TW202245805A - 腺苷衍生物及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

腺苷衍生物及包含其之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202245805A
TW202245805A TW111103173A TW111103173A TW202245805A TW 202245805 A TW202245805 A TW 202245805A TW 111103173 A TW111103173 A TW 111103173A TW 111103173 A TW111103173 A TW 111103173A TW 202245805 A TW202245805 A TW 202245805A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
bond
alkenyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW111103173A
Other languages
English (en)
Inventor
連紅 徐
Original Assignee
美商布里生物科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商布里生物科學股份有限公司 filed Critical 美商布里生物科學股份有限公司
Publication of TW202245805A publication Critical patent/TW202245805A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本文揭示可用於治療HIV感染或RNA病毒感染之腺苷衍生物前藥及其組合物。

Description

腺苷衍生物及包含其之醫藥組合物
本發明係關於可抑制反轉錄酶之腺苷衍生物前藥。本發明亦係關於包含腺苷衍生物前藥之醫藥組合物，其可用於治療後天性免疫缺失症候群(AIDS)、HIV-1、HIV-2、多重抗藥性HIV或其組合。
反轉錄病毒(例如人類免疫缺失病毒(HIV))與稱為後天性免疫缺失症候群(AIDS)之免疫抑制疾病相關聯。已知多種反轉錄病毒毒株(例如1型HIV (HIV-1)及2型HIV (HIV-2))與疾病相關。感染HIV反轉錄病毒之個體初始可係無症狀的，但然後發展為AIDS相關併發症(ARC)，之後發展為AIDS。宿主細胞複製HIV需要將病毒基因體整合至宿主細胞之DNA中。該過程中之關鍵步驟包括經由稱為反轉錄酶(RT)之酶將病毒RNA基因體轉錄成DNA。
反轉錄酶通常可具有多種酶功能，其可(1) 作為RNA依賴性DNA聚合酶轉錄病毒RNA之單鏈DNA拷貝(第一DNA)，(2) 作為核糖核酸酶破壞原始病毒RNA並釋放剛剛自原始RNA產生之DNA，及(3) 作為DNA依賴性DNA聚合酶使用第一DNA鏈作為模板產生第二互補DNA鏈。兩條DNA鏈然後形成雙鏈DNA，其藉由整合酶整合至宿主細胞之基因體中。
多種化合物可抑制反轉錄酶(RT)活性。該等化合物可藉由抑制HIV在感染細胞或個體中之複製而用於治療人類之HIV感染。批准用於治療HIV感染及AIDS之化合物之實例包括核苷RT抑制劑(NRTI)，例如3'-疊氮基-3'-去氧胸苷(AZT，亦稱為齊多夫定(Zidovudine) (ZDV)、疊氮基胸苷(AZT))、2',3'-二去氧肌苷(ddl)、2',3'-二去氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)；以及非核苷RT抑制劑(NNRTI)，例如奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋定(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、利匹韋林(rilpivirine)及多拉韋林(doravirine)(DHHS指南：https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids, Iyidogan及Anderson, Viruses, 6, 4095-4139, 2014, doi:10.3390/v6104095；Hayakawa等人，Antiviral Chem & Chemotherapy, 15:169-187, 2004；Ohrul等人，J. Med. Chem. 43, 4516-4525, 2000；Pauwels, Antiviral Research, 71, 77-89, 2006.)。
腺苷衍生物EFdA (4’-乙炔基-2-氟-2’-去氧腺苷，亦稱為MK-8591，艾司拉韋(islatravir))係NRTI，其已展現經由藉由阻止易位抑制反轉錄酶而具有抗HIV活性(美國專利第7,339,053號、第7,625,877號、第8,039,614號，Singh等人，Pharmaceuticals, 12, 62, 2019, DOI: 10.3390/ph12020062，其各自以全文引用之方式併入本文中)。此化合物對不同亞型及突變(包括HIV-1、HIV-2、多重抗藥性(MDR)及野生型(WT)毒株以及反轉錄酶抑制劑(RTI)抗性病毒)具有廣泛的抑制活性及功效。一些經修飾之EFdA及前藥闡述於美國專利公開案第2018/0002366號中，其以全文引用之方式併入本文中。
利用抗反轉錄病毒抑制性化合物治療HIV感染引起之常見問題係病毒對抑制劑之抗性。該抗性通常係 pol基因之反轉錄酶鏈段中發生突變之結果。繼續使用抗病毒化合物(例如抑制性化合物)來預防HIV感染將不可避免地導致HIV之新抗性毒株之出現。因此，持續需要有效抵抗HIV毒株(包括突變HIV及多重藥抗性HIV毒株)之新RT抑制劑。
另一常見問題係藥物依從性。藥物依從性對於患有HIV之個體在一生中成功治療至關重要。遵守每日方案可具有挑戰性，此亦對患者之生活品質具有負面影響，每日提醒其HIV狀態。因此，需要為患者鑑別持久化合物或方案(例如，一週一次、一個月一次或每兩個月一次之療法)，以克服與每日服用口服藥物相關之該等挑戰。
本發明係關於可用於治療反轉錄病毒疾病(例如HIV及AIDS)之腺苷衍生物及其組合物。
在一些實施例中，本發明提供具有式(I)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image003
(I) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成3至25員雜環；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ia)、(Ib)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image005
(Ia)、
Figure 02_image007
(Ib) 其中： R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ic)、(Id)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image009
(Ic)、
Figure 02_image011
(Id) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ie)、(If)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image013
(Ie)、
Figure 02_image015
(If) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ig)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image017
(Ig) 其中： E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ih)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image019
(Ih) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ii)、(Ij)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image021
(Ii)、
Figure 02_image023
(Ij) 其中： D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ik)、(Il)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image025
(Ik)、
Figure 02_image027
(Il) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Im)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image029
(Im) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(In)、(Io)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image030
(In)、
Figure 02_image032
(Io) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ip)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image034
(Ip) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Iq)、(Ir)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image035
(Iq)、
Figure 02_image037
(Ir) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，腺苷衍生物選自由以下組成之群：
化合物編號 結構 化學名稱
1
Figure 02_image039
 2-(1-金剛烷基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
2
Figure 02_image041
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基甲基酯
3
Figure 02_image043
 金剛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
4
Figure 02_image045
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基酯
5
Figure 02_image047
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯1-金剛烷基酯
6
Figure 02_image049
 碳酸(((2R,3S,5R)-3-((((1-金剛烷基)氧基)羰基)氧基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基)酯1-金剛烷基酯   
7
Figure 02_image051
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯2-(1-金剛烷基)乙基酯
8
Figure 02_image053
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯2-(1-金剛烷基)乙基酯
9
Figure 02_image055
 碳酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯2-(1-金剛烷基)乙基酯
10
Figure 02_image057
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯
11
Figure 02_image059
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯3-(1-金剛烷基)丙基酯
12
Figure 02_image061
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯4-(1-金剛烷基)丁基酯
13
Figure 02_image063
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯4-(1-金剛烷基)丁基酯
14
Figure 02_image065
 3-(1-金剛烷基)丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
15
Figure 02_image067
 4-(1-金剛烷基)丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
16
Figure 02_image069
 (10aR,12R,13aS)-12-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-10a-乙炔基六氫-4H,10H-呋喃并[3,2-d][1,3,7,9]四氧雜環十二熳環-2,8-二酮
17
Figure 02_image071
 (11aR,13R,14aS)-13-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-11a-乙炔基八氫-11H-呋喃并[3,2-d][1,3,7]三氧雜十三熳環-2,9(4H)-二酮
18
Figure 02_image073
 碳酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯乙基酯
19
Figure 02_image075
 異丁酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯
20
Figure 02_image077
 異丁酸((2R,3S,5R)-2-(((((1-金剛烷基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯
21
Figure 02_image079
 異丁酸((2R,3S,5R)-2-((((3-(1-金剛烷基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯
22
Figure 02_image081
 碳酸((2R,3S,5R)-3-[3-(1-金剛烷基)丙氧基羰基氧基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯
23
Figure 02_image083
 碳酸((2R,3S,5R)-3-(1-金剛烷基甲氧基羰基氧基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基甲基酯
24
Figure 02_image085
 碳酸((2R,3S,5R)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯
25
Figure 02_image087
 碳酸((2R,3S,5R)-2-[4-(1-金剛烷基)丁氧基羰基氧基甲基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯
26
Figure 02_image089
 碳酸((2R,3S,5R)-2-[3-(1-金剛烷基)丙氧基羰基氧基甲基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯
27
Figure 02_image091
 碳酸1-金剛烷基((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-3-乙氧基羰基氧基-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
28
Figure 02_image093
 2-甲基丙酸((2R,3S,5R)-2-(1-金剛烷基氧基羰基氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯
29
Figure 02_image095
 (1R,13R,15R)-15-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-13-乙炔基-2,9,11,14-四氧雜二環[11.3.0]十六烷-3,10-二酮
30
Figure 02_image096
 (6R,8R,10R)-8-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-10-乙炔基-3,5,9,12,14-五氧雜三環[14.4.0.06,10]二十碳烷-4,13-二酮
及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含一或多種本文揭示之腺苷衍生物、其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或溶劑合物或其組合、及一或多種醫藥上可接受之載劑。
本發明亦係關於製備具有式(I)之化合物之方法。在一個實施例中，具有式(I)之化合物之方法係如本文提供之實例中所述。
本發明亦係關於治療疾病(例如獲得性免疫缺失症候群(AIDS)或人類免疫缺失病毒(HIV))之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效劑量之包含一或多種本文揭示之腺苷衍生物的醫藥組合物。
本發明亦係關於預防感染之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效劑量之包含一或多種本文揭示之腺苷衍生物的醫藥組合物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張對於2021年1月25日提出申請之美國臨時申請案第63/141,450號之權益及優先權，該臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。 以引用方式併入
本說明書中所提及之所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及個別地指出將每一個別出版物、專利或專利申請案以引用方式併入一般。
以下係與根據本發明之方法及裝置相關之各種概念以及實施例之更詳細說明。應瞭解，上文介紹及下文更詳細論述之標的物之各個態樣可以多種方式中之任一者執行，此乃因標的物並不限於任何特定執行方式。具體執行及應用之實例主要出於闡釋性目的提供。
如本文所用術語「烷基(alkyl或alkyl group)」係指具有1至20個碳原子之完全飽和、直鏈或具支鏈烴基團，且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。包括包含1至20之任一數目之碳原子的烷基。包含至多12個碳原子之烷基係C 1-C 12烷基，包含至多10個碳原子之烷基係C 1-C 10烷基，包含至多6個碳原子之烷基係C 1-C 6烷基，且包含至多5個碳原子之烷基係C 1-C 5烷基。C 1-C 5烷基包括C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基及C 1烷基(即，甲基)。C 1-C 6烷基包括上文針對C 1-C 5烷基闡述之所有部分，但亦包括C 6烷基。C 1-C 10烷基包括上文針對C 1-C 5烷基及C 1-C 6烷基闡述之所有部分，但亦包括C 7、C 8、C 9及C 10烷基。類似地，C 1-C 20烷基包括所有前述部分，但亦包括C 11及C 20烷基。C 1-C 20烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第三戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。除非說明書中另有明確闡述，否則烷基可視情況經取代。
如本文所用術語「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指完全飽和、直鏈或具支鏈二價烴鏈基團且具有1至20個碳原子。C 1-C 20伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、 正伸丁基及諸如此類。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團(例如，本文所述之彼等)。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點可為經由鏈內之一個碳或任兩個碳。除非說明書中另有明確闡述，否則伸烷基鏈可視情況經取代。
如本文所用術語「烯基」或「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有指定範圍內之碳原子數的直鏈或具支鏈烴鏈基團，且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。舉例而言，「C2-C20烯基」 (或「C 2-C 20烯基」)係指任何具有2至20個碳原子之直鏈或具支鏈烯基、或異構物。在另一實例中，C 2-C 6烯基可具有1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及乙烯基(ethenyl或vinyl)。除非說明書中另有明確闡述，否則烯基可視情況經取代。
如本文所用術語「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指具有一或多個碳-碳雙鍵及2至20個碳原子之不飽和、直鏈或具支鏈二價烴鏈基團。C 2-C 20伸烯基之非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、正伸丁烯基及諸如此類。伸烯基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團(例如，本文所述之彼等)。伸烯基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點可為經由鏈內之一個碳或任兩個碳。除非說明書中另有明確闡述，否則伸烯基鏈可視情況經取代。
如本文所用術語「炔基」或「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有指定範圍內之碳原子數的直鏈或具支鏈烴鏈基團，且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。舉例而言，「C2-C20炔基」 (或「C 2-C 20炔基」)係指任何具有2至20個碳原子之直鏈或具支鏈炔基、或異構物。在另一實例中，C2-C6炔基可具有1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、異丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及乙炔基。除非說明書中另有明確闡述，否則炔基鏈可視情況經取代。
如本文所用術語「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指具有一或多個碳-碳三鍵及2至20個碳原子之不飽和、直鏈或具支鏈二價烴鏈基團。C 2-C 20伸炔基之非限制性實例包括伸乙炔基、伸炔丙基、正伸丁炔基及諸如此類。伸炔基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團(例如，本文所述之彼等)。伸炔基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點可為經由鏈內之一個碳或任兩個碳。除非說明書中另有明確闡述，否則伸炔基鏈可視情況經取代。
如本文所用術語「環烷基」係指僅僅由碳及氫原子組成之穩定的非芳香族單環或多環完全飽和烴，其可包括具有3至25個碳原子之稠合或橋接環系統，且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環環烷基包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括(例如)金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基及諸如此類。在一些實施例中，「環烷基」係指具有指定範圍內之碳原子數之烷烴之任何單環。舉例而言，「C3-C25環烷基」 (或「C 3-C 25環烷基」)係指具有3至25個碳原子之烷烴之單環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。除非說明書中另有明確闡述，否則環烷基可視情況經取代。
如本文所用術語「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic ring)」或「雜環(heterocycle)」係指由2至24個碳原子及1至6個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子組成的飽和、或部分飽和3至25員環，且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。除非說明書中另有明確闡述，否則雜環烷基可為單環、二環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化，以例如形成 N-氧化物、亞碸、或碸，及/或氮原子可視情況經四級化，以例如形成四級銨陽離子。此等雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻𠮿基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻𠮿、四氫吡喃基、硫嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。在一些實施例中，「3至10員雜環烷基」係指包含一或多個選自由N、O及S組成之群之雜原子的環烷基。在一些實施例中，「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic ring)」或「雜環(heterocycle)」係指具有碳原子及一或多個選自N、O、S或其組合之雜原子作為環結構之成員的3-10員環結構。除非說明書中另有明確闡述，否則雜環烷基可視情況經取代且包括飽和及/或不飽和環。
如本文所用術語「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳香族環的烴環系統，且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。出於本發明之目的，芳基可為單環、二環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統。芳基包括(但不限於)衍生自乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽、甘菊藍、苯、䓛、螢蒽、茀、 as-二環戊二烯并苯、 s-二環戊二烯并苯、二氫茚、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯之芳基。在一些實施例中，「芳基」係指苯基或一或多個稠合環狀烴環系統，其中至少一個環係芳香族。除非說明書中另有明確闡述，否則「芳基」可視情況經取代。
如本文所用術語「雜芳基」係指包含氫原子、1至19個碳原子、1至6個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子、至少一個芳香族環之5至20員環系統，且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。出於本發明之目的，雜芳基可為單環、二環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化，以例如形成 N-氧化物、亞碸、或碸，及/或氮原子可視情況經四級化，以例如形成四級銨陽離子。雜芳基之非限制性實例可包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基(即，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(即，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-(呋呫基)或1,3,4-異構物)、噁三唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。適宜9及10員雜二環、稠合環系統包括(例如)苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、異苯并呋喃基、苯并六氫吡啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、𠳭烯基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、異吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并六氫吡啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、𠳭烷基、異𠳭烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、2,3-二氫苯并呋喃基及2,3-二氫苯并-1,4-二氧雜環己烯基。除非說明書中另有明確闡述，否則雜芳基可視情況經取代。
應理解，除非在特定上下文中明確指出相反之情況，否則本文所述之各種環及環系統中之任一者可在任何環原子(即，任何碳原子或任何雜原子)處連接至化合物之其餘部分，或可在任兩個環原子處連接至化合物之其餘部分，條件係在化學上允許連接。
如本文所用術語「鹵素」 (或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(或者稱為氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I))。
如本文所用術語「經取代」意指本文所述基團中之任一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、碳環基、環烷基、環烯基、環炔基、鹵代烷基、雜環基、及/或雜芳基)，其中至少一個氫原子由與非氫原子的鍵置換，該等非氫原子例如但不限於：鹵素原子，例如F、Cl、Br及I；諸如羥基、烷氧基及酯基團等基團中之氧原子；諸如硫醇基團、硫代烷基、碸基團、磺醯基及亞碸基團等基團中之硫原子；諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺等基團中之氮原子；諸如三烷基矽基、二烷基芳基矽基、烷基二芳基矽基及三芳基矽基等基團中之矽原子；及各種其他基團中之其他雜原子。「經取代」亦意指上述基團中之任一者，其中一或多個氫原子由與雜原子(例如側氧基、羰基、羧基及酯基團中之氧；及諸如亞胺、肟、腙及腈等基團中之氮)之更高級鍵(例如雙鍵或三鍵)置換。舉例而言，「經取代」包括上述基團中之任一者，其中一或多個氫原子經-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、-NR gSO 2R h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-SOR g、-SO 2R g、-OSO 2R g、-SO 2OR g、=NSO 2R g及-SO 2NR gR h置換。「經取代」亦意指上述基團中之任一者，其中氫原子經-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-C(=O)NR gR h、-CH 2SO 2R g、-CH 2SO 2NR gR h置換。在上文中，R g及R h相同或不同且獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜環基、 N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 N-雜芳基及/或雜芳基烷基。「經取代」進一步意指上述基團中之任一者，其中一或氫原子由與胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫基、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜環基、 N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、 N-雜芳基及/或雜芳基烷基之鍵置換。另外，上述取代基中之每一者亦可視情況經上述取代基中之一或多者取代。
如本文所用術語「異構物」係指結構異構物，例如位於分子之不同位置之基團或原子；立體異構物，例如手性異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物及順式/反式異構物；互變異構物，例如胺基異構物、亞胺基異構物或其組合。在非限制性實例中，本發明之腺苷衍生物可具有胺基異構物、亞胺基異構物或其組合。在另一非限制性實例中，在雜芳香族環上允許-OH取代基且酮-烯醇互變異構可能之情況下，應理解，事實上，取代基可全部或部分以側氧基(=O)形式存在。異構物之混合物亦可為適宜的。異構物之混合物可包含所有比率之各別異構物。異構物之鹽亦可為適宜的。本發明之腺苷衍生物可包含其異構物、其一或多種鹽、其一或多種溶劑合物(包括水合物)、其溶劑化鹽或其混合物。絕對立體化學或異構物構形可藉由X射線結晶學、藉由振動圓二色性(VCD)光譜分析或其組合來測定。
腺苷衍生物可藉由名稱基於由國際純化學和應用化學聯合會(IUPAC)推薦之命名法或基於核苷(基於核苷之命名法)來鑑別。腺苷衍生物亦可藉由化學結構圖示來鑑別。除非在特定上下文中明確指出相反之情況，否則名稱及結構可互換使用。
本文揭示之化合物中之任何原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可人工富集於具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於自然界中主要發現之原子質量或質量數之特定同位素中。本發明意欲包括本文揭示之化合物之所有適宜同位素變化形式。
化合物可以醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之形式投與。術語「醫藥上可接受之鹽」係指在生物學上或其他方面並非不期望(例如，對其受體或個體既無毒亦無其他方面有害)之鹽或溶劑合物。本文亦考慮本文揭示之化合物及其一或多種鹽或溶劑合物之混合物。醫藥上可接受之鹽之闡釋性實例包括(但不限於)硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽(propionate)、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及扁桃酸鹽。
此外，本文揭示之化合物可以非晶型及/或一或度之結晶型或其組合存在。
術語「RNA病毒感染」係指由RNA病毒引起之疾病，例如普通感冒、流行性感冒、SARS、COVID-19、C型肝炎、E型肝炎、西尼羅熱(West Nile fever)、伊波拉病毒疾病(Ebola virus disease)、狂犬病、脊髓灰質炎及麻疹。
術語「HIV感染」係指由人類免疫缺失病毒(HIV) (例如HIV-1及HIV-2)引起之疾病。在一些情形下，HIV感染可由野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多抗藥性HIV。術語「AIDS」係指後天性免疫缺失症候群，其係由HIV感染及晚期形式之疾病引起。
術語「前藥」係指可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化為本文所述之生物活性化合物之化合物。因此，術語「前藥」係指醫藥上可接受之生物活性化合物之前體。前藥可為生物學上無活性或實質上無活性之化合物，其可在體內、即活體內代謝以產生具有期望活性之藥物。術語「實質上無活性」意指前藥之活性可為相應藥物或在活體內代謝後之約1%至約10%，百分比係基於前藥之重量。在一些實施例中，術語「實質上無活性」意指前藥之活性為相應藥物或在活體內代謝後之小於約5%，百分比係基於前藥之重量。當前藥及其生物活性化合物之莫耳量相同時，其之劑量被認為係等效劑量的。
術語「抗-HIV劑」、「抗病毒劑」或語法變體係指化合物、一或多種化合物之混合物、調配物、化學試劑或生物試劑，例如抗體、蛋白質、肽、核苷酸、其他生物化合物或其組合，其可直接或間接有效抑制HIV、治療或預防HIV感染、及/或治療、預防或延遲AIDS及/或由其引起或與之相關之疾病或病症、RNA病毒感染或其組合之發作或進展。抗HIV劑可包含可用於治療HIV感染或AIDS之HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染藥、疫苗或其組合。用於治療HIV感染或AIDS之抗病毒劑之實例包括(但不限於)在各別商標或具有各別所有者之注冊商標下：阿紮那韋(atazanavir) (Reyataz®)、達如那韋(darunavir) (Prezista®)、德羅格韋(dolutegravir) (Tivicay®)、多拉韋林(MK-1439)、依法韋侖(EFV、Sustiva®、Stocrin®)、卡博特韋(cabotegravir)、比卡格韋(bictegravir)、恩曲他濱(emtricitabine) (FTC、Emtriva®)、利匹韋林、依曲韋林(etravirine) (TMC-125)、馬拉維洛(maraviroc) (Selzentry®)、利匹韋林(Edurant®)、替諾福韋DF (DF=富馬酸二吡呋酯、TDF、Viread®)、十六烷基氧基丙基替諾福韋(CMX-157)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(GS-7340)、萊那卡韋(lenacapavir) (GS-6207)、MK-8507。上文所示之一些抗HIV可以鹽形式使用；例如，硫酸阿紮那韋、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或其他鹽。抗HIV劑可具有一或多種活性，例如進入抑制劑(EI)、融合抑制劑(FI)；整合酶抑制劑(InI)；蛋白酶抑制劑(PI)；核苷反轉錄酶抑制劑(nRTI或NRTI)或非核苷反轉錄酶抑制劑(nnRTI或NNRTI)、衣殼抑制劑。抗HIV劑可包含兩種或更多種本文揭示之藥劑。本發明之腺苷衍生物可為抗HIV劑，與一或多種其他抗HIV劑一起組合。
除非明確說明相反之情況，否則本文引用之所有範圍均包括在內。舉例而言，闡述為包含在「1至4個雜原子」範圍內之雜芳基環意指該環可包含1、2、3或4個雜原子。亦應理解，本文引用之任何範圍在其範疇內包括該範圍內之所有子範圍。因此，例如，闡述為含有「1至4個雜原子」之雜環意欲包括含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子、3個雜原子或4個雜原子之雜環作為其態樣。在其他實例中，C1-C10烷基意指烷基包含1、2、3、4、5、6、7、8、9及10個碳原子，包括所有子範圍。因此，C1-C10烷基可為甲基、乙基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基及C10烷基，直鏈或具支鏈。二價C1-C10烷基可為-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-、-C 4H 8-、-C 5H 10-、-C 6H 12-、-C 7H 17-、-C 8H 18-、-C 9H 18-或-C 10H 20-，直鏈或具支鏈。類似地，C2-C10烯基意指烯基包含2、3、4、5、6、7、8、9及10個碳原子，直鏈或具支鏈，包括所有子範圍。直鏈或具支鏈烯基可為適宜的。C3-C10環烷基意指環烷基包含3、4、5、6、7、8、9及10個碳原子，直鏈或具支鏈。
除非另外指示，否則例如「含有(contain、containing)」、「包括(include」、「including)」及諸如此類之開放術語意指包含。
除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」在本文中用於包括複數個指示物。因此，除非指明相反之情形，否則本說明書中所述之數字參數均為可隨本發明尋求達成之期望性質而變化之近似值。
與本文中使用之參考數值及其語法等效詞有關之術語「約」及其語法等效詞可包括自該值加或減10%之值範圍，例如自該值加或減10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%之值範圍。舉例而言，量「約10」包括9至11之量。
醫藥組合物可適於靜脈內、肌內、皮下、非經腸、脊髓或表皮投與(例如，藉由注射或輸注)。端視投與途徑，可將活性成分塗覆於一材料中以保護其免受酸作用及其他可將其鈍化之天然條件影響。本文所用片語「非經腸投與」意指除經腸及局部投與以外之投與方式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼窩內、心內、皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、經囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物經調配用於肌內注射及/或皮下注射。或者，醫藥組合物可經由非注射用途徑投與，例如局部、表皮或黏膜投與途徑，例如經鼻內、經口、經陰道、經直腸、經舌下或經局部。醫藥組合物可呈無菌水溶液或分散液之形式。醫藥組合物亦可調配於微乳液、脂質體或其他適用於高藥物濃度之有序結構中。
在一些實施例中，本發明提供具有式(I)之結構之腺苷衍生物或具有式(I)之結構之其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image098
(I) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成3至25員雜環；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-或-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E係鍵。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，R 1係H、C 1-20烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或C 3-15環烷基。在一些實施例中，R 1係H或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，R 1係H或金剛烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，R 2係H、C 1-20烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-10烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-10烷基或C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-5烷基或C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成6至25員雜環。在一些實施例中，R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成6至15員雜環。在一些實施例中，R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成10至15員雜環。在一些實施例中，R 1及R 2中之至少一者不為H。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或C 3-20環烷基且R 2係H、C 1-5烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基且R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基且R 2係H。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 1及R 2各自如本文中所定義且R 3係H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ia)、(Ib)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image100
(Ia)、
Figure 02_image102
(Ib) 其中： R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R 1係H、C 1-20烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或C 3-15環烷基。在一些實施例中，R 1係H或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，R 1係H或金剛烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，R 2係H、C 1-20烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-10烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-10烷基或C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-5烷基或C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成6至25員雜環。在一些實施例中，R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成6至15員雜環。在一些實施例中，R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成10至15員雜環。在一些實施例中，R 1及R 2中之至少一者不為H。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或C 3-20環烷基且R 2係H、C 1-5烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基且R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基且R 2係H。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 1及R 2各自如本文中所定義且R 3係H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ic)、(Id)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image104
(Ic)、
Figure 02_image106
(Id) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基、C 1-5烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基及C 1-5烷氧基。在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-2鹵代烷基及C 1-3烷氧基。在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基、C 1-5烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基及C 1-5烷氧基。在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-2鹵代烷基及C 1-3烷氧基。在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ie)、(If)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image108
(Ie)、
Figure 02_image110
(If) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-或-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E係鍵。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，R 1係H、C 1-20烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或C 3-15環烷基。在一些實施例中，R 1係H或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，R 1係H或金剛烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，R 2係H、C 1-20烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-10烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-10烷基或C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-5烷基或C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係C 5-15環烷基。在一些實施例中，R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，E係鍵且R 1係H。
在一些實施例中，A係鍵且R 2係H。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基、C 1-5烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基及C 1-5烷氧基。在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-2鹵代烷基及C 1-3烷氧基。在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基、C 1-5烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基及C 1-5烷氧基。在一些實施例中，R 5選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-2鹵代烷基及C 1-3烷氧基。在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，式(Ie)之腺苷衍生物具有結構：
Figure 02_image112
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中E、R 1、R 3及R 4係如上文所定義。
在一些實施例中，式(Ie)之腺苷衍生物具有結構：
Figure 02_image114
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中E、R 1及R 3係如上文所定義。
在一些實施例中，式(Ie)之腺苷衍生物具有結構：
Figure 02_image116
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中E、R 1及R 3係如上文所定義。
在一些實施例中，式(Ie)之腺苷衍生物具有結構：
Figure 02_image118
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中E及R 1係如上文所定義。
在一些實施例中，式(Ie)之腺苷衍生物具有結構：
Figure 02_image120
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，其中E及R 1係如上文所定義。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ig)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image122
(Ig) 其中： E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E係鍵。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，R 1係H、C 1-20烷基或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或C 3-15環烷基。在一些實施例中，R 1係H或C 3-20環烷基。在一些實施例中，R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基。在一些實施例中，R 1係H或金剛烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，C 3-20環烷基係金剛烷基。
在一些實施例中，E係鍵且R 1係H。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基、C 1-5烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-5烷基、C 1-5鹵代烷基及C 1-5烷氧基。在一些實施例中，R 4選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、C 1-2鹵代烷基及C 1-3烷氧基。在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ih)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image124
(Ih) 其中： A及E獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-或-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，D係C 1-20伸烷基。在一些實施例中，D係C 1-10伸烷基。在一些實施例中，D係C 3-10伸烷基。在一些實施例中，D係C 3-6伸烷基。
在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E係鍵。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ii)、(Ij)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image126
(Ii)、
Figure 02_image128
(Ij) 其中： D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，D係C 1-20伸烷基。在一些實施例中，D係C 1-10伸烷基。在一些實施例中，D係C 3-10伸烷基。在一些實施例中，D係C 3-6伸烷基。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ik)、(Il)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image130
(Ik)、
Figure 02_image132
(Il) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Im)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image134
(Im) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-或-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E係鍵。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環戊基、環己基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基。在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環戊基、環己基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、苯基或吡啶基。在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環己基、六氫吡啶基、嗎啉基、苯基或吡啶基。在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環己基、六氫吡啶基或嗎啉基。在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環係環己基。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，本發明提供具有式(In)、(Io)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image136
(In)、
Figure 02_image138
(Io) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環戊基、環己基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基。在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環戊基、環己基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、苯基或吡啶基。在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環己基、六氫吡啶基、嗎啉基、苯基或吡啶基。在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環己基、六氫吡啶基或嗎啉基。在一些實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環係環己基。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-5烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-5烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-5烷基、C 1-3鹵代烷基及C 1-5烷氧基。在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-2鹵代烷基及C 1-3烷氧基。在一些實施例中，R 6係甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙基、CF 3、CH 2CF 3、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Ip)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image140
(Ip) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-或-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，A係-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-O-及-(CO)-O-(C 1-5伸烷基)-。在一些實施例中，E係鍵。在一些實施例中，G係鍵或O。在一些實施例中，G係O。在一些實施例中，J係鍵或O。在一些實施例中，J係鍵。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-5烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-5烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-5烷基、C 1-3鹵代烷基及C 1-5烷氧基。在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-2鹵代烷基及C 1-3烷氧基。在一些實施例中，R 6係甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙基、CF 3、CH 2CF 3、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在一些實施例中，本發明提供具有式(Iq)、(Ir)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image142
(Iq)、
Figure 02_image144
(Ir) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-G-C 1-10烷基或C 1-10烷基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。在一些實施例中，C 1-5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3係H、-(CO)-CH 3、-(CO)-O-CH 3或CH 3。在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-5烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-5烷氧基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 3-6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-5烷基、C 1-3鹵代烷基及C 1-5烷氧基。在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：C 1-3烷基、C 1-2鹵代烷基及C 1-3烷氧基。在一些實施例中，R 6係甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙基、CF 3、CH 2CF 3、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在一些實施例中，腺苷衍生物選自由以下組成之群：
化合物編號 結構 化學名稱
1
Figure 02_image146
 2-(1-金剛烷基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
2
Figure 02_image148
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基甲基酯
3
Figure 02_image150
 金剛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
4
Figure 02_image152
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基酯
5
Figure 02_image154
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯1-金剛烷基酯
6
Figure 02_image156
 碳酸(((2R,3S,5R)-3-((((1-金剛烷基)氧基)羰基)氧基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基)酯1-金剛烷基酯   
7
Figure 02_image158
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯2-(1-金剛烷基)乙基酯
8
Figure 02_image160
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯2-(1-金剛烷基)乙基酯
9
Figure 02_image162
 碳酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯2-(1-金剛烷基)乙基酯
10
Figure 02_image164
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯
11
Figure 02_image166
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯3-(1-金剛烷基)丙基酯
12
Figure 02_image168
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯4-(1-金剛烷基)丁基酯
13
Figure 02_image170
 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯4-(1-金剛烷基)丁基酯
14
Figure 02_image172
 3-(1-金剛烷基)丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
15
Figure 02_image174
 4-(1-金剛烷基)丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
16
Figure 02_image176
 (10aR,12R,13aS)-12-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-10a-乙炔基六氫-4H,10H-呋喃并[3,2-d][1,3,7,9]四氧雜環十二熳環-2,8-二酮
17
Figure 02_image178
 (11aR,13R,14aS)-13-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-11a-乙炔基八氫-11H-呋喃并[3,2-d][1,3,7]三氧雜十三熳環-2,9(4H)-二酮
18
Figure 02_image180
 碳酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯乙基酯
19
Figure 02_image182
 異丁酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯
20
Figure 02_image184
 異丁酸((2R,3S,5R)-2-(((((1-金剛烷基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯
21
Figure 02_image186
 異丁酸((2R,3S,5R)-2-((((3-(1-金剛烷基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯
22
Figure 02_image188
 碳酸((2R,3S,5R)-3-[3-(1-金剛烷基)丙氧基羰基氧基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯
23
Figure 02_image190
 碳酸((2R,3S,5R)-3-(1-金剛烷基甲氧基羰基氧基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基甲基酯
24
Figure 02_image192
 碳酸((2R,3S,5R)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯
25
Figure 02_image194
 碳酸((2R,3S,5R)-2-[4-(1-金剛烷基)丁氧基羰基氧基甲基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)乙基酯
26
Figure 02_image196
 碳酸((2R,3S,5R)-2-[3-(1-金剛烷基)丙氧基羰基氧基甲基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯
27
Figure 02_image198
 碳酸1-金剛烷基酯((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-3-乙氧基羰基氧基-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯
28
Figure 02_image200
 2-甲基丙酸((2R,3S,5R)-2-(1-金剛烷基氧基羰基氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯
29
Figure 02_image202
 (1R,13R,15R)-15-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-13-乙炔基-2,9,11,14-四氧雜二環[11.3.0]十六烷-3,10-二酮
30
Figure 02_image203
 (6R,8R,10R)-8-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-10-乙炔基-3,5,9,12,14-五氧雜三環[14.4.0.06,10]二十碳烷-4,13-二酮
及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，腺苷衍生物選自由以下組成之群：
Figure 02_image205
Figure 02_image207
、及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，式(I)之腺苷衍生物選自由以下組成之群：
2-(1-金剛烷基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基甲基酯，
金剛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯1-金剛烷基酯，
碳酸(((2R,3S,5R)-3-((((1-金剛烷基)氧基)羰基)氧基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基)酯1-金剛烷基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯2-(1-金剛烷基)乙基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯2-(1-金剛烷基)乙基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯2-(1-金剛烷基)乙基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯3-(1-金剛烷基)丙基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯4-(1-金剛烷基)丁基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯4-(1-金剛烷基)丁基酯，
3-(1-金剛烷基)丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯，
4-(1-金剛烷基)丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯，
(10aR,12R,13aS)-12-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-10a-乙炔基六氫-4H,10H-呋喃并[3,2-d][1,3,7,9]四氧雜環十二熳環-2,8-二酮，
(11aR,13R,14aS)-13-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-11a-乙炔基八氫-11H-呋喃并[3,2-d][1,3,7]三氧雜十三熳環-2,9(4H)-二酮，
碳酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯乙基酯，
異丁酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯，
異丁酸((2R,3S,5R)-2-(((((1-金剛烷基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯，
異丁酸((2R,3S,5R)-2-((((3-(1-金剛烷基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯，
碳酸((2R,3S,5R)-3-[3-(1-金剛烷基)丙氧基羰基氧基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-3-(1-金剛烷基甲氧基羰基氧基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基甲基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-2-[4-(1-金剛烷基)丁氧基羰基氧基甲基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)乙基酯，
碳酸((2R,3S,5R)-2-[3-(1-金剛烷基)丙氧基羰基氧基甲基]-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯，
碳酸1-金剛烷基酯((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-3-乙氧基羰基氧基-2-乙炔基-四氫呋喃-2-基)甲基酯，
2-甲基丙酸((2R,3S,5R)-2-(1-金剛烷基氧基羰基氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯，
(1R,13R,15R)-15-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-13-乙炔基-2,9,11,14-四氧雜二環[11.3.0]十六烷-3,10-二酮，及
(6R,8R,10R)-8-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-10-乙炔基-3,5,9,12,14-五氧雜三環[14.4.0.06,10]二十碳烷-4,13-二酮。
本發明之腺苷衍生物可經歷向靶藥物之轉化，該靶藥物可包含活體內反轉錄酶抑制劑活性、活體內反轉錄酶鏈終止子活性、活體內DNA易位抑制劑活性或其組合。因此，本發明之腺苷衍生物可用於治療本文揭示之HIV、AIDS、RNA感染或其他疾病。
本發明之腺苷衍生物可係前藥，其在本文所示之其原始(即母體)形式中無活性或具有有限之活性，且可在活體內代謝以展現靶藥物之期望活性，包括反轉錄酶抑制劑活性、反轉錄酶鏈終止子活性、DNA易位抑制劑活性或其組合。
不希望受特定機制或理論限制，申請人發現本發明之腺苷衍生物可在活體內代謝以產生與具有反轉錄酶抑制劑及其他抗病毒活性之靶藥物4’-乙炔基-2-氟-2’-去氧腺苷(EFdA)類似或相同之化合物或化合物之混合物。
本發明之腺苷衍生物可包含其一或多種異構物。在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物係式(I)-(Ir)之異構物、或化合物(1)-(30)。在一些實施例中，異構物係立體異構物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物。在一些實施例中，異構物係具有 活體內活性之反轉錄酶之抑制劑。
本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含本文揭示之腺苷衍生物(例如式(I)-(Ir)化合物或化合物(1)-(30))或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物及醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含具有式(I)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image209
(I) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成3至25員雜環；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Ia)、(Ib)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image211
(Ia)、
Figure 02_image213
(Ib) 其中： R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Ic)、(Id)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image215
(Ic)、
Figure 02_image217
(Id) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Ie)、(If)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image219
(Ie)、
Figure 02_image221
(If) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含腺苷衍生物具有式(Ig)之結構之或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image223
(Ig) 其中： E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Ih)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image225
(Ih) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Ii)、(Ij)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image226
(Ii)、
Figure 02_image228
(Ij) 其中： D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Ik)、(Il)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image230
(Ik)、
Figure 02_image232
(Il) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Im)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image234
(Im) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(In)、(Io)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image235
(In)、
Figure 02_image237
(Io) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Ip)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image239
(Ip) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有式(Iq)、(Ir)之結構之腺苷衍生物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image241
(Iq)、
Figure 02_image243
(Ir) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含選自由以下組成之群之腺苷衍生物：如表1中揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
本發明之腺苷衍生物可包含其一或多種異構物。在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物係式(I)-(Ir)之異構物、或化合物(1)-(30)。在一些實施例中，異構物係立體異構物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物。在一些實施例中，異構物係具有 活體內活性之反轉錄酶之抑制劑。
如上文所揭示，本發明之醫藥組合物包含可不含單磷酸基團、二磷酸基團、三磷酸基團或其組合之腺苷衍生物。在一些實施例中，本文揭示之腺苷衍生物之R 1及/或R 2基團不含單磷酸基團、二磷酸基團、三磷酸基團或其組合。
如所述，本發明之醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑。
醫藥上可接受之載劑之非限制性實例包括醫藥賦形劑、表面活性劑、乳化劑、填充劑、載劑、等滲劑、分散劑、黏度調節劑、再懸浮劑、緩衝劑或其組合。醫藥賦形劑通常不具有醫藥或藥物活性成分(亦稱為活性醫藥成分(API))之性質，且通常用於簡化活性成分之製造過程或包裝，或向患者或其他個體遞送API。可自US FDA獲得之無活性成分資料庫(https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download)的醫藥上可接受之載劑、賦形劑或無活性成分可為適宜的。可自US FDA’s GRAS Substances (SCOGS)資料庫(https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)獲得之一些公認安全(GRAS)食品物質亦可為適宜的。
在本發明之一些實施例中，醫藥上可接受之載劑包含聚乙二醇(PEG)、磺丁基醚b-環糊精(SRBCD)、阿拉伯樹膠、動物油、苄醇、苯甲酸苄酯、硬脂酸鈣、卡波姆(carbomer)、鯨蠟硬脂醇、十六烷醇、膽固醇、環糊精、右旋糖、二乙醇胺、乳化蠟、乙二醇棕櫚酸酯、甘油、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、含水的、組胺酸、鹽酸、羥丙基纖維素、羥丙基-β-環糊精(HPBCD)、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC))、羊毛脂、羊毛脂醇、卵磷脂、中等鏈三酸甘油酯、金屬皂類、甲基纖維素、礦物油、磷酸二氫鈉、單乙醇胺、油酸、聚乙二醇(PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20、聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(Tween 80、聚山梨醇酯80)、聚維酮(povidone)、丙二醇海藻酸酯、鹽水、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、氫氧化鈉、月桂基硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、山梨醇酐酯、硬脂酸、十八烷醇、葵花油、黃蓍膠、三乙醇胺、植物油、水、黃原膠或其組合。
在其他實施例中，醫藥上可接受之載劑包含右旋糖、甘油、組胺酸、鹽酸、羥丙基纖維素、羥丙基-β-環糊精(HPBCD)、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC))、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20、聚山梨醇酯20)、聚乙二醇(PEG 400、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(Tween 80、聚山梨醇酯80)、鹽水、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、月桂基硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或其組合。
本發明之醫藥組合物可進一步包含有效劑量之一或多種額外抗HIV劑(亦稱為抗病毒劑)，其選自由以下組成之群：萊那卡韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、比卡格韋、卡博特韋、達如那韋、德羅格韋、多拉韋林、依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、依曲韋林、達如那韋與可比司他(cobicistat)之組合、利匹韋林或其組合。在一些實施例中，一或多種額外抗HIV劑選自由以下組成之群：萊那卡韋、比卡格韋及卡博特韋。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含有效劑量之一種額外抗HIV劑。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含有效劑量之兩種額外抗HIV劑。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含腺苷衍生物(例如式(I)-(Ir)化合物或化合物(1)-(30))及一或多種額外抗HIV劑，其存於可一起投與給個體之單一調配物中。
因此，在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含(1) 有效劑量之以下物質：(a) 腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物(例如式(I)-(Ir)化合物、或化合物(1)-(30))；及(b) 一或多種本文揭示之額外抗HIV劑；及(2) 本文揭示之醫藥上可接受之載劑。
本發明之醫藥組合物可包含腺苷衍生物及一或多種額外抗HIV劑，其存於可同時或依序投與給個體之單獨調配物中。本發明之醫藥組合物亦可與一或多種額外揭示之抗HIV劑在可同時投與給個體之單獨調配物中混合在一起。
本發明進一步係關於治療疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效劑量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文揭示之腺苷衍生物(例如式(I)-(Ir)化合物或化合物(1)-(30))或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
在本發明之一些實施例中，腺苷衍生物係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image245
(I) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成3至25員雜環；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Ia)、(Ib)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image247
(Ia)、
Figure 02_image249
(Ib) 其中： R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Ic)、(Id)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image251
(Ic)、
Figure 02_image253
(Id) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Ie)、(If)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image255
(Ie)、
Figure 02_image257
(If) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Ig)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image259
(Ig) 其中： E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Ih)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image261
(Ih) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Ii)、(Ij)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image263
(Ii)、
Figure 02_image265
(Ij) 其中： D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Ik)、(Il)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image267
(Ik)、
Figure 02_image269
(Il) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Im)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image271
(Im) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(In)、(Io)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image273
(In)、
Figure 02_image275
(Io) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Ip)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image277
(Ip) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(Iq)、(Ir)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image279
(Iq)、
Figure 02_image281
(Ir) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
在本發明之一些實施例中，腺苷衍生物選自由以下組成之群：如表1中揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
本發明之腺苷衍生物可包含其一或多種異構物。在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物係式(I)-(Ir)之異構物、或化合物(1)-(30)。在一些實施例中，異構物係立體異構物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物。在一些實施例中，異構物係具有 活體內活性之反轉錄酶之抑制劑。
在本發明方法之一些實施例中，醫藥組合物係經由肌內(IM)注射、皮下(SC)注射、靜脈內(IV)注射、經口投與、局部施用、植入體施用或其組合來投與給個體。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物經調配用於肌內注射及/或皮下注射。植入體施用可包括含有本文揭示之醫藥組合物之可植入器件或薄膜。植入體施用可包含陰道環、薄膜、膜、貼片、其他器件或其組合。
本發明之方法可進一步包含量測個體之樣品以測定樣品中靶藥物之量測含量，其中該靶藥物可具有式(T-1)：
Figure 02_image283
(T-1) 其異構物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，X係選自由以下組成之群之鹵素：F、Cl、Br及I。在一些實施例中，X係I。
在一些實施例中，靶藥物係具有式(T-1A)之結構之化合物：
Figure 02_image284
(T-1A) 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。式(T-1A)在本文中亦稱為EFdA。
在一些實施例中，靶藥物係(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(亦稱為4’-乙炔基-2-氟-2’-去氧腺苷、EFdA)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，靶藥物係化合物(T-1)、(T-1A)或EFdA之降解或代謝產物。
樣品可為來自個體(例如患者)之血液試樣、尿液試樣、體液試樣、組織試樣或其組合。
靶藥物之量測含量可利用熟習此項技術者已知之分析方法(例如但不限於HPLC、GC、MS、GC-MS或其組合)來測定。
本發明之方法可進一步包含若靶藥物之量測含量不同於靶藥物之預定靶含量，則調整有效劑量以產生修改之有效劑量，且將修改之有效劑量投與給個體。
在本發明方法之一些實施例中，疾病係HIV、獲得性免疫缺失症候群(AIDS)或RNA病毒感染。在一些實施例中，疾病係AIDS、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多抗藥性HIV或RNA病毒感染。在一些實施例中，疾病係野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多抗藥性HIV。
在一些實施例中，本發明之方法進一步包含向個體投與有效劑量之一或多種額外抗HIV劑，其選自萊那卡韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、比卡格韋、卡博特韋、達如那韋、德羅格韋、多拉韋林、依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、依曲韋林、達如那韋與可比司他之組合、利匹韋林、MK-8507或其組合。在一些實施例中，一或多種額外抗HIV劑選自由以下組成之群：萊那卡韋、比卡格韋及卡博特韋。鑑別或研發之其他抗HIV劑或其組合亦可為適宜的。
本發明之腺苷衍生物(例如式(I)-(Ir)或化合物(1)-(30))及本文所述之一或多種額外抗HIV劑的組合可用於治療或預防AIDS或其他HIV相關症狀。額外抗HIV劑可以業內報告之其習用劑量範圍及方案以該等組合使用，包括可如以下中所述之劑量：Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 第57版(2003)、第58版(2004)或第59版(2005)及當前Physicians' Desk Reference (第68版). (2014), Montvale, N.J.: PDR Network。
本發明之腺苷衍生物及本文所述之一或多種額外抗HIV劑可經由經口投與、非經腸投與或其組合一起或分開投與給個體。在一些實施例中，非經腸投與包含SC及/或IM注射。腺苷衍生物及一或多種額外抗HIV劑可以每日、每週、每兩週或每月投與時間表投與給個體。
本發明進一步係關於醫藥組合物用於治療有需要之個體之疾病之用途，其中該疾病係獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多抗藥性HIV或RNA病毒感染。上文所提及之醫藥組合物中之任一者可為適宜的。醫藥組合物可與一或多種額外抗HIV劑一起使用用於治療本文提及之疾病。腺苷衍生物及一或多種額外抗HIV劑可經由經口投與、非經腸投與或其組合一起或分開投與給個體。腺苷衍生物及一或多種額外抗HIV劑可以每日、每週、每兩週或每月投與時間表投與給個體。
本發明進一步係關於本文揭示之腺苷衍生物、視情況一或多種醫藥上可接受之載劑之用途，其用於製造用於治療疾病之藥劑，其中該疾病係獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多抗藥性HIV或RNA病毒感染。上文所提及之腺苷衍生物可為適宜的。上文所提及之醫藥上可接受之載劑可為適宜的。
本發明進一步係關於預防有需要之個體之感染之方法，該方法包含向個體投與有效劑量之本文揭示之本發明方法之醫藥組合物，其中個體無可檢測之感染症狀。在一些實施例中，感染包含選自以下之疾病：獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多抗藥性HIV感染、RNA病毒感染或其組合。
可檢測之症狀包括(但不限於)獲得性免疫缺失症候群(AIDS)之症狀、HIV病毒(包含野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多抗藥性HIV或其組合)之感染症狀。HIV病毒之檢測可藉由PCR、反向PCR、與AIDS或HIV相關之抗原或抗體之免疫檢測來進行。
在一些實施例中，本發明方法之醫藥組合物係以每日、每週、每兩週或每月投與時間表投與給該個體。
在一些實施例中，本發明之方法進一步包含向個體投與有效劑量之一或多種額外抗HIV劑，其選自萊那卡韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、比卡格韋、卡博特韋、達如那韋、德羅格韋、多拉韋林、依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、依曲韋林、達如那韋與可比司他之組合、利匹韋林、MK-8507或其組合。在一些實施例中，一或多種額外抗HIV劑選自由以下組成之群：萊那卡韋、比卡格韋及卡博特韋。
一或多種額外抗HIV劑可與本發明之醫藥組合物一起或分開投與。
不受任何特定理論之限制，本文揭示之腺苷衍生物(例如，式(I)-(Ir)或化合物(1)-(30))之優點係快速轉化為靶藥物。在一些實施例中，快速轉化係小於約1小時之時間段，例如約30 min至約45 min之時間段。如下所述，大於約60%之本發明之腺苷衍生物在與人類血漿接觸之約30 min內令人驚奇地及意外地可轉化為靶藥物。在一些實施例中，大於約60%、大於約65%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%或大於約95%之本文揭示之腺苷衍生物在不與人類血漿接觸之約30 min之情況下轉化為靶藥物。在一些實施例中，轉化在活體外發生。在一些實施例中，轉化在活體內發生。在一些實施例中，轉化在非經腸(例如SC及/或IM)投與之後發生。在一些實施例中，轉化在經口投與之後發生。 揭示內容之編號之實施例
本發明考慮之其他標的物闡述於以下編號之實施例中： 1. 一種具有式(I)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，
Figure 02_image285
(I) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成3至25員雜環；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 1a.    如實施例1之腺苷衍生物，其中A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 1b.   如實施例1或1a之腺苷衍生物，其中A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 1c.    如實施例1至1b中任一項之腺苷衍生物，其中E係鍵、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 1d.   如實施例1至1c中任一項之腺苷衍生物，其中E係鍵。 1e.    如實施例1至1d中任一項之腺苷衍生物，其中G係鍵或O。 1f.    如實施例1至1e中任一項之腺苷衍生物，其中J係鍵或O。 1g.   如實施例1至1f中任一項之腺苷衍生物，其中G係O且J係鍵。 1h.   如實施例1至1g中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基(
Figure 02_image287
)。 1i.    如實施例1至1h中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H。 1j.    如實施例1至1i中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。 1k.   如實施例1至1j中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係金剛烷基(
Figure 02_image288
)。 1l.    如實施例1至1g中任一項之腺苷衍生物，其中R 1及R 2與其連接之原子一起形成6至15員雜環。 1m.   如實施例1至1l中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。 1n.   如實施例1至1m中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係H。 2. 如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ia)、(Ib)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image289
(Ia)、
Figure 02_image291
(Ib) 其中： R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、C 3-20雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、C 3-20雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基。 3. 如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ic)、(Id)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image293
(Ic)、
Figure 02_image295
(Id) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基。 4. 如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ie)、(If)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image297
(Ie)、
Figure 02_image299
(If) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 5. 如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ig)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image301
(Ig) 其中： E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、C 3-20雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基。 6. 如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ih)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image303
(Ih) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、C 3-20雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基。 7. 如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ii)、(Ij)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image304
(Ii)、
Figure 02_image306
(Ij) 其中： D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、C 3-20雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基。 8. 如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ik)、(Il)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image308
(Ik)、
Figure 02_image310
(Il) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基。 9. 如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Im)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image312
(Im) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基。 10.   如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(In)、(Io)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image314
(In)、
Figure 02_image316
(Io) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基 11.   如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ip)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image318
(Ip) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基。 12.   如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Iq)、(Ir)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image319
(Iq)、
Figure 02_image321
(Ir) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、C 3-12雜環烷基、芳基及雜芳基。 13.   如實施例1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物選自由以下組成之群：
Figure 02_image323
Figure 02_image325
Figure 02_image327
及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。 13a.  如實施例1或13之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物選自由以下組成之群：
Figure 02_image329
及
Figure 02_image331
。 14.   如實施例1至13中任一項之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物包含 活體內反轉錄酶抑制劑活性、 活體內反轉錄酶鏈終止子活性、 活體內DNA易位抑制劑活性或其組合。 15.   一種醫藥組合物，其包含具有式(I)之結構之腺苷衍生物：
Figure 02_image332
(I) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成3至25員雜環；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 15a.  如實施例15之腺苷衍生物，其中A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 15b.  如實施例15或15a之腺苷衍生物，其中A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 15c.  如實施例15至15b中任一項之腺苷衍生物，其中E係鍵、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 15d.  如實施例15至15c中任一項之腺苷衍生物，其中E係鍵。 15e.  如實施例15至15d中任一項之腺苷衍生物，其中G係鍵或O。 15f.  如實施例15至15e中任一項之腺苷衍生物，其中J係鍵或O。 15g.  如實施例15至15f中任一項之腺苷衍生物，其中G係O且J係鍵。 15h.  如實施例15至15g中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基(
Figure 02_image334
)。 15i.  如實施例15至15h中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H。 15j.  如實施例15至15i中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。 15k.  如實施例15至15j中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係金剛烷基(
Figure 02_image334
)。 15l.  如實施例15至15g中任一項之腺苷衍生物，其中R 1及R 2與其連接之原子一起形成6至15員雜環。 15m. 如實施例15至15l中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。 15n.  如實施例15至15m中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係H。 16.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Ia)、(Ib)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image335
(Ia)、
Figure 02_image337
(Ib) 其中： R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 17.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Ic)、(Id)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image339
(Ic)、
Figure 02_image341
(Id) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 18.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Ie)、(If)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image343
(Ie)、
Figure 02_image345
(If) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 19.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Ig)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image347
(Ig) 其中： E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； 20.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Ih)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image349
(Ih) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基。 21.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Ii)、(Ij)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image350
(Ii)、
Figure 02_image352
(Ij) 其中： D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基。 22.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Ik)、(Il)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image354
(Ik)、
Figure 02_image356
(Il) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 23.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Im)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image358
(Im) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 24.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(In)、(Io)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image360
(In)、
Figure 02_image362
(Io) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 25.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Ip)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image364
(Ip) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 26.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物係式(Iq)、(Ir)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image365
(Iq)、
Figure 02_image367
(Ir) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 27.   如實施例15之醫藥組合物，其中該腺苷衍生物選自由以下組成之群：如實施例13之表1中所揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。 28.   如實施例15至27中任一項之醫藥組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。 29.   如實施例14至27中任一項之醫藥組合物，其進一步包含有效劑量之一或多種選自以下之額外抗病毒劑：萊那卡韋、比卡格韋、卡博特韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、達如那韋、德羅格韋、多拉韋林、依法韋侖、恩曲他濱、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、依曲韋林、達如那韋與可比司他之組合、馬拉維洛、利匹韋林、MK-8507或其組合。 30.   一種治療疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效劑量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含具有式(I)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image369
(I) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成3至25員雜環；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 30a.  如實施例30之腺苷衍生物，其中A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 30b.  如實施例30或30a之腺苷衍生物，其中A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 30c.  如實施例30至30b中任一項之腺苷衍生物，其中E係鍵、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。 30d.  如實施例30至30c中任一項之腺苷衍生物，其中E係鍵。 30e.  如實施例30至30d中任一項之腺苷衍生物，其中G係鍵或O。 30f.  如實施例30至30e中任一項之腺苷衍生物，其中J係鍵或O。 30g.  如實施例30至30f中任一項之腺苷衍生物，其中G係O且J係鍵。 30h.  如實施例30至30g中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基(
Figure 02_image371
)。 30i.  如實施例30至30h中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H。 30j.  如實施例30至30i中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。 30k.  如實施例30至30j中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係金剛烷基(
Figure 02_image372
)。 30l.  如實施例30至30g中任一項之腺苷衍生物，其中R 1及R 2與其連接之原子一起形成6至15員雜環。 30m. 如實施例30至30l中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。 30n.  如實施例30至30l中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係H。 31.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Ia)、(Ib)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image373
(Ia)、
Figure 02_image375
(Ib) 其中： R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 32.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Ic)、(Id)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image377
(Ic)、
Figure 02_image379
(Id) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基及C 1-10烷基； R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 33.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Ie)、(If)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image381
(Ie)、
Figure 02_image383
(If) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 34.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Ig)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image385
(Ig) 其中： E選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； 35.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Ih)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image387
(Ih) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基。 36.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Ii)、(Ij)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image388
(Ii)、
Figure 02_image390
(Ij) 其中： D選自由以下組成之群：-C 1-20伸烷基-、-C 2-20伸烯基-、及-C 2-20伸炔基-、-C 1-20鹵代伸烷基-、-C 1-20烷氧基伸烷基-、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基。 37.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Ik)、(Il)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image392
(Ik)、
Figure 02_image394
(Il) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 38.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Im)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image396
(Im) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 39.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(In)、(Io)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image398
(In)、
Figure 02_image400
(Io) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、及Q 5形成環，其中該環選自由以下組成之群：環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 40.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Ip)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image402
(Ip) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 41.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物係式(Iq)、(Ir)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
Figure 02_image404
(Iq)、
Figure 02_image406
(Ir) 其中： R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 6選自由以下組成之群：C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。 42.   如實施例30之方法，其中該腺苷衍生物選自由以下組成之群：實施例13之如表1中所揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。 43.   如實施例30至42中任一項之方法，該醫藥組合物係經肌內(IM)注射、皮下(SC)注射、靜脈內(IV)注射、經口投與、局部施用、植入體施用或其組合投與給該個體。 44.   如實施例30至43中任一項之方法，其進一步包含兩個該個體之樣品以測定該樣品中靶藥物之量測含量，其中該靶藥物具有式(T-1)，其中X係選自由以下組成之群之鹵素：F、Cl、Br及I：
Figure 02_image408
(T-1) 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。 45.   如實施例44之方法，其中該靶藥物具有式(T-1A)：
Figure 02_image409
或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。 46.   如實施例44之方法，其中該靶藥物係(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇或其醫藥上可接受之鹽。 47.   如實施例44至46中任一項之方法，其進一步包含若該靶藥物之該量測含量不同於該靶藥物之預定靶含量，則調整該有效劑量以產生修改之有效劑量，且將該修改之有效劑量投與給該個體。 48.   如實施例30至47中任一項之方法，其中該疾病係獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多抗藥性HIV。 49.   如實施例30至48中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與有效劑量之一或多種選自以下之額外抗HIV劑：萊那卡韋、比卡格韋、卡博特韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、達如那韋、德羅格韋、多拉韋林、依法韋侖、恩曲他濱、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、依曲韋林、達如那韋與可比司他之組合、馬拉維洛、利匹韋林、MK-8507或其組合。 50.   如實施例49之方法，其中該腺苷衍生物及該一或多種額外抗HIV劑經由經口投與、非經腸投與或其組合一起或分開投與給該個體。 51.   如實施例50之方法，其中該腺苷衍生物及該一或多種額外抗HIV劑係以每日、每週、每兩週、每月、每兩個月或每半年投與時間表投與給該個體。 52.   一種如實施例1至14中任一項之腺苷衍生物的用途，其用於製造用於治療疾病之藥劑，其中該疾病係獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多抗藥性HIV。 53.   一種如實施例15至29中任一項之醫藥組合物的用途，其用於治療有需要之個體之疾病，其中該疾病係獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多抗藥性HIV。 54.   一種如實施例30至51中任一項之方法的用途，其中該疾病係獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多抗藥性HIV。 55.   一種預防有需要之個體之感染之方法，該方法包含向該個體投與有效劑量之如實施例15至29中任一項之醫藥組合物，其中該個體無該感染之可檢測症狀。 56.   如實施例55之方法，其中該感染包含選自獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多抗藥性HIV或其組合之感染的疾病。 57.   如實施例55之方法，其中該等可檢測症狀包含獲得性免疫缺失症候群(AIDS)之症狀、HIV病毒(包含野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多抗藥性HIV或其組合)之感染之症狀。 58.   如實施例55之方法，其中該醫藥組合物係以每日、每週、每兩週、每月、每兩個月或每半年投與時間表投與給該個體。 59.   如實施例58之方法，其進一步包含向該個體投與有效劑量之一或多種選自以下之額外抗HIV劑：萊那卡韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、比卡格韋、卡博特韋、達如那韋、德羅格韋、多拉韋林、依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、依曲韋林、達如那韋與可比司他之組合、馬拉維洛、利匹韋林或其組合。 60.   如實施例59之方法，其中該一或多種額外抗HIV劑與該醫藥組合物一起或分開投與給該個體。 61.   一種治療HIV感染之方法，其包含：向有需要之個體投與有效劑量之如實施例1至29中任一項之醫藥組合物。 62.   一種預防HIV感染之方法，其包含：向有需要之個體投與有效劑量之如實施例1至29中任一項之醫藥組合物。 63.   如實施例61或62之方法，其中該HIV感染係由野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多抗藥性HIV引起。 64.   如實施例61至63中任一項之方法，其中該投與係藉由經口投與。 65.   如實施例61至63中任一項之方法，其中該投與係藉由非經腸投與。 66.   如實施例65之方法，其中該非經腸投與係藉由肌內或皮下注射。 67.   如實施例61至66中任一項之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生較高之EFdA之血漿濃度。 68.   如實施例67之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生高至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、或200%之EFdA之血漿濃度。 69.   如實施例67之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生高50%-80%、50%-100%或50%-200%之EFdA之血漿濃度。 70.   如實施例61至69中任一項之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生延長之EFdA釋放。 71.   如實施例61至70中任一項之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生EFdA之較高AUC。 72.   如實施例71之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生高至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%之EFdA之AUC。 73.   如實施例71之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生高50%-200%、50%-150%或80%-120%之EFdA之AUC。
現將在以下非限制性實例中例示本揭示內容。 實例
在以下實例中進一步詳細定義本發明。應瞭解，該等實例儘管指示本發明之較佳實施例，但其僅藉助闡釋給出。根據上述論述及該等實例，熟習此項技術者可確定本發明之基本特徵，且可在不背離其精神及範圍之情形下對本發明作出各種改變及修改以使其適用於各種用途及條件。 實例 1 ： 2-(1- 金剛烷基 ) 乙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 ( 化合物 1)
Figure 02_image411
2-(1-金剛烷基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯之製備
於0℃下向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(50 mg, 0.17 mmol, 1 eq)於吡啶(2 mL)中之溶液中緩慢添加2-(1-金剛烷基)乙醯氯(39.9 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq)。將所得混合物於20℃下攪拌5 h。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，用0-5% MeOH/DCM以30 mL/min溶析)純化反應混合物，以產生白色固體狀2-(1-金剛烷基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯(17.9 mg, 22.4%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 24H 28FN 5O 4：計算值469.21, 實驗值(M+H) +: 470.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 6.36 (br s, 2H), 6.26-6.23 (m, 1H), 4.76 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J= 12 Hz, 2H), 3.72 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.84 (br s, 3H), 1.69-1.52 (m, 7H), 1.52-1.42 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.74 (s, 1F)。 實例 2 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 1- 金剛烷基甲基酯 ( 化合物 2)
Figure 02_image413
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基甲基酯之製備
向碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(4-硝基苯基)酯(330 mg, 0.72 mmol, 1 eq)於THF (15 mL)中之溶液中添加DMAP (8.80 mg, 0.072 mol, 0.1 eq)及1-金剛烷基甲醇(299 mg, 1.80 mmol, 2.5 eq)。將所得混合物於20℃下攪拌2 h。濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%-70%, 9min)純化所得殘餘物，以產生白色固體狀碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基甲基酯(11.1 mg, 3.2%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 24H 28FN 5O 5：計算值485.21, 實驗值(M+H) +: 486.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.15 (s, 1H), 6.35-6.32 (m, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.42 (q, J= 12 Hz, 2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 3H), 1.71-1.64 (m, 3H), 1.52 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ (ppm) -52.90 (s, 1F)。 實例 3 ：金剛烷 -1- 甲酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 ( 化合物 3)
Figure 02_image415
金剛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯之製備
於0℃下向(2 R,3 S,5 R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(500 mg, 1.71 mmol, 1 eq)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加THF (10 mL)中之金剛烷-1-羰醯氯(4.51 g, 22.7 mmol, 13.3 eq)。將所得混合物於0℃下攪拌2 h。將反應混合物用H 2O (60 mL)淬滅且用DCM (70 mL)萃取。將有機層用H 2O (60 mL)、鹽水(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，用0-8%甲醇/二氯甲烷梯度以40 mL/min溶析)純化所得殘餘物，以產生白色固體狀金剛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯(172 mg, 21.7%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 23H 26FN 5O 4：計算值455.20, 實驗值(M+H) +: 456.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.32 (br s, 2H), 6.25-6.22 (m, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.27 (q, J= 12 Hz, 2H), 3.71-3.70 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.75-1.54 (m, 15H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.72 (s, 1F)。 實例 4 、實例 5 及實例 6 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 1- 金剛烷基酯 ( 化合物 4) 、碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 1- 金剛烷基酯 ( 化合物 5) 及碳酸 (((2R,3S,5R)-3-((((1- 金剛烷基 ) 氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 酯 1- 金剛烷基酯 ( 化合物 6)
Figure 02_image417
碳酸1-金剛烷基酯(4-硝基苯基)酯之製備
Figure 02_image419
向氯甲酸(4-硝基苯基)酯(992 mg, 4.92 mmol, 1.5 eq)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加吡啶(10.6 mL, 131 mmol, 40 eq)及金剛烷-1-醇(500 mg, 3.28 mmol, 1 eq)。將所得混合物於20℃下攪拌4 h且然後濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，用0-10%乙酸乙酯/石油醚梯度以30 mL/min溶析)純化所得殘餘物，以產生白色固體狀碳酸1-金剛烷基酯(4-硝基苯基)酯(868 mg, 83.4%產率)。
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基酯、碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯1-金剛烷基酯及碳酸(((2R,3S,5R)-3-((((1-金剛烷基)氧基)羰基)氧基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基)酯1-金剛烷基酯之製備
Figure 02_image421
向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(100 mg, 0.34 mol, 1 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加DMAP (8.32 mg, 0.068 mol, 0.2 eq)及碳酸1-金剛烷基酯(4-硝基苯基)酯(162 mg, 0.51 mol, 1.5 eq)。將所得混合物於20℃下攪拌32 h且然後濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：49%-79%, 9min)純化所得殘餘物，以產生三種產物。
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯1-金剛烷基酯(16.5 mg, 10.3%產率, 白色固體)：LCMS (ESI) m/z, C 23H 26FN 5O 5：計算值471.19, 實驗值(M+H) +: 472.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.32 (br s, 2H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.75 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.63 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.78 (s, 1F)。
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯1-金剛烷基酯(7.8 mg, 4.87%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 23H 26FN 5O 5：計算值471.19, 實驗值(M+H) +: 472.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.44 (br s, 2H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.15 (s, 8H), 1.71 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -53.38 (s, 1F)。
碳酸 (((2R,3S,5R)-3-((((1- 金剛烷基 ) 氧基 ) 羰基 ) 氧基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 酯 1- 金剛烷基酯 (4.2 mg, 1.90%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 34H 40FN 5O 7：計算值649.29, 實驗值(M+H) +: 650.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 6.31-6.28 (m, 1H), 5.58 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 11.6 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 9H), 2.02-1.95 (m, 5H), 1.91 (s, 1H), 1.72-1.59 (m, 12H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.46 (s, 1F)。 實例 7 、實例 8 及實例 9 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 2-(1- 金剛烷基 ) 乙基酯 ( 化合物 7) 、碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 2-(1- 金剛烷基 ) 乙基酯 ( 化合物 8) 及碳酸 ((2R,3S,5R)-2-((((2-(1- 金剛烷基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 2-(1- 金剛烷基 ) 乙基酯 ( 化合物 9)
Figure 02_image423
標題化合物係根據實例4、實例5及實例6之製備之程序、用碳酸2-(1-金剛烷基)乙基酯(4-硝基苯基)酯取代碳酸1-金剛烷基酯(4-硝基苯基)酯來製備。碳酸2-(1-金剛烷基)乙基酯(4-硝基苯基)酯係與碳酸1-金剛烷基酯(4-硝基苯基)酯類似地製備，惟用2-(1-金剛烷基)乙-1-醇代替金剛烷-1-醇。
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯2-(1-金剛烷基)乙基酯(12.7 mg, 14.9%產率, 白色固體). LCMS (ESI) m/z, C 25H 30FN 5O 5：計算值499.22, 實驗值(M+H) +: 500.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.29 (br s, 2H), 6.27-6.24 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.36 (q, J= 12 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.69 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.75-1.58 (m, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.35-1.31 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.84 (s, 1F)。
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯2-(1-金剛烷基)乙基酯(5.9 mg, 6.93%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 25H 30FN 5O 5：計算值499.22, 實驗值(M+H) +: 500.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 6.38-6.31 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 8H), 1.56 (m, 6H), 1.49-1.46 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -53.33 (s, 1F)。
碳酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯2-(1-金剛烷基)乙基酯(4.2 mg, 3.49%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 38H 48FN 5O 7：計算值705.35, 實驗值(M+H) +: 706.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.32-6.29 (m, 3H), 5.66-5.63 (m, 1H), 4.42 (q, J= 11.6 Hz, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.76-1.60 (m, 13H), 1.59-1.44 (m, 15H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.54 (s, 1F)。 實例 10 及實例 11 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 3-(1- 金剛烷基 ) 丙基酯 ( 化合物 10) 及碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 3-(1- 金剛烷基 ) 丙基酯 ( 化合物 11)
Figure 02_image425
碳酸3-(1-金剛烷基)丙基酯(4-硝基苯基)酯之製備
Figure 02_image427
3-(1-金剛烷基)丙-1-醇係自1-金剛烷基甲醇根據文獻程序(WO 2011/058582 Al)製得。
向3-(1-金剛烷基)丙-1-醇(100 mg, 0.51 mmol, 1 eq)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加吡啶(1.63 g, 20.6 mmol, 40 eq)及氯甲酸(4-硝基苯基)酯(207 mg, 1.03 mmol, 2 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h且然後濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，用0-30%乙酸乙酯/石油醚梯度以15 mL/min溶析)純化所得殘餘物，以產生白色固體狀碳酸3-(1-金剛烷基)丙基酯(4-硝基苯基)酯(130 mg, 70.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.31-8.27 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.28- 4.25 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 5H), 1.65-1.61 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 6H), 1.18-1.14 (m, 2H)。
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯及碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯3-(1-金剛烷基)丙基酯之製備
Figure 02_image429
向碳酸3-(1-金剛烷基)丙基酯(4-硝基苯基)酯(91.6 mg, 0.255 mmol, 1.5 eq)及(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(50 mg, 0.17 mmol, 1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加DMAP (4.15 mg, 0.034 mmol, 0.2 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌32 h，且然後濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：60%-90%, 9min)純化所得殘餘物，以產生兩種產物。
獲得白色固體狀碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯(4.5 mg, 5.2%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 26H 32FN 5O 5：計算值513.24, 實驗值(M+H) +: 514.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.08-6.01 (m, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 3H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -49.39 (s, 1F)。
獲得白色固體狀碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯3-(1-金剛烷基)丙基酯(3.6 mg, 4.1%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 26H 32FN 5O 5：計算值513.24, 實驗值(M+H) +: 514.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 2H), 5.65-5.64 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 3H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 7H), 1.17-1.13 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -49.66 (s, 1F)。 實例 12 及實例 13 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 4-(1- 金剛烷基 ) 丁基酯 ( 化合物 12) 及碳酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 4-(1- 金剛烷基 ) 丁基酯 ( 化合物 13)
Figure 02_image431
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯4-(1-金剛烷基)丁基酯及碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯4-(1-金剛烷基)丁基酯係使用與碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯3-(1-金剛烷基)丙基酯及碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯3-(1-金剛烷基)丙基酯之製備中相同之程序、用4-(1-金剛烷基)丁-1-醇取代3-(1-金剛烷基)丙-1-醇來製備。4-(1-金剛烷基)丁-1-醇係自2-(1-金剛烷基)乙-1-醇根據文獻程序(WO 2011/058582 Al)製得。
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯4-(1-金剛烷基)丁基酯(4.6 mg, 5.1%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 27H 34FN 5O 5：計算值527.25, 實驗值(M+H) +: 528.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.28-6.25 (m, 3H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 3H), 1.64-1.61 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.45-1.44 (m, 6H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.85 (s, 1F)。
碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)酯4-(1-金剛烷基)丁基酯(6.4 mg, 7.1%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 27H 34FN 5O 5：計算值527.25, 實驗值(M+H) +: 528.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 3H), 5.52-5.49 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.50-1.43 (m ,6H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -53.34 (s, 1F)。 實例 14 ： 3-(1- 金剛烷基 ) 丙酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 ( 化合物 14)
Figure 02_image433
3-(1-金剛烷基)丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯係使用與2-(1-金剛烷基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯之製備中相同之程序、用3-(1-金剛烷基)丙醯氯取代2-(1-金剛烷基)乙醯氯來製備(65.1 mg, 53.9%產率, 白色固體)。3-(1-金剛烷基)丙醯氯係自3-(1-金剛烷基)丙酸甲酯根據文獻程序(WO 2011/058582 Al)來合成。
LCMS (ESI) m/z, C 25H 30FN 5O 4：計算值483.23, 實驗值(M+H) +: 484.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 6.36-6.25 (m, 3H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.50-4.42(m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.44-1.43 (m, 6H), 1.40-1.38 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -48.80 (s, 1F)。 實例 15 ： 4-(1- 金剛烷基 ) 丁酸 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 -3- 羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 ( 化合物 15)
Figure 02_image435
4-(1-金剛烷基)丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯係使用與3-(1-金剛烷基)丙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯之製備中相同之程序、用4-(1-金剛烷基)丁醯氯取代3-(1-金剛烷基)丙醯氯來製備(61.4 mg, 51.7%產率, 白色固體)。4-(1-金剛烷基)丁醯氯係自4-(1-金剛烷基)丁酸甲酯根據文獻程序(WO 2011/058582 Al)來合成。
LCMS (ESI) m/z, C 26H 32FN 5O 4：計算值497.24, 實驗值(M+H) +: 498.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.26-6.23 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.41 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 8H), 0.95-0.90 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.81 (s, 1F)。 實例 16 ： (10aR,12R,13aS)-12-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-10a- 乙炔基六氫 -4H,10H- 呋喃并 [3,2-d][1,3,7,9] 四氧雜環十二熳環 -2,8- 二酮 ( 化合物 16)
Figure 02_image437
碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(4-硝基苯基)酯之製備
Figure 02_image439
向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(150 mg, 0.512 mmol, 1 eq)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加吡啶(1.62 g, 20.4 mmol, 1.65 mL, 40 eq)及氯甲酸(4-硝基苯基)酯(619 mg, 3.07 mmol, 6 eq)。將所得混合物於15℃下攪拌41 h。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，用0-5%甲醇/DCM梯度以50 mL/min溶析)純化，以產生白色固體狀碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(4-硝基苯基)酯(250 mg, 78.3%產率)。
(10aR,12R,13aS)-12-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-10a-乙炔基六氫-4H,10H-呋喃并[3,2-d][1,3,7,9]四氧雜環十二熳環-2,8-二酮之製備
Figure 02_image441
向碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(4-硝基苯基)酯(300 mg, 0.481 mmol, 1 eq)於MEK (30 mL)中之溶液中添加DMAP (58.8 mg, 0.481 mmol, 1 eq)及丙烷-1,3-二醇(32.9 mg, 0.433 mmol, 0.9 eq)。將所得混合物於20℃下攪拌18 h。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150x25mmx5um；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：17%-47%, 9min)純化，以產生(10aR,12R,13aS)-12-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-10a-乙炔基六氫-4H,10H-呋喃并[3,2-d][1,3,7,9]四氧雜環十二熳環-2,8-二酮(5.2 mg, 2.56%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 17H 16FN 5O 7：計算值421.10, 實驗值(M+H) +: 422.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 6.34 (br s, 2H), 6.32-6.29 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.39 (s, 1F)。 實例 17 ： (11aR,13R,14aS)-13-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-11a- 乙炔基八氫 -11H- 呋喃并 [3,2-d][1,3,7] 三氧雜十三熳環 -2,9(4H)- 二酮 ( 化合物 17)
Figure 02_image443
6-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基]氧基羰基氧基己酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image445
6-(4-硝基苯氧基)羰基氧基己酸第三丁基酯係使用與碳酸3-(1-金剛烷基)丙基酯(4-硝基苯基)酯之製備中相同之程序、用6-羥基己酸第三丁基酯取代3-(1-金剛烷基)丙-1-醇來製備。6-羥基己酸第三丁基酯係自氧雜環庚烷-2-酮根據文獻程序(WO2015187596 A2)來合成。
向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2-乙炔基-四氫呋喃-3-醇(200 mg, 0.49 mmol, 1 eq)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加DMAP (60.0 mg, 0.49 mmol, 1 eq)、Et 3N (149 mg, 1.47 mmol, 3 eq)及6-(4-硝基苯氧基)羰基氧基己酸第三丁基酯(346 mg, 0.98 mmol, 2 eq)。將所得混合物於15℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，用0-3% MeOH/DCM以30 mL/min溶析)純化，以產生黃色固體狀6-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基]氧基羰基氧基己酸第三丁基酯(250 mg, 81.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.08 (br s, 2H), 5.50-5.48 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.00 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 11H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -49.79 (s, 1F)。
6-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基]氧基羰基氧基己酸之製備
Figure 02_image447
向6-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基]氧基羰基氧基己酸第三丁基酯(100 mg, 0.16 mmol, 1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中, 0.25 mL, 1.5 eq)。將所得混合物於15℃下攪拌1 h。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，用0-4%乙酸乙酯/石油醚梯度以25 mL/min溶析)純化，以產生淺黃色樹膠狀6-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基]氧基羰基氧基己酸第三丁基酯(80 mg, 98.0%產率)。向6-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基]氧基羰基氧基己酸第三丁基酯(80 mg, 0.16 mmol, 1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物於15℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由prep-TLC (矽膠, DCM/MeOH = 10/1)純化，以產生黃色樹膠狀6-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基]氧基羰基氧基己酸(60 mg, 84.3%產率)。
(11aR,13R,14aS)-13-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-11a-乙炔基八氫-11H-呋喃并[3,2-d][1,3,7]三氧雜十三熳環-2,9(4H)-二酮之製備
Figure 02_image449
向6-[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基]氧基羰基氧基己酸(60 mg, 0.13 mmol, 1 eq)於DCM (6 mL)及ACN (6 mL)中之溶液中添加TCFH (104 mg, 0.37 mmol, 2.8 eq)及NMI (36.0 mg, 0.44 mmol, 3.3 eq)。將所得混合物於25℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (NH 4HCO 3條件；管柱：Welch Xtimate C18 150x25mmx5um；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：32%-62%, 9min)純化，以產生(11aR,13R,14aS)-13-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-11a-乙炔基八氫-11H-呋喃并[3,2-d][1,3,7]三氧雜十三熳環-2,9(4H)-二酮(3.4 mg, 6.03%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 19H 20FN 5O 6：計算值433.14, 實驗值(M+H) +: 434.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.37-6.34 (m, 3H), 5.86-5.83 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.33 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.52 (s, 1F)。 實例 18 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-2-((((2-(1- 金剛烷基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 ) 酯乙基酯 ( 化合物 18)
Figure 02_image451
碳酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯乙基酯係使用與2-(1-金剛烷基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯之製備中相同之程序、用氯甲酸乙酯取代2-(1-金剛烷基)乙醯氯來製備(11.2 mg, 19.6%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 28H 34FN 5O 7：計算值571.24, 實驗值(M+H) +: 572.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.34-6.30 (m, 3H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.43 (q, J= 11.6 Hz, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.54-1.65 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 5H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.54 (s, 1F)。 實例 19 ：異丁酸 ((2R,3S,5R)-2-((((2-(1- 金剛烷基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 ( 化合物 19)
Figure 02_image453
異丁酸((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-金剛烷基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯係使用與2-(1-金剛烷基)乙酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基酯之製備中相同之程序、用異丁醯氯取代2-(1-金剛烷基)乙醯氯來製備(12.8 mg, 22.5%產率, 白色固體)。LCMS (ESI) m/z, C 29H 36FN 5O 6：計算值569.26, 實驗值(M+H) +: 570.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.38 (br s, 2H), 6.35-6.32 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 4.41 (q, J= 12 Hz, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 6H), 1.50 (s, 6H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.63 (s, 1F)。 實例 20 ：異丁酸 ((2R,3S,5R)-2-(((((1- 金剛烷基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 ( 化合物 20)
Figure 02_image455
碳酸1-金剛烷基甲基酯(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯之製備
Figure 02_image457
向1-金剛烷基甲醇(1.00 g, 6.01 mmol, 1 eq)於吡啶(5 mL)及MeCN (5 mL)中之溶液中添加碳酸雙(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(3.08 g, 7.82 mmol, 1.3 eq)。將反應混合物於15℃下攪拌16 h且然後濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔, 溶析液為0-1%乙酸乙酯/石油醚梯度，於25 mL/min下)純化所得殘餘物，以產生白色固體狀碳酸1-金剛烷基甲基酯(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(2.20 g, 98%產率)。
碳酸1-金剛烷基甲基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯之製備
Figure 02_image459
於0℃下向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(200 mg, 0.68 mmol, 1 eq)於吡啶(2 mL)及DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DMAP (8.33 mg, 0.068 mmol, 0.1 eq)及碳酸1-金剛烷基甲基酯(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(898 mg, 2.39 mmol, 3.5 eq)。將反應混合物於15℃下攪拌20 h。藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔, 溶析液為0-1.5% MeOH/DCM，於35 mL/min下)純化所得混合物，以產生白色固體狀碳酸1-金剛烷基甲基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(150 mg, 45%產率)。
異丁酸((2R,3S,5R)-2-(((((1-金剛烷基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基)酯之製備
Figure 02_image461
於0℃下向碳酸1-金剛烷基甲基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(150 mg, 0.309 mmol, 1 eq)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加2-甲基丙醯氯(98.8 mg, 0.927 mmol, 3 eq)。將所得混合物於0℃下攪拌0.5 h。將反應混合物用冰水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層用H 2O (30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔, 溶析液為0-1% MeOH/DCM，於25 mL/min下)純化所得殘餘物，以產生粗產物。藉由prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)進一步純化粗產物，以產生白色固體狀標題化合物(100 mg, 58%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 28H 34FN 5O 6：計算值555.25, 實驗值(M+H) +: 556.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.99 (s, 1H), 6.36-6.33 (m, 3H), 5.73-5.69 (m, 1H), 4.42 (AB q, J= 11.2 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 3H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.50-1.49 (m, 6H), 1.22-1.18 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.62 (s, 1F)。 實例 21 ：異丁酸 ((2R,3S,5R)-2-((((3-(1- 金剛烷基 ) 丙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 ( 化合物 21)
Figure 02_image463
於0℃下向碳酸3-(1-金剛烷基)丙基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(24 mg, 0.047 mmol, 1 eq)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加2-甲基丙醯氯(0.1 mL, 0.94 mmol, 20 eq)。將所得混合物於0℃下攪拌1 h。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (40 mL)稀釋。將有機層用H 2O (40 mL x 3)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：73%-100%, 9min)純化殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(5.6 mg, 20.4%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 30H 38FN 5O 6：計算值583.28, 實驗值(M+H) +: 584.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.37-6.32 (m, 3H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.49 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.91 (br s, 3H), 1.72-1.61 (m, 6H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.45 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.22-1.18 (m, 6H), 1.06-1.02 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.62 (s, 1F)。 實例 22 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-3-[3-(1- 金剛烷基 ) 丙氧基羰基氧基 ]-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 3-(1- 金剛烷基 ) 丙基酯 ( 化合物 22)
Figure 02_image465
向3-(1-金剛烷基)丙-1-醇(28.0 mg, 0.144 mmol, 3 eq)及碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-[(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基]四氫呋喃-3-基]酯(4-硝基苯基)酯(30 mg, 0.048 mmol, 1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加DMAP (5.88 mg, 0.048 mmol, 1 eq)。將反應混合物於15℃下攪拌32 h，在真空中濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：82%-100%, 9min)純化殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(10.1 mg, 28.7%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 40H 52FN 5O 7：計算值733.39, 實驗值(M+H) +: 734.4。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 6.28-6.05 (m, 3H), 5.37 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 6H),1.44-1.38 (m, 12H), 1.24-1.19 (m, 16H), 0.87-0.80 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.49 (s, 1F)。 實例 23 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-3-(1- 金剛烷基甲氧基羰基氧基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 1- 金剛烷基甲基酯 ( 化合物 23)
Figure 02_image467
向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(35 mg, 0.119 mmol, 1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加DMAP (29.2 mg, 0.239 mmol, 2 eq)及碳酸1-金剛烷基甲基酯(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(404 mg, 1.07 mmol, 9 eq)。將混合物於15℃下攪拌40 h且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔, 溶析液為0-4% i-PrOH/DCM，以25 mL/min)純化所得殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(72.8 mg, 90%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 36H 44FN 5O 7：計算值677.32, 實驗值(M+H) +: 678.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.38-6.32 (m, 3H), 5.63 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 12H), 1.58-1.57 (m, 6H), 1.50-1.49 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.49 (s, 1F)。
實例24：碳酸((2R,3S,5R)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯(化合物24)
Figure 02_image469
向碳酸1-金剛烷基甲基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(15 mg, 0.031 mmol, 1 eq)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.07 mL, 0.74 mmol, 24 eq)。將混合物於0℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層用鹽水(15 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150x25mmx5um；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：67%-97%, 9min)純化殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(2.5 mg, 11%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 27H 32FN 5O 7：計算值557.23, 實驗值(M+H) +: 558.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.72 (s, 1H), 6.13-6.07 (m, 3H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.28 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 1.69-1.68 (m, 3H), 1.46-1.41 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 6H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.51 (s, 1F)。
實例25：碳酸((2R,3S,5R)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氧基甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-四氫呋喃-3-基)酯乙基酯(化合物25)
Figure 02_image471
向碳酸4-(1-金剛烷基)丁基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(20 mg, 0.038 mmol, 1 eq)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.20 mL, 2.09 mmol, 55 eq)。將混合物於0℃下攪拌16 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150x25mmx5um；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：70%-100%, 9min)純化殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(4.8 mg, 21%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 30H 38FN 5O 7：計算值599.28, 實驗值(M+H) +: 600.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 6.11-6.07 (m, 2H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.30 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.92-2.89(m, 1H), 2.81(s, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.48-1.45 (m, 3H), 1.40-1.37 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.22-1.21 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.8-1.04 (m, 3H), 1.03-0.97(m, 2H), 0.81-0.77(m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.55 (s, 1F)。 實例 26 ：碳酸 ((2R,3S,5R)-2-[3-(1- 金剛烷基 ) 丙氧基羰基氧基甲基 ]-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 - 四氫呋喃 -3- 基 ) 酯乙基酯 ( 化合物 26)
Figure 02_image473
向碳酸3-(1-金剛烷基)丙基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(20 mg, 0.039 mmol, 1 eq)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.07 mL, 0.74 mmol, 19 eq)。將混合物於0℃下攪拌1 h。將反應混合物用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150x25mmx5um；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：67%-97%, 9min)純化殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(1.3 mg, 5.7%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 29H 36FN 5O 7：計算值585.26, 實驗值(M+H) +: 586.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.74 (s, 1H), 6.10 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 5.40 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.31(d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.15-4.07(d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 3H), 1.44-1.37 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 6H), 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.84-0.79 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.54 (s, 1F)。 實例 27 ：碳酸 1- 金剛烷基酯 ((2R,3S,5R)-5-(6- 胺基 -2- 氟 - 嘌呤 -9- 基 )-3- 乙氧基羰基氧基 -2- 乙炔基 - 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基酯 ( 化合物 27)
Figure 02_image475
向碳酸1-金剛烷基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(15 mg, 0.032 mmol, 1 eq)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.175 mL, 1.86 mmol, 58 eq)。將混合物於0℃下攪拌2 h。於0℃下藉由水(5 mL)淬滅反應混合物，且然後用DCM (10 mL)稀釋並用DCM (10 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150x25mmx5um；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：57%-87%, 9min)純化殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(5.0 mg, 28.67%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 26H 30FN 5O 7：計算值543.21, 實驗值(M+H) +: 544.0。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 6.36-6.29 (m, 3H), 5.67-5.63 (m, 1H), 4.51 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 5H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.32-1.27 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.48 (s, 1F)。 實例 28 ： 2- 甲基丙酸 ((2R,3S,5R)-2-(1- 金剛烷基氧基羰基氧基甲基 )-5-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2- 乙炔基 - 四氫呋喃 -3- 基 ) 酯 ( 化合物 28)
Figure 02_image477
向碳酸1-金剛烷基酯[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(15 mg, 0.032 mmol, 1 eq)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加2-甲基丙醯氯(0.2 mL, 1.92 mmol, 60 eq)。將混合物於0℃下攪拌1 h。將所得混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，然後用H 2O (20 mL × 2)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150x25mmx5um；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：66%-99%, 9min)純化殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(2.6 mg, 15.0%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 27H 32FN 5O 6：計算值541.23, 實驗值(M+H) +: 542.0。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.37-6.29 (m, 3H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.47 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 6H), 2.01-1.96 (m, 3H), 1.64 (br s, 6H), 1.22-1.18 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.58 (s, 1F)。 實例 29 ： (1R,13R,15R)-15-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-13- 乙炔基 -2,9,11,14- 四氧雜二環 [11.3.0] 十六烷 -3,10- 二酮 ( 化合物 29)
Figure 02_image479
6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基羰基氧基]己酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image481
向碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基酯(4-硝基苯基)酯(150 mg, 0.327 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加DMAP (4.03 mg, 0.033 mmol, 0.1 eq)及6-羥基己酸第三丁基酯(185 mg, 0.982 mmol, 3 eq)。將混合物於15℃下攪拌16 h且然後濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，溶析液為0-3% MeOH/DCM，於22 mL/min下)純化所得殘餘物，以產生淺黃色樹膠狀6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基羰基氧基]己酸第三丁基酯(60 mg, 36%產率)。
6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基羰基氧基]己酸之製備
Figure 02_image483
向6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基羰基氧基]己酸第三丁基酯(90 mg, 0.177 mmol, 1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物於15℃下攪拌16 h且然後濃縮。藉由prep-TLC (SiO 2, DCM: MeOH = 10:1)純化所得殘餘物，以產生黃色樹膠狀6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基羰基氧基]己酸(40 mg, 50%產率)。
(1R,13R,15R)-15-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-13-乙炔基-2,9,11,14-四氧雜二環[11.3.0]十六烷-3,10-二酮之製備
Figure 02_image485
向6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基羰基氧基]己酸(40 mg, 0.089 mmol, 1 eq)於MeCN (3 mL)及DCM (3 mL)中之溶液中添加TCFH (69.9 mg, 0.248 mmol, 2.8 eq)及1-甲基咪唑(24.1 mg, 0.292 mmol, 3.3 eq)。將混合物於15℃下攪拌40 h且然後濃縮。藉由prep-HPLC (NH 4HCO 3條件；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um；移動相：[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：31%-61%, 9min)純化所得殘餘物，以產生白色固體狀標題化合物(2.3 mg, 6.0%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 19H 20FN 5O 6：計算值433.14, 實驗值(M+H) +: 434.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.33-6.31 (m, 3H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.76 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.16 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.47-1.29 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.44 (s, 1F)。 實例 30 ： (6R,8R,10R)-8-(6- 胺基 -2- 氟 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-10- 乙炔基 -3,5,9,12,14- 五氧雜三環 [14.4.0.06,10] 二十碳烷 -4,13- 二酮 ( 化合物 30)
Figure 02_image487
碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰基氧基甲基]四氫呋喃-3-基]酯(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯之製備
Figure 02_image489
向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(100 mg, 0.341 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加DMAP (8.3 mg, 0.068 mmol, 0.2 eq)及碳酸雙(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(282 mg, 0.716 mmol, 2.1 eq)。將混合物於10℃下攪拌6 h且然後濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔, 溶析液為0~5% MeOH/DCM梯度，於50 mL/min下)純化殘餘物，以產生白色固體狀碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰基氧基甲基]四氫呋喃-3-基]酯(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(80 mg, 32.9%產率)。
(6R,8R,10R)-8-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-10-乙炔基-3,5,9,12,14-五氧雜三環[14.4.0.06,10]二十碳烷-4,13-二酮之製備
Figure 02_image491
向碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)羰基氧基甲基]四氫呋喃-3-基]酯(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(80 mg, 0.112 mmol, 1 eq)於THF (12 mL)中之溶液中添加DMAP (13.7 mg, 0.112 mmol, 1 eq)及[(1R,2S)-2-(羥基甲基)環己基]甲醇(16.2 mg, 0.112 mmol, 1 eq)。將混合物於10℃下攪拌44 h且然後濃縮。藉由prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1)純化殘餘物，以產生白色固體狀(6R,8R,10R)-8-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-10-乙炔基-3,5,9,12,14-五氧雜三環[14.4.0.06,10]二十碳烷-4,13-二酮(2.8 mg, 5.1%產率)。LCMS (ESI) m/z, C 22H 24FN 5O 7：計算值489.17, 實驗值(M+H) +: 490.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.36-6.31 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 0.5H), 5.63-5.61 (m, 0.5H), 4.78 (d, J= 11.2 Hz, 0.5H), 4.57-4.37 (m, 2.5H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 0.5H), 3.03 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 0.5H), 2.82-2.74 (m, 0.5H), 2.67-2.61 (m, 0.5H), 2.47 (br s, 0.5H), 2.21 (br s, 0.5H), 1.78-1.57 (m, 2.5H), 1.54-1.23 (m, 7.5H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.45 (s, 1F)。
實例 31 ：腺苷衍生物前藥之轉化及穩定性
在血漿及肝S9分析中量測前藥之穩定性以及前藥向母體EFdA (式T-1A)之轉化，且數據示於 表 2中。 血漿穩定性
實驗前，將彙集之冷凍血漿在37℃下之水浴中解凍。以4000 rpm將血漿離心5 min，並去除血塊(如有)。若需要，將pH值調整至7.4 ± 0.1。
測試化合物及陽性對照(溴丙胺泰林(propantheline bromide))之製備：藉由用90 µL MeOH稀釋10 µL原液製備1 mM中間體溶液；藉由用90 µL超純水稀釋10 µL原液製備1 mM陽性對照丙胺泰林之中間體。藉由用180 µL MeOH稀釋20 µL中間體溶液(1 mM)製備100 µM給藥溶液。向98 µL空白血漿中摻入2 µL給藥溶液(100 µM)，以達到2 µM之最終濃度，一式兩份，並在37°C下在水浴中培育試樣。在每個時間點(0、10、30、60及120 min)，添加400 μL終止溶液(0.1% FA溶於MeOH，含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及200 ng/mL拉貝洛爾(Labetalol))以沈澱蛋白質並充分混合。以4,000 rpm將試樣板離心10 min。將等分上清液(100 μL)自每一孔轉移至另一板。 數據分析：使用以下方程計算在血漿中培育後測試化合物之%剩餘: %剩餘= 100 x (指定培育時間時之PAR / T0時間時之PAR) 其中PAR係分析物對內標準品(IS)之峰面積比(LC/MS/MS移動相條件：0.1%水中之甲酸/0.1%乙腈中之甲酸)。指定之培育時間點為T0 (0 min)、Tn (n=0、10、30、60、120 min)。 肝 S9 穩定性
中間體溶液：用495 μL MeOH (濃度：100 μM，1%DMSO，99%MeOH)自原液(10 mM)稀釋5 μL化合物或對照(7-乙氧基香豆素)。終止溶液：冷ACN (包括100 ng/mL甲苯磺丁脲及拉貝洛爾作為內標準品)。向除基質空白以外之所有板(T0、T5、T10、T20、T30、T60、NCF60)中添加2 μL測試化合物或對照工作溶液/孔。添加600μL/孔之終止溶液(在4℃中冷卻，包括100 ng/mL甲苯磺丁脲/ 100 ng/mL拉貝洛爾)以終止T0板，然後將其置於冰上。根據板圖，將840 μL/孔之S9溶液分配至96孔板作為儲存器。然後藉由Apricot向每個板添加100 μL/孔。將S9溶液及化合物在37℃下培育約10 min，NCF60及T0除外。向NCF60中添加S9溶液及98 μ LPB緩衝液後，在37℃下培育而無需預升溫，啟動定時器1。60 min後，添加600 μL/孔之終止溶液以終止反應。預升溫後，根據板圖將760 μL/孔之輔助因子溶液分配至96孔板作為儲存器。然後藉由Apricot向每個板添加98 μL/孔以開始反應。在37℃下培育，啟動計時器2，添加600 μL/孔之終止溶液(在4℃中冷卻，包括100 ng/mL甲苯磺丁脲及拉貝洛爾)以終止反應。將試樣以4000 rpm離心20 min。在離心的同時，向8×新96孔板中裝載300 μL HPLC水，然後轉移100 μL上清液，與水混合用於LC/MS/MS，轉移至Bioanalytical Services進行LC-MS/MS分析。使用一級動力學方程計算t 1/2及CL；一級動力學方程：
Figure 02_image493
Figure 02_image495
實例性化合物在人類血漿及人類肝S9中之穩定性結果列於下 表 2中。 表 2.轉化及半衰期資料.
   化合物 在人類血漿中之穩定性 半衰期 30 min 時 EFdA 之形成 人類肝 S9 中之穩定性 半衰期 30 min 時 EFdA 之形成
1 A 否 C 是
2 B 是 C 是
3 C 否 C 是
4 A 是 C 是
6 A 否 C 是
7 C 是 C 是
8 B 是 C 是
9 A 否 C 是
10 C 是 C 是
11 NA NA C 是
12 C 是 C 是
13 NA NA C 是
14 C 是 C 是
15 C 是 C 是
16 B 是 NA NA
17 A 是 C 是
18 C 否 C 是
19 C 否 C 是
20 B 否 C 是
21 B 是 C 是
22 A 否 B 是
23 A 否 C 是
24 B 是 C 是
25 B 是 C 是
26 C 是 C 是
27 A 否 C 是
28 A 否 C 是
29 C 是 C 是
30 B 否 C 是
半衰期範圍：A：＞200分鐘；B：50-200分鐘；C：＜ 50分鐘；NA：未測試， 實例 32 ：在向食蟹猴肌內投與前藥後之血漿暴露
在食蟹猴中，在10 mg/kg單次肌內(IM)投與後，研究EFdA及化合物2、7、10及12之藥物動力學。
調配物：在給藥前0.5小時內，將前藥在20% PEG400、10% solutol及88%水中調配為100 mg/mL之均質不透明懸浮液。
劑量投與及試樣採集：本研究之存活期在中國蘇州無錫Apptec(蘇州)有限公司(WuXi Apptec (Suzhou) Co., Ltd, Suzhou, China)按照無錫市機構動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)標準動物程序以及符合動物福利法案《實驗動物照護及使用指南》(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)之IACUC指南執行並獲得IACUA委員會之批准。非幼稚雄性食蟹猴(3 +/- 1 kg)用於研究。每種藥物以10 mg/kg之單劑量藉由肌內注射(0.1 ml/kg)投與。在給藥後0 min (給藥前)、15 min及30 min、1 h、2 h、4 h、7 h、12 h、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 h及168 h採集血漿試樣。採集後立即使用預先分裝濃縮雞尾酒血液穩定劑之市售冰冷K 2EDTA管(1:9比率)藉由在5°C下以3,500 rpm離心10 min，處理血液(約0.9 mL)以獲取血漿。將血漿試樣冷凍並維持在-70°C，直至進行分析。
血漿中 EFdA 及前藥之測定：簡言之，將血漿(20 μL)與含內標準品之200 μl乙腈混合以沈澱蛋白質。與試樣採集程序一致，亦添加相同雞尾酒方案以穩定標準及QC試樣中之前藥。
生物分析：使用Sciex API-6500加三重四極桿質譜耦聯Waters ACQUITY UPLC系統(MA, Milford)對血漿試樣進行定量分析。管柱為Waters HSS T3管柱(2.1 × 50 mm, 1.8mm)。所用移動相係：A，0.1%水中之甲酸；B，0.1%乙腈中之甲酸。流速為0.6 mL/min，總運行時間為2.0 min。UPLC梯度以95% A/5% B開始，之後在接下來之0.7 min內線性梯度增加至30% B；隨後在接下來之0.5 min內將梯度增加至移動相B之98%，且然後再保持0.6 min，之後在接下來之0.2 min內逐漸斜降至移動相B之5%。使用正離子電噴霧質譜模式使用單位解析模式達成前藥及EFdA之檢測。使用多反應監測(MRM)模式對前藥及EFdA進行定量。使用Sciex程式Analyst® 1.6.3版對峰面積進行積分，其中藉由峰面積比(EFdA之峰面積/相應IS之峰面積)對血漿校正標準品之標稱濃度之加權(1/x2)線性回歸測定濃度。對未舍入之數字執行計算。總之，Analyst®測定校正標準品及QC試樣之精密度及準確度。
藥物動力學計算：使用Phoenix PK/PD平臺(Certara Inc., Princeton, NJ 08540)中之WinNonlin模組，執行EFdA及前藥個體血漿濃度-時間數據之非隔室(NCA)分析。計算係在舍入之前執行，且藥物動力學分析中使用標稱取樣時間。暴露表示為0至168小時血漿中濃度曲線下之面積(AUC 0-168h)。使用線性梯形法則計算AUC值。
血漿濃度：PK研究之結果示於表3及圖1-4中。該等活體內資料確立，化合物2、7、10及12可容易地肌內遞送，且可在活體內有效地釋放EFdA，且在體循環中檢測到之前藥含量最少至低。 表 3 ：向食蟹猴單次肌肉注射化合物 2 、 7 、 10 及 12 後血漿中之 EFdA 及化合物 2 、 7 、 10 及 12 暴露
投與之 化合物 劑量(mg/kg) PK參數
化合物 AUC 0-168 hr(ng*hr/mL) T max(hr) C max(ng/mL)
2 10 化合物2 27.3 0.917 5.23
EFdA 6408 12.7 142
7 10 化合物7 232 0.417 44.6
EFdA 5859 1.00 127
10 10 化合物10 34.1 1.00 7.25
EFdA 900 3.33 6.95
12 10 化合物12 813 0.583 79.6
EFdA 5252 1.33 121
圖1顯示在食蟹猴中單次IM注射化合物2 (10 mg/kg)後化合物2及EFdA之血漿濃度-時間曲線。
圖2顯示在食蟹猴中單次IM注射化合物7 (10 mg/kg)後化合物7及EFdA之血漿濃度-時間曲線。
圖3顯示在食蟹猴中單次IM注射化合物10 (10 mg/kg)後化合物10及EFdA之血漿濃度-時間曲線。
圖4顯示在食蟹猴中單次IM注射化合物12 (10 mg/kg)後化合物12及EFdA之血漿濃度-時間曲線。
Figure 111103173-A0101-11-0001-1

Claims (58)

  1. 一種具有式(I)之結構之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物，
    Figure 03_image001
    (I) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-20烷基、C 1-20鹵代烷基、C 1-20烷氧基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 1及R 2可與其連接之原子接合在一起以形成3至25員雜環；且 R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-G-C 1-10烷基、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
  2. 如請求項1之腺苷衍生物，其中A選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。
  3. 如請求項1或2之腺苷衍生物，其中A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。
  4. 如請求項1至3中任一項之腺苷衍生物，其中E係鍵、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。
  5. 如請求項1至4中任一項之腺苷衍生物，其中E係鍵。
  6. 如請求項1至5中任一項之腺苷衍生物，其中G係鍵或O。
  7. 如請求項1至6中任一項之腺苷衍生物，其中J係鍵或O。
  8. 如請求項1至7中任一項之腺苷衍生物，其中G係O且J係鍵。
  9. 如請求項1至8中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H、C 1-5烷基或金剛烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H。
  11. 如請求項1至10中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係金剛烷基。
  13. 如請求項1至8中任一項之腺苷衍生物，其中R 1及R 2與其連接之原子一起形成6至15員雜環。
  14. 如請求項1至13中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係-(CO)-C 1-5烷基、-(CO)-O-C 1-5烷基或C 1-5烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係H。
  16. 如請求項1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(Ie)、(If)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物：
    Figure 03_image498
    (Ie)、
    Figure 03_image500
    (If) 其中： A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-、-(CO)-G-(C 1-10伸烷基)-J-、-(CO)-G-(C 2-10伸烯基)-J-及-(CO)-G-(C 2-10伸炔基)-J-；其中： G選自由以下組成之群：鍵、O、NH及S； J選自由以下組成之群：鍵、O、NH、S、-(CO)-G-； R 1選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 2選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-20環烷基、3至20員雜環烷基、芳基及雜芳基； R 3選自由以下組成之群：H、-(CO)-O-C 1-10烷基及C 1-10烷基；且 R 4選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基；且 R 5選自由以下組成之群：H、C 1-10烷基、C 1-10鹵代烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12環烷基、3至12員雜環烷基、芳基及雜芳基。
  17. 如請求項1之腺苷衍生物，其中A及E各自獨立地選自由以下組成之群：鍵、-(CO)-、-(CO)-G-及-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。
  18. 如請求項17之腺苷衍生物，其中A係-(CO)-G-或-(CO)-G-(C 1-5伸烷基)-J-。
  19. 如請求項17或18之腺苷衍生物，其中E係鍵。
  20. 如請求項17至19中任一項之腺苷衍生物，其中G係鍵或O。
  21. 如請求項17至20中任一項之腺苷衍生物，其中J係鍵或O。
  22. 如請求項17至21中任一項之腺苷衍生物，其中G係O且J係鍵。
  23. 如請求項17至22中任一項之腺苷衍生物，其中R 1及R 2各自獨立地係H、C 1-5烷基或金剛烷基。
  24. 如請求項17至23中任一項之腺苷衍生物，其中R 1係H。
  25. 如請求項17至24中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係H、C 1-5烷基或金剛烷基。
  26. 如請求項17至25中任一項之腺苷衍生物，其中R 2係金剛烷基。
  27. 如請求項17至26中任一項之腺苷衍生物，其中R 3係H。
  28. 如請求項1之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物選自由以下組成之群：
    Figure 03_image502
    Figure 03_image504
    Figure 03_image506
    及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑合物。
  29. 如請求項1至28中任一項之腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物包含 活體內反轉錄酶抑制劑活性、 活體內反轉錄酶鏈終止子活性、 活體內DNA易位抑制劑活性或其組合。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之腺苷衍生物及醫藥上可接受之載劑。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適於經口投與。
  32. 如請求項30之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適於非經腸投與。
  33. 如請求項32之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係持久可注射組合物。
  34. 如請求項32或33之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適於肌內或皮下注射。
  35. 如請求項30至34中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係液體劑型。
  36. 如請求項35之醫藥組合物，其中該液體劑型係溶液、乳液或液體懸浮液。
  37. 如請求項30至34中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係固體劑型。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該固體劑型係錠劑、膠囊、顆粒、粉末、小藥囊、可重構粉末、可吸入乾燥粉末或可咀嚼劑。
  39. 如請求項30至38中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之載劑包含聚乙二醇(PEG)、磺丁基醚b-環糊精(SRBCD)、阿拉伯樹膠、動物油、苄醇、苯甲酸苄酯、硬脂酸鈣、卡波姆(carbomer)、鯨蠟硬脂醇、十六烷醇、膽固醇、環糊精、右旋糖、二乙醇胺、乳化蠟、乙二醇棕櫚酸酯、甘油、甘油單硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、含水、組胺酸、鹽酸、羥丙基纖維素、羥丙基-β-環糊精(HPBCD)、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC))、羊毛脂、羊毛脂醇、卵磷脂、中鏈三酸甘油酯、金屬皂類、甲基纖維素、礦物油、磷酸二氫鈉、單乙醇胺、油酸、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20、聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(Tween 80、聚山梨醇酯80)、聚維酮(povidone)、丙二醇海藻酸酯、鹽水、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、氫氧化鈉、月桂基硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、山梨醇酐酯、硬脂酸、十八烷醇、葵花油、黃蓍膠、三乙醇胺、植物油、水、黃原膠或其任何組合。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之載劑包含聚乙二醇400。
  41. 如請求項30至40中任一項之醫藥組合物，其進一步包含有效劑量之一或多種選自以下之額外抗病毒劑：萊那卡韋(lenacapavir)、阿紮那韋(atazanavir)、硫酸阿紮那韋、比卡格韋(bictegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、達如那韋(darunavir)、德羅格韋(dolutegravir)、多拉韋林(doravirine)、依法韋侖(efavirenz)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、依曲韋林(etravirine)、達如那韋與可比司他(cobicistat)之組合、馬拉維洛(maraviroc)、利匹韋林(rilpivirine)、MK-8507或其組合。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該一或多種額外抗病毒劑係萊那卡韋、卡博特韋或其前藥。
  43. 一種治療HIV感染之方法，其包含向有需要之個體投與有效劑量之如請求項30至42中任一項之醫藥組合物。
  44. 一種預防HIV感染之方法，其包含：向有需要之個體投與有效劑量之如請求項30至42中任一項之醫藥組合物。
  45. 如請求項43或44之方法，其中該HIV感染係由野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多重抗藥性HIV引起。
  46. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該投與係藉由經口投與。
  47. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該投與係藉由非經腸投與。
  48. 如請求項47之方法，其中該非經腸投與係藉由肌內或皮下注射。
  49. 如請求項43至48中任一項之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生EFdA之持久血漿濃度。
  50. 如請求項43至48中任一項之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生較高之EFdA之血漿濃度。
  51. 如請求項50之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生高至少約10%、20%、30%、40%或50%之EFdA之血漿濃度。
  52. 如請求項43至48中任一項之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生延長之EFdA釋放。
  53. 如請求項43至52中任一項之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生EFdA之較高AUC。
  54. 如請求項53之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生高至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%之EFdA之AUC。
  55. 如請求項43至48中任一項之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生EFdA之較高C max。
  56. 如請求項55之方法，其中與在相同條件下等效劑量之EFdA之投與相比，該醫藥組合物之該投與產生高至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之EFdA之C max。
  57. 如請求項43至56中任一項之方法，其進一步包含有效劑量之一或多種選自以下之額外抗病毒劑：萊那卡韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、比卡格韋、卡博特韋、達如那韋、德羅格韋、多拉韋林、依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、依曲韋林、達如那韋與可比司他之組合、利匹韋林、MK-8507或其組合。
  58. 如請求項57之方法，其中有效劑量之一或多種額外抗病毒劑係萊那卡韋、卡博特韋或其前藥。
TW111103173A 2021-01-25 2022-01-25 腺苷衍生物及包含其之醫藥組合物 TW202245805A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163141450P 2021-01-25 2021-01-25
US63/141,450 2021-01-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202245805A true TW202245805A (zh) 2022-12-01

Family

ID=82494279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111103173A TW202245805A (zh) 2021-01-25 2022-01-25 腺苷衍生物及包含其之醫藥組合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11793827B2 (zh)
EP (1) EP4281081A1 (zh)
JP (1) JP2024503723A (zh)
KR (1) KR20230132476A (zh)
CN (1) CN116710465A (zh)
AU (1) AU2022210781A1 (zh)
CA (1) CA3202049A1 (zh)
IL (1) IL304366A (zh)
MX (1) MX2023008004A (zh)
TW (1) TW202245805A (zh)
WO (1) WO2022159872A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11793827B2 (en) 2021-01-25 2023-10-24 Brii Biosciences, Inc. Adenosine derivative and pharmaceutical composition comprising the same

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2502109C (en) 2004-03-24 2010-02-23 Yamasa Corporation 4'-c-substituted-2-haloadenosine derivative
WO2011058582A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Orchid Research Laboratories Ltd. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2015187596A2 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Biologically active molecule conjugates, reagents and methods of manufacture, and therapeutic uses
CA2998646C (en) * 2015-09-23 2021-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
US20180030080A1 (en) * 2016-07-28 2018-02-01 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Phosphoramidate nucleoside prodrug for treating viral diseases and cancer, processes for their preparation and their use
US10266558B2 (en) * 2016-10-07 2019-04-23 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Macroheterocyclic nucleoside derivatives and their analogues, production and use thereof
RU2659388C1 (ru) * 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
US20220117993A1 (en) * 2018-08-09 2022-04-21 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Compounds Useful in HIV Therapy
JP2021536444A (ja) * 2018-08-30 2021-12-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Ｈｉｖ療法に有用な化合物
US20220288098A1 (en) 2019-07-27 2022-09-15 Brii Biosciences, Inc. Adenosine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
US11793827B2 (en) 2021-01-25 2023-10-24 Brii Biosciences, Inc. Adenosine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
TW202237146A (zh) 2021-01-25 2022-10-01 美商布里生物科學股份有限公司 使用腺苷衍生物及衣殼抑制劑之hiv組合療法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3202049A1 (en) 2022-07-28
IL304366A (en) 2023-09-01
US20220233567A1 (en) 2022-07-28
EP4281081A1 (en) 2023-11-29
WO2022159872A1 (en) 2022-07-28
KR20230132476A (ko) 2023-09-15
JP2024503723A (ja) 2024-01-26
MX2023008004A (es) 2023-07-13
US11793827B2 (en) 2023-10-24
AU2022210781A1 (en) 2023-06-29
CN116710465A (zh) 2023-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220288098A1 (en) Adenosine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP6563585B2 (ja) 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物
EP3558322B1 (en) Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
EP3503895B1 (en) Antiviral prodrugs of tenofovir
JP2018531216A6 (ja) 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物
TW201726683A (zh) 作為ｈｉｖ整合酶抑制劑之稠合三環雜環化合物
TW201302761A (zh) Ｈｉｖ抑制劑之固態形式
TWI415851B (zh) ２-（經取代-胺基）-苯并噻唑磺醯胺之ｈｉｖ蛋白酶抑制劑
US20210323993A1 (en) Compounds Useful in HIV Therapy
US20200407393A1 (en) Medical Use
JP2022525013A (ja) Ｈｉｖ療法において有用な化合物
US8513205B2 (en) Potent chimeric NRTI-NNRTI bifunctional inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase
TW202023650A (zh) 用於治療hiv之化合物
TW202245805A (zh) 腺苷衍生物及包含其之醫藥組合物
US10786488B2 (en) Substituted quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
TWI385173B (zh) 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
TW202237146A (zh) 使用腺苷衍生物及衣殼抑制劑之hiv組合療法
JPH09500643A (ja) プロ炎症性サイトカインの選択的抑制剤として有用な新規な９−ｎ−二環式ヌクレオシド剤
US11040975B2 (en) Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2021530474A (ja) ７−アミノ−５−チオ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンのリン酸塩およびホスホン酸塩誘導体ならびにｃｘ３ｃｒ１および／またはｃｘ３ｃｌ１のレベルの上昇に関連する治療条件におけるそれらの使用
US20230151049A1 (en) Compounds Useful in HIV Therapy
JP6912100B2 (ja) 抗ウイルス活性等の生理活性を有するヌクレオシド誘導体
JP2010535202A (ja) ５’−置換アデノシン、その製造、及び、ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素の阻害剤としての使用
US20210260082A1 (en) Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
UA80409C2 (en) Hexacyclic compounds