оценки эффективности нейропротекторной композиции для лечения болезни Хантингтона. Мутантный белок htt вводится посредством электропорации в смешанные сокультуры высокой плотности кортикальных нейронов, стриатальных нейронов и глии. Стриатальные и кортикальные нейроны трансфицуют флуоресцентными белками разного цвета, тем самым, облегчая раздельную идентификацию различных типов нейронов в совместной культуре. Цветные флуоресцентные белки являются флуоресцентными и «излучают» цвет при активации с источником света соответствующей длины волны. Данные указывают на то, что нейропротекторная композиция может быть использована для лечения болезни Хантингтона.
[0084] Соответственно, в данном изобретении представлен способ защиты нейронов от потери активности, вызванной болезнью Хантингтона, включающий: воздействие на нейроны, проявляющие признаки болезни Хантингтона, эффективного количества нейропротекторной композиции для сведения к минимуму потери активности, уменьшения скорости потери активности, остановки потери активности, замедления начала потери активности и/или нормальной функции нейронов, вызванных болезнью Хантингтона.
[0085] В Примерах 3, 4 и 12 подробно описан пример анализа срезов головного мозга, который можно использовать для оценки эффективности нейропротекторной композиции при лечении инсульта у субъекта после отложенного периода после инсульта. Анализ срезов головного мозга при кислородно-глюкозной депривации проводят, как описано в данном документе; однако вместо того, чтобы обрабатывать срезы головного мозга с помощью композиции, их обрабатывают композицией после отложенных периодов, составляющих 0, 1, 2, 4 и 6 часов. Данные должны продемонстрировать, что нейропротекторная композиция эффективна для обеспечения значительной нейропротекции на отсроченных периодов, составляющих до 1, до 2, до 3, до 4, до 5, до около 6 часов после инсульта.
[0086] Соответственно, в данном изобретении представлен задержанный по времени способ лечения инсульта у субъекта путем введения дозы нейропротекторной композиции субъекту после того, как субъект перенес инсульт. В течение приемлемого отсроченного периода после того, как субъект перенес инсульт, начальную дозу нейропротекторной композиции вводят в соответствии с начальным режимом введения. Затем определяется адекватность клинического ответа и/или терапевтического ответа субъекта на лечение композицией. Если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта является адекватным, тогда лечение композицией продолжают по мере необходимости, пока не будет достигнут необходимый клинический результат. В качестве альтернативы, если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта является неадекватным при начальной дозе и начальном режиме введения, доза увеличивается или снижается до тех пор, пока не будет достигнут необходимый клинический результат и/или терапевтический ответ у субъекта. Повышение или снижение дозы может быть выполнено в сочетании с изменением режима введения, таким как изменение частоты введения или общего периода введения дозы.
[0087] Некоторые из анализов срезов головного мозга в данном документе проводят в условиях, когда ткань головного мозга обрабатывают нейропротекторной композицией до OGD. В этих условиях данные устанавливают пригодность нейропротекторной композиции при профилактическом обеспечении нейропротекции от повреждений, вызванных инсультом.
[0088] Авторы данного изобретения обнаружили, что нейропротекторная композиция по данному изобретению обеспечивает нейропротекцию, опосредованную посредством антиоксидантных элементов транскрипционного ответа (ARE) с тритерпеном (тритерпенами). Тритерпен (тритерпены) также индуцирует гены антиоксидантов, зависимые от фактора 2 (Nrf2), связанные с эритроидным фактором 2, для обеспечения нейропротекции. Когда нейропротекторную композицию вводят субъекту, нуждающемуся в этом, композиция обеспечивает нейропротекцию посредством, по меньшей мере, двойного механизма. Когда нейропротекторную композицию вводят субъекту, нуждающемуся в этом, композиция обеспечивает нейропротекцию, по меньшей мере, посредством активации ARE.
[0089] Если врач намеревается лечить субъекта, страдающего неврологическим патологическим состоянием, комбинацией нейропротекторной композиции на основе тритерпенов и одного или нескольких других терапевтических агентов, и известно, что конкретное неврологическое патологическое состояние, которым страдает субъект, является, по меньшей мере, частично терапевтически чувствительным к лечению указанным одним или несколькими другими терапевтическими агентами, то способ данного изобретения включает: введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически релевантной дозы нейропротекторной композиции на основе тритерпенов и терапевтически релевантной дозы указанного одного или нескольких других терапевтических агентов, при этом нейропротекторную композицию вводят в соответствии с первым режимом введения, а один или несколько других терапевтических агентов вводят в соответствии со вторым режимом введения. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая режимы введения являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления первый и второй режимы введения различаются.
[0090] Если неврологическое патологическое состояние, которое подлежит лечению, представляет собой болезнь Альцгеймера, один или несколько других терапевтических агентов могут быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов BACE или ингибиторов ацетилхолинэстеразы. В некоторых вариантах осуществления один или несколько других терапевтических агентов могут быть выбраны из группы, состоящей из Namenda™ (мемантина HCl), Aricept™ (донепезила), Razadyne™ (галантамина), Exelon™ (ривастигмина) и Cognex™ (такрина).
[0091] Если неврологическое патологическое состояние, которое подлежит лечению, представляет собой болезнь Хантингтона, то один или несколько других терапевтических агентов могут быть выбраны из группы, состоящей из природных продуктов, противосудорожных средств, антагонистов рецепторов NMDA (н-метил d-аспартата) и блокаторов натриевых каналов. Иллюстративные агенты включают в себя витамин Е, баклофен (производное CoQ10), ламотриджин (противосудорожное средство), рамацемид (анестетик, который представляет собой низкоаффинный антагонист NMDA) и рилузол (блокатор Na-каналов). Эффективность каждого из этих агентов считается низкой (Mestre T. et al, Chochrane Database Systematic Reviews July 8, 2009; 8(3): CD006455); однако ожидается, что введение лекарственной формы, содержащей нейропротекторную композицию, субъектам, получающим один или несколько из этих других агентов, обеспечит субъекту, имеющему неврологическое патологическое расстройство, улучшенный клинический эффект по сравнению с введением этих агентов в отсутствие нейропротекторной композиции.
[0092] Если неврологическое патологическое состояние, подлежащее лечению, представляет собой ишемическое повреждение головного мозга, обусловленное инсультом (ишемический инсульт), то терапевтическое лечение, раскрытое в литературе (Gutierrez M. et al. “Cerebral protection, brain repair, plasticity and cell therapy in ischemic stroke” Cerebrovasc. Dis. 2009; 27 Suppl 1:177-186), например, внутривенный тромболизис, может быть использовано в дополнение к нейропротекторной композиции. В некоторых вариантах осуществления один или несколько других терапевтических агентов могут быть выбраны из группы, состоящей из лекарственных средств, таких как альтеплаза (тромболитический агент).
[0093] Если неврологическое патологическое состояние, которое подлежит лечению, представляет собой болезнь Паркинсона, то один или несколько других терапевтических агентов включают в себя комбинацию карбидопы и леводопы, разагилин, прамипексол, ропинрол, амантадин, мемантин, энтакапон, ротиготин, бензтропин, селегилин, бипериден, комбинацию карбидопы, леводопы и энтакапона, тригексилфенидил, ривастигмин, апоморфин, леводопу, карбидопу, бромокриптин, белладонну, толкапон или их комбинацию.
[0094] Один или несколько других терапевтических агентов могут быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов BACE (бета-секретазы 1; бета-сайт амилоидного белка-предшественника расщепляющего фермента 1, бета-сайт АРР расщепляющего фермента 1, мембраноассоциированной аспартатпротеазы 2, мемапсина-2, аспартилпротеазы 2 и ASP2), AZD3293, ингибиторов ацетилхолинэстеразы, Namenda™ (мемантина HCl), Aricept™ (донепезила), Razadyne™ (галантамина), Exelon™ (ривастигмина), Cognex™ (такрина), противосудорожных средств, антагонистов рецепторов NMDA (н-метил d-аспартата), блокаторов натриевых каналов, витамина Е, баклофена (производного CoQ10), ламотриджина (противосудорожного средства), ремасемида (анестетика, который представляет собой низкоаффинный антагонист NMDA), рилузола (блокатора Na-каналов), альтеплазы (тромболитического средства), леводопы, карбидопы, амантадина, ингибитора СОМТ (катехол-O-метилтрансферазы), толкапона, энтакапона, опикапона, агониста дофаминовых рецепторов, бромокриптина, перголида, прамипексола, ропинирола, пирибедила, каберголина, апоморфина, лизурида, ингибитора МАО-В (моноаминооксидазы-В) (селективных и неселективных ингибиторов МАО-В), антихолинергического средства, ингибитора холинэстеразы, изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, разагилина, селегилина, линезолида или их комбинации.
[0095] Один или несколько других терапевтических агентов можно вводить в дозах и в соответствии с режимами введения, которые признаны врачом терапевтически эффективными, или в дозах, которые признаны врачом субтерапевтически эффективными. Клиническая эффективность и/или терапевтический эффект, обеспечиваемые введением комбинации нейропротекторной композиции и одного или нескольких других терапевтических средств, могут быть аддитивными или синергетическими, такой уровень эффективности или эффекта определяется путем сравнения введения комбинации с введением отдельной нейропротекторной композиции и одного или нескольких других терапевтических агентов. Один или несколько других терапевтических агентов могут вводиться в дозах и в соответствии с режимами введения, как предложено или описано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Всемирной организацией здравоохранения, Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA), Управлением по контролю товаров медицинского назначения (TGA, Австралия), Панамериканской организация здравоохранения (PAHO), Управлением по безопасности лекарственных средств и медицинских изделий (Medsafe, Новая Зеландия) или различные министерствами здравоохранения во всем мире.
[0096] Нейропротекторная композиция по данному изобретению может быть приготовлена путем смешивания отдельных ее компонентов в смеси (Примеры 1-2). Например, нейропротекторная композиция может быть приготовлена путем смешивания, по меньшей мере, олеаноловой кислоты и урсоловой кислоты и необязательно бетулиновой кислоты в соответствии с молярными соотношениями, описанными в данном документе.
[0097] Было определено, что тритерпены проявляют различные уровни активности в анализе нейропротекции при OGD, описанном в данном документе. Соответственно, определяли уровень вклада отдельных тритерпенов в эффективность и клеточную токсичность нейропротекторной композиции, содержащей их. Было обнаружено, что молярное соотношение тритерпенов в нейропротективной композиции на основе тритерпенов должно быть должным образом сбалансировано, чтобы обеспечить максимальный уровень нейропротекторной эффективности при сохранении сниженного уровня клеточной токсичности.
[0098] Более низкая активность UA в анализе нейропротекции при OGD является неожиданной. Данные, полученные из анализов экспрессии, демонстрируют, что фракция 0-4 индуцирует существенную экспрессию Nrf2, Srx и Hmox1 и более низкую экспрессию Gclc и Nqo1; однако данные также показывают, что индукция Srx и Hmox1 в большей степени обусловлена активностью UA, чем OA или BA. Эффективность (особенно кривая реакции в широком диапазоне доз и высокий уровень эффективности при низких концентрациях) композиции, содержащей несколько тритерпенов, по-видимому, обусловлена различными другими механизмами, действующими синергетически для обеспечения нейропротекции.
[0099] Было обнаружено, что уровень нейропротекции, обеспечиваемый композициями по данному изобретению, можно улучшить, используя композиции, обладающие подходящими молярными соотношениями O:U или O:U:B или O:B. Готовили растворы, содержащие следующие молярные соотношения тритерпена (тритерпенов) (Примеры 1-2), и оценивали нейропротекторную активность и активность индукции генов ARE, как описано в данном документе.
[00100] В некоторых вариантах осуществления улучшенная нейропротекторная композиция содержит, по меньшей мере, олеаноловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) и урсоловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство), присутствующие в молярном соотношении ОА к UA, как описано в данном документе. ОА присутствует в большом молярном избытке по сравнению с UA.
[00101] В некоторых вариантах осуществления улучшенная нейропротекторная композиция содержит, по меньшей мере, олеаноловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) и бетулиновую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство), присутствующие в молярном соотношении ОА к ВА, как описано в данном документе. ОА присутствует в большом молярном избытке по сравнению с ВА.
[00102] В некоторых вариантах осуществления улучшенная нейропротекторная композиция включает, по меньшей мере, олеаноловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство), урсоловую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство) и бетулиновую кислоту (свободную кислоту, соль, их производное или их пролекарственное средство), присутствующие в молярном соотношении ОА к UA к ВА, как описано в данном документе. ОА присутствует в большом молярном избытке по сравнению с UA и ВА.
[00103] Улучшенная нейропротекторная композиция обеспечивает более широкую кривую доза-ответ, чем соответствующие тритерпены в отдельности, и обеспечивает сниженную клеточную токсичность при сравнении на общей эквимолярной основе, особенно при сравнении в высокой области диапазона дозирования.
[00104] Нейропротекторная композиция может быть составлена в любой подходящей фармацевтически приемлемой лекарственной форме. Особенно пригодны парентеральные, ушные, офтальмологические, назальные, ингаляционные, буккальные, сублингвальные, энтеральные, местные, оральные, пероральные и инъекционные лекарственные формы. Определенные лекарственные формы включают в себя твердые или жидкие лекарственные формы. Иллюстративные подходящие лекарственные формы включают в себя таблетку, капсулу, осмотическое устройство, пилюлю, каплету, троше, саше, раствор, суспензию, дисперсию, флакон, пакет, бутыль, жидкость для инъекций, iv (внутривенно), им (внутримышечно) или ip (интраперитонеально) вводимые жидкие и другие такие лекарственные формы, известные специалисту в области фармацевтики.
[00105] Подходящие лекарственные формы, содержащие нейропротекторную композицию, могут быть приготовлены путем смешивания нейропротекторной композиции с фармацевтически приемлемыми наполнителями, описанными в данном документе или описанными у Pi et al. (“Ursolic acid nanocrystals for dissolution rate and bioavailability enhancement: influence of different particle size” в Curr. Drug Deliv. (Mar 2016), 13(8), 1358-1366), Yang et al. (“Self-microemulsifying drug delivery system for improved oral bioavailability of oleanolic acid: design and evaluation” in Int. J. Nanomed. (2013), 8(1), 2917-2926), Li et al. (Development and evaluation of optimized sucrose ester stabilized oleanolic acid nanosuspensions prepared by wet ball milling with design of experiments” in Biol. Pharm. Bull. (2014), 37(6), 926-937), Zhang et al. (“Enhancement of oral bioavailability of triterpene through lipid nanospheres: preparation, characterization, and absorption evaluation” in J. Pharm. Sci. (June 2014), 103(6), 1711-1719), Godugu et al. (“Approaches to improve the oral bioavailability and effects of novel anticancer drugs berberine and betulinic acid” in PLoS One (Mar 2014), 9(3):e89919), Zhao et al. (“Preparation and characterization of betulin nanoparticles for oral hypoglycemic drug by antisolvent precipitation” in Drug Deliv. (Sep 2014), 21(6), 467-479), Yang et al. (“Physicochemical properties and oral bioavailability of ursolic acid nanoparticles using supercritical anti-solvent (SAS) process” in Food Chem. (May 2012), 132(1), 319-325), Cao et al. (“Ethylene glycol-linked amino acid diester prodrugs of oleanolic acid for PEPT1-mediated transport: synthesis, intestinal permeability and pharmacokinetics” in Mol. Pharm. (Aug. 2012), 9(8), 2127-2135), Li et al. (“Formulation, biological and pharmacokinetic studies of sucrose ester-stabilized nanosuspensions of oleanolic acid” in Pharm. Res. (Aug 2011), 28(8), 2020-2033), Tong et al. (“Spray freeze drying with polyvinylpyrrolidone and sodium caprate for improved dissolution and oral bioavailablity of oleanolic acid, a BCS Class IV compound” in Int. J. Pharm. (Feb 2011), 404(1-2), 148-158), Xi et al. (Formulation development and bioavailability evaluation of a self-nanoemulsified drug delivery system of oleanolic acid” in AAPS PharmSciTech (2009), 10(1), 172-182), Chen et al. (“Oleanolic acid nanosuspensions: preparation, in-vitro characterization and enhanced hepatoprotective effect” in J. Pharm. Pharmacol. (Feb 2005), 57(2), 259-264), полные раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки.
[00106] Подходящие лекарственные формы могут быть приготовлены в соответствии с US 8187644 B2, выданном Addington, который опубликован 29 мая 2012 года, с US 7402325 B2, выданном Addington, который опубликован 22 июля 2008 года, с US 8394434 B2, выданном Addington et al, который опубликован 12 марта 2013 года, полные описания которых включены в данный документ посредством ссылки. Подходящие лекарственные формы также могут быть изготовлены, как описано в Примерах 13-15.
[00107] Необходимая доза для перорального введения составляет до 5 лекарственных форм, хотя в виде однократной дозы можно вводить от одной до десяти лекарственных форм. Иллюстративные лекарственные формы содержат 0,01-5 или 0,01-10 мг нейропротекторной композиции на лекарственную форму, в общей сложности от 0,1 до 500 мг (от 1 до 10 уровней дозы) на дозу. Дозы будут вводиться в соответствии с режимами введения, которые могут быть предварительно определены и/или адаптированы для достижения определенного терапевтического ответа или клинического эффекта у субъекта.
[00108] Некоторые варианты осуществления лекарственной формы не имеют кишечнорастворимого покрытия и высвобождают свою нагрузку нейропротекторной композиции в течение периода от 0,5 до 1 часа или меньше. Некоторые варианты осуществления лекарственной формы имеют кишечнорастворимое покрытие и высвобождают свою нагрузку нейропротекторной композиции ниже желудка, например, из тощей кишки, подвздошной кишки, тонкой кишки и/или толстой кишки (кишечника). Лекарственные формы с кишечнорастворимым покрытием высвобождают нейропротекторную композицию в системный кровоток в течение 1-10 часов после перорального введения.
[00109] Нейропротекторная композиция может быть включена в лекарственную форму с быстрым высвобождением, немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, пролонгированным высвобождением, продленным высвобождением, взрывным высвобождением, непрерывным высвобождением, замедленным высвобождением или с импульсным высвобождением или в лекарственную форму, которая проявляет два или более из этих типов высвобождения. Профиль высвобождения тритерпена из лекарственной формы может представлять собой профиль высвобождения нулевого порядка, псевдо-нулевого порядка, первого порядка, псевдо-первого порядка или сигмоидального порядка. Профиль концентрации в плазме крови тритерпена у субъекта, которому вводят нейропротекторную композицию, может иметь один или несколько максимумов.
[00110] Количество нейропротекторной композиции, включенной в дозу по данному изобретению, будет находиться, по меньшей мере, в одной или нескольких лекарственных формах и может быть выбрано в соответствии с известными принципами фармации. В частности, рассматривается эффективное количество или терапевтически релевантное количество терапевтического соединения. Под термином «эффективное количество» подразумевается, что, например, в отношении фармацевтических препаратов подразумевается фармацевтически эффективное количество. Фармацевтически эффективное количество представляет собой содержание или количество активного ингредиента, которое является достаточным для требуемого или необходимого терапевтического ответа, или, другими словами, содержание, которое является достаточным для того, чтобы вызвать заметный биологический ответ при введении пациенту. Заметный биологический ответ может возникнуть в результате введения однократной или многократных доз активного вещества. Доза может содержать одну или несколько лекарственных форм. Необходимо понимать, что конкретный уровень дозы для любого пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе показания, подлежащего лечению, тяжести показания, состояния здоровья пациента, возраста, пола, веса, питания, фармакологического ответа, конкретной используемой лекарственной формы и другие таких факторов.
[00111] Нейропротекторную композицию можно вводить в низких и высоких дозах благодаря улучшенной комбинации присутствующих тритерпенов и молярному соотношению, в котором они присутствуют. Терапевтически эффективная доза для людей составляет около 100-1000 мг нейропротекторной композиции на кг веса тела. Такая доза может вводиться до 10 раз в течение 24 часов.
[00112] Следует отметить, что соединение в данном документе может обладать одной или несколькими функциями в композиции или составе по данному изобретению. Например, соединение может выполнять функцию как поверхностно-активного вещества и смешивающегося с водой растворителя, так и поверхностно-активного вещества и несмешивающегося с водой растворителя.
[00113] Жидкая композиция может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых жидких носителей. Жидкий носитель может представлять собой водный, неводный, полярный, неполярный и/или органический носитель. Жидкие носители включают в себя, в качестве примера и не ограничиваясь этим, смешивающийся с водой растворитель, несмешивающийся с водой растворитель, воду, буфер и их смеси.
[00114] Используемые в данном документе термины «водорастворимый растворитель» или «смешивающийся с водой растворитель», которые используются взаимозаменяемо, относятся к органической жидкости, которая не образует двухфазную смесь с водой или является достаточно растворимой в воде, чтобы обеспечить водную смесь растворителей, содержащих не менее пяти процентов растворителя без разделения жидких фаз. Растворитель является подходящим для введения людям или животным. Иллюстративные водорастворимые растворители включают в себя, в качестве примера и не ограничиваясь ими, ПЭГ (поли(этиленгликоль)), ПЭГ 400 (поли(этиленгликоль, имеющий примерную молекулярную массу около 400), этанол, ацетон, алканол, спирт, эфир, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, поли(пропиленгликоль), PVP (поли(винилпирролидон)), диметилсульфоксид, N, N-диметилформамид, формамид, N, N-диметилацетамид, пиридин, пропанол, N-метилацетамид, бутанол, солюфор (2-пирролидон), фармасолв (N-метил-2-пирролидон).
[00115] Используемые в данном документе термины «нерастворимый в воде растворитель» или «несмешивающийся с водой растворитель», которые используются взаимозаменяемо, относятся к органической жидкости, которая образует двухфазную смесь с водой или обеспечивает разделение фаз, когда концентрация растворителя в воде превышает пять процентов. Растворитель является подходящим для введения людям или животным. Иллюстративные нерастворимые в воде растворители включают в себя в качестве примера и не ограничиваясь ими средне/длинноцепочечные триглицериды, масло, касторовое масло, кукурузное масло, витамин Е, производное витамина Е, олеиновую кислоту, жирную кислоту, оливковое масло, софтизан 645 (диглицерил каприлат/капрат/стеарат/гидроксистеарат адипат), миглиол, каптекс (каптекс 350: глицерил трикаприлат/капрат/лаурат триглецерид; каптекс 355: глицерил трикаприлат/капрат триглицерид; каптекс 355 EP/NF: глицерил трикаприлат/капрат среднецепочечный триглицерид).
[00116] Подходящие растворители приведены в “International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) guidance for industry Q3C Impurities: Residual Solvents” (1997), в которой даются рекомендации в отношении того, какие количества остаточных растворителей считаются безопасными в фармацевтических препаратах. Иллюстративные растворители приведены в качестве растворителей класса 2 или класса 3. Растворители класса 3 включают в себя, например, уксусную кислоту, ацетон, анизол, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, кумол, этанол, этиловый эфир, этилацетат, этилформиат, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, метил-1-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол или пропилацетат.
[00117] Другие вещества, которые можно использовать в качестве несмешивающихся с водой растворителей в данном изобретении, включают в себя: каптекс 100: пропиленгликоль дикапрат; каптекс 200: пропиленгликоль дикаприлат/ дикапрат; каптекс 200 P: пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат; пропиленгликоль дикаприлокапрат; каптекс 300: глицерил трикаприлат/капрат; каптекс 300 EP/NF: глицерил трикаприлат/ капрат среднецепочечные триглицериды; каптекс 350: глицерил трикаприлат/капрат/лаурат; каптекс 355: глицерил трикаприлат/капрат; каптекс 355 EP/NF: глицерил трикаприлат/ капрат среднецепочечные триглицериды; каптекс 500: триацетин; каптекс 500 P: триацетин (фармацевтической степени чистоты); каптекс 800: пропиленгликоль Di (2-этитексаноат); каптекс 810 D: глицерил трикаприлат/капрат/линолеат; каптекс 1000: глицерил трикапрат; каптекс CA: среднецепочечные триглицериды; каптекс MCT-170: среднецепочечные триглицериды; капмул GMO: глицерил моноолеат; капмул GMO-50 EP/NF: глицерил моноолеат; кампул MCM: среднецепочечные моно- и диглицериды; кампул MCM C8: глицерил монокаприлат; кампул MCM C10: глицерил монокапрат; кампул PG-8: пропиленгликоль монокаприлат; кампул PG-12: пропиленгликоль монолаурат; капрол 10G10O: декаглицерол декаолеат; Капрол 3GO: триглицерол моноолеат; капрол ET: полиглицериновый сложный эфир смешанных жирных кислот; капрол MPGO: гексаглицерол диолеат; капрол PGE 860: декаглицерол моно-, диолеат.
[00118] Используемый в данном документе термин «поверхностно-активное вещество» относится к соединению, которое содержит полярные или заряженные гидрофильные фрагменты, а также неполярные гидрофобные (липофильные) фрагменты; поверхностно-активное вещество является амфифильным. Термин поверхностно-активное вещество может относиться к одному или смеси соединений. Поверхностно-активное вещество может представлять собой солюбилизирующий агент, эмульгирующий агент или диспергирующий агент. Поверхностно-активное вещество может быть гидрофильным или гидрофобным.
[00119] Гидрофильным поверхностно-активным веществом может быть любое гидрофильное поверхностно-активное вещество, подходящее для применения в фармацевтических композициях. Такие поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, цвиттерионными или неионными, однако в настоящее время предпочтительными являются неионные гидрофильные поверхностно-активные вещества. Как обсуждалось выше, эти неионные гидрофильные поверхностно-активные вещества обычно имеют значения HLB, составляющие более около 10. Смеси гидрофильных поверхностно-активных веществ также находятся в объеме данного изобретения.
[00120] Аналогично, гидрофобное поверхностно-активное вещество может представлять собой любое гидрофобное поверхностно-активное вещество, подходящее для использования в фармацевтических композициях. Как правило, подходящие гидрофобные поверхностно-активные вещества будут иметь значение HLB, составляющее менее около 10. Смеси гидрофобных поверхностно-активных веществ также находятся в объеме данного изобретения.
[00121] Примеры дополнительного подходящего солюбилизатора включают в себя: спирты и полиолы, такие как этанол, изопропанол, бутанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиолы и их изомеры, глицерин, пентаэритрит, сорбит, маннит, транскутол, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, циклодекстрины и производные циклодекстринов; простые эфиры полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу от около 200 до около 6000, такие как эфир ПЭГ тетрагидрофурфурилового спирта (гликофурол, коммерчески доступный от BASF под торговым названием тетрагликоль) или метокси-ПЭГ (Union Carbide); амиды, такие как 2-пирролидон, 2-пиперидон, капролактам, N-алкилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон, N-алкилпиперидон, N-алкилкапролактам, диметилацетамид и поливинипирролидон; сложные эфиры, такие как этилпропионат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, этилбутират, триацетин, пропиленгликоль моноацетат, пропиленгликоль диацетат, капролактон и его изомеры, валеролактон и его изомеры, бутиролактон и его изомеры; а также другие солюбилизаторы, известные в данной области техники, такие как диметилацетамид, диметилизосорбид (арласолв DMI (ICI)), N-метилпирролидоны (фармасолв (ISP)), монооктаноин, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир (доступный от Gattefosse под торговым названием транскутол) и воду. Смеси солюбилизаторов также находятся в объеме данного изобретения.
[00122] За исключением указанного, соединения, упомянутые в данном документе, легко доступны из стандартных коммерческих источников.
[00123] Прозрачная жидкая композиция визуально прозрачна для невооруженного глаза, так как она будет содержать менее 5%, менее 3% или менее 1% масс. взвешенных твердых частиц в расчете на общую массу композиции.
[00124] Несмотря на то, что в этом нет необходимости, композиция или набор по данному изобретению могут дополнительно содержать хелатирующий агент, консервант, антиоксидант, адсорбенты, подкисляющие агенты, подщелачивающие агенты, противовспенивающие агенты, буферные агенты, краситель, электролит, соль, стабилизатор, модификатор тоничности, разбавитель, другой фармацевтический наполнитель или их комбинацию.
[00125] Используемый в данном документе термин «антиоксидант» предназначен для обозначения агента, который ингибирует окисление и, таким образом, используется для предотвращения порчи препаратов в результате окислительного процесса. Такие соединения включают в себя, в качестве примера и не ограничиваясь ими, аскорбиновую кислоту, аскорбиновую пальмитат, витамин Е, производное витамина Е, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, металбисульфит натрия и другие такие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[00126] Используемый в данном документе термин хелатирующий агент предназначен для обозначения соединения, которое хелатирует ионы металлов в растворе. Типичные хелатирующие агенты включают в себя ЭДТК (тетранатрия этилендиаминтетраацетат), DTPA (пентанатрия диэтилентриаминпентаацетат), HEDTA (тринатриева соль N- (гидроксиэтил)этилендиаминтриуксусной кислоты), NTA (тринатрийфосфат нитрилотриацетат), динатрия этанолдиглицин (Na2EDG), натрия диэатнолглицин (DEGNa), лимонную кислоту и другие соединения, известные специалистам в данной области техники.
[00127] Используемый в данном документе термин «адсорбент» предназначен для обозначения агента, способного удерживать другие молекулы на своей поверхности физическими или химическими (хемосорбционными) средствами. Такие соединения включают в качестве примера и не ограничиваясь ими порошкообразный и активированный уголь и другие вещества, известные специалисту в данной области техники.
[00128] Используемый в данном документе термин «подщелачивающий агент» предназначен для обозначения соединения, используемого для получения щелочной среды. Такие соединения включают, в качестве примера и не ограничиваясь ими, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин и другие, известные специалистам в данной области техники.
[00129] Используемый в данном документе термин «подкисляющий агент» предназначен для обозначения соединения, используемого для получения кислой среды. Такие соединения включают в себя, в качестве примера и не ограничиваясь ими, уксусную кислоту, аминокислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие альфа-гидроксикислоты, соляную кислоту, аскорбиновую кислоту и азотную кислоту и другие, известные специалистам в данной области техники.
[00130] Используемый в данном документе термин «противовспенивающий агент» предназначен для обозначения соединения или соединений, которые предотвращают или уменьшают количество пенообразования, которое образуется на поверхности наполняемой композиции. Подходящие противовспенивающие агенты включают в себя качестве примера и не ограничиваясь ими, диметикон, симетикон, октоксинол и другие, известные специалистам в данной области техники.
[00131] Используемый в данном документе термин «буферный агент» предназначен для обозначения соединения, используемого для противодействия изменению рН при разбавлении или добавлении кислоты или щелочи. Такие соединения включают в себя в качестве примера и не ограничиваясь ими метафосфат калия, фосфат калия, одноосновный ацетат натрия и ангидрид и дегидратат цитрата натрия и другие такие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[00132] Используемый в данном документе термин «разбавитель» или «наполнитель» предназначен для обозначения инертных веществ, используемых в качестве наполнителей для создания необходимой массы, характеристик текучести и характеристик сжатия при приготовлении таблеток и капсул. Такие соединения включают в себя в качестве примера и не ограничиваясь ими двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, сахарозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, сорбит, крахмал и другие вещества, известные специалисту в данной области техники.
[00133] Используемый в данном документе термин «консервант» предназначен для обозначения соединения, используемого для предотвращения роста микроорганизмов. Такие соединения включают, в качестве примера и не ограничиваясь ими, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, цетилпиридинийхлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркуриевый нитрат, фенилмеркуриевый ацетат, тимеросал, метакрезол, миристил гамма, пиколиния хлорид, бензоат натрия, собрат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол и метил, этил, пропил или бутилпарабены и другие, известные специалистам в данной области техники.
[00134] Используемый в данном документе термин «краситель» предназначен для обозначения соединения, используемого для придания цвета фармацевтическим препаратам. Такие соединения включают в себя в качестве примера и не ограничиваясь ими, FD&C красный № 3, FD&C красный № 20, FD&C желтый № 6, FD&C синий № 2, FD&C зеленый № 5, FD&C оранжевый № 5, FD&C красный № 8, карамель и оксид железа (черный, красный, желтый), другие красители FD&C и натуральные красители, такие как экстракт кожуры винограда, красный порошок свеклы, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, паприка, их комбинации и другие такие вещества, известны специалистам в данной области техники.
[00135] Используемый в данном документе термин «стабилизатор» предназначен для обозначения соединения, используемого для стабилизации активного агента против физических, химических или биохимических процессов, которые в противном случае снижали бы терапевтическую активность агента. Подходящие стабилизаторы включают в себя в качестве примера и не ограничиваясь ими, альбумин, сиаловую кислоту, креатинин, глицин и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофонат натрия, оксид цинка, сахарозу, глюкозу, лактозу, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия, сахарин натрия и другие, известные специалистам в данной области техники.
[00136] Используемый в данном документе термин «модификатор тоничности» предназначен для обозначения соединения или соединений, которые могут быть использованы для корректировки тоничности жидкого состава. Подходящие модификаторы тоничности включают в себя глицерин, лактозу, маннит, декстрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалозу и другие, известные специалистам в данной области техники.
[00137] Композиция по данному изобретению также может содержать масла, такие как жирные масла, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота и изостеариновая кислота; и сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Композиция также может содержать спирт, такой как этанол, изопропанол, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль; глицеролкетали, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол; простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 450; нефтяные углеводороды, такие как минеральное масло и вазелин; воду; фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент или эмульгирующий агент; или их смеси.
[00138] Следует понимать, что соединения, используемые в области фармацевтического состава, как правило, выполняют ряд различных функций или целей. Таким образом, если упомянутое в данном документе соединение упоминается только один раз или используется для определения более одного термина в данном документе, его назначение или функцию не следует истолковывать как ограничивающиеся только указанной (указанными) упомянутой (упомянутыми) целью (целями) или функцией (функциями).
[00139] Один или несколько компонентов состава могут присутствовать в форме своего свободного основания, свободной кислоты или фармацевтически или аналитически приемлемой соли. Используемый в данном документе термин «фармацевтически или аналитически приемлемая соль» относится к соединению, которое было модифицировано путем его вступления в реакцию с кислотой, необходимой для образования ионно-связанной пары. Примеры приемлемых солей включают в себя стандартные нетоксичные соли, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Подходящие нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфоновая, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие, известные специалистам в данной области техники. Соли, полученные из органических кислот, таких как аминокислоты, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилацетатная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая и другие, известные специалистам в данной области техники. Перечни других подходящих солей можно найти в Remingtonґs Pharmaceutical Sciences, 17th. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, соответствующее раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки.
[00140] Фраза «фармацевтически приемлемый» используется в данном документе для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и животных и не вызывают чрезмерную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию или любую другую проблему или осложнение, соразмерные с разумным соотношением польза/риск.
[00141] Лекарственная форма может быть изготовлена с помощью любого общепринятого способа, известного в фармацевтической промышленности. Жидкую лекарственную форму можно приготовить, поместив, по меньшей мере, один жидкий носитель и нейропротекторную композицию в контейнер. Один или несколько других наполнителей могут быть включены в жидкую лекарственную форму. Твердая лекарственная форма может быть приготовлена путем получения, по меньшей мере, одного твердого носителя и нейропротекторной композиции. Один или несколько других наполнителей могут быть включены в твердую лекарственную форму.
[00142] Лекарственная форма может быть упакована с использованием обычного упаковочного оборудования и материалов. Она может быть включена в упаковку, бутылку, сумку, шприц, конверт, пакет, блистерную упаковку, коробку, ампулу или другой такой контейнер.
[00143] Данное изобретение включает способ улучшения клинического статуса статистически значимого количества субъектов в популяции субъектов с неврологическим патологическим состоянием, включающий: введение популяции субъектов нейропротекторной композиции; и определение клинического статуса субъектов для установления улучшенного клинического статуса. В некоторых вариантах осуществления статистически значимое количество составляет, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90% популяции. В некоторых вариантах осуществления нейропротекторная композиция содержит одно или несколько других фармакологически активных соединений.
[00144] Используемый в данном документе термин «производное» означает «а) химическое вещество, которое структурно связано с первым химическим веществом и теоретически происходит из него; b) соединение, которое образуется из аналогичного первого соединения, или соединение, которое, как можно себе представить, образуется из другого первого соединения, если один атом первого соединения заменен другим атомом или группой атомов; c) соединение, происходящее или полученное из исходного соединения и содержащее необходимые элементы исходного соединения; или d) химическое соединение, которое может быть получено из первого соединения аналогичной структуры в одном или нескольких этапах. Например, производное может включать в себя дейтерированную форму, окисленную форму, дегидратированную, ненасыщенную, конъюгированную с полимером или гликозилированную форму или может включать в себя ее форму сложного эфира, амида, лактона, гомолога, простого эфира, тиоэфира, циано, амино, алкиламино, сульфгидрила, гетероциклическую форму, форму, слитую с гетероциклическим кольцом, полимеризованную, пегилированную, бензилиденильную, триазолильную, пиперазинильную или дейтерированную форму.
[00145] Принимая во внимание приведенное выше описание и приведенные ниже примеры, специалист в данной области техники сможет реализовать данное изобретение на практике, как заявлено, без излишних экспериментов. Изложенное выше будет лучше понято со ссылкой на следующие примеры, которые подробно описывают определенные процедуры для приготовления вариантов осуществления данного изобретения. Все ссылки, выполненные на указанные примеры, приведены в целях иллюстрации. Следующие примеры не следует рассматривать как исчерпывающие, а просто иллюстрирующие лишь некоторые из множества вариантов осуществления, предусмотренных данным изобретением.
[00146] Тритерпены можно приобрести у компании Sigma Chemical Co. (Сент-Луис, Миссури).
Пример 1
Приготовление смесей тритерпенов
[00147] Следующие композиции получали с помощью смешивания указанных тритерпенов в указанных примерных молярных соотношениях.
Тритерпен (примерное относительное молярное содержание) | |||
Композиция | Олеаноловая кислота (O) | Урсоловая кислота (U) | Бетулиновая кислота (B) |
I (A-C) | 3 | 2,2 | 1 |
II (A-C) | 7,8 | 7,4 | 1 |
III (A-C) | 10 | 1 | 1 |
IV (A-C) | 1 | 10 | 1 |
V (A-C) | 1 | 1 | 10 |
VI (A-C) | 1 | 1 | 0 |
VII (A-C) | 1 | 1 | 1 |
VIII (A-C) | 10 | 1 | 0 |
IX (A-C) | 1 | 10 | 0 |
[00148] Для каждой композиции получали три различных соответствующих раствора, в результате чего общая концентрация тритерпенов в каждом растворе составляла около 9 µM, 18 µM или 36 µM.
Композиция (общее содержание тритерпенов, µ M) |
Тритерпен (примерное содержание каждого, µM) | ||
Олеаноловая кислота (O) | Урсоловая кислота (U) | Бетулиновая кислота (B) | |
I-A (36) | 17,4 | 12,8 | 5,8 |
I-B (18) | 8,7 | 6,4 | 2,9 |
I-C (9) | 4,4 | 3,2 | 1,5 |
II-A (36) | 17,3 | 16,4 | 2,2 |
II-B (18) | 8,7 | 8,2 | 1,1 |
II-C (9) | 4,3 | 4,1 | 0,6 |
III-A (36) | 30 | 3 | 3 |
III-B (18) | 15 | 1,5 | 1,5 |
III-C (9) | 7,5 | 0,75 | 0,75 |
IV-A (36) | 3 | 30 | 3 |
IV-B (18) | 1,5 | 15 | 1,5 |
IV-C (9) | 0,75 | 7,5 | 0,75 |
V-A (36) | 3 | 3 | 30 |
V-B (18) | 1,5 | 1,5 | 15 |
V-C (9) | 0,75 | 0,75 | 7,5 |
VI-A (36) | 18 | 18 | 0 |
VI-B (18) | 9 | 9 | 0 |
VI-C (9) | 4,5 | 4,5 | 0 |
VII-A (36) | 12 | 12 | 12 |
VII-B (18) | 6 | 6 | 6 |
VII-C (9) | 3 | 3 | 3 |
VIII-A (36) | 32,7 | 3,3 | 0 |
VIII-B (18) | 16,35 | 1,65 | 0 |
VIII-C (9) | 8,2 | 0,8 | 0 |
IX-A (36) | 3,3 | 32,7 | 0 |
IX-B (18) | 1,65 | 16,35 | 0 |
IX-C (9) | 0,8 | 8,2 | 0 |
Пример 2
Приготовление нейропротекторных композиций
[00149] Нейропротекторные композиции можно приготовить с помощью смешивания их отдельных тритерпеновых компонентов с образованием смеси. Приготовленные выше смеси тритерпенов, которые обеспечивали нейропротекцию, составляли в нейропротекторные композиции.
Нейропротекторная композиция с олеаноловой кислотой и урсоловой кислотой
[00150] Известные количества олеаноловой кислоты и урсоловой кислоты смешивали в соответствии с предварительно определенным молярным соотношением компонентов, как определено в данном документе. Компоненты смешивали в твердой форме или смешивали в растворителе (растворителях), например, метаноле, этаноле, хлороформе, ацетоне, пропаноле, диметилсульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде (ДМФА), диметилацетамиде (ДМАЦ), N-метилпирролидоне (NMP), воде или их смесях. Полученная смесь содержала компоненты в относительных молярных соотношениях, как описано в данном документе.
[00151] Для фармацевтически приемлемой нейропротекторной композиции, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель смешивали с фармакологически активными агентами. Нейропротекторную композицию составляли для введения млекопитающему.
Нейропротекторная композиция с олеаноловой кислотой и бетулиновой кислотой
[00152] Известные количества олеаноловой кислоты и бетулиновой кислоты смешивали в соответствии с предварительно определенным молярным соотношением компонентов, как определено в данном документе. Компоненты смешивали в твердой форме или смешивали в растворителе (растворителях), например, метаноле, этаноле, хлороформе, ацетоне, пропаноле, диметилсульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде (ДМФА), диметилацетамиде (ДМАЦ), N-метилпирролидоне (NMP), воде или их смесях. Полученная смесь содержала компоненты в относительных молярных соотношениях, как описано в данном документе.
[00153] Для фармацевтически приемлемой нейропротекторной композиции, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель смешивали с фармакологически активными агентами. Нейропротекторную композицию составляли для введения млекопитающему.
Нейропротекторная композиция с олеаноловой кислотой, урсоловой кислотой и бетулиновой кислотой
[00154] Известные количества олеаноловой кислоты, урсоловой кислоты и бетулиновой кислоты смешивали в соответствии с предварительно определенным молярным соотношением компонентов, как определено в данном документе. Компоненты смешивали в твердой форме или смешивали в растворителе (растворителях), например, метаноле, этаноле, хлороформе, ацетоне, пропаноле, диметилсульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде (ДМФА), диметилацетамиде (ДМАЦ), N-метилпирролидоне (NMP), воде или их смесях. Полученная смесь содержала компоненты в относительных молярных соотношениях, как описано в данном документе.
[00155] Для фармацевтически приемлемой противовирусной композиции, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель смешивали с фармакологически активными агентами. Нейропротекторную композицию составляли для введения млекопитающему.
Пример 3
Оценка композиций в анализе срезов головного мозга при OGD
[00156] Корональные срезы головного мозга (толщиной 250 мкм) получали от крысят Sprague-Dawley любого пола через 10 дней после рождения (Charles River) и организовывали в органотипическую культуру. Животных умерщвляли в соответствии с руководящими принципами NIH и с одобрения и надзора Duke IACUC. Вкратце, срезы ткани головного мозга нарезали в охлажденной на льду искусственной спинномозговой жидкости (ACSF) и высевали в конфигурации поверхности разделе поверх среды для культивирования (нейробазальная среда A, с добавлением 15% инактивированной нагреванием лошадиной сывороткой, 10 мМ KCl, 10 мМ HEPES, 100 Ед./мл пенициллин/стрептомицин, 1 мМ пирувата натрия и 1 мМ L-глутамина) в 0,5% агарозе со степенью чистоты для анализа. Для моделирования ишемического повреждения, срезы головного мозга подвергали кислородно-глюкозной депривации (OGD) под воздействием не содержащей глюкозы ACSF с пузырьками N2, содержащей низкий уровень O2 (< 0,5%) в течение 5,5 мин.
[00157] Через час контрольные и обработанные OGD срезы головного мозга биолистически трансфицировали ДНК, кодирующими желтый флуоресцентный белок (YFP). Для анализов моделирования нейродегенерации при AD или FTD, срезы головного мозга совместно трансфицировали YFP вместе с экспрессионной конструкцией к белку-предшественнику амилоида ДТ (APP) или YFP вместе с кДНК, сконструированной во внутрипроизводственных условиях, кодируемой Tau4R0N человека (идентичной эталонной последовательности NCBI NM_016834) соответственно. Экспланты срезов головного мозга затем инкубировали в течение 24 ч при 5% CO2 при 37 ° C для анализов при OGD; или в течение 3 дней для анализов нейродегенерации, индуцированной APP и tau4R0N. Композиции добавляли в указанных концентрациях к среде для культивирования во время эксплантации срезов головного мозга.
[00158] Для всех анализов срезов головного мозга количество здоровых пирамидальных нейронов в кортикальных областях каждого среза головного мозга регистрировали на флуоресцентном стереомикроскопе Leica MZIIIFL. Кортикальные пирамидные нейроны легко идентифицировали по их характерному положению и ориентации в кортикальной пластинке и по их заметному расширению одного апикального дендрита в радиальном направлении к пиальной поверхности Нормальные кортикальные пирамидальные нейроны считались таковыми: 1) представляли собой плотное и ярко меченное клеточное тело, расположенное в пирамидальных нейрональных слоях коры головного мозга; 2) сохраняли четкий апикальный дендрит, проходящий в радиальном направлении к пиальной поверхности среза; 3) экспрессировали > 2 четких базальных дендритов > 2 диаметров клеточного тела непосредственно от нейрональной сомы; и 4) демонстрировали четкую и непрерывную цитоплазматическую маркировку визуальным маркером YFP в соме и во всех нейрональных процессах. Статистически значимые различия в отношении условия отрицательного контроля (OGD, трансфицированные APP или трансфицированные tau4R, обрабатывали только носителем ДМСО) определяли с помощью ANOVA с использованием апостериорного критерия Даннета при уровне значимости 0,05, с N=12 срезов головного мозга на условие. Каждый эксперимент проводили, по меньшей мере, 2 раза.
Пример 4
Отложенный во времени анализ срезов головного мозга для определения нейропротекции
[00159] Указанный анализ проводили в соответствии с Примером 3, за исключением того, что были сделаны следующие изменения. Определенный промежуток времени допускали между OGD и введением оцениваемой композиции. Определяли способность композиции обеспечивать нейропротекцию срезов головного мозга, если обработка была отложена относительно времени обработки при OGD.
Пример 5
Оценка композиций в отношении активации Nrf2 и экспрессии генов ARE
Активация Nrf2
[00160] Первичные кортикостриатальные нейрональные сокультуры готовили из эмбрионов крысы E18 Sprague-Dawley или мыши C57Bl/6 любого пола. Для анализа репортера люциферазы использовали набор Cignal Antioxidant Response Reporter (Qiagen). Смесь репортера люциферазы 5xARE в плазмиде 40: 1 люцифераза: Renilla трансфицировали в кортикальные и стриатальные нейроны отдельно, используя устройство электропорации Amaxa (Lonza). После электропорации нейроны объединяли и сразу высевали в 96-луночные планшеты, содержащие зрелые глиальные культуры. После культивирования в течение 96 часов композиции добавляли в указанных концентрациях за 7 или 24 часа перед сбором, используя протокол системы анализа люциферазы Dual-Glo и реагенты (Promega). Двухволновую люминесценцию регистрировали с использованием считывающего устройства для микропланшетов SpectraMax L (Molecular Devices). Значения люциферазы нормализовали по отношению к внутреннему контролю Renilla и рассчитывали кратность экспрессии по сравнению с контролем обработки только ДМСО. Проводили, по меньшей мере, 3 независимых эксперимента с использованием 4-6 биологических повторностей.
Экспрессия генов ARE
[00161] Для количественного определения с помощью кПЦР уровней экспрессии целевых генов ARE кортикальные и стриатальные нейроны высевали в 96-луночные планшеты, содержащие зрелые глиальные культуры, и культивировали в течение 96 часов. Композицию добавляли в культуры в указанных концентрациях на 6 часов. В конце периода обработки клетки лизировали и выделяли общую РНК с использованием наборов мини-препаратов Absolutely RNA (Agilent Technologies/Stratagene). кДНК получали с использованием олиго-dT праймеров и обратной транскриптазы Superscript II (Invitrogen). Полученную кДНК использовали для количественной ПЦР транскриптов генов с использованием мастер-смеси для ПЦР в реальном времени SYBR Green (Life Technologies) и следующих мышиных праймеров для: Gclc (прямой 5-'TGGCCACTATCTGCCCAATT-3' и обратный 5'-GTCTGACACGTAGCCTCGGTAA-3'), NQO1 (прямой 5'-GCCCGCATGCAGATCCT-3' и обратный 5'-GGTCTCCTCCCAGACGGTTT3'), Srx (прямой 5'-GCTTCCTCTCGGGAGTCCTT-3' и обратный 5'-CAGCAACAGCGACTACGAAGTAA-3'), и Hmox1 (прямой 5'-CCTCACTGGCAGGAAATCATC-3' и обратный 5'-CCTCGTGGAGACGCTTTACATA-3') (Integrated DNA Technologies). Для образцов кортикостриатальных сокультур крыс использовали праймеры кПЦР, как описано ранее (van Roon-Mom, W. M. et al. Mutant huntingtin activates Nrf2-responsive genes and impairs dopamine synthesis in a PC12 model of Huntington's disease. BMC Molecular Biology (2008), 9, 1-13, doi:10.1186/1471-2199-9-84). Каждый биологический образец измеряли в трех повторах в ПЦР-устройстве в реальном времени ViiA 7 (Applied Biosystems); кратность экспрессии рассчитывали после нормализации в отношении соответствующих контрольных уровней GAPDH.
Пример 6
Оценка композиции в анализе кортикостриатальных сокультур in vitro при болезни Хантингтона
[00162] В указанном анализе вместо использования интактных срезов головного мозга мутант htt вводили посредством электропорации в смешанные сокультуры кортикальных нейронов высокой плотности, стриатальных нейронов и глии, расположенных в 96-луночных планшетах. Целью указанной аналитической платформы было объединение биологической/клинической значимости сложной первичной системы культивирования, которая повторяет ключевые аспекты взаимосвязанности релевантных для заболевания популяций нейронов in vivo, с возможностью проведения крупномасштабных полностью автоматизированных скрининговых кампаний. В указанном анализе в течение 1-2 недель in vitro трансфицированные мутантные конструкции htt индуцировали прогрессирующую дегенерацию как стриатальных, так и кортикальных нейронов, которые затем количественно оценивали с использованием алгоритмов автоматического получения изображений и обнаружения объектов на платформе Cellomics Arrayscan VTI. Каждую точку данных получали взята из 6 лунок с 16 изображениями в каждой лунке, которые автоматически захватывали, обрабатывали и анализировали с помощью Cellomics Arrayscan с использованием протоколов, разработанных в ходе масштабной скрининговой кампании, проводимой в связи с инициативой Cure Huntington's Disease Initiative. В полном цикле около 25000 изображений собирали и анализировали в каждом цикле, по 4 цикла в неделю.
Аналитическая платфома для кортикостриатальных сокультур.
[00163] Чистые глиальные культуры готовили перед высеванием нейронов с получением 96-луночные планшетов с конфлюентными глиальными ложами. Затем кортикальную и стриатальную ткань отделяли по отдельности и «нуклеофицировали» с помощью соответствующих конструкций ДНК и позже различали по экспрессии различных флуоресцентных белков, таких как YFP, CFP и mCherry. Указанные отдельно трансфицированные кортикальные и стриатальные нейроны затем тщательно перемешивали и высевали в 96-луночные планшеты, содержащие предварительно нанесенные глиальные монослои. Композиции исследовали на указанной платформе для кортикально-стриального кокультивирования.
Пример 7
Лечение неврологического патологического состояния, в том числе, но, не ограничиваясь ей, болезни Альцгеймера.
Способ А. Терапия нейропротекторной композицией
[00164] Субъекту, страдающему болезнью Альцгеймера, назначают нейропротекторную композицию, и терапевтически релевантные дозы вводят субъекту в соответствии с назначенным режимом введения в течение периода времени. Уровень терапевтического ответа субъекта определяют периодически. Если уровень терапевтического ответа является слишком низким при одной дозе, то дозу увеличивают в соответствии с заранее определенной схемой повышения дозы до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень терапевтического ответа у субъекта. Лечение субъекта нейропротекторной композицией продолжают при необходимости, и дозу или режим дозирования могут корректировать по мере необходимости, пока пациент не достигнет необходимого клинического результата.
Способ В. Комбинированная терапия: нейропротекторная композиция и другой терапевтический агент
[00165] Приведенный выше способ А применяется за исключением того, что субъекту назначают и вводят один или несколько других терапевтических агентов для лечения болезни Альцгеймера или ее симптомов. Затем один или несколько других терапевтических агентов можно вводить до, после или совместно с нейропротекторной композицией. Также можно выполнять повышение дозы (или снижение дозы) одного или нескольких других терапевтических агентов. Подходящие один или несколько других терапевтических агентов включают в себя Namenda™ (мемантин HCl), Aricept™ (донепезил), Razadyne™ (галантамин), Exelon™ (ривастигмин), Cognex™ (такрин) и амантадин.
Пример 8
Лечение неврологического патологического состояния, в том числе, но, не ограничиваясь ей, болезни Хантингтона.
Способ А. Терапия нейропротекторной композицией
[00166] Субъекту, страдающему болезнью Хантингтона, назначают нейропротекторную композицию, и терапевтически релевантные дозы вводят субъекту в соответствии с назначенным режимом введения в течение периода времени. Уровень терапевтического ответа субъекта определяют периодически. Если уровень терапевтического ответа является слишком низким при одной дозе, то дозу увеличивают в соответствии с заранее определенной схемой повышения дозы до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень терапевтического ответа у субъекта. Лечение субъекта нейропротекторной композицией продолжают при необходимости, и дозу или режим дозирования могут корректировать по мере необходимости, пока пациент не достигнет необходимого клинического результата. Вводимые дозы могут быть аналогичными дозам, описанным в данном документе.
Способ В. Комбинированная терапия: нейропротекторная композиция и другой терапевтический агент
[00167] Приведенный выше способ А применяется за исключением того, что субъекту назначают и вводят один или несколько других терапевтических агентов для лечения болезни Хантингтона или ее симптомов. Затем один или несколько других терапевтических агентов можно вводить до, после или совместно с нейропротекторной композицией. Также можно выполнять повышение дозы (или снижение дозы) одного или нескольких других терапевтических агентов. Подходящие один или несколько других терапевтических агентов включают в себя витамин Е, баклофен (производное CoQ10), ламотриджин (противосудорожное средство), ремацимид (анестетик, который представляет собой низкоаффинный антагонист NMDA) и рилузол (блокатор Na-каналов).
Пример 9
Лечение неврологического патологического состояния, в том числе, но, не ограничиваясь им, ишемическим инсультом.
Способ А. Терапия нейропротекторной композицией
[00168] Субъекту, страдающему ишемическим инсультом, назначают нейропротекторную композицию, и терапевтически релевантные дозы вводят субъекту в соответствии с назначенным режимом введения в течение периода времени. Уровень терапевтического ответа субъекта определяют периодически. Если уровень терапевтического ответа является слишком низким при одной дозе, то дозу увеличивают в соответствии с заранее определенной схемой повышения дозы до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень терапевтического ответа у субъекта. Лечение субъекта нейропротекторной композицией продолжают при необходимости, и дозу или режим дозирования могут корректировать по мере необходимости, пока пациент не достигнет необходимого клинического результата. Вводимые дозы могут быть аналогичными дозам, описанным в данном документе.
Способ В. Комбинированная терапия: нейропротекторная композиция и другой терапевтический агент
[00169] Приведенный выше способ А применяется за исключением того, что субъекту назначают и вводят один или несколько других терапевтических агентов для лечения болезни Хантингтона или ее симптомов. Затем один или несколько других терапевтических агентов можно вводить до, после или совместно с нейропротекторной композицией. Также можно выполнять повышение дозы (или снижение дозы) одного или нескольких других терапевтических агентов.
Пример 10
Лечение неврологического патологического состояния, в том числе, но, не ограничиваясь ей, болезни Паркинсона.
Способ А. Терапия нейропротекторной композицией
[00170] Субъекту, страдающему болезнью Паркинсона, назначают нейропротекторную композицию, и терапевтически релевантные дозы вводят субъекту в соответствии с назначенным режимом введения в течение периода времени. Уровень терапевтического ответа субъекта определяют периодически. Если уровень терапевтического ответа является слишком низким при одной дозе, то дозу увеличивают в соответствии с заранее определенной схемой повышения дозы до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень терапевтического ответа у субъекта. Лечение субъекта нейропротекторной композицией продолжают при необходимости, и дозу или режим дозирования могут корректировать по мере необходимости, пока пациент не достигнет необходимого клинического результата. Вводимые дозы могут быть аналогичными дозам, описанным в данном документе.
Способ В. Комбинированная терапия: нейропротекторная композиция и другой терапевтический агент
[00171] Приведенный выше способ А применяется за исключением того, что субъекту назначают и вводят один или несколько других терапевтических агентов для лечения болезни Хантингтона или ее симптомов. Затем один или несколько других терапевтических агентов можно вводить до, после или совместно с нейропротекторной композицией. Также можно выполнять повышение дозы (или снижение дозы) одного или нескольких других терапевтических агентов. Подходящие один или несколько других терапевтических агентов включают в себя комбинацию карбидопы и леводопы, разагилин, прамипексол, ропинрол, амантадин, мемантин, энтакапон, ротиготин, бензтропин, селегилин, бипериден, комбинацию карбидопы и леводопы и энтакапон, тригексилфенидил, ривастигмин, апоморфин, леводопу, карбидопу, бромокриптин, белладонну, толкапон или их комбинацию.
Пример 11
Оценка нейропротекторной композиции в анализе in vitro в случае болезни Альцгеймера (tau4R и APP)
[00172] В модели срезов головного мозга крыс в случае индуцированной APP/Abeta дегенерации кортикальных пирамидальных нейронов биолистическую трансфекцию использовали не только для введения жизненно важных маркеров, таких как YFP, но также для введения конструкций генов заболевания в те же самые нейрональные популяции в срезах головного мозга. Таким образом, в модели срезов головного мозга с использованием APP/Aв происходит котрансфекция YFP изоформами APP, приводя к прогрессирующей дегенерации кортикальных пирамидальных нейронов в течение 3-4 дней после приготовления и трансфекции срезов головного мозга. Данные показывают, что нейропротекторная композиция должна обеспечивать зависимую от концентрации нейропротекцию срезов головного мозга, трансфицированных APP.
Пример 12
Оценка нейропротекторной композиции в анализе in vitro в случае инсульта и патологии, не являющейся инсультом
Способ А. Инсульт: приготовление кортикальных срезов головного мозга и OGD.
[00173] Неокортикальные срезы головного мозга получали от крысят PND 7 Sprague-Dawley. Кору головного мозга рассекали, нарезали на срезы толщиной 400-µ и переносили в контейнер, содержащий холодную искусственную спинномозговую жидкость с 1 µM MK-801 перед высиванием; МК-801 не включали ни в какие последующие процедуры. Для имитации ишемического повреждения с помощью временной кислородно-глюкозной депривации (OGD) срезы из одного полушария каждого головного мозга подвергали воздействию не содержащей глюкозы искусственной спинномозговой жидкости с пузырьками N2 в течение 7,5 мин. в среде с низким содержанием O2 (0,5%). Затем срезы после OGD высевали вблизи с контрольными срезами из контралатерального полушария на проницаемых для нитроцеллюлозы мембранах или мембранах Millicell (Millipore) которые готовили идентично, за исключением отсутствия OGD. Через тридцать минут после высевания пары срезов головного мозга трансфицировали, переносили в 24-луночные планшеты и инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO2 во увлажненных камерах. В каждом эксперименте использовали 5-6-минутную кислородно-глюкозную депривацию (OGD), чтобы индуцировать >50% потерю нормальных кортикальных нейронов за 24 часа. Заданную концентрацию контрольного вещества использовали в качестве внутреннего положительного контроля. Оценивали различные концентрации композиций.
Способ В. Патология, не являющаяся инсультом: анализ срезов головного мозга.
[00174] Композиции исследовали в отношении срезов головного мозга «патологии, не являющейся инсультом»; т.е., срезов, которые разрезали и трансфицировали YFP, но не подвергали дополнительному повреждению посредством OGD. См. экспериментальную процедуру, изложенную выше.
Пример 13
Приготовление лекарственной формы, содержащей нейропротекторную композицию
Способ А. Система доставки лекарственных средств на основе кремофора
[00175] Следующие ингредиенты были предоставлены в указанных количествах.
Реагент
Название |
Функция | Процент состава (% масс./масс.) |
PBI-01011 | Активный агент | 3,7 |
Витамин Е | Антиоксидант | 0,1 |
Лабразол | Поверхностно-активное вещество | 9,2 |
Этанол | Сорастворитель | 9,6 |
Кремофор EL | Поверхностно-активное вещество | 62,6 |
Кремофор RH40 | Поверхностно-активное вещество | 14,7 |
[00176] Наполнители распределяли в сосуде и встряхивали в шейкере с охлажденным инкубатором New Brunswick Scientific C24KC в течение 24 часов при 60°C для обеспечения гомогенности. Затем образцы извлекали и визуально проверяли в отношении солюбилизации.
Способ B. Система доставки лекарственных средство на основе GMO/кремофора
[00177] Следующие ингредиенты были предоставлены в указанных количествах.
Реагент
Название |
Функция | Процент состава (% масс./масс.) |
PBI-01011 | Активный агент | 4,7 |
Витамин Е | Антиоксидант | 0,1 |
Лабразол | Поверхностно-активное вещество | 8,5 |
Этанол | Сорастворитель | 7,6 |
Кремофор EL | Поверхностно-активное вещество | 56,1 |
Глицерил моноолеат | Поверхностно-активное вещество | 23,2 |
[00178] Затем следовала процедура способа А.
Способ С. Система доставки лекарственных средств на основе лабразола
[00179] Следующие ингредиенты были предоставлены в указанных количествах.
Реагент
Название |
Функция | Процент состава (% масс./масс.) |
PBI-01011 | Активный агент | 3,7 |
Витамин Е | Антиоксидант | 0,1 |
Лабразол | Поверхностно-активное вещество | 86,6 |
Этанол | Сорастворитель | 9,6 |
[00180] Затем следовала процедура способа А.
Способ D. Система мицеллообразования на основе витамина E-TPGS
[00181] Следующие ингредиенты были предоставлены в указанных количествах.
Компонент | Функция | Масса % (масс./масс.) |
Витамин Е | Антиоксидант | 1,0 |
Витамин E TPGS | Поверхностно-активное вещество | 95,2 |
PBI-01011 | Активный агент | 3,8 |
[00182] Затем следовала процедура способа А.
Способ Е. Многокомпонентная система доставки лекарственных средств
[00183] Следующие ингредиенты были предоставлены в указанных количествах.
Компонент | Масса (г) | Масса % (масс./масс.) |
Витамин Е | 10,0 | 1,0 |
Кремофор ELP | 580,4 | 55,9 |
Лабразол | 89,0 | 8,6 |
Глицерил моноолеат | 241,0 | 23,2 |
Этанол | 80,0 | 7,7 |
PBI-01011 | 38,5 | 3,7 |
Общее количество | 1038,9 | 100 |
[00184] Затем следовала процедура способа А.
Пример 14
Приготовление капсул с кишечнорастворимым покрытием
[00185] Этап I: Приготовление заполненной жидкостью капсулы
[00186] Твердые желатиновые капсулы (50 штук, размер 00) заполняли жидкой композицией из Примера 13. Указанные капсулы заполняли 800 мг состава и затем вручную закупоривали 50% этанолом/ 50% водным раствором. Затем капсулы вручную обвязывали 22% раствором желатина, содержащим следующие ингредиенты в указанных количествах.
Ингредиент | Масса (г) |
Желатин | 140,0 |
Полисорбат 80 | 6,0 |
Вода | 454,0 |
Общее количество | 650,0 |
[00187] Раствор желатина тщательно перемешивали и оставляли набухать в течение 1-2 часов. После периода набухания раствор плотно закрывали и помещали в печь при 55 °С и оставляли разжижиться. После того, как весь раствор желатина становился жидким, проводили связывание. С помощью заостренной круглой кисти 3/0 раствор желатина наносили на капсулы. Использовали комплект для связывания, предоставленный Shionogi. После связывания капсулы выдерживали в условиях окружающей среды в течение 12 часов, чтобы позволить связывающей полоске затвердеть.
[00188] Этап II: Покрытие заполненной жидкостью капсулы
[00189] Дисперсию для покрытия готовили из ингредиентов, перечисленных в таблице ниже.
Ингредиент | Масс. % | Твердые вещества, % | Твердые вещества (г) | г/партия |
Eudragit L30D55 | 40,4 | 60,5 | 76,5 | 254,9 |
TEC | 1,8 | 9,0 | 11,4 | 11,4 |
AlTalc 500V | 6,1 | 30,5 | 38,5 | 38,5 |
Вода | 51,7 | Н.о. | Н.о. | 326,2 |
Общее количество | 100,0 | 100,0 | 126,4 | 631,0 |
[00190] Если использовались связанные капсулы в соответствии с этапом I, дисперсию наносили на капсулы до уровня покрытия 20,0 мг/см2. Следующие условия использовали для покрытия капсул.
Параметры | Настройка |
Оборудование для нанесения покрытия | Вектор LDCS-3 |
Размер партии | |
Температура воздуха на входе | |
Температура отработанного воздуха | 27-30°C |
Объем приточного воздуха | 20-25 CFM |
Скорость поддона | 20 об./мин. |
Скорость насоса | 9 об./мин. (от 3,5 до 4,0 г/мин.) |
Давление сопла | 15 фунт/квадр. дюйм |
Диаметр сопла | |
Расстояние от таблеточного слоя* | 2-3 дюйма |
* Сопло распылителя устанавливали таким образом, чтобы и сопло, и канал распыления находились под каналом потока входящего воздуха.
Пример 15
Приготовление таблетки, содержащей нейропротекторную композицию
[00191] Исходную смесь для таблетирования из 3% силоида 244FP и 97% микрокристаллической целлюлозы (MCC) смешивали. Затем имеющуюся партию композиции, приготовленной в соответствии с Примером 13 1s, включали в смесь силоид/MCC посредством влажного гранулирования. Указанную смесь помечали как «Исходная смесь для таблетирования» в таблице ниже. Дополнительную MCC добавляли внегранулярно для увеличения сжимаемости. Указанное добавление к исходной смеси для таблетирования помечали как «Внегранулярное добавление». Полученная смесь в результате внегранулярного добавления была того же самого состава, что и «Конечная смесь для таблетирования».
Компонент | Масса (г) | Масса % (масс./масс.) |
Исходная смесь для таблетирования | ||
Микрокристаллическая целлюлоза | 48,5 | 74,2 |
Коллоидный диоксид кремния/силоид 244FP | 1,5 | 2,3 |
Состав из Примера 13 | 15,351 | 23,5 |
Общее количество | 65,351 | 100,0 |
Внегранулярное добавление | ||
Компонент | Масса (г) | Масса % (масс./масс.) |
Исходная смесь для таблетирования | 2,5 | 50,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 2,5 | 50,0 |
Общее количество | 5 | 100,0 |
Конечная смесь для таблетирования: сокращенная |
||
Компонент | Масса (г) | Масса % (масс./масс.) |
Микрокристаллическая целлюлоза | 4,36 | 87,11 |
Коллоидный диоксид кремния/силоид 244FP | 0,06 | 1,15 |
Состав из Примера 13 | 0,59 | 11,75 |
Общее количество | 5,00 | 100 |
Конечная смесь для таблетирования: подробная |
||
Компонент | Масса (г) | Масса % (масс./масс.) |
Микрокристаллическая целлюлоза | 4,36 | 87,11 |
Коллоидный диоксид кремния/силоид 244FP | 0,06 | 1,15 |
Витамин Е | 0,01 | 0,11 |
Кремофор ELP | 0,33 | 6,56 |
Лабразол | 0,05 | 1,01 |
Глицерил моноолеат | 0,14 | 2,72 |
Этанол | 0,05 | 0,90 |
PBI-01011 | 0,02 | 0,44 |
Общее количество | 5,00 | 100,00 |
[00192] Силоид 244FP представляет собой коллоидный диоксид кремния, изготовленный Grace Davison. Коллоидный диоксид кремния широко используется для обеспечения нескольких функций, таких как адсорбент, скользящее вещество и агент для дезинтеграции таблеток. Силоид 244FP выбирали в связи с его способностью адсорбировать в 3 раза больше его массы в масле и в связи с его размером частиц, составляющим 5,5 микрон.
[00193] Используемый в данном документе и если не указано иное термин «около» или «примерно» означает ± 10%, ± 5%, ± 2,5% или ± 1% от определенного значения. Используемый в данном документе и если не указано иное термин «по сути» означает «в значительной степени», «по меньшей мере, большинство», более 70%, более 85%, более 90%, более 95%, более 98% или более 99%.
[00194] Когда диапазон указан в данном документе, то указанный диапазон включает все числа в нем.
[00195] Выше приведено подробное описание конкретных вариантов осуществления данного изобретения. Следует понимать, что, несмотря на то, что конкретные варианты осуществления данного изобретения были описаны в данном документе для целей иллюстрации, могут быть сделаны различные модификации без отклонения от сущности и объема изобретения. Соответственно, данное изобретение является неограниченным, кроме как прилагаемой формулой изобретения. Все варианты осуществления, раскрытые и заявленные в данном документе, могут быть выполнены и выполнены без чрезмерных экспериментов в свете данного раскрытия.
Claims (34)
1. Нейропротекторная композиция на основе тритерпенов, содержащая олеаноловую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; урсоловую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и бетулиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; где молярное соотношение олеаноловая кислота : урсоловая кислота : бетулиновая кислота составляет 9-12 : 0,15-2,5 : 0,15-2,5.
2. Композиция по п. 1, где молярное соотношение олеаноловая кислота : урсоловая кислота : бетулиновая кислота выбирают из группы, состоящей из 10 : 1 : 1, 9-11 : 0,5-1,5 : 0,5-1,5, 9,5-10,5 : 0,75-1,25 : 0,75-1,25, 9,5-10,5 : 0,8-1,2 : 0,8-1,2, 9,75-10,5 : 0,9-1,1 : 0,9-1,1, 9-12 : 0,15-2,5 : 0,15- 2,5, 9-12 : 0,2-2,5 : 0,2-2,5, 9-12 : 0,25-2,5 : 0,25-2,5, 9-12 : 0,35-2,5 : 0,35-2,5, 9-12 : 0,45-2,5 : 0,45-2,5, 9-12 : 0,5-2,5 : 0,5-2,5, 9-12 : 0,16-2 : 0,16-2, 9-12 : 0,2-2 : 0,2-2, 9-12 : 0,25-2 : 0,25-2, 9-12 : 0,45-2 : 0,45-2, 9-12 : 0,5-2 : 0,5-2, 9-12 : 0,16-1,5 : 0,16-1,5, 9-12 : 0,2-1,5 : 0,2-1,5, 9-12 : 0,25-1,5 : 0,25-1,5, 9-12 : 0,7-1,5 : 0,35-1,5, 9-12 : 0,45-1,5 : 0,45-1,5, 9-12 : 0,5-1,5 : 0,5-1,5, 9-12 : 0,16-1 : 0,16-1, 9-12 : 0,2-1 : 0,2-1, 9-12 : 0,25-1 : 0,25-1, 9-12 : 0,35-1 : 0,35-1, 9-12 : 0,45-1 : 0,45-1, 9-12 : 0,5-1 : 0,5-1, 9-12 : 0,25-0,75 : 0,25-0,75, 9,5-10,5 : 0,35-0,7 : 0,35-0,7, 9,5-10,5 : 0,4-0,6 : 0,4-0,6 и 9,75-10,5 : 0,45-0,6 : 0,45-0,6.
3. Нейропротекторная композиция на основе тритерпенов, содержащая в качестве основных фармакологически активных компонентов: тритерпен, который представляет собой олеаноловую кислоту; урсоловую кислоту и бетулиновую кислоту; где молярное соотношение олеаноловая кислота : урсоловая кислота : бетулиновая кислота составляет 9-12 : 0,15-2,5 : 0,15-2,5.
4. Композиция по п. 3, где указанное молярное соотношение олеаноловая кислота : урсоловая кислота : бетулиновая кислота выбирают из группы, состоящей из 10 : 1 : 1, 9-11 : 0,5-1,5 : 0,5-1,5, 9,5-10,5 : 0,75-1,25 : 0,75-1,25, 9,5-10,5 : 0,8-1,2 : 0,8-1,2, 9,75-10,5 : 0,9-1,1 : 0,9-1,1, 9-12 : 0,15-2,5 : 0,15-2,5, 9-12 : 0,2-2,5 : 0,2-2,5, 9-12 : 0,25-2,5 : 0,25-2,5, 9-12 : 0,35-2,5 : 0,35-2,5, 9-12 : 0,45-2,5 : 0,45-2,5, 9-12 : 0,5-2,5 : 0,5-2,5, 9-12 : 0,16-2 : 0,16-2, 9-12 : 0,2-2 : 0,2-2, 9-12 : 0,25-2 : 0,25-2, 9-12 : 0,45-2 : 0,45-2, 9-12 : 0,52 : 0,5-2, 9-12 : 0,16-1,5 : 0,16-1,5, 9-12 : 0,2-1,5 : 0,2-1,5, 9-12 : 0,25-1,5 : 0,25-1,5, 9-12 : 0,7-1,5 : 0,35-1,5, 9-12 : 0,45-1,5 : 0,45-1,5, 9-12 : 0,5-1,5 : 0,5-1,5, 9-12 : 0,16-1 : 0,16-1, 9-12 : 0,2-1 : 0,2-1, 9-12 : 0,25-1 : 0,25-1, 9-12 : 0,35-1 : 0,35-1, 9-12 : 0,45-1 : 0,45-1, 9-12 : 0,5-1 : 0,5-1, 9-12 : 0,25-0,75 : 0,25-0,75, 9,5-10,5 : 0,35-0,7 : 0,35-0,7, 9,5-10,5 : 0,4-0,6 : 0,4-0,6 и 9,75-10,5 : 0,45-0,6 : 0,45-0,6.
5. Композиция по любому из пп. 2-4, где молярное содержание урсоловой кислоты приближается к содержанию бетулиновой кислоты.
6. Композиция по п. 3, где: a) олеаноловая кислота присутствует в молярном избытке по сравнению с объединенными общими молями урсоловой кислоты и бетулиновой кислоты, и урсоловая кислота и бетулиновая кислота присутствуют примерно в том же самом молярном содержании; b) олеаноловая кислота присутствует в молярном избытке по сравнению с объединенными общими молями урсоловой кислоты и бетулиновой кислоты, и урсоловая кислота может присутствовать в молярном избытке по сравнению с бетулиновой кислотой; c) олеаноловая кислота присутствует в молярном избытке по сравнению с объединенными общими молями урсоловой кислоты и бетулиновой кислоты, и бетулиновая кислота может присутствовать в молярном избытке по сравнению с урсоловой кислотой; d) олеаноловая кислота присутствует в молярном избытке по сравнению с урсоловой кислотой, и урсоловая кислота может присутствовать в молярном избытке по сравнению с бетулиновой кислотой; или e) олеаноловая кислота присутствует в молярном избытке по сравнению с бетулиновой кислотой, и бетулиновая кислота может присутствовать в молярном избытке по сравнению с урсоловой кислотой.
7. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанная композиция исключает сердечный гликозид, стероид и фармакологически активный полисахарид.
8. Композиция по любому из пп. 1-4, дополнительно содержащая один или несколько других терапевтически эффективных агентов.
9. Композиция по п. 8, где один или несколько других терапевтически эффективных агентов выбирают из группы, состоящей из ингибитора бета-сайт амилоидного белка-предшественника расщепляющего фермента 1, ингибитора мембраноассоциированной аспартатпротеазы 2, мемапсина-2, ингибитора аспартилпротеазы 2, AZD3293, ингибиторов ацетилхолинэстеразы, мемантина HCl, донепезила, галантамина, ривастигмина, такрина, противосудорожных средств, антагонистов рецепторов н-метил d-аспартата, блокаторов натриевых каналов, витамина Е, баклофена, производного CoQ10, ламотриджина, ремасемида, анестетика, который представляет собой низкоаффинный антагонист NMDA, рилузола, блокатора Na-каналов, альтеплазы, тромболитического средства, леводопы, карбидопы, амантадина, ингибитора катехол-O-метилтрансферазы, толкапона, энтакапона, опикапона, агониста дофаминовых рецепторов, бромокриптина, перголида, прамипексола, ропинирола, пирибедила, каберголина, апоморфина, лизурида, ингибитора моноаминооксидазы-В, селективных и неселективных ингибиторов МАО-В, антихолинергического средства, ингибитора холинэстеразы, изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, разагилина, селегилина, линезолида или их комбинации.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая один или несколько фармацевтических наполнителей и композицию на основе тритерпенов по любому из пп. 1-4, для лечения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства, чувствительного к тритерпенам, у субъекта.
11. Фармацевтическая лекарственная форма для лечения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства, чувствительного к тритерпенам, содержащая, по меньшей мере, один фармацевтический наполнитель и композицию по любому из пп. 1-4.
12. Способ лечения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства, чувствительного к тритерпенам, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по любому из пп. 1-5 в дозе от 0,1 до 100 мкг.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий:
определение того, имеет ли субъект патологическое состояние, заболевание или расстройство, чувствительные к тритерпенам; указание на введение указанной композиции на основе тритерпенов;
введение начальной дозы указанной композиции на основе тритерпенов субъекту в соответствии с назначенным режимом введения начальной дозы в течение периода времени;
периодическое определение адекватности клинического ответа субъекта и/или терапевтического ответа на лечение указанной композицией на основе тритерпенов; и
если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта является адекватным, тогда продолжают лечение указанной композицией на основе тритерпенов по мере необходимости до достижения необходимого клинического результата; или
если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта не является адекватным при указанной начальной дозе и начальном режиме введения, то – увеличение или уменьшение указанной дозы до достижения необходимого клинического ответа и/или терапевтического ответа у субъекта.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное введение выполняют на периодическом основании на протяжении продленного периода, при этом: а) периодическое основание означает ежедневно, через день, через два дня, через три дня, через четыре дня, через пять дней, через шесть дней, еженедельно, через неделю, через две недели, через три недели, ежемесячно, раз в два месяца, два раза в месяц, через месяц, через два месяца, ежеквартально, через квартал, раз в триместр, раз в сезон, раз в полугодие и/или ежегодно; b) продленный период составляет одну или несколько недель, один или несколько месяцев, один или несколько кварталов и/или один год или несколько лет; и/или c) эффективная доза вводится один или несколько раз в день.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное патологическое состояние, заболевание или расстройство, чувствительное к тритерпенам, выбирают из группы, состоящей из: болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, рассеянного склероза, диабетической нейропатии, аутизма, юношеского нейронального цероидного липофусциноза, инсульта, таупатии, нейродегенеративного заболевания, имеющего этиологию, связанную с нарушением баланса соотношения Tau3R/Tau4R у субъекта, синдрома Дауна, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прионной болезни, прогрессирующего надъядерного паралича и лобно-височной деменции.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что неврологическое патологическое состояние, заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, болезни Хантингтона и таупатии.
17. Способ лечения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства, чувствительного к тритерпенам, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п. 10 в дозе от 0,1 до 100 мкг.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное патологическое состояние, заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из: болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, рассеянного склероза, диабетической нейропатии, аутизма, юношеского нейронального цероидного липофусциноза, инсульта, таупатии, нейродегенеративного заболевания, имеющего этиологию, связанную с нарушением баланса соотношения Tau3R/Tau4R у субъекта, синдрома Дауна, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прионной болезни, прогрессирующего надъядерного паралича и лобно-височной деменции.
19. Способ лечения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства, чувствительного к тритерпенам, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, одной или нескольких фармацевтических лекарственных форм по п. 11 в дозе от 0,1 до 100 мкг.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанное патологическое состояние, заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из: болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, рассеянного склероза, диабетической нейропатии, аутизма, юношеского нейронального цероидного липофусциноза, инсульта, таупатии, нейродегенеративного заболевания, имеющего этиологию, связанную с нарушением баланса соотношения Tau3R/Tau4R у субъекта, синдрома Дауна, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прионной болезни, прогрессирующего надъядерного паралича и лобно-височной деменции.
21. Отложенный во времени способ лечения инсульта у субъекта, включающий:
в течение отложенного периода после того, как субъект перенес инсульт, введение композиции по любому из пп. 1-4 в дозе от 0,1 до 100 мкг;
определение адекватности клинического ответа субъекта и/или терапевтического ответа на лечение указанной композицией; и
если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта является адекватным, тогда продолжают лечение указанной композицией по мере необходимости до достижения необходимого клинического результата; или
если клинический ответ и/или терапевтический ответ субъекта не является адекватным при указанной начальной дозе и начальном режиме введения, то увеличение или уменьшение указанной дозы до достижения необходимого клинического ответа и/или терапевтического ответа у субъекта.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанный отложенный период составляет 10 часов или меньше, 8 часов или меньше, 6 часов или меньше, 4 часа или меньшее, 3 часа или меньше, 2 часа или меньше, 1 час или меньше, 45 минут или меньше, 30 минут или меньше, 20 минут или меньше или 10 минут или меньше.
23. Способ по п. 21, отличающийся тем, что определение адекватности клинического и/или терапевтического ответа субъекта осуществляют путем оценки любой слабости лица, верхней конечности и/или нижней конечности на одной стороне тела, онемения лица, верхней конечности и/или нижней конечности на одной стороне тела, неспособности понимать разговорную речь, неспособности говорить или говорить внятно, неспособности писать, головокружения и/или нарушения походки, двоения зрения и необычно сильной головной боли.
24. Способ предупреждения или снижения частоты возникновения неврологического патологического состояния, заболевания или расстройства в популяции субъектов с риском их развития, при этом указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции на основе тритерпенов по любому из пп. 1-4.
25. Способ предупреждения или снижения частоты возникновения неврологического патологического состояния в популяции субъектов с риском их развития, при этом указанный способ включает: введение эффективной дозы нейропротекторной композиции по любому из пп. 1-4 на периодическом основании на протяжении продленного периода времени одному или нескольким субъектам в популяции субъектов с риском заболевания неврологическим патологическим состоянием, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, инсульт или другое неврологическое патологическое состояние, тем самым, предупреждая или снижая частоту неврологического патологического состояния в популяции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762558631P | 2017-09-14 | 2017-09-14 | |
US62/558,631 | 2017-09-14 | ||
PCT/US2018/049358 WO2019055245A1 (en) | 2017-09-14 | 2018-10-02 | IMPROVED METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF TRITERPENE SENSITIVE CONDITIONS, DISEASES OR DISORDERS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020113349A RU2020113349A (ru) | 2021-10-14 |
RU2020113349A3 RU2020113349A3 (ru) | 2021-10-14 |
RU2758376C2 true RU2758376C2 (ru) | 2021-10-28 |
Family
ID=65630104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020113349A RU2758376C2 (ru) | 2017-09-14 | 2018-09-04 | Способ и улучшенная нейропротекторная композиция для лечения неврологических патологических состояний |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10722482B2 (ru) |
EP (1) | EP3681477A4 (ru) |
JP (1) | JP7370966B2 (ru) |
KR (1) | KR20200083969A (ru) |
CN (1) | CN111417384A (ru) |
AU (1) | AU2018334467B2 (ru) |
CA (1) | CA3075023A1 (ru) |
IL (1) | IL273161A (ru) |
MX (1) | MX2020002884A (ru) |
RU (1) | RU2758376C2 (ru) |
WO (2) | WO2019055245A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10596186B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-03-24 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infections |
US10702567B2 (en) | 2016-09-14 | 2020-07-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infection |
US10729735B1 (en) | 2016-09-14 | 2020-08-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compostitions for treating coronavirus infection |
RU2758376C2 (ru) * | 2017-09-14 | 2021-10-28 | Феникс Байотекнолоджи, Инк. | Способ и улучшенная нейропротекторная композиция для лечения неврологических патологических состояний |
US11331291B2 (en) * | 2017-09-14 | 2022-05-17 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of and improved composition for treating triterpene-responsive conditions, diseases or disorders |
US11806359B2 (en) | 2020-03-31 | 2023-11-07 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating Coronavirus infection |
WO2021202547A1 (en) * | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Triterpenoid Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating and preventing viral infection |
CN111888367A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-11-06 | 兰州大学 | 一种萜类化合物在制备增强蛋白酶体活性药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020068098A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-06-06 | Ashni Naturaceuticals, Inc. | Combinations of diterpene triepoxide lactones and ditepene lactones or triterpenes for synergistic inhibition of cyclooxygenase-2 |
EP1852105A2 (de) * | 2006-05-03 | 2007-11-07 | Gesellschaft zur Förderung der Krebstherapie e.V. | Verfahren zur Herstellung einer triterpensäurehaltigen wässrigen Lösung, triterpensäurehaltige wässrige Lösung und deren Verwendung |
US20120128798A1 (en) * | 2010-11-22 | 2012-05-24 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of Treating Neurological Conditions with Extract of Nerium Species or Thevetia Species |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US922078A (en) | 1909-03-01 | 1909-05-18 | Charles Burwell Benson | Tongue-depressor. |
DK166650B1 (da) | 1991-03-15 | 1993-06-28 | Aarhus Oliefabrik As | Fedtbaser samt anvendelse af disse i kosmetiske og farmaceutiske emulsionsprodukter |
US5977174A (en) | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
US5985936A (en) | 1997-12-18 | 1999-11-16 | Forbes Medi-Tech, Inc. | Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor |
AU761879B2 (en) | 1998-05-19 | 2003-06-12 | Research Development Foundation | Triterpene compositions and methods for use thereof |
PT1173464E (pt) | 1999-04-27 | 2008-08-05 | Forbes Medi Tech Inc | Processo para preparação de uma composição de fitoesterol |
CN1129613C (zh) | 1999-12-24 | 2003-12-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 夹竹桃花多糖及其制备方法和应用 |
US20020077350A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-06-20 | Ashni Naturaceuticals, Inc. | Compositions exhibiting synergistic inhibition of the expression and/or activity of clyclooxygenase-2 |
AU8494601A (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Univ Illinois | Prodrugs of betulinic acid derivatives for the treatment of cancer and HIV |
ATE295087T1 (de) | 2001-04-09 | 2005-05-15 | Loders Croklaan Bv | Konzentrat von triterpenen |
EP1476031A1 (en) | 2001-05-11 | 2004-11-17 | University of Ottawa | Anxiolytic marcgraviaceae compositions containing betulinic acid, betulinic acid derivatives, and methods |
JP2005527611A (ja) | 2002-05-28 | 2005-09-15 | ヘンリー エム.ジャクソン ファウンデーション フォー ジ アドバンスメント オブ ミリタリー メディシン、インク. | 嚢胞性線維症およびその他のil−8依存性疾患治療用の強心配糖体 |
EP1677801A4 (en) | 2003-10-10 | 2010-09-22 | Sk Chemicals Co Ltd | EFFICIENT TRITERPENES TO IMPROVE BRAIN FUNCTIONS |
ATE400262T1 (de) * | 2003-12-19 | 2008-07-15 | Lipid Nutrition Bv | Verwendung von zusammensetzungen mit oleansäure und ursolsäure zur herstellung eines medikaments zur behandlung von überempfindlichkeit und hyperreaktivität |
EP1730163A4 (en) | 2004-03-17 | 2009-12-30 | Panacos Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical salts of 3-O- (3,3-dimethylsuccinyl) betulinic acid |
US7118508B2 (en) | 2004-07-28 | 2006-10-10 | General Motors Corporation | Planetary transmissions having three interconnected gear members and clutched input members |
EP1812010A2 (en) | 2004-10-18 | 2007-08-01 | BTG International Limited | Use of na+/ k+-atpase inhibitors and antagonists thereof |
US8022055B2 (en) | 2005-02-09 | 2011-09-20 | Dabur Pharma Limited | Betulinic acid derivatives |
CA2603124A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Selective oxidation of triterpenes employing tempo |
US20060252733A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-11-09 | Novelix Pharmaceuticals, Inc. | Betulin, betulin derivatives, betulinic acid and betulinic acid derivatives as novel therapeutics in the treatment of disease of lipid and/or glucose metabolism |
US20090131714A1 (en) | 2005-06-08 | 2009-05-21 | Krasutsky Pavel A | Synthesis of betulonic and betulinic aldehydes |
WO2006132033A1 (ja) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Pola Chemical Industries Inc. | 新規トリテルペン酸誘導体及びそれを含有してなる皮膚外用剤 |
US7402325B2 (en) | 2005-07-28 | 2008-07-22 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander |
AU2006333084A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid |
EP1803461A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-04 | Heinz-Herbert Fiebig | Therapeutic use of an extract from the leaves of Nerium oleander |
GB0604535D0 (en) | 2006-03-07 | 2006-04-12 | Sndv Sprl | Betulonic acid derivatives |
US20090203661A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-08-13 | Safe Stephen H | Betulinic acid, derivatives and analogs thereof and uses therefor |
TW200837074A (en) | 2006-11-03 | 2008-09-16 | Panacos Pharmaceuticals Inc | Extended triterpene derivatives |
WO2008091532A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Salts of 3-o-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid and solid state forms thereof |
US8987212B2 (en) | 2007-08-07 | 2015-03-24 | Muhammed Majeed | Oleanoyl peptide composition and method of treating skin aging |
RU2571687C2 (ru) | 2007-11-13 | 2015-12-20 | Феникс Байотекнолоджи Инк. | Набор для определения вероятности терапевтического ответа на противораковую химиотерапию сердечным гликозидом |
ES2326065B1 (es) | 2008-03-28 | 2010-07-08 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Utilizacion de un triterpeno pentaciclico para la preparacion de una composicion farmaceutica destinada al tratamiento de la esclerosis multiple. |
US7915402B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-03-29 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
CN102083442B (zh) | 2008-04-18 | 2014-08-13 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:在c-17具有氨基和其它修饰的齐墩果酸衍生物 |
WO2009146216A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Reata Pharmaceuticals. Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
LT2271658T (lt) | 2008-04-18 | 2017-02-27 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioksidantai uždegimo moduliatoriai:oleanolio rūgšties c-17 patvirtinti dariniai |
WO2010028487A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Université Du Québec À Chicoutimi | Bidesmosidic betulin and betulinic acid derivatives and uses thereof as antitumor agents |
WO2010053817A1 (en) | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Trustees Of Dartmouth College | Betulinic acid derivatives and methods of use thereof |
US8802727B2 (en) | 2009-07-14 | 2014-08-12 | Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Limited | Pharmaceutically acceptable salts of betulinic acid derivatives |
TW201104501A (en) | 2009-07-24 | 2011-02-01 | Asustek Comp Inc | Device and method for inputting Chinese character |
CN101704872B (zh) | 2009-11-23 | 2012-06-27 | 张南 | 23-羟基白桦酸衍生物、其制备方法及应用 |
US8685469B2 (en) | 2009-11-30 | 2014-04-01 | University Of Kwazulu-Natal | In vitro anti-sickling activity of betulinic acid, oleanolic acid and their derivatives |
KR101774181B1 (ko) | 2010-01-11 | 2017-09-01 | 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. | 강심 배당체로 신경계 질환을 치료하는 방법 |
TWI386415B (zh) | 2010-02-02 | 2013-02-21 | Univ Kaohsiung Medical | 熊果酸衍生物及其醫藥組合物 |
ES2546518T3 (es) | 2010-11-22 | 2015-09-24 | Phoenix Biotechnology Inc. | Extracto de la especie Nerium o de la especie Thevetia para tratamiento de enfermedades neurológicas |
TWI410431B (zh) | 2010-12-22 | 2013-10-01 | Ind Tech Res Inst | 齊敦果酸衍生物在製備預防或治療c型肝炎之藥物的用途 |
US20140221328A1 (en) | 2011-01-10 | 2014-08-07 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Pharmaceutically acceptable salts of novel betulinic acid derivatives |
EP2670764B1 (en) | 2011-01-31 | 2015-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | C-28 amines of c-3 modified betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors |
CN102558280B (zh) | 2011-11-18 | 2014-09-17 | 温州大学 | 一种30-卤代桦木酸的生产方法 |
WO2013079024A1 (zh) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | 杭州本生药业有限公司 | 齐墩果酸酰胺化衍生物、及其制备方法和应用 |
WO2013079018A1 (zh) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | 杭州本生药业有限公司 | 2-位取代的齐墩果酸衍生物、及其制备方法和应用 |
WO2013160810A2 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-31 | Hetero Research Foundation | Novel betulinic acid derivatives as hiv inhibitors |
US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
KR101889528B1 (ko) | 2012-08-14 | 2018-08-17 | 넥스올리고(주) | 신규한 우르솔릭산 유도체 및 이의 제조 방법 |
US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
HUE044126T2 (hu) | 2012-09-10 | 2019-09-30 | Reata Pharmaceuticals Inc | Oleanolsav C17-alkándiil- és alkéndiil-származékai, és eljárás azok elõállítására |
LT2892911T (lt) | 2012-09-10 | 2017-11-10 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Oleanolinės rūgšties c17 heteroarilo dariniai ir jų panaudojimo būdas |
WO2014105926A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Hetero Research Foundation | Novel betulinic acid proline derivatives as hiv inhibitors |
EA027861B1 (ru) | 2013-02-25 | 2017-09-29 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | C-3 алкил- и алкенилмодифицированные производные бетулиновой кислоты или их фармацевтические соли, противовирусная фармацевтическая композиция и фармацевтическая композиция для лечения вич на их основе |
EP2813221A1 (en) | 2013-06-13 | 2014-12-17 | Natac Biotech, S.L. | Combination of pentacyclic triterpenes and hydroxytyrosol and derivatives thereof |
US10166246B2 (en) * | 2014-05-27 | 2019-01-01 | City Of Hope | TGR5 agonist complexes for treating diabetes and cancer |
WO2015195776A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Betulinic acid derivatives with hiv maturation inhibitory activity |
WO2018053123A1 (en) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compositions for treating viral infection |
RU2758376C2 (ru) * | 2017-09-14 | 2021-10-28 | Феникс Байотекнолоджи, Инк. | Способ и улучшенная нейропротекторная композиция для лечения неврологических патологических состояний |
-
2018
- 2018-09-04 RU RU2020113349A patent/RU2758376C2/ru active
- 2018-09-04 JP JP2020515978A patent/JP7370966B2/ja active Active
- 2018-09-04 MX MX2020002884A patent/MX2020002884A/es unknown
- 2018-09-04 AU AU2018334467A patent/AU2018334467B2/en active Active
- 2018-09-04 KR KR1020207007410A patent/KR20200083969A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-04 CA CA3075023A patent/CA3075023A1/en active Pending
- 2018-09-04 CN CN201880062070.6A patent/CN111417384A/zh active Pending
- 2018-09-04 EP EP18855856.3A patent/EP3681477A4/en active Pending
- 2018-10-02 WO PCT/US2018/049358 patent/WO2019055245A1/en active Search and Examination
- 2018-11-08 US US16/184,628 patent/US10722482B2/en active Active
- 2018-11-08 WO PCT/US2018/059818 patent/WO2020050865A1/en active Application Filing
-
2020
- 2020-03-09 IL IL273161A patent/IL273161A/en unknown
- 2020-06-08 US US16/895,152 patent/US10973785B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020068098A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-06-06 | Ashni Naturaceuticals, Inc. | Combinations of diterpene triepoxide lactones and ditepene lactones or triterpenes for synergistic inhibition of cyclooxygenase-2 |
EP1852105A2 (de) * | 2006-05-03 | 2007-11-07 | Gesellschaft zur Förderung der Krebstherapie e.V. | Verfahren zur Herstellung einer triterpensäurehaltigen wässrigen Lösung, triterpensäurehaltige wässrige Lösung und deren Verwendung |
US20120128798A1 (en) * | 2010-11-22 | 2012-05-24 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method of Treating Neurological Conditions with Extract of Nerium Species or Thevetia Species |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
STACK C. et al. Triterpenoids CDDO-ethyl amide and CDDO-trifluoroethyl amide improve the behavioral phenotype and brain pathology in a transgenic mouse model of Huntington's disease //Free Radical Biology and Medicine. - 2010. - Т. 49. - N. 2. - С. 147-158. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3681477A1 (en) | 2020-07-22 |
MX2020002884A (es) | 2020-10-05 |
CN111417384A (zh) | 2020-07-14 |
US20190076381A1 (en) | 2019-03-14 |
US20210008017A1 (en) | 2021-01-14 |
WO2019055245A1 (en) | 2019-03-21 |
KR20200083969A (ko) | 2020-07-09 |
RU2020113349A (ru) | 2021-10-14 |
US10973785B2 (en) | 2021-04-13 |
JP2020534299A (ja) | 2020-11-26 |
US10722482B2 (en) | 2020-07-28 |
WO2020050865A1 (en) | 2020-03-12 |
AU2018334467B2 (en) | 2022-10-20 |
IL273161A (en) | 2020-04-30 |
JP7370966B2 (ja) | 2023-10-30 |
RU2020113349A3 (ru) | 2021-10-14 |
AU2018334467A1 (en) | 2020-04-16 |
WO2019055245A9 (en) | 2019-09-26 |
EP3681477A4 (en) | 2021-06-09 |
CA3075023A1 (en) | 2019-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2758376C2 (ru) | Способ и улучшенная нейропротекторная композиция для лечения неврологических патологических состояний | |
AU2016262784B2 (en) | Method of treating neurological conditions with cardiac glycosides | |
US10383886B2 (en) | Method of treating neurological conditions with oleandrin | |
JP6453791B2 (ja) | キョウチクトウ属の種又はテベティア属の種の抽出物で神経学的状態を治療する方法 | |
US10960037B2 (en) | Method of treating neurological conditions with extract of Nerium species or Thevetia species | |
US11331291B2 (en) | Method of and improved composition for treating triterpene-responsive conditions, diseases or disorders |