CN101160132A - 3-o-(3′,3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-n-甲基-d-葡萄糖胺的多晶形物 - Google Patents

3-o-(3′,3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-n-甲基-d-葡萄糖胺的多晶形物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3－O－(3′，3′－二甲基琥珀酰基)桦木酸二－N－甲基－D－葡萄糖胺盐的晶状多晶形物(“DSB·2NMG)”)，该物质的药物组合物和该物质作为药物活性剂在治疗与HIV相关的疾病中的用途。

Description

3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺的多晶形物
[0001]本申请是2005年4月12日提交的U.S.临时申请60/670,227的非临时申请，通过参考将其整体内容引入本文。
发明背景
发明领域
[0002]本发明涉及3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺盐(″DSB·2NMG″)的固态化学及其作为药物活性剂的应用。
背景技术
[0003]3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺(下文作″DSB·2NMG″)可以用于治疗HIV及其相关疾病。
化合物A
Figure S2006800121527D00011
[0004]美国专利申请U.S.60/413,451披露了3，3-二甲基琥珀酰基桦木素，将其通过参考引入本文。Zhu，Y-M.等人，Bioorg.ChemLett.11：3115-3118(2001)；Kashiwada Y.等人.，J.Nat.Prod.61：1090-1095(1998)；Kashiwada Y.等人.，J.Nat.Prod.63：1619-1622(2000)；和Kashiwada Y.等人.，Chem.Pharm.Bull.48：1387-1390(2000)披露了二甲基琥珀酰基桦木酸(″DSB″)和二甲基琥珀酰基齐墩果酸。用琥珀酸将桦木素的3′碳酯化产生了能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii，A.G.等人，Gos.Nauchnyi TsentrVirusol.Biotekhnol.″Vector，″9：485-491(2001))。
[0005]通过参考引入本文的U.S.专利申请序列号11/081,802披露了DSB的盐，包括N-甲基-D-葡萄糖胺盐，其制剂、其药物组合物，和用它治疗HIV的方法。在11/081,802中描述的DSB·2NMG的制剂包括向DSB·2NMG的甲醇溶液中缓慢加入乙醚，制得白色固体。U.S.专利申请11/081,802描述了晶体的DSB·2NMG，但是在进一步的光谱检查时，通过X-射线粉末衍射数据所示确定了根据11/081,802的第[0088]段制备的物质实际上是无定形的DSB·2NMG。
[0006]由于晶体化合物显示与无定形化合物不同的化学和物理性质，鉴定晶体形式的DSB·2NMG将会代表药物领域的进步。对制备该晶体形式的DSB·2NMG有用的合成方法代表了该领域的另一个进步。使用该晶体形式的DSB·2NMG的方法代表了该领域的又一个进步。
发明简述
[0007]现在提供两种新的晶体形式的DSB·2NMG，其溶剂化物，制备所述形式的DSB·2NMG的方法，包含所述形式的DSB·2NMG的药物组合物，及包括施用所述形式的DSB·2NMG的治疗方法。
[0008]在一个方面，本发明提供晶体DSB·2NMG I型。DSB·2NMG I型基本上具有如附图1和表1所示的XRPD图样。
[0009]    表1
DSB·2NMG I型的X-射线衍射图样
    2-θ     I/I0(x100)
    4.435.748.9111.3211.88     10043208733
    12.1712.6413.2313.7215.3315.8916.4216.7217.3218.5719.0119.4019.8020.2621.0221.7922.5023.85     14212933311127272714151630255689
[0010]在另一个方面，本发明提供引发DSB·2NMG I型结晶的方法，包括：
(a)在适当的第一溶剂中制备DSB·2NMG的溶液；
(b)加热该溶液至较高温度；
(c)调节该溶液的温度至生长温度；DSB·2NMG I型；和
(d)分离晶体DSB·2NMG I型。
[0011]本发明的另一个方面提供引发DSB·2NMG I型结晶的方法，包括依次进行前述方法(a)到(d)的步骤。本发明的另一个方面提供引发DSB·2NMG I型结晶的方法，包括少于步骤(a)-(d)的步骤。
[0012]本发明的另一个方面是提供基本上具有如附图4所示的XRPD图样并且通过退火得到的DSB·2NMG I型。
[0013]本发明的另一个方面是提供具有如附图5所示的XRPD图样的晶体DSB·2NMG II型。该特别的晶体形式特征在于如表2所示的X-射线衍射图样。
[0014]    表2
DSB·2NMG II型的X-射线衍射图样
2-θ     I/I0(x100)
12.6014.4516.3018.7019.9022.0530.4533.95     62100322318756
[0015]可以通过下列方法制备晶体DSB·2NMG II型，包括：
(a)在甲基乙基酮中制备DSB·2NMG的饱和溶液；
(b)加热该溶液至饱和温度之上的温度；
(c)调节该溶液的温度至生长温度；
(d)蒸发甲基乙基酮；和
(e)分离晶体DSB·2NMG II型。
[0016]在另一个方面，本发明提供无定形的DSB·2NMG。制备无定形的DSB·2NMG，包括将DSB·2NMG溶解于溶剂中以形成DSB·2NMG的溶液，并喷雾干燥该溶液。
[0017]在另一个方面，本发明提供DSB·2NMG无定晶形物的药物组合物及施用它们的方法。
绘图/附图简述
[0018]附图1是DSB·2NMG I型的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
[0019]附图2是DSB·2NMG I型的差示扫描热量(DSC)的热分析图。
[0020]附图3是DSB·2NMG I型的热重量分析(TGA)和DSC覆盖曲线。
[0021]附图4是在75℃下退火2天后DSB·2NMG I型的XRPD图样。
[0022]附图5是DSB·2NMG II型的XRPD图样。
[0023]附图6是DSB·2NMG II型的TGA和DSC覆盖曲线。
[0024]附图7是DSB·2NMG I型覆盖的无定形的DSB·2NMG的DSC热分析图。
[0025]附图8显示的是在大鼠中口服单剂量25mg/mL在10％羟丙基-β-环糊精水溶液中的无定形的DSB·2NMG和DSB·2NMG I型后DSB游离酸的血浆浓度对时间的曲线。
[0026]附图9显示的是在大鼠中口服单剂量25mg/mL在各种溶液和混悬液中的无定形的DSB·2NMG和DSB·2NMG I型后DSB游离酸的血浆浓度对时间的曲线。
[0027]附图10是无定形的DSB·2NMG的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
发明详述
[0028]本发明的化合物可以用于治疗逆转录病毒性疾病，特别是与HIV相关的疾病。
[0029]在所有的药物化合物和组合物中，DSB·2NMG的化学和物理性质在其商业开发中是非常重要的。这些性质包括但不限于：(1)密实度性质例如摩尔体积、密度和吸湿性，(2)热力学性质例如熔化温度、蒸气压和溶解度，(3)动力学性质例如溶出速率和稳定性(包括在环境条件，特别是湿度和在贮存条件下的稳定性)，(4)表面性质例如表面积、润湿性、界面张力和形状，(5)力学性质例如硬度、抗拉强度、压实性、操作性、流动性和混合性；和(6)滤过性质。这些性质可以影响例如包含DSB·2NMG的药物组合物的加工和贮存。需要相对于其他固态形式的DSB·2NMG在这些性质的一个或多个方面提供改善的固态形式的DSB·2NMG。
[0030]根据本发明，提供新的固态形式的DSB·2NMG。特别地，这些包括晶体形式(指定为“I型”和“II型”)。也公开了一种无定形的DSB·2NMG。在本申请中公开的每种固态形式的DSB·2NMG都具有一个或多个上述的相对于其他固态形式的DSB·2NMG有利的化学或物理性质。
[0031]在本文中，用于DSB·2NMG的术语“无定形”是指一种固态形式，其中DSB·2NMG分子以混乱的排列存在，没有形成可辨识的晶格或晶胞。当使用X-射线粉末衍射时，无定形的DSB·2NMG不会产生晶体形式的衍射图样特征。
[0032]在本文中，用于DSB·2NMG的术语“晶体形式”是指一种固态形式，其中DSB·2NMG分子排列形成可辨识的晶格(i)包含可辨识的晶胞，和(ii)当使用X-射线辐射时得到衍射峰。
[0033]本文中使用的术语“DSB·2NMG药物”是指通过使用该术语的上下文定义的DSB·2NMG本身，可以是指未配制的DSB·2NMG或作为药物组合物的成分存在的DSB·2NMG。
[0034]本文中使用的术语“纯相位”是指相对于其他固态形式的DSB·2NMG的纯度，并不必然是指相对于其他化合物为高度的化学纯。
[0035]在本文中使用的与测定量有关的“约”是指测量量的正常变化，如进行测定和操作的技术人员所期望的，与测定的目的和测定设备的精密度相符合的关注水平。当用于时间的长度时，“约”可以具有其一般性的含义，可以用于概述时间的长度以简化语言，例如，使用“约数天”而不是表述成“60小时”。
制备和特征
[0036]本发明的许多方法涉及从特定溶剂中结晶出来。本领域技术人员将会意识到，可以改变与结晶有关的条件而不影响所获得的多晶形物的形式。例如，当在适当的第一溶剂中混合DSB·2NMG形成溶液时，必须加热该混合物以完全溶解原料。如果加热不能使混合物变得澄清，可以稀释或过滤该混合物。为进行过滤，可以将热的混合物通过纸、玻璃纤维或其他膜物质，或其他澄清剂例如硅藻土。根据所使用的设备以及溶液的浓度和温度，需要预热该过滤装置以避免过早结晶。
[0037]也可以改变条件以诱导沉淀。诱导沉淀的优选方法是降低适当的第一溶剂的溶解度。可以例如通过冷却溶剂来减低该溶剂的溶解度。
[0038]在一个实施方案中，将适当的第二溶剂加入到该溶液中以降低特定化合物的溶解度，这样产生了沉淀。在另一个实施方案中，将适当的第二溶剂加入到含油的残留物或粘性物质中，其中适当的第二溶剂对于特定化合物的溶解度降低导致该化合物沉淀。
[0039]在一个实施方案中，通过植入产物的晶体或用玻璃棒刮结晶管的内表面来加速结晶。在另一个实施方案中，可以不加入任何诱导物而自发结晶。涉及制备DSB·2NMG多晶形物的方法的权利要求的范围内必要的所有内容是形成沉淀或晶体。
DSB·2NMG I型
[0040]在一个方面，本发明提供制备DSB·2NMG I型的方法，包括下列步骤：
(a)在适当的第一溶剂中制备DSB·2NMG的溶液；
(b)加热该溶液至较高温度；
(c)调节该溶液的温度至生长温度；
(d)分离晶体DSB·2NMG I型。
[0041]在一些实施方案中，制备DSB·2NMG I型的方法进一步包括引入适当的第二溶剂的步骤。
[0042]在一些实施方案中，制备DSB·2NMG I型的方法进一步包括在所得到的溶剂系统中植入DSB·2NMG I型样品的步骤。
[0043]在一些实施方案中，通过在饱和温度下搅拌DSB·2NMG与适当的第一溶剂接触来首先制备饱和溶液。通过过滤分离母液和任意的残留固体。当必要时，然后用适当的第二溶剂稀释该母液，将所得到的溶剂系统加热到饱和温度之上(过热和不饱和)以溶解所有的残留固体。然后将溶液的温度调节到生长温度，即能够使DSB·2NMG在所得到的溶剂系统中固化的温度。
[0044]在溶剂系统中根据上述方法制备DSB·2NMG I型(以mg/mL表示的近似溶解度，25℃)，其中该溶剂系统包含一种或多种溶剂，例如甲醇、乙醇(5)、1-丙醇(5)、2-丙醇(＜3)、1-丁醇(＜3)、2-丁醇(＜3)；二甲基酰胺(＞50)；丙酮(＜3)等等。
[0045]在一个实施方案中，如下文所例举，从适当的溶剂，例如但不限于DMF中结晶DSB·2NMG I型。在其他实施方案中，通过本领域技术人员公知的蒸发溶剂或溶液饱和技术来结晶DSB·2NMG I型，这些技术包括但不限于：引入剪切流；引入加热元件例如热传递盘、红外线灯、微波系统；用任选的剪切流蒸馏，其中可以在大气压或真空下进行蒸馏；静蒸发；降低DSB·2NMG溶液的温度；和薄膜蒸发技术，例如旋转蒸发、旋转甩离蒸发、升和降膜蒸发、沉浸蒸发和刮膜蒸发。
[0046]DSB·2NMG I型的XRPD图样如附图1所示，特征在于基本上具有如表1所示的X-射线衍射图样。
[0047]
表1
DSB·2NMG I型的X-射线衍射图样
    2-θ     I/I0(x100)
    4.435.748.9111.3211.8812.1712.6413.2313.72     1004320873314212933
    15.3315.8916.4216.7217.3218.5719.0119.4019.8020.2621.0221.7922.5023.85     311127272714151630255689
[0048]如附图2所示，用差示扫描热量(DSC)研究DSB·2NMG I型的热量特征。如DSC所示，DSB·2NMG I型具有三个区的热活性。第一个吸热区是在约50-110℃下观测到的，与除去的溶剂相符合。第二个热活性的外推始温度是约152℃，焓是86J/g，是由熔化而导致的。热活性的第三区是在约215℃观测到的，是由分解而导致的。
[0049]附图3显示的是在DSB·2NMG I型上进行的热重量分析(TGA)及其DSC曲线。DSB·2NMG I型的TGA热分析图表明环境温度直至约80℃的质量损失，这与超过约2％(w/w)挥发物(乙醇)的损失相符合。除去的溶剂的TGA温度范围小于在DSC中所观察到的(取决于由样品包封而在DSC样品中产生的压力)。在除去溶剂后，物质的质量在熔化期间是稳定的，在约180℃上开始缓慢损失质量，在约200℃上质量的损失变得迅速。该TGA行为与用DSC观察到的热量分配相符。
[0050]在75℃下退火2天得到的DSB·2NMG I型基本具有如附图4所示的XRPD图样，除了I型图样的特征以外，其特征在于在约9.15，12.90和17.80度2θ上的衍射信号。
DSB·2NMG II型
[0051]根据上述的一般性方法，用甲基乙基酮(MEK)作为溶剂系统观察到了新的DSB·2NMG晶体形式。该新的晶体形式指定为DSB·2NMGII型，可以是MEK的溶剂化物。
[0052]DSB·2NMG II的XRPD图样如附图5所示，特征在于基本具有如表2所示的X-射线衍射图样。
[0053]    表2
DSB·2NMG II型的X-射线衍射图样
  2-θ     I/I0(x100)
  12.6014.4516.3018.7019.9022.0530.4533.95     62100322318756
[0054]DSB·2NMG II型的DSC和TGA覆盖热分析图如附图6所示。DSC曲线显示了约25℃到约130℃的较宽地去溶剂化吸热线，而相应的TGA曲线表明该样品是约9％(w/w)溶剂。MEK单溶剂化物的计算值是约7％(w/w)。DSB·2NMG II型的其他热量特征包括约130℃到约200℃的放热信号，其伴随着质量损失的第二区(TGA)，是由分解导致的。第三DSC信号是在约253℃下观测到的，这与分解相符合。
无定形的DSB·2NMG
[0055]制备无定形的DSB·2NMG，包括将DSB·2NMG溶解于溶剂中形成DSB·2NMG的溶液，和(a)加入抗-溶剂，即其中难以溶解DSB·2NMG的溶剂，或(b)将该溶液喷雾干燥。
[0056]优选地，该溶剂是醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，或酮例如丙酮。
[0057]在将DSB·2NMG溶解于该有机溶剂中后，减压或大气压下除去该有机溶剂。优选蒸发是可控的，本领域技术人员将会理解，蒸发的条件可以影响产物的品质。任选可以用有机溶剂，例如饱和烃，特别是包括环己烷、己烷和庚烷，或特别是包括MTBE(甲基三丁基醚)的醚研磨最终产物。
[0058] DSB·2NMG I型的DSC热分析图覆盖的无定形的DSB·2NMG的DSC热分析图如附图7所示。
[0059]应当理解，除了具有上述的XRPD、DSC、TGA和其他特征外，DSB·2NMG I型、DSB·2NMG II型和无定形的DSB·2NMG也可以具有未描述的其他特征，例如但不限于，存在水或一种或多种溶剂分子。
[0060]在本发明的一些实施方案中，该DSB·2NMG药物包含基本上纯相位的DSB  2NMG I型。
[0061]在本发明的一些实施方案中，相对于在该DSB·2NMG药物中存在的其他任意固态形式的DSB·2NMG，该DSB·2NMG药物包含至少约90％DSB·2NMG I型。
[0062]在本发明的一些实施方案中，相对于在该DSB·2NMG药物中存在的其他任意固态形式的DSB·2NMG，该DSB·2NMG药物包含至少约75％DSB·2NMG I型。
[0063]在本发明的一些实施方案中，相对于在该DSB·2NMG药物中存在的其他任意固态形式的DSB·2NMG，该DSB·2NMG药物包含至少可检测量的DSB-2NMG I型。
[0064]在本发明的一些实施方案中，该DSB·2NMG药物包含基本上纯相位的DSB  2NMG II型.
[0065]在本发明的一些实施方案中，相对于在该DSB·2NMG药物中存在的其他任意固态形式的DSB·2NMG，该DSB·2NMG药物包含至少约90％DSB·2NMG II型。
[0066]在本发明的一些实施方案中，相对于在该DSB·2NMG药物中存在的其他任意固态形式的DSB·2NMG，该DSB·2NMG药物包含至少约75％DSB·2NMG II型。
[0067]在本发明的一些实施方案中，相对于在该DSB·2NMG药物中存在的其他任意固态形式的DSB·2NMG，该DSB·2NMG药物包含至少可检测量的DSB·2NMG II型。
[0068]应用和施用
[0069]作为药物，上述的DSB·2NMG多晶形物可以有效地治疗HIV和相关疾病。
[0070]本发明提供药物组合物，包含：(i)至少一种本发明的多晶形物，和(ii)至少一种药学可接受的赋形剂。在本发明的一些实施方案中，该药物组合物包含约50％到约99％重量的DSB·2NMG药物。
[0071]本发明提供药物组合物，包含：(i)至少一种本发明的多晶形物，(ii)至少一种药学可接受的赋形剂，和(iii)至少一种其他抗感染剂，选自抗-逆转录病毒剂、抗-HIV剂、免疫刺激化合物、抗病毒抗体和抗病毒抗体的片段。在本发明的一些实施方案中，该药物组合物包含约50％到约99％重量的DSB·2NMG药物。
[0072]术语“抗-逆转录病毒活性”或“抗-HIV活性”意欲指抑制至少一种现象的能力：
(1)病毒的前-DNA整合进入宿主细胞基因组；
(2)逆转录病毒附着到细胞上；
(3)病毒进入细胞中；
(4)允许细胞复制的细胞代谢；
(5)抑制病毒的细胞间扩散；
(6)病毒抗原的合成或细胞表达；
(7)病毒芽殖或成熟；
(8)编码病毒的酶(例如逆转录酶、整合酶和蛋白酶)的活性；或
(9)任何已知的逆转录病毒或HIV病原性活动，例如免疫抑制。
因此，抑制任意这些机制的任意活性是“抗逆转录病毒活性”或“抗-HIV活性”。
[0073]DSB·2NMG I型、DSB·2NMG II型和无定形的DSB·2NMG可以单独或与本领域已知的其他模式的治疗剂联合用于治疗逆转录病毒(例如，HIV)感染。但是，由于DSB  2NMG I型、DSB·2NMG II型和无定形的DSB·2NMG具有药学可接受的治疗窗，它们的用途并不限于治疗已确定的逆转录病毒感染。例如，DSB·2NMG I型、DSB·2NMG II型和无定形的DSB·2NMG可以用于处理血液制品，例如在血库中保存的那些。当前需要检测国家的血液供应中HIV的抗体。但是，该检测仍然是不完善的，产生阴性试验的样品仍然包含HIV病毒。用本发明的DSB多晶形物处理血液和血液制品可以通过抑制不可检测的任意逆转录病毒的复制而增加额外的安全范围。
[0074]本发明的药物组合物可以包含DSB·2NMG I型、DSB·2NMG II型和无定形的DSB·2NMG中的至少一种，任选组合一种或多种本文所述的其他试剂。同样，治疗方法使用的药物组合物，包含如所述的DSB·2NMG I型，DSB·2NMG II型和无定形的DSB·2NMG中的至少一种，其单独使用或如进一步所述与其他试剂联合使用。这些模式的治疗可以包括与前所述的至少一种其他药物进行化学治疗。
[0075]在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物可以包含至少一种其他的抗病毒剂，例如但不限于，AZT(齐多夫定，RETROVIR，GlaxoSmithKline)、3TC(拉米夫定，EPIVIR，GlaxoSmithKline)、AZT+3TC(COMBIVIR，GlaxoSmithKline)、AZT+3TC+阿巴卡韦(TRIZIVIR，GlaxoSmithKline)、ddI(地达诺新，VIDEX，Bristol-Myers Squibb)、ddC(扎西他滨，HIVID，Hoffmann-LaRoche)、D4T(司他夫定，ZERIT，Bristol-Myers Squibb)、替诺福韦、阿巴卡韦(ZIAGEN，GlaxoSmithKline)、奈韦拉平(VIRAMUNE，Boehringer Ingelheim)、地拉夫定(Pfizer)、依法韦仑(SUSTIVA，DuPont Pharmaceuticals)、沙奎那韦(INVIRASE，FORTOVASE，Hoffmann-LaRoche)、利托那韦(NORVIR，Abbott Laboratories)、印地那韦(CRIXIVAN，Merck和Company)、那非那韦(VIRACEPT，Pfizer)、洛匹那韦、安泼那韦(AGENERASE，GlaxoSmithKline)、阿德福韦(PREVEON，HEPSERA，Gilead Sciences)、阿扎那韦(Bristol-Myers Squibb)、福沙那韦(LEXIVA，GlaxoSmithKline)和羟基脲(HYDREA，Bristol-Meyers Squibb)，或任何其他抗逆转录病毒药物或抗体的相互组合，或与基于生物学的治疗剂联合，其中基于生物学的治疗剂是例如，来自gp41的肽恩夫韦地(FUZEON，Roche和Trimeris)和T-1249，或可溶性CD4、CD4的抗体和CD4或抗-CD4的共轭物，或如上所述的其他物质。
[0076]最好与DSB·2NMG I型和II型和无定形的DSB·2NMG一起使用的其它适当的抗病毒剂可以包括，但不限于两性霉素B(FUNGIZONE)；Hemispherx Biopharma生产的聚肌胞(错配的RNA)；BETASERON(β-干扰素，Chiron)；丁羟甲苯；Carrosyn(polymannoacetate)；澳粟精胺；Contracan(硬脂酸衍生物)；Pharmatex乳剂(包含苯扎氯胺)；齐多夫定的5位未取代的衍生物；喷昔洛韦(DENAVIRNovartis)；泛昔洛韦(FAMVIRNovartis)；阿昔洛韦(ZOVIRAXGlaxoSmithKline)；cytofovir(VISTIDEGilead)；更昔洛韦(CYTOVENE，Hoffman LaRoche)；硫酸葡聚糖；D-青霉胺(3-mercapto-D-valine)；FOSCARNET(磷酸三钠甲酸盐；AstraZeneca)；夫西地酸；甘草皂苷(甘草根的一种成分)；HPA-23(铵-21-钨-9-锑酸盐)；ORNIDYL(依氟鸟氨酸；Aventis)；壬苯醇醚；羟乙磺酸戊氧苯脒(PENTAM-300)；T肽(辛肽序列，PeninsulaLaboratories)；苯妥英(Pfizer)；INH或异烟肼；利巴韦林(VTRAZOLE，Valeant Pharmaceuticals)；利福布丁，安沙霉素(MYCOBUTINPfizer)；CD4-IgG2(Progenics Pharmaceuticals)或其他包含CD4或基于CD4的分子；曲美沙特(Medimmune)；苏拉明及其类似物(Bayer)；和WELLFERON(α-干扰素，GlaxoSmithKline)。
[0077]DSB·2NMG药物可以用于在其他HIV-1治疗物不能适当地治疗的患者中治疗HIV。因此，本发明也提供一种治疗需要治疗的患者的方法，其中感染所述细胞的HIV-1对其他HIV-1治疗剂没有应答。
在另一个实施方案中，本发明的方法用于HIV感染的对用于治疗HIV感染的药物耐受的患者。在各种应用中，该HIV对一种或多种蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、进入抑制剂、核苷类似物、疫苗、结合抑制剂、免疫调节剂或其他抑制剂耐受。在一些实施方案中，本发明的组合物和方法是施用于对用于治疗HI V感染的一种或多种药物耐受的HIV感染的患者，其中所述一种或多种药物是例如但不限于，齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉夫定、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、洛匹那韦、印地那韦、那非那韦、替诺福韦、安泼那韦、阿德福韦、阿扎那韦、福沙那韦、恩夫韦地、羟基脲、AL-721、聚肌胞、丁羟甲苯；polymannoacetate、澳粟精胺；contracan；pharmatex乳剂、CS-87、喷昔洛韦、泛昔洛韦、阿昔洛韦、cytofovir、更昔洛韦、硫酸葡聚糖、D-青霉胺、磷酸三钠甲酸盐、夫西地酸、HPA-23、依氟鸟氨酸、壬苯醇醚、羟乙磺酸戊氧苯脒、T肽、苯妥英、异烟肼、利巴韦林、利福布丁、安沙霉素、曲美沙特、SK-818、苏拉明、UA001及其组合。
[0078]在本发明的一些实施方案中，DSB·2NMG药物可以作为预防剂用于在个体中预防HIV感染的传播。在本发明的其他实施方案中，DSB·2NMG药物可以在怀孕期间或在出生前、出生时或出生后立即口服或通过注射施用于HIV感染的孕妇或胎儿，以降低新生儿被感染的概率。DSB·2NMG药物可以在分娩前立即经阴道施用，以在通过产道期间预防婴儿的感染。DSB·2NMG药物可以在性交时使用以预防HIV的传播，包括在性交前向阴道或其他粘膜中使用抑制逆转录病毒有效量的包含一种或多种DSB的盐的局部用组合物。在本发明的其他实施方案中，DSB·2NMG药物可用于预防感染的男性将HI V传播给未感染的女性，反之亦然。
[0079]本发明的药物组合物也可以进一步包含免疫调节剂。在本发明的一些实施方案中，该药物组合物包含(i)DSB·2NMG药物；(ii)免疫调节剂，选自ABPP(Bropririmine)、聚肌胞(错配的RNA，Hemispherx Biopharma)、抗-人干扰素-α-抗体、抗坏血酸及其衍生物、干扰素-β、腈美克松、环孢霉素A、西米替丁、CL-246,738、集落刺激因子包括GM-CSF、二硝基氯苯、HE2000(Holiis-EdenPharmaceuticals)、干扰素-γ、葡聚糖、超免疫γ-球蛋白(Bayer)、immuthiol(二乙基硫代氨基甲酸钠)、白细胞介素-1(Hoffmann-LaRoche；Amgen)、白细胞介素-2(IL-2)(Chiron)、异丙肌苷(inosine pranobex)、Krestin、LC-9018(Yakult)、蘑菇多糖(Yamanouchi)、LF-1695、甲硫脑啡肽、甘草酸苷C、胞壁酰三肽(MTP-PE)、纳曲酮(Barr Laboratories)、RNA免疫调节剂、REMUNE(Immune Response Corporation)、RETICULOSE(AdvancedViral Research Corporation)、小柴胡汤、人参、胸腺体液因子、胸腺喷丁、胸腺因子5、胸腺素1(ZADAXIN，SciClone)、胸腺刺激素、TNF(肿瘤坏死因子)(Genentech)、维生素制品及其组合。
[0080]本发明的药物组合物也可以进一步包含抗癌治疗剂。任选使用的适当的抗癌治疗剂包括有效抑制瘤形成的抗癌组合物，其包含所述抗癌剂的化合物，或药学可接受的盐或前药，其可以在联合治疗中使用，包括但不限于，烷化剂例如白消安、顺铂、丝裂霉素C，和卡铂，抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱，紫杉醇类例如紫杉醇(TAXOL，Bristol-Meyers Squibb)、多西紫杉醇(TAXOTERE，Aventis)，topo I抑制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康(HYCAMTIN，GlaxoSmithKline)，topo II抑制剂例如多柔比星、柔红霉素，和依托泊苷类例如VP16，RNA/DNA抗代谢物例如5-阿扎胞苷、5-氟脲嘧啶和甲氨蝶呤，DNA抗代谢物例如5-氟-2′-脱氧-尿甙、阿糖胞苷-C、羟基脲、硫鸟嘌呤和抗体例如曲妥单抗(HERCEPTIN，Genentech)和利妥昔单抗(RITUXAN，Genentech和Biogen-Idec)、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托恩醌、羟吡咔唑、氟达拉滨、奥曲肽、维甲酸、他莫昔芬、阿拉诺新及其组合。
[0081]本发明进一步提供方法，以将抗菌治疗剂、抗寄生虫治疗剂和抗真菌治疗剂与本发明的DSB·2NMG I和II型和无定形的DSB·2NMG联合使用。抗菌治疗剂的例子包括化合物例如青霉素、氨苄西林、阿莫西林、环青霉素、依匹西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、羧苄西林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢西丁、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢曲松、拉氧头孢、亚胺培南、克拉维酸钾、特美汀、舒巴坦、红霉素、新霉素、庆大霉素、链霉素、甲硝唑、氯霉素、克林霉素、林可霉素、喹诺酮、利福平、磺胺、杆菌肽、多粘菌素B、万古霉素、多西环素、美他环素、米诺环素、四环素、两性霉素B、环丝氨酸、环丙沙星、诺氟沙星、异烟肼、乙胺丁醇、萘啶酸及其组合。
[0082]抗寄生虫治疗剂的例子包括硫氯酚、枸橼酸乙胺嗪、甲苯达唑、美曲磷脂、niclosamine、尼立达唑、奥沙尼喹和其他奎宁衍生物、枸橼酸哌嗪、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、噻苯达唑及其组合。
[0083]抗真菌治疗剂的例子包括两性霉素B、克霉唑、氯苯咪唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑及其组合。抗真菌化合物也包括阿库来菌素A和papulocandin B。
[0084]本发明一种优选的动物患者是人。在一个特别的实施方案中，本发明在治疗人类患者中是有用的。
[0085]术语“治疗”是指根据各种目的包括预防、改善或治愈逆转录病毒相关的病理学，给患者施用根据本发明的DSB·2NMG药物。
[0086]如果将药物同时提供给患者或者如果施用每种药物之间的时间使得生物活性之间重叠，应当认为药物是相互“联合”的。
[0087]根据本发明施用的包含药学可接受形式的DSB·2NMG药物的药物组合物任选与药学可接受的载体联合。这些组合物可以通过能够实现它们预定目的的任意方法来施用。在治疗逆转录病毒病理的临床领域的普通技术人员可以容易地确定施用根据本发明的固态形式的DSB·2NMG的量和服用方法。
[0088]例如，可以通过胃肠外施用，例如皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮或含服途径。可替代地或同时地，可以通过口服途径施用。施用的剂量取决于受者的年龄、健康和体重，先前或同时治疗的类型(如果有的话)，治疗的频率和所需作用的性质。
[0089]本发明范围内的组合物包括所有的组合物，其包含至少一种有效实现预定目的量的根据本发明的DSB·2NMG I型、DSB·2NMG II型和无定形的DSB·2NMG。尽管个体的需要不同，但确定每种组分的有效量的优选范围在本领域的技术范围内。典型的剂量包含约0.1到约100mg/kg体重。一种方案的优选剂量包含约1到约100mg/kg体重的活性成分。该剂量包含约10到约100mg/kg体重，在另一个实施方案中，该优选剂量包含约1到约10mg/kg体重的活性成分。
[0090]治疗性施用也可以包括在之前、同时、之后或辅助性地施用至少一种其他的根据本发明的固态形式的DSB·2NMG或其他治疗剂，例如抗病毒或免疫刺激剂。在这种途径中，第二药物的剂量可以与第一治疗剂的剂量相同或不同。在本发明的一个实施方案中，该药物是以每种药物的推荐量隔日施用。
[0091]施用本发明的化合物也可以任选包括用免疫系统增强剂或免疫调节剂在之前、同时、之后或辅助性治疗。除了药学活性化合物，本发明的药物组合物也可以包含适当的药学可接受的载体，包含促进将活性化合物加工成可以药用性制剂的赋形剂和辅助剂。在一个实施方案中，该制剂，特别是可以口服的制剂例如片剂、锭剂和胶囊和可以经直肠施用的制剂例如栓剂，以及通过注射或口服施用的适当溶液包含约0.01到99％的活性成分，以及赋形剂。在另一个实施方案中，该制剂可以包含约20到75％的一种或多种活性化合物，以及赋形剂。
[0092]可以以本身已知的方法制备本发明的药物制剂，例如，通过常规混合、制粒、制锭剂、溶解或冻干法。这样，可以获得口服的药物制剂，包括将活性化合物和固体赋形物混合，任选将所得到的混合物磨碎并处理该颗粒的组合物，如果需要或必要，在加入适当的辅助剂后，得到片剂或锭剂芯。
[0093]一些实施方案进一步包含填充剂，选自糖类例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，纤维素制品，磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙及其组合。
[0094]一些实施方案进一步包含粘合剂，选自淀粉糊例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉，明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其组合。
[0095]一些实施方案进一步包含崩解剂，选自玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸及其盐例如海藻酸钠及其组合。
[0096]一些实施方案进一步包含辅助剂，选自流动调节剂和润滑剂及其组合。一些优选的辅助剂选自硅酸盐、滑石、硬脂酸和盐及其组合。其他优选的辅助剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇及其组合。
[0097]一些实施方案进一步包含任选具有适当的对胃液具有一定程度的抵抗力的包衣的锭剂芯。为此目的，可以使用浓的糖溶液，其可以包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂的混合物。为了制备对胃液具有抵抗力的包衣，可以使用适当的纤维素制品例如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。
[0098]一些实施方案进一步包含染料或色素，其例如可以加入到片剂或锭剂包衣中，以鉴别或表征活性化合物剂量的组合。
[0099]可以口服的其他药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及明胶制成的软、封闭胶囊和增塑剂例如甘油或山梨糖醇。推入配合胶囊可以包含颗粒形式的活性化合物，其可以与填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，和任选地稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当的液体例如脂肪油或液状石蜡中。此外，可以加入稳定剂。
[00100]可以经直肠使用的可能的药物制剂包括例如，包含活性化合物和栓剂基质的组合的栓剂。适当的栓剂基质是例如，天然或合成甘油三酯或链烷烃。此外，也可以使用由活性化合物和基质的组合组成的明胶直肠胶囊。适当的基质物质包括，例如，液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
[00101]胃肠外施用的适当制剂包括水溶性形式，例如水溶性盐形式的活性化合物的水性溶液。此外，可以施用活性化合物的混悬液作为适当的油性注射混悬液。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯。可以包含增加混悬液粘性的物质的水性注射混悬液包括，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。任选地，该混悬液可以包含稳定剂。
[00102]口服的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可以包含在本领域经常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇，异丙醇，环糊精例如羟丙基-β-环糊精，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油例如棉籽、落花生、玉米、胚、橄榄、蓖麻和芝麻油，甘油，四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
[00103]除了活性化合物，混悬液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯，纤维素、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其组合。
[00104]可以配制成根据本发明系统性施用的药物制剂，用于肠内、胃肠外或局部施用。确实，这三种类型的制剂可以同时使用以实现活性成分的系统性施用。
[00105]口服的适当制剂包括口服剂型，例如但不限于硬或软胶囊、锭剂、丸剂、包括包衣片的片剂、酏剂、混悬液、糖浆或吸入剂及其控释形式。
[00106]除了配制成口服剂型以外的固体剂型包括直肠栓剂。
[00107]当与生物可降解的缓释载体混合时，本发明的固态形式的DSB·2NMG也可以以植入片的形式施用。可替代地，本发明的固态形式的DSB·2NMG可以配制成持续释放活性成分的透皮贴剂。
[00108]局部施用的适当制剂包括乳膏、凝胶、胶冻剂、胶浆剂、糊剂和软膏。适当的可注射溶液包括静脉内、皮下和肌内可注射的溶液。可替代地，固态形式的DSB·2NMG可以以输注溶液、鼻吸入剂或喷雾剂，或粘膜或阴道递送系统的形式施用，例如阴道环、泡沫、乳膏、凝胶、医用栓剂和医用卫生栓。
[00109]在分娩或性交期间在个体之间预防HIV感染的预防性局部用组合物包括一种或多种本发明的固态形式的DSB·2NMG和至少一种药学可接受的局部用载体或稀释剂。该局部用组合物可以是例如，软膏、乳膏、凝胶、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾剂、泡沫或海绵的形式。在该预防性局部用组合物中固态形式的DSB·2NMG的剂量一般小于约1000毫克，在一些实施方案中在约0.01到约100毫克之间。该局部用制剂可以包括其他预防性成分。载体和稀释剂应当是在与制剂的其他成分的相容性方面是可接受的，并且对受者无害。
[00110]局部用预防制剂包括适合阴道、直肠或局部施用的那些。当适当时，该制剂可以方便地以分离的剂量单位存在，可以通过药学领域已知的任意方法来制备。所有这些方法都包括将活性剂与液体载体、凝胶或精细分离的固体载体或两者混合，然后如果必要将产品塑形为所需的制剂的步骤。
[00111]适合阴道施用的预防性制剂可以是除了活性剂外包含本领域已知的适当载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、胶冻剂、泡沫或喷雾剂，或水性或油性混悬液、溶液或乳剂(液体制剂)。液体制剂可以包含常规的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性载体包括食用油或防腐剂。这些制剂可以用于预防HIV的性传播和在通过产道期间的婴儿感染。在一个例子中，可以在性交前或在分娩前立即进行阴道施用。
[00112]在一些实施方案中，含有固体载体、适合直肠或阴道施用的预防性制剂可以表示成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂和其他本领域常用的物质。形成栓剂可以，例如，将一种或多种固态形式的DSB·2NMG与一种或多种软化或熔化的载体混合，然后放冷并在模中塑型。
[00113]根据本发明的预防性制剂也可以是滴剂的形式，其是用包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制而成的。可以从增压包装中递送液体气雾剂。
[00114]根据本发明的预防性制剂可以适合持续递送。同时，该预防性制剂可以包含其他活性剂，例如杀精子剂、抗微生物剂和抗病毒剂。
[00115]当与生物可降解的缓释载体混合时，DSB·2NMG I型、DSB·2NMG II和无定形的DSB·2NMG也可以以植入片的形式施用。可替代地，本发明的三萜衍生物可以配制成持续释放活性成分的透皮贴剂。
[00116]可以通过U.S.5,679,828所述的合成方法得到DSB的游离酸，将其以整体通过参考引入本文。
分析的特征
[00117]下文描述的是本发明用于表征新的多晶形物的手段。用Cu Kα辐射操作的Scintag XDS2000 θ/θX-射线粉末衍射计和用Kevex Psi Peltier-冷却固态探测器，通过本领域已知的方法获得XRPD图样。用2和4mm的源狭缝和0.5和0.3mm的检测狭缝来进行数据收集。将磨细的样品置于不锈钢样品架上并校准。以1°/分的扫描速率从2 °到42°2θ获得样品的XRPD图样。用硅粉末标准品每年一次检验衍射计的校准度。
[00118]用配有Intracooler 2P-冷冻单元的Perkin ElmerPyris 1 DSC获得DSC热分析图。用氮气清洁Pyris 1。在分析前用铟标准品以10℃/分钟的加热速率进行校准。将约2mg的样品密封在盖上有孔的PerkinElmer 20μL通用铝盘中。以10℃/分钟的加热速率将样品从室温加热到300℃。
[00119]通过氮气清洁的Perkin Elmer TGA 7获得TGA分析的DTG曲线。用100mg的标准重量和镍样品分别检验平衡和温度校准。以10℃/分钟的加热速率将样品从室温加热到350℃。
实施例
DSB·2NMG I型
[00120]在50-60℃下将20g DSB和13.49g(2.02当量)N-甲基-D-葡萄糖胺溶解于管A的70mL甲醇中。过滤澄清溶液至管B中。用甲醇洗涤管A和过滤漏斗并进入管B中。缓慢搅拌该澄清溶液，冷却至室温并接种。在1小时内形成了稠的混悬液。在室温下加入乙醇前加强搅拌。将该混悬液加热至60℃(油浴)10分钟，然后缓慢冷却至室温。过滤晶体并在50℃下真空干燥过夜。收率：31.6g(94％).
[00121]也可以通过一种方法来制备DSB·2NMG I型，其中将50mgDSB·2NMG溶解于1mL DMF中，并在25℃下搅拌过夜。将所得到澄清、无色溶液过滤通过0.2微米的PTFE过滤器，并加热至35℃1小时。调节溶液温度至25℃，引入3psi的氮气剪切力以蒸发溶液。干燥所得到的晶体。
DSB·2NMG II型
[00122]通过在25℃下搅拌约50mg的I型DSB·2NMG和MEK来制备DSB·2NMG的甲基乙基酮(MEK)饱和溶液。通过过滤将母液和任何的残留固体分离。然后将母液加热至35℃来溶解任何的剩余固体或核。然后调节溶液温度至25℃，引入3-5psig的氮气剪切流以蒸发溶剂。制成II型的晶体。
无定形的DSB·2NMG
[00123]将N-甲基-D-葡萄糖胺(2,097.40mg)溶解于250mL甲醇中。加入DSB，在放置过夜时，混悬液变成了溶液。用氮气流除去溶剂，同时用水浴进行外加热至40-60℃以形成稠密、无色的油。加入200mL甲醇溶解该油。向该旋动的混合物中缓慢加入200mL乙醚，得到白色固体。通过真空过滤分离该固体物质，得到5.52g固体。真空干燥该固体72小时，得到4.97g无定形的DSB·2NMG。
比较实施例
[00124]进行下面的研究以比较用DSB·2NMG I型和无定形的DSB·2NMG制备的口服制剂的相对生物利用度。
[00125]给每组中4只具有手术植入颈静脉插管的雄性SpragueDawley大鼠单独口服6种制剂中的一种，剂量为25mg/kg的DSB·2NMG(I型或无定形)：
组1：无定形的DSB·2NMG的10％羟丙基-β-环糊精溶液；
组2：DSB·2NMG I型的10％羟丙基-β-环糊精溶液；
组3：DSB·2NMG I型在0.5％羧甲基纤维素中的混悬液；
组4：DSB·2NMG I型在1％乙醇/10％聚乙二醇400/89％水中的溶液；
组5：DSB·2NMG I型在10％丙二醇/90％水中的溶液；和
组6：DSB·2NMG I型在水中的溶液。
[00126]在给药后24小时内的预定时间收集系列的血样，确定血浆中作为游离酸的DSB的浓度。在每次给药后在大多数动物中测定24小时里作为游离酸的DSB的血浆浓度。
[00127]当与无定形的DSB·2NMG的制剂比较时，如附图8所示，DSB·2NMG I型的羟丙基-β-环糊精制剂产生了相当的血浆浓度曲线。最大观测浓度(Cmax)平均为5.46-5.27μg/mL，发生在给药后约2小时。从时间0推至无限大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCINF)相似，在给药无定形和I型DSB·2NMG后分别平均为21.51μg小时/mL和23.44μg小时/mL。羟丙基-β-环糊精制剂中DSB游离酸的半衰期平均为4.57小时-4.04小时。
[00128]对于DSB·2NMG I型的制剂，如附图9所示用10％聚乙二醇/水载体观测到了DSB游离酸的最大暴露。在给药在0.5％羧甲基纤维素，1％乙醇/10％聚乙二醇400/水，10％丙二醇/水和水中配制的DSB·2NMG I型后DSB游离酸的浓度也大于在施用在10％羟丙基-β-环糊精中给出的DSB·2NMG I型后观测到的DSB游离酸的浓度。对于每种制剂，Cmax平均分别为8.20，8.49，10.45和9.77μg/mL，在给药后平均约1.38小时时发生。观测到AUCINF比在羟丙基-β-环糊精中给出的DSB·2NMG I型的值高约1.5-2倍。

Claims (32)

1.3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺I型.
2.权利要求1的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺，具有基本如附图1所示的X-射线粉末衍射图样。
3.权利要求1的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺，基本具有用铜辐射获得的下列X-射线粉末衍射图样：
    2-θ     I/I0(x100)     4.435.748.9111.3211.8812.1712.6413.2313.7215.3315.8916.4216.7217.3218.5719.0119.4019.8020.26     100432087331421293331112727271415163025
    21.0221.7922.5023.85     5689
4.权利要求1的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺，具有基本如附图4所示的X-射线粉末衍射图样。
5.权利要求1的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺，其特征在于峰为约9.15，12.90和17.80度2θ的X-射线粉末衍射图样。
6.3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺及其溶剂化物或水合物。
7.权利要求1的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺，其特征在于在约152℃下吸热的DSC曲线。
8.一种制备DSB·2NMG I型的方法，包括下列步骤：
(a)在适当的第一溶剂中制备DSB·2NMG的溶液以制成溶剂系统；
(b)加热该溶液至较高温度；
(c)调节该溶液的温度至生长温度；和
(d)分离晶体DSB·2NMG I型。
9.权利要求8的方法，进一步包括引入适当的第二溶剂的步骤。
10.权利要求8的方法，进一步包括在该溶剂系统中植入DSB·2NMG I型晶体的步骤。
11.权利要求8的方法，其中所述适当的第一溶剂包含醇。
12.权利要求8的方法，其中所述适当的第一溶剂和所述适当的第二溶剂选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、二甲基甲酰胺、丙酮及其混合物。
13.权利要求8的方法，其中按顺序进行步骤(a)到(d)的每个步骤。
14.一种药物组合物，包含权利要求1的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺I型和药学可接受的载体。
15.一种治疗逆转录病毒感染的方法，包括给需要的患者施用有效量的权利要求1的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺I型。
16.一种DSB·2NMG药物，包含至少可检测量的DSB·2NMG I型。
17.权利要求16的DSB·2NMG药物，包含约90％到约100％的DSB·2NMG I型。
18.权利要求16的DSB·2NMG药物，其基本上是相位纯的DSB·2NMGI型。
19.权利要求16的DSB·2NMG药物，其中DSB·2NMG的平衡体由一种或多种(i)DSB·2NMG II型，(ii)DSB·2NMG的溶剂化晶体形式，和(iii)无定形的DSB·2NMG组成。
20.3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺II型。
21.权利要求20的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺，基本具有用铜辐射获得的下列X-射线粉末衍射图样：
 2-θ     I/I0(x100)  12.6014.4516.3018.7019.9022.0530.4533.95     62100322318756
22.一种制备DSB·2 NMG II型的方法，包括下列步骤
(a)在甲基乙基酮中制备DSB·2NMG的饱和溶液；
(b)加热所述溶液至饱和温度之上的温度；
(c)调节所述溶液的温度至生长温度；
(d)蒸发溶剂；和
(e)分离晶体DSB·2NMG II型。
23.权利要求22的方法，进一步包括在该溶剂系统中植入DSB·2NMG II型晶体的步骤。
24.权利要求22的方法，其中按顺序进行步骤(a)到(e)的每个步骤。
25.一种药物组合物，包含权利要求20的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺II型和药学可接受的载体。
26.一种治疗逆转录病毒感染的方法，包括给需要的患者施用有效量的权利要求20的3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸二-N-甲基-D-葡萄糖胺II型。
27.一种DSB·2NMG药物，包含至少可检测量的DSB·2 NMGII型。
28.权利要求27的DSB·2NMG药物，包含约90％到约100％的DSB·2NMG II型。
29.权利要求27的DSB·2NMG药物，其基本上是相位纯的DSB·2NMGII型。
30.权利要求27的DSB·2NMG药物，其中DSB·2NMG的平衡体由一种或多种(i)DSB·2NMG I型，(ii)DSB·2NMG的溶剂化晶体形式，和(iii)无定形的DSB·2NMG组成。
31.权利要求1-7，14-21或25-30任一定义的化合物在制备治疗病毒感染的药物中的用途。
32.权利要求1-7，14-21或25-30任一定义的化合物在制备治疗需要HIV成熟抑制剂的疾病的药物中的用途。
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PB01 Publication
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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