CN111888367A - 一种萜类化合物在制备增强蛋白酶体活性药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，提供一种萜类化合物在制备增强蛋白酶体活性药物中的应用。本发明中发现该化合物具有增强蛋白酶体活性作用，对罹患阿尔茨海默症的秀丽隐杆线虫具有显著的治疗作用，表现在显著延缓阿尔茨海默症秀丽隐杆线虫的麻痹表型，与阳性药物美金刚相比，该化合物抗麻痹药效显著提高，具有明显的临床优势；此外，该化合物对罹患亨廷顿舞蹈症的秀丽隐杆线虫也具有显著的治疗作用，表现在显著减少Poly Q蛋白的异常聚集，与表没食子儿茶素没食子酸酯相比，该化合物药效更为显著，具有明显的临床优势。
Description
技术领域
本发明属于化药技术领域，提供一种萜类化合物在制备增强蛋白酶体活性药物中的应用。
背景技术
熊果酸(ursolic acid，UA)又名乌苏酸，是非极性的五环三萜酸，其在药用植物中分布广泛，现已从30多种中药中提取到熊果酸，如：栀子、锁阳、连翘、女贞子、山茱萸、山楂、车前草、夏枯草等。在中枢神经系统中UA具有抑制细胞内Ca2+的释放和细胞外Ca2+的内流作用，从而抑制谷氨酸释放，保护神经元免受兴奋性毒性作用(韩喻美，1996)。此外，大量研究发现UA还具有抗HIV-1蛋白酶的二聚体形成、抗肿瘤、抗血管生成、抗氧化等多种药理活性。现有技术表明UA由于其可促进清除活性氧而广泛应用于医药和保健品等各个方面。
泛素-蛋白酶体系统在维持蛋白稳态，维持细胞的正常形态和功能作用当中起着至关重要的作用。异常蛋白聚集沉积引起多种神经退行性疾病，包括有，阿尔兹海默症，亨廷顿舞蹈症，帕金森综合症等。虽然不同的神经性退行疾病由不同的异常蛋白聚集所引起。但是增强泛素-蛋白酶体活性，有助于清除此类蛋白，可降低异常蛋白所致的神经炎症以及相关毒性，因此，研究和开发高效、低毒的蛋白酶体激动剂，可有效预防和治疗各种神经退行性疾病。
秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)是一个非常有用的多功能药物筛选和药物作用机制的病理模型。它廉价、易培养；世代周期短、后代数目多，同时可获得大量背景一致的个体，保证实验重复性和采用大样本量进行实验，从而排除个体差异的影响；与高等生物在基因和分子通路方面高度保守(Kaletta and Hengartner，2006)。它作为一个从细胞体外水平药物初筛到小鼠体内水平药物复筛的一个桥梁，越来越受到药学家的青睐。人源化秀丽隐杆线虫AD病理模型是将人源Aβ1-42基因转入肌球蛋白启动子下游并受温度控制表达，该线虫株系可在15℃正常生长，当转移至25℃条件下时，Aβ1-42表达并在其肌肉内累积，导致线虫失去运动能力而麻痹。加入受试药物可延缓肌肉麻痹表型，其结果以肌肉麻痹线虫数量占受试线虫群体数量的百分比表示。未麻痹线虫比率越高，药物抗AD效果越显著。这一模型早已被用于抗AD疾病发生机制和抗AD药物及候选物作用机制研究(Link,1995；2001)。
本发明采用秀丽隐杆线虫病理模型进行评价，发现该化合物能够增加蛋白酶体活性，并呈现剂量依赖性，同时能延缓秀丽隐杆线虫的肌肉麻痹和延缓HD秀丽隐杆线虫的Q40聚集，具有剂量依赖性。
参考文献
Kaletta T,Hengartner MO.Finding function in novel targets:C.elegansas a model organism.Nat Rev Drug Discov 2006,5:387e398.
Link CD.Expression ofhuman beta-amyloid peptide in transgenicCaenorhabditis elegans.Proc Natl Acad Sci USA 1995,92:9368e9372.
Link CD.Transgenic invertebrate models of age-associatedneurodegenerative diseases.Mech Ageing Dev2001,122:1639e1649.
韩喻美.Fura－2荧光测定中药有效成分对神经细胞内Ca2+浓度的变化[J].南昌大学学报(医学版),1996,38(04).
发明内容
本发明目的是提供一种萜类化合物，具体涉及一种萜类化合物在制备增强蛋白酶体活性药物中的应用。
如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用
如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于所述神经退行性疾病为阿尔兹海默症。
如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于所述神经退行性疾病为亨廷顿舞蹈症。
如权利要求2或3任一权利要求所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于：所述化合物或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成霜剂，胶囊剂，片剂，颗粒剂，溶液剂，散剂，混悬剂的任一种剂型。
含有式(I)所述化合物的药物组合物在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用
如权利要求5所述的含有式(I)所述化合物的药物组合物在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于所述神经退行性疾病为阿尔兹海默症。
如权利要求5所述的含有式(I)所述化合物的药物组合物在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于所述神经退行性疾病为亨廷顿舞蹈症。
如式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备增强泛素-蛋白酶体系统活性药物中的应用
含有如式(I)所述的药物组合物作为增强泛素-蛋白酶体系统活性试剂的应用
如式(I)所述的化合物作为增强泛素-蛋白酶体系统活性试剂的应用
本发明中发现该化合物具有增强蛋白酶体活性作用，对罹患阿尔茨海默症的秀丽隐杆线虫具有显著的治疗作用，表现在显著延缓阿尔茨海默症秀丽隐杆线虫的麻痹表型，与阳性药物美金刚相比，该化合物抗麻痹药效显著提高，具有明显的临床优势；此外，该化合物对罹患亨廷顿舞蹈症的秀丽隐杆线虫也具有显著的治疗作用，表现在显著减少Poly Q蛋白的异常聚集，与表没食子儿茶素没食子酸酯相比，该化合物药效更为显著，具有明显的临床优势。
本发明提供的萜类化合物具有增强蛋白酶体活性，维护蛋白稳态，抗异常蛋白聚集的作用，可在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用。
又由于此萜类化合物能够显著增强泛素-蛋白酶体系统活性，而在实验过程中，常需要使用到蛋白酶体活性升高的实验模型，因此也可以作为增强泛素-蛋白酶体系统活性的试剂应用。
附图说明
图1是该化合物对GR2183线虫PRT-3::GFP的荧光强度影响。
图2是该化合物对LN151线虫PRT-1::mCherry的荧光强度影响。
图3是该化合物对AD线虫肌肉麻痹表型的缓解作用。其中UA-H为浓度100μM化合物，UA-M为浓度10μM化合物，UA-L为浓度1μM化合物，MJG-100为浓度100μM美金刚。
图4是该化合物对HD线虫Q40聚集的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例一 化合物增强泛素-蛋白酶体系统活性的评价试验
1.生物材料
(1)线虫株系GR2183与LN151购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)；GR2183与LN151都为转基因品系，在20℃温度培养，分别为GFP标记蛋白酶体亚基RPT-3和红色荧光标记蛋白酶体亚基RPT-1的转基因线虫，使得药物是否增强激活泛素-蛋白酶体系统可视化的呈现。
(2)大肠杆菌OP50(尿嘧啶渗漏突变株)，购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)，作为秀丽隐杆线虫的食物。
2.试剂
(1)固体NGM(Nematode Growth Medium)培养基成分与制作(以1升为例)：
| 成分 | 含量 |
| NaCl | 3.00g |
| K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> | 2.34g |
| KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> | 17.23g |
| 蛋白胨 | 2.50g |
| 琼脂 | 17.00g |
| 补充H<sub>2</sub>O至 | 1000mL |
固体NGM培养基配制好后，121℃下高压恒温灭菌20min，在无菌操作台下加入5mg/mL胆固醇1mL，1M MgSO4 1mL，1M CaCl2 1mL摇匀，趁热倒入已灭菌的9cm培养板，约20mL/板。静置等待培养基凝固，备用。
(2)M9液配方
| 成分 | 含量 |
| Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> | 6.00g |
| KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> | 3.00g |
| NaCl | 5.00g |
| 1MMgSO<sub>4</sub> | 1.00mL |
| 补充H<sub>2</sub>O至 | 1000mL |
(3)裂解液的配制：6.4％NaClO溶液和1M NaOH溶液按体积比1:1混合。
3.配制化合物的NGM平板
(1)药物母液配制：
A：称取该化合物2.0mg，加二甲基亚砜(DMSO)43.8μL，配制100mM(45.67mg/ml)药液备用。
B：取A液10μL，梯度稀释，配制10mM(4.567mg/ml)药液。
C：取B液10μL，梯度稀释，配制1mM(0.457mg/ml)药液。
(2)配置含有化合物的NGM平板：
分别将A，B，C液加入相对应NGM培养基中，倒板。
终浓度为最初母液的1000倍稀释。
最终，NGM平板中含有化合物浓度分别为100μM、10μM、1μM。
静置等待培养基凝固。在培养基上均匀涂布大肠杆菌OP50作为线虫的食物。
4.实施步骤
(1)线虫的培养：
将线虫接种在涂有大肠杆菌OP50的固体NGM板上，然后置于20℃的培养箱中培养，当线虫长到成虫时进行同步化处理。
(2)线虫同步化：
挑选含有大量成虫并且有部分线虫卵已经孵出的NGM培养基，用M9液将线虫从培养基上冲下，转移到离心管中，静置使线虫自由沉降至管底，弃上清。视线虫量多少向离心管中加入裂解液，在漩祸搅拌器上振荡5-7分钟待线虫全部断裂时停止涡旋，并分装于1.5mL离心管中，用M9溶液洗线虫卵三次。
(3)该化合物显著激活泛素-蛋白酶体系统
分别对GR2183(GFP::rpt-3)和LN151(mCherry::rpt-1)株系秀丽隐杆线虫进行同步化，将所得的线虫卵置于M9缓冲液中，将已孵化出的L1期幼体线虫计数，按照每个含本发明化合物的NGM培养皿转接约800条线虫，20℃恒温培养箱培养72h，用M9缓冲液清洗，加入一滴20mM叠氮化钠，制片进行荧光显微镜检查(BX53；Olympus，Japan)。在相同的曝光参数下，用数码相机在荧光显微镜上获得荧光图像。对每只虫子全身的荧光强度均值为统计值，每组统计三十条。实验结果见图1，2。实验结果表明，该化合物在100μM浓度下显著增加了GR2183线虫蛋白酶体RPT-3亚基的表达量，此外该化合物显著增加了LN151线虫蛋白酶体RPT-1亚基的表达量，并呈浓度依赖性关系，综上所述本发明提供的萜类化合物具有增强蛋白酶体活性，可在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，又由于此萜类化合物能够显著增强泛素-蛋白酶体系统活性，而在实验过程中，常需要使用到蛋白酶体活性升高的实验模型，因此也可以作为增强泛素-蛋白酶体系统活性的试剂应用。
实施例二 化合物延缓秀丽隐杆线虫的肌肉麻痹评价试验
实验原理：使用CL4176转基因品系，该线虫株系在25℃温度诱导下，肌肉特异性表达人类Aβ1-42，Aβ1-42在肌肉组织聚集，最终导致线虫AD样麻痹表型。使用药物对该线虫进行测试，如果药物能减缓该线虫麻痹表型，则就可以说明药物对该线AD样表型有治疗作用。
1.生物材料
(1)线虫株系CL4176购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)；为转基因品系，在25℃温度诱导下肌肉特异性表达人类Aβ1-42，Aβ1-42在肌肉组织聚集，最终导致线虫麻痹。
(2)大肠杆菌OP50(尿嘧啶渗漏突变株)，购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)，作为秀丽隐杆线虫的食物。
2.试剂
(1)固体NGM(Nematode Growth Medium)培养基成分与制作(以1升为例)：
| 成分 | 含量 |
| NaCl | 3.00g |
| K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> | 2.34g |
| KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> | 17.23g |
| 蛋白胨 | 2.50g |
| 琼脂 | 17.00g |
| 补充H<sub>2</sub>O至 | 1000mL |
固体NGM培养基配制好后，121℃下高压恒温灭菌20min，在无菌操作台下加入5mg/mL胆固醇1mL，1M MgSO4 1mL，1M CaCl2 1mL摇匀，趁热倒入已灭菌的9cm培养板，约20mL/板。静置等待培养基凝固，备用。
(2)M9液配方
| 成分 | 含量 |
| Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> | 6.00g |
| KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> | 3.00g |
| NaCl | 5.00g |
| 1M MgSO<sub>4</sub> | 1.00mL |
| 补充H<sub>2</sub>O至 | 1000mL |
(3)裂解液的配制：6.4％NaClO溶液和1M NaOH溶液按体积比1:1混合。
3.配制化合物的NGM平板
(1)药物母液配制：
A：称取该化合物2.0mg，加二甲基亚砜(DMSO)43.8μL，配制100mM(45.67mg/ml)药液备用。
B：取A液10μL，梯度稀释，配制10mM(4.567mg/ml)药液。
C：取B液10μL，梯度稀释，配制1mM(0.457mg/ml)药液。
D：取美金刚2.0mg，加入二甲基亚砜(DMSO)93.02μL，配制100mM(21.50mg/ml)药液备用。
(2)配置含有化合物及美金刚的NGM平板：
分别将A，B，C，D液加入相对应NGM培养基中，倒板。
终浓度为最初母液的1000倍稀释。
最终，NGM平板中含有化合物浓度分别为100μM(UA-H)、10μM(UA-M)、1μM(UA-L)和美金刚浓度100μM(MJG-100)。
静置等待培养基凝固。在培养基上均匀涂布大肠杆菌OP50作为线虫的食物。
4.实施步骤
(1)线虫的培养：
将线虫接在涂有大肠杆菌OP50的固体NGM板上，然后置于16℃的培养箱中培养，当线虫长到成虫时进行同步化处理。
(2)线虫同步化：
挑选含有大量成虫并且有部分线虫卵已经孵出的NGM培养基，用M9液将线虫从培养基上冲下，转移到离心管中，静置使线虫自由沉降至管底，弃上清。视线虫量多少向离心管中加入裂解液，在漩祸搅拌器上振荡5-7分钟待线虫全部断裂时停止涡旋，并分装于1.5mL离心管中，用M9溶液洗线虫卵三次。
(3)该化合物和美金刚对秀丽隐杆线虫CL4176的作用
将同步化后分装于离心管中的线虫卵转移到涂布有OP50并混合不同浓度化合物的NGM培养皿和涂布有OP50并加有与药物等体积DMSO的NGM培养皿(空白对照)中，每个培养皿60条线虫，每个药物浓度三个培养皿作为平行，16℃培养3天至L3期。
为了使线虫表达Aβ，将L3期线虫转在25℃下进行诱导，34h后开始计数线虫麻痹条数。每两小时计数一次，直至所有线虫都麻痹，即采用铂丝进行机械刺激线虫躯体时，线虫仅有头部可运动。实验结果见图3。实验结果表明，在本实施例中使用该化合物呈现剂量依赖地显著推迟秀丽隐杆线虫肌肉麻痹表现。在高浓度组100μM(UA-H)延缓线虫麻痹效果最好。与100μM的美金刚相比，在同等药物浓度情况下，该化合物抗麻痹药效显著提高，具有明显的临床优势。
实施例三 化合物延缓HD秀丽隐杆线虫的Q40聚集评价试验
1.生物材料
(1)AD线虫株系AM141购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)；为转基因品系，在20℃温度培养下肌肉特异性表达ployQ 40，Q40::YFP在肌肉组织聚集，最终导致线虫体内异常蛋白聚集，本实施例采用秀丽线虫AM141株系作为筛选抗HD药物的病理模型。
(2)大肠杆菌OP50(尿嘧啶渗漏突变株)，购自Caenorhabditis Genetics Center(CGC)，作为秀丽隐杆线虫的食物。
2.试剂
(1)固体NGM(Nematode Growth Medium)培养基成分与制作(以1升为例)：
| 成分 | 含量 |
| NaCl | 3.00g |
| K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> | 2.34g |
| KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub> | 17.23g |
| 蛋白胨 | 2.50g |
| 琼脂 | 17.00g |
| 补充H<sub>2</sub>O至 | 1000mL |
固体NGM培养基配制好后，121℃下高压恒温灭菌20min，在无菌操作台下加入5mg/mL胆固醇1mL，1M MgSO4 1mL，1M CaCl2 1mL摇匀，趁热倒入已灭菌的9cm培养板，约20mL/板。静置等待培养基凝固，备用。
(2)M9液配方
(3)裂解液的配制：6.4％NaClO溶液和1M NaOH溶液按体积比1:1混合。
3.配制化合物的NGM平板
(1)药物母液配制：
A：称取该化合物2.0mg，加二甲基亚砜(DMSO)43.8μL，配制100mM(45.67mg/ml)药液备用。
B：取A液10μL，梯度稀释，配制10mM(4.567mg/ml)药液。
C：取B液10μL，梯度稀释，配制1mM(0.457mg/ml)药液。
(2)配置含有化合物的NGM平板：
分别将A，B，C液加入相对应NGM培养基中，倒板。
终浓度为最初母液的1000倍稀释。
最终，NGM平板中含有化合物浓度分别为100μM(UA-H)、10μM(UA-M)、1μM(UA-L)。
静置等待培养基凝固。在培养基上均匀涂布大肠杆菌OP50作为线虫的食物。
4.实施步骤
(1)线虫的培养：
将线虫接在涂有大肠杆菌OP50的固体NGM板上，然后置于16℃的培养箱中培养，当线虫长到成虫时进行同步化处理。
(2)线虫同步化：
挑选含有大量成虫并且有部分线虫卵已经孵出的NGM培养基，用M9液将线虫从培养基上冲下，转移到离心管中，静置使线虫自由沉降至管底，弃上清。视线虫量多少向离心管中加入裂解液，在漩祸搅拌器上振荡5-7分钟待线虫全部断裂时停止涡旋，并分装于1.5mL离心管中，用M9溶液洗线虫卵三次。
(4)该化合物对HD线虫Q40聚集的影响
将同步化后分装于离心管中的线虫卵转移到涂布有OP50并混合不同浓度蜘蛛香单体化合物的NGM培养皿和涂布有OP50并加有与药物等体积DMSO的NGM培养皿(空白对照)中，每个培养皿200条线虫，每个药物浓度三个培养皿作为平行，20℃培养。每24小时用M9缓冲液清洗去除OP50，加入一滴20mM叠氮化钠，制片进行荧光显微镜检查(BX53；Olympus，Japan)。在相同的曝光参数下，用数码相机在荧光显微镜上获得荧光图像。对每只虫子的YFP点数均值为统计值，每组统计三十条。实验结果见图4。实验结果表明，在本实施例中使用该化合物(如式1所述)显著减少Q40蛋白聚集。该萜类化合物能显著降低体壁肌细胞Q40::YFP阳性点的平均数(图4)。提示该化合物可有效对抗蛋白质错折叠/聚集病理过程下的神经退行性HD疾病。
综上所述该萜类化合物作用于HD线虫体壁肌肉内YFP荧光点显著低于对照组，且蜘蛛香提取物单体化合物降低HD线虫异常蛋白聚集具有显著的剂量依赖性，与表没食子儿茶素没食子酸酯相比，100μM浓度情况下，该化合物抗异常蛋白聚集药效显著高于200μM表没食子儿茶素没食子酸酯的药效，具有明显的临床优势。
Claims (10)
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用
2.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于所述神经退行性疾病为阿尔兹海默症。
3.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于所述神经退行性疾病为亨廷顿舞蹈症。
4.如权利要求2或3任一权利要求所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于：所述化合物或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成霜剂，胶囊剂，片剂，颗粒剂，溶液剂，散剂，混悬剂的任一种剂型。
5.含有式(I)所述化合物的药物组合物在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用
6.如权利要求5所述的含有式(I)所述化合物的药物组合物在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于所述神经退行性疾病为阿尔兹海默症。
7.如权利要求5所述的含有式(I)所述化合物的药物组合物在制备治疗由异常蛋白聚集引起的神经退行性疾病的药物中应用，其特征在于所述神经退行性疾病为亨廷顿舞蹈症。
8.如式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备增强泛素-蛋白酶体系统活性药物中的应用
9.含有如式(I)所述的药物组合物作为增强泛素-蛋白酶体系统活性试剂的应用
10.如式(I)所述的化合物作为增强泛素-蛋白酶体系统活性试剂的应用
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111417384A (zh) * | 2017-09-14 | 2020-07-14 | 菲尼克斯生物技术公司 | 用于治疗神经系统病况的方法和改进的神经保护性组合物 |
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2020
- 2020-07-31 CN CN202010755243.1A patent/CN111888367A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111417384A (zh) * | 2017-09-14 | 2020-07-14 | 菲尼克斯生物技术公司 | 用于治疗神经系统病况的方法和改进的神经保护性组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PIOTR RUSZKOWSKI，等: "Natural Triterpenoids and their Derivatives with Pharmacological Activity Against Neurodegenerative Disorders", 《MINI-REVIEWS IN ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| RAMOS-HRYB, ANA B.，等: "Therapeutic Potential of Ursolic Acid to Manage Neurodegenerative and Psychiatric Diseases", 《CNS DRUGS》 * |
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