KR20230132476A - 아데노신 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
HIV 감염 또는 RNA 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있는 아데노신 유도체 전구약물 및 이의 조성물이 본원에 개시된다.
Description
본 출원은 2021년 1월 25일에 출원된 미국 출원 일련 번호 제63/141,450호를 우선권으로 주장하며, 이는 그 전문이 여기서 참조로 포함된다.
본발명은 역전사효소를 억제할 수 있는 아데노신 유도체 전구약물에 관한 것이다. 본발명은 또한 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), HIV-1, HIV-2, 다제 내성 HIV 또는 이들의 조합의 치료에 사용될 수 있는 아데노신 유도체 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)와 같은 레트로바이러스는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 알려진 면역억제 질환과 관련이 있다. HIV 1형(HIV-1) 및 2형(HIV-2)과 같은 여러 종류의 레트로바이러스가 질병과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. HIV 레트로바이러스에 감염된 개체는 처음에는 무증상일 수 있지만 AIDS에 이어 AIDS 관련 복합체(ARC)가 발생한다. 숙주 세포에 의한 HIV 복제는 바이러스 게놈을 숙주 세포의 DNA로 통합해야 한다. 이 과정의 핵심 단계는 역전사 효소(RT)로 알려진 효소를 통해 바이러스 RNA 게놈을 DNA로 전사하는 것이다.
역전사효소는 일반적으로 (1) 바이러스 RNA의 단일 가닥 DNA 복제본(제1 DNA)을 전사하는 RNA 의존성 DNA 중합효소로서, (2) 최초 바이러스 RNA을 파괴하고 최초 바이러스 RNA로부터 바로 생성된 DNA가 없는 리보뉴클레아제로서 및 (3) 제1 DNA 가닥을 주형으로 사용하여 제2 상보적 DNA 가닥을 생성하는 DNA-의존성 DNA 중합효소로서 작용할 수 있는 다중 효소 기능을 가질 수 있다. 그런 다음 두 개의 DNA 가닥은 이중 가닥 DNA를 형성하며, 이는 인테그라제 효소에 의해 숙주 세포의 게놈에 통합된다.
다수의 화합물이 역전사효소(RT) 활성을 억제할 수 있다. 이들 화합물은 감염된 세포 또는 개인에서 HIV 복제를 억제함으로써 인간의 HIV 감염 치료에 유용할 수 있다. HIV 감염 및 AIDS 치료에 사용하도록 승인된 화합물의 예는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT, 지도부딘(ZDV), 아지도티미딘(AZT)으로도 알려짐), 2',3'-디데옥시이노신(ddl), 2',3'-디데옥시시티딘(ddC), d4T, 3TC, 아바카비르, 엠트리시타빈 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 같은 뉴클레오사이드 RT 억제제(NRTI), 뿐만 아니라 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 릴피비린 및 도라비린과 같은 비뉴클레오사이드 RT 억제제(NNRTI)(DHHS 가이드라인: https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids, Iyidogan & Anderson, Viruses, 6, 4095-4139, 2014, doi:10.3390/v6104095; Hayakawa et al., Antiviral Chem & Chemotherapy, 15:169-187, 2004; Ohrul et al., J. Med. Chem. 43, 4516-4525, 2000; Pauwels, Antiviral Research, 71, 77-89, 2006.)을 포함한다.
아데노신 유도체 EFdA(4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, MK-8591, 이슬라트라비르로도 알려짐)는 전좌를 예방함에 의해 역전사 효소를 억제함으로써 항 HIV 활성을 갖는 것으로 입증된 NRTI이다 (미국 특허 번호: 7,339,053, 7,625,877, 8,039,614. Singh et al., Pharmaceuticals, 12, 62, 2019, DOI: 10.3390/ph12020062, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 이 화합물은 HIV-1, HIV-2, 다약제 내성(MDR) 및 야생형(WT) 변종, 역전사 효소 억제제(RTI) 내성 바이러스를 포함한 다양한 하위 유형 및 돌연변이에 대해 광범위한 억제 활성 및 효능을 가지고 있다. 일부 변형된 EFdAs 및 전구약물은 미국 특허 공개 번호 2018/0002366에 설명되어 있으며, 전체 내용이 참조로 여기에 포함된다.
항레트로바이러스 억제 화합물로 HIV 감염을 치료할 때 발생하는 일반적인 문제는 억제제에 대한 바이러스의 내성이다. 이러한 내성은 일반적으로 pol 유전자의 역전사효소 부분에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 예방하기 위해 억제 화합물과 같은 항바이러스 화합물을 계속 사용하면 필연적으로 새로운 HIV 내성 균주가 출현하게 된다. 따라서, 돌연변이 HIV 및 다제내성 HIV 변종을 포함하는 HIV 변종에 대해 효과적인 새로운 RT 억제제에 대한 지속적인 요구가 있다.
또 다른 일반적인 문제는 복약 순응도이다. HIV 환자가 일생 동안 성공적인 치료를 받으려면 복약 순응도가 필수적이다. 일일 투여계획을 준수하는 것은 어려울 수 있으며, HIV 상태를 매일 상기시켜 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미친다. 따라서, 환자가 매일 경구 약물을 복용하는 것과 관련된 이러한 문제를 극복하기 위해 장기-작용 화합물 또는 투여계획(예를 들어, 일주일에 한 번, 한 달에 한 번 또는 2개월에 한 번 요법)을 찾을 필요가 있다.
본 발명은 HIV 및 AIDS와 같은 레트로바이러스 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 아데노신 유도체 및 이의 조성물에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(I)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 3- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ia), (Ib)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ia), (Ib)
여기서:
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ic), (Id)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ic), (Id)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ie), (If)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ie), (If)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ig)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ig)
여기서:
E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ih)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ih)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ii), (Ij)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ii), (Ij)
여기서:
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ik), (Il)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ik), (Il)
여기서:
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Im)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Im)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (In), (Io)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(In),
(Io)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ip)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ip)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Iq), (Ir)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Iq), (Ir)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물.
본발명은 추가로 본원에 개시된 하나 이상의 아데노신 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변체, 또는 용매화물 또는 이의 조합, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본발명은 또한 화학식 (I)를 갖는 화합물의 제조 공정에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 화학식 (I)를 갖는 화합물의 제조 공정은 본원에 제공된 실시예에 기재된 바와 같다.
본발명은 또한 하나 이상의 본원에 개시된 아데노신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질병 (예를 들어, 후천성 면역 결핍증 (AIDS) 또는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV))의 치료 방법에 관한 것이다.
본발명은 또한 하나 이상의 본원에 개시된 아데노신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 감염 예방 방법에 관한 것이다.
도 1은 시노몰구스 원숭이에서 화합물 2 (10 mg/kg)의 단일 IM 주사 후 화합물 2 및 EFdA의 혈장 농도 - 시간 프로필을 나타낸다.
도 2은 시노몰구스 원숭이에서 화합물 7 (10 mg/kg)의 단일 IM 주사 후 화합물 7 및 EFdA의 혈장 농도 - 시간 프로필을 나타낸다.
도 3은 시노몰구스 원숭이에서 화합물 10 (10 mg/kg)의 단일 IM 주사 후 화합물 10 및 EFdA의 혈장 농도 - 시간 프로필을 나타낸다.
도 4은 시노몰구스 원숭이에서 화합물 12 (10 mg/kg)의 단일 IM 주사 후 화합물 12 및 EFdA의 혈장 농도 - 시간 프로필을 나타낸다.
도 2은 시노몰구스 원숭이에서 화합물 7 (10 mg/kg)의 단일 IM 주사 후 화합물 7 및 EFdA의 혈장 농도 - 시간 프로필을 나타낸다.
도 3은 시노몰구스 원숭이에서 화합물 10 (10 mg/kg)의 단일 IM 주사 후 화합물 10 및 EFdA의 혈장 농도 - 시간 프로필을 나타낸다.
도 4은 시노몰구스 원숭이에서 화합물 12 (10 mg/kg)의 단일 IM 주사 후 화합물 12 및 EFdA의 혈장 농도 - 시간 프로필을 나타낸다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 여기에 포함된다.
상세한 설명
다음은 본 발명에 따른 방법 및 장치와 관련된 다양한 개념 및 구체예에 대한 보다 상세한 설명이다. 위에서 소개되고 아래에서 더 자세히 논의되는 주제의 다양한 양태는 주제가 임의의 특정 구현 방식으로 제한되지 않기 때문에 다양한 방식 중 임의의 방식으로 구현될 수 있음을 이해해야 한다. 특정 구현 및 응용용도의 예는 주로 설명 목적으로 제공된다.
본원에서 사용된, 용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 최대 12 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 최대 10 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 최대 6 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고 최대 5 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬 (즉, 메틸)를 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티를 포함하지만C6 알킬도 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티를 포함하지만 C7, C8, C9 및 C10 알킬도 포함한다. 유사하게, C1-C20 알킬은 모든 상기한 모이어티를 포함하지만, C11 및 C20 알킬도 포함한다. C1-C20 알킬의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, 및 n-도데실을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된, 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C1-C20 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 등이다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼 기(예: 본 명세서에 기재된 것)에 결합된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 사슬 내의 탄소 하나 또는 두 개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "알케닐" 또는 "알케닐 기"는 적어도 하나 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 특정된 범위 내 탄소 원자의 수를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-C20 알케닐" (또는 "C2-C20 알케닐")은 선형 또는 분지쇄, 또는 이성질체인 2 내지 20개 탄소 원자를 갖는 임의의 알케닐을 지칭한다. 또 다른 예에서 C2-C6 알케닐은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 에테닐(또는 비닐)을 가질 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 20개 탄소 원자를 갖는 불포화된, 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C20 알케닐렌의 비-제한적 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 포함한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼 기(예: 본 명세서에 기재된 것)에 결합된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착점은 사슬 내의 탄소 하나 또는 두 개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "알키닐" 또는 "알키닐 기"는 적어도 하나 탄소-탄소 3중 결합을 함유하고 특정된 범위 내 탄소 원자의 수를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-C20 알키닐" (또는 "C2-C20 알키닐")는 선형 또는 분지쇄, 또는 이성질체인 2 내지 20개 탄소 원자를 갖는 임의의 알키닐을 지칭한다. 또 다른 예에서 C2-C6 알키닐은 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 이소부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐을 가질 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 기 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합 및 2 내지 20개 탄소 원자를 갖는 불포화된, 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C20 알키닐렌의 비-제한적 예는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 포함한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼 기(예: 본 명세서에 기재된 것)에 결합된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 알키닐렌 사슬의 부착점은 사슬 내의 탄소 하나 또는 두 개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 25개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 완전 포화 탄화수소를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7 디메틸 비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 일부 구체예에서, "사이클로알킬"은 특정된 범위의 탄소 원자 수를 갖는 알칸의 임의의 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, "C3-C25 사이클로알킬" (또는 "C3-C25 사이클로알킬")은 3 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 알칸의 모노사이클릭 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 24개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어지고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 포화 또는 부분 포화 3원 내지 25원 고리를 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있으며; 헤테로사이클로알킬 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 예를 들어 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰을 형성하기 위해 임의로 산화될 수 있고 및/또는 질소 원자는 예를 들어 4차 암모늄 양이온을 형성하기 위해 임의로 4차화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2옥소피페라지닐, 2옥소피페리디닐, 2옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4 피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 1 옥소 티오모르폴리닐 및 1,1 디옥소 티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, "3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬을 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬," "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 N, O, S 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자와 탄소 원자를 고리 구조의 구성원으로 갖는 3-10원 고리 구조를 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있고 포화 및/또는 불포화 고리를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴은 비제한적으로 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴을 포함한다. 일부 구체예에서, "아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족인 페닐 또는 하나 이상의 융합된 사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, "아릴"는 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 19개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 5 내지 20원 고리 시스템을 지칭한다. 본발명의 목적을 위해, 헤테로아릴는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있으며; 헤테로아릴 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 예를 들어 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰을 형성하기 위해 임의로 산화될 수 있고 및/또는 질소 원자는 예를 들어 4차 암모늄 양이온을 형성하기 위해 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 트리아졸릴(즉, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(즉, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-(푸라자닐) 또는 1,3,4-이성질체), 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함할 수 있다. 적합한 9- 및 10-원 헤테로비사이클릭, 융합 고리 시스템은 예를 들어 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라히드로 우이놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소 인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디 하이드로벤조푸라닐, 및 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
특정한 맥락에서 명백히 반대되는 언급이 없는 한, 본원에 기술된 임의의 다양한 사이클릭 고리 및 고리 시스템은 임의의 고리 원자(즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있거나 또는 부착이 화학적으로 허용된다면 임의의 2개의 고리 원자에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다고 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"(또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬 및 요오드(대안적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 및 요오도(-I)로 지칭)를 지칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "치환된"은 본원에 기재된 임의의 기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 할로알킬, 헤테로시클릴 및/또는 헤테로아릴)을 의미하고 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 비제한적으로 다음과 같은 비-수소 원자에 대한 결합으로 대체된다: F, Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실 기, 알콕시 기 및 에스테르 기와 같은 기의 산소 원자; 티올 기, 티오알킬 기, 설폰 기, 설포닐 기 및 설폭사이드 기과 같은 기 내의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기 및 트리아릴실릴 기와 같은 기 내의 규소 원자; 그리고 다양한 다른 기의 다른 헤테로원자. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르기 내 산소; 그리고 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기의 질소와 같은 헤테로원자에의 고차 결합(예: 이중 또는 삼중 결합)에 의해 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh.로 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에의 결합에 의해 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 또한, 상기 치환기 각각은 또한 상기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "이성질체"는 분자의 상이한 위치에 위치하는 기 또는 원자와 같은 구조적 이성질체; 키랄 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 시스/트랜스 이성질체와 같은 입체 이성질체; 아미노 이성질체, 이미노 이성질체 또는 이들의 조합과 같은 호변 이성질체를 지칭한다. 비제한적인 예에서, 본 발명의 아데노신 유도체는 아미노 이성질체, 이미노 이성질체 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 또 다른 비제한적 예에서, 헤테로방향족 고리에 -OH 치환기가 허용되고 케토-에놀 호변이성화가 가능한 경우에, 그 치환기는 옥소에 전체적으로 또는 부분적으로 옥소 (=O) 형태로 실제로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 이성질체의 혼합물이 또한 적합할 수 있다. 이성질체의 혼합물은 모든 비율로 각각의 이성질체를 포함할 수 있다. 이성질체의 염도 적합할 수 있다. 본발명의 아데노신 유도체는 이의 이성질체, 이의 하나 이상의 염, 이의 수화물을 포함하는 하나 이상의 용매화물, 이의 용매화된 염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 절대 입체화학 또는 이성질체 배열은 X선 결정학, VCD(Vibrational Circular Dichroism) 분광법 분석 또는 이들의 조합에 의해 결정될 수 있다.
아데노신 유도체는 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)에서 권장하는 명명법 또는 뉴클레오사이드(뉴클레오사이드 기반 명명법)에 기초한 이름으로 식별할 수 있다. 아데노신 유도체는 화학 구조 도면으로도 식별할 수 있다. 특정 맥락에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 이름과 구조는 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 원자는 그들의 천연 동위원소 풍부도를 나타낼 수 있거나, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 특정 동위원소에서 인위적으로 농축될 수 있다. 본발명은 본원에 개시된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것을 의미한다.
화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌(예를 들어, 이의 수용자 또는 대상에게 유독하지도 유해하지도 않음) 염 또는 용매화물을 의미한다. 본원에 개시된 화합물 및 그의 하나 이상의 염 또는 용매화물의 혼합물이 또한 본원에서 고려된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적인 예는 비제한적으로, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함한다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 무정형 형태 및/또는 하나 이상의 결정 형태, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다.
용어 "RNA 바이러스 감염"은 RNA 바이러스에 의해 발생하는 질병 가령 감기, 인플루엔자, SARS, COVID-19, C형 간염, E형 간염, 웨스트 나일 열병, 에볼라 바이러스 질병, 광견병, 소아마비, 홍역을 지칭한다.
용어 "HIV 감염"은 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV), 가령 HIV-1 및 HIV-2에 의해 발생하는 질병을 의미한다. 경우에 따라 HIV 감염은 야생형 HIV-1, NRTI 내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV 또는 다제 내성 HIV에 의해 발생할 수 있다. 용어 "AIDS"는 HIV 감염에 의해 발생하고 질병의 진행된 형태인 후천성 면역결핍 증후군을 지칭한다.
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 따라서, "전구약물"이라는 용어는 약제학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 의미한다. 전구약물은 원하는 활성을 갖는 약물을 생성하기 위해 체내에서, 즉 생체내에서 대사될 수 있는 생물학적으로 불활성이거나 실질적으로 불활성인 화합물일 수 있다. "실질적으로 불활성"이라는 용어는 전구약물이 생체내에서 대사된 후 전구약물의 중량을 기준으로 백분율로 해당 약물의 활성의 약 1% 내지 약 10%를 가질 수 있음을 의미한다. 일부 구체예에서, "실질적으로 불활성"이라는 용어는 전구약물이 생체내에서 대사된 후 전구약물의 중량을 기준으로 백분율로 해당 약물의 활성의 약 5% 미만을 가질 수 있음을 의미한다. 전구약물 및 그의 생물학적 활성 화합물에 대한 투여량은 이들이 동일한 몰량일 때 등가인 것으로 간주된다.
용어 "항-HIV제", "항-바이러스제" 또는 문법적 변형은 HIV 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 및/또는 AIDS 및/또는 그로부터 발생하거나 그와 관련된 질병 또는 병태, RNA 바이러스 감염, 또는 이들의 조합의 치료, 예방, 또는 온셋 또는 중증화의 지연에 직접적 또는 간접적으로 효과적일 수 있는 화합물, 하나 이상의 화합물의 혼합물, 제제, 화학물질 또는 생물학적 물질 가령 항체, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 기타 생물학적 화합물 또는 이들의 조합을 지칭한다. 항-HIV 제는 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, 백신 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. HIV 감염 또는 AIDS 치료를 위한 항바이러스제의 예는 각각의 상표 또는 각 소유자의 등록 상표로 아타자나비르(Reyataz®), 다루나비르(Prezista®), 돌루테그라비르(Tivicay®), 도라비린(MK- 1439), 에파비렌즈(EFV, Sustiva®, Stocrin®), 카보테그라비르, 빅테그라비르, 엠트리시타빈(FTC, 엠트리바®), 릴피비린, 에트라비린(TMC-125), 마라비록(Selzentry®), 릴피비린(Edurant®), 테노포비르 DF (DF = 디소프록실 푸마레이트, TDF, Viread®), 테노포비르 헥사데실옥시프로필(CMX-157), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(GS-7340), 레나카파비르(GS-6207), MK-8507를 포함한다. 위에 표시된 항 HIV 제 중 일부는 염 형태; 예를 들어, 아타자나비르 설페이트, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 또는 기타 염으로 사용할 수 있다. 항-HIV 제는 진입 억제제(EI), 융합 억제제(FI); 인테그라제 억제제(InI); 프로테아제 억제제(PI); 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(nRTI 또는 NRTI) 또는 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(nnRTI 또는 NNRTI), 캡시드 억제제와 같은 하나 이상의 활성을 가질 수 있다. 항-HIV 제는 본원에 개시된 둘 이상의 물질을 포함할 수 있다. 본발명의 아데노신 유도체는 다른 항-HIV제 또는 항-HIV제들과 함께 또는 병용된 항-HIV 제일 수 있다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위가 포함된다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자" 범위를 포함하는 것으로 기재된 헤테로아릴 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 또한, 본 명세서에 인용된 임의의 범위는 그 범위 내의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기술된 헤테로시클릭 고리는 그의 양태로서, 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 다른 예에서, C1-C10 알킬은 모든 하위 범위를 포함하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 의미한다. 따라서, C1-C10 알킬은 메틸, 에틸, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬, C7 알킬, C8 알킬, C9 알킬 및 C10 알킬, 선형 또는 분지쇄일 수 있다. 2가 C1-C10 알킬은 -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C5H10-, -C6H12-, -C7H17-, -C8H18-, -C9H18- 또는 -C10H20-, 선형 또는 분지쇄일 수 있다. 유사하게, C2-C10 알케닐은 모든 하위범위를 포함하여 선형 또는 분지쇄인 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 의미한다. 선형 또는 분지형 알케닐이 적합할 수 있다. C3-C10 사이클로알킬은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사이클로알킬을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 개방 용어, 예를 들어 "함유하다", "함유하는", "포함하다", "포함하는" 등은 포함적임을 의미한다.
단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수 언급을 포함하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본 출원에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
용어 "약" 및 참조 수치와 관련된 문법적 등가물 및 본 명세서에서 사용되는 문법적 등가물은 그 값으로부터 플러스 또는 마이너스 10% 범위의 값, 예를 들어 그 값으로부터 플러스 또는 마이너스 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 값의 범위를 포함할 수 있다. 예를 들어, "약 10"라는 양은 9에서 11까지의 양을 포함한다.
약제학적 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합할 수 있다. 투여 경로에 따라, 활성 성분을 산의 작용 및 활성 성분을 비활성화할 수 있는 기타 자연 조건으로부터 활성 성분을 보호할 수 있는 물질로 코팅할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 근육내 주사 및/또는 피하 주사용으로 제형화된다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 비경구 경로가 아닌 경로, 예를 들어 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 경구, 질, 직장, 설하 또는 국소를 통해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 마이크로에멀젼, 리포좀, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(I)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 3- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O- 또는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E는 결합이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, R1는 H, C1-20알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 C3-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, R2는 H, C1-20알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-10알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-10알킬, 또는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6- 내지 15-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 10- 내지 15-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이고 R2는 H, C1-5알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이고 R2는 H, C-s5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이고 R2는 H이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 본원에서 정의된 바와 같고 R3는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ia), (Ib)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ia), (Ib)
여기서:
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1는 H, C1-20알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 C3-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, R2는 H, C1-20알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-10알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-10알킬, 또는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6- 내지 15-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 10- 내지 15-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이고 R2는 H, C1-5알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이고 R2는 H, C-s5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이고 R2는 H이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 각각 본원에서 정의된 바와 같고 R3는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ic), (Id)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ic), (Id)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R4은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4은 H, C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 H이다.
일부 구체예에서, R5은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5은 H, C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ie), (If)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ie), (If)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O- 또는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E는 결합이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, R1는 H, C1-20알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 C3-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, R2는 H, C1-20알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-10알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-10알킬, 또는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 C5-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, E는 결합이고 R1는 H이다.
일부 구체예에서, A는 결합이고 R2는 H이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R4은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4은 H, C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 H이다.
일부 구체예에서, R5은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5은 H, C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R5는 H이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ie)의 아데노신 유도체는 다음 구조를 가지고:
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물, 여기서 E, R1, R3, 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ie)의 아데노신 유도체는 다음 구조를 가지고:
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물, 여기서 E, R1, 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ie)의 아데노신 유도체는 다음 구조를 가지고:
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물, 여기서 E, R1, 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ie)의 아데노신 유도체는 다음 구조를 가지고:
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물, 여기서 E 및 R1는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ie)의 아데노신 유도체는 다음 구조를 가지고:
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물, 여기서 E 및 R1는 위에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ig)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ig)
여기서:
E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E는 결합이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, R1는 H, C1-20알킬, 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 C3-15사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 C3-20사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 아다만틸이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, C3-20사이클로알킬은 아다만틸이다.
일부 구체예에서, E는 결합이고 R1는 H이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R4은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4은 H, C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ih)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ih)
여기서:
A 및 E는 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O- 또는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, D는 C1-20알킬렌이다. 일부 구체예에서, D는 C1-10알킬렌이다. 일부 구체예에서, D는 C3-10알킬렌이다. 일부 구체예에서, D는 C3-6알킬렌이다.
일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E는 결합이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ii), (Ij)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ii), (Ij)
여기서:
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, D는 C1-20알킬렌이다. 일부 구체예에서, D는 C1-10알킬렌이다. 일부 구체예에서, D는 C3-10알킬렌이다. 일부 구체예에서, D는 C3-6알킬렌이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ik), (Il)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ik), (Il)
여기서:
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Im)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Im)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O- 또는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E는 결합이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 또는 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로헥실, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 또는 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로헥실, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로헥실이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (In), (Io)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(In),
(Io)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 또는 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로헥실, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 또는 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로헥실, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로헥실이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R6은 C1-5알킬, C1-3할로알킬, C1-5알콕시, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 C1-5알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 이소프로필, CF3, CH2CF3, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Ip)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Ip)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O- 또는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, A는 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E은 결합, -(CO)-, -(CO)-O-, 및 -(CO)-O-(C1-5알킬렌)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, E는 결합이다. 일부 구체예에서, G는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, G는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합 또는 O이다. 일부 구체예에서, J는 결합이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R6은 C1-5알킬, C1-3할로알킬, C1-5알콕시, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 C1-5알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 이소프로필, CF3, CH2CF3, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (Iq), (Ir)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 제공하고:
(Iq), (Ir)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 또는 C1-10알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬이다. 일부 구체예에서, C1-5알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R3는 H, -(CO)-CH3, -(CO)-O-CH3, 또는 CH3이다. 일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R6은 C1-5알킬, C1-3할로알킬, C1-5알콕시, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C3-6사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 C1-5알킬, C1-3할로알킬, 및 C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 이소프로필, CF3, CH2CF3, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시이다.
일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이다.
일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, , , , 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 아데노신 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸) 아세테이트,
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 1-아다만틸메틸 카보네이트,
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 아다만탄-1-카복실레이트,
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 1-아다만틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 1-아다만틸 카보네이트,
(((2R,3S,5R)-3-((((1-아다만틸)옥시)카르보닐)옥시)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸) 1-아다만틸 카보네이트,
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트,
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트,
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-(1-아다만틸)부틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 4-(1-아다만틸)부틸 카보네이트,
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(1-아다만틸)프로파노에이트,
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-(1-아다만틸)부타노에이트,
(10aR,12R,13aS)-12-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-10a-에티닐헥사하이드로-4H,10H-푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사사이클로도데신-2,8-디온,
(11aR,13R,14aS)-13-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-11a-에티닐옥타하이드로-11H-푸로[3,2-d][1,3,7]트리옥사사이클로트리데신-2,9(4H)-디온,
((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 에틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 이소부티레이트,
((2R,3S,5R)-2-(((((1-아다만틸)메톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 이소부티레이트,
((2R,3S,5R)-2-((((3-(1-아다만틸)프로폭시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 이소부티레이트,
((2R,3S,5R)-3-[3-(1-아다만틸)프로폭시카르보닐옥시]-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트,
((2R,3S,5R)-3-(1-아다만틸메톡시카르보닐옥시)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 1-아다만틸메틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-2-(1-아다만틸메톡시카르보닐옥시메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일) 에틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-2-[4-(1-아다만틸)부톡시카르보닐옥시메틸]-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일) 에틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-2-[3-(1-아다만틸)프로폭시카르보닐옥시메틸]-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일) 에틸 카보네이트,
1-아다만틸 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-에톡시카르보닐옥시-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 카보네이트,
((2R,3S,5R)-2-(1-아다만틸옥시카르보닐옥시메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일) 2-메틸프로파노에이트,
(1R,13R,15R)-15-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-13-에티닐-2,9,11,14-테트라옥사비사이클로[11.3.0]헥사데칸-3,10-디온, 및
(6R,8R,10R)-8-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-10-에티닐-3,5,9,12,14-펜타옥사트리사이클로[14.4.0.06,10]아이코산-4,13-디온.
본발명의 아데노신 유도체는 생체내 역전사효소 억제제 활성, 생체내 역전사효소 사슬 종결자 활성, 생체내 DNA 전좌 억제제 활성, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 표적 약물로의 전환을 겪을 수 있다. 따라서, 본발명의 아데노신 유도체는 HIV, AIDS, RNA 감염, 또는 본원에 개시된 다른 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
본발명의 아데노신 유도체는 본원에 제시된 원래(즉, 모) 형태로 활성이 없거나 제한된 활성을 갖는 전구약물일 수 있고 역전사효소 억제제 활성, 역전사효소 사슬 종결자 활성, DNA 전좌 억제제 활성 또는 이들의 조합을 포함하는 표적 약물의 원하는 활성을 나타내기 위해 생체내에서 대사될 수 있다.
특정 메카니즘 또는 이론에 얽매이는 것을 원하지 않고, 본출원인은 본 발명의 아데노신 유도체가 역전사 효소 억제제 및 기타 항바이러스 활성을 가지고 있는 표적 약물 4'- 에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신(EFdA)과 유사하거나 동일한 화합물 또는 화합물의 혼합물을 생성하기 위해 생체 내에서 대사될 수 있음을 발견했다.
본 발명의 아데노신 유도체는 이의 하나 이상의 이성질체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 아데노신 유도체는 화학식 (I)-(Ir)의 이성질체, 또는 화합물 (1)-(30)이다. 일부 구체예에서, 이성질체는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 구체예에서, 이성질체는 생체내 활성을 갖는 역전사효소의 억제제이다.
본발명은 추가로 본원에 개시된 아데노신 유도체 (예를 들어, 화학식 (I)-(Ir)의 화합물 또는 화합물 (1)-(30)) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(I)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 3- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ia), (Ib)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Ia), (Ib)
여기서:
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ic), (Id)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Ic), (Id)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ie), (If)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Ie), (If)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ig)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Ig)
여기서:
E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ih)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Ih)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ii), (Ij)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Ii), (Ij)
여기서:
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ik), (Il)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Ik), (Il)
여기서:
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Im)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Im)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (In), (Io)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(In),
(Io)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Ip)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Ip)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 화학식 (Iq), (Ir)의 구조를 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하고:
(Iq), (Ir)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 표 1에 개시된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 아데노신 유도체를 포함한다.
본 발명의 아데노신 유도체는 이의 하나 이상의 이성질체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 아데노신 유도체는 화학식 (I)-(Ir)의 이성질체, 또는 화합물 (1)-(30)이다. 일부 구체예에서, 이성질체는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 구체예에서, 이성질체는 생체내 활성을 갖는 역전사효소의 억제제이다.
상기 개시된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 모노포스페이트 기, 디포스페이트 기, 트리-포스페이트 기 또는 이들의 조합이 없을 수 있는 아데노신 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 아데노신 유도체의 R1 및/또는 R2 기는 모노포스페이트 기, 디포스페이트 기, 트리-포스페이트 기 또는 이들의 조합이 없다.
기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체의 비제한적 예는 약제학적 부형제, 계면활성제, 유화제, 충전제, 담체, 등장화제, 분산제, 점도 조절제, 재현탁제, 완충제 또는 이들의 조합을 포함한다. 약제학적 부형제는 일반적으로 API(활성 약제학적 성분)라고도 하는 의약 또는 약물 활성 성분의 특성을 가지고 있지 않으며 일반적으로 활성 성분의 제조 공정 또는 포장을 간소화하거나 환자 또는 다른 대상에게 API를 전달하는 데 사용된다. 미국 FDA(https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download)에서 구할 수 있는 비활성 성분 데이터베이스의 약제학적 허용 담체, 부형제 또는 비활성 성분이 적합할 수 있다. 미국 FDA의 GRAS 물질(SCOGS) 데이터베이스(https://www.fda.gov/food/general-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)에서 구할 수 있는, 일부 일반적으로 안전하다고 인정되는(GRAS) 식품 물질이 또한 적합할 수도 있다.
본발명의 일부 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 술포부틸에테르 b-시클로덱스트린 (SRBCD), 아카시아, 동물성 오일, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 칼슘 스테아레이트, 카르보머, 세토스테아릴 알코올, 세틸을 포함한다. 알코올, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 수화물, 히스티딘, 염산, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD), 히프로멜로스(히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)), 라놀린, 라놀린 알코올, 레시틴, 중쇄 트리글리세리드, 금속 비누, 메틸셀룰로오스, 광유, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노라우레이트(Tween 20, Polysorbate 20), 폴리옥시에틸렌( 20) 소르비탄 모노올레이트(Tween 80, Polysorbate 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 염화나트륨, 구연산나트륨, 구연산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 라우릴 황산나트륨, 제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 해바라기유, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 물, 크산탄검, 또는 이들의 조합을 포함한다.
추가 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 덱스트로스, 글리세린, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20, Polysorbate 20), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(Poloxamer 188, Poloxamer 407), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트(Tween 80, Polysorbate 80), 식염수, 염화나트륨, 구연산나트륨, 구연산나트륨 이수화물, 라우릴황산나트륨, 제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 또는 이들의 조합를 포함한다.
본발명의 약제학적 조성물은 레나카파비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 빅타그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 에트라비린, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 릴피비린, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 항-HIV 제 (또한 항-바이러스제로 지칭됨)의 유효 투여량을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적 항-HIV 제는 레나카파비르, 빅테그라비르 및 카보테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물을 하나의 추가적 항-HIV 제의 유효 투여량을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물을 두 개의 추가적 항-HIV 제의 유효 투여량을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 아데노신 유도체, 예를 들어, 화학식 (I)-(Ir)의 화합물, 또는 화합물 (1)-(30), 및 함께 대상에게 투여될 수 있는 단일 제형인 하나 이상의 추가적 항-HIV 제를 포함한다.
따라서, 일부 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 (1) 다음의 유효 투여량: (a) 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 (I)-(Ir)의 화합물, 또는 화합물 (1)-(30)); 그리고 (b) 본원에 개시된 하나 이상의 추가적 항-HIV 제; 그리고 (2) 본원에 개시된 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본발명의 약제학적 조성물은 아데노신 유도체 및 하나 이상의 추가 항-HIV 제를 대상에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있는 별개의 제형으로 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 대상에게 동시에 투여될 수 있는 별도의 제형으로 하나 이상의 추가로 개시된 항-HIV 제와 함께 혼합될 수 있다.
본발명은 추가로 본원에 개시된 아데노신 유도체 (예를 들어, 화학식 (I)-(Ir)의 화합물 또는 화합물 (1)-(30)) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 질병 치료 방법에 관한 것이다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(I)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 3- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Ia), (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Ia), (Ib)
여기서:
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Ic), (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Ic), (Id)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Ie), (If)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Ie), (If)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Ig)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Ig)
여기서:
E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Ih)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Ih)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Ii), (Ij)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Ii), (Ij)
여기서:
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Ik), (Il)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Ik), (Il)
여기서:
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Im)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Im)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (In), (Io)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(In),
(Io)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Ip)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Ip)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 화학식 (Iq), (Ir)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물이고:
(Iq), (Ir)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 방법의 일부 구체예에서, 아데노신 유도체는 표 1에 개시된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 아데노신 유도체는 이의 하나 이상의 이성질체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 아데노신 유도체는 화학식 (I)-(Ir)의 이성질체, 또는 화합물 (1)-(30)이다. 일부 구체예에서, 이성질체는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 구체예에서, 이성질체는 생체내 활성을 갖는 역전사효소의 억제제이다.
본 방법의 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 근육내(IM) 주사, 피하(SC) 주사, 정맥내(IV) 주사, 경구 투여, 국소 적용, 임플란트 적용 또는 이들의 조합을 통해 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 근육내 주사 및/또는 피하 주사용으로 제형화된다. 임플란트 적용은 본원에 개시된 약제학적 조성물을 함유하는 이식가능한 장치 또는 필름을 포함할 수 있다. 임플란트 적용은 질 링, 필름, 막, 패치, 기타 장치 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본발명의 방법은 표본 내 표적 약물의 측정된 수준을 결정하기 위해 대상의 표본을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 표적 약물은 화학식 (T-1)을 가질 수 있다:
(T-1)
이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. 일부 구체예에서, X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 구체예에서 X는 I이다.
일부 구체예에서, 표적 약물은 화학식 (T-1A)의 구조를 갖는 화합물:
(T-1A)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변체이다. 화학식 (T-1A)는 본원에서 EFdA로도 지칭된다.
일부 구체예에서, 표적 약물은 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (또한 로 지칭됨 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, EFdA), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서, 표적 약물은 화합물 (T-1), (T-1A) 또는 EFdA의 분해 또는 대사 생성물이다.
표본은 환자와 같은 대상으로부터의 혈액 샘플, 소변 샘플, 체액 샘플, 조직 샘플 또는 이들의 조합일 수 있다.
표적 약물의 측정된 수준은 HPLC, GC, MS, GC-MS 또는 이들의 조합과 같으나 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 분석 방법으로 결정될 수 있다.
본발명의 방법은 표적 약물의 측정된 수준이 표적 약물의 미리 결정된 표적 수준과 상이한 경우 수정된 유효 투여량을 생성하기 위해 유효 투여량을 조정하는 단계 및 대상에게 수정된 유효 투여량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 방법의 일부 구체예에서, 질병은 HIV, 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 또는 RNA 바이러스 감염이다. 일부 구체예에서, 질병은 AIDS, 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 다제내성 HIV, 또는 RNA 바이러스 감염이다. 일부 구체예에서, 질병은 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 또는 다제내성 HIV이다.
일부 구체예에서, 본발명의 방법은 레나카파비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 에트라비린, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 릴피비린, MK-8507 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 항-HIV 제의 유효 투여량을 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적 항-HIV 제는 레나카파비르, 빅테그라비르 및 카보테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 확인되거나 개발된 다른 항-HIV 제 또는 이들의 조합이 또한 적합할 수 있다.
본발명의 아데노신 유도체(예를 들어, 식 (I)-(Ir) 또는 화합물 (1)-(30) 및 본원에 기술된 하나 이상의 추가의 항-HIV 제의 조합은 또는 AIDS 또는 기타 HIV 관련 증상의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 추가 항-HIV 제는 예를 들어 Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), or the 59th edition (2005) and the current Physicians' Desk Reference (68th ed.). (2014), Montvale, N.J.: PDR Network에 기재된 투여량을 포함하는, 당업계에 보고된 이들의 통상적인 투여량 범위 및 치료계획으로 이들 조합에 사용될 수 있다.
본발명의 아데노신 유도체 및 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 항-HIV 제는 함께 또는 개별적으로 경구 투여, 비경구 투여 또는 이들의 조합을 통해 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 비경구 투여는 SC 및/또는 IM 주사를 포함한다. 아데노신 유도체 및 하나 이상의 추가 항-HIV 제는 매일, 매주, 격주 또는 매월 투여 일정으로 대상에게 투여될 수 있다.
본발명은 추가로 이를 필요로 하는 대상에서의 질병 치료용 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이고, 여기서 질병은 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 다제내성 HIV, 또는 RNA 바이러스 감염이다. 전술한 약제학적 조성물 중 임의의 것이 적합할 수 있다. 약제학적 조성물은 본원에 언급된 질병의 치료를 위해 하나 이상의 추가 항-HIV 제와 함께 사용될 수 있다. 아데노신 유도체 및 하나 이상의 추가 항-HIV 제는 함께 또는 개별적으로 경구 투여, 비경구 투여 또는 이들의 조합을 통해 대상에게 투여될 수 있다. 아데노신 유도체 및 하나 이상의 추가 항-HIV 제는 매일, 매주, 격주 또는 매월 투여 일정으로 대상에게 투여될 수 있다.
본발명은 추가로 질병치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 아데노신 유도체, 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체의 용도에 관한 것이고, 여기서 질병은 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 다제내성 HIV, 또는 RNA 바이러스 감염이다. 전술한 아데노신 유도체가 적합할 수 있다. 전술한 약제학적으로 허용되는 담체가 적합할 수 있다.
본발명은 추가로 감염 예방을 필요로 하는 대상에게 유효 투여량의 본원에 개시된 본 방법의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 감염 예방 방법에 관한 것이며, 여기서 대상은 감염의 검출가능한 증상이 없다. 일부 구체예에서, 감염은 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 다제내성 HIV, RNA 바이러스 감염, 또는 이의 조합의 감염으로부터 선택되는 질병을 포함한다.
검출가능한 증상은, 비제한적으로, 후천성 면역 결핍증 (AIDS)의 증상, HIV 바이러스를 포함하는 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 다제내성 HIV, 또는 이의 조합의 감염의 증상을 포함한다. HIV 바이러스의 검출은 PCR, 역 PCR, AIDS 또는 HIV와 관련된 항원 또는 항체의 면역 검출에 의해 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 방법의 약제학적 조성물은 1일, 1주, 2주 또는 1개월 투여 일정으로 상기 대상에게 투여된다.
일부 구체예에서, 본발명의 방법은 레나카파비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 에트라비린, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 릴피비린, MK-8507 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 항-HIV 제의 유효 투여량을 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적 항-HIV 제는 레나카파비르, 빅테그라비르 및 카보테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 추가적인 항-HIV 제는 본 발명의 약제학적 조성물과 함께 또는 개별적으로 대상에게 투여될 수 있다.
임의의 특정 이론에 구애됨이 없이, 본원에 개시된 아데노신 유도체(예를 들어, 식 (I)-(Ir) 또는 화합물 (1)-(30))의 이점은 표적 약물로의 빠른 전환이다. 일부 구체예에서, 빠른 전환은 약 1시간 미만의 시간, 예를 들어 약 30분 내지 약 45분의 시간이다. 아래에 기술된 바와 같이, 본 발명의 아데노신 유도체의 약 60% 초과는 놀랍게도 예상외로 인간 혈장과 접촉하여 약 30분 이내에 표적 약물로 전환될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 아데노신 유도체의 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과이상, 또는 약 95% 초과가 인간 혈장과 접촉하는 약 30분 없이 표적 약물로 전환된다. 일부 구체예에서, 전환은 생체내에서 발생한다. 일부 구체예에서, 전환은 시험관 내에서 발생한다. 일부 구체예에서, 전환은 비경구(예를 들어, SC 및/또는 IM) 투여 후에 발생한다. 일부 구체예에서, 전환은 경구 투여 후에 발생한다.
본발명의 구체예 번호
본발명에 의해 고려되는 다른 주제는 하기 번호가 매겨진 구체예에서 제시된다:
1.
화학식 (I)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물:
(I)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 3- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
1a.
구체예 1에 있어서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되는 아데노신 유도체.
1b.
구체예 1 또는 1a에 있어서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
1c.
구체예 1-1b 중 어느 하나에 있어서, E는 결합, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
1d.
구체예 1-1c 중 어느 하나에 있어서, E는 결합인 아데노신 유도체.
1e.
구체예 1-1d 중 어느 하나에 있어서, G는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
1f.
구체예 1-1e 중 어느 하나에 있어서, J는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
1g.
구체예 1-1f 중 어느 하나에 있어서, G는 O 및 J는 결합인 아데노신 유도체.
1h.
구체예 1-1g 중 어느 하나에 있어서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸 ()인 아데노신 유도체.
1i.
구체예 1-1h 중 어느 하나에 있어서, R1는 H인 아데노신 유도체.
1j.
구체예 1-1i 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸인 아데노신 유도체.
1k.
구체예 1-1j 중 어느 하나에 있어서, R2는 아다만틸 ()인 아데노신 유도체.
1l.
구체예 1-1g 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6- 내지 15-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 아데노신 유도체.
1m.
구체예 1-1l 중 어느 하나에 있어서, R3는 -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬인 아데노신 유도체.
1n.
구체예 1-1m 중 어느 하나에 있어서, R3는 H인 아데노신 유도체.
2.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ia), (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ia), (Ib)
여기서:
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, C3-20헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, C3-20헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
3.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ic), (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ic),(Id)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
4.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ie), (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ie), (If)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
5.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ig)
여기서:
E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, C3-20헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
6.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ih)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, C3-20헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
7.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ii), (Ij)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ii), (Ij)
여기서:
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, C3-20헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
8.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ik), (Il)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ik), (Il)
여기서:
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
9.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Im)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Im)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
10.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (In), (Io)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(In),
(Io)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
11.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ip)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ip)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
12.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Iq), (Ir)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Iq),
(Ir)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, C3-12헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
13.
구체예 1에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아데노신 유도체:
, , ,
, , ,
, , ,
,, ,
, , ,
, , ,
, ,,
, , ,
, ,,
, , ,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물.
13a.
구체예 1 또는 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아데노신 유도체:
, , ,및 .
14.
구체예 1-13 중 어느 하나에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 생체내 역전사효소 억제제 활성, 생체내 역전사효소 사슬 종결자 활성, 생체내 DNA 전좌 억제제 활성, 또는 이의 조합을 포함하는 아데노신 유도체.
15.
화학식 (I)의 구조를 갖는 아데노신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물:
(I)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 3- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
15a.
구체예 15에 있어서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되는 아데노신 유도체.
15b.
구체예 15 또는 15a에 있어서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
15c.
구체예 15-15b 중 어느 하나에 있어서, E는 결합, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
15d.
구체예 15-15c 중 어느 하나에 있어서, E는 결합인 아데노신 유도체.
15e.
구체예 15-15d 중 어느 하나에 있어서, G는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
15f.
구체예 15-15e 중 어느 하나에 있어서, J는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
15g.
구체예 15-15f 중 어느 하나에 있어서, G는 O 및 J는 결합인 아데노신 유도체.
15h.
구체예 15-15g 중 어느 하나에 있어서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸 ()인 아데노신 유도체.
15i.
구체예 15-15h 중 어느 하나에 있어서, R1는 H인 아데노신 유도체.
15j.
구체예 15-15i 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸인 아데노신 유도체.
15k.
구체예 15-15j 중 어느 하나에 있어서, R2는 아다만틸 ()인 아데노신 유도체.
15l.
구체예 15-15g 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6- 내지 15-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 아데노신 유도체.
15m.
구체예 15-15l 중 어느 하나에 있어서, R3는 -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬인 아데노신 유도체.
15n.
구체예 15-15m 중 어느 하나에 있어서, R3는 H인 아데노신 유도체.
16.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ia), (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Ia), (Ib)
여기서:
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
17.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ic), (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Ic),(Id)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
18.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ie), (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Ie), (If)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
19.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Ig)
여기서:
E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
20.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Ih)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
21.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ii), (Ij)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Ii), (Ij)
여기서:
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
22.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ik), (Il)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Ik), (Il)
여기서:
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
23.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Im)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Im)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
24.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (In), (Io)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(In),
(Io)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
25.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ip)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Ip)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
26.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Iq), (Ir)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 약제학적 조성물:
(Iq),
(Ir)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
27.
구체예 15에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 구체예 13의 표 1에 개시된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
28.
구체예 15-27 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
29.
구체예 14-27 중 어느 하나에 있어서, 레나카파비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 다루나비르, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 에트라비린, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 릴피비린, MK-8507 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 항바이러스제의 유효 투여량을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
30.
화학식 (I)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효 투여량을 질병 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질병의 치료 방법:
(I)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 3- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
30a.
구체예 30에 있어서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되는 아데노신 유도체.
30b.
구체예 30 또는 30a에 있어서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
30c.
구체예 30-30b 중 어느 하나에 있어서, E는 결합, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
30d.
구체예 30-30c 중 어느 하나에 있어서, E는 결합인 아데노신 유도체.
30e.
구체예 30-30d 중 어느 하나에 있어서, G는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
30f.
구체예 30-30e 중 어느 하나에 있어서, J는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
30g.
구체예 30-30f 중 어느 하나에 있어서, G는 O 및 J는 결합인 아데노신 유도체.
30h.
구체예 30-30g 중 어느 하나에 있어서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸 ()인 아데노신 유도체.
30i.
구체예 30-30h 중 어느 하나에 있어서, R1는 H인 아데노신 유도체.
30j.
구체예 30-30i 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸인 아데노신 유도체.
30k.
구체예 30-30j 중 어느 하나에 있어서, R2는 아다만틸 ()인 아데노신 유도체.
30l.
구체예 30-30g 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6- 내지 15-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 아데노신 유도체.
30m.
구체예 30-30l 중 어느 하나에 있어서, R3는 -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬인 아데노신 유도체.
30n.
구체예 30-30l 중 어느 하나에 있어서, R3는 H인 아데노신 유도체.
31.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ia), (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Ia), (Ib)
여기서:
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
32.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ic), (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Ic),(Id)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
33.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ie), (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Ie), (If)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
34.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Ig)
여기서:
E은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
35.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Ih)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
36.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ii), (Ij)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Ii), (Ij)
여기서:
D은 -C1-20알킬렌-, -C2-20알케닐렌-, 및 -C2-20알키닐렌-, -C1-20할로알킬렌-, -C1-20알콕시알킬렌-, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
37.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ik), (Il)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Ik), (Il)
여기서:
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
38.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Im)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Im)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
39.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (In), (Io)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(In),
(Io)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
40.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Ip)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Ip)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
41.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 화학식 (Iq), (Ir)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 방법:
(Iq),
(Ir)
여기서:
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6은 C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
42.
구체예 30에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 구체예 13의 표 1에 개시된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
43.
구체예 30-42 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 근육내 (IM) 주사, 피하 (SC) 주사, 정맥내 (IV) 주사, 경구 투여, 국소 적용, 임플란트 적용 또는 이들의 조합을 통해 상기 대상에게 투여되는 방법.
44.
구체예 30-43 중 어느 하나에 있어서, 상기 표본에서 표적 약물의 측정된 수준을 결정하기 위해 상기 대상의 표본을 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 표적 약물은 화학식 (T-1)을 가지며, 여기서 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐인 방법:
(T-1)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변체.
45.
구체예 44에 있어서, 상기 표적 약물은 화학식 (T-1A)을 가지는 방법:
(T-1A)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변체.
46.
구체예 44에 있어서, 상기 표적 약물은 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
47.
구체예 44-46 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 약물의 상기 측정된 수준이 상기 표적 약물의 미리 결정된 표적 수준과 상이할 경우 변경된 유효 투여량을 생성하기 위해 상기 유효 투여량을 조정하는 것 및 상기 변경된 유효 투여량을 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
48.
구체예 30-47 중 어느 하나에 있어서, 상기 질병이 후천성 면역 결핍증(AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV 또는 다제내성 HIV인 방법.
49.
구체예 30-48 중 어느 하나에 있어서, 레나카파비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 다루나비르, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 에트라비린, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 릴피비린, MK-8507 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 항-HIV 제의 유효 투여량을 상기 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
50.
구체예 49에 있어서, 상기 아데노신 유도체 및 상기 하나 이상의 추가적 항-HIV 제는 경구 투여, 비경구 투여 또는 이들의 조합을 통해 함께 또는 별도로 상기 대상에게 투여되는 방법.
51.
구체예 50에 있어서, 상기 아데노신 유도체 및 상기 하나 이상의 추가적 항-HIV 제는 매일, 매주, 격주, 매월, 격월 또는 반년 투여 일정으로 상기 대상에게 투여되는 방법.
52.
질병의 치료용 약제 제조를 위한 구체예 1-14 중 어느 하나의 아데노신 유도체의 용도로서, 여기서 상기 질병은 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 또는 다제내성 HIV인 용도.
53.
이를 필요로 하는 대상에서의 질병 치료를 위한 구체예 15-29 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도로서, 여기서 상기 질병은 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 또는 다제내성 HIV인 용도.
54.
이를 필요로 하는 대상에서의 질병 치료를 위한 구체예 30-51 중 어느 하나의 방법의 용도로서, 여기서 상기 질병은 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 또는 다제내성 HIV인 용도.
55.
이를 필요로 하는 대상에서의 감염 예방 방법으로서, 구체예 15-29 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효 투여량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상은 상기 감염의 검출 가능한 증상이 없는, 감염 예방 방법.
56.
구체예 55에 있어서, 상기 감염은 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 야생형 HIV-1 감염, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 또는 다제내성 HIV, 또는 이의 조합으로부터 선택된 질병을 포함하는 방법.
57.
구체예 55에 있어서, 상기 검출가능한 증상은 후천성 면역 결핍증 (AIDS)의 증상, 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 다제내성 HIV, 또는 이의 조합을 포함하는 HIV 바이러스의 감염의 증상을 포함하는 방법.
58.
구체예 55에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 매일, 매주, 격주, 매월, 격월 또는 반년 투여 일정으로 상기 대상에게 투여되는 방법.
59.
구체예 58에 있어서, 레나카파비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 빅타그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 에트라비린, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 릴피비린, 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 항-HIV 제의 유효 투여량을 상기 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
60.
구체예 59에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적 항-HIV 제는 상기 약제학적 조성물과 함께 또는 개별적으로 상기 대상에게 투여되는 방법.
61.
다음을 포함하는 HIV 감염 치료방법: 구체예 1-29 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것.
62.
다음을 포함하는 HIV 감염 예방방법: 구체예 1-29 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것.
63.
구체예 61 또는 62에 있어서, HIV 감염은 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 또는 다제내성 HIV에 의해 유발되는 방법.
64.
구체예 61-63 중 어느 하나에 있어서, 투여는 경구 투여에 의한 것인 방법.
65.
구체예 61-63 중 어느 하나에 있어서, 투여는 비경구 투여에 의한 것인 방법.
66.
구체예 65에 있어서, 비경구 투여는 근육내 또는 피하 주사에 의한 것인 방법.
67.
구체예 61-66 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 더 높은 혈장 EFdA 농도를 유발하는 방법.
68.
구체예 67에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 더 높은 혈장 EFdA 농도를 유발하는 방법.
69.
구체예 67에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 50%-80%, 50%-100%, 또는 50%-200% 더 높은 혈장 EFdA 농도를 유발하는 방법.
70.
구체예 61-69 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 연장된 방출을 유발하는 방법.
71.
구체예 61-70 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 더 높은 AUC를 유발하는 방법.
72.
구체예 71에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 더 높은 AUC를 유발하는 방법.
73.
구체예 71에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 50%-200%, 50%-150%, 또는 80%-120% 더 높은 AUC를 유발하는 방법.
본 발명은 이제 다음의 비제한적 예에서 예시될 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내지만 단지 예시로서 제공된 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시키기 위해 본 발명의 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다.
실시예 1: ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-
하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸) 아세테이트 (화합물 1))
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸) 아세테이트의 제조
피리딘 (2 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (50 mg, 0.17 mmol, 1 eq)의 용액에 2-(1-아다만틸)아세틸 클로라이드 (39.9 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq)을 천천히 0 °C에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 20 °C에서 5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 4 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-5% MeOH/DCM @ 30 mL/min로 용리됨) ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸) 아세테이트 (17.9 mg, 22.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C24H28FN5O4: 계산치 469.21, 실험치 (M+H)+: 470.1. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 6.36 (br s, 2H), 6.26-6.23 (m, 1H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 12 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.84 (br s, 3H), 1.69-1.52 (m, 7H), 1.52-1.42 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.74 (s, 1F).
실시예 2: ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-
하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 1-아다만틸메틸 카보네이트 (화합물 2)
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 1-아다만틸메틸 카보네이트의 제조
THF (15 mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (330 mg, 0.72 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (8.80 mg, 0.072 mol, 0.1 eq) 및 1-아다만틸메탄올 (299 mg, 1.80 mmol, 2.5 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 20 °C에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 9min) ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 1-아다만틸메틸 카보네이트 (11.1 mg, 3.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C24H28FN5O5: 계산치 485.21, 실험치 (M+H)+: 486.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.15 (s, 1H), 6.35-6.32 (m, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.42 (q, J = 12 Hz, 2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 3H), 1.71-1.64 (m, 3H), 1.52 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ (ppm) -52.90 (s, 1F).
실시예 3: ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-
하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 아다만탄-1-카복실레이트 (화합물 3)
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 아다만탄-1-카복실레이트의 제조
피리딘 (5 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (500 mg, 1.71 mmol, 1 eq)의 용액에 THF (10 mL) 내 아다만탄-1-카르보닐 클로라이드 (4.51 g, 22.7 mmol, 13.3 eq)을 0 °C에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 0 °C에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (60 mL)로 급냉하고 DCM (70 mL)로 추출했다. 유기 층을 H2O (60 mL)로 세척하고, 염수 (60 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-8% 메탄올/디클로로메탄 구배 @ 40 mL/min로 용리됨) ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 아다만탄-1-카복실레이트 (172 mg, 21.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C23H26FN5O4: 계산치 455.20, 실험치 (M+H)+: 456.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.32 (br s, 2H), 6.25-6.22 (m, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.27 (q, J = 12 Hz, 2H), 3.71-3.70 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.75-1.54 (m, 15H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.72 (s, 1F).
실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6: ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
1-아다만틸 카보네이트(화합물 4), ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)
1-아다만틸 카보네이트 (화합물 5)
및 (((2R,3S,5R)-3-((((1-아다만틸)옥시)카르보닐)옥시)-5-(6-아미노-2-
플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸)
1-아다만틸 카보네이트 (화합물 6)
1-아다만틸 (4-니트로페닐) 카보네이트의 제조
MeCN (15 mL) 내 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트 (992 mg, 4.92 mmol, 1.5 eq)의 용액에 피리딘 (10.6 mL, 131 mmol, 40 eq) 및 아다만탄-1-올 (500 mg, 3.28 mmol, 1 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 20 °C에서 4 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 20 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/min로 용리됨) 1-아다만틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (868 mg, 83.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 1-아다만틸 카보네이트, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 1-아다만틸 카보네이트 및 (((2R,3S,5R)-3-((((1-아다만틸)옥시)카르보닐)옥시)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸) 1-아다만틸 카보네이트의 제조
THF (20 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (100 mg, 0.34 mol, 1 eq)의 용액에 DMAP (8.32 mg, 0.068 mol, 0.2 eq) 및 1-아다만틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (162 mg, 0.51 mol, 1.5 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 20 °C에서 32 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 49%-79%, 9min) 세 가지 생성물을 얻었다.
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 1-아다만틸 카보네이트 (16.5 mg, 10.3% 수율, 백색 고체): LCMS (ESI) m/z, C23H26FN5O5: 계산치 471.19, 실험치 (M+H)+: 472.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.32 (br s, 2H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.75 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.63 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.78 (s, 1F).
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 1-아다만틸 카보네이트 (7.8 mg, 4.87% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C23H26FN5O5: 계산치 471.19, 실험치 (M+H)+: 472.1. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.44 (br s, 2H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.15 (s, 8H), 1.71 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -53.38 (s, 1F).
(((2R,3S,5R)-3-((((1-아다만틸)옥시)카르보닐)옥시)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸) 1-아다만틸 카보네이트 (4.2 mg, 1.90% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C34H40FN5O7: 계산치 649.29, 실험치 (M+H)+: 650.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 6.31-6.28 (m, 1H), 5.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 9H), 2.02-1.95 (m, 5H), 1.91 (s, 1H), 1.72-1.59 (m, 12H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.46 (s, 1F).
실시예 7, 실시예 8 및 실시예 9: ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트(화합물 7), ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)
2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트 (화합물 8)
및 ((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-- 플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일)
2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트 (화합물 9)
표제 화합물을 1-아다만틸 (4-니트로페닐) 카보네이트를 2-(1-아다만틸)에틸 (4-니트로페닐) 카보네이트로 대체하여 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6의 제조의 절차에 따라서 제조했다. 아다만탄-1-올을 2-(1-아다만틸)에탄-1-올로 대체하는 것을 제외하고 1-아다만틸 (4-니트로페닐) 카보네이트와 유사하게 2-(1-아다만틸)에틸 (4-니트로페닐) 카보네이트를 제조했다.
((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트 (12.7 mg, 14.9% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C25H30FN5O5: 계산치 499.22, 실험치 (M+H)+: 500.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.29 (br s, 2H), 6.27-6.24 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.36 (q, J = 12 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.75-1.58 (m, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.35-1.31 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.84 (s, 1F).
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트 (5.9 mg, 6.93% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C25H30FN5O5: 계산치 499.22, 실험치 (M+H)+: 500.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 6.38-6.31 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 8H), 1.56 (m, 6H), 1.49-1.46 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -53.33 (s, 1F).
((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 2-(1-아다만틸)에틸 카보네이트 (4.2 mg, 3.49% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C38H48FN5O7: 계산치 705.35, 실험치 (M+H)+: 706.3. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.32-6.29 (m, 3H), 5.66-5.63 (m, 1H), 4.42 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.76-1.60 (m, 13H), 1.59-1.44 (m, 15H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.54 (s, 1F).
실시예 10 및 실시예 11: ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9
-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트 (화합물 10)
및 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(
하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트 (화합물 11)
3-(1-아다만틸)프로필 (4-니트로페닐) 카보네이트의 제조
3-(1-아다만틸)프로판-1-올을 문헌 절차 (WO 2011/058582 Al)에 따라서 1-아다만틸메탄올로부터 제조했다.
MeCN (2 mL) 내 3-(1-아다만틸)프로판-1-올 (100 mg, 0.51 mmol, 1 eq)의 용액에 피리딘 (1.63 g, 20.6 mmol, 40 eq) 및 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트 (207 mg, 1.03 mmol, 2 eq)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 4 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 15 mL/min로 용리됨) 3-(1-아다만틸)프로필 (4-니트로페닐) 카보네이트 (130 mg, 70.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.31-8.27 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.28- 4.25 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 5H), 1.65-1.61 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 6H), 1.18-1.14 (m, 2H).
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트 및 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트의 제조
THF (2 mL) 내 3-(1-아다만틸)프로필 (4-니트로페닐) 카보네이트 (91.6 mg, 0.255 mmol, 1.5 eq) 및 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (50 mg, 0.17 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (4.15 mg, 0.034 mmol, 0.2 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 32 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 60%-90%, 9min) 두 가지 생성물을 얻었다.
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트 (4.5 mg, 5.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C26H32FN5O5: 계산치 513.24, 실험치 (M+H)+: 514.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.08-6.01 (m, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 3H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -49.39 (s, 1F).
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트 (3.6 mg, 4.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C26H32FN5O5: 계산치 513.24, 실험치 (M+H)+: 514.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 2H), 5.65-5.64 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 3H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 7H), 1.17-1.13 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -49.66 (s, 1F).
실시예 12 및 실시예 13: ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
4-(1-아다만틸)부틸 카보네이트 (화합물 12)
및 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(
하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 4-(1-아다만틸)부틸 카보네이트 (화합물 13)
3-(1-아다만틸)프로판-1-올을 4-(1-아다만틸) 부탄-1-올로 대체하여 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트 및 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트의 제조에서와 동일한 절차를 사용하여, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-(1-아다만틸)부틸 카보네이트 및 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 4-(1-을다만틸)부틸 카보네이트를 제조했다. 문헌 절차 (WO 2011/058582 Al)에 따라서 4-(1-아다만틸)부탄-1-올을 2-(1-아다만틸)에탄-1-올로부터 제조했다.
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-(1-아다만틸)부틸 카보네이트 (4.6 mg, 5.1% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C27H34FN5O5: 계산치 527.25, 실험치 (M+H)+: 528.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.28-6.25 (m, 3H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 3H), 1.64-1.61 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.45-1.44 (m, 6H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.85 (s, 1F).
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일) 4-(1-아다만틸)부틸 카보네이트 (6.4 mg, 7.1% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C27H34FN5O5: 계산치 527.25, 실험치 (M+H)+: 528.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 3H), 5.52-5.49 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.50-1.43 (m,6H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -53.34 (s, 1F).
실시예 14: ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-
3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
3-(1-아다만틸)프로파노에이트 (화합물 14)
2-(1-아다만틸)아세틸 클로라이드를 3-(1-아다만틸) 프로파노일 클로라이드로 대체하여 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸) 아세테이트의 제조에서와 동일한 절차를 사용하여 ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(1-아다만틸)프로파노에이트를 제조했다 (65.1 mg, 53.9% 수율, 백색 고체). 3-(1-아다만틸) 프로파노일 클로라이드를 문헌 절차 (WO 2011/058582 Al)에 따라서 메틸 3-(1-아다만틸) 프로파노에이트로부터 합성했다.
LCMS (ESI) m/z, C25H30FN5O4: 계산치 483.23, 실험치 (M+H)+: 484.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 6.36-6.25 (m, 3H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.50-4.42(m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.44-1.43 (m, 6H), 1.40-1.38 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -48.80 (s, 1F).
실시예 15: ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐
-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
4-(1-아다만틸)부타노에이트 (화합물 15)
3-(1-아다만틸) 프로파노일 클로라이드를 4-(1-아다만틸) 부타노일 클로라이드로 대체하여 ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(1-아다만틸)프로파노에이트의 제조에서와 동일한 절차를 사용하여, ((2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-(1-아다만틸)부타노에이트를 제조했다 (61.4 mg, 51.7% 수율, 백색 고체). 4-(1-아다만틸) 부타노일 클로라이드를 문헌 절차 (WO 2011/058582 Al)에 따라서 메틸 4-(1-아다만틸)부타노에이트로부터 합성했다.
LCMS (ESI) m/z, C26H32FN5O4: 계산치 497.24, 실험치 (M+H)+: 498.3. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.26-6.23 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 8H), 0.95-0.90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.81 (s, 1F).
실시예 16: (10aR,12R,13aS)-12-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-10a-에티닐헥
사하이드로-4H,10H-푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사사이클로도데신-2,8-디온 (화합물 16)
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-((((4-니트로펜옥시)카르보닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (4-니트로페닐) 카보네이트의 제조
MeCN (15 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (150 mg, 0.512 mmol, 1 eq)의 용액에 피리딘 (1.62 g, 20.4 mmol, 1.65 mL, 40 eq) 및 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트 (619 mg, 3.07 mmol, 6 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 15 °C에서 41 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-5% 메탄올/DCM 구배 @ 50 mL/min로 용리됨) (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-((((4-니트로펜옥시)카르보닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (4-니트로페닐) 카보네이트 (250 mg, 78.3% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
(10aR,12R,13aS)-12-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-10a-에티닐헥사하이드로-4H,10H-푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사사이클로도데신-2,8-디온의 제조
MEK (30 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-((((4-니트로펜옥시)카르보닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (4-니트로페닐) 카보네이트 (300 mg, 0.481 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (58.8 mg, 0.481 mmol, 1 eq) 및 프로판-1,3-디올 (32.9 mg, 0.433 mmol, 0.9 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 20 °C에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150x25mmx5um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 17%-47%, 9min) (10aR,12R,13aS)-12-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-10a-에티닐헥사하이드로-4H,10H-푸로[3,2-d][1,3,7,9]테트라옥사사이클로도데신-2,8-디온 (5.2 mg, 2.56% 수율, 백색 고체)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C17H16FN5O7: 계산치 421.10, 실험치 (M+H)+: 422.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 6.34 (br s, 2H), 6.32-6.29 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.39 (s, 1F).
실시예 17: (11aR,13R,14aS)-13-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-11a-에티닐옥타하이드로-11H-푸로[3,2-d][1,3,7]트리옥사사이클로트리데신-2,9(4H)-디온
(화합물 17)
tert-부틸 6-[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일]옥시카르보닐옥시헥사노에이트의 제조
3-(1-아다만틸)프로판-1-올을 tert-부틸 6-하이드록시헥사노에이트로 대체하여 3-(1-아다만틸)프로필 (4-니트로페닐) 카보네이트의 제조에서와 동일한 절차를 사용하여, tert-부틸 6-(4-니트로펜옥시)카르보닐옥시헥사노에이트를 제조했다. tert-부틸 6-하이드록시헥사노에이트를 문헌 절차 (WO2015187596 A2)에 따라서 옥세판-2-온으로부터 합성했다.
MeCN (20 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-올 (200 mg, 0.49 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (60.0 mg, 0.49 mmol, 1 eq), Et3N (149 mg, 1.47 mmol, 3 eq) 및 tert-부틸 6-(4-니트로펜옥시)카르보닐옥시헥사노에이트 (346 mg, 0.98 mmol, 2 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 15 °C에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-3% MeOH/DCM @ 30 mL/min로 용리됨) tert-부틸 6-[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일]옥시카르보닐옥시헥사노에이트 (250 mg, 81.9% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.08 (br s, 2H), 5.50-5.48 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.00 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 11H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -49.79 (s, 1F).
6-[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]옥시카르보닐옥시헥사노익산의 제조
THF (5 mL) 내 tert-부틸 6-[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일]옥시카르보닐옥시헥사노에이트 (100 m g, 0.16 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (THF 내 1 M, 0.25 mL, 1.5 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 15 °C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 4 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-4% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 25 mL/min로 용리됨) tert-부틸 6-[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]옥시카르보닐옥시헥사노에이트 (80 mg, 98.0% 수율)를 옅은 황색 검으로서 얻었다. DCM (20 mL) 내 tert-부틸 6-[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]옥시카르보닐옥시헥사노에이트 (80 mg, 0.16 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (1 mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 15 °C에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 prep-TLC에 의해 정제하여 (실리카겔, DCM/MeOH = 10/1) 6-[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]옥시카르보닐옥시헥사노익산 (60 mg, 84.3% 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
(11aR,13R,14aS)-13-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-11a-에티닐옥타하이드로-11H-푸로[3,2-d][1,3,7]트리옥사사이클로트리데신-2,9(4H)-디온의 제조
DCM (6 mL) 및 ACN (6 mL) 내 6-[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일]옥시카르보닐옥시헥사노익산 (60 mg, 0.13 mmol, 1 eq)의 용액에 TCFH (104 mg, 0.37 mmol, 2.8 eq) 및 NMI (36.0 mg, 0.44 mmol, 3.3 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 25 °C에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC에 의해 정제하여 (NH4HCO3 조건; 칼럼: Welch Xtimate C18 150x25mmx5um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 32%-62%, 9min) (11aR,13R,14aS)-13-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-11a-에티닐옥타하이드로-11H-푸로[3,2-d][1,3,7]트리옥사사이클로트리데신-2,9(4H)-디온 (3.4 mg, 6.03% 수율, 백색 고체)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C19H20FN5O6: 계산치 433.14, 실험치 (M+H)+: 434.1. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.37-6.34 (m, 3H), 5.86-5.83 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.52 (s, 1F).
실시예 18: ((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(
(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일)
에틸 카보네이트 (화합물 18)
2-(1-아다만틸)아세틸 클로라이드를 에틸 카르보노클로리데이트로 대체하여 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸) 아세테이트의 제조에서와 동일한 절차를 사용하여, ((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 에틸 카보네이트를 제조했다 (11.2 mg, 19.6% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C28H34FN5O7: 계산치 571.24, 실험치 (M+H)+: 572.3. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.34-6.30 (m, 3H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.43 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.54-1.65 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.54 (s, 1F).
실시예 19: ((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(
(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일)
이소부티레이트 (화합물 19)
2-(1-아다만틸)아세틸 클로라이드를 이소부티릴 클로라이드로 대체하여 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(1-아다만틸) 아세테이트의 제조에서와 동일한 절차를 사용하여, ((2R,3S,5R)-2-((((2-(1-아다만틸)에톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 이소부티레이트를 제조했다 (12.8 mg, 22.5% 수율, 백색 고체). LCMS (ESI) m/z, C29H36FN5O6: 계산치 569.26, 실험치 (M+H)+: 570.3. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.38 (br s, 2H), 6.35-6.32 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 4.41 (q, J = 12 Hz, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 6H), 1.50 (s, 6H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.63 (s, 1F).
실시예 20: ((2R,3S,5R)-2-(((((1-아다만틸)메톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(
(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일)
이소부티레이트 (화합물 20)
1-아다만틸메틸 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트의 제조
피리딘 (5 mL) 및 MeCN (5 mL) 내 1-아다만틸메탄올 (1.00 g, 6.01 mmol, 1 eq)의 용액에 bis(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트 (3.08 g, 7.82 mmol, 1.3 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 15 °C에서 16 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-1% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @25 mL/min로 용리) 1-아다만틸메틸 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트 (2.20 g, 98% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1-아다만틸메틸 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트의 제조
피리딘 (2 mL) 및 DCM (0.5 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (200 mg, 0.68 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (8.33 mg, 0.068 mmol, 0.1 eq) 및 1-아다만틸메틸 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트 (898 mg, 2.39 mmol, 3.5 eq)을 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 15 °C에서 20 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 20 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-1.5% MeOH/DCM @ 35 mL/min로 용리) 1-아다만틸메틸 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트 (150 mg, 45% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
((2R,3S,5R)-2-(((((1-아다만틸)메톡시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일) 이소부티레이트의 제조
피리딘 (5 mL) 내 1-아다만틸메틸 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트 (150 mg, 0.309 mmol, 1 eq)의 용액에 2-메틸프로파노일 클로라이드 (98.8 mg, 0.927 mmol, 3 eq)을 0 °C에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 0 °C에서 0.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물 (20 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출했다. 유기 층을 H2O (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-1% MeOH/DCM @ 25 mL/min로 용리) 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 prep-TLC에 의해 정제하여 (SiO2, DCM: MeOH = 10:1) 표제 화합물 (100 mg, 58% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C28H34FN5O6: 계산치 555.25, 실험치 (M+H)+: 556.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.99 (s, 1H), 6.36-6.33 (m, 3H), 5.73-5.69 (m, 1H), 4.42 (AB q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 3H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.50-1.49 (m, 6H), 1.22-1.18 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.62 (s, 1F).
실시예 21:
((2R,3S,5R)-2-((((3-(1-아다만틸)프로폭시)카르보닐)옥시)메틸)-5-(
(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일)
이소부티레이트 (화합물 21)
피리딘 (1 mL) 내 3-(1-아다만틸)프로필 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트 (24 mg, 0.047 mmol, 1 eq)의 용액에 2-메틸프로파노일 클로라이드 (0.1 mL, 0.94 mmol, 20 eq)을 0 °C에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 0 °C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 EtOAc (40 mL)로 희석했다. 유기 층을 H2O (40 mL x 3) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 73%-100%, 9min) 표제 화합물 (5.6 mg, 20.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C30H38FN5O6: 계산치 583.28, 실험치 (M+H)+: 584.3. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.37-6.32 (m, 3H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.91 (br s, 3H), 1.72-1.61 (m, 6H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.45 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.22-1.18 (m, 6H), 1.06-1.02 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.62 (s, 1F).
실시예 22: ((2R,3S,5R)-3-[3-(1-아다만틸)프로폭시카르보닐옥시]-5-
(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
3-(1-아다만틸)프로필 카보네이트 (화합물 22)
THF (2 mL) 내 3-(1-아다만틸)프로판-1-올 (28.0 mg, 0.144 mmol, 3 eq) 및 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(4-니트로펜옥시)카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일] (4-니트로페닐) 카보네이트 (30 mg, 0.048 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (5.88 mg, 0.048 mmol, 1 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 15 °C에서 32 h 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 82%-100%, 9min) 표제 화합물 (10.1 mg, 28.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C40H52FN5O7: 계산치 733.39, 실험치 (M+H)+: 734.4. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 6.28-6.05 (m, 3H), 5.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 6H),1.44-1.38 (m, 12H), 1.24-1.19 (m, 16H), 0.87-0.80 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.49 (s, 1F).
실시예 23: ((2R,3S,5R)-3-(1-아다만틸메톡시카르보닐옥시)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
1-아다만틸메틸 카보네이트 (화합물 23)
THF (5 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (35 mg, 0.119 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (29.2 mg, 0.239 mmol, 2 eq) 및 1-아다만틸메틸 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트 (404 mg, 1.07 mmol, 9 eq)을 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 40 h 동안 교반하고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-4% i-PrOH/DCM @25 mL/min로 용리) 표제 화합물 (72.8 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C36H44FN5O7: 계산치 677.32, 실험치 (M+H)+: 678.3. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.38-6.32 (m, 3H), 5.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 12H), 1.58-1.57 (m, 6H), 1.50-1.49 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.49 (s, 1F).
실시예 24: ((2R,3S,5R)-2-(1-아다만틸메톡시카르보닐옥시메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일)
에틸 카보네이트 (화합물 24)
피리딘 (2 mL) 내 1-아다만틸메틸 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트 (15 mg, 0.031 mmol, 1 eq)의 용액에 에틸 카르보노클로리데이트 (0.07 mL, 0.74 mmol, 24 eq)을 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수 (15 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150x25mmx5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 67%-97%, 9min) 표제 화합물 (2.5 mg, 11% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C27H32FN5O7: 계산치 557.23, 실험치 (M+H)+: 558.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.72 (s, 1H), 6.13-6.07 (m, 3H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 1.69-1.68 (m, 3H), 1.46-1.41 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.51 (s, 1F).
실시예 25: ((2R,3S,5R)-2-(1-아다만틸메톡시카르보닐옥시메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일)
에틸 카보네이트 (화합물 25)
피리딘 (2 mL) 내 4-(1-아다만틸)부틸 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트 (20 mg, 0.038 mmol, 1 eq)의 용액에 에틸 카르보노클로리데이트 (0.20 mL, 2.09 mmol, 55 eq)을 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150x25mmx5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 70%-100%, 9min) 표제 화합물 (4.8 mg, 21% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C30H38FN5O7: 계산치 599.28, 실험치 (M+H)+: 600.3. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 6.11-6.07 (m, 2H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.92-2.89(m, 1H), 2.81(s, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.48-1.45 (m, 3H), 1.40-1.37 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.22-1.21 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.8-1.04 (m, 3H), 1.03-0.97(m, 2H), 0.81-0.77(m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.55 (s, 1F).
실시예 26: ((2R,3S,5R)-2-[3-(1-아다만틸)프로폭시카르보닐옥시메틸]-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일)
에틸 카보네이트 (화합물 26)
피리딘 (2 mL) 내 3-(1-아다만틸)프로필 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트 (20 mg, 0.039 mmol, 1 eq)의 용액에 에틸 카르보노클로리데이트 (0.07 mL, 0.74 mmol, 19 eq)을 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150x25mmx5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 67%-97%, 9min) 표제 화합물 (1.3 mg, 5.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C29H36FN5O7: 계산치 585.26, 실험치 (M+H)+: 586.3. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.74 (s, 1H), 6.10 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 5.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15-4.07(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 3H), 1.44-1.37 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 6H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84-0.79 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.54 (s, 1F).
실시예 27: 1-아다만틸 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-
에톡시카르보닐옥시-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일)메틸
카보네이트 (화합물 27)
피리딘 (1 mL) 내 1-아다만틸 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트 (15 mg, 0.032 mmol, 1 eq)의 용액에 에틸 카르보노클로리데이트 (0.175 mL, 1.86 mmol, 58 eq)을 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 0 °C에서 급냉하고, 이후 DCM (10 mL)로 희석하고 DCM (10 mL x 3)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 염수로 세척하고 (10 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150x25mmx5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 57%-87%, 9min) 표제 화합물 (5.0 mg, 28.67% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C26H30FN5O7: 계산치 543.21, 실험치 (M+H)+: 544.0. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.96 (s, 1H), 6.36-6.29 (m, 3H), 5.67-5.63 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 5H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.32-1.27 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.48 (s, 1F).
실시예 28: ((2R,3S,5R)-2-(1-아다만틸옥시카르보닐옥시메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일)
2-메틸프로파노에이트 (화합물 28)
피리딘 (1 mL) 내 1-아다만틸 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 카보네이트 (15 mg, 0.032 mmol, 1 eq)의 용액에 2-메틸프로파노일 클로라이드 (0.2 mL, 1.92 mmol, 60 eq)을 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 1 h 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 이후 H2O (20 mL x 2), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150x25mmx5um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 66%-99%, 9min) 표제 화합물 (2.6 mg, 15.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C27H32FN5O6: 계산치 541.23, 실험치 (M+H)+: 542.0. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.37-6.29 (m, 3H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 6H), 2.01-1.96 (m, 3H), 1.64 (br s, 6H), 1.22-1.18 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.58 (s, 1F).
실시예 29:
(1R,13R,15R)-15-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-13-에티닐--2,9,11,14-테트라옥사비사이클로[11.3.0]헥사데칸-3,10-디온 (화합물 29)
tert-부틸 6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메톡시카르보닐옥시]헥사노에이트의 제조
THF (10 mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 (4-니트로페닐) 카보네이트 (150 mg, 0.327 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (4.03 mg, 0.033 mmol, 0.1 eq) 및 tert-부틸 6-하이드록시헥사노에이트 (185 mg, 0.982 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 16 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 4 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0-3% MeOH/DCM @22 mL/min로 용리) tert-부틸 6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메톡시카르보닐옥시]헥사노에이트 (60 mg, 36% 수율)를 옅은 황색 검으로서 얻었다.
6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메톡시카르보닐옥시]헥사노익산의 제조
DCM (5 mL) 내 tert-부틸 6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메톡시카르보닐옥시]헥사노에이트 (90 mg, 0.177 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (1 mL)을 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 16 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 prep-TLC에 의해 정제하여 (SiO2, DCM: MeOH = 10:1) 6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메톡시카르보닐옥시]헥사노익산 (40 mg, 50% 수율)를 황색 검으로서 얻었다.
(1R,13R,15R)-15-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-13-에티닐-2,9,11,14-테트라옥사비사이클로[11.3.0]헥사데칸-3,10-디온의 제조
MeCN (3 mL) 및 DCM (3 mL) 내 6-[[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메톡시카르보닐옥시]헥사노익산 (40 mg, 0.089 mmol, 1 eq)의 용액에 TCFH (69.9 mg, 0.248 mmol, 2.8 eq) 및 1-메틸이미다졸 (24.1 mg, 0.292 mmol, 3.3 eq)을 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 40 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 prep-HPLC에 의해 정제하여 (NH4HCO3 조건; 칼럼: Phenomenex Gemini-NX 80x30mmx3um; 이동상: [물 (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 31%-61%, 9min) 표제 화합물 (2.3 mg, 6.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C19H20FN5O6: 계산치 433.14, 실험치 (M+H)+: 434.1. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 6.33-6.31 (m, 3H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.47-1.29 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.44 (s, 1F).
실시예 30: (6R,8R,10R)-8-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-
10-에티닐-3,5,9,12,14-펜타옥사트리사이클로[14.4.0.06,10]아이코산-4,13-디온 (화합물 30)
[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일] (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트의 제조
THF (10 mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (100 mg, 0.341 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (8.3 mg, 0.068 mmol, 0.2 eq) 및 bis(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트 (282 mg, 0.716 mmol, 2.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 10 °C에서 6 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (ISCO®; 4 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0~5% MeOH/DCM 구배 @ 50 mL/min로 용리) [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일] (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트 (80 mg, 32.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
(6R,8R,10R)-8-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-10-에티닐-3,5,9,12,14-펜타옥사트리사이클로[14.4.0.06,10]아이코산-4,13-디온의 제조
THF (12 mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로펜옥시)카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일] (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 카보네이트 (80 mg, 0.112 mmol, 1 eq)의 용액에 DMAP (13.7 mg, 0.112 mmol, 1 eq) 및 [(1R,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥실]메탄올 (16.2 mg, 0.112 mmol, 1 eq)을 부가했다. 혼합물을 10 °C에서 44 h 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC에 의해 정제하여 (SiO2, DCM: MeOH = 10:1) (6R,8R,10R)-8-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-10-에티닐-3,5,9,12,14-펜타옥사트리사이클로[14.4.0.06,10]아이코산-4,13-디온 (2.8 mg, 5.1% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C22H24FN5O7: 계산치 489.17, 실험치 (M+H)+: 490.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.36-6.31 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 0.5H), 5.63-5.61 (m, 0.5H), 4.78 (d, J = 11.2 Hz, 0.5H), 4.57-4.37 (m, 2.5H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 0.5H), 3.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 0.5H), 2.82-2.74 (m, 0.5H), 2.67-2.61 (m, 0.5H), 2.47 (br s, 0.5H), 2.21 (br s, 0.5H), 1.78-1.57 (m, 2.5H), 1.54-1.23 (m, 7.5H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.45 (s, 1F).
실시예 31:
아데노신 유도체 전구약물의 전환 및 안정성
전구약물의 안정성 및 전구약물의 모 EFdA(포뮬러 T-1A)로의 전환을 혈장 및 간 S9 검정 모두에서 측정하였고 데이터를 표 2에 나타냈다.
혈장 안정성
풀링된 동결 혈장을 실험 전에 37℃의 수조에서 해동시켰다. 혈장을 4000rpm에서 5분 동안 원심분리하고 혈전이 있으면 제거했다. 필요한 경우 pH를 7.4 ± 0.1로 조정한다.
시험 화합물 및 양성 대조군(프로판텔린 브로마이드)의 제조: 10μL의 스톡 용액을 90μL MeOH로 희석하여 1mM 중간 용액을 제조했다; 양성 대조군 프로판텔린의 1mM 중간체는 스톡 용액 10μL를 90μL 초순수로 희석하여 제조했다. 중간 용액(1mM) 20μL를 180μL MeOH로 희석하여 100μM 투약 용액을 제조했다. 98 μL의 블랭크 혈장에 2μL의 투약 용액(100μM)을 첨가하여 2μM의 최종 농도를 이중으로 복제하고 샘플을 수조에서 37°C로 배양했다. 각 시점(0, 10, 30, 60 및 120분)에서 400 μL의 정지 용액(200 ng/mL 톨부타미드 및 200 ng/mL 라베탈롤을 함유하는 MeOH 중 0.1% FA)을 첨가하여 단백질을 침전시키고 완전히 혼합했다. 샘플 플레이트를 4,000rpm에서 10분 동안 원심분리했다. 상청액의 분취량(100 μL)을 각 웰에서 다른 플레이트로 옮겼다.
데이터 분석: 혈장에서 인큐베이션 후 시험 화합물의 잔류 %는 다음 방정식을 사용하여 계산되었다:
% 잔류 = 100 x (지정된 인큐베이션 시간의 PAR / T0 시간의 PAR)
여기서 PAR은 내부 표준(IS)에 대한 분석 물의 피크 면적 비율이다(LC/MS/MS 이동상 조건: 물 중 0.1% 포름산/아세토니트릴 중 0.1% 포름산. 지정된 배양 시점은 T0 (0 min), Tn (n=0, 10, 30, 60, 120 min)이다.
간 S9 안정성
중간 용액: 스톡 용액(10mM)으로부터 5μL의 화합물 또는 대조군(7-에톡시쿠마린)을 495μL MeOH(농도: 100μM, 1%DMSO, 99%MeOH)로 희석한다. 정지 용액: 차가운 ACN(내부 표준으로 100ng/mL 톨부타마이드 및 라베탈롤 포함). 매트릭스 블랭크를 제외한 모든 플레이트(T0, T5, T10, T20, T30, T60, NCF60)에 2 μL 시험 화합물 또는 대조 작업 용액/웰을 부가한다. 600 μL/웰 정지 용액(100 ng/mL 톨부타마이드/ 100 ng/mL 라베탈롤 포함, 4°C에서 차갑게)을 추가하여 T0 플레이트를 종료한 다음 얼음 위에 놓는다. 플레이트 맵에 따라 840 μL/웰 S9 용액을 저장소로서 96웰 플레이트에 분배한다. 이후 Apricot으로 모든 플레이트에 100 μL/웰을 추가한다. NCF60과 T0을 제외하고 S9 용액과 화합물을 37℃에서 약 10분 동안 배양한다. NCF60에 S9 용액과 98 μ LPB 버퍼를 첨가한 후 예열 없이 37℃에서 배양하고 타이머 1을 시작한다. 60 min 후 600 μL/웰 정지 용액을 첨가하여 반응을 종료한다. 예열 후 플레이트 맵에 따라 760 μL/웰 보조인자 용액을 저장소로서 96웰 플레이트에 분배한다. 이후 Apricot으로 모든 플레이트에 98 μL/웰을 추가하여 반응을 시작한다. 37°C에서 배양하고 타이머 2를 시작하고 600 μL/웰 정지 용액(100 ng/mL 톨부타마이드 및 라베탈롤 포함, 4°C에서 차갑게 함)을 추가하여 반응을 종료한다. 샘플을 4000rpm에서 20분 동안 원심분리한다. 원심분리하는 동안 300μL HPLC 물을 8x 새 96-웰 플레이트에 로딩한 다음 100μL 상청액을 옮기고 LC/MS/MS용 물과 혼합하고 LC-MS/MS 분석을 위해 Bioanalytical Services로 옮긴다. 1차 동역학 방정식을 사용하여 t1/2 및 CL을 계산한다: 1차 동역학 방정식:
인간 혈장 및 인간 간 S9에서 예시적인 화합물의 안정성 결과는 하기 표 2에 나열되어 있다.
반감기 범위: A: >200 분; B: 50-200 분; C: < 50 분; NA: 시험되지 않음
실시예 32: 시노몰구스 원숭이에 대한 전구약물의 근육내 투여 후 혈장 노출
EFdA 및 화합물 2, 7, 10 및 12의 약동학을 10 mg/kg의 단일 근육내(IM) 투여 후 사이노몰구스 원숭이에서 연구했다.
제형: 투약 전 0.5시간 이내에 전구약물을 20% PEG400, 10% 솔루톨 및 88% 물에 100 mg/mL로 균질한 불투명 현탁액으로 제형화했다.
용량 투여 및 샘플 수집: 이 연구의 생존 단계(in-life phase)는 실험 동물의 관리 및 사용에 관한 지침인 동물 복지법을 준수하고 IACUA 위원회의 승인을 받은 IACUC 지침과 함께 WuXi Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) 표준 동물 절차에 따라 WuXi Apptec(Suzhou) Co., Ltd, Suzhou, China에서 수행되었다. 노출된 수컷 시노몰구스 원숭이(3 +/- 1kg)를 연구에 사용했다. 각 약물은 근육주사(0.1ml/kg)에 의해 10mg/kg의 단일 용량으로 투여되었다. 혈장 샘플을 0(투여 전), 투여 후 15 및 30 min, 1, 2, 4, 7, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 및 168 h에 수집했다. 혈액(약 0.9 mL)은 농축 칵테일 혈액 안정제(1:9 비율)로 미리 분주된 상업적으로 이용 가능한 얼음-냉각 K2EDTA 튜브를 사용하여 수집 직후 10분 동안 5°C에서 3,500rpm으로 원심분리에 의해 혈장용으로 즉시 처리되었다. 혈장 샘플을 동결하고 분석할 때까지 -70°C에서 유지했다.
혈장 중 EFdA 및 전구약물의 결정: 간략하게, 혈장(20 μL)을 내부 표준을 함유하는 200 μl 아세토니트릴과 혼합하여 단백질을 침전시켰다. 샘플 수집 절차와 일치하여 표준 및 QC 샘플에서 전구약물을 안정화하기 위해 동일한 칵테일 프로토콜도 추가되었다.
생분석: Waters ACQUITY UPLC 시스템(Milford, MA)과 결합된 Sciex API-6500 플러스 삼중사중극자 질량 분석기를 혈장 샘플의 정량 분석에 사용했다. 컬럼은 Waters HSS T3 컬럼(2.1 x 50mm, 1.8mm)이었다. 사용된 이동상은 A, 물 중 0.1% 포름산; B, 아세토니트릴 중 0.1% 포름산:이었다. 유속은 0.6mL/min이었고 총 실행 시간은 2.0 min이었다. UPLC 구배는 95% A/5% B에서 시작되었고, 다음 0.7 min에 걸쳐 30% B까지 선형 구배 증가가 이어졌다; 구배는 이어서 다음 0.5 min에 걸쳐 이동성 B의 98%로 증가되었고, 이후 0.2 min 내에 5% 이동상 B로 감소하기 전에 추가 0.6 min 동안 유지되었다. 전구약물 및 EFdA의 검출은 단위 분해능 모드를 사용하는 양이온 전기분무 질량 분광 모드를 사용하여 달성되었다. 다중 반응 모니터링(MRM) 모드를 사용하여 전구약물과 EFdA를 모두 정량화했다. 피크 면적은 Sciex 프로그램 Analyst® 버전 1.6.3에 의해 적분되었으며 여기서 농도는 혈장 교정 표준의 명목 농도에 대한 피크 면적 비율(EFdA의 피크 면적/해당 IS의 피크 면적)의 가중(1/x2) 선형 회귀에 의해 결정되었다. 반올림되지 않은 숫자에 대해 계산이 수행되었다. 전반적으로 Analyst®는 교정 표준 및 QC 샘플의 정밀도와 정확도를 결정했다.
약동학적 계산: EFdA 및 전구약물 개별 혈장 농도-시간 데이터의 비구획(NCA) 분석은 Phoenix PK/PD 플랫폼(Certara Inc., Princeton, NJ 08540)에서 WinNonlin 모듈을 사용하여 수행되었다. 반올림 전에 계산을 수행하고 약동학 분석에 명목 샘플링 시간을 사용했다. 노출은 0에서 168시간까지 혈장 농도 곡선 아래 면적(AUC0-168h)으로 표현되었다. AUC 값은 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산되었다.
혈장 농도: PK 연구의 결과는 표 3 및 도 1-4에 제시되어 있다. 이들 데이터는 화합물 2, 7, 10 및 12가 근육내로 쉽게 전달될 수 있고 전신 순환계에서 검출되는 전구약물의 최소 수준 내지 낮은 수준으로 생체 내에서 EFdA를 효율적으로 방출할 수 있다는 것을 생체 내에서 확립한다.
Claims (58)
- 화학식 (I)의 구조를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물:
(I)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-20알킬, C1-20할로알킬, C1-20알콕시, C2-20알케닐, C2-20알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 3- 내지 25-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 그리고
R3은 H, -(CO)-G-C1-10알킬, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨. - 제1항에 있어서, A은 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 선택되는 아데노신 유도체.
- 제1 또는 2항에 있어서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
- 제1-3항 중 어느 한 항에 있어서, E는 결합, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
- 제1-4항 중 어느 한 항에 있어서, E는 결합인 아데노신 유도체.
- 제1-5항 중 어느 한 항에 있어서, G는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
- 제1-6항 중 어느 한 항에 있어서, J는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
- 제1-7항 중 어느 한 항에 있어서, G는 O 및 J는 결합인 아데노신 유도체.
- 제1-8항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸인 아데노신 유도체.
- 제1-9항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 H인 아데노신 유도체.
- 제1-10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸인 아데노신 유도체.
- 제1-11항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아다만틸인 아데노신 유도체.
- 제1-8항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 자신들이 부착된 원자와 결합하여 6- 내지 15-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 아데노신 유도체.
- 제1-13항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -(CO)-C1-5알킬, -(CO)-O-C1-5알킬, 또는 C1-5알킬인 아데노신 유도체.
- 제1-14항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H인 아데노신 유도체.
- 제1 항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는의 화합물 화학식 (Ie), (If), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물인 아데노신 유도체:
(Ie), (If)
여기서:
A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, -(CO)-G-(C1-10알킬렌)-J-, -(CO)-G-(C2-10알케닐렌)-J-, 및 -(CO)-G-(C2-10알키닐렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:
G는 결합, O, NH, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 결합, O, NH, S, -(CO)-G-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-20사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -(CO)-O-C1-10알킬, 및 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R4은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R5은 H, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C1-10알콕시, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-12사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨. - 제1 항에 있어서, A 및 E는 각각 결합, -(CO)-, -(CO)-G-, 및 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 아데노신 유도체.
- 제17항에 있어서, A는 -(CO)-G- 또는 -(CO)-G-(C1-5알킬렌)-J-인 아데노신 유도체.
- 제17 또는 18항에 있어서, E는 결합인 아데노신 유도체.
- 제17-19항 중 어느 한 항에 있어서, G는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
- 제17-20항 중 어느 한 항에 있어서, J는 결합 또는 O인 아데노신 유도체.
- 제17-21항 중 어느 한 항에 있어서, G는 O 및 J는 결합인 아데노신 유도체.
- 제17-22항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸인 아데노신 유도체.
- 제17-23항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 H인 아데노신 유도체.
- 제17-24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, C1-5알킬, 또는 아다만틸인 아데노신 유도체.
- 제17-25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 아다만틸인 아데노신 유도체.
- 제17-26항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H인 아데노신 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아데노신 유도체:
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및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 용매화물. - 제1-28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 생체내 역전사효소 억제제 활성, 생체내 역전사효소 사슬 종결자 활성, 생체내 DNA 전좌 억제제 활성, 또는 이의 조합을 포함한다인 아데노신 유도체.
- 제1-29항 중 어느 한 항의 아데노신 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제30 항에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물.
- 제30 항에 있어서, 약제학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물.
- 제 32항에 있어서, 약제학적 조성물는 장기-작용 주사용 조성물인 약제학적 조성물.
- 제 32 또는 33항에 있어서, 약제학적 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 적합한 약제학적 조성물.
- 제 30-34항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물는 액체 투여 형태인 약제학적 조성물.
- 제35 항에 있어서, 액체 투여 형태는 용액, 유제 또는 액체 현탁액인 약제학적 조성물.
- 제 30-34항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물는 고체 투여 형태인 약제학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사체, 재구성가능한 분말, 흡입가능한 건조 분말 또는 츄어블인 약제학적 조성물.
- 제30-38항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 술포부틸에테르 b-시클로덱스트린(SRBCD), 아카시아, 동물성 오일, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 칼슘 스테아레이트, 카르보머, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 함수, 히스티딘, 염산, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBCD), 히프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)), 라놀린, 라놀린 알코올, 레시틴, 중쇄 트리글리세리드, 금속 비누,메틸셀룰로오스, 광유, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체( 폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트(Tween 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌글리콜알긴산염, 식염수, 염화나트륨, 구연산나트륨, 구연산나트륨이수화물, 수산화나트륨, 라우릴황산나트륨, 제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 소르비탄에스테르, 스테아르산, 스테아릴알코올, 해바라기유, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 식물성 기름, 물, 크산탄 검 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 39항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 폴리에틸렌 글리콜 400를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 30-40항 중 어느 한 항에 있어서, 레나카파비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 에트라비린, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 릴피비린, MK-8507 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 항바이러스제의 유효 투여량을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 41항에 있어서, 하나 이상의 추가적 항바이러스제는 레나카파비르, 카보테그라비르, 또는 이의 전구약물인 약제학적 조성물.
- 제 30-42항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염 치료방법.
- 제 30-42항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염 예방방법.
- 제43 또는 44항에 있어서, HIV 감염은 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R를 갖는 HIV, 또는 다제내성 HIV에 의해 유발되는 방법.
- 제 43-45항 중 어느 한 항하나에 있어서, 투여는 경구 투여에 의한 것인 방법.
- 제 43-45항 중 어느 한 항하나에 있어서, 투여는 비경구 투여에 의한 것인 방법.
- 제 47항에 있어서, 비경구 투여는 근육내 또는 피하 주사에 의한 것인 방법.
- 제 43-48항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 장기-지속 혈장 EFdA 농도를 유발하는 방법.
- 제 43-48항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 더 높은 혈장 EFdA 농도를 유발하는 방법.
- 제 50항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 더 높은 혈장 EFdA 농도를 유발하는 방법.
- 제 43-48항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 연장된 방출을 유발하는 방법.
- 제 43-52항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 더 높은 AUC을 유발하는 방법.
- 제 53항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 더 높은 AUC를 유발하는 방법.
- 제43-48항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 더 높은 Cmax를 유발하는 방법.
- 제 55항에 있어서, 약제학적 조성물의 투여가 동일한 조건 하의 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 높은 Cmax를 유발하는 방법.
- 제 43-56항 중 어느 한 항 항에 있어서, 레나카파비르, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, 빅테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 에트라비린, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 릴피비린, MK-8507 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 항바이러스제의 유효 투여량을 추가로 포함하는 방법.
- 제 57항에 있어서, 하나 이상의 추가적 항바이러스제의 유효 투여량은 레나카파비르, 카보테그라비르, 또는 이의 전구약물인 방법.
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