MX2007011981A - Polimorfos de di-n-metil-d-glucamina de acido 3-o-(3',3'-dimetilsuccinil)betulinico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a polimorfos cristalinos de sal de di-N-metil-D-glucamina de acido 3-O-(3',3'-dimetilsuccinil) betulinico ("DSB .2NMG"), composiciones farmaceuticas de los mismos y uso de los mismos como un agente farmaceuticamente activo en el tratamiento de trastornos relacionados con VIH.

Description

POLIMORFOS DE DI-N-METIL-D-GLUCAMINA DE ACIDO 3-Q-(3',3'- DIMETILSUCCINIL) BETULINICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a la química de estado sólido de sal de di-?/-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3' , 3' -dimetilsuccinil) betulínico ("DSB-2NMG") y su uso como un agente farmacéutico activo.

Antecedentes de la Invención Di-?T-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico ("DSB-2NMG", mostrado más adelante) es útil en el tratamiento de VIH y enfermedades relacionadas . Compuesto A La solicitud de patente de E.U.A. No. 60/413,451 describe 3, 3-dimetilsuccinilbetulina y se incorpora aquí por referencia. Zhu, Y-M. et al , Bioorg. Chem Lett . 11:3115-3118 (2001); Kashiwada Y. et al . , J. Na t . Prod. 61:1090-1095 Ref. 186263 (1998); Kashiwada Y. et al . , J. Na t . Prod. 63:1619-1622 (2000); y Kashiwada Y. et al . , Chem . Pharm . Bull . 48 : 1381 -1390 (2000) describen ácido dimetilsuccinilbetulínico ("DSB") y ácido dimetilsucciniloleanólico. La esterificación del carbono 3' de betulina con ácido succínico produjo un compuesto capaz de inhibir la actividad de VIH- I (Pokrovskii, A.G. et a l , Gos . Na uchnyi Tsen tr Virusol . Biotekhnol . " Vector, " 9:485-491 (2001)). La solicitud de patente de E.U.A. con No. de serie 11/081,802 incorporada aquí por referencia describe sales de DSB, que incluyen sales de N-metil-D-glucamina, su preparación, composiciones farmacéuticas de la misma y métodos de uso de la misma en el tratamiento de VIH. La preparación de DSB • 2NMG descrita en 11/081,802 implica la adición lenta de éter dietílico a una solución metalónica de DSB - 2NMG para producir un sólido blanco. La solicitud de patente de E.U.A. 11/081,802 describe ciertas DSB • 2NMG como cristalinos, sin embargo, bajo inspección espectral adicional, se ha determinado que el material producido de conformidad con el procedimiento del párrafo

[0088] de 11/081,802 es realmente DSB • 2NMG amorfa como se confirma por datos de difracción en polvo de rayos X ilustrados aquí. Puesto que los compuestos cristalinos demuestran propiedades químicas y físicas diferentes en relación con los compuestos amorfos, la identificación de formas cristalinas de DSB - 2N G representaría un avance en las técnicas farmacéuticas. Los procedimientos de síntesis útiles para preparar esas formas cristalinas de DSB-2N G representarían un avance adicional en la técnica. Los métodos para usar esas formas cristalinas de DSB • 2NMG representarían otro avance en la técnica.

Breve descripción de la Invención Ahora se proveen dos nuevas formas de cristal de DSB-2NMG, solvatos de las mismas, procedimientos para preparar esas formas de DSB-2NMG, composiciones farmacéuticas que comprenden esas formas de DSB-2NMG y métodos de tratamiento que comprenden la administración de esas formas de DSB-2NMG. En un aspecto, la presente invención provee la forma I de DSB-2NMG cristalina. La forma I de DSB • 2NMG tiene sustancialmente el patrón de XRPD mostrado en la figura 1 y tabla 1.

Tabla 1 Patrón de difracción de rayos X para forma I de DSB • 2MMG 2-teta I/I0 (xlOO) 4.43 100 5.74 43 8.91 20 11.32 87 11.88 33 12.17 14 12.64 21 13.23 29 13.72 33 15 . 33 31 15 . 8 9 11 16.42 27 16.72 27 17.32 27 18.57 14 19.01 15 19.40 16 19.80 30 20.26 25 21.02 5 21 . 79 22 . 50 23 . 85 En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para iniciar la cristalización de la forma I de DSB-2NMG que comprende: (a) preparar una solución de DSB-2NMG en un primer solvente adecuado; (b) calentar la solución a una temperatura elevada; (c) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de crecimiento; forma I de DSB-2NMG; y (d) aislar la forma I de DSB-2NMG cristalina. Un aspecto adicional de la presente invención provee un procedimiento para iniciar la cristalización de la forma I de DSB-2NMG que comprende los pasos del procedimiento anterior en orden de (a) a (d) . Un aspecto adicional de la invención provee un procedimiento para iniciar la cristalización de la forma I de DSB-2NMG, que comprende menos que todos los pasos (a)-(d) . Un aspecto adicional de la presente invención provee la forma I de DSB-2NMG que tiene sustancialmente el patrón de XRPD mostrado en la figura 4, y mediante templado. En otro aspecto, la presente invención provee la forma II de DSB-2NMG cristalina, que tiene sustancialmente el patrón de XRPD mostrado en la figura 5. Esta forma de cristal particular se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X mostrado en la tabla 2.

Tabla 2 Patrón de difracción de rayos X para forma II de DSB • 2N G 2-teta I/I0 (xlOO) 12.60 62 14.45 100 16.30 32 18.70 23 19.90 18 22.05 7 30.45 5 33.95 6 La forma II de DSB-2NMG cristalina se puede preparar mediante un procedimiento que comprende: (a) preparar una solución saturada de DSB-2NMG en metiletilcetona; (b) calentar la solución a una temperatura por arriba de la temperatura de saturación; (c) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de crecimiento; (d) evaporar metiletilcetona; y (e) aislar la forma II de DSB • 2NMG cristalina. En otro aspecto, la presente invención provee DSB-2NMG amorfa. DSB • 2NMG amorfa se puede preparar al disolver DSB • 2NMG en un solvente para formar una solución de DSB • 2NMG y secar por aspersión la solución. En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas de polimorfos de DSB • 2NMG y sus métodos de administración.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de la forma I de DSB-2NMG. La figura 2 es un termograma de calorimetría de escudriñamiento diferencial (DSC) de la forma I de DSB-2NMG. La figura 3 es un análisis termogravimétrico (TGA) y una gráfica de sobreposición de DSC de la forma I de DSB-2N G. La figura 4 es un patrón de XRPD de la forma I de DSB-2NMG después de templar a 75 °C durante 2 días. La figura 5 es un patrón de XRPD de la forma II de DSB-2NMG. La figura 6 es una gráfica de sobreposición de TGA y DSC de la forma II de DSB-2N G. La figura 7 es un termograma de DSC de DSB-2NMG amorfa sobrepuesta con la de la forma I de DSB-2NMG. La figura 8 ilustra la concentración en el plasma de ácido libre de DSC versus perfil de tiempo en ratas administrado a una sola dosis oral de 25 mg/ml de DSB-2NMG amorfa y forma I de DSB • 2N G en hidroxipropil-ß-ciclodextrina al 10% acuosa. La figura 9 ilustra la concentración en el plasma de ácido libre de DSB versus perfil de tiempo en ratas administrado a una sola dosis oral de 25 mg/ml de DSB • 2NMG amorfa y forma I de DSB • 2NMG en varias soluciones y suspensiones . La figura 10 es un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de DSB • 2NMG amorfa.

Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de condiciones retrovirales , particularmente condiciones relacionadas con VIH. Igual que con todos los compuestos y composiciones farmacéuticas, las propiedades químicas y físicas de DSB-2NMG son importantes en su desarrollo comercial. Estas propiedades incluyen pero no se limitan a: (1) propiedades de empaque tales como volumen molar, densidad y carácter higroscópico; (2) propiedades termodinámicas tales como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad, (3) propiedades cinéticas tales como velocidad de disolución y estabilidad (que incluye estabilidad a condiciones ambientales, especialmente a humedad y bajo condiciones de almacenamiento) , (4) propiedades de superficie tales como área de superficie, humectabilidad, tensión y forma interfaciales, (5) propiedades mecánicas tales como dureza, resistencia a la tensión, compactabilidad, manejo, flujo y mezclado; y (6) propiedades de filtración. Estas propiedades pueden afectar, por ejemplo, el procesamiento y almacenamiento de composiciones farmacéuticas que comprenden DSB-2NMG. Las formas de estado sólido de DSB • 2NMG que proveen una mejora en una o más de estas propiedades en relación con otras formas de estado sólido de DSB-2NMG son deseables. De conformidad con la presente invención, se provee formas de estado sólido novedosas de DSB-2NMG. Específicamente, estas incluyen formas cristalinas (designadas "Forma I" y "Forma II"). También se describe una forma amorfa de DSB-2NMG. Cada forma de estado sólido de DSB-2NMG descrita en la presente solicitud posee una o más propiedades químicas o físicas ventajosas anteriormente descritas en relación con otras formas de estado sólido de DSB-2NMG. El término "amorfo", como se aplica a DSB-2NMG, se refiere aquí a una forma de estado sólido en donde las moléculas de DSB • 2NMG están presentes en una disposición desordenada y no forman una retícula cristalina distinguible o celda unitaria. Cuando se somete a difracción en polvo de rayos X, DSB-2NMG amorfa no produce un patrón de difracción característico de una forma cristalina. El término "forma cristalina" como se aplica a DSB-2NMG aquí se refiere a una forma de estado sólido en donde las moléculas de DSB-2NMG están dispuestas para formar una retícula cristalina distinguible (i) que comprende celdas unitarias distinguibles y (ii) produce picos de difracción cuando se someten a radiación de rayos X. El término "sustancia de fármaco de DSB • 2NMG" , como se usa aquí, significa DSB • 2NMG como tal calificada por el contexto en el cual se usa el término, y se puede referir a DSB-2N G no formulada o a DSB • 2NMG presente como un ingrediente de una composición farmacéutica. El término "pureza de fase" se refiere aquí a pureza con respecto a otras formas de estado sólido de DSB-2NMG y no necesariamente implica un alto grado de pureza química con respecto a otros compuestos. Como se usa aquí en conexión con una cantidad medida, "aproximadamente" se refiere a la variación normal en esa cantidad medida; como es esperado por el experto en la técnica que hace la medición y ejerce un nivel de cuidado en proporción con el objetivo de medición y la precisión del equipo de medición. Cuando se usa en relación con cantidad de tiempo, "aproximadamente" puede tener su significado ordinario, y se puede usar para redondear la cantidad de tiempo para simplificar el lenguaje, por ejemplo, "aproximadamente unos cuantos días", en vez de "60 horas".

Preparación y caracterización Muchos procedimientos de la presente invención implican cristalización de un solvente particular. Un experto en la técnica apreciaría que las condiciones referentes a la cristalización se pueden modificar sin afectar la forma del polimorfo obtenido. Por ejemplo, cuando se mezcla DSB • 2NMG en un primer solvente adecuado para formar una solución, el calentamiento de la mezcla puede ser necesario para disolver completamente el material de partida. Si el calentamiento no clarifica la mezcla, la mezcla puede ser diluida o filtrada. Para filtrar, la mezcla calienta se puede hacer pasar a través de papel, fibra de vidrio u otro material de membrana, o un agente clarificador tal como celite. Según el equipo usado y la concentración y temperatura de la solución, el aparato de filtración puede necesitar ser precalentado para evitar cristalización prematura. Las condiciones también se pueden cambiar para inducir precipitación. Una forma preferida de inducir precipitación es reducir la solubilidad del primer solvente adecuado. La solubilidad del solvente se puede reducir, por ejemplo, al enfriar el solvente. En una modalidad, un segundo solvente adecuado se añade a una solución para reducir su solubilidad para un compuesto particular, por lo que se reduce precipitación. En otra modalidad, un segundo solvente adecuado se añade a un residuo oleoso o un material gomoso, en donde la baja solubilidad del segundo solvente adecuado para un compuesto particular da por resultado la precipitación de ese compuesto . En una modalidad, la cristalización es acelerada al sembrar un cristal del producto o al raspar la superficie interna del recipiente de cristalización con una barra de vidrio. En otra modalidad, la cristalización puede ocurrir espontáneamente sin que sea inducida. Todo lo que sea necesaria para estar dentro del alcance de las reivindicaciones en relación con los procedimientos de producción de un polimorfo de DSB • 2NMG es formar un precipitado o cristal.

Forma I de DSB • 2NMG En un aspecto, la presente invención provee un procedimiento para preparar la forma I de DSB • 2NMG que comprende los pasos de : (a) preparar una solución de DSB • 2NMG en un primer solvente adecuado; (b) calentar la solución a una temperatura elevada; (c) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de crecimiento; (d) aislar la forma I de DSB • 2NMG cristalina. En algunas modalidades, el procedimiento para preparar la forma I de DSB-2NMG comprende además el paso de introducir un segundo solvente adecuado. En algunas modalidades, el procedimiento para preparar la forma I de DSB-2NMG comprende además el paso de sembrar el sistema de solvente resultante con una muestra de la forma I de DSB-2NMG. En algunas modalidades, las soluciones saturadas se preparan primero al agitar DSB-2NMG en contacto con un primer solvente adecuado a la temperatura de saturación. La solución madre se separa de cualesquiera sólidos residuales por filtración. La solución madre es después diluida con un segundo solvente adecuado, cuando es necesario, y calentada por arriba de la temperatura de saturación (sobrecalentada e insaturada) del sistema de solvente resultante para disolver cualesquiera sólidos restantes. La temperatura de la solución se ajusta después a la temperatura de crecimiento, es decir, una temperatura capaz de permitir la solidificación de DSB-2NMG en el sistema de solvente resultante. La forma I de DSB • 2NMG se prepara de conformidad con el procedimiento anteriormente descrito en sistemas de solvente (aproximadamente solubilidad en mg/ml, 25 °C) que comprende uno o más solventes tales como metanol, etanol (5) , 1-propanol (5), 2-propanol (<3), 1-butanol (<3), 2-butanol (<3) ; dimetilformamida (>50) ; acetona (<3) , y similares. En una modalidad, la forma I de DSB-2NMG es cristalizada a partir de un solvente adecuado, tal como pero sin limitarse a DMF, como se ilustra más adelante. En otras modalidades, la forma I de DSB • 2NMG es cristalizada por técnicas de evaporación de solvente o saturación de solución bien conocidas por los expertos en la técnica que incluyen pero no se limitan a: introducir un flujo de esfuerzo cortante; introducir un elemento calentado tal como placas de transferencia de calor, lámparas de infrarrojo, sistemas de microondas; destilación con un flujo de esfuerzo cortante opcional en donde la destilación se puede realizar a presión atmosférica o bajo vacío; evaporación estática; reducción de la temperatura de la solución de DSB-2NMG; y técnicas de evaporación de película delgada tales como evaporación giratoria, evaporación por giro, evaporación de película de aumento y caída, evaporación sumergida y evaporación de película frotada. El patrón de XRPD para la forma I de DSB-2NMG se muestra en la figura 1 y se caracteriza como aquella que tiene sustancialmente el patrón de difracción de rayos X mostrado en la tabla 1.

Tabla 1 Patrón de difracción de rayos X para forma I de DSB • 2NMG 2-teta I/I0 (xlOO) 4.43 100 5.74 43 8.91 20 11.32 87 11.88 33 12.17 14 12.64 21 13.23 29 13.72 33 15.33 31 15.89 11 16.42 27 16.72 27 17.32 27 18.57 14 19.01 15 19.40 16 19.80 30 20.26 25 21.02 5 21.79 6 22.50 8 23.85 9 Las características calorimétricas de la forma I de DSB-2NMG se investigaron mediante el uso de calorimetría de escudriñamiento diferencial (DSC) como se muestra en la figura 2. La forma I de DSB-2NMG pasa por tres regiones de actividad térmica como se muestra por DSC. La primera región endotérmica se observa a aproximadamente 50-110°C y es consistente con la remoción de solvente. El segundo evento térmico tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 152 °C y una entalpia de 86 J/g y es atribuida a fusión. La tercera región de actividad térmica se observa a aproximadamente 215°C y se atribuye a descomposición. Al análisis termogravimétrico (TGA) realizado sobre la forma I de DSB-2NMG se muestra en la figura 3 junto con su curva de DSC. El termograma de TGA de la forma I de DSB • 2NMG presenta pérdida de masa a partir de temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C, consistente con la pérdida más de aproximadamente 2% (p/p) de compuestos volátiles (etanol) . El intervalo de temperatura de TGA para remoción de solvente es menor que el observado en DSC (debido a la acumulación de presión en las muestras de DSC que resulta de la encapsulación de muestra) . Después de la remoción del solvente, la masa del material es estable a través de la fusión y empieza a perder masa lentamente por arriba de aproximadamente 180°C. Por arriba de aproximadamente 200°C, la pérdida de masa se hace más rápida. El comportamiento de TGA es consistente con las asignaciones térmicas observadas mediante el uso de DSC. La forma I de DSB-2NMG obtenida al templar a 65°C durante 2 días tiene sustancialmente el patrón de XRPD ilustrado en la figura 4 y se caracterizada por señales de difracción a aproximadamente 9.15, 12.90 y 17.80 grados 2?, además del patrón de la forma I característico.

Forma II de DSB • 2NMG Al seguir el procedimiento general descrito anteriormente, se observó una nueva forma de cristal de DSB-2NMG mediante el uso de metiletilcetona (MEK) como el sistema de solvente. Esta nueva forma de cristal está designada como forma II de DSB • 2NMG y podía ser un solvato de MEK. El patrón de XRPD de la forma II de DSB-2NMG se muestra en la figura 5 y se caracteriza como aquella que tiene sustancialmente el patrón de difracción de rayos X mostrado en la tabla 2.

Tabla 2 Patrón de difracción de rayos X para la forma II de DSB-2MMG 2-teta I/I0 (xlOO) 12.60 62 14.45 100 16.30 32 18.70 23 19.90 18 22.05 7 30.45 5 33.95 6 El termograma de sobreposición de DSC y TGA para la forma II de DSB-2NMG se muestra en la figura 6. La curva de DSC presenta una endoterma de desolvatación amplia de aproximadamente 25°C a aproximadamente 130°C, mientras la curva de TGA correspondiente indica que la muestra es aproximadamente 9% (p/p) de solvente. El valor calculado para un monosolvato de MEK es de aproximadamente 7% (p/p) . Otras características térmicas de la forma II de DSB-2NMG incluyen una señal exotérmica de aproximadamente 130°C a aproximadamente 200 °C que es acompañada por una segunda región de pérdida de masa (TGA) y puede ser causada por descomposición. Una tercera señal de DSC se observa a aproximadamente 253°C y es consistente con descomposición.

DSB • 2NMG amorfa DSB-2NMG amorfa se prepara al disolver DSB • 2NMG en un solvente para formar una solución de DSB-2NMG y ya sea (a) añadir un antisolvente, es decir, un solvente en el cual DSB-2NMG es deficientemente soluble, o (b) secar por aspersión la solución. Preferiblemente, el solvente es un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, o una cetona, tal como acetona. Después de la disolución de DSB • 2NMG en el solvente orgánico, el solvente orgánico es removido bajo presión reducida o ambiental. La evaporación es preferiblemente controlada, y un experto en la técnica apreciará que las condiciones de evaporación pueden afectar la calidad del producto. El producto final opcionalmente puede ser triturado con un solvente orgánico tal como un hidrocarburo saturado, que incluye entre otros ciciohexano, hexano y heptano, o éteres, que incluye entre otros MTBE (étermetiltributílico) . El termograma de DSC para DSB • 2NMG amorfa sobrepuesta con aquella de la forma I de DSB • 2NMG se muestra en la figura 7. Cabe entender que cada una de la forma I de DSB-2NMG, forma II de DSB • 2NMG y DSB • 2NMG amorfa además de tener XRPD, DSC, TGA y otras características anteriormente descritas, también pueden poseer otras características no descritas, tales como pero sin limitarse a la presencia de agua o una o más moléculas de solvente . En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia de fármaco de DSB-2NMG consiste sustancialmente de la forma I de DSB-2NMG de pureza de fase. En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia de fármaco de DSB • 2NMG comprende por lo menos 90% de la forma I de DSB-2NMG en relación con todas las otras formas de estado sólido de DSB • 2NMG presentes en la sustancia de fármaco de DSB-2NMG. En algunas modalidades de la invención, la sustancia de fármaco de DSB • 2NMG comprende por lo menos aproximadamente 75% de la forma I de DSB • 2NMG en relación con todas las otras formas de estado sólido de DSB • 2NMG presentes en la sustancia de fármaco de DSB-2NMG. En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia de fármaco de DSB-2NMG comprende por lo menos una cantidad detectable de la forma I de DSB • 2NMG en relación con todas las otras formas de estado sólido de DSB • 2NMG presentes en la sustancia de fármaco de DSB-2NMG. En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia de fármaco de DSB • 2NMG consiste de la forma II de DSB • 2NMG sustancialmente con pureza de fase.

En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia de fármaco de DSB • 2NMG comprende por lo menos aproximadamente 90% de la forma II de DSB • 2NMG en relación con todas las otras formas de estado sólido de DSB-2NMG presente en la sustancia de fármaco de DSB-2NMG. En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia de fármaco de DSB-2NMG comprende por lo menos aproximadamente 75% de la forma II de DSB-2NMG en relación con todas las otras formas de estado sólido de DSB • 2NMG presente en la sustancia de fármaco de DSB-2NMG. En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia de fármaco de DSB-2NMG comprende por lo menos una cantidad detectable de la forma II de DSB • 2NMG en relación con todas las otras formas de estado sólido de DSB • 2NMG presentes en la sustancia de fármaco de DSB-2NMG.

Uso y administración Como un medicamento, los polimorfos de DSB • 2NMG actualmente descritos son efectivos en el tratamiento de VIH y trastornos relacionados. La presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden: (i) por lo menos un polimorfo de la presente invención, y (ii) por lo menos un excipiente f rmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso de sustancia de fármaco de DSB-2NMG. La presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden : (i) por lo menos un polimorfo de la presente invención, (ii) por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y (iii) por lo menos otro agente antiinfeccioso seleccionado del grupo que consiste de antiretrovirales, agentes anti-VIH, compuestos inmunoestimulantes , anticuerpos antivirales y fragmentos de anticuerpos antivirales. En algunas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso de una sustancia de fármaco de DSB-2NMG. Por el término "actividad anti-retroviral" o "actividad anti-VIH" se entiende la capacidad para inhibir por lo menos uno de : (1) integración pro-ADN viral en el genoma de la célula hospedero; (2) unión retroviral a las células; (3) entrada viral a las células; (4) metabolismo celular que permite la replicación viral ; (5) inhibición de diseminación intercelular del virus ; (6) síntesis o expresión celular de antígenos virales ; (7) gemación o maduración viral; (8) actividad de enzimas codificadas por virus (tales como transcriptasa inversa, integrasa y proteasas) ; o (9) cualesquiera acciones retrovirales o patogénicas de VIH conocidas, tales como, por ejemplo, inmunosupresión. Por lo tanto, cualquier actividad que tiende a inhibir cualquiera de estos mecanismos es "actividad anti-retroviral" o "actividad anti-VIH." La forma I de DSB-2NMG, forma II de DSB • 2NMG y DSB • 2NMG amorfa se pueden usar para tratamiento de infección retroviral (v.gr., VIH) ya sea sola, o en combinación con otros modos de terapia conocidos en la técnica. Sin embargo, puesto que la forma I de DSB-2NMG, forma II de DSB • 2NMG y DSB • 2NMG amorfa tienen ventanas terapéuticas farmacéuticamente aceptables, su utilidad no está limitada al tratamiento de infecciones retrovirales establecidas. Por ejemplo, la forma I de DSB-2NMG, forma II de DSB • 2NMG y DSB • 2NMG amorfa se pueden usar en el tratamiento de productos sanguíneos, tales como aquellos mantenidos en bancos de sangre. El suministro de sangre de la nación es actualmente probado para antibióticos para VIH. Sin embargo, la prueba es aún imperfecta y las muestras que producen pruebas negativas aún pueden contener virus de VIH. El tratamiento de la sangre y productos sanguíneos con polimorfos de DSB de la presente invención pueden agregar un margen de seguridad adicional al inhibir la replicación de cualquier retrovirus que pueda haber sido no detectado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender por lo menos una de forma I de DSB-2NMG, forma II de DSB • 2NMG y DSB • 2NMG amorfa opcionalmente en combinación con uno o más agentes adicionales como se describe aquí. Asimismo, los métodos de tratamiento utilizarán composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos una de la forma I de DSB-2NMG, forma II de DSB-2NMG y DSB • 2NMG amorfa como se describe aquí, sola o en combinación con agentes adicionales como se describe más adelante . Esos modos de terapia pueden incluir quimioterapia con por lo menos un fármaco adicional como se presenta aquí . En una modalidad, una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención puede comprender por lo menos uno de otros agentes anti-virales tales como, pero sin limitarse a, AZT (zidovudine, RETROVIR®, GlaxoSmithKline) , 3TC (lamivudine, EPIVIR®, GlaxoSmithKline) , AZT+3TC, (COMBIVIR®, GlaxoSmithKline) , AZT+3TC+abacavir (TRIZIVIR®, GlaxoSmithKline) , ddl (didanosine, VIDEX®, Bristol-Myers Squibb) , ddC (zalcitabine, VIHED®, Hoffmann-La Roche) , D4T (stavudine, ZERIT®, Bristol-Myers Squibb) , tenofovir, abacavir (ZIAGEN®, GlaxoSmithKline) , nevirapine (VIRAMUNE®, Boehringer Ingelheim) , delavirdine (Pfizer) , efavirenz (SUSTIVA®, DuPont Pharmaceuticals), saquinavir (INVIRASE®, FORTOV ASE®, Hoffmann-LaRoche) , ritonavir (NORVIR®, Abbott Laboratories), indinavir (CRIXIVAN®, Merck and Company), nelfinavir (VIRACEPT®, Pfizer) , lopinavir, amprenavir (AGENERASE®, GlaxoSmithKline ) , adefovir (PREVEON®, HEPSERA®, Gilead Sciences) , atazanavir (Bristol-Myers Squibb) , fosamprenavir (LEXIVA®, GlaxoSmithKline) e hidroxiurea (HYDREA®, Bristol-Meyers Squibb) , o cualesquiera otros fármacos anti-retrovirales o anticuerpos en combinación unos con otros, o asociados con un compuesto terapéutico biológicamente basado, tal como, por ejemplo, péptidos derivados de gp41 enfuvirtide (FUZEON®, Roche and Trimeris) y T-1249, o CD4 soluble, anticuerpos para CD4, y conjugados de CD4 o anti-CD4, o como se presenta adicionalmente aquí. Los agentes antivirales adecuados adicionales para uso óptimo con por lo menos una de las formas I y II de DSB-2NMG y DSB-2NMG amorfa pueden incluir, pero sin limitarse a anfotericina B (FUNGIZONE®) ; A pligen (ARN no acoplada) desarrollada por Hemispherx Biopharma; BETASERON® (ß-interferón, Chiron) ; hidroxitolueno butilado; Carrosyn (polimanoacetato) ; Castanospermina; Contracan (derivado de ácido esteárico) ; Creme Pharmatex (que contiene cloruro de benzalconio) ; derivado 5-no sustituido de zidovudine; penciclovir (DENAVER® Novartis); famciclovir (FAMVIR® Novartis); aciclovir (ZOVIRAX® GlaxoSmithKline ); citofovir (VISTIDE® Gilead) ; ganciclovir (CYTOVENE®, Hoffman LaRoche) ; sulfato de dextrano; D-penicilamina (3-mercapto-D-valina) ; FOSCARNET® ( fosfonoformiato de trisodio; AstraZeneca) ; ácido fusídico; glicirrizina (un constituyente de raíz de orozuz) ; HPA-23 (21-tungsto-9-antimonato de amonio) ; ORNIDYL® (eflornitina; Aventis) ; nonoxinol; isetionato de pentamidina (PENTAM-300) ; Péptido T (secuencia de octapéptido, Península Laboratories) ; Fenitoína (Pfizer) ; INH o isoniazid; ribavirin (VIRAZOLE®, Valeant Pharmaceuticals) ; rifabutin, ansamycin (MYCOBUTIN® Pfizer) ; CD4-IgG2 (Progenies Pharmaceuticals) u otras moléculas que contienen CD4 o basadas en CD4 ,-Trimetrexato (Medirnmune) ; suramin y análogos de los mismos (Bayer); y ELLFERON® ( a- interferón, GlaxoSmithKline ) . Las sustancias de fármaco de DSB-2NMG se pueden usar en el tratamiento de VIH en pacientes que no son tratados adecuadamente por otras terapias de VIH- I. Por consiguiente, la invención también se refiere a un método de tratamiento de un paciente que necesita terapia, en donde VIH-1 que infecta esas células no responde a otras terapias de VIH-1. En otras modalidad, los métodos de la invención se ponen en práctica en un sujeto infectado con un VIH que es resistente a fármaco usado para tratar infección por VIH. En varias aplicaciones, el VIH es resistente a uno o más inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de entrada, análogos de nucleósido, vacunas, inhibidores de unión, inmunomoduladores, u otros inhibidores. En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la invención se administran a un sujeto infectado con un VIH que es resistente a uno o más fármacos usados para tratar infecciones de VIH, por ejemplo, pero sin limitarse a, zidovudine, la ivudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, abacavir, nevirapine, delavirdine, emtricitabine , efavirenz, saquinavir, ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, tenofovir, amprenavir, adefovir, atazanavir, fosamprenavir, enfuvirtide, hidroxiurea, AL-721, ampligen, hidroxitolueno butilado; polimanoacetato, castanospermina; contracan; creme pharmatex, CS-87, penciclovir, famciclovir, aciclovir, citofovir, ganciclovir, sulfato de dextrano, D-penicilamina, fosfonoformato de trisodio, ácido fusídico, HPA-23, eflornitina, nonoxinol, isetionato de pentamidina, peptide T, fenitoína, isoniazid, . ribavirin, rifabutin, ansamicina, trimetrexato, SK-818, suramin, UA001, y combinaciones de los mismos . En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia de fármaco de DSB • 2NMG se puede usar como un profiláctico para prevenir la transmisión de infección por VIH entre individuos. En otras modalidades de la presente invención, las sustancias de fármaco DSB • 2NMG se pueden administrar oralmente o mediante inyección a una mujer embarazada infectada por VIH o feto durante el embarazo o inmediatamente antes, durante o después del nacimiento, para reducir la probabilidad de que el recién nacido sea infectado. Las sustancias de fármaco DSB-2NMG se pueden administrar vaginalmente inmediatamente antes del nacimiento para prevenir infección del recién nacido durante el paso a través del canal de nacimiento. Las sustancias de fármaco DSB • 2NMG se pueden usar durante las relaciones sexuales para prevenir transmisión de VIH al aplicar una cantidad efectiva inhibidora de retrovirus de una composición tópica que incluye una o más sales de DSB a la vagina u otra mucosa antes de las relaciones sexuales. En otras modalidades de la presente invención, las sustancias de fármaco DSB-2NMG se pueden usar para prevenir transmisión de VIH de un hombre infectado a una mujer no infectada o viceversa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender inmunomoduladores. En algunas modalidades de la presente invención, la composición farmacéutica comprende (i) una sustancia de fármaco de DSB-2NMG; (ii) un inmunomodulador seleccionado del grupo que consiste de ABPP (Bropririmina) , Ampligen (ARN no acoplado, Hemisphere Biopharma) , interferón-a-anticuerpo antihumana, ácido ascórbico y derivados del mismo, interferón-ß, Ciamexon, ciclosporina, cimetidina, CL-246,738, factores estimulantes de colonias, que incluyen GM-CSF, dinitroclorobenceno, HE2000 (Hollis-Eden Pharmaceuticals) , interferón-?, glucano, gammaglobulina hiperinmune (Bayer) , inmutiol (dietiltiocarbamato de sodio) , interleucina-1 (Hoffmann-LaRoche; Amgen) , interleucina-2 (IL-2) (Chiron) , isoprinosina (inosina pranobex) , Krestin, LC-9018 (Yakult) , lentinan (Yamanouchi) , LF-1695, metionina-encefaliña, Minophagen C, tripéptido de muramilo (MTP-PE) , naltrexona (Barr Laboratories) , inmunomoduladores de ARN, REMUNE® (Immune Response Corporation) , RETICULOSE® (Advanced Viral Research Corporation) , shosaikoto, ginseng, factor humoral tímico, Thymopentin, factor de timosina 5, timosina 1 (ZADAXIN®, SciClone) , timoestimulina, TNF (factor de necrosis tumoral) (Genentech) , preparaciones de vitaminas y combinaciones de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender agentes terapéuticos anticancerosos . Los agentes terapéuticos anticancerosos para uso opcional incluyen una composición anticancerosa efectiva para inhibir neoplasia que comprende un compuesto o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de ese agente anticanceroso, que se puede usar en terapia de combinación incluyen pero no se limitan a agentes alquilantes, tales como busulfan, cis-platin, mitomicina C, y agentes antimitóticos de carboplatin, tales como colchicina, vinblastina, taxoles, tales como paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Meyers Squibb) docetaxel (TAXOTERE®, Aventis) , inhibidores de topo I, tales como camptotecina, irinotecan y topotecan (HYCAMTIN®, GlaxoSmithKline) , inhibidores de topo II, tales como doxorubicina, daunorubicina y etopósidos tales como VP16, anti etabolitos de ARN/ADN, tales como 5-azacitidine, 5-fluorouracil y metotrexato, antimetabolitos de ADN, tales como 5-fluoro-2 ' -desoxi-uridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanina, y anticuerpos, tales como trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech) , y rituximab (RITUXAN®, Genentech y Biogen-Idec) , melfalan, clorambucil, ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazone, epirubicina, aclarubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octréotido, ácido retinoico, tamoxifen, alanosina y combinaciones de los mismos. La invención además provee métodos para proveer terapéuticos antibacterianos, terapéuticos antiparasitarios y terapéuticos antimicóticos, para usarse en combinación con las formas I y II de DSB • 2NMG y la DSB • 2NMG amorfa de la invención. Ejemplos de terapéuticos antibacterianos incluyen compuestos tales como penicilinas, ampicilinas, amoxicilina, ciclacilina, epicilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, carbenicilina, cefalexin, cefaradina, cefadoxil, cefaclor, cefoxitin, cefotaxima, ceftizoxima, cefmenoxina, ceftriaxona, moxalactama, imipenem, clavulanato, timentin, sulbactam, eritromicina, neomicina, gentamicina, estreptomicina, metronidazol, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, quinolonas, rifampin, sulfonamidas, bacitracin, polimixin B, vancomicina, doxiciclina, metaciclina, minociclina, tetraciclina, anfotericina B, cicloserina, ciprofloxacin, norfloxacin, isoniazid, etambutol, y ácido nalidíxico y combinaciones de los mismos. Ejemplos de terapéuticos antiparasitarios incluyen bitionol, citrato de dietilcarbamazina, mebendazol, metrifonato, niclosamina, niridazol, oxamniquina y otros derivados de quinina, citrato de piperazina, praziquantel, pirantel pamoato y tiabendazol, y combinaciones de los mismos . Ejemplos de terapéuticos antimicóticos incluyen anfotericina B, clotrimazol, nitrato de econazol, flucitosina, griseofulvin, ketoconazol y miconazol, y combinaciones de los mismos. Compuestos antimicóticos también incluyen aculeacin A y papulocandin B. Un sujeto animal preferido de la presente invención es un ser humano. En una modalidad particular, la presente invención es útil en el tratamiento de pacientes humanos. El término "tratamiento" significa la administración a un sujeto de una sustancia de fármaco de DSB-2NMG de conformidad con la presente invención para los propósitos que pueden incluir prevención, mitigación o curación de una patología relacionada con retrovirus. Se considera que los medicamentos se proveen "en combinación" unos con otros si se proveen al paciente en formar concurrente o si el tiempo entre la administración de cada medicamento es tal que permite una sobreposición de actividad biológica. Las composiciones farmacéuticas para administrarse de conformidad con la presente invención comprenden una sustancia de fármaco de DSB • 2NMG de conformidad con la presente invención en una forma farmacéuticamente aceptable se combinan opcionalmente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden administrar por cualesquiera medios que logren sus propósitos pretendidos. Las cantidades y regímenes para la administración de las formas de estado sólido de DSB • 2NMG de conformidad con la presente invención puede ser fácilmente determinados por los expertos en la técnica de tratamiento de una patología retroviral . Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal. Alternativamente o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. La dosis administrada depende de la edad, salud y peso del receptor, tipo de tratamiento previo o concurrente, si acaso lo hay, frecuencia de tratamiento y naturaleza del efecto deseado. Las composiciones dentro de esta invención incluyen todas las composiciones que comprenden por lo menos uno de forma I de DSB-2NMG, forma II de DSB • 2NMG y DSB • 2NMG amorfa de conformidad con la presente invención en una cantidad efectiva para lograr su propósito destinado. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro del alcance de la técnica. Las dosis típicas comprenden aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una dosis preferida de una modalidad comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del ingrediente activo. Las dosis pueden comprender aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. En otra modalidad, la dosis preferida comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del ingrediente activo. La administración terapéutica también puede incluir administración previa, concurrente, subsecuente o adjunta de por lo menos una forma de estado sólido adicional de DSB • 2NMG de conformidad con la presente invención u otro agente terapéutico, tal como un agente antiviral o inmunoestimulante . En ese enfoque, la dosis del segundo fármaco puede ser la misma que o diferente de la dosis del primer agente terapéutico. En una modalidad de la presente invención, los fármacos se administran en vías alternas en las cantidades recomendadas de cada fármaco. La administración de un compuesto de la presente invención también puede incluir opcionalmente terapia previa, concurrente, subsecuente o adjunta mediante el uso de refuerzos de sistema inmune o inmunomoduladores. Además de los compuestos farmacológicamente activos, una composición farmacéutica de la presente invención también puede contener vehículos farmacéuticamente adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéutica. En una modalidad, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que se pueden administrar oralmente, tales como tabletas, grageas y cápsulas, y también preparaciones que se pueden administrar por vía rectal, tales como supositorios, así como soluciones adecuadas para administrarse por inyección u oralmente, contienen de aproximadamente 0.01 a 99 por ciento del ingrediente activo junto con el excipiente. En otra modalidad, la preparación puede incluir de aproximadamente 20 a 75 por ciento de compuesto (s) activo, junto con los excipientes . Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera que es fácilmente conocida, por ejemplo, por procedimientos de mezclado convencional, granulación, formación de grageas, disolución o liofilización. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente al triturar la mezcla resultante y al procesar la mezcla de granulos, después añadir auxiliares adecuados, si es deseado o necesario, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Algunas modalidades además comprenden un llenador seleccionado del grupo que consiste de sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, fosfatos de calcio tales como fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio y combinaciones de los mismos. Algunas modalidades además comprenden un aglutinante seleccionado del grupo que consiste de pasta de almidón, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, geltina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (PVP) y combinaciones de los mismos. Algunas modalidades además comprenden un agente desintegrante seleccionado del grupo que consiste de almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y combinaciones de los mismos. Algunas modalidades además comprenden un auxiliar seleccionado del grupo que consiste de agentes reguladores de flujo y lubricantes y combinaciones de los mismos. Algunos auxiliares preferidos se seleccionan del grupo que consiste de sílices, talcos, ácidos esteáricos y sales y combinaciones de los mismos. Otros auxiliares preferidos se seleccionan del grupo que consiste de estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol y combinaciones de los mismos. Algunas modalidades además comprenden un núcleo de gragea opcionalmente provisto con un revestimiento adecuado que puede proveer un cierto grado de resistencia a jugos gástricos. Para este propósito, se pueden usar soluciones de sacárido concentradas, que puede comprender gomas arábigas, talcos, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solvente adecuadas. A fin de producir revestimientos resistentes a jugos gástricos, las soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa se usan. Algunas modalidades además comprenden un colorante o pigmento que se puede añadir a las tabletas o revestimientos de grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los compuestos activos en forma de granulos que se pueden mezclar con llenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizadores. Posibles preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios que consisten de una combinación de compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales de base posibles incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas se pueden administrar. Solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de ajonjolí o esteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etilo o triglicéridos. Las suspensiones de inyección acuosas que pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. Formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, ciclodextrinas tales como hidroxipropil-ß-ciclodextrina, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3 -butilenglicol, dimetilformamida, aceites tales como aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán, celulosa, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y combinaciones de los mismos . Una formulación farmacéutica para administración sistémica de conformidad con la invención se puede formular para administración enteral, parenteral o tópica. De hecho, todos los tres tipos de formulación se pueden usar simultáneamente para lograr la administración sistémica del ingrediente activo. Formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formas de dosis orales tales como, pero sin limitarse a, cápsulas de gelatina dura o blanda, grageas, pildoras, tabletas, que incluyen tabletas revestidas, elíxires, suspensiones, jarabes o inhalaciones y formas de liberación controlada de las mismas. Formas de dosis sólidas además de aquellas formuladas para administración oral incluyen supositorios rectales . Las formas de estado sólido de DSB-2NMG de la presente invención también se pueden administrar en forma de un implante cuando se combina con un vehículo de liberación lenta biodegradable. Alternativamente, las formas de estado sólido de DSB-2NMG de la presente invención se pueden formular como un parche transdérmico para liberación continua del ingrediente activo. Formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen cremas, geles, jaleas, mucílagos, pastas y pomadas. Soluciones inyectables adecuadas incluyen soluciones inyectables intravenosas, subcutáneas e intramusculares. Alternativamente, las formas de estado sólido de DSB-2NMG se pueden administrar en forma de una solución de infusión, una inhalación o aspersión nasal, o un sistema de suministro de la mucosa o vaginal, tal como un anillo vaginal, espuma, crema, gel, supositorio medicado y tampón medicado. Las composiciones tópicas profilácticas para prevenir infección por VIH entre individuos durante el nacimiento o durante las relaciones sexuales incluyen una o más formas de estado sólido de DSB • 2NMG de la presente invención y por lo menos un vehículo o diluyente tópico farmacéuticamente aceptable. La composición tópica puede ser, por ejemplo, en forma de una pomada, una crema, un gel, una loción, una pasta, una jalea, una aspersión, una espuma o una esponja. La cantidad de dosis de una forma de estado sólido de DSB-2NMG en una formulación tópica profiláctica es, en general, menor que aproximadamente 1,000 miligramos y en algunas modalidades entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 miligramos. Las formulaciones tópicas pueden incluir otros ingredientes profilácticos. El vehículo y diluyentes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y no deletéreos al receptor. Las formulaciones profilácticas tópicas incluyen aquellas adecuadas para administración vaginal, rectal o tópica. Las formulaciones, en donde es apropiado, pueden presentarse convenientemente en unidades de dosis discretas y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Todos esos métodos incluyen el paso de llevar el agente activo a asociación con vehículos líquidos, geles o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario configurar el producto en la formulación deseada. Las formulaciones profilácticas adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, jaleas, espumas o aspersiones, o suspensiones, soluciones o emulsiones acuosas u oleosas (formulaciones líquidas) que contienen vehículos adecuados conocidos en la técnica además del ingrediente activo. Las formulaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agente de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos que incluyen aceites comestibles o conservadores. Estas formulaciones son útiles para prevenir tanto la transmisión sexual de VIH como infección de un recién nacido durante el paso a través del canal de nacimiento. En un ejemplo, la administración vaginal puede tener lugar antes de las relaciones sexuales o inmediatamente antes del nacimiento. En algunas modalidades, las formulaciones profilácticas adecuadas para administración rectal o vaginal que tienen un vehículo sólido están representadas como supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de caco y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Se pueden formar supositorios, por ejemplo, al mezclar una o más formas de estado sólido de DSB • 2NMG con uno o más vehículos suavizados o fundidos seguido por enfriamiento y configuración en moldes. Las formulaciones profilácticas de conformidad con la invención también pueden estar en forma de gotas formuladas con una base acuosa o no acuosa que comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Las aspersiones líquidas se pueden suministrar desde empaques presurizados . Las formulaciones profilácticas de conformidad con la invención se pueden adaptar para dar suministro sostenido. También, las formulaciones profilácticas pueden incluir otros agentes activos tales como agentes espermicidas, agentes antimicrobianos y agentes antivirales. La forma I de DSB-2NMG, forma II de DSB • 2NMG y DSB-2NMG amorfa se pueden administrar en forma de un implante cuando se combinan con un vehículo de liberación lenta biodegradable. Alternativamente, los derivados de triterpeno de la presente invención se pueden formular como un parche transdérmico para liberación continua del ingrediente activo. El ácido libre de DSB se puede obtener por el método de síntesis descrito en la patente de E.U.A. No. 5,679,828, incorporado aquí por referencia en su totalidad.

Caracterización analítica Lo siguiente describe la instrumentación usada por la presente invención para caracterizar los nuevos polimorfos. Patrones de XRPD se obtienen por métodos conocidos en la técnica con el uso de un difractómetro en polvo de rayos X Scintag XDS2000 ?/? que opera con radiación Cu Ka y mediante el uso de un detector de estado sólido enfriado Kevex Psi Peltier. Las ranuras de fuente de 2 y 4 mm y ranuras de detección de 0.5 y 0.3 mm se usaron para la recolección de datos. Una muestra molida se colocó en un contenedor de muestras de acero inoxidable y se niveló. El patrón de XRPD de la muestra se obtuvo de 2° a 42° 2? a una vehículo de l°/min-escudriñamiento. La calibración del difractómetro es verificada anualmente mediante el uso de un estándar de polvo de silicio. El termograma de DSC se obtuvo mediante el uso de un Perkin Elmer Pyris 1 DSC equipado con una unidad de refrigeración Intracooler 2P. El Pyris 1 se purgó con nitrógeno. La calibración se realizó antes del análisis mediante el uso de un estándar de indio a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Aproximadamente 2 mg de la muestra se sellaron en una charola de aluminio universal PerkinElmer 20 µl con agujeros en la tapa. La muestra se calentó desde temperatura ambiente a 300 °C a 10°C/min. El perfil de DTG para análisis de TGA se obtuvo por un Perkin Elmer TGA 7 purgado con nitrógeno, una pesa estándar de 100 mg y una muestra de níquel se usaron para verificar calibraciones de equilibrio y temperatura respectivamente. La muestra se calentó desde temperatura ambiente a 350°C a 10°C/min.

Ejemplos Forma I de DSB-2NMG 20 gDSB y 13.49 g (2.02 eq. ) de W-metil-D-glucamina se disuelven en 70 ml de metanol a 50-60°C en un recipiente A. La solución clara se filtra en un recipiente B. Recipiente A y el embudo de filtro se lavan con metanol en el recipiente B. La solución clara se agita lentamente, se enfría a temperatura ambiente y se sella. Dentro de 1 hr se forma una suspensión espesa. La agitación se incrementa antes de añadir etanol a temperatura ambiente. La suspensión se calienta a 60 °C (baño de aceite) durante 10 minutos y después se enfría lentamente a temperatura ambiente. Los cristales se filtran y se secan a 50°C bajo vacío durante la noche. Rendimiento: 31.6 g (94 %) . La forma I de DSB • 2NMG también se prepara mediante un procedimiento en el cual 50 mg de DSB-2NMG se disuelven en 1 ml de DMF y se agitan durante la noche a 25 °C durante la noche. La solución clara, incolora resultante se filtra a través de un filtro de PTFE de 0.2 mieras y se calienta a 35°C durante una hora. La temperatura de la solución se ajusta a 25°C y se introduce esfuerzo cortante con nitrógeno a 0.21 kg/cm2 para evaporar la solución. Los cristales resultantes se secan.

Forma II de DSB • 2NMG Una solución saturada de DSB-2NMG en metiletilcetona (MEK) se prepara al agitar aproximadamente 50 mg de la forma I de DSB-2NMG con MEK a 25 °C. La solución madre se separa de cualesquiera sólidos residuales por filtración. La solución madre se calienta después a 35°C para disolver cualesquiera sólidos o núcleos restantes. La temperatura de la solución después se ajusta a 25°C y un flujo de esfuerzo cortante de nitrógeno de 0.21-0.35 kg/cm2 se introduce para evaporar el solvente. Se producen cristales de la forma II.

DSB-2NMG amorfa N-metil -D-glucamina (2,097.40 mg) se disuelve en 250 ml de metanol. Se añade DSB y mientras se agita durante la noche, la suspensión se convierte a solución. El solvente se remueve con una corriente de nitrógeno gaseoso, mientras se calienta externamente a 40-60°C con un baño de agua para formar un aceite incoloro espeso. 200 ml de metanol se añaden para disolver el aceite. La adición lenta de 200 ml de éter dietílico a la mezcla en remolino da un sólido blanco. El aislamiento del material sólido por filtración bajo vacío da 5.52 g de sólidos. El secado de los sólidos durante 72 horas bajo vacío da 4.97 g de DSB-2NMG amorfa.

Ejemplo comparativo El siguiente estudio se condujo para comparar la biodisponibilidad relativa de formulaciones orales preparadas con la forma I de DSB • 2NMG y DSB • 2NMG amorfa. Grupos de cuatro ratas Sprague Dawley machos con cánulas yugulares quirúrgicamente implantadas recibieron una sola dosis oral de 25 mg/kg de DSB-2NMG (forma I o amorfa) en una a seis formulaciones. Grupo 1: 10% de solución de hidroxipropil- ß-ciclodextrina de DSB-2NMG amorfa; Grupo 2: 10% de solución de hidroxipropil-ß-ciclodextrina de la forma I de DSB-2NMG; Grupo 3: suspensión de la forma I de DSB-2NMG en 0.5% de carboximetilcelulosa; Grupo 4: solución de la forma I de DSB-2NMG en 1% de etanol/10% de polietilenglicol 400/89% de agua; Grupo 5: solución de la forma I de DSB-2NMG en 10% de propilenglicol/90% de agua; y Grupo 6: solución de la forma I de DSB • 2NMG en agua . Muestras de sangre en serie se recolectaron en tiempos programados a través de 24 horas después de la dosis y concentraciones de DSB como el ácido libre en el plasma e determinaron. Las concentraciones de DSB en el plasma como el ácido libre se midieron en la mayoría de los animales durante 24 horas después de cada dosis. Cuando se compararon con formulaciones de DSB-2NMG amorfa, la formulación de hidroxipropil - ß -ciclodextrina de la forma I de DSB • 2NMG produjo perfiles de concentración en el plasma equivalentes, como se muestra en la figura 8. la concentración observada máxima (Cmáx) promedió 5.46-5.27 µg/ml y ocurrió aproximadamente 2 horas después de la dosis. El área bajo la curva de concentración en el plasma/ tiempo desde tiempo cero extrapolada al infinito (AUCINF) fue similar y promedió 21.51 µg hr/ml y 23.44 µg hr/ml después de la dosis de la DSB • 2NMG amorfa y la forma I, respectivamente. Las vidas medias de ácido libre de DSB promediaron 4.57 hr-4.04 hr de las formulaciones de hidroxipropil-ß-ciclodextrina. Para formulaciones de la forma I de DSB-2NMG, la mayor exposición a ácido libre de DSB se observó con el vehículo de 10% de propilenglicol/agua , como se muestra en la figura 9. las concentraciones de ácido libre de DSB después de dosis de la forma I de DSB • 2NMG formuladas en 0.5% de carboximetilcelulosa, 1% de etanol/10% de polietilenglicol 400/agua, 10% de propilenglicol/agua, y en también fueron mayores que aquellas observadas después de la administración de la forma I de DSB-2NMG dada en 10% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina. La Cmáx promedió 8.20, 8.49, 10.45, y 9.77 µg/ml, para cada formulación respectivamente y ocurrió a una media de 1.38 hr después de la dosis.

La AUCI F observada fue aproximadamente 1.5-2 veces mayor que la de la forma I de DSB • 2NMG dada en hidroxipropil - ß-ciclodextrina . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Forma de di-iV-metil-D-glucamina de ácido 3-0-(3' ,3' -dimetilsuccinil) betulínico.

2. La di-N-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se ilustra en la figura 1.

3. La di-W-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinil ) betulínico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene sustancialmente el siguiente patrón de difracción en polvo de rayos X obtenido con irradiación de cobre: 2-teta I/I0 (xlOO) 4.43 100 5.74 43 8.91 20 11.32 87 11.88 33 12.17 14 12.64 21 13.23 29 13.72 33 15.33 31 15.89 11 16.42 27 16.72 27 17.32 27 18.57 14 19.01 15 19.40 16 19.80 30 20.26 25 21.02 5 21.79 6 22.50 23.85

4. La di-?7-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente como se ilustra en la figura .

5. La di-?J-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos de aproximadamente 9.15, 12.90, y 17.80 grados 2? .

6. Di-?/-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3 ',3'-dimetilsuccinil) betulínico, y solvatos o hidratos de la misma .

7. La di-?7-metil-D-glucamina de ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) betulínico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un perfil de DSC con una endoterma a aproximadamente 152 °C.

8. Un procedimiento para preparar la forma I de DSB • 2NMG caracterizado porque comprende los pasos de: (a) preparar una solución de DSB • 2NMG en un primer solvente adecuado para producir un sistema de solvente; (b) calentar la solución a una temperatura elevada; (c) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de crecimiento; y (d) aislar la forma I de DSB • 2NMG cristalina.

9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende el paso de introducir un segundo solvente adecuado.

10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende el paso de sembrar el sistema de solvente con un cristal de la forma I de DSB-2NMG.

11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer solvente adecuado comprende un alcohol .

12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer solvente adecuado y el segundo solvente adecuado se seleccionan del grupo que consiste de etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, 2-butanol, dimetilformamida, acetona y mezclas de los mismos.

13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque cada uno de los pasos (a) a (d) se realizan en orden.

14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende la forma I de di-?-metil-D-glucamina de ácido 3 -O- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) betulínico de conformidad con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable .

15. Un método de tratamiento de una infección retroviral, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad efectiva de la forma I de di-?/-metil-D-glucamina de ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) -betulínico de conformidad con la reivindicación 1.

16. Una sustancia de fármaco de DSB-2NMG caracterizada porque comprende por lo menos una cantidad detectable de la forma I de DSB-2NMG.

17. La sustancia de fármaco de DSB-2NMG de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende aproximadamente 90% a aproximadamente 100% de la forma I de DSB-2NMG.

18. La sustancia de fármaco de DSB-2NMG de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es la forma I de DSB-2NMG sustancialmente con pureza de fase.

19. La sustancia de fármaco de DSB-2NMG de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el equilibrio de DSB-2NMG consiste de uno o más de (i) forma II de DSB-2NMG, (ii) una forma cristalina solvatada de DSB-2NMG y (iii) DSB-2NMG amorfa.

20. Forma II de di-?í-metil-D-glucamina de ácido 3-O- (3' , 3' -dimetilsucciníl) betulínico.

21. La di-N-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque tiene sustancialmente el siguiente patrón de difracción en polvo de rayos X con irradiación de cobre: 2-teta I/I0 (xlOO) 12.60 62 14.45 100 16.30 32 18.70 23 19.90 18 22.05 7 30.45 5 33.95 6

22. Un procedimiento para preparar la forma II de DSB-2NMG, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) preparar una solución saturada de DSB-2NMG en metiletilcetona; (b) calentar la solución por arriba de la temperatura de saturación; (c) ajustar la temperatura de la solución a temperatura de crecimiento; (d) evaporar el solvente; y (e) aislar la forma II de DSB-2NMG.

23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende el paso de sembrar el sistema de solvente con un cristal de la forma II de DSB-2NMG.

24. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque cada uno de los pasos (a) a (e) se realiza en orden.

25. Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende la forma II de di-?7-metil-D-glucamina de ácido 3-0- (3' , 3' -dimetilsuccinil ) betulínico de conformidad con la reivindicación 20, y un vehículo farmacéuticamente aceptable .

26. Un método de tratamiento de una infección retroviral, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad efectiva de la forma II de di -N-metil -D-glucamina de ácido 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinil) betulínico de conformidad con la reivindicación 20.

27. Una sustancia de fármaco de DSB • 2NMG caracterizado porque comprende por lo menos una cantidad detectable de la forma II de DSB-2NMG.

28. La sustancia de fármaco de DSB • 2NMG de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque comprende aproximadamente 90% a aproximadamente 100% de la forma II de DSB-2NMG.

29. La sustancia de fármaco de DSB • 2NMG de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque es la forma II de DSB • 2NMG sustancialmente con pureza de fase.

30. La sustancia de fármaco de DSB • 2NMG de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el equilibrio de DSB • 2NMG consiste de uno o más de (i) forma I de DSB-2NMG, (ii) una forma cristalina solvatada de DSB • 2NMG y (iii) DSB-2NMG amorfa.

31. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 14-21, ó 25-30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral.

32. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 14-21, ó 25-30 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad para la cual se desea un inhibidor de maduración de VIH.