MXPA06003252A - Nuevos derivados de triterpeno, preparacion de los mismos y uso de los mismos - Google Patents
Nuevos derivados de triterpeno, preparacion de los mismos y uso de los mismosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados sintéticos de triterpenos y el uso de tales derivados como preparaciones farmacéuticas. En algunas modalidades, la presente invención se dirige al uso de derivados de triterpenos de la presente invención para inhibir infecciones retrovirales.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE TRITERPENO, PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Y USO DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados sintéticos de triterpenos y el uso de tales derivados como preparaciones farmacéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los retrovirus son pequeños virus de ARN de sentido positivo de hebra única. Una partícula retroviral comprende dos moléculas de ARN de sentido positivo de hebra única idénticas. Su genoma contiene, entre otras cosas, la secuencia de ADN polimerasa dependiente de ARN, también conocida como transcriptasa inversa. Muchas moléculas de la transcriptasa inversa se encuentran en asociación estrecha con el ARN genómico en las partículas virales maduras . En la entrada a una célula, esta transcriptasa inversa produce una copia de ADN de hebra doble del genoma viral, la cual luego se inserta en la cromatina de una célula hospedadora. Una vez insertada, la secuencia viral es llamada un provirus. La integración retroviral es directamente dependiente de las proteínas virales. Los términos de ADN viral lineal (por sus siglas en inglés, los LTRs) son los precursores intermediarios al ADN proviral integrado. Existe una
Ref. 171327 duplicación característica de estiramientos cortos del ADN del hospedador en el sitio de integración. Los genomas virales progenie y ARNms son transcritos de la secuencia proviral insertada por la ARN polimerasa de célula hospedadora en respuesta a las señales reguladoras transcripcionales en las regiones terminales de la secuencia proviral, las repeticiones terminales largas, o LTRs . La maquinaria de producción de proteína de la célula hospedadora se usa para producir proteínas virales, muchas de las cuales son inactivas hasta que se procesan por proteasas viralmente codificadas. Típicamente, las partículas virales progenie brotan de la superficie celular de una manera no lítica. La infección retroviral no necesariamente interfiere con el ciclo de vida normal de un organismo o célula infectada. Sin embargo, ni siquiera es benigna con respecto al organismo hospedador. Mientras que la mayoría de las clases de virus de ADN se pueden implicar en tumorigénesis, los retrovirus son el único grupo taxonómico de virus de ARN que son oncogénicos. Varios retrovirus, tal como Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) , el cual es el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos, también son responsables de diversas enfermedades muy inusuales del sistema inmune de animales más grandes. El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) es un miembro de los lentivirus, una subfamilia de retrovirus. El VIH infecta e invade células del sistema inmune; descompone el sistema inmune del cuerpo y vuelve al paciente susceptible a infecciones oportunistas y neoplasmas . El defecto inmune parece que es progresivo e irreversible, con una alta tasa de mortalidad que se aproxima al 100% durante varios años. El VIH-1 es trófico y citopático para linfocitos T4, células del sistema inmune las cuales expresan el antígeno de diferenciación de superficie celular CD4, también conocido como OKT4 , T4 y lue3. El tropismo viral es debido a las interacciones entre la glicoproteína de envuelta viral, gpl20, y las moléculas CD4 de superficie celular (Dalgleish et al., Nature 312:763-767 (1984)). Estas interacciones no solamente median la infección de células susceptible por VIH, sino también son responsables de la fusión inducida por virus de células T infectadas y no infectadas . Esta fusión celular resulta en la formación de sincitia multinucleada gigante, muerte celular, y depleción progresiva de células CD4 en pacientes infectados con VIH. Estos eventos resultan en inmunosupresión inducida por VIH y sus secuelas subsiguientes, inf cciones oportunistas y neoplasmas. Además de las células CD4+T, el intervalo de hospedador de VIH incluye células del linaje fagocítico mononuclear (Dalgleish et al . , supra) , incluyendo monocitos de la sangre, macrófagos de tejido, células de Langerhans de la piel y células de retículo dendrítico dentro de ganglios linfáticos. El VIH también es neurotrópico, capaz de infectar monocitos y macrófagos en el sistema nervioso central que origina daño neurológico severo. Los macrófagos/monocitos son un depósito principal de VIH. Pueden interactuar y fusionarse con células T que portan CD4, originando depleción de célula T y por consiguiente contribuir a la patogénesis de SIDA. El progreso considerable se ha hecho en el desarrollo de fármacos para terapia de VIH-1 durante los pocos años pasados. Los agentes terapéuticos para VIH pueden incluir, pero no se limitan a, al menos uno de AZT, 3TC, ddC, d4T, ddl, tenofovir, abacavir, nevirapina, delavirdina, emtricitabina, efavirenz, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, fosamprenavir, y atazanavir o cualesquiera otros anticuerpos o fármacos anti-retrovirales en combinación entre si, o asociados con un terapéutico biológicamente basado, tal como, por ejemplo, péptidos derivados de gp41 enfurvitida (Fuzeon; Timeris-Roche) y T-1249 (Trimeris) , o CD4 soluble, anticuerpos a CD4, y conjugados de CD4 o anti-CD4, o como se presenta adicionalmente en la presente. Las combinaciones de estos fármacos son particularmente efectivas y pueden reducir los niveles de ARN viral a niveles indetectables en el plasma y disminuir el desarrollo de resistencia viral, con mejoramientos resultantes en la salud del paciente y duración de vida. Además de estos avances, existen aún problemas con los regímenes de fármaco actualmente disponibles. Muchos de los fármacos exhiben toxicidades severas, tienen otros efectos laterales (por ejemplo, redistribución de grasa) o requieren programas de dosificación complicados que reducen el cumplimiento y por lo cual limitan la eficacia. Las cepas resistentes de VIH frecuentemente aparecen sobre períodos de tiempo extendidos aún en terapia de combinación. El alto costo de estos fármacos también es una limitación de su uso extendido, especialmente fuera de los países desarrollados. Aún existe una necesidad principal del desarrollo de fármacos adicionales para rodear estos tejidos. Idealmente estos podrían llevar a cabo diferentes etapas en el ciclo de vida viral, agregándose al armamentario para terapia de combinación, y exhibiendo toxicidad mínima, todavía teniendo bajos costos de manufactura. Previamente, el ácido betulínico y ácido platánico se aislaron como principios de anti-VIH de Syzigium claviflorum. El ácido betulínico y ácido platánico exhibieron actividad inhibidora contra replicación de VIH-1 en células de linfocito H9 con valores de EC50 de 1.4 µM y 6.5 µM, respectivamente, y valores T.I. de 9.3 y 14, respectivamente. La hidrogenación de ácido betulínico produjo ácido dihidrobetulínico, el cual mostró actividad anti-VIH ligeramente más potente con un valor de EC50 de 0.9 y un valor T.I. de 14 (Fujioka, T., et al . , J. Nat . Prod. 57:243-247 (1994) ) . La esterificación de ácido betulínico con ciertos grupos acilo sustituido, tales como derivados producidos de grupos 3 ' , 3 ' -dimetilglutarilo y 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinilo que tienen actividad mejorada (Kashiwada, Y., et al . , J. Med. Chem . 35:1016-1017 (1996)). Los derivados de ácido dihidrobetulínico y ácido betulínico acetilado que son agentes anti-VIH potentes también se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,679,828.
R=H (Acido bet liniso) La Patente de los Estados Unidos No. 5,468,888 describe derivados de 28-amido de lupanos que se describe que tienen un efecto citoprotector para células infectadas por VIH. La Solicitud de Patente Japonesa No. JP 01 143,832 describe que la betulina y 3, 28-diésteres de la misma son útiles en el campo anti-cancerígeno.
(Betulina)
La Patente de los Estados Unidos No. 6, 112 , 110 describe derivados de dihidrobetulina y betulina encontrados que tienen actividad anti-VIH potente.
(derivados de dihidrobetulina y betulina)
La esterificación de los 3 carbonos de betulina con ácido succínico produce un compuesto capaz de inhibir la actividad de VIH-1 (Pokrovskii, A.G. et al . , Gos . Nauchnyi Tsentr Virusol . Biotekhnol . "Vector" 5:485-491 (2001)). La Solicitud Internacional Publicada No. WO 02/26761 describe el uso de betulina y análogos de la misma para tratar infecciones fúngicas. La Patente de los Estados Unidos No. 6,369,101 describe el uso de derivados de alobetulina para tratar infección por virus de herpes. La Patente de los Estados Unidos No. 3,903,089 describe el uso de derivados de ácido ursólico como compuestos anti-inflamatorios . Continua existiendo una necesidad de compuestos los cuales poseen actividad anti-retroviral potente, especialmente actividad anti-VIH, con propiedades de biodistribución mejoradas y diferentes modos de acción. Tales compuestos son urgentemente necesarios para agregar a terapias anti-VIH existentes. También existe una necesidad de compuestos seguros y efectivos que se puedan aplicar tópicamente a la mucosa vaginal u otra para prevenir las infecciones de VIH entre individuos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la presente invención se dirige a nuevos compuestos de la fórmula i:
o sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable; en donde A es un anillo fusionado de la fórmula (i) (ü) (iü)
en donde los carbonos del anillo designados x y y en las fórmulas de A son los mismos como los carbonos del anillo designados x y y en la fórmula I; Ri es carboxialcanoilo, donde la cadena de alcanoilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más hidroxilo o halo, o se puede interrumpir por un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, o combinaciones de los mismos; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, halógeno, hidroxilo, carboxilo, o -C00R?7; R4 es hidrógeno, metilo, halógeno, o hidroxilo; R5 es carboxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, carboxialcanoiloximetilo, alcoximetilo, carboxialcoximetilo, aminocarbonilo, alquilamiocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo, alcoxialcoxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilaminoalcoxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, aminoalcoxialquilaminocarbonilo, monoalquilaminoalquilaminocarbonilo, dialquilaminoalquilaminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, arilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo o halo, o R5 es un carboxilo o hidroximetilo, o ya sea cuando R2 o R3 son carboxilo, entonces R5 puede ser metilo; R6 es hidrógeno, metilo, hidroxilo o halógeno; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ca-6; R9 es CH2 o CH3; Rio es hidrógeno, hidroxilo o metilo; Ru es metilo, metoxicarbonilo, carboxialcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, alcoximetilo o carboxialcoximetilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo o halo; R12 es hidrógeno o metilo; R?3 es hidrógeno o metilo; Ri4 es hidrógeno o hidroxilo; Ris es hidrógeno si C12 y C13 forman un enlace único, o RX5 está ausente si C12 y C13 forman un enlace doble; Ri6 es hidrógeno o hidroxilo;
Ri7 es alquilo o carboxialquilo, en donde la cadena de alquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más hidroxilo o halo, o se puede interrumpir por un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, o combinaciones de los mismos; y en donde la línea de rayas recta representa un enlace doble opcional entre C12 y C13 o C20 y C29; con la condición que cuando A es
entonces R2 no puede ser glutarilo o succinilo cuando existe un enlace doble entre C12 y C13 ; cuando A es (ii) y Ru es metilo, entonces Rx no puede ser succinilo; cuando A es (iii) y R2, R3 y R?3 son cada uno hidrógeno, entonces Ri no puede ser succinilo; y con la condición que A (i) no puede ser
cuando R2 y R3 son ambos metilo y existe un enlace doble entre C12 y C13. En algunas modalidades, Ri se selecciona del grupo que consiste de:
Un segundo aspecto de la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más compuestos de la fórmula J, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales también se pueden incluir en estas composiciones . Los compuestos de la fórmula I son útiles como agentes anti-retrovirales . Por lo tanto, la presente invención proporciona métodos para inhibir una infección retroviral en células o tejido de un animal, que comprenden administrar una cantidad inhibidora retroviral efectiva de un compuesto de la fórmula J. Algunas modalidades se dirigen a un método para tratar un paciente que sufre de una patología relacionada con retrovirus, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva inhibidora retroviral de una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula J. Los derivados de triterpeno de la fórmula J se pueden usar en una terapia de combinación con uno o más agentes anti-virales. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que sufre de una patología relacionada con retrovirus, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva inhibidora retroviral de al menos un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más agentes anti-virales. En algunas modalidades, el agente anti-viral se aprueba para el uso para terapia de VIH en los Estados Unidos . La presente invención también se dirige a un método para tratar un sujeto infectado con VIH-1 administrando al menos uno de los derivados de triterpeno señalados anteriormente, opcionalmente en combinación con uno o más de los terapéuticos anti-SIDA conocidos o un inmunoestímulante . La presente invención también proporciona un método de prevención de transmisión de infección por VIH entre individuos. En particular, la presente invención proporciona un método de prevención de transmisión de infección por VIH de una mujer embarazada infectada con VIH a un feto, que comprende administrar a la mujer y/o el feto una cantidad efectiva inhibidora retroviral de uno o más compuestos de la fórmula J durante el embarazo o inmediatamente previo a, en, o posterior al parto. Adicionalmente, la presente invención proporciona un método de prevención de transmisión de infección opr VIH durante la relación sexual, que comprende aplicar una cantidad efectiva inhibidora retroviral de una composición tópica que incluye uno o más compuestos de la fórmula I a la mucosa vaginal u otra previo a la relación sexual . Además, la presente invención se dirige a un método para producir compuestos de la fórmula J. Las modalidades y ventajas adicionales de la invención serán descritas en parte en la descripción como sigue, y en parte serán obvias de la descripción, o se pueden aprender por la práctica de la invención. Las modalidades y ventajas de la invención serán realizadas y logradas por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones anexas. Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas solamente y no son restrictivas de la invención, como se reivindica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general I:
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde A es un anillo fusionado de la fórmula
(i) (ü) (iii) en donde los carbonos del anillo designados x y y en las fórmulas de A son los mismos como los carbonos del anillo designados x y y en la fórmula I; Ri es carboxialcanoilo, donde la cadena de alcanoilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más hidroxilo o halo, o se puede interrumpir por un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, o combinaciones de los mismos; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, halógeno, hidroxilo, carboxilo, o -C00RX7;
R4 es hidrógeno, metilo, halógeno, o hidroxilo; R5 es carboxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, carboxialcanoiloximetilo, alcoximetilo o carboxialcoximetilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo o halo, o R5 es un carboxilo o hidroximetilo, o en donde ya sea R2 o R3 son carboxilo, entonces R5 puede ser metilo; R6 es hidrógeno, metilo, hidroxilo o halógeno; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de C?_6; R9 es CH2 o CH3; Rio es hidrógeno, hidroxilo o metilo; Ru es metilo, metoxicarbonilo, carboxialcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, alcoximetilo o carboxialcoximetilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo o halo; R?2 es hidrógeno o metilo; RX3 es hidrógeno o metilo; R?4 es hidrógeno o hidroxilo; Ris es hidrógeno si C12 y C13 forman un enlace único, o R15 está ausente si C12 y C13 forman un enlace doble; R?6 es hidrógeno o hidroxilo; R?7 es alquilo o carboxialquilo, en donde la cadena de alquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más hidroxilo o halo, o se puede interrumpir por un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, o combinaciones de los mismos; y en donde la línea de rayas recta representa un enlace doble opcional entre C12 y C13 o C20 y C29; con la condición que cuando A es
entonces Ri no puede ser glutarilo o succinilo cuando existe un enlace doble entre C12 y C13; cuando A es (ii) y Ru es metilo, entonces Ri no puede ser succinilo; cuando A es (iii) y R2, R3 y R?3 son cada uno hidrógeno, entonces Ri no puede ser succinilo; y con la condición que A (i) no puede ser
cuando R2 y R3 son ambos metilo y existe un enlace doble entre C12 y C13. En algunas modalidades, R es un grupo carboxi (C2_ ?o) alquilcarbonilo o un grupo carboxi (C2_?o) alcoxi (C?_ ?o) alquilcarbonilo. En algunas modalidades, Rx es un grupo carboxi (C2-6) alquilcarbonilo o un grupo carboxi (C2-6) alcoxi (C?_ 6) alquilcarbonilo. Los grupos Ri adecuados se seleccionan del grupo que consiste de:
En algunas modalidades, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, halógeno o hidroxilo. En algunas modalidades, R2 y R3 son independientemente carboxilo. En algunas modalidades, R2 y R3 son independientemente COOR17. En algunas modalidades, Rl? es un grupo carboxi (C2_
) alquilo o un grupo carboxi (C2_?0) alcoxi (C?_?0) alquilo. En algunas modalidades, Ra7 es un grupo carboxi (C2.6) alquilo o un grupo carboxi (C2_6) alcoxi (C?_6) alquilo. En algunas modalidades, Riv se selecciona del grupo que consiste de:
De acuerdo con la invención, en algunas modalidades los compuestos tienen la fórmula II:
en donde Ra, R4, R5, R6, R7, Rs y Ri4 son como se definieron anteriormente para la fórmula I. En una modalidad, Re es ß-metilo, R8 es hidrógeno, R5 se hidroximetilo y Rx es 3', 3'-dimetilglutarilo, 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinilo, glutarilo o succinilo. En otra modalidad, R6 es hidrógeno, R7 y R8 son ambos metilo, R5 es carboxilo y Ri es 3 ' ,3 ' -dimetilglutarilo, 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinilo, glutarilo o succinilo. En algunas modalidades, R5 es carboxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, carboxialcanoiloximetilo, alcoximetilo, carboxialcoximetilo, aminocarbonilo, alquilamiocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo, alcoxialcoxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilaminoalcoxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, aminoalcoxialquilaminocarbonilo, monoalquilaminoalquilaminocarbonilo, dialquilaminoalquilaminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, arilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo o halo, o R5 es un carboxilo o hidroximetilo. En algunas modalidades, R5 es carboxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, carboxialcanoiloximetilo, alcoximetilo, carboxialcoximetilo. En algunas modalidades, R5 se selecciona de un grupo que consiste de carboxilo, hidroximetilo, -C02 (CH2)nCOOH, -C02 (CH2) nCH3, CH20C(0) (CH2)nCH3, -CH20C(0) (CH2)nCOOH, -CH20 (CH2) nCH3 y CH20 (CH2) nCOOH. En algunas modalidades, R5 se selecciona de un grupo que consiste de: En algunas modalidades, Rs se selecciona de un grupo que consiste de:
En algunas modalidades, R5 es hidroximetilo. En algunas modalidades, R5 es carboxilo. En algunas modalidades, n es de 0 a 20. En algunas modalidades, n es de 1 a 10. En algunas modalidades, n es de 2 a 8. En algunas modalidades, n es de 1 a 6. En algunas modalidades, n es de 2 a 6. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III: en donde Ra, R9, Rio, y Ru son como se definieron anteriormente para la fórmula I. En una modalidad, i es 3 ' ,3 ' -dimetilglutarilo, 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinilo, glutarilo o succinilo. En algunas modalidades, Ru es metilo, metoxicarbonilo, carboxialcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, alcoximetilo o carboxialcoximetilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo o halo. En algunas modalidades, Ru se selecciona del grupo que consiste de metilo, -C02 (CH2) nCOOH, -CH2OC (O) (CH2) nCH3, CH20 (CH2)nCH3 y -CH20 (CH2)nC00H. En algunas modalidades, n es de 0 a 20. En algunas modalidades, n es de 1 a 10. En algunas modalidades, n es de 2 a 8. En algunas modalidades, n es de 1 a 6. En algunas modalidades, n es de 2 a 6. En algunas modalidades, Ru es metilo. En algunas modalidades, Ru es metoxicarbonilo. En algunas modalidades, Ru se selecciona del grupo que consiste de metoximetilo y etoximetilo. En algunas modalidades, los grupos metilo encontrados en Ru se pueden sustituir con un halógeno o un hidroxi.
En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula JV:
en donde Rx, R2, R3, R, y Ri3 son como se definieron anteriormente para la fórmula I. En una modalidad, Rx es 3 ' , 3 ' -dimetilglutarilo, 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinilo, glutarilo o succinilo. En una modalidad, tanto R2 como R3 son metilo. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V:
en donde Rx, R3, R5, R6, R7, y Rs son como se definieron anteriormente para la fórmula I. En algunas modalidades, R6 es hidrógeno, R7 es metilo, y R8 es metilo. En algunas modalidades, R6 es metilo, R7 es hidrógeno y R8 es metilo. En algunas modalidades, R3 es carboxilo. En algunas modalidades, R3 es COOR17, en donde R27 es como se definió anteriormente para la fórmula J.
En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula VJ:
en donde Ri y R5 son como se definieron anteriormente para la fórmula T. Cualquier triterpeno el cual cae dentro del alcance de la fórmula I se puede usar. De acuerdo con la invención, en algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I se seleccionan del grupo que consiste de derivados de uvaol, ácido ursólico, eritrodiol, ácido equinocístico, ácido oleanólico, ácido sumaresinólico, lupeol, dihidrolupeol , metiléster del ácido betulínico, metiléster del ácido dihidrobetulínico, 17- -metil-androstanodiol, androstanodiol , ácido gimnémico, ácido a-boswelico y 4, 4-dimetil-androstanodiol. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula I, en donde R2 y R3 son ambos metilo. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula I, en donde Ri es 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinilo. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula J, en donde Ri es succinilo, es decir,
De acuerdo con la invención, en algunas modalidades la estereoquímica de los sustituyentes de cadena lateral es importante. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula I, en donde A es (i) y R5 está en la posición ß. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula T, en donde A es (i) y R6 está en la posición ß. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula J, en donde A es (i) y Ri4 está en la posición a. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula I, en donde A es (i) , R7 es a-metilo, y R8 es hidrógeno. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula I, en donde A es (i) , R8 es a-metilo, y R7 es hidrógeno. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula T, en donde A es (i) , y tanto R7 como R8 son metilo. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se definen como en la fórmula I, en donde A es (ii) y Rii está en la posición ß. En algunas modalidades, 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinilo está en la posición C3. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula II son 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) uvaol ; 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) eritrodiol; ácido 3-O- (3 ',3'-dimetilsuccinil) equinocístico o ácido 3-0- (3', 3'-dimetilsuccinil) sumaresinólico. n algunas modalidades, los compuestos de la fórmula III son 3-0- (3 ',3'-dimetilsuccinil) lupeol; 3-0- (3 ' ,3 ' -dimetilsuccinil) dihidrolupeol ,- ácido 3-0- (3 ',3'-dimetilsuccinil) -17ß-metiléster-betulínico; o ácido 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) -17ß-metiléster-dihidrobetulínico. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula V son ácido 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) -a-boswelico; o ácido 3-0- (3 ',3'-dimetilsuccinil) -ß-boswelico. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula VI es ácido 3-0- (3 ',3'-dimetilsuccinil) gimnémico . Los grupos alquilo y grupos que contienen alquilo de los compuestos de la presente invención pueden ser grupos alquilo de cadena recta o ramificados, preferiblemente tienen uno a diez átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alquilo o grupos que contienen alquilo de la presente invención se pueden sustituir con un grupo cicloalquilo de C3.7. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo puede incluir, pero no se limita a, un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. También, incluidas dentro del alcance de la presente invención están las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in si tu durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma acida libre con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal así formada. Estas pueden incluir cationes a base de metales álcali y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina incluyendo, pero no limitado a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, N-metil glucamina y similares. También, incluidos dentro del alcance de la presente invención están los esteres farmacéuticamente aceptables no tóxicos de los compuestos de la presente invención. Los grupos éster preferiblemente son del tipo los cuales son relativamente fácilmente hidrolizados bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen esteres de alquilo de C?_6 en donde el grupo alquilo es una cadena recta o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen esteres de cicloalquilo de C5_7 así como ésteres de arilalquilo, tal como, pero no limitado a bencilo. Los esteres de alquilo de C?_4 son preferidos. En algunas modalidades, los esteres se seleccionan del grupo que consiste de esteres de ácido alquilcarboxílico, tales como esteres de ácido acético, y esteres de mono- o dialquilfosfato, tales como éster de metilfosfato o éster de dimetilfosfato. Los esteres de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales . Ciertos compuestos dentro del alcance de las fórmulas I, II, III, IV, V y VI son derivados referidos como "profármacos". La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son fácilmente transformados in vivo por un proceso enzimático o químico, para producir el compuesto de origen de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una discusión completa se proporciona por Higuchi, T. and V. Stella en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14, A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987. Los profármacos útiles pueden ser ésteres de los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, V y VI. En algunas modalidades de profármaco, un grupo alquilo inferior se sustituye con uno o más grupos hidroxilo o halo por un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácido fosfórico o ésteres de alquilo inferior del mismo, y ácido fosfónico o esteres de alquilo inferior del mismo. Por ejemplo, los ácidos carboxílicos adecuados incluyen ácidos alquilcarboxílicos, tal como ácido acético, ácidos arilcarboxílicos y ácidos arilalquilcarboxílicos . Los ácidos sulfónicos adecuados incluyen ácidos alquilsulfónicos, ácidos arilsulfónicos y ácidos arilalquilsulfónicos. Los esteres de ácido fosfórico y fosfónico adecuados son esteres de metilo o etilo. En algunas modalidades, los grupos acilo C3 que tienen grupos dimetilo u oxígeno en la posición C3 ' pueden ser los compuestos más activos . Esta observación sugiere que estos tipos de grupos acilo pueden ser importantes para la actividad anti-VIH mejorada. La invención también se dirige a un método para tratar un sujeto infectado con VIH-1 administrando al menos uno de los derivados de triterpeno señalados anteriormente, opcionalmente en combinación con uno o más de los terapéuticos anti-SIDA conocidos o un inmunoestimulant . Otras características, ventajas, modalidades, aspectos y objetos de la presente invención serán claros por aquellos expertos en las áreas de la técnica relevante, basado en la descripción, enseñanza y guía presentadas en la presente . Los análogos de la presente invención pueden tener actividad anti-retroviral, proporcionando así compuestos y composiciones adecuados para tratar infecciones retrovirales, opcionalmente con ingredientes farmacéuticamente activos adicionales, tales como compuestos anti-retrovirales, anti-VIH, y/o inmuno-estimulantes o anticuerpos antivirales o fragmentos de los mismos. Por el término "actividad anti-retroviral" o "actividad anti-VIH" se propone la capacidad de inhibir al menos uno de : (1) integración de pro-ADN viral en genoma de célula hospedadora; (2) unión retroviral a células; (3) entrada viral en células; (4) metabolismo celular el cual permite replicación viral; (5) inhibición de esparcimiento intercelular del virus ; (6) síntesis y/o expresión celular de antígenos virales; (7) brote o maduración viral; (8) actividad de enzimas codificadas con virus (tales como transcriptasa, integrasa y proteasas inversas) ,-y/o (9) cualquiera de las acciones patogénicas de VIH o retrovirales conocidas, tal como, por ejemplo, inmunosupresión. Por consiguiente, cualquier actividad la cual tiende a inhibir cualquiera de estos mecanismos es "actividad anti-retroviral" o "actividad anti-VIH" . Un derivado de triterpeno de la presente invención se puede usar para el tratamiento de infección retroviral
(por ejemplo, VIH) ya sea solo, o en combinación con otros modos de terapia conocidos en la técnica. Tales modos de terapia pueden incluir quimioterapia con fármacos, tales como, pero no limitados a, al menos uno de AZT, 3TC, ddC, d4T, ddl, tenofovir, abacavir, nevirapina, delavirdina, emtricitabina, efavirenz, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, fosamprenavir, y atazanavir o cualquiera de los otros fármacos o anticuerpos anti-retrovirales en combinación entre si, o asociados con un terapéutico biológicamente basado, tales como, por ejemplo, péptidos derivados de gp41 enfuvirtida (Fuzeon; Timeris-Roche) y T-1249 (Trimeris) , o CD4 soluble, anticuerpos a CD4, y conjugados de CD4 o anti-CD4, o como se presentaron adicionalmente en la presente. Un derivado de triterpeno de acuerdo con la presente invención se puede usar en el tratamiento de productos sanguíneos, tales como aquellos mantenidos en bancos de sangre. El suministro de sangre de la nación es actualmente probado para anticuerpos a VIH. Sin embargo, la prueba aún es imperfecta y las muestras las cuales producen pruebas negativas pueden aún contener virus de VIH. El tratamiento de la sangre y productos sanguíneos con los derivados de triterpeno de la presente invención puede agregar un margen extra de seguridad reduciendo o eliminando la actividad de cualquier retrovirus que pueda tener pasado sin detectar. Además, los derivados de triterpeno de la presente invención se pueden usar como profilácticos para prevenir la transmisión de infección por VIH entre individuos. Por ejemplo, los derivados se pueden administrar oralmente o por inyección a una mujer embarazada y/o feto infectado por VIH durante el embarazo o inmediatamente previo a, en, o posterior al parto, para reducir la probabilidad que el niño recién nacido llegue a ser infectado. Además, los derivados se pueden administrar vaginalmente inmediatamente previo al parto para prevenir la infección del niño durante el paso a través del conducto pélvico. Además, los derivados de la presente invención se pueden usar durante la relación sexual para prevenir la transmisión de VIH aplicando una cantidad efectiva inhibidora retroviral de una composición tópica que incluye uno o más compuestos de las fórmulas I, II, III, IV, V o VJ a la mucosa vaginal u otra previo a la relación sexual. Por ejemplo, los derivados de la presente invención se pueden usar para prevenir la transmisión de VIH de un hombre infectado a una mujer no infectada o viceversa.
Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender al menos un derivado de triterpeno. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención también pueden comprender adicionalmente otros agentes anti-virales tales como, pero no limitados a, AZT (zidovudina, RETROVIR, GlaxoSmithKIine) , 3TC (lamivudina, EPIVIR®, GlaxoSmithKIine), AZT+3TC, (COMBIVIR®, GlaxoSmithKIine) AZT+3TC+abacvir (TRIZIVIR®, GlaxoSmithKIine) , ddl (didanosina, VIDEX®, Bristol-Myers
Squibb) , ddC (zalcitabina, HIVID®, Hoffmann-LaRoche) , D4T
(estavudina, ZERIT®, Bristol-Myers Squibb) , abacavir
(ZIAG?N®, GlaxoSmithKIine) , nevirapina (VIRAMUNE®,
Boehringher Ingelheim) , delavirdina (Pfizer) , efavirenz (SUSTIVA®, DuPont Pharmaceuticals) , tenofovir (VIREAD®, Gilead Sciences) , saquinavir (INVIRASE®, FORTOVASE®, Hoffmann-La Roche) , ritonavir NORVIR®, Abbott Laboratories) , indinavir (CRIXIVAN®, Merck and Company) , nelfinavir (VIRACEPT®, Pfizer), amprenavir (AGENERASE®, GlaxoSmithKIine) , adefovir (PREVEON®, HEPSERA®, Gilead Sciences) , atazanavir (REYATAZ®, Bristol-Myers Squibb) , fosamprenavir (L?XIVA®, GlaxoSmithKIine) e hidroxiurea (HYDREA®, Bristol-Meyers Squibb) , o cualquiera de los otros fármacos o anticuerpos anti-retrovirales en combinación entre si, o asociados con un terapéutico biológicamente basado, tal como, por ejemplo, péptidos derivados de gp41 enfuvirtida (FUZEON®, Roche and Trimeris) y T-1249, o CD4 soluble, anticuerpos a CD4 , y conjugados de CD4 o anti-CD4, o como se presentaron adicionalmente en la presente . Los agentes anti-virales adecuados adicionales para uso óptimo con un derivado de triterpeno de la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, anfotericina B (FUNGIZONE®) ; Ampligen (ARN no igualado; Hemispherx Biopharma) ; BETASERON® (ß-interferón, Chiron) ; hidroxitolueno butilado; Carrosyn (polimanoacetato) ; Castanospermina; Contracan (derivado de ácido esteárico) ; Creme Pharmatex (contiene cloruro de benzalconio) ; derivado 5-insustituido de zidovudina; penciclovir (DENAVIR®, Novartis) ; famciclovir (FAMVIR®, Novartis) ; aciclovir (ZOVIRAX®, GlaxoSmithKIine) ; citofovir (VISTIDE®, Gilead) ; ganciclovir (CYTOVENE®, Hoffman LaRoche) ; sulfato de dextran; D-penicilamina (3-mercapto-D-valina) ; FOSCARNET® (fosfonoformiato de trisodio; AstraZeneca) ; ácido fusídico; glicirrizin (un constituyente de raíz regaliz) ; HPA-23 (amonio-21-tungsto-9-antimonato) ; ORNIDYL® (eflornitina, Aventis) ; nonoxinol ; isetionato de pentamidina (PENTAM-300) ; Péptido T (secuencia de octapéptido, Península Laboratories) ; Fenitoina (Pfizer) ; INH o isoniazida; ribavirin (VTRAZOLE®, Valeant Pharmaceuticals) ; rifabutin, ansamicina (MYCOBUTIN®, Pfizer) ; CD4-IgG2 (Progenies Pharmaceuticals) u otras moléculas a base de CD4 o que contienen CD4; Trimetrexato (Medimmune) ; suramin y análogos del mismo (Bayer) ; y ELLFERON® (a-interferón, GlaxoSmithKIine) . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender adicionalmente inmunomoduladores . Los inmunomoduladores adecuados para uso opcional con un derivado de triterpeno de la presente invención de conformidad con la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a: ABPP (Bropririmina) ; interferón-a-anticuerpo anti-humano; ácido ascórbico y derivados del mismo; interferón-ß; Ciamexon; ciclosporina; cimetidina; CL-246,738; factores que estimulan la colonia, incluyendo GM-CSF; dinitroclorobenceno; HE2000 (Hollis-Eden Pharmaceuticals) ; interferón-?; glucan; gamma-globlina hiperinmune (Bayer) ; inmutiol (dietiltiocarbamato de sodio) ; interleucina-1 (Hoffmann-LaRoche, Amgen) , interleucina-2 (IL-2) (Chiron) ; isoprinosina (inosina pranobex) ; Krestin; LC-9018 (Yakult) ; lentinan (Yamanouchi) ; LF-1695; metionina-encefaliña; Minofagen C; tripéptido de muramilo, MTP-PE; naltrexona (Barr Laboratories) ; inmunomodulador de ARN;
REMUNE® (Immune Response Corporation) ; RETICULOSE® (Advanced
Viral Research Corporation) ; shosaikoto; ginseng; factor humoral tí ico; Timopentina; factor 5 de timosina; timosina 1
(ZADAXIN®, SciClone) ; timoestimulina; TNF (factor de necrosis de tumor, Genentech) ; y preparaciones de vitamina.
En algunas modalidades, el sujeto animal de la presente invención es un mamífero. Por el término "mamífero" se entiende un individuo que pertenece a la clase Mammalia .
La invención es particularmente útil en el tratamiento de pacientes humanos . El término "tratamiento" significa administrar a sujetos un derivado de triterpeno para propósitos los cuales pueden incluir prevención, alivio, o cura de una patología relacionada con retrovirus . Los medicamentos se considera que se proporcionan
"en combinación" con uno otro si se proporcionan al paciente concurrentemente o si el tiempo entre la administración de cada medicamento es tal para permitir un traslapo de actividad biológica. En algunas modalidades, al menos un derivado de triterpeno comprende una composición farmacéutica única. Las composiciones farmacéuticas para la administración de acuerdo con la presente invención pueden comprender al menos un derivado de triterpeno de acuerdo con la presente invención en una forma farmacéuticamente aceptable opcionalmente combinado con un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden administrar por cualquier medio que logre sus propósitos propuestos. Las cantidades y regímenes para la administración de un derivado de triterpeno de acuerdo con la presente invención se pueden determinar fácilmente por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica clínica de tratamiento de una patología retroviral . Por ejemplo, la administración puede ser por ruta parenteral, tales como rutas subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por la ruta oral . La dosificación administrada depende de la edad, salud y peso del receptor, tipo de tratamiento previo o concurrente, si lo hay, frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones que comprenden al menos un derivado de triterpeno de acuerdo con la presente invención en una cantidad efectiva para lograr su propósito propuesto. Mientras las necesidades del individuo varían, la determinación de intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de la experiencia de la técnica. Las dosificaciones típicas comprenden aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, las dosificaciones comprenden aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del ingrediente activo. En algunas modalidades, la dosificación comprende aproximadamente 2.5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, las dosificaciones comprenden aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. La administración terapéutica también puede incluir administración previa, concurrente, posterior o adjunta de al menos un derivado de triterpeno adicional de acuerdo con la presente invención u otro agente terapéutico, tal como un agente inmuno estimulante o anti-viral. En tal procedimiento, la dosificación del segundo fármaco puede ser la misma o diferente de la dosificación del primer agente terapéutico. En algunas modalidades, los fármacos se administran en días alternos en las cantidades recomendadas de cada fármaco. La administración de un compuesto de la presente invención también puede incluir opcionalmente terapia previa, concurrente, posterior o adjunta usando inmunomoduladores o propulsores de sistema inmune. Además de los compuestos farmacológicamente activos, una composición farmacéutica de la presente invención también puede contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones las cuales se pueden usar farmacéuticamente. En algunas modalidades, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones las cuales se pueden administrar oralmente y las cuales se pueden usar en el tipo de administración descrita anteriormente, tales como tabletas, grageas, y cápsulas, y también preparaciones las cuales se pueden administrar rectalmente, tales como supositorios, así como también soluciones adecuadas para la administración por inyección u oralmente, contienen desde aproximadament 1 por ciento a aproximadamente 99 por ciento, preferiblemente desde aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 75 por ciento de compuesto (s) activo (s), junto con el excipiente. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se manufacturan de una manera la cual es por sí misma conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulado, producción de grageas, disolución, o liofilización convencionales. Por consiguiente, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después adicionando auxiliares adecuados, si se desea o fuese necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, rellenadores tales como sacárido, por ejemplo, lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, tal como fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio; como también aglutinantes tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinil pirrolidona. Si se desea, los agentes desintegrantes se pueden adicionar como tal los almidones mencionados anteriormente y también el almidón de carboximetilo, polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, todos lo anteriores, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tal como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proveen con revestimientos adecuados los cuales, si se desea, son resistentes a jugos gástricos. Para este propósito, se pueden usar soluciones de sacárido concentrado, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Para producir revestimientos resistentes a jugos gástricos, se utilizan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa. Se pueden adicionar colorantes o pigmentos a los revestimientos de tabletas o grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas las cuales se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas suaves hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos los cuales se pueden mezclar con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En algunas modalidades usando cápsulas suaves, los compuestos activos se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden adicionar estabilizadores. Las preparaciones farmacéuticas posibles las cuales se pueden usar rectalmente incluyen, por ejemplo, supositorios los cuales consisten de una combinación de los compuestos activos con una base para supositorio. Las bases para supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina las cuales consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales de base posibles incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles, o hidrocarburos de parafina. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble al agua, por ejemplo, sales solubles al agua. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección de aceite apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo, o esteres de ácido graso sintéticos, tales como triglicéridos u oleato de etilo. Las suspensiones de inyección acuosa que pueden contener sustancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. Una formulación farmacéutica para administración sistémica de acuerdo con la invención se puede formular para administración entérica, parenteral o tópica. En efecto todos los tres tipos de formulación se pueden usar simultáneamente para lograr la administración sistémica del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura o suave, grageas, pildoras, tabletas, incluyendo tabletas revestidas, elíxires, suspensiones, jarabes o inhalaciones y formas de liberación controlada de las mismas. Las formas de dosificación sólidas además de aquellas formuladas para administración oral incluyen supositorios rectales . Las composiciones tópicas profilácticas para prevenir la infección de VIH entre individuos durante el parto o coito sexual incluyen uno o más compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V y VI y al menos un diluyente o portador tópico farmacéuticamente aceptable. La composición tópica puede estar, por ejemplo, en la forma de un ungüento, una crema, un gel, una loción, una pasta, una jalea, un pulverizador, una espuma, o una esponja. La cantidad de dosificación de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V y VI en una formulación tópica profiláctica es, en general, menor que aproximadamente 1,000 miligramos, y en algunas modalidades desde aproximadamente 0.01 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos. Las formulaciones tópicas pueden incluir otros ingredientes profilácticos . El portador y diluyentes deberán ser aceptables en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y no perjudicar al receptor. Las formulaciones profilácticas tópicas incluyen aquellas adecuadas para administración vaginal, rectal o tópica. Las formulaciones pueden ser, donde sea apropiado, presentadas convenientemente en unidades de dosificación discretas, y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de producir el agente activo en asociación con portadores líquidos, geles o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, formar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones profilácticas adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, jaleas, espumas, o pulverizaciones, o suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones o emulsiones (formulaciones líquidas) que contienen portadores adecuados conocidos en la técnica además del agente activo. Las formulaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes formadores de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos incluyendo aceites comestibles, o preservativos. Estas formulaciones son útiles para prevenir tanto la transmisión sexual de VIH e infección de un infante durante el paso a través del canal de nacimiento. En un ejemplo, la administración vaginal puede tomar lugar previo al coito sexual, o inmediatamente previo al parto. En algunas modalidades, las formulaciones profilácticas adecuadas para administración rectal o vaginal que tienen un portador sólido se representan como supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V y VI con uno o más portadores suaves o fundidos seguido por enfriamiento y formación en moldes. Las formulaciones profilácticas de acuerdo con la invención también se pueden usar en la forma de gotas formuladas con una base acuosa o no acuosa que comprende uno o más agentes dispersantes, agentes de solubilización, o agentes de suspensión. Las pulverizaciones líquidas se pueden suministrar a partir de envases presurizados. Las formulaciones profilácticas de acuerdo con la invención se pueden adaptar para proporcionar el suministro prolongado. También, las formulaciones profilácticas pueden incluir otros agentes activos, tales como agentes espermicidas, agentes antimicrobianos, y agentes antivirales. Los derivados de triterpeno de la presente invención también se pueden administrar en la forma de un implante cuando se compone con un portador de liberación lenta biodegradable. Alternativamente, los derivados de triterpeno de la presente invención se pueden formular como un parche transdérmico para liberación continua del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen cremas, geles, jaleas, mucílagos, pastas y ungüentos. Las soluciones inyectables adecuadas incluyen soluciones inyectables intramuscular y subcutánea intravenosas. Alternativamente, los derivados de triterpeno se pueden administrar en la forma de una solución de infusión o como una pulverización o inhalación nasal. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Varios esqueletos de triterpeno se pueden obtener de las fuentes comerciales. Los compuestos de la Figura I de la presente invención se pueden preparar de una manera similar a aquella ejemplificada por la modificación de betulina como se muestra en el Esquema de Reacción 1. La betulina o dihidrobetulina se puede calentar durante la noche a 95 °C con 6 veces del anhídrido apropiado en piridina anhidra en la presencia de 4- (dimetilamino) piridina (DMAP) . CH2ORz corresponde a RX1 como se definió anteriormente para A(ii) . Cuando la cromatografía de capa delgada (CCD) indica el consumo completo de material de partida, la reacción se puede diluir con EtOAc y se lava con solución de HCl al 10%. La capa de EtOAc se puede secar entonces sobre MgS04 y se somete a cromatografía de columna.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
Los compuestos de la Figura I de la presente invención se pueden preparar de una manera similar a aquella ejemplificada por la modificación de betulina como se muestra en el Esquema de Reacción 2. El esquema de reacción 2 muestra la ruta de síntesis para compuestos donde R y Rn son carboxiacilo sustituido o no sustituido. CH2ORz corresponde a Rn definido anteriormente para A(ii) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 2
El esquema de reacción 3 muestra un método alternativo de sintetizar los compuestos de la presente invención por el uso de síntesis orgánica de fase sólida (Pathak, A., et al . Combinatorial Chem. And High Throughput Screening 5, 241-248 (2002)). En resumen, un esqueleto de triterpeno se pueden enlazar a una resina vía formación de enlace de éster o amida a R5, Ru o R13 (indicado por Ra) . Se puede usar cualquier resina la cual permita la escisión de compuestos bajo condiciones suaves, por ejemplo, resina de cloruro de 2-clorotritilo o resina de amida Sieber. Si se desea, un aminoácido se puede introducir como espaciador entre el triterpeno y la resina. Una vez que el triterpeno se inmoviliza en la estructura de resina, la diversidad se puede introducir cuando se desee en la posición C3 adicionando la forma acida de los sustituyentes Ri deseados (indicado por Rb) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 3
Los derivados de triterpeno de la presente invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema 4. La protección del grupo 28-hidroxilo de betulina (1) con el grupo trifenilmetil éter produjo 28-0-trifenilmetil éter de betulina (2) , cuya solución en piridina se trató además con un ácido dicarboxílico apropiado en la presencia de dimetilamino piridina a reflujo. Finalmente, el grupo 28-protector se removió por reflujo con p-toluensulfonato de piridio en CH2Cl2-EtOH para dar los derivados de 3-O-acil betulina deseados.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4
piridina 28-O-trifenilmetil éteres de3-0-acil betulina derivados de 3-O-acil betulina
La evaluación biológica de la inhibición de VIH-1 se puede realizar como sigue de acuerdo con protocolos establecidos (Montefiori, D.C., et al . , Clin, Microbiol . 26, 231-235 (1988)). La línea de célula T humana, MT-2, se mantiene en cultivo continuo con medio completo (RPMI 1640 con 10% de suero de bovino fetal complementado con L-glutamina a 5% de C02 y 37°C) . Las muestras de prueba se disolvieron primero en sulfóxido de dimetilo a una concentración de 10 mg/ml para generar soluciones madre originales con diluciones hechas en el medio de cultivo de tejido para generar soluciones madre de trabajo. Las siguientes concentraciones de fármaco se usan rutinariamente para tamizar: 100, 20, 4 y 0.8 <g/ml . Para agentes encontrados para ser activos, se preparan las diluciones adicionales para la prueba subsiguiente de modo que se puede determinar un valor de EC50 exacto (definido posteriormente) . Las muestras de prueba se preparan y a cada muestra también se adiciona 90<1 de medios que contienen células MT-2 a 3 x 105 células/ml y 45<1 de inoculo de virus (VIH-1 IIIIB aislado) a una concentración necesaria para resultar en 80% de exterminio de los blancos de células a 5 días postinfección (Pl) . Las cavidades de control que contienen virus y células solamente (no fármaco) y células solamente (sin virus o fármaco) también se preparan. Un segundo conjunto de muestras se preparan idénticas a la primera y se adicionan a células bajo condiciones idénticas sin virus (infección de prueba) para determinaciones de toxicidad (IC50 definido posteriormente) . Además, AZT también se prueba durante cada experimento como un control de fármaco positivo. En el día 5 Pl , el exterminio de células inducido por virus se determina por la medición de viabilidad de células usando el método XTT. La toxicidad del compuesto se determina por XTT usando las muestras infectadas de prueba. Si una muestra de prueba tiene la capacidad supresora y no es tóxica, sus efectos se reportan en los siguientes términos: IC50, la concentración de la muestra de prueba la cual es tóxica a 50% de las células MT-2 infectadas de prueba; EC50, la concentración de la muestra de prueba que es capaz de suprimir la replicación de VIH por 50%; y el índice Terapéutico (IT) la relación del IC50
Él siguiente ejemplo es ilustrativo, pero no limitativo, del método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones adecuadas y adaptaciones de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados y obvios para aquellos expertos en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la invención. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que aunque las modalidades específicas se han ilustrado y descrito, varias modificaciones y cambios se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y ejemplos sean considerados como ejemplares únicamente, con un verdadero alcance y espíritu de la invención que se indica por las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones, aplicaciones de patente y patentes citadas en la presente se incorporan completamente como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (50)
1. Compuesto de la fórmula X: o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable ; caracterizado porque A es un anillo fusionado de la fórmula (i) (ü) (iii) en donde los carbonos del anillo designados x y y en las fórmulas de A son los mismos como los carbonos del anillo designados x y y en la fórmula X; Ri se selecciona del grupo que consiste de
R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, halógeno, hidroxilo, carboxilo, o -COOR?7; R4 es hidrógeno, metilo, halógeno, o hidroxilo; R5 es carboxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, carboxialcanoiloximetilo, alcoximetilo, carboxialcoximetilo, aminocarbonilo, alquilamiocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo, alcoxialcoxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilaminoalcoxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, aminoalcoxialquilaminocarbonilo, monoalquilaminoalquilaminocarbonilo, dialquilaminoalquilaminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, arilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo o halo, o R5 es un carboxilo o hidroximetilo, o ya sea cuando R2 o R3 son carboxilo, entonces R5 puede ser metilo; R6 es hidrógeno, metilo, hidroxilo o halógeno; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de C?_6; R9 es CH2 o CH3; Rio es hidrógeno, hidroxilo o metilo; Ru es metilo, metoxicarbonilo, carboxialcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, alcoximetilo o carboxialcoximetilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo o halo; R?2 es hidrógeno o metilo; Ri3 es hidrógeno o metilo; Ri4 es hidrógeno o hidroxilo; Ri5 es hidrógeno si C12 y C13 forman un enlace único, o R15 está ausente si C12 y C13 forman un enlace doble; R?6 es hidrógeno o hidroxilo; R17 es alquilo o carboxialquilo, en donde la cadena de alquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más hidroxilo o halo, o se puede interrumpir por un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, o combinaciones de los mismos; y en donde la línea de rayas recta representa un enlace doble opcional entre C12 y C13 o C20 y C29; con la condición que cuando A es entonces Ri no puede ser glutarilo o succinilo cuando existe un enlace doble entre C12 y C13; cuando A es (ii) y Ru es metilo, entonces Rx no puede ser succinilo; cuando A es (iii) y R2, R3 y R13 son cada uno hidrógeno, entonces Rx no puede ser succinilo; y con la condición que A (i) no puede ser cuando R2 y R3 son ambos metilo y existe un enlace doble entre
C12 y C13. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 son ambos metilo. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es 3 ' , 3 ' -dimetilsuccinilo.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (i) y R5 está en la posición ß.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (i) y Rg está en la posición ß.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (i) y Ri4 está en la posición a.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (i) , R7 es -metilo, y R8 es hidrógeno .
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (i) , R8 es a-metilo, y R7 es hidrógeno .
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (i) y tanto R7 como R8 son metilo.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (ii) y Ru está en la posición ß.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula XX: en donde Rx , R , R5, R6, R7, R8 y Ra son de conformidad con la reivindicación 1.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R6 es ß-metilo, R8 es hidrógeno, R5 es hidroximetilo y Rx es 3 ', 3 ' -dimetilglutarilo, 3', 3'-dimetilsuccinilo, glutarilo o succinilo.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es hidroximetilo, -C02 (CH2)nCOOH o -C02 (CH2)nCH3 y n es 0-6.
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es -COC (O) (CH2)nCH3 o COC (O) (CH2)nCOOH y n es 0-6.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es -C0(CH2)nCH3 o -(X)(CH2)nCOOH y n es 0-6.
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es uno de: 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) uvaol; 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) eritrodiol; ácido 3-0- (3 ' ,3 ' -dimetilsuccinil) equinocístico; y ácido 3-0- (3 ' ,3 ' -dimetilsuccinil) sumaresinólico.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado or ue tiene la fórmula III: en donde Ri, R9, Rio, y Rii son de conformidad con la reivindicación 1.
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ri es 3 ', 3 ' -dimetilglutarilo, 3', 3'-dimetilsuccinilo, glutarilo o succinilo.
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ru es metilo, carboxialcoxicarbonilo, alcanoiloximetilo, alcoximetilo, o carboxialcoximetilo .
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Rxx es metilo o -C02 (CH2)nC00H y n es 0-6.
21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R es -COC(O) (CH2)nCH3 y n es 0-6.
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ru es -CO (CH2) nCH3 o -CO (CH2)nCOOH y n es 0-6.
23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es uno de: 3-0- (3 ' ,3 ' -dimetilsuccinil) lupeol; 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) dihidrolupeol ; ácido 3-0- (3 ' ,3 ' -dimetilsuccinil) -17ß-metiléster-betulínico; y ácido 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) -17ß-metiléster-dihidrobetulínico.
24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula XV: en donde R , R2, R3, R4, y R?3 son de conformidad con la reivindicación 1.
25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Rx es 3 ', 3 ' -dimetilglutarilo, 3', 3'-dimetilsuccinilo, glutarilo o succinilo.
26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Ri es 3 ', 3 ' -dimetilglutarilo, 3', 3'-dimetilsuccinilo, glutarilo o succinilo, y tanto R2 como R3 son metilo.
27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque es uno de: 3-0- (3 ' ,3 ' -dimetilsuccinil) -4,4-dimetilandroestanodiol ; 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) -17a-metilandroestanodiol; y 3-0- (3 ' , 3 ' -dimetilsuccinil) androestanodiol .
28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula V: en donde R , R3, R5, R6, R7, y R8 son de conformidad con la reivindicación 1.
29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R6 es hidrógeno, R7 es metilo, y R8 es metilo.
30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Rg es metilo, R7 es hidrógeno y Rs es metilo.
31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es uno de: ácido 3-0- (3 ' ,3 ' -dimetilsuccinil) -a-boswelico; y ácido 3-0- (3 ' ,3 ' -dimetilsuccinil) -ß-boswelico.
32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula VI: en donde Rx y R5 son de conformidad con la reivindicación 1.
33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque es ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil) gimnémico.
34. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un éster o sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.
35. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque comprende adicionalmente un agente anti-viral o un agente inmunoestimulante .
36. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el agente anti-viral se selecciona del grupo que consiste de uno o más de zidovudina, lamivudina, zalcitabina, estavudina, didanosina, tenofovir, abacavir, nevirapina, delavirdina, emtricitabina, efavirenz, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, enfuvirtida, hidroxiurea, interleucina-2 , gamma globulina, amantadina, guanidin hidroxibencimidazol , interferón-OÍ, interferón-ß, interferón-?, una tiosemicarbazona, metisazona, rifampin, ribavirina, un análogo de pirimidina, un análogo de purina, foscarnet, ácido fosfonoacético, aciclovir, un didesoxinucleósido, y ganciclovir.
37. Método de inhibición de una infección retroviral en células o tejido de un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad de inhibición retroviral efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34.
38. Método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la composición se administra para proporcionar el compuesto en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal .
39. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la composición se administra para proporcionar el compuesto en una cantidad que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal .
40. Método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el animal es un humano.
41. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 11, 17, 24, 28 ó 32 o un éster o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.
42. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque además comprende un fármaco seleccionado de un agente antiviral o un agente de inmunoestimulación.
43. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste de uno o más de zidovudina, lamivudina, zalcitabina, estavudina, didanosina, tenofovir, abacavir, nevirapina, delavirdina, emtricitabina, efavirenz, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, enfuvirtida, hidroxiurea, interleucina-2 , gamma globulina, amantadina, guanidina hidroxibencimidazol, interferón-a, interferón-ß, interferón-?, una tiosemicarbazona, metisazona, rifampin, ribavirin, un análogo de pirimidina, un análogo de purina, foscarnet, ácido fosfonoacético, aciclovir, un didesoxinucleósido, y ganciclovir.
44. Método para inhibir una inf cción retroviral en células o tejidos de un animal caracterizado porgue comprende administrar una cantidad de inhibición retroviral efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43.
45. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la composición se administra para proporcionar el compuesto en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal .
46. Método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la composición se administra para proporcionar el compuesto en una cantidad que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal .
47. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el animal es un humano.
48. Método de inhibición de una infección retroviral, caracterizado porque se pone en contacto una célula con un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 11, 17, 24, 28 ó 32.
49. Método de prevención de transmisión de infección de VIH de una mujer embarazada infectada con VIH a un feto, caracterizado porque comprende administrar a la mujer y/o al feto una cantidad efectiva de inhibición retroviral de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 11, 17, 24, 28 ó 32 durante el embarazo o inmediatamente previo a, en, o posterior al parto.
50. Método de prevención de transmisión de infección de VIH durante la relación sexual, caracterizado porque comprende aplicar una cantidad efectiva de inhibición retroviral de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1, 11, 17, 24, 28 ó 32 a la mucosa vaginal u otra previo a la relación sexual .
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