CN101374527A - 3-o-(3’,3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸的药物盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备3－O－(3′，3′－二甲基琥珀酰基)桦木酸(“DSB”)的新方法。本发明还涉及使用包含根据本发明的方法制备的DSB盐形式的药物组合物治疗HI V和相关疾病的方法。本发明进一步涉及含有用本发明的方法制得的DSB盐的药物组合物的剂型。

Description

3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸的药物盐的制备方法
[0001]本申请要求2005年12月16日提交的临时的美国临时专利申请号60/750,805的优先权，该申请全文结合在此。
发明背景
发明领域
[0002]本发明涉及用于制备3-O-(3＇，3＇-二甲基琥珀酰基)桦木酸(＂3-O-3＇，3＇-DSB＂)的新方法。本发明还涉及使用依照本发明的方法所制备的含有3-O-3＇，3＇-DSB盐形式的药物组合物治疗HIV和相关疾病的方法。本发明进一步涉及用本发明的方法制得的含有3-O-3＇，3＇-DSB盐的药物组合物的剂型。
相关技术
[0003]人免疫缺陷病毒(HIV)是慢病毒中的一种，属逆转录病毒的一个亚科。HIV感染并入侵免疫系统的细胞；它破坏人体免疫系统并使病人易感于机会性感染和新生物。免疫缺陷似乎是渐进并且不可逆的，在几年内具有接近100％的高死亡率。
[0004]HIV-1对于T4淋巴细胞来说是取食的和细胞病变的，T4淋巴细胞是表达细胞表面分化抗原CD4的免疫系统细胞，也已知为OKT4、T4和leu3。病毒嗜亲性归因于病毒的包封糖蛋白gp120和细胞表面CD4分子之间的相互作用(Dalgleish等人，Nature312：763-767，1984)。这些相互作用不仅介导了HIV的易感细胞的感染，并且还是感染的和未感染的T细胞的病毒诱导的融合的原因。这种细胞融合导致巨大多核合胞体的生成、细胞死亡和在AIDS病人体内CD4细胞的渐进性耗尽。这些事件导致HIV诱导的免疫抑制以及随后的多种后遗症、机会性感染和新生物。
[0005]除CD4+T细胞外，HIV的宿主范围包括单核吞噬细胞谱系(上述Dalgleish等)，包括血单核细胞、组织巨噬细胞、皮肤的朗格汉斯细胞和淋巴结内的树突网状细胞。HIV也是亲神经的，能够感染中枢神经系统中的单核细胞和巨噬细胞，导致严重的神经系统的损伤。巨噬细胞/单核细胞是HIV的一种主要贮存宿主。它们可以与携有CD4的T细胞相互作用和融合，引起T细胞衰竭从而促成AIDS的发病。
[0006]治疗HIV-1的药物的发展已经取得了显著的进展。HIV的治疗剂可以包括但不限于AZT、3TC、ddC、d4T、ddI、替诺福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦、以及阿扎那韦中的至少一种，或任何其他抗逆转录病毒的药物或抗体彼此互相结合，或与一种基于生物学的治疗相关联，例如像gp41衍生的多肽恩夫韦地(FUZEON；Trimeris-Roche)，或可溶性的CD4、CD4的抗体、和CD4或抗-CD4的共轭物，或者另外在此列出的。这些药物的组合是特别有效的并且能够将血浆中病毒RNA的浓度减少到不可检测的浓度，并且能够减缓病毒抵抗力的发展，从而使病人的健康状况和寿命有所改善。
[0007]虽然有这些进步，当前可供使用的药物服用法仍然有问题。很多药物呈现出严重的毒性，有其他副作用(例如，脂肪的重新分配)，或要求复杂给药方案，这减少了顺应性并因此限制了疗效。即使在联合疗法时在延长的期间内经常出现HIV的抗性株。这些药物的高成本也是它们广泛应用的一个限制，尤其是在发达国家之外。
[0008]为防止这些情况，仍然存在开发额外药物的一种主要需求。理想地是，这些药物将会靶向病毒生命周期中的不同阶段，增加用于联合治疗的武器库，并且表现出最小的毒性，而且要有较低的制造成本。
[0009]桦木酸衍生物，包括3-O-(3’，3’-二甲基戊二酰基)桦木酸和3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸，已知具有抗HIV活性(美国专利号5,679,828)。美国专利号5,679,828提及一种合成方法，生产了70％的3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸。
[0010]Kashiwada，Y.，等人(J.Med.Chem.39：1016-1017(1996))提及在4-(N，N-二甲氨基)吡啶和吡啶存在下，桦木酸与2，2-二甲基琥珀酸酐反应生成两种区域异构体的一个混和物：3-O-(3’，3’-二甲基琥珀酰基)桦木酸(＂3-O-3＇，3＇-DSB”)和3-O-(2’，2’-二甲基琥珀酰基)桦木酸(＂3-O-2＇，2＇-DSB”)。Kashiwada，Y.等人提及3-O-3＇，3＇-DSB的EC50值比3-O-2＇，2＇-DSB的值低大约四个数量级。
[0011]美国专利号6,172,110提及包括一个3-O-酰基和一个(？)28-O-酰基部分的一些桦木醇衍生物。
[0012]美国专利申请号10/870,555(通过美国专利申请号10/670,797要求美国临时专利申请号60/413,451的优先权)提及单酰化的桦木酸衍生物。
[0013]Pokrovskii等提及桦木醇的3-位碳与琥珀酸酐或一种琥珀酸衍生物的酯化产生了一种能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii，A.G.et al.，Gos.Nauchnyi Tsentr Virusol.Biotekhnol.″Vector，″9：485-491(2001))。
[0014]美国专利申请号11/081,802提及3-O-3＇，3＇-DSB的N-甲基-D-葡糖胺和碱金属盐的形式。
[0015]美国专利申请号11/401,960提及3-O-3＇，3＇-DSB的N-甲基-D-葡糖胺(＂NMG＂)的结晶的多晶型。
[0016]虽然有这些进步，制备3-O-3＇，3＇-DSB的方法通常生成起始材料和这两种区域异构体3-O-3＇，3＇-DSB和3-O-2＇，2＇-DSB的一个混和物。在一些方法中，3-O-3＇，3＇-DSB的区域异构体的纯度相对于3-O-2＇，2＇-DSB要低大约80％。为了使3-O-3＇，3＇-DSB适合于药物组合物的中等或大规模生产，对于一些合成方法保持了一种长期感觉到的需求，这些合成方法增加3-O-3＇，3＇-DSB相对于3-O-2＇，2＇-DSB的区域异构体产率而无需额外的纯化步骤。因此，一种新制备具有至少大约85％的区域异构体纯度的3-O-3＇，3＇-DSB的方法保持着一种长期感觉到的需求。
[0017]一种生产相对于3-O-2＇，2＇-DSB的区域异构体纯度至少为85％的3-O-3＇，3＇-DSB的方法将会满足药学领域中的一种长期感觉到的需求。
[0018]一种生产相对于3-O-2＇，2＇-DSB的区域异构体纯度至少为大约90％的3-O-3＇，3＇-DSB的方法将会满足在此领域中的一种进一步的长期感觉到的需求。
[0019]一种生产相对于起始材料桦木酸的纯度至少约90％的3-O-(二甲基琥珀酰基)-桦木酸的方法将会满足在此领域中的一种进一步的长期感觉到的需求。
[0020]一种生产相对于起始材料桦木酸的纯度至少约95％的3-O-(二甲基琥珀酰基)-桦木酸的方法将会满足在此领域中的一种进一步的长期感觉到的需求。
[0021]一种生产相对于起始材料桦木酸的纯度至少约为99％的3-O-(二甲基琥珀酰基)-桦木酸的方法将会满足在此领域中的一种进一步的长期感觉到的需求。
发明概述
[0022]本发明的一个具体实施方案涉及一种制备区域异构体纯度至少约为85％的3-O-3＇，3＇-DSB的改进的方法。本发明的另一个实施方案涉及一种制备区域异构体纯度至少约为90％的3-O-3＇，3＇-DSB的改进的方法。本发明的方法包括在一种合适的溶剂存在下使DMSA与桦木酸的一种盐发生反应。
[0023]在另一方面，本发明涉及一种生产相对于起始材料桦木酸的纯度至少约为90％的3-O-(二甲基琥珀酰基)-桦木酸的方法。此方法包括在一种合适的溶剂存在下使DMSA与桦木酸的一种盐发生反应。本发明的一些此类方法生产了相对于起始材料桦木酸的纯度至少约为95％的3-O-(二甲基琥珀酰基)-桦木酸。本发明的一些此类方法生产相对于起始材料桦木酸的纯度至少约为99％的3-O-(二甲基琥珀酰基)-桦木酸。
[0024]一方面，本发明的方法包括用一种合适的碱制备桦木酸的一种盐。另一方面，本发明的方法包括通过使一种合适的单价或二价阳离子碱与桦木酸反应生成桦木酸的单价或二价阳离子的盐，例如通过使桦木酸与一个当量的或更多的碱金属或碱土金属的氢化物反应。优选地是，该碱金属氢化物是氢化锂(LiH)、氢化钠(NaH)，或氢化钾(KH)。更优选地是，该碱金属氢化物是氢化钠(NaH)。在一些实施方案中，该碱土金属氢化物可以是氢化钙或氢化镁。
[0025]另一方面，本发明的方法包括通过使桦木酸与当量的或更多的一种碱金属或碱土金属的醇盐制备桦木酸的一种碱金属或碱土金属的盐。在具体实施方案中，该碱金属或碱土金属醇盐可以是锂、钠、钾、镁或钙的醇盐。在其他实施方案中，该碱金属或碱土金属醇盐可以是任何直链或支链的碱金属或碱土金属C1-C10醇盐，更优选的是，任何直链或支链的锂、钠、钾、镁或钙的C1-C10醇盐，更优选的是，任何直链或支链的锂、钠或钾C1-C4醇盐，甚至更优选的是，锂、钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐；最优选的是甲醇钠。
[0026]另一方面，将桦木酸的碱金属或碱土金属的盐在大约60℃到120℃下在一种合适的溶剂或混合溶剂中与过量的DMSA发生反应。叔胺是用于本发明的方法的合适的溶剂。包括叔胺在内的混合物也可以是本发明的方法的合适的溶剂。适合于本发明方法的叔胺包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基甲胺、N，N-二正丙基乙胺、N，N-二正丙基甲胺、N，N-二甲基异丙胺、N，N-二甲基正丙胺、N，N-二乙基异丙胺、N，N-二乙基正丙胺、N，N-二甲基丁胺、N，N-二甲基仲丁胺、N，N-二甲基叔丁胺、N-甲基哌啶、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、N，N’-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉和它们的组合。如果在反应过程中溶剂的挥发性通过(例如)施加合适的压力或者与一种极性无质子溶剂混合而进行控制，沸点接近或低于室温的一些三烷基胺(例如三甲胺、N，N-二甲基乙胺和N，N-二乙基甲胺)可以成为本发明的方法的有用的溶剂。在室温下或高于室温时为固体的其他三烷基胺如果用作与一种适当的极性非质子溶剂的混合物也可以对本发明的方法是合适的。例如，将一种桦木酸钠盐与过量的DMSA在回流的三乙胺中进行反应。其他可适用于本发明方法的溶剂是四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、以及它们的组合。本领域技术人员知道适当时可以使用多溶剂系统。本发明考虑使用多溶剂系统。
[0027]一方面，DMSA是通过使2，2-二甲基琥珀酸与一种稍过量的乙酸酐反应制备的。乙酸和稍过量的乙酸酐是通过共蒸馏或共沸蒸馏而从产品中除去。
发明详细描述
[0028]此处所使用的术语“区域异构纯度”是指在产物混合物中所希望的区域异构体的相对含量或分数。由此，一种85％的区域异构纯度是指该产物混合物含有不超过15％的所有其他不希望的区域异构体。
[0029]此处所使用的术语“区域选择的”或“区域选择地”是指一种所希望的化合物，例如3-O-3＇，3＇-DSB，是以大于其他可能产物(例如3-O-2＇，2＇-DSB)的产率生成的。
[0030]此处所使用的术语“DABCO”是指1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
[0031]此处所使用的术语“氨基钠”是指NaNH2。
[0032]此处所使用的术语“LDA”是指二异丙基酰胺锂。
[0033]此处所使用的术语“DBN”是指二氮杂二环壬烯。
[0034]此处所使用的术语“DBU”是指二氮杂二环十一烯。
[0035]此处所使用的术语“DMSA”是指2，2-二甲基琥珀酸酐。
[0036]此处所使用的与反应化学计量学有关的术语“稍过量(slight excess)”是指使用一当量的一种试剂与1.05到1.15当量的第二种试剂。因此，该第二试剂被称为稍过量。
[0037]此处所使用的术语“单价阳离子碱”包括具有一个单价阳离子的碱，如Li+、Na+、K+、四烷基铵(如N(CH3)4 +)等。NaH、KOC(CH3)3、LiN(CH(CH3)2)2、(CH3)4NOH和NaOCH3是示例性的单价阳离子碱。术语“二价阳离子碱”包括具有一个二价阳离子的碱，如Ca2+、Mg2+和Zn2+等。CaH2、Mg(OH)2和Zn(OCH3)2是示例性的二价阳离子碱。
[0038]此处所使用的术语“桦木酸的盐”或“桦木酸的盐类”包括单价或二价阴离子的盐类、单价或二价阳离子的盐类、盐类的混合物、具有多于一种阳离子的二价阴离子的盐类和具有多于一种阳离子的单阴离子的盐类。
[0039]本发明的一方面涉及一种制备3-O-(3＇，3＇-二甲基琥珀酰基)桦木酸(＂DSB＂或＂3-O-3＇，3＇-DSB＂)的方法。3-O-3＇，3＇-DSB描述于通式I：
Figure A200680052823D00181
[0040]本发明的另一方面涉及一种通过提供具有通式II的一种化合物并将其转化为3-O-3＇，3＇-DSB来制备3-O-3＇，3＇-DSB的方法：
Figure A200680052823D00191
其中Mn+是具有n氧化态的一个阳离子并且n是1或2。
[0041]本发明的一个进一步的方面涉及通过提供具有通式III的一种化合物并将它转化为3-O-3＇，3＇-DSB来制备3-O-3＇，3＇-DSB的方法：
Figure A200680052823D00192
其中Mk+是具有k氧化态的一种阳离子，并且k和m各自是1或2，条件是当m＝1时k＝2并且当m＝2时k＝1。
[0042]本发明的一个进一步的方面涉及通过提供具有通式IV的一种化合物来制备3-O-3＇，3＇-DSB的方法：
其中Mk+和Qn+各自可以独立地是一种单价或二价阳离子并且因此k和n各自可以独立地是1或2；a和b各自可以是在0和2之间；并且c可以是1或2，条件是不违反该盐的电中性。也可以制备包括一种单价阳离子和一种二价阳离子、两种不同的单价阳离子、或两种不同的二价阳离子的混合的盐类，并且它们被本发明考虑在内。
[0043]本发明的一个进一步的方面涉及DSB的一种葡糖胺盐，其中DSB是根据本发明的方法制备。在一个实施方案中3-O-3＇，3＇-DSB的葡糖胺盐是DSB(3-O-3＇，3＇-DSB·2NMG)的2-(N-甲基-D-葡糖胺)盐。3-O-3＇，3＇-DSB的二-(NMG)盐具有每个3-O-3＇，3＇-DSB分子大约两个NMG分子，分子式为C50H90N2O16，分子量为975.28并描述于通式V：
Figure A200680052823D00202
[0044]本发明的一个进一步的方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的方法制备的3-O-3＇，3＇-DSB·2NMG，以及一种药学上可接受的赋形剂。
[0045]本发明的一个进一步的方面涉及一种剂型，如一种口服片剂，包括3-O-3＇，3＇-DSB的NMG盐的一种药物组合物，其中3-O-3＇，3＇-DSB是根据本发明的方法所制备。该剂型可以用于治疗在一个受试者体内的一种逆转录病毒或慢病毒感染如HIV。
[0046]本发明的一个进一步的方面涉及使用一种药物组合物的方法，该药物组合物包括3-O-3＇，3＇-DSB的一种NMG盐，其中3-O-3＇，3＇-DSB是根据本发明的方法所制备，用于治疗在一个人类受试者体内的一种逆转录病毒或慢病毒感染如HIV。
[0047]在本发明的某些实施方案中，该方法包括在有利于使3-O-3＇，3＇-DSB超过它的区域异构体3-O-(2＇，2＇-二甲基琥珀酰基)桦木酸(＂3-O-2＇，2＇-DSB＂)形成的条件下使桦木酸与DMSA反应，比例至少大约80:20、至少大约85:15、或至少大约90:10。因此，在一种合适的溶剂中使桦木酸与过量的DMSA在大约一或更多当量的一种合适的碱存在下反应，以高产率(如大于约85％或大于约90％)和高区域异构纯度(如大于约85％或大于约90％)生成3-O-3＇，3＇-DSB。适合于本发明方法的溶剂是低沸点叔胺类。此种溶剂的一个例子是三乙胺。适合于本发明方法的强碱包括碱金属的醇盐类如NaOCH3以及碱金属氢化物类如NaH。用于选择性地合成3-O-3＇，3＇-DSB的合适的条件包括将反应混合物加热至大约50℃到大约120℃、或至大约60℃到大约100℃、或至大约70℃到大约75℃。
[0048]在本发明的一个方面，首先通过使2，2-二甲基琥珀酸与稍过量(如1.05-1.15当量)的乙酸酐反应来制备DMSA。乙酸和过量的乙酸酐是通过与甲苯共沸蒸馏或共蒸馏从产物中除去，生成纯度为约97％的DMSA。本发明考虑使用其中存在两种或多种溶剂的多溶剂系统。在一些实施方案中，当多种溶剂形成一个共沸混合物时，共沸蒸馏是合适的。在一些实施方案中，其中的多种溶剂不形成一个共沸混合物时，共蒸馏是合适的。而在本发明的某些实例中可能提及共沸蒸馏或共蒸馏，本领域的一个普通技术人员应认识到改变该多溶剂系统中的一种组分可能需要使用一种不同的蒸馏技术。
[0049]在桦木酸与一当量的合适的碱反应时，生成了具有通式II的一种单阴离子的盐：
Figure A200680052823D00221
其中Mn+是具有n氧化态的一个阳离子并且n是1或2。然而，如果使桦木酸与两或多个当量的一种合适的碱反应，则形成具有式III的一种二价阴离子的盐：
Figure A200680052823D00222
其中Mk+是具有k氧化态的一个阳离子，并且k和m可以是1或2，条件是为当m＝1时，k＝2并且当m＝2时，k＝1。本领域的技术人员应认识到当桦木酸与1和2当量之间的碱反应时将形成单价或二价阴离子盐的混合物，并且可以使用过量的碱。
[0050]在本发明的另一个实施例中，碱类可以彼此组合使用，以制备出一种混合的阳离子的盐或盐类的混合物以及它们的组合。为说明如何制备具有多于一种阳离子的一种二价阴离子盐，在一个第一步骤中可以将桦木酸与少于两当量的一种第一合适的单价或二价阳离子碱进行反应，随后由少于两当量的一种第二合适的单价或二价阳离子碱与在第一步骤中所使用的不同的阳离子反应。应认识到每种碱的量可以改变(如可以使用多于一当量的一种碱而少于一当量的第二种碱)，可以通过使用一当量的碱制备桦木酸的单阴离子盐类，并且可以通过使用多于两种碱制备具有多于两种类型的阳离子的盐。例如，通式IV允许一种混合的桦木酸盐包括一个二价阳离子(如M2+)和一个单价阳离子(如Q1+)。
在通式IV中，Mk+和Qn+各自可以独立的是一个单价或二价阳离子，k和n可以独立的是1或2，a和b各自可以是从0到2，而c可以是1或2，条件是不违反盐的电中性。还可以制备包括两种或多种单价阳离子、两种或多种二价阳离子以及它们的组合物的混合盐，例如(Al3+)2(3-O-3＇，3＇-DSB2-)3或(K+)(Na+)(3-O-3＇，3＇-DSB2-)。
[0051]本领域技术人员还应认识到加入碱的次序不是关键性的，这些碱可以在与桦木酸反应前先进行混合并且这些碱可以同时或连续地加入到该反应容器中。类似地，桦木酸的盐可以在它们与DMSA反应之前进行混合。
[0052]用于本发明方法的合适的碱金属醇盐包括锂、钠或钾的醇盐。合适的碱金属醇盐包括任何直链或支链的碱金属C1-C10醇盐，优选的是，任何直链或支链的锂、钠或钾的C1-C10醇盐，更优选的是，锂、钠或钾C1-C4醇盐，甚至更优选的是锂、钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐；最优选的是甲醇钠。
[0053]合适的碱金属氢化物包括氢化锂(LiH)、氢化钠(NaH)和氢化钾(KH)。一种优选的碱金属氢化物是NaH。
[0054]本领域技术人员应认识到多种其它的单价和二价阳离子碱适合于制备桦木酸的盐，包括具有以下阴离子的碱：酰胺(如氨基钠)；氢氧化物(如氢氧化钾；氢氧化四甲铵)；羧酸盐(如醋酸钠和新戊酸钠)；烷基酰胺(如叔丁胺钠)、二烷基酰胺(如二异丙胺基锂)；烷基(如正丁基锂、仲丁基钠、二正丁基镁)；双(三烷基甲硅烷基)酰胺(如双(三烷基甲硅烷基)酰胺钾)，以及它们的组合。也考虑使用含有反应性金属-碳键的有机金属试剂(如格氏试剂像溴化甲基镁)。其他适用于制备本发明的桦木酸盐的有机碱包括脒类碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)、胍类碱(如7-甲基-1，5-7-三氮杂二环[4.4.0]十碳-5-烯和N，N，N’，N’，N’’-五甲基胍)、以及有机碱类例如咪唑、1-甲基咪唑、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、以及它们的组合。适用于制备桦木酸盐的无机碱包括但不限于碳酸钠、磷酸三钠、以及它们的组合。
[0055]本领域技术人员知道适当时可使用多碱系统。本发明考虑使用多碱系统。在一些实施方案中，本发明的方法包括使用非药学上可接受的碱类，例如在制备或纯化一种药学可接受的化合物中使用的。所有的碱，无论药学上可接受与否都包含于本发明的范围内。
[0056]在一些实施方案中，合适的碱包括一种碱金属的碱，它选自构成如下的组：氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、醋酸钠、新戊酸钠、氨基钠、磷酸三钠、氢化锂、正丁基锂、甲醇锂、二异丙基酰胺锂、以及叔丁醇钾。
[0057]在一些实施方案中，合适的碱包括一种碱金属的碱，它选自构成如下的组：氢化钠、甲醇钠、醋酸钠、新戊酸钠、氨基钠、磷酸三钠、正丁基锂、二异丙基酰胺锂、以及叔丁醇钾。
[0058]在一些实施方案中，合适的碱包括含有一种钠阳离子的碱金属。
[0059]在一些实施方案中，合适的碱包括含有一种锂阳离子的碱金属。
[0060]在一些实施方案中，合适的碱包括含有一种钾阳离子的碱金属。
[0061]在一些实施方案中，合适的碱含有一种碱土碱。
[0062]在一些实施方案中，合适的碱包括一种碱土金属的碱，它选自构成如下的组：氢化钙、氢氧化铯、氢氧化镁、甲醇镁、以及溴化甲基镁。
[0063]在一些实施方案中，合适的碱包括一种碱土金属的碱，它选自构成如下的组：氢化钙、氢氧化镁、和甲醇镁。
[0064]在一些实施方案中，合适的碱包括一种有机碱。
[0065]在一些实施方案中，合适的碱包括一种有机碱，它选自构成如下的组：咪唑、DABCO、1-甲基-咪唑、三(甲氧基乙氧基乙基)胺、DBN、DBU、以及7-甲基-1，5，6-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯。
[0066]在一些实施方案中，合适的碱包括一种有机碱，它选自构成如下的组：咪唑、DABCO、1-甲基-咪唑、和三(甲氧基乙氧基乙基)胺。
[0067]在一些实施方案中，合适的碱包括一种碱金属的碱，它选自构成如下的组：氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、醋酸钠、新戊酸钠、氨基钠、磷酸三钠、氢化锂、正丁基锂、甲醇锂、二异丙基酰胺锂、叔丁醇钾、咪唑、DABCO、1-甲基-咪唑、三(甲氧基乙氧基乙基)胺、DBN、DBU、以及7-甲基-1，5，6-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、氢化钙、氢氧化铯、氢氧化镁、甲醇镁、溴化甲基镁、以及它们的组合。
[0068]合适的叔胺类溶剂包括三烷基胺类、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二异丙基甲胺、N，N-二正丙基乙胺、N，N-二正丙基甲胺、N，N-二甲基异丙胺、N，N-二甲基正丙胺、N，N-二乙基异丙胺、N，N-二乙基正丙胺、N，N-二甲基丁胺、N，N-二甲基仲丁胺、N，N-二甲基叔丁胺、N-甲基哌啶、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、N，N’-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉和它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂系统是无水的。如果在反应过程中溶剂的挥发性通过(例如)施加合适的压力或者与一种极性无质子溶剂混合而进行控制，沸点接近或低于室温的一种三烷基胺(例如三乙胺、N，N-二甲基乙胺和N，N-二乙基甲胺)可以作为合适的溶剂。在一些实施方案中，该溶剂系统被加热至约40、45、50、55、60、65或70℃。熔点在室温或高于室温的一种三烷基胺若与一种极性无质子溶剂一起作为一种混合物将是一种合适的溶剂。其他适用于本发明方法的溶剂是四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、以及它们的组合。本领域技术人员知道适当时可以使用多溶剂系统。本发明考虑使用多溶剂系统。一些实施方案使用了二元溶剂系统如甲苯和甲基环己烷、甲苯和乙醇、2-丁醇和甲基环己烷、2-丁醇和乙醇、2-丁醇和乙腈、甲醇和乙腈、或丙酮和异丙胺。
[0069]在一些实施方案中，一种酸，例如，硫酸被用于引起3-O-3＇，3＇-DSB从该溶剂系统的沉淀。
[0070]在一些实施方案中，本发明的方法被用于生产3-O-3＇，3＇-DSB以用来制备适合于药物组合物的3-O-3＇，3＇-DSB盐类。无毒的、药学上可接受的3-O-3＇，3＇-DSB的胺或季铵盐类将适合于药物组合物。这些盐可以在3-O-3＇，3＇-DSB的最终分离和纯化过程中原位制备或通过分别使已纯化的3-O-3＇，3＇-DSB以它的自由酸的形式与一种合适的有机碱反应并对由此形成的盐进行分离而制备。这些包括无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、以及甲胺、二甲胺、乙胺、N-甲基-D-葡糖胺以及类似物的阳离子。
[0071]特别感兴趣的是3-O-3＇，3＇-DSB的NMG盐形式。一个实施方案包括3-O-(3＇，3＇-二甲基琥珀酰基)桦木酸单-N-甲基-D-葡糖胺。另一个实施方案包括3-O-(3＇，3＇-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡糖胺。另一个实施方案包括一种3-O-3＇，3＇-DSB的碱金属盐。这些盐的形式是通过使3-O-3＇，3＇-DSB与NMG或与一种碱金属氢氧化物反应以提供3-O-3＇，3＇-DSB的单或二盐。
[0072]根据本发明的方法制备的3-O-3＇，3＇-DSB盐具有抗逆转录病毒活性，由此提供用于治疗逆转录病毒感染的合适的化合物和组合物，可任选具有另外的药物活性成分，诸如抗逆转录病毒的、抗HIV的、或免疫刺激的化合物或抗病毒的抗体或其片段。
[0073]通过术语“抗逆转录病毒活性”或“抗HIV活性”是要指抑制以下至少一种的能力：
(1)病毒性前DNA整合到宿主细胞基因组中；
(2)逆转录病毒附着到细胞上；
(3)病毒进入细胞中；
(4)允许病毒复制的细胞代谢；
(5)抑制病毒在细胞间传播；
(6)病毒抗原的合成或细胞表达；
(7)病毒的出芽生殖或成熟；
(8)病毒编码的酶的活性(如逆转录酶、整合酶和蛋白酶)；以及
(9)任何已知的逆转录或HIV致病作用，例如像免疫抑制。因此，趋向于抑制任何这些机制的任何活性都是“抗逆转录病毒活性”或“抗HIV活性”。
[0074]如此处所使用的与测量的量值相关的，“大约”是指在测量的量值中的正常的差异，如进行这种测量并行使了与该测量的目标以及测量仪器的精密度相称的细心程度的本领域技术人员所预期的。
[0075]本发明的一种3-O-3＇，3＇-DSB盐可以单独、或与其它本领域已知的治疗模式组合用于治疗逆转录病毒(如HIV)感染。然而，由于本发明的3-O-3＇，3＇-DSB的盐对正常细胞是相对较少或实质上无毒的，它们的应用不限制于已经确立的逆转录病毒感染的治疗。
[0076]本发明的药物组合物包括至少一种根据本发明的方法制备的3-O-3＇，3＇-DSB的盐，可任选的是与一种或多种此处所描述的附加制剂组合。同样，治疗方法采用一种药物组合物，包括如此处所描述的至少一种根据本发明的方法制备的3-O-3＇，3＇-DSB盐，单独地或与进一步描述的附加制剂组合。此类治疗模式可以包括用至少一种此处描述的另外的药物的化学疗法。
[0077]术语“3-O-3＇，3＇-DSB的盐(类)”、和“本发明的DSB的盐(类)”在此处可互换使用并且是旨在用来表示在制备盐时所使用的3-O-3＇，3＇-DSB是根据本发明的方法制成的。
[0078]在一个优选的实施方案中，由本发明所制备的产物在治疗人类病人时是有用的。
[0079]术语“治疗”是指给予受试者根据本发明制备的一种3-O-3＇，3＇-DSB盐用于包括预防、改善、或治愈一种与逆转录相关的病状的目的。
[0080]现已大体上描述了本发明之后，通过参考以下实施例会更容易理解本发明。
实施例1：
[0081]将在220mL甲苯中的219g(1.5mol)的2，2-二甲基琥珀酸的悬浮液加热至130℃(油浴)并且在1.5小时内逐滴加入168.4g(1.65mol，1.10eq.)的乙酸酐。在加入过程中该悬浮液变为一种溶液。加入全部酸酐后，将溶液在130℃下在油浴中再搅拌1.5小时。通过蒸馏除去甲苯。加入250mL甲苯并重复蒸馏操作将去除残留的乙酸和乙酸酐。产率：178g(93％)微淡黄色的油，静置时结晶。NMR测得的纯度：97％，痕量的甲苯、乙酸、乙酸酐。
实施例2：
[0082]将预加热至50℃的10g(22mmol)桦木酸在42mL三乙胺中的溶液逐滴加入0.88g(22mmol)NaH在5mL三乙胺中的悬浮液以形成3-O-3＇，3＇-DSB的钠盐。在加入完成后，蒸馏出三乙胺(23mL)，在80℃时加入DMSA(7g，55mmol)并且回流该反应混合物。1.5h之后HPLC表明完全转化并且将悬浮液冷却至30℃之后小心加入到75mL预冷的乙醇中。然后，加入45mL水之后加入30mL HCl(32％)并且产物沉淀。将沉淀过滤，用100mL水洗涤并且在50℃时真空干燥过夜。产率：11.7g(91％，晶体)。HPLC：桦木酸：0％；3-O-3＇，3＇-DSB：91.5％；3-O-2＇，2＇-DSB：8.5％。
实施例3：
[0083]将桦木酸(100g，219mmol)溶解于预加热至50℃的900mL三乙胺中。加入甲醇钠(30％在甲醇中；39g，215mmol，0.98eq)并且将玻璃仪器用另外15mL甲醇冲洗。将该悬浮液加热至65℃并将100mL甲醇/三乙胺的混合物蒸馏出来。然后将油浴加热至100℃并且去除另外400mL溶剂。加入2，2-二甲基琥珀酸酐(70g，547mmol，2.5eq.)，悬浮液变为一种溶液。蒸馏出另外的140mL三乙胺以获得1:2.6的一个比例(桦木酸:三乙胺)。3小时后，HPLC显示完全转化。加入甲苯(660mL)并且通过蒸馏去除600mL溶剂(三乙胺和甲苯)。然后加入另外的320mL甲苯并且通过蒸馏除去320mL溶剂。将该反应混合物冷却到20℃，并且缓慢加入37％HCl(54g，547mmol，2.5eq.)然后加入200mL水。加入120mL甲基环己烷后，将混合物在室温下搅拌30分钟。分离出结晶，用120mL甲苯和150mL水洗涤。将粗材料在50℃下真空干燥过夜。
产率：109.5g(89％)白色粉末
HPLC：
结晶：桦木酸：0.15％；3-O-3＇，3＇-DSB：95.0％；3-O-2＇，2＇-DSB：4.4％。
母液：桦木酸：2.0％；3-O-3＇，3＇-DSB：69.5％；3-O-2＇，2＇-DSB：20.2％。
测定：
90％(未计入残留的有机溶剂和水；无氯化物污染)。
实施例4：
[0084]将氢化钠(0.66g，60％在矿物油中，16mmol，2.5eq.)分部分加入桦木酸(3g，6.6mmol)在三乙胺(10mL)的溶液中。搅拌悬浮液10分钟后，加入DMSA(1.7g，13.3mmol)并且将悬浮液回流7小时。2小时后该悬浮液变稠，加入另外的20mL三乙胺。
[0085]7小时后，HPLC显示几乎完全转化，具有以下区域异构选择性：3-O-3＇，3＇-DSB：91％；3-O-2＇，2＇-DSB：8％(有1％未反应的桦木酸)。
实施例5：
[0086]将桦木酸(1.4g，3.1mmol)悬浮于6mL Et3N中，并在N2气氛下加热至50-55℃。当该酸已完全溶解时，将淡黄色溶液冷却至室温。将Et3N(0.75mL)在N2气氛下加入到碱(3.1mmol)中，并将桦木酸溶液在5分钟内通过注射器加入。反应混合物在室温下搅拌30分钟，并且然后加热到70-75℃。在此温度下，加入2，2-二甲基琥珀酸酐(0.99g，7.75mmol)，并允许该反应混合物在N2气氛下回流。
[0087]表1归纳了根据实施例5进行的包括一种有机碱的反应。
Figure A200680052823D00321
[0088]表2归纳了根据实施例5进行的包括一种含金属的碱的反应。
Figure A200680052823D00322
实施例6：
[0089]桦木酸与碱如实施例5中所描述进行反应。与所述碱反应后，加入5mL Et3N，将反应混合物加热至回流并蒸馏出5mL溶剂。将此过程再重复两次。然后移开热源，加入2，2-二甲基琥珀酸酐(0.99g，7.75mmol)，然后允许将反应混合物在N2气氛下回流。
[0090]表3归纳了根据实施例6进行的包括一种含金属的碱的反应。
Figure A200680052823D00331
现已对本发明进行充分说明，本领域普通的技术人员应理解，同样的反应可以在一个宽的和等效的条件、配方和其他参数的范围内进行而不影响本发明的范畴或其任何实施方案。此处所引用的专利、专利申请和出版物在此通过引用将它们全文结合到本申请中。

Claims (56)

1.一种以高于3-O-(2′，2′-二甲基琥珀酰基)桦木酸的产率区域选择性地制备3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸的方法，该方法包括在一种合适的碱的存在下使2，2-二甲基琥珀酸酐与桦木酸反应。
2.权利要求1的方法，其中3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸与3-O-(2′，2′-二甲基琥珀酰基)桦木酸的比例是至少80:20。
3.权利要求1的方法，其中3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸与3-O-(2′，2′-二甲基琥珀酰基)桦木酸的比例是至少85:15。
4.权利要求1的方法，其中3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸与3-O-(2′，2′-二甲基琥珀酰基)桦木酸的比例是至少约90:10。
5.一种用于制备3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸的方法，包括提供一种具有通式II、III或IV的化合物:
Figure A200680052823C00021
其中Mn+是一种具有n氧化态的阳离子并且n是1或2；
其中Mk+是一种具有k氧化态的阳离子；k和m各自为1或2，条件是m＝1时k＝2，m＝2时k＝1；或者
Figure A200680052823C00032
其中Mk+和Qn+各自独立地是一种单价或二价阳离子，k和n各自独立地是1或2，a和b各自独立地是从0到2，并且c是1或2，条件是不违反该盐的电中性；
并且将所述化合物转化为3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸。
6.权利要求5的方法，其中所述化合物是一种碱金属盐或一种碱土金属盐。
7.权利要求5的方法，其中所述化合物是一种钠盐。
8.权利要求5的方法，其中所述将所述化合物转化成3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸包括将所述化合物与2，2-二甲基琥珀酸酐进行接触。
9.权利要求5的方法，其中所述的提供一种具有通式II、III或IV的化合物包括将桦木酸与一种合适的碱进行接触。
10.权利要求9的方法，其中所述合适的碱是一种碱金属的碱。
11.权利要求10的方法，其中所述碱金属的碱是选自构成如下的组:氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、醋酸钠、新戊酸钠、氨基钠、磷酸三钠、氢化锂、正丁基锂、甲醇锂、二异丙基氨基锂、和叔丁醇钾。
12.权利要求10的方法，其中所述碱金属的碱是选自构成如下的组:氢化钠、甲醇钠、醋酸钠、新戊酸钠、氨基钠、磷酸三钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、和叔丁醇钾。
13.权利要求10的方法，其中所述碱金属的碱包含一个钠阳离子。
14.权利要求10的方法，其中所述碱金属的碱包含一个锂阳离子。
15.权利要求10的方法，其中所述碱金属的碱包含一个钾阳离子。
16.权利要求9的方法，其中所述合适的碱是一种碱土金属的碱。
17.权利要求16的方法，其中所述碱土金属的碱选自构成如下的组:氢化钙、氢氧化铯、氢氧化镁、甲醇镁、和溴化甲基镁。
18.权利要求16的方法，其中所述碱土金属的碱选自构成如下的组:氢化钙、氢氧化镁、和甲醇镁。
19.权利要求9的方法，其中所述合适的碱是一种有机碱。
20.权利要求19的方法，其中所述有机碱是选自构成如下的组:咪唑、DABCO、1-甲基-咪唑、三(甲氧基乙氧基乙基)胺、DBN、DBU、和7-甲基-1，5，6-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯。
21.权利要求19的方法，其中所述有机碱是选自构成如下的组:咪唑、DABCO、1-甲基-咪唑、和三(甲氧基乙氧基乙基)胺。
22.权利要求5的方法，进一步包括引入一种合适溶剂的步骤。
23.权利要求22的方法，其中该溶剂是一种胺。
24.权利要求23的方法，其中该溶剂是一种叔胺。
25.权利要求24的方法，其中叔胺是三乙胺。
26.权利要求5的方法，其中所述提供一种具有通式II、III或IV的化合物包括将桦木酸与一种碱金属氢化物或一种碱金属醇盐进行接触。
27.一种用于制备3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸的方法，包括:
(a)将桦木酸的一种盐与2，2-二甲基琥珀酸酐在一种合适的溶剂中进行反应；并且
(b)回收该产物。
28.权利要求27的方法，其中所述盐是一种碱金属盐。
29.权利要求28的方法，其中所述碱金属盐衍生自一种碱金属碱。
30.权利要求29的方法，其中所述碱金属的碱是选自构成如下的组:氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、醋酸钠、新戊酸钠、氨基钠、磷酸三钠、氢化锂、正丁基锂、甲醇锂、二异丙基氨基锂、和叔丁醇钾。
31.权利要求29的方法，其中所述碱金属的碱是选自构成如下的组:氢化钠、甲醇钠、醋酸钠、新戊酸钠、氨基钠、磷酸三钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、和叔丁醇钾。
32.权利要求29的方法，其中所述碱金属的碱包含一个钠阳离子。
33.权利要求29的方法，其中所述碱金属的碱包含一个锂阳离子。
34.权利要求29的方法，其中所述碱金属的碱包含一个钾阳离子。
35.权利要求27的方法，其中所述的盐是一种碱土金属的盐。
36.权利要求35的方法，其中所述碱土金属的盐衍生自一种碱金属的碱。
37.权利要求36的方法，其中所述碱土金属的碱选自构成如下的组:氢化钙、氢氧化铯、氢氧化镁、甲醇镁、和溴化甲基镁。
38.权利要求36的方法，其中所述碱土金属的碱选自构成如下的组:氢化钙、氢氧化镁、和甲醇镁。
39.权利要求27的方法，其中所述合适的碱是一种有机碱。
40.权利要求39的方法，其中所述有机碱是选自构成如下的组:咪唑、DABCO、1-甲基-咪唑、三(甲氧基乙氧基乙基)胺、DBN、DBU、和7-甲基-1，5，6-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯。
41.权利要求39的方法，其中所述有机碱是选自构成如下的组:咪唑、DABCO、1-甲基-咪唑、和三(甲氧基乙氧基乙基)胺。
42.权利要求28的方法，进一步包括引入一种合适溶剂的步骤。
43.权利要求42的方法，其中该溶剂是一种胺。
44.权利要求43的方法，其中该溶剂是一种叔胺。
45.权利要求44的方法，其中叔胺是三乙胺。
46.权利要求1、5、8或27的方法，进一步包括通过将2，2-二甲基琥珀酸与轻微过量的乙酸酐进行反应并且基本上将所有乙酸从反应混合物中去除而制备2，2-二甲基琥珀酸酐。
47.相对于3-O-(2′，2′-二甲基琥珀酰基)桦木酸具有至少85％区域异构纯度的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸通过以下方法制备，该方法实质上包括:
(a)将桦木酸的一种盐与2，2-二甲基琥珀酸酐在一种合适的溶剂中进行反应；并且
(b)回收该产物。
48.相对于3-O-(2′，2′-二甲基琥珀酰基)桦木酸具有至少90％区域异构纯度的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸通过以下方法制备，该方法实质上包括:
(a)将桦木酸的一种盐与2，2-二甲基琥珀酸酐在一种合适的溶剂中进行反应；并且
(b)回收该产物。
49.权利要求1、5、12或22的方法，进一步包括将所述3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸与N-甲基-D-葡糖胺进行接触。
50.一种根据权利要求49的方法制备的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸的N-甲基-D-葡糖胺的盐。
51.一种具有以下通式的桦木酸的盐:
Figure A200680052823C00081
其中Mn+是一个具有n氧化态的阳离子并且n是1或2。
52.一种具有以下通式的桦木酸的盐:
Figure A200680052823C00091
其中Mk+是一个具有k氧化态的阳离子，并且k和m各自为1或2，条件是当m＝1时k＝2，并且m＝2时k＝1。
53.一种具有以下通式的桦木酸的盐:
其中Mk+和Qn+各自独立地是一个单价或一个二价阳离子，k和n各自独立地是1或2，a和b各自是在0和2之间，并且c是1或2，条件是不违反该盐的电中性。
54.一种药物组合物，包括权利要求49、52或53之一的盐，以及一种药学上可接收的赋形剂。
55.权利要求54的药物组合物，其中该药学上可接受的赋形剂是一种环糊精。
56.一种治疗HIV感染的方法，包括将一个有效量的权利要求54的药物组合物给予一位受试者。
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