JP2022515570A

JP2022515570A - インフルエンザ及び合併症リスク因子を有する対象における置換多環式ピリドン誘導体及びそのプロドラッグを用いたインフルエンザの処置

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Publication number: JP2022515570A
Application number: JP2021553309A
Authority: JP
Inventors: 健城上原; 啓子川口; ハウエルアン; ポーツマスサイモン
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2019-03-12
Filing date: 2019-03-12
Publication date: 2022-02-18
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Abstract

インフルエンザウイルス感染症を処置するための方法が記載されている。開示される方法は、概して、インフルエンザウイルス感染症及び少なくとも１つの合併症リスク因子を有する対象に、有効量の化合物、例えば、バロキサビルマルボキシルを投与することを含む。概して、その量は、インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が、非処置対象の場合と比較して統計学的に有意となるように有効なものである。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り公開１－１平成３０年３月１４日から、塩野義製薬株式会社が、日本国内において、バロキサビルマルボキシルを販売した。公開１－２平成３０年３月１４日に、塩野義製薬株式会社が、ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｉｏｎｏｇｉ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｈｉｏｎｏｇｉ／ｊｐ／ｎｅｗｓ／ｐｄｆ／２０１８／１８０３１４．ｐｄｆにて公表。公開１－３平成３０年７月１７日に、塩野義製薬株式会社が、ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｉｏｎｏｇｉ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｈｉｏｎｏｇｉ／ｊｐ／ｎｅｗｓ／ｐｄｆ／２０１８／１８０７１７．ｐｄｆにて公表。公開１－４平成３０年７月２３日に、塩野義製薬株式会社が、ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｉｏｎｏｇｉ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｈｉｏｎｏｇｉ／ｊｐ／ｎｅｗｓ／ｐｄｆ／２０１８／１８０７２３．ｐｄｆにて公表。公開１－５平成３０年７月３０日に、塩野義製薬株式会社が、ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｉｏｎｏｇｉ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｈｉｏｎｏｇｉ／ｊｐ／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ／ｐｄｆ／ｐ１７０７３０．ｐｄｆにて公表。公開１－６平成３０年９月６日に、塩野義製薬株式会社が、ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｉｏｎｏｇｉ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｈｉｏｎｏｇｉ／ｊｐ／ｎｅｗｓ／ｐｄｆ／２０１８／１８０９０６．ｐｄｆにて公表。公開１－７平成３０年９月２８日に、塩野義製薬株式会社が、ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｉｏｎｏｇｉ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｈｉｏｎｏｇｉ／ｊｐ／ｎｅｗｓ／ｐｄｆ／２０１８／１８０９２８．ｐｄｆにて公表。公開１－８平成３０年１０月４日に、塩野義製薬株式会社が、ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｉｏｎｏｇｉ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｈｉｏｎｏｇｉ／ｊｐ／ｎｅｗｓ／ｐｄｆ／２０１８／１８１００４．ｐｄｆにて公表。公開１－９平成３０年１０月２５日に、塩野義製薬株式会社が、ウェブサイトｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｈｉｏｎｏｇｉ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄａｍ／ｓｈｉｏｎｏｇｉ／ｊｐ／ｎｅｗｓ／ｐｄｆ／２０１８／１８１０２５．ｐｄｆにて公表。公開１－１０平成３０年１０月３０日に、塩野義製薬株式会社

本開示は、概して、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する置換多環式ピリドン誘導体、そのプロドラッグ、及び前記のものを含む医薬組成物を使用して、インフルエンザウイルス感染症及び合併症リスク因子を有する対象におけるインフルエンザウイルス感染症を処置することに関する。

インフルエンザは、年齢５０歳以上の人及び基礎疾患を有する人を含む高リスク群において、インフルエンザ関連合併症、入院及び死亡の発生率が最も高く、かなりの罹患率及び死亡率をもたらすものとなっている（非特許文献１～２）。

最近まで、インフルエンザの処置は２クラスの抗ウイルス薬に限定されていた。２００８～２００９年のオセルタミビル耐性季節性インフルエンザＡ型（Ｈ１Ｎ１）の世界的な流行を含む、処置された患者及び地域クラスターにおけるＭ２イオンチャネル阻害剤に対する広範な耐性、及びノイラミンダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）、特にオセルタミビルに対する耐性の出現により、異なる機構の抗ウイルス作用を有する新しい薬剤の必要性が強調されている（非特許文献３～６）。さらに、オセルタミビルは、Ａ型インフルエンザウイルスよりもＢ型インフルエンザウイルスに対するインビトロ活性が低く、Ａ型インフルエンザウイルス感染症よりもＢ型インフルエンザ感染症の処置において効果が低いと思われる（非特許文献７～８）。一部高リスク患者の場合も含む観察研究では、タイムリーなオセルタミビル治療がインフルエンザ関連肺炎、入院状態、死亡及び心血管イベントのリスク低減に関連することが見出されているが、高リスク患者におけるＮＡＩの無作為化プラセボ対照試験（ＲＣＴ）はほとんど公開されていない（非特許文献９～１４）。

インフルエンザポリメラーゼ複合体の異なるタンパク質サブユニットを標的とするいくつかの新しいインフルエンザ抗ウイルス薬について臨床試験が行われている（非特許文献１５）。バロキサビルマルボキシル（Ｂａｌｏｘａｖｉｒｍａｒｂｏｘｉｌ、ＢＸＭ）は、現在の抗ウイルス薬に耐性のものを含むＡ型及びＢ型インフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を有するバロキサビルの小分子プロドラッグである（非特許文献１６）。ＢＸＭは、１２歳以上の他の点で健康な個体における合併症のないインフルエンザの処置について最近承認された。ＢＸＭは、プラセボ又はオセルタミビルよりも急速な感染性ウイルス力価の低下に関連していた（非特許文献１７）。したがって、インフルエンザ関連合併症のリスクが高い急性インフルエンザを有する成人及び青年の外来患者の処置へのＢＸＭの適用を拡大することが望まれている。

特許文献１～６には、ＢＸＭ及び／又は置換多環式ピリドン誘導体と類似した構造を有する化合物が記載されている。

国際公開第２０１０／１４７０６８号国際公開第２０１２／０３９４１４号国際公開第２０１６／１７５２２４号国際公開第２０１７／１０４６９１号国際公開第２０１７／２２１８６９号国際公開第２０１８／０３０４６３号

ＧｒｏｈｓｋｏｐｆＬＡ，ＳｏｋｏｌｏｗＬＺ，ＢｒｏｄｅｒＫＲ，ＷａｌｔｅｒＥＢ，ＦｒｙＡＭ，ＪｅｒｎｉｇａｎＤＢ．ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｏｆＳｅａｓｏｎａｌＩｎｆｌｕｅｎｚａｗｉｔｈＶａｃｃｉｎｅｓ：ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＩｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎＰｒａｃｔｉｃｅｓ－ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ，２０１８－１９ＩｎｆｌｕｅｎｚａＳｅａｓｏｎ．ＭＭＷＲＲｅｃｏｍｍＲｅｐ２０１８；６７：１－２０ＭｏｌｉｎａｒｉＮＡ，Ｏｒｔｅｇａ－ＳａｎｃｈｅｚＩＲ，ＭｅｓｓｏｎｎｉｅｒＭＬ，ｅｔａｌ．ＴｈｅａｎｎｕａｌｉｍｐａｃｔｏｆｓｅａｓｏｎａｌｉｎｆｌｕｅｎｚａｉｎｔｈｅＵＳ：ｍｅａｓｕｒｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｂｕｒｄｅｎａｎｄｃｏｓｔｓ．Ｖａｃｃｉｎｅ２００７；２５：５０８６－９６ＭｅｍｏｌｉＭＪ，ＡｔｈｏｔａＲ，ＲｅｅｄＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｓｅｖｅｒｅｌｙｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｖｓｎｏｎｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｈｏｓｔｓ．２０１４；５８：２１４－２４ＨｕｒｔＡＣ，ＣｈｏｔｐｉｔａｙａｓｕｎｏｎｄｈＴ，ＣｏｘＮＪ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｄｕｒｉｎｇｔｈｅ２００９ｉｎｆｌｕｅｎｚａｔｙｐｅＡＨ１Ｎ１ｐａｎｄｅｍｉｃ：ｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈ，ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＬａｎｃｅｔＩｎｆｅｃｔＤｉｓ２０１２；１２：２４０－８ＬｉＴＣ，ＣｈａｎＭＣ，ＬｅｅＮ．ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＩｎｆｌｕｅｎｚａ．Ｖｉｒｕｓｅｓ２０１５；７：４９２９－４４ＨｕＹ，ＬｕＳ，ＳｏｎｇＺ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎａｄｖｅｒｓｅｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｅｄｂｙｎｏｖｅｌｉｎｆｌｕｅｎｚａｔｙｐｅＡＨ７Ｎ９ｖｉｒｕｓａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｖｉｒａｌｓｈｅｄｄｉｎｇａｎｄｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．２０１３；３８１：２２７３－９ＬｅｅＮ，ＨｕｉＤＳ，ＺｕｏＺ，ｅｔａｌ．Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｎｈｉｇｈｅｒ－ｄｏｓｅｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｄｕｌｔｓｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄｗｉｔｈｉｎｆｌｕｅｎｚａｔｙｐｅＡａｎｄｔｙｐｅＢｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ２０１３；５７：１５１１－９ＳｕｇａｙａＮ，ＭｉｔａｍｕｒａＫ，ＹａｍａｚａｋｉＭ，ｅｔａｌ．ＬｏｗｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒａｇａｉｎｓｔｉｎｆｌｕｅｎｚａｔｙｐｅＢｃｏｎｔｒａｓｔｅｄｗｉｔｈｉｎｆｌｕｅｎｚａｔｙｐｅＡｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ２００７；４４：１９７－２０２ＭａｄｊｉｄＭ，ＣｕｒｋｅｎｄａｌｌＳ，ＢｌｕｍｅｎｔａｌｓＷＡ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｔｈｅｒｉｓｋｏｆｓｔｒｏｋｅａｆｔｅｒｉｎｆｌｕｅｎｚａｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ２００９；１１３：９８－１０７ＤｏｂｓｏｎＪ，ＷｈｉｔｌｅｙＲＪ，ＰｏｃｏｃｋＳ，ＭｏｎｔｏＡＳ．Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｉｎｆｌｕｅｎｚａｉｎａｄｕｌｔｓ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ．Ｌａｎｃｅｔ２０１５；３８５：１７２９－３７ＬａｌｅｚａｒｉＪ，ＣａｍｐｉｏｎＫ，ＫｅｅｎｅＯ，ＳｉｌａｇｙＣ．ＺａｎａｍｉｖｉｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｆｌｕｅｎｚａｔｙｐｅＡａｎｄｔｙｐｅＢｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｈｉｇｈ－ｒｉｓｋｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ２００１；１６１：２１２－７ＭｕｒｐｈｙＫＲ，ＥｖｉｎｄｓｏｎＡ，ＰａｕｋｓｅｎｓＫ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＩｎｈａｌｅｄＺａｎａｍｉｖｉｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｌｕｅｎｚａｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｓｔｈｍａｏｒＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅ：ＡＤｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ＭｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅＳｔｕｄｙ．ＣｌｉｎＤｒｕｇＩｎｖｅｓｔ２０００；２０：３３７－４９ＪｏｈｎｓｔｏｎＳＬ，ＦｅｒｒｅｒｏＦ，ＧａｒｃｉａＭＬ，ＤｕｔｋｏｗｓｋｉＲ．Ｏｒａｌｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｉｍｐｒｏｖｅｓｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｆｒｅｑｕｅｎｃｙｆｏｒｉｎｆｌｕｅｎｚａ－ｉｎｆｅｃｔｅｄｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｓｔｈｍａ．ＰｅｄｉａｔｒＩｎｆｅｃｔＤｉｓＪ２００５；２４：２２５－３２ＫａｉｓｅｒＬ，ＷａｔＣ，ＭｉｌｌｓＴ，ＭａｈｏｎｅｙＰ，ＷａｒｄＰ，ＨａｙｄｅｎＦ．Ｉｍｐａｃｔｏｆｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｉｎｆｌｕｅｎｚａ－ｒｅｌａｔｅｄｌｏｗｅｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｓ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ２００３；１６３：１６６７－７２ＭｃＫｉｍｍ－ＢｒｅｓｃｈｋｉｎＪＬ，ＪｉａｎｇＳ，ＨｕｉＤＳ，ＢｅｉｇｅｌＪＨ，ＧｏｖｏｒｋｏｖａＥＡ，ＬｅｅＮ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓｏｎａｎｔｉｖｉｒａｌｓ，ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｈｏｓｔ－ｄｉｒｅｃｔｅｄｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓａｔｔｈｅ５ｔｈＩＳＩＲＶＡｎｔｉｖｉｒａｌＧｒｏｕｐｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ２０１８；１４９：１１８－４２ＵｅｈａｒａＴ，ＳｈｉｓｈｉｄｏＴ，ＩｓｈｉｂａｓｈｉＴ，ｅｔａｌ．Ｓ－０３３１８８，ａＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＣａｐ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＥｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｏｆＩｎｆｌｕｅｎｚａｔｙｐｅＡａｎｄｔｙｐｅＢＶｉｒｕｓ，ＬｅａｄｓｔｏＲａｐｉｄａｎｄＰｒｏｆｏｕｎｄＶｉｒａｌＬｏａｄＲｅｄｕｃｔｉｏｎ．ＯｐｔｉｏｎｓＩＸｆｏｒｔｈｅＣｏｎｔｒｏｌｏｆＩｎｆｌｕｅｎｚａＣｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ２０１６ＨａｙｄｅｎＦＧ，ＳｕｇａｙａＮ，ＨｉｒｏｔｓｕＮ，ｅｔａｌ．ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌｆｏｒＵｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄＩｎｆｌｕｅｎｚａｉｎＡｄｕｌｔｓａｎｄＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１８；３７９：９１３－２３

インフルエンザウイルス感染症を処置するための方法が記載されている。開示される方法は、概して、インフルエンザウイルス感染症を処置するために対象に有効量の化合物を投与することを含み、この場合、対象は、（１）インフルエンザウイルス感染症、及び（２）少なくとも１つの合併症リスク因子を有するものとする。一例では、投与される化合物の量は、非処置対象のインフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間と比較して、対象におけるインフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計学的に有意となるように有効なものである。一例において、投与される化合物の量は、対象におけるインフルエンザ関連合併症の発生の回避及び／又は減少が、非処置対象の場合と比較して統計学的に有意となるように有効なものである。一例において、投与される化合物の量は、対象におけるウイルス力価によるウイルス排出の停止までの時間の短縮が非処置対象の場合と比較して統計学的に有意となるように有効なものである。一例において、投与される化合物の量は、対象におけるウイルス力価数の低減が非処置対象の場合と比較して統計学的に有意となるように有効なものである。非処置対象は、化合物を投与されていない対象である。

一例では、化合物は、以下の式：

［化合物（ＩＩ－６）］、

［化合物（ＩＩＩ）］
のうちの１つを有し、化合物の薬学的に許容され得る塩も同様である。

一例では、インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮の統計学的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．００５未満、好ましくは０．０５未満である。一例では、インフルエンザ関連合併症の発生の回避及び／又は減少の統計的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．００５未満、好ましくは０．０５未満である。一例では、ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮の統計的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．００５未満、好ましくは０．０５未満である。一例では、ウイルス力価数の減少の統計的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．００５未満、好ましくは０．０５未満である。

一般に、インフルエンザウイルス感染症の合併症リスク因子を有する対象は、ある一定の基準の存在によりインフルエンザ合併症のリスクが高いと考えられる。一例では、合併症リスク因子には、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、長期介護施設の現入居者、代謝障害、免疫系の障害、神経障害、神経発達障害、心疾患、血液障害、出産後２週間以内であり、母乳を与えていない女性であること、アメリカ先住民又はアラスカ先住民の遺伝形質を有すること、及び病的肥満のうちの１つ以上が含まれ得る。より好ましい例では、合併症リスク因子には、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、心疾患及び病的肥満のうちの１つ以上が含まれ得る。

一例では、インフルエンザ関連合併症は、死亡、入院、又は副鼻腔炎、中耳炎、気管支炎及び肺炎からなる群から選択される障害の１つ以上を含み得る。

一例では、インフルエンザウイルスはＢ型インフルエンザウイルスである。

一例では、少なくとも１つの症状の改善に要する時間は、化合物の投与前のそれぞれのインフルエンザ症状と比較して、化合物の最初の投与からインフルエンザウイルス感染症の症状（インフルエンザ症状）の少なくとも１つに改善が見られるまでの時間であり、少なくとも１つの症状の改善は少なくとも２１．５時間続く。一例において、インフルエンザ症状の少なくとも１つは、化合物の投与前のそれぞれの症状と比較して、化合物の最初の投与から最大で８６時間以内に改善される。

一例では、インフルエンザ症状の少なくとも１つは、全身症状又は呼吸器症状である。一例では、全身症状には、頭痛、熱っぽさ、悪寒、筋肉痛、関節痛、及び疲労のうちの１つ以上の症状が含まれる。一例では、呼吸器症状には、咳、喉の痛み、及び鼻詰まりのうちの１つ以上の症状が含まれる。

いくつかの例では、処置された対象におけるウイルス力価は、化合物が対象に最初に投与されたときと比較して、少なくとも約２．８ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ、あるいは少なくとも約３．３ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ低減される。一例において、ウイルス力価の低下は、化合物を対象に最初に投与した後２日目に測定される。「２日目」は、化合物を対象に最初に投与した日の翌日を意味する。

一例において、化合物の投与回数は特に限定されない。別の例では、化合物は１回だけ投与され得る。別の例では、化合物は２回だけ投与され得る。別の例では、化合物は３回だけ投与され得る。

一例において、化合物の有効量は、０．１ｍｇ前後～３０００ｍｇ前後の範囲である。別の例において、化合物の有効量は、０．１ｍｇ前後～２４０ｍｇ前後の範囲である。別の例において、化合物の有効量は、３ｍｇ前後～８０ｍｇ前後の範囲である。さらに別の例において、化合物の有効量は、４０ｍｇ前後～８０ｍｇ前後の範囲である。さらに別の例では、有効量は、１用量当たり３ｍｇ前後～８０ｍｇ前後の範囲である。さらに別の例において、有効量は、１用量当たり１０ｍｇ前後～８０ｍｇ前後の範囲である。より好ましい例では、化合物の有効量は、１用量当たり４０ｍｇ前後～８０ｍｇ前後の範囲である。

一例において、化合物は、対象の体重に基づいて投与される。一例では、化合物は、体重ベースの用量として投与され得る。一例において、約４０ｋｇ～約８０ｋｇ未満の体重の対象には約４０ｍｇが投与される。一例では、体重が約８０ｋｇ以上の対象には約８０ｍｇが投与される。
実施態様

１．インフルエンザウイルス感染症を処置する方法であって、
有効量の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、（１）インフルエンザウイルス感染症、及び（２）合併症リスク因子を有する対象に投与することを含み、
前記化合物が、以下の式：

のうちの１つを有するものとする、方法。

２．前記対象が、症状発症後４８時間以内である対象である、実施態様１に記載の方法。

３．前記対象に投与される有効量が、非処置対象のものと比較して、以下の（ｉ）～（ｉｖ）：
（ｉ）インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は減少、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下
のうちの少なくとも１つが対象において生じる量である、実施態様１又は２に記載の方法。

４．（ｉ）インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の減少が、非処置対象の場合と比較して統計的に有意であり、（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は減少が、非処置対象の場合と比較して統計的に有意であり、（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が、非処置対象の場合と比較して統計的に有意であり、（ｉｖ）ウイルス力価の減少が、非処置対象の場合と比較して統計的に有意である、実施態様３の方法。

５．統計学的有意性を示すｐ値が０．０５未満である、実施態様４に記載の方法。

６．前記合併症リスク因子が、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、長期介護施設の現入居者であること、代謝障害、免疫系の障害、神経障害、神経発達障害、心疾患、血液障害、出産後２週間以内であり、母乳を与えていない女性であること、アメリカ先住民又はアラスカ先住民の遺伝形質を有すること、及び病的肥満からなる群から選択される少なくとも１つの因子である、実施態様１～５のいずれか一項に記載の方法。

７．前記合併症リスク因子が慢性肺疾患である、実施態様６に記載の方法。

８．前記インフルエンザ関連合併症が、死亡、入院、副鼻腔炎、中耳炎、気管支炎及び肺炎からなる群から選択される少なくとも１つの合併症である、実施態様３～７のいずれか一項に記載の方法。

９．前記インフルエンザ関連合併症が副鼻腔炎である、実施態様８に記載の方法。

１０．前記インフルエンザ関連合併症が気管支炎である、実施態様８に記載の方法。

１１．インフルエンザウイルス感染症を引き起こすインフルエンザウイルスがＢ型インフルエンザウイルスである、実施態様１～１０のいずれか一項に記載の方法。

１２．処置された対象におけるウイルス力価が、化合物が対象に最初に投与された２４時間後に、化合物が対象に最初に投与されたときのウイルス力価と比較して少なくとも約２．８ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ低減される、実施態様３～１１のいずれか一項に記載の方法。

１３．処置された対象におけるウイルス力価が、化合物が対象に最初に投与された２４時間後に、化合物が対象に最初に投与されたときのウイルス力価と比較して少なくとも約３．３ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ低減される、実施態様３～１１のいずれか一項に記載の方法。

１４．症状の改善に要する時間が、前記化合物の投与前のそれぞれのインフルエンザ症状と比較して、前記化合物の初回投与からインフルエンザ症状に改善が見られるまでの時間であり、症状の改善が少なくとも２１．５時間続くものとする、実施態様３～１３のいずれか一項に記載の方法。

１５．前記の少なくとも１つのインフルエンザ症状が、有効量の化合物の投与から少なくとも２４時間以内に改善される、実施態様１～１４のいずれか一項に記載の方法。

１６．前記の少なくとも１つのインフルエンザ症状が、有効量の化合物の投与から少なくとも４８時間以内に改善される、実施態様１～１４のいずれか一項に記載の方法。

１７．前記の少なくとも１つのインフルエンザ症状が、有効量の化合物の投与から少なくとも７２時間以内に改善される、実施態様１～１４のいずれか一項に記載の方法。

１８．前記の少なくとも１つのインフルエンザ症状が、有効量の化合物の投与から少なくとも８６時間以内に改善される、実施態様１～１４のいずれか一項に記載の方法。

１９．前記インフルエンザ症状が、前記化合物の投与前のそれぞれのインフルエンザ症状と比較して、最長でも８６時間以内に改善される、実施態様１～１４のいずれか一項に記載の方法。

２０．前記化合物の有効量が約０．１～約２４０ｍｇの範囲である、実施態様１～１９のいずれか一項に記載の方法。

２１．前記化合物の有効量が約３～約８０ｍｇの範囲である、実施態様１～２０のいずれか一項に記載の方法。

２２．前記対象の体重が４０ｋｇ～８０ｋｇ未満の場合、用量が約４０ｍｇであり、前記対象の体重が８０ｋｇ以上の場合、用量が約８０ｍｇである、実施態様１～２１記載の方法。

２３．前記化合物が１回のみ投与される、実施態様１～２２のいずれか一項に記載の方法。

２４．前記化合物が経口投与又は非経口投与される、実施態様１～２３のいずれか一項に記載の方法。

２５．前記の少なくとも１つの症状が、全身症状及び呼吸器症状のうちの少なくとも１つである、実施態様１～２４のいずれか一項に記載の方法。

２６．前記症状が前記全身症状であり、前記全身症状が、頭痛、熱っぽさ、悪寒、筋肉痛、関節痛、及び疲労のうちの少なくとも１つを含む、実施態様２５に記載の方法。

２７．前記症状が呼吸器症状であり、前記呼吸器症状が、咳、喉の痛み、及び鼻詰まりからなる群から選択される少なくとも１つを含む、実施態様２５に記載の方法。

２８．インフルエンザを処置するための方法であって、以下の式：

のうちの１つを有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬製剤についての添付文書又はパッケージに記された投薬指示を読むこと、及び有効量の前記化合物を、
（１）インフルエンザウイルス感染症、及び
（２）合併症リスク因子
を有する対象に、前記投薬指示に従って投与することを含み、
投与される量が、非処置対象の場合との比較において下記：
（ｉ）インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計的に有意であること、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は低減が統計的に有意であること、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が統計的に有意であること、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下が統計学的に有意であること
のうちの少なくとも１つが起こるように対象において有効であるものとする、方法。

２９．インフルエンザウイルスを有する対象を処置するための医薬を調製するための、以下の式：

のうちの１つを有する化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前記処置が、有効量の前記化合物を、
（１）インフルエンザウイルス感染症、及び
（２）合併症リスク因子を有する対象に投与することを含み、投与される量が、非処置対象の場合との比較において、下記：
（ｉ）インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計的に有意であること、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は低減が統計的に有意であること、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が統計的に有意であること、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下が統計学的に有意であること
のうちの少なくとも１つが起こるように対象において有効であるものとする、方法。

３０．
（１）インフルエンザウイルス感染症、及び
（２）合併症リスク因子
を有する対象を処置するのに有用な医薬組成物であって、前記処置が、有効量の化合物を前記対象に投与することを含み、
投与される量が、非処置対象の場合との比較において下記：
（ｉ）インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計的に有意であること、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は低減が統計的に有意であること、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が統計的に有意であること、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下が統計学的に有意であること
のうちの少なくとも１つが起こるように前記対象において有効であり、さらに
前記化合物が、以下の式：

のうちの１つを有する、医薬組成物。

３１．以下の式：

のうちの１つを有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬製剤、並びに有効量の前記化合物を、
（１）インフルエンザウイルス感染症、及び
（２）合併症リスク因子
を有する対象に投与するための添付文書又はパッケージに記された投薬指示を含むパッケージであって、
投与される量が、非処置対象の場合との比較において下記：
（ｉ）インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計的に有意であること、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は低減が統計的に有意であること、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が統計的に有意であること、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下が統計学的に有意であること
のうちの少なくとも１つが起こるように対象において有効であるものとする、パッケージ。

異なる量のプロドラッグ化合物ＩＩ－６（バロキサビルマルボキシル又は「ＢＸＭ」）を非絶食条件下でラットに投与した場合の化合物ＩＩＩ（バロキサビル又は「ＢＸＡ」）の血漿濃度の変化の実験結果を示すグラフである。ラットに非絶食下で経口投与した後のＢＸＭの血漿中濃度を測定した実験結果を示す表である。体重に応じて４０ｍｇもしくは８０ｍｇのＢＸＭの単回経口用量、５日間にわたって１日２回のオセルタミビル７５ｍｇ、又はプラセボを投与されるように対象を無作為に割り当てた臨床試験におけるインフルエンザウイルス感染症の症状の改善に要する時間の結果の要約を示す表である。図３の臨床試験における症状の改善までの時間の結果のカプラン・マイヤー曲線である。インフルエンザウイルスＢ型を有する患者についての図３の臨床試験における症状の改善までの時間の結果の要約を示す表である。インフルエンザウイルスＢ型を有する図３の臨床試験における患者の症状改善までの時間の結果のカプラン・マイヤー曲線である。図３の臨床試験におけるある特定の合併症リスク因子を有する患者の症状の改善までの時間の結果を示す表である。図３の臨床試験におけるインフルエンザ関連合併症の発現率の結果を示す表である。図３の臨床試験におけるウイルス力価を指標としたウイルス排出停止までの時間の結果を示す表である。図３の臨床試験におけるインフルエンザウイルス力価［ｌｏｇ１０（ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）］のベースラインからの変化量の統計結果の要約を示す表である。図３の臨床試験におけるインフルエンザウイルスＢ型を有する患者についてのインフルエンザウイルス力価［ｌｏｇ１０（ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）］のベースラインからの変化量の統計結果の要約を示す表である。

インフルエンザウイルス感染症を処置するための方法が記載されている。驚くべきことに、インフルエンザウイルス感染症は、化合物ＩＩ－６及び化合物ＩＩＩを含む本明細書に開示された化合物を使用して、少なくとも１つの合併症リスク因子を有する患者において処置され得ることが発見された。一例において、投与される化合物の量は、対象において、インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮、インフルエンザ関連合併症の発生の減少、ウイルス力価によるウイルス排出の停止までの時間、及びウイルス力価数の低減のうちの少なくとも１つが統計学的に有意となるように有効なものである。

概して、本開示で使用され得る化合物は、以下のように説明される。

（１）下記式（Ｉ）：

（式中、Ｐは、水素又はプロドラッグを形成する基である）
で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

（２）（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、
ただし、プロドラッグを形成する基は、以下の式：
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐ^Ｒ０，
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｐ^Ｒ２，
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｐ^Ｒ２，
ｌ）－Ｃ（Ｐ^Ｒ３）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐ^Ｒ４，
ｍ）－Ｃ（Ｐ^Ｒ３）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｐ^Ｒ４、及び
ｏ）－Ｃ（Ｐ^Ｒ３）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｐ^Ｒ４
（式中、Ｌは直鎖又は分枝鎖の低級アルキレンである；
Ｐ^Ｒ０はアルキルである；
Ｐ^Ｒ２はアルキルである；
Ｐ^Ｒ３は、それぞれ独立して、水素である；及び
Ｐ^Ｒ４はアルキルである）
から選択される基である。

一例において、開示された方法において使用され得る化合物は、式：

を有し、又はその薬学的に許容され得る塩も使用され得る。

以下、本明細書で用いる各種用語の意味について説明する。各用語は統一された意味で使用され、単独で使用される場合、又は他の用語と組み合わせて使用される場合、同じ意味で使用される。

「からなる」という用語は、列挙された成分のみを有することを意味する。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、列挙された成分のみに限定されず、記載されていない因子を排除しないことを意味する。

「高リスク患者」という用語は、インフルエンザウイルスに感染しており、合併症リスク因子も有する患者を指す。

「合併症リスク因子」という用語は、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、長期介護施設の現入居者、代謝障害、免疫系の障害、神経障害、神経発達障害、心疾患、血液障害、出産後２週間以内であり、母乳を与えていない女性であること、アメリカ先住民又はアラスカ先住民の遺伝形質を有すること、及び病的肥満からなる群から選択される少なくとも１つの状態を指す。より好ましい例では、合併症リスク因子には、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、心疾患及び病的肥満のうちの１つ以上が含まれ得る。

本明細書において「プロドラッグ」とは、下記反応式中の式（ＩＩ）：

（式中、Ｐ^Ｒは、プロドラッグである）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩をいう。

本明細書において「プロドラッグを形成する基」とは、下記反応式中の式（ＩＩ）における「Ｐ^Ｒ」基をいい、

式中、Ｐ^Ｒは、
ａ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐ^Ｒ０，
ｇ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｐ^Ｒ２，
ｉ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｐ^Ｒ２，
ｌ）－Ｃ（Ｐ^Ｒ３）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐ^Ｒ４，
ｍ）－Ｃ（Ｐ^Ｒ３）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｐ^Ｒ４、及び
ｏ）－Ｃ（Ｐ^Ｒ３）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｌ－Ｏ－Ｐ^Ｒ４
（式中、Ｌは直鎖又は分枝鎖の低級アルキレンである；
Ｐ^Ｒ０はアルキルである；
Ｐ^Ｒ２はアルキルである；
Ｐ^Ｒ３は、それぞれ独立して、水素である；及び
Ｐ^Ｒ４はアルキルである）
から選択される基である。

本明細書における「プロドラッグに変換（された）」とは、下記反応式に示すように、

（式中、Ｐ^Ｒはプロドラッグを形成する基である）
式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩におけるヒドロキシ基が－ＯＰ^Ｒ基に変換されたことを意味する。

本明細書において「親化合物」とは、「プロドラッグ」を合成する前に供給源となる化合物及び／又は「プロドラッグ」からインビボでの生理学的条件下で酵素や胃酸等による反応によって放出される化合物を意味し、具体的には式（ＩＩＩ）で示される化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を意味する。

ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０６３１３９号及び国際公開第２０１６／１７５２２４号パンフレットに記載されている化合物は、本明細書において化合物の一実施形態の例として参照により組み込まれる。

「アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ１５、あるいはＣ１～Ｃ１０、あるいはＣ１～Ｃ６、あるいはＣ１～Ｃ４の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を含む。「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどが含まれる。

「アルキル」の一実施形態は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル又はｎ－ペンチルである。「アルキル」の別の実施形態は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。

「アルキレン」という用語は、Ｃ１～Ｃ１５、あるいはＣ１～Ｃ１０、あるいはＣ１～Ｃ６、あるいはＣ１～Ｃ４の直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を含む。例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。

本発明で使用される化合物中の１つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置き換えられ得る。同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ及び^３６Ｃｌが挙げられる。本発明で使用される化合物には、これらの同位体で置換された化合物が含まれる。上記同位体で置換された化合物は医薬として有用であり、本発明で使用される化合物の放射性標識化合物が含まれる。「放射性標識化合物」の製造における「放射性標識方法」は、本発明に包含され、「放射性標識化合物」は、代謝された薬物の薬物動態に関する研究、結合アッセイ及び／又は診断ツールに関する研究に有用である。

本発明で使用される放射性標識化合物は、本発明の分野で周知の方法を用いて調製することができる。例えば、本発明で用いられるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた接触脱ハロゲン反応を通して、本発明で用いられるある化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下及び塩基の存在下又は非存在下で、本発明で使用される化合物の適切にハロゲン化された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを含む。トリチウム標識化合物を調製する他の適切な方法は、「ＩｓｏｔｏｐｅｓｉｎｔｈｅＰｈｙｓｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１巻、ＬａｂｅｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＰａｒｔＡ）、第６章（１９８７）」に記載されている。^１４Ｃを有する原料を用いることにより、^１４Ｃ標識化合物を調製することができる。

本発明で使用される化合物の薬学的に許容され得る塩には、例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウムなど）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄など）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリンなど）若しくはアミノ酸との塩、又は無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸など）もしくは有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）との塩が含まれる。特に、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等との塩が挙げられる。これらの塩は、常法により形成することができる。

本発明で使用される化合物又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）及び／又は結晶多形を形成し得る。本発明は、これらの様々な溶媒和物及び結晶多形を包含する。「溶媒和物」は、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）が本発明で使用される化合物と配位結合しているものであり得る。本発明で使用される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を大気中に放置すると、化合物は水を吸収し、吸着した水が付着したり、水和物が形成されたりすることがある。本発明で使用される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の再結晶化により、結晶多形が生成され得る。

プロドラッグを形成する基は、インビボ投与（例えば、経口投与）後に、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、及び／又は腸内細菌の作用によってＯＨ基に変換される。

さらに、プロドラッグは、式（ＩＩＩ）によって表される化合物の場合と比較して改善されたインビボ投与におけるバイオアベイラビリティ及び／又はＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を示す。

したがって、プロドラッグは、インビボ投与（例えば、経口投与）後に胃及び／又は腸で体内に効率的に吸収された後、式（ＩＩＩ）で表される化合物に変換される。したがって、プロドラッグは、式（ＩＩＩ）で表される化合物よりも、インフルエンザウイルス感染症の処置及び／又は予防に関して高い効果を示す。

プロドラッグを形成する基の一実施形態の例としては、下記式から選ばれる基が挙げられる。
ｍ）－Ｃ（Ｐ^Ｒ３）_２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｐ^Ｒ４
式中、Ｐ^Ｒ３は水素であり、Ｐ^Ｒ４はアルキルである。

プロドラッグを形成する基の特に好ましい置換基の実施形態の例としては、以下の基が挙げられる。

使用され得る他の化合物は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０６３１３９号及び国際公開第２０１６／１７５２２４号パンフレットに記載されており、これらのすべての開示は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明で用いられる化合物の一般的な製造方法について以下に具体的に説明する。抽出及び精製については、通常の有機化学の実験で行われる処理を行えばよい。

本発明で用いられる化合物の合成は、当該分野で既知の手順を参照して実施され得る。

原料化合物としては、市販の化合物、本明細書に記載の化合物、本明細書に引用された参考文献に記載の化合物、その他既知の化合物を利用することができる。

本発明に用いられる化合物の塩を得たいとき、本発明で用いられる化合物を塩の形態で得る場合は、そのまま精製してもよく、本発明で用いられる化合物を遊離形態で得る場合は、適切な有機溶媒に化合物を溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えることによる常法により塩を形成してもよい。

（調製１）

式中、Ｐ^Ｒはプロドラッグを形成する基である。

化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシル基をエステル基又はエーテル基に変換することを含む一般的な方法により得ることができる。活性剤（化合物（ＩＩＩ））は、そのプロドラッグ（すなわち、化合物（ＩＩ）の式を有する化合物）を作製するために使用され得る。

例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｅｏｄｏｒａＷＧｒｅｅｎ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、プログレス・イン・メディシン（Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．）、５：２１５７～２１６１（１９８５）、及び英国図書館によって供給される－「ＴｈｅＷｏｒｌｄ’ｓＫｎｏｗｌｅｄｇｅ」などを利用することができる。これらの参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明で使用される親化合物は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害活性を有し、親化合物及びそのプロドラッグは、インフルエンザウイルス感染症の治療薬又は予防薬として有用である。

概して、本発明で使用される化合物は、ヒトにおいて上記疾患を処置する目的で、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口投与されてもよく、注射剤、坐剤、経皮剤、吸入剤等として非経口投与されてもよい。本化合物の有効量を、必要に応じて、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤及び潤滑剤などの剤形に適した賦形剤と混合して、医薬製剤を形成することができる。注射剤を調製するために、適切な担体を用いて滅菌を行う。

一般に、本発明で使用される医薬組成物は、経口又は非経口のいずれかで投与され得る。経口投与のために、錠剤、顆粒剤、散剤及びカプセル剤などの常用的剤形は、慣用的方法に従って調製され得る。非経口投与のために、注射剤などの任意の常用的剤形が好適に使用され得る。本発明による化合物は、経口吸収性が高いため、好適には経口調製物として使用され得る。

一般に、用量は、疾患の状態、投与経路、又は患者の年齢若しくは体重により異なる。成人の通常の経口用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは１～２０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、４０ｋｇ～８０ｋｇ未満の体重の患者には、４０ｍｇの単回用量が投与される。他の実施形態では、少なくとも８０ｋｇの体重の患者には８０ｍｇの単回用量が投与される。

一般に、本発明で用いられる化合物を、他の薬剤等と組み合わせて使用すること（以下、配合剤という）により、化合物の活性を高めたり、化合物の投与量を減らしたりすることができる。インフルエンザウイルス感染症を処置する場合、化合物は、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、イナビルなど）、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、ファビピラビル）、Ｍ２タンパク質阻害剤（例えば、アマンタジン）、ＰＢ２キャップ結合阻害剤（例えば、ＶＸ－７８７）、抗ＨＡ抗体（例えば、ＭＨＡＡ４５４９Ａ）と組み合わせて、又はこれらとの複合製剤中で使用され得、免疫アゴニスト（例えば、ニタゾキサニド）も可能である。この場合、本発明で用いられる化合物及び配合剤の投与のタイミングは限定されない。それらは、処置される対象に、同時に、又は異なる時点で投与され得る。さらに、本発明で使用される化合物及び配合剤は、各有効成分を独立して含む２つ以上の製剤として、又は本発明の化合物及び配合剤のすべての有効成分を含む単一の製剤として投与することができる。

配合剤の投与量は、臨床用量を参考に適宜選択され得る。本発明で用いられる化合物と併用薬剤の配合比は、処置される対象、投与経路、処置される疾患、症状、薬剤の組合せ等に応じて適宜選択すればよい。ヒトでの投与のために、例えば、１重量部の本発明で使用される化合物を、０．０１～１００重量部の併用薬剤と組み合わせて使用することができる。

一例では、合併症リスク因子は、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、心疾患及び病的肥満のうちの１つ以上である。

一例では、合併症リスク因子は慢性肺疾患である。一例では、慢性肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、結核、喘息、間質性肺疾患及び嚢胞性線維症を含み得る。

一例では、合併症リスク因子は肺炎である。一例では、肺炎は、誤嚥性肺炎を含み得る。

一例では、合併症リスク因子は気管支炎である。

一例では、合併症リスク因子は、疾患又は薬剤に起因する免疫障害である。一例では、疾患又は薬剤に起因する免疫障害には、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、がん、Ｔ細胞免疫不全及びステロイド処置が含まれ得る。

一例では、合併症リスク因子は心疾患である。一例では、心疾患には、先天性心疾患、うっ血性心不全及び冠動脈疾患が含まれ得る。

一例では、合併症リスク因子は腎疾患である。一例では、腎疾患は、慢性腎不全及び血液透析を含み得る。

一例では、合併症リスク因子は代謝障害である。一例では、代謝障害には、遺伝性代謝障害及びミトコンドリア障害が含まれ得る。

一例では、合併症リスク因子は胸膜炎症である。

一例では、合併症リスク因子は、血液障害、内分泌障害及び糖尿病である。一例では、血液障害は、鎌状赤血球症を含む重度の貧血を含み得る。

一例では、合併症リスク因子は肝障害である。

一例では、合併症リスク因子は、１９歳未満であり、長期アスピリン療法を受けていることである。

一例では、合併症リスク因子は病的肥満（例えば、体格指数［ＢＭＩ］が４０以上）である。

一例では、合併症リスク因子は神経学的及び神経発達状態である。一例では、神経学的及び神経発達状態には、脳性麻痺、てんかん、脳卒中、知的障害、中等度から重度の発達遅延、筋ジストロフィー、脊髄損傷が含まれ得る。

一例では、合併症リスク因子は神経筋障害である。一例において、神経筋障害には、筋ジストロフィー、ＡＬＳ、運動麻痺、痙攣、嚥下障害及び関連する神経筋疾患が含まれ得る。

一例では、合併症リスク因子は対象の年齢である。一例では、年齢因子は６５歳以上であることを含み得る。

一例では、合併症リスク因子は対象の人種である。一例では、人種因子は、アメリカ先住民の遺伝形質を有すること、アラスカ原住民であること、又はアボリジニ及びトレス海峡諸島民であることを含み得る。

一例では、合併症リスク因子は、上に列挙した合併症リスク因子のうちの１つ以上であり得る。

一例では、合併症リスク因子は、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、長期介護施設の現入居者、代謝障害、免疫系の障害、神経障害、神経発達障害、心疾患、血液障害、出産後２週間以内であり、母乳を与えていない女性であること、アメリカ先住民又はアラスカ先住民の遺伝形質を有すること、及び病的肥満のうちの１つ以上である。より好ましい例では、合併症リスク因子には、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、心疾患及び病的肥満のうちの１つ以上が含まれ得る。

一例では、投与される化合物の量は、非処置対象のインフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間と比較して、対象におけるインフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計学的に有意となるように有効なものである。別の例において、投与される化合物の量は、対象におけるインフルエンザウイルス感染症（咳、喉の痛み、頭痛、鼻詰まり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉若しくは関節の痛み、及び疲労）の症状の改善に要する時間の短縮が、非処置対象の場合と比較して統計学的に有意となるように有効なものである。一例において、非処置対象は、化合物のプラセボを投与されたことがある対象又は化合物を投与されたことがない対象である。

一例において、化合物が投与された対象における少なくとも１つの症状の改善に要する時間は、化合物の投与前のそれぞれの症状と比較して、化合物の初回投与から少なくとも２４時間インフルエンザ症状に改善が見られるまでの時間である。

一例において、プラセボが投与されるか又は化合物が投与されない対象における少なくとも１つの症状の改善までの時間は、プラセボの初回投与、又は化合物が投与されない場合にはインフルエンザの疾患過程に照らして対応する時点から、プラセボの投与前又は化合物が投与されない場合にはインフルエンザの疾患過程に照らして対応する時点でのそれぞれの症状との比較においてインフルエンザ症状に改善が見られるまでの時間である。

一例において、対象における少なくとも１つの症状の改善に要する時間は、化合物の初回投与から、化合物の投与前のそれぞれの症状と比較して、少なくとも４８時間インフルエンザ症状に改善が見られるまでの時間である。

一例において、対象における少なくとも１つの症状の改善に要する時間は、化合物の初回投与から、化合物の投与前のそれぞれの症状と比較して、少なくとも７２時間インフルエンザ症状に改善が見られるまでの時間である。

一例において、対象における少なくとも１つの症状の改善に要する時間は、化合物の初回投与から、化合物の投与前のそれぞれの症状と比較して、少なくとも８６時間インフルエンザ症状に改善が見られるまでの時間である。

一例では、インフルエンザ感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮は、非処置対象の場合と比較して統計的に有意であり、統計的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．０３以下、あるいは０．０２以下、あるいは０．００３以下、あるいは０．００１以下、あるいは０．００１以下である。

一例では、対象におけるインフルエンザウイルス感染症の症状は、全身症状又は呼吸器症状である。一例では、全身症状は、頭痛、熱っぽさ、悪寒、筋肉痛、関節痛、及び疲労のうちの１つ以上を含む。一例では、呼吸器症状には、咳、喉の痛み、及び鼻詰まりのうちの１つ以上が含まれる。

「インフルエンザウイルス感染症の症状の改善」という語句は、化合物又はプラセボが最初に投与された時点から、又は化合物が投与されない場合にはインフルエンザの疾患過程に照らして対応する時点から始まる４段階尺度［０：なし、１：軽度、２：中等度、３：重度］を使用した対象のインフルエンザ症状の自己評価を指す。咳、喉の痛み、頭痛、鼻詰まり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉痛又は関節痛、及び疲労である７つのインフルエンザ症状を評価する。改善は、７つすべてのインフルエンザ症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻詰まり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉痛又は関節痛、疲労）が、化合物又はプラセボの初回投与時、又は化合物が投与されない場合にはインフルエンザの疾患過程に照らして対応する時点と比較して低くなるときに起こる。あるいは、任意の特定のインフルエンザ症状の改善は、インフルエンザ症状が患者のベースラインレベルに戻ったときを指し、既存の症状がベースラインでインフルエンザによって悪化した場合、自己評価点は少なくとも１レベル低下し、及び／又は既存の症状がインフルエンザによってベースラインで悪化していなければ、自己評価点は変更されない。

一例において、対象はＢ型インフルエンザウイルスを有する。一例において、症状の改善に要する時間は、オセルタミビルが投与されたことがある対象の場合と比較して統計学的に有意である。

一例において、対象がＢ型インフルエンザウイルスを有する場合のインフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の統計学的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．０３以下、あるいは０．０２以下、あるいは０．００３以下、あるいは０．００１以下、あるいは０．００１以下である。

一例において、投与される化合物の量は、対象におけるインフルエンザ関連合併症の発生の回避及び／又は減少が、非処置対象の場合と比較して統計学的に有意となるように有効なものである。

一例では、インフルエンザ関連合併症の発生率の減少の統計的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．０３以下、あるいは０．０２以下、あるいは０．００３以下、あるいは０．００１以下、あるいは０．００１以下である。

一例では、インフルエンザ関連合併症は死亡である。一例では、インフルエンザ関連合併症は入院の対象となる状態である。一例では、インフルエンザ関連合併症は副鼻腔炎である。一例では、インフルエンザ関連合併症は、中耳炎である。一例では、インフルエンザ関連合併症は気管支炎である。一例では、インフルエンザ関連合併症は肺炎である。一例では、インフルエンザ関連合併症は、上に列挙したもののうちの１つ以上である。一例において、インフルエンザ関連合併症は、副鼻腔炎及び気管支炎からなる群のうちの１つ以上である。

一例において、投与される化合物の量は、対象におけるウイルス力価によるウイルス排出の停止までの時間の短縮が非処置対象の場合と比較して統計学的に有意となるように有効なものである。一例において、ウイルス力価によるウイルス排出の停止までの時間は、インフルエンザウイルス感染症を有する対象への化合物又はプラセボの初回投与から、又は化合物が投与されない場合にはインフルエンザの疾患過程に照らして対応する時点から、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって測定された対象のウイルス力価又はウイルスリボ核酸（ＲＮＡ）が初めて定量化の下限未満となった時点までの時間である。いくつかの例において、定量化の下限は、ある特定の時点におけるベースラインである。いくつかの例において、ウイルス力価によるウイルス排出の停止までの時間は、インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状を有する対象への化合物又はプラセボの初回投与から、又は化合物が投与されない場合にはインフルエンザの疾患過程に照らして対応する時点から、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって測定される対象のウイルス力価又はウイルスＲＮＡウイルス力価又はウイルスリボ核酸（ＲＮＡ）による対象からのウイルス排出が化合物の初回投与後に初めて検出されなくなった時点までの時間を意味する。

一例において、対象におけるウイルス力価によるウイルス排出の停止までの時間の短縮の統計的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．０３以下、あるいは０．０２以下、あるいは０．００３以下、あるいは０．００１以下、あるいは０．００１以下である。

一例において、化合物投与量の量は、対象におけるウイルス力価の低下が非処置対象の場合と比較して統計学的に有意となるように有効なものである。一例において、対象におけるウイルス力価は、化合物が対象に最初に投与されたときのウイルス力価と比較して、少なくとも約２．８ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ、あるいは少なくとも約３．３ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ低減される。一例において、ウイルス力価の低下は、化合物を対象に最初に投与した後２日目に測定される。「２日目」は、化合物を対象に最初に投与した日の翌日を意味する。

一例において、化合物を最初に投与された対象は、インフルエンザウイルス感染症の症状を対象で発現させるのに十分なウイルス力価を有する。一例において、対象においてインフルエンザウイルス感染症の症状を呈するのに十分なウイルス力価は、０．７ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬである。

一例において、対象におけるウイルス力価の低下の統計学的有意性を示すｐ値は、０．０５未満、あるいは０．０３以下、あるいは０．０２以下、あるいは０．００３以下、あるいは０．００１以下、あるいは０．００１以下である。

一例において、化合物の有効量は、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの範囲である。別の例において、化合物の有効量は、約０．１～約２４０ｍｇの範囲である。別の例において、化合物の有効量は、約３ｍｇ～約８０ｍｇの範囲である。さらなる別の例において、化合物の有効量は、約４０ｍｇ～約８０ｍｇの範囲である。さらなる別の例において、有効量は、１用量あたり約３ｍｇ～約８０ｍｇの範囲である。

一例では、対象はヒト患者である。

一例において、化合物は、対象の体重に基づいて投与される。一例では、化合物は、体重ベースの用量として投与され得る。一例において、約４０ｍｇが、体重約４０ｋｇ～約８０ｋｇ未満の対象に投与される。一例において、約８０ｍｇが、体重８０ｋｇ以上の対象に投与される。一例において、化合物は、インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の発症の最初の日及びインフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の発症後の投与初日の３日後に投与される。一例では、化合物は１回投与される。

一例において、改善が投与初日の４日後に起こらなければ、化合物は投与初日の６日後に投与される。いくつかの例において、改善とは、化合物が最初に投与された時との比較において、４段階尺度［０：なし、１：軽度、２：中等度、３：重度］を使用して、７つのインフルエンザ症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻詰まり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、及び疲労）においてより低いスコアであることを意味する。あるいは、いずれかの特定のインフルエンザ症状の改善は、インフルエンザ症状が患者のベースラインレベルに戻ることを指す。

いくつかの例では、改善とは、既存の症状がベースラインと比較してインフルエンザによって悪化している場合に、自己評価点を少なくとも１レベル低下させることを意味し、既存の症状がベースラインと比較してインフルエンザによって悪化していない場合、自己評価点は変更されず、症状が既存のものではない場合、自己評価点は軽度又は存在しないものとする。

一例では、化合物は経口投与される。別の例では、化合物は非経口投与される。

一例では、化合物は、経口、真皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入を介して、経鼻、眼内、内耳及び膣経路からなる群から選択される少なくとも１つの経路を介して投与される。

一般に、化合物は、化合物との使用に適した任意の量の任意の材料と共に投与され得る。一例では、化合物は、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｍ２タンパク質阻害剤、ＰＢ２キャップ結合阻害剤、ＨＡ成熟阻害剤、組換えシアリダーゼ、再集結阻害剤、ＲＮＡ干渉化合物、ヘマグルチニン結合阻害剤の受容体、ＨＡ融合阻害剤の膜、ＮＰ核移行阻害剤、ＣＸＣＲ阻害剤、ＣＲＭ１阻害剤、抗ＨＡ抗体及び免疫学的薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの材料と組み合わせて投与される。

一例において、化合物は、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンタジン、フルマジン、

、ＭＨＡＡ４５４９Ａ（ＭｃＢｒｉｄｅら、ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６１巻、第１１版（２０１７）に記載されている）、ＴＣＮ－０３２（Ｒａｍｏｓら、ＪＩＤ２０１５：１１（２０１５）に記載されている）、ＶＩＳ－４１０（Ｔｈａｒａｋａｒａｍａｎら、ＰＮＡＳ、第１１２巻、第３５号、１０８９０～１０８９５（２０１５）に記載されている）、ＣＲ－８０２０（Ｅｋｉｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３３３（６０４４）、８４３～８５０（２０１１）に記載されている）、ＣＲ－６２６１（Ｅｋｉｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３２４（５９２４）、２４６～２５１（２００９）に記載されている）、ＣＴ－Ｐ２７（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ、ＰｒｅｓｓＲｅｌｅａｓｅ、２０１６年１０月１２日に記載されている）及びＭＥＤＩ－８８５２（Ｃｅｌｌ、１６６（３）、５９６～６０８（２０１６）に記載されている）のうちの１つ以上と組み合わせて投与される。

一例において、化合物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、シロップ、レモネード、スピリット、芳香水、抽出物、煎剤及びチンキ剤からなる群より選択される少なくとも１つの形態で投与される。一例では、化合物は錠剤で投与される。

一例において、化合物は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、頬側錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤又は徐放性カプセル剤からなる群より選択される少なくとも１つの形態で投与される。

一例において、化合物は、注射剤、注入剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション、含浸剤、塗布剤、うがい薬、浣腸剤、軟膏、絆創膏、ゼリー、クリーム、パッチ、パップ剤、外用散剤又は坐薬からなる群より選択される少なくとも１つの形態で投与される。

以下、本発明を実施例及び本発明の試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

各参考例及び実施例で得られたＮＭＲ解析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ_６、ＣＤＣｌ_３を用いて測定した。

ＲＴなる語は、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析における保持時間を表し、以下の条件で測定された。

（測定条件）
（１）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨＣ１８（内径１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］：０．１％蟻酸含有水溶液、［Ｂ］：０．１％蟻酸含有アセトニトリル溶液
勾配：５％～１００％溶媒［Ｂ］の直線勾配を３．５分で行い、１００％溶媒［Ｂ］を０．５分間保持した。

化合物ＩＩ－４及びＩＩ－６は、国際公開第２０１６／１７５２２４号に記載の方法に従って市販の化合物から合成された。

化合物ＩＩ－６
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：２．９１－２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．９Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．７２－５．７５（３Ｈ，ｍ），６．８３－６．８７（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），７．１４－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７－７．４４（２Ｈ，ｍ）．

化合物ＩＩ－４
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．９９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．２０（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＲＴ＝１．８７分、方法（１）

表１の以下の実施例化合物は、上記の例及び参考文献に従って市販の化合物から合成した。

試験例１：ＢＡ試験
経口吸収を評価するための実験のための材料及び方法

（１）実験動物：マウス又はＳＤラットを使用した。

（２）飼育条件：マウス又はＳＤラットを絶食させ、滅菌水道水には自由にアクセスさせた。

（３）投与量及びグループ分けの設定：所定の投与量で経口投与及び静脈内投与を行った。グループ分けは以下のようにした。（化合物毎に投与量を変更した）
経口投与１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
静脈内投与０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）

（４）投与溶液の調製：化合物ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７、ＩＩ－８、ＩＩ－９、ＩＩ－－１０及びＩＩ－１１をラットにおける評価のために調製した。経口投与は、溶液又は懸濁液として行った。可溶化後、静脈内投与を行った。

（５）投与経路：経口投与については、経口ゾンデによって強制的に胃内に行った。静脈内投与については、針付きシリンジで尾静脈から行った。

（６）評価項目：血液を連続的に採取し、本発明で用いる化合物の血漿中濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。

（７）統計解析：本発明で用いられる化合物の血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）により血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明で用いられる化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。各化合物のＢＡを以下の表２に記載する。

（結果）

上記の結果に基づくと、全てのプロドラッグ化合物は、化合物ＩＩＩと比較してバイオアベイラビリティが改善していた。

図１及び図２は、非絶食条件下でプロドラッグ化合物ＩＩ－６をラットに経口投与した後の、それぞれ化合物ＩＩＩ及び化合物ＩＩ－６の血漿中濃度を測定した結果を示す。

図２に示すように、全ての血漿試料中の化合物ＩＩ－６の濃度は、試験した全ての時点（０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、及び２４時間）及び試験した全ての用量（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇ）について定量化限界未満（＜０．５００ｎｇ／ｍＬ）であった。したがって、プロドラッグ化合物ＩＩ－６は、投与後、インビボで化合物ＩＩＩに迅速に代謝されたことが分かった。

以上の試験結果に基づき、プロドラッグ化合物は、経口投与後に体内に吸収され、血液中で速やかに化合物ＩＩＩに変換されることが明らかとなった。本試験例で用いたプロドラッグ化合物も優れた経口吸収性を示した。したがって、化合物ＩＩ－６を含む本試験例で使用されたプロドラッグ化合物は、インフルエンザウイルスによる感染によって誘発される症状及び／又は疾患の処置及び／又は予防に有用な薬剤であり得る。

試験例２：臨床試験
インフルエンザウイルスに感染し、症状発症後４８時間以内であり、合併症リスク因子を有する患者において、ＢＸＭ（４０ｍｇ又は８０ｍｇ）の単回経口投与の有効性及び安全性を評価した。患者は、インフルエンザウイルス感染及び合併症リスク因子の両方を有する成人及び１２歳～１７歳の青年対象において、プラセボ又はオセルタミビルと比較したＢＸＭの単回経口投与の有効性及び安全性を評価するように設計された、無作為化、二重盲検、多施設、プラセボ及び実薬対照の世界的研究によって評価された。

合計２，１８４名の高リスク対象を無作為に分けて、体重に応じて４０ｍｇ又は８０ｍｇのＢＸＭの単回経口用量（４０ｋｇ～８０ｋｇ未満の体重の患者には４０ｍｇを投与し、８０ｋｇ以上の体重の患者には８０ｍｇを投与した）、オセルタミビル７５ｍｇを５日間にわたって１日２回、又はプラセボを投与した。この試験における主なインフルエンザウイルスは、サブタイプＡ／Ｈ３Ｎ２（４７．９％）及びＢ型（４１．６％）であった。主要有効性評価項目は、インフルエンザ症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻詰まり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、及び疲労）の改善に要する時間であった。

（１）以下の基準を全て満たす患者を対象として選択した。

（１．１）１２歳以上の男性又は女性の患者であること、

（１．２）以下の全てによって確認されたインフルエンザウイルス感染症の診断を有する患者であること：
ａ）投与前検査又は解熱薬が摂取された場合その投与後４時間を超えた時点で３８℃以上（腋窩）の発熱があること、

ｂ）迅速インフルエンザ診断検査（ＲＩＤＴ）の結果が陽性であるか、又はＲＩＤＴの結果が陰性である患者でも、その患者が処置前７日以内にインフルエンザウイルス感染症を有することが判明している人との接触を報告し、かつ他のすべての組み入れ基準が満たされているならば登録され得ること、
ｃ）重症度が中等度以上であるインフルエンザウイルス感染症に随伴する以下の全身症状及び呼吸器症状：
ｉ）全身症状（頭痛、熱っぽさ若しくは悪寒、筋肉若しくは関節の痛み、又は疲労）
ｉｉ）呼吸器症状（咳、喉の痛み、又は鼻詰まり）
のそれぞれ少なくとも１つが存在すること。

（１．３）症状の発症と投与前検査との間の時間間隔が４８時間以下であること（ここで、症状の発症は、
ａ）体温が最初に上昇（患者の通常の体温から少なくとも１℃の上昇とする）したとき、又は
ｂ）患者が上記の少なくとも１つの新たな全身症状又は呼吸器症状を経験したとき
のいずれかとして定義される）、

（１．４）妊娠可能な女性が患者である場合、女性は、試験薬の初回投与後３ヶ月間、有効性の高い避妊方法を使用することに同意すること、

（１．５）患者は、以下の組み入れ基準：
ａ）喘息又は慢性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患又は嚢胞性線維症など）があること、
ｂ）内分泌障害（真性糖尿病を含む）があること、
ｃ）長期介護施設（例えば、老人ホーム）の入居者であること、
ｄ）免疫系の障害（２０ｍｇを超えないプレドニゾロン又は等価物のコルチコステロイドを投与されている患者、及び過去６ヶ月以内にＣＤ４数＞３５０細胞／ｍｍ^３であるヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］感染症について処置されている患者を含む）があること、
ｅ）神経学的及び神経発達障害（脳、脊髄、末梢神経、及び筋肉の障害、例えば脳性麻痺、てんかん［発作性障害］、脳卒中、筋ジストロフィー、又は脊髄損傷を含む）があること、
ｆ）他の心臓関連症状のない高血圧を除く、心疾患（先天性心疾患、うっ血性心不全、又は冠動脈疾患など）があること、
ｇ）６５歳以上の成人であること、
ｈ）アメリカ先住民及びアラスカ先住民であること、
ｉ）血液障害（鎌状赤血球症など）があること、
ｊ）代謝障害（遺伝性代謝障害及びミトコンドリア障害など）があること、
ｋ）病的肥満（体格指数≧４０ｋｇ／ｍ^２）であること、及び
ｌ）産後２週間以内であり、母乳を与えていない女性であること
のうちの少なくとも１つが存在することにより合併症リスク因子を有すると見なされる。

（２）治験薬の投与方法
（ｉ）試験薬
ＢＸＭの２０ｍｇ錠剤
（ｉｉ）プラセボ又は対照薬
ＢＸＭの２０ｍｇ錠剤のプラセボ
オセルタミビルの７５ｍｇカプセル剤
オセルタミビルの７５ｍｇカプセル剤のプラセボ

（３）投薬量及び投与方法
適格患者を、１：１：１の比でＢＸＭの単回投与（体重に応じて４０又は８０ｍｇ）を受ける群、７５ｍｇのオセルタミビルを１日２回で５日間受ける群、及びプラセボ群に無作為に割り当てた。

ＢＸＭの投与量は、体重８０ｋｇ未満の対象については４０ｍｇであり、体重８０ｋｇ以上の対象については８０ｍｇであった。

（４）各投与群についての治験薬
以下で使用される場合、「１日目」という用語は、投与の最初の日を示す。「２日目～５日目」は、投与１日目から数えて２日目～５日目を示す。

［ＢＸＭ群］
１日目：
ＢＸＭの４０ｍｇ錠の単回用量を、４０ｋｇ～８０ｋｇの間の体重の患者に経口投与した（２錠の２０ｍｇ錠）。ＢＸＭの８０ｍｇ錠の単回用量を、８０ｋｇ以上の体重の患者に経口投与した（４錠の２０ｍｇ錠）。オセルタミビル対するプラセボカプセル剤を１日２回（朝、夕方）、１回の投与につき１カプセル剤で経口投与した。

２日目～５日目：
オセルタミビル対するプラセボカプセル剤を１日２回（朝、夕方）、１回の投与につき１カプセル剤で経口投与した。

［オセルタミビル群］
１日目：
ＢＸＭに対するプラセボ錠剤を経口投与した。オセルタミビルの７５ｍｇカプセル剤を１日２回（朝、夕方）、１回の投与につき１カプセル剤で経口投与した。

２日目～５日目：
オセルタミビルの７５ｍｇカプセル剤を１日２回（朝、夕方）、１回の投与につき１カプセル剤で経口投与した。

［プラセボ群］
１日目：
ＢＸＭに対するプラセボ錠剤を経口投与した（体重に応じて２錠又は４錠）。オセルタミビル対するプラセボカプセル剤を１日２回（朝、夕方）、１回の投与につき１カプセル剤で経口投与した。

（５）主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は、インフルエンザ症状の緩和に至るまでの時間であり、これは、投与開始から少なくとも２１．５時間インフルエンザ症状に改善が見られるまでの時間である。インフルエンザ症状の改善は、７つすべてのインフルエンザ症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻詰まり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、及び疲労）が、対象が保持する患者日誌において「０：なし」又は「１：軽度」になり、この状態が少なくとも２１．５時間（２４時間－１０％）継続することを指す。あるいは、いずれかの特定のインフルエンザ症状の改善とは、インフルエンザ症状が患者のベースラインレベルに戻ったときを指す。

（５．１）患者によってベースライン（すなわち、投与前検査）で悪化していると判断された既存の症状（すなわち、インフルエンザウイルス感染症を発症する前に存在していた咳、疲労又は筋肉／関節痛）は、ベースライン重症度から改善しなければならない。

（ｉ）ベースライン重症度と比較した重症度の改善は以下の通りである：
（ａ）重症度が重度から中等度、軽度、又はなしに変化したこと、又は
（ｂ）重症度が中等度から軽度又はなしに変化したこと。

ベースライン重症度は、化合物を患者に投与する直前の症状の重症度である。ベースラインの重症度は、重度、中等度、軽度又はなしとして評価される。ベースライン重症度が重度である場合、ベースライン重症度が中等度、軽度、又はなしになるように化合物を投与する必要がある。

ベースライン時（すなわち、投与前検査）に、患者は、（過去３０日間以内に）既存の症状が存在したかどうか、及び前記既存の症状がインフルエンザウイルス感染によって悪化したかどうかのみが尋ねられる。

患者は、改善する必要がある重症度であるベースラインでの重症度を評価するように求められる。リコールバイアスを回避するために、患者は、インフルエンザに先立って既存の症状の重症度を評価するように求められることはない。

（５．２）患者によってベースライン（すなわち、投与前検査）時よりも悪化していないと判断された既存の症状（すなわち、インフルエンザを発症する前に存在していた咳、疲労又は筋肉／関節痛）については、それらのベースライン重症度が維持されなければならない。ベースライン重症度を維持することは、ベースライン重症度が悪化も改善もしないことを意味する。

（ｉ）ベースライン重症度の維持は以下の通りである：
化合物投与後の重度からのベースライン重症度の変化なし
化合物投与後の中等度からのベースライン重症度に変化なし

（６）副次的有効性評価項目
一例では、有効性評価項目の少なくとも１つが満たされる。

副次的有効性評価項目は以下の通りである：

（６．１）各時点でのウイルス力価及びウイルス量（ＲＴ－ＰＣＲ）のベースラインからの変化

（６．２）ウイルス力価及びＲＴ－ＰＣＲによるウイルス排出停止までの時間

（６．３）症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻詰まり、熱っぽさ又は悪寒、筋肉又は関節の痛み、及び疲労）の緩和までの時間

（６．４）インフルエンザ関連合併症（入院、死亡、副鼻腔炎、気管支炎、中耳炎、及びＸ線検査で確認された肺炎）の発生

（７）ウイルス力価を以下の様式で測定した：

（７．１）平底９６ウェルマイクロプレートに播種したＭＤＣＫ－ＳＩＡＴ１細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中、３７±１℃で１日間培養する。

（７．２）標準株（インフルエンザウイルスＡＨ３Ｎ２、Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３６１／２０１１、保存条件：－８０℃、由来：国立感染症研究所）、試料（ＢＸＭの第ＩＩＩ相臨床試験で高リスク患者から採取し、超低温フリーザーに保存）、及び細胞制御用培地を１０倍系列希釈法で１０１倍～１０７倍に希釈する。

（７．３）シート状に存在する細胞を倒立顕微鏡で確認した後、培地を除去し、新たな培地を１００μＬ／ウェルの量で添加する。

（７．４）培地を除去する。

（７．５）上記（２）で調製した各試料（１００～１０７）に、各試料につき４ウェルを用いて、１００μＬ／ウェルの量で接種する。

（７．６）遠心吸着を、室温で１０００ｒｐｍにて３０分間行う。

（７．７）遠心分離後、培地を除去し、新しい培地で細胞を１回洗浄した。

（７．８）新しい培地を１００μＬ／ウェルの量で添加する。

（７．９）５％ＣＯ_２インキュベータ中、３３±１℃で３日間インキュベートする。

（７．１０）インキュベーション後、細胞変性効果（ＣＰＥ）を倒立顕微鏡下で評価する。

（８）統計的方法：
治療意図の原理による感染（ＩＴＴＩ、インフルエンザについてＲＴ－ＰＣＲ陽性と定義される）集団は、試験における主要な有効性分析集団であった。有効性の主要解析をサポートするために、治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）を使用した。特に明記しない限り、統計試験は両側有意水準０．０５で行った。

（９）主要評価項目の解析
（９．１）主要解析
プラセボと比較したＢＸＭの有効性を評価するために、いくつかの層別化因子、すなわちベースライン症状スコア（≦１４、≧１５）、既存及び悪化症状（はい、いいえ）、並びに領域（アジア、北米／欧州、南半球）を用いて、層別化一般化ウィルコクソン検定を主要評価項目に適用した。

ＰＰＳにおける同様の解析を感度解析として行った。

（９．２）副次解析
主要解析と同じ解析方法及び評価項目を使用して、オセルタミビルと比較したＢＸＭの有効性を評価した。

主要有効性解析と共に、この比較は、全体的なＩ型エラーの制御を維持するように階層的に行われた。日本の場合、主要評価項目の副次有効性解析のために、全体的Ｉ型エラーの制御は必要とされなかった。

ＰＰＳにおける同様の解析を感度解析として行った。

（９．３）その他の解析
さらに、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線を各群についてプロットし、中央値時間、中央値時間の差、及びそれらの９５％ＣＩを計算した。

感度分析として、ＰＰＳにおける同様の解析を行った。

（１０）副次的評価項目の解析
（１０．１）各時点でのウイルス力価及びウイルスＲＮＡの量（ＲＴ－ＰＣＲ）のベースラインからの変化
来院１でのウイルス力価／ＲＴ－ＰＣＲ投与前量が定量下限以上であった患者のみを分析に含めた。ファンエルテレン（ｖａｎＥｌｔｅｒｅｎ）検定を各時点で使用して、ＢＸＭをオセルタミビル／プラセボと比較したが、この検定ではベースライン症候スコア（≦１４、≧１５）、既存及び悪化症状（はい、いいえ）、並びに領域（アジア、北米／欧州、南半球）を層別化因子として含めた。要約統計量を時点及び処置群によって計算した。

（１０．２）ウイルス力価及びＲＴ－ＰＣＲによるウイルス排出停止までの時間
来院１でのウイルス力価／ＲＴ－ＰＣＲ投与前量が定量下限以上であった患者のみを分析に含めた。主要評価項目と同じ解析を行った。

（１０．３）症状の緩和に至るまでの時間
主要評価項目と同じ解析を行った。

（１０．４）インフルエンザ関連合併症の発生（入院、死亡、副鼻腔炎、気管支炎、中耳炎、及び放射線学的に確認された肺炎）
要約表を作成した。フィッシャーの正確確率検定を使用して、ＢＸＭとオセルタミビル／プラセボの間で発生状況を比較した。

プラセボと比較した場合、ＢＸＭについて主要評価項目の統計学的に有意な改善が観察された（以下の表３の結果の要約を参照）。結果の詳細を図３の表及び図４のグラフに示す。

^１ＣＩ：信頼区間
^２ＢＸＭ処置により、Ｐｅｔｏ－Ｐｒｅｎｔｉｃｅの一般化ウィルコクソン検定を用いて制御されたプラセボとの比較においてインフルエンザ症状の改善に要する時間の有意な減少がもたらされた（ｐ値：＜０．０００１）

主要評価項目については、少なくとも２１．５時間インフルエンザ症状が改善された状態となるのに要する時間（治験薬の投与開始から、７つすべてのインフルエンザ症状（「咳」、「喉の痛み」、「頭痛」、「鼻詰まり」、「熱っぽさ又は悪寒」、「筋肉又は関節の痛み」、「疲労」）が少なくとも２１．５時間改善された状態となるまでの時間）について、対象自身で４段階尺度［０：なし、１：軽度、２：中等度、３：重度］の評価を行い、プラセボを凌ぐ治験薬の有効性を評価した。有効性の主要評価項目は、インフルエンザ症状の改善までの時間（ＴＴＩＩＳ）であり、これは、処置開始から、７つすべてのインフルエンザ関連症状が患者によって改善されたと評価（既存の症状がインフルエンザによってベースラインで悪化した場合は少なくとも１レベル低下、既存の症状がインフルエンザによってベースラインで悪化しなかった場合は変化なし、又は症状が既存でなかった場合は軽度若しくはなし）された時点までの時間として定義される。

Ｂ型インフルエンザウイルスに感染した患者について、インフルエンザ症状の改善までの時間の中央値は、プラセボ群（１００．６時間［９５％ＣＩ：８２．８、１１５．８］）（－２６．０時間の中央値差、一般化ウィルコクソン検定ｐ値＝０．０１３８）と比較して、また、オセルタミビル群（１０１．６時間、－２７．１時間の中央値差、一般化ウィルコクソン検定ｐ値＝０．０２５１）と比較して、ＢＸＭ群（７４．６時間［９５％ＣＩ：６７．４、９０．２］）では統計学的に有意に短かった。有意性は、ＢＸＭ及びオセルタミビルが他の点では健康な患者において同等であることで実現される。Ｂ型インフルエンザウイルスについての結果の詳細を図５の表及び図６のグラフに示す。

ある特定の合併症リスク因子を有する患者の結果の詳細を図７の表に示す。

インフルエンザ関連合併症（死亡、入院、副鼻腔炎、中耳炎、気管支炎、肺炎）を経験した患者についての結果の詳細を図８の表に示す。ＢＸＭは、何らかの合併症を有するすべての患者についてプラセボよりも統計学的に有意に優れていた。ＢＸＭは、副鼻腔炎及び気管支炎に関してプラセボよりも統計的に有意に優れていた。

ウイルス力価を指標としたウイルス排出停止までの時間の結果に関する詳細を図９に示す。ＢＸＭは、プラセボ及びオセルタミビルよりも統計学的に有意に優れていた。

インフルエンザウイルス力価［ｌｏｇ１０（ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）］のベースラインからの経時的変化の統計結果の要約を図１０に示す。ＢＸＭは、２日目までにプラセボ及びオセルタミビルよりも統計学的に有意に優れていることを示した。

Ｂ型ウイルスに感染した患者の統計結果を図１１に示す。ＢＸＭは、２日目までにプラセボ及びオセルタミビルよりも統計学的に有意に優れていることを示した。

有効性の副次的評価項目については、鼻又は喉スワブを用いて、インフルエンザウイルス力価に応じて治験薬の有効性及び副作用を評価した。

製剤例
以下の製剤例は、例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

製剤例１：錠剤
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを混合する。混合物を粉砕し、造粒し、乾燥させて、適切なサイズの顆粒を得る。次に、ステアリン酸カルシウムを顆粒に添加し、混合物を圧縮成形して錠剤を得る。

製剤例２：カプセル剤
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを均一に混合して、粉末又は細粒の形態の粉末医薬を得る。粉末医薬をカプセル容器に充填してカプセル剤を得る。

製剤例３：顆粒剤
本発明で使用される化合物、ラクトース及びステアリン酸カルシウムを均一に混合し、混合物を圧縮成形する。次いで、混合物を粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズの顆粒を得る。

製剤例４：口腔内崩壊錠
本発明で使用される化合物と結晶セルロースを混合し、造粒し、錠剤化して口腔内崩壊錠を得る。

製剤例５：ドライシロップ
本発明で使用される化合物及びラクトースを混合し、粉砕し、造粒し、ふるい分けして、適切なサイズのドライシロップを得る。

製剤例６：注射剤
本発明で使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。

製剤例７：注入剤
本発明で使用される化合物とリン酸緩衝液を混合して注射剤を得る。

製剤例８：吸入剤
本発明で使用される化合物とラクトースを混合し、細かく砕いて吸入剤を得る。

製剤例９：軟膏
本発明で使用される化合物及びワセリンを混合して軟膏を得る。

製剤例１０：パッチ
本発明で使用される化合物と絆創膏等の基剤とを混合してパッチを得る。

Claims

インフルエンザウイルス感染症を処置する方法であって、
有効量の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、（１）インフルエンザウイルス感染症、及び（２）合併症リスク因子を有する対象に投与することを含み、
前記化合物が、以下の式：

のうちの１つを有するものである、方法。
前記対象が症状発症後４８時間以内であった、請求項１に記載の方法。
前記の対象に投与される有効量が、非処置対象の場合と比較して、以下の（ｉ）～（ｉｖ）：
（ｉ）インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は減少、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮、並びに
（ｉｖ）ウイルス力価の低下
のうちの少なくとも１つが前記対象において生じる量である、請求項１又は２に記載の方法。
（ｉ）前記インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が、非処置対象の場合と比較して統計的に有意であり、（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は減少が、非処置対象の場合と比較して統計的に有意であり、（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が、非処置対象の場合と比較して統計的に有意であり、及び（ｉｖ）ウイルス力価の減少が、非処置対象の場合と比較して統計的に有意である、請求項３に記載の方法。
統計学的有意性を示すｐ値が０．０５未満である、請求項４に記載の方法。
前記合併症リスク因子が、慢性肺疾患、内分泌障害、６５歳以上の年齢であること、長期介護施設の現入居者であること、代謝障害、免疫系の障害、神経障害、神経発達障害、心疾患、血液障害、出産後２週間以内であり、母乳を与えていない女性であること、アメリカ先住民又はアラスカ先住民の遺伝形質を有すること、及び病的肥満からなる群から選択される少なくとも１つの因子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
前記合併症リスク因子が慢性肺疾患である、請求項６に記載の方法。
前記インフルエンザ関連合併症が、死亡、入院、副鼻腔炎、中耳炎、気管支炎及び肺炎からなる群から選択される少なくとも１つの合併症である、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。
前記インフルエンザ関連合併症が副鼻腔炎である、請求項８に記載の方法。
前記インフルエンザ関連合併症が気管支炎である、請求項８に記載の方法。
前記インフルエンザウイルス感染症を引き起こすインフルエンザウイルスが、Ｂ型インフルエンザウイルスである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
前記処置された対象におけるウイルス力価が、化合物が対象に最初に投与された２４時間後に、化合物が対象に最初に投与されたときのウイルス力価と比較して少なくとも約２．８ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ低減される、請求項３～１１のいずれか一項に記載の方法。
前記処置された対象におけるウイルス力価が、化合物が対象に最初に投与された２４時間後に、化合物が対象に最初に投与されたときのウイルス力価と比較して少なくとも約３．３ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ低減される、請求項３～１１のいずれか一項に記載の方法。
前記症状の改善に要する時間が、前記化合物の投与前のそれぞれのインフルエンザ症状と比較して、前記化合物の初回投与からインフルエンザ症状に改善が見られるまでの時間であり、症状の改善が少なくとも２１．５時間続くものとする、請求項３～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも１つのインフルエンザ症状が、前記有効量の化合物の投与から少なくとも２４時間以内に改善される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも１つのインフルエンザ症状が、前記有効量の化合物の投与から少なくとも４８時間以内に改善される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも１つのインフルエンザ症状が、前記有効量の化合物の投与から少なくとも７２時間以内に改善される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも１つのインフルエンザ症状が、前記有効量の化合物の投与から少なくとも８６時間以内に改善される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記インフルエンザ症状が、前記化合物の投与前のそれぞれの症状と比較して、最大で８６時間以内に改善される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物の有効量が約０．１～約２４０ｍｇの範囲である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物の有効量が約３～約８０ｍｇの範囲である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
前記対象の体重が４０ｋｇ～８０ｋｇ未満の場合、前記用量が約４０ｍｇであり、前記対象の体重が８０ｋｇ以上の場合、前記用量が約８０ｍｇである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物が１回のみ投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物が経口投与又は非経口投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも１つの症状が全身症状及び呼吸器症状のうちの少なくとも１つである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
前記症状が前記全身症状であり、前記全身症状が、頭痛、熱っぽさ、悪寒、筋肉痛、関節痛、及び疲労のうちの少なくとも１つを含む、請求項２５に記載の方法。
前記症状が前記呼吸器症状であり、前記呼吸器症状が、咳、喉の痛み、及び鼻詰まりからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項２５に記載の方法。
インフルエンザを処置するための方法であって、以下の式：

のうちの１つを有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬製剤についての添付文書又はパッケージに記された投薬指示を読むこと、及び有効量の前記化合物を、
（１）インフルエンザウイルス感染症、及び
（２）合併症リスク因子
を有する対象に、前記投薬指示に従って投与することを含み、
前記の投与される量が、非処置対象の場合との比較において下記：
（ｉ）前記インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計的に有意であること、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は低減が統計的に有意であること、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が統計的に有意であること、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下が統計学的に有意であること
のうちの少なくとも１つが起こるように前記対象において有効であるものとする、方法。
インフルエンザウイルスを有する対象を処置するための医薬を調製するための、以下の式：

のうちの１つを有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前記処置が、有効量の前記化合物を、
（１）インフルエンザウイルス感染症、及び
（２）合併症リスク因子
を有する対象に投与することを含み、
前記の投与される量が、非処置対象の場合との比較において下記：
（ｉ）前記インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計的に有意であること、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は低減が統計的に有意であること、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が統計的に有意であること、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下が統計学的に有意であること
のうちの少なくとも１つが起こるように前記対象において有効であるものとする、使用。
（１）インフルエンザウイルス感染症、及び
（２）合併症リスク因子
を有する対象の処置に有用な医薬組成物であって、前記処置が有効量の化合物を前記対象に投与することを含み、
前記の投与される量が、非処置対象の場合との比較において下記：
（ｉ）前記インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計的に有意であること、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は低減が統計的に有意であること、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が統計的に有意であること、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下が統計学的に有意であること
のうちの少なくとも１つが起こるように前記対象において有効であるものとし、
前記化合物又はその医薬的に許容され得る塩が以下の式：

のうちの１つを有する、医薬組成物。
以下の式：

のうちの１つを有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬製剤、並びに有効量の前記化合物を、
（１）インフルエンザウイルス感染症、及び
（２）合併症リスク因子
を有する対象に投与するための添付文書又はパッケージに記された投薬指示を含むパッケージであって、
前記の投与される量が、非処置対象の場合との比較において下記：
（ｉ）前記インフルエンザウイルス感染症の少なくとも１つの症状の改善に要する時間の短縮が統計的に有意であること、
（ｉｉ）インフルエンザ関連合併症の回避及び／又は低減が統計的に有意であること、
（ｉｉｉ）ウイルス力価によるウイルス排出停止までの時間の短縮が統計的に有意であること、及び
（ｉｖ）ウイルス力価の低下が統計学的に有意であること
のうちの少なくとも１つが起こるように前記対象において有効であるものとする、パッケージ。