KR20070031888A - ３－０－(３＇,３＇-다이메틸숙시닐)베툴린산의 약리학적염 - Google Patents

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데이비드 유진 마틴
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Abstract

본 발명은 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산("DSB")의 특정한 염 형태, 그 조제, 그것의 약리학적 조성물, 그리고 그것의 용도와 관련되어 있다. 특히, 이 발명은 DSB의 N-메틸-D-글루카민(NmG)염 형태와 같은 아민 염과 관련되어 있다. 이 발명은 또한 약리학적 조성물과 DSB의 이러한 염 형태를 포함하는 투여형태와 관련이 있다. 이러한 조성물과 투여형태는 HIV 및 그와 관련된 질병들을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. DSB의 염들과 약리학적 조성물들을 만드는 방법들은 또한 제공된다.
베툴린산. HIV

Description

３－０－(３＇,３＇-다이메틸숙시닐)베툴린산의 약리학적 염{Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid}
이 발명은 3-O-베툴린 산의 신규한 염과 관련되어 있으며, "DSB" 로도 알려져 있다. 이 발명은 또한 HIV와 관련 질병을 DSB의 염 형태를 포함하는 약리학적 합성물을 사용하여 처치하는 방법과도 관련이 있다. 이 발명은 더 나아가서 DSB의 염 형태를 포함하는 약리학적 합성물의 투약 방식과도 관련이 있다.
인간면역결핍바이러스(HIV)는 레트로바이러스 아과인 렌티바이러스에 속한다. HIV는 면역체계에 감염 및 침입하여, 인체 면역체계를 파괴하고, 환자를 기회감염 및 신생물에 민감하게 만든다. 면역결핍은 진행성이고 비가역적으로 보이며, 여러해 동안 100%에 이르는 높은 사망률을 나타낸다.
HIV-1은 OKT4, T4 및 leu3로 알려진 CD4 세포표면분화항원을 발현하는 면역체계 세포인 T4 임파구에 대하여 영양종속적이고, 세포변성적이다. 바이러스 향성(tropism)은 바이러스 껍질(envelope) 당단백질인 gp120과 세포표면 CD4 분자간의 상호작용에 기인한다(Dalgleish et al., nature 312:763-767 (1984)). 이러한 상호작용은, HIV에 의한 민감성 세포의 감염을 매개할 뿐만 아니라, HIV-1은 OKT4, T4 및 leu3로 알려진 CD4 세포표면분화항원을 발현하는 면역 체계 세포인 T4 임파구에 대하여 영양종속적이고, 세포변성적이다. 바이러스 향성(tropism)은 바이러스 껍질(envelope) 당단백질인 gp120과 세포표면 CD4 분자간의 상호작용에 기인한다(Dalgleish et al., nature 312:763-767 (1984)). 이러한 상호작용은, HIV에 의한 민감성 세포의 감염을 매개할 뿐만 아니라, 바이러스에 의해 유도되는 감염 및 감염되지 않은 T 세포의 융합에도 관여한다. 이러한 세포 융합은 HIV 감염환자에게서 거대 다핵융합세포형성, 세포사멸, 및 진행성 CD4 세포 고갈을 야기시킨다. 이들 사건은 HIV 유도 면역억제와 그 후속하는 후유증, 기회감염과 신생물을 야기시킨다.
CD4＋ 뿐만 아니라, HIV 숙주범위는 혈액 단핵구, 조직 대식세포, 피부의 랑게르한스 세포 및 림프절내의 세망 수지상세포를 포함하는 단핵성 포식 계통 (Dalgleish et al., supra)의 세포를 포함한다. HIV는 또한 많은 신경손상을 야기하는 중추신경계에서의 단핵구 및 대식세포를 감염시킬 수 있는 향신경성이다. 대식세포/단핵구는 HIV의 주요 저장소이다. 이들은 CD4 함유 T 세포와 상호작용 및 융합하여 T 세포를 고갈시키고, 이로 인해 AIDS 발병을 야기한다.
HIV-1의 치료용 약의 개발에 있어서 상당한 진전이 이루어져왔다. HIV 치료제는 그러나 특별히 한정되지 아니하며, 적어도 AZT, 3TC, ddC, d4T, ddl, 테노포비어, 아바카비어, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 사퀴나비어, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 로피나비어, 암프레나비어 및 아타자나비어 또는 예를 들 어 gp41-유래 펩타이드 엔퓨버타이드 (Fuzeon; Timeris-Roche) 또는 가용성 CD4, CD4에 대한 항체 및 CD4 컨쥬게이트 또는 항 CD4, 또는 여기에 추가적으로 제시된 바와 같은 생물학적 기반을 둔 치료제와 결합된 다른 항레트로바이러스제, 또는 항체들 중의 하나를 포함한다. 이들 약물들의 조합은 특히 효과적이며, 혈장에서 측정되지 않는 수준으로 바이랄 RNA의 수준을 감소시키고, 바이러스 저항의 발달을 늦추어 환자건강 및 수명을 향상시킬 수 있다.
이들 진전에도 불구하고, 현재 이용가능한 약물치료에는 여전히 문제들이 있다. 많은 약물들이 심각한 독성을 나타내고, 다른 부작용 (예를 들어, 지방 재분포) 또는 순응을 줄이는 복잡한 투여 스케쥴을 요구하여 효과는 제한적이다. 조합요법에 대하여서조차도 연장된 기간에 걸쳐 HIV의 저항주가 종종 나타난다. 이들 약물의 높은 비용은 또한 광범위한 사용에 제한이 되며, 특히 선진국 이외의 국가에서의 사용은 더욱 제한된다.
이들 논쟁을 회피하기 위해서 추가적인 약물의 개발에 대한 주된 요구가 여전히 존재한다. 이상적으로 이들은 바이러스의 생활환에서 각기 다른 단계를 목표로 하고, 조합 치료법에 대한 의료품 전반에 더해지면서 독성은 최소화하고, 제조비용은 낮아지는 것이다.
베툴린산(betulinic acid)과 플라탄산(platanic acld)은 시지기움 클라비플로럼(Syzigium claviflorum)으로부터 항 HIV성분으로 분리되어져 왔다. 베툴린산과 플라탄산은 H9 임파구 세포에서 각각 EC50값 1.4μM 및 6.5μM, T.I.값 9.3 및 14 로서 HIV-1 복제에 대한 저해활성을 나타냈다. 베툴린산의 수소화는 다이하이드로베툴린산을 생산하고, 이는 EC50값이 0.9이고, T.I.값이 14로서 다소 더 강력한 항 HIV 활성을 나타냈다 (Fujioka, T., et al., J. Nat. Prod. 57:243-247 (1994)). 어떤 치환된 아실기, 예를 들어 3',3'-다이메틸글루타릴 및 3',3'-다이메틸숙시닐기와 베툴린산의 에스테르화는 강화된 활성을 가지는 유도체를 생산한다 (Kashiwada, Y., et al., J. Med . Chem . 39:1016-1017 (1996)). 강력한 항 HIV제인 아실화된 베툴린산과 다이하이드로베툴린산 유도체는 또한 미국특허 제 5,679,828호에 기술되어 있다. 항 HIV 분석표는 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산과 다이하이드로베툴린산 유사체 모두가 각각 1.7 × 10-5 μM 보다 작은 EC50 값을 가진 급성 감염된 H9 림포사이트에서 매우 강력한 항 HIV 활성을 가짐을 보여준다. 이 합성물들은 각각 970,000, 400,000 보다 높은 괄목할만한 T.I.값을 나타냈다.
미국특허 제5,468,888호는 HIV 감염세포에 대한 사이토프로텍팅(cytoprotecting) 효과를 가지는 것으로 기술되어 있는 루페인(lupanes)의 28- 아미노 유도체를 개시한다.
베툴린산을 포함한 많은 트라이터페노이드(triterpenoid)에는 항암제로서의 사용을 포함하여 의료적 용도로 많이 응용되어져 왔다. 최적의 속도로 성장하기 위해 세포에 요구되는 폴리아민(polyamine)에 대한 이들의 활성을 포함한 암 치료에 쓰여왔던 트라이터페노이드 유도체에 대하여 논의가 있다 (Anderson et al ., WO 95/04526). 이러한 트라이터페노이드의 일부는 최적 세포 생장에 필요한 폴리아민(polyamine)의 효소합성을 방해하는 것으로 발견되었으며, 따라서 특히 오르니틴 탈탄산효소(ornithine decarboxylase)를 저해함으로써 암세포의 생장을 저해한다. 베툴린산은 또한 항염증성 활동을 포함하는 것으로 보고되어왔는데, 베툴린산의 5-립포옥시제나제(5-lipoxygenase)를 포함하는 류코트리엔 생합성에 속하는 효소에 대한 저해 능력에서 기인한 것으로 보인다.
영국특허 제 1,425,601호에서 창(Chan, British Patent 1,425,601)은 다이하이드로베툴린산 (dihydrobetulinic acid)의 카르복실 유도체가 약리학적 합성물에 포함될 수 있음을 개시하고 있지만, 이러한 합성물이 어떠한 용도를 가지고 있는지에 대한 단서가 없다.
일본특허출원 제 01 143,832호는 베툴린산과 이의 3,28-다이에스테르(3,28-diester)가 항암 분야에서 유용하다고 개시하고 있다.
전체로서 참조되어지는 미국특허 제 6,172,110 B1 은, 다음과 같은 화학식 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 가지는 베툴린 및 다이하이드로베툴린의 유도체를 개시한다.
<베툴린과 다이하이드로베툴린 유도체>
Figure 112006074923498-PCT00001
R1은 C2-C20 의 치환 또는 치환되지 않은 카르복시아실기, R2는 C2-C20 의 치환 또는 치환되지 않은 카르복시아실기; 그리고 R3는 수소, 할로겐, 아미노, 임의로 치환된 모노(mono-) 혹은 다이알킬아미노(di-alkylamino), 혹은 --OR4를, R4는 수소, C1-4 알카노일, 벤조일, 또는 C2-C20 의 치환 또는 치환되지 않은 카르복시아실기; 점선은 C20과 C29 사이의 임의의 이중결합을 나타낸다.
미국특허 제 6,172,110 B1의 유도체들은 베툴린과 다이하이드로베툴린의 C3-하이드록시 또는 C28-하이드록시기에 C2~C20의 치환 또는 치환되지 않은 아실기를 도입하여 3-O- 아실 및/또는 28-O-아실 유도체를 생산한다. 이러한 화합물들은 적어도 하나의 앞선 베툴린 유도체 또는 이들과 선택적으로 하나 이상의 공지된 항 AIDS 치료제 또는 면역자극제와 조합하여 투여하는 것에 의해 주지의 레트로바이러스에 의한 감염, 특히 HIV에 의한 감염에서 처치에 유용한 것으로 기술되었다.
미국특허출원 제 60/413,451은 3,3-다이메틸숙시닐 베툴린을 개시하며 이는 여기서 본 발명에 의해 참조된다. Zhu , Y-M. et al ., Bioorg . Chem Lett . 11:3115-3118 (2001); Kashiwada Y. et al ., J. Nat . Prod . 61:1090-1095 (1998); Kashiwada Y. et al., J. Nat. Prod. 63:1619-1622 (2000); Kashiwada Y. et al., Chem . Pharm . Bull. 48:1387-1390 (2000) 이 다이메틸숙시닐 베툴린산과 다이메닐숙시닐 올레놀산을 개시한다. 숙신산과 베툴린의 3' 탄소와의 에스테르화는 HIV-1의 활동을 억제할 수 있는 화합물을 생산했다(Pokrovskii , A.G. et al ., Gos . Nauchnyi Tsentr Virusol . Biotekhnol . "Vector," 9:485-491(2001)).
공개된 국제 출원 WO 제02/26761은 곰팡이 감염의 처치를 위한 베툴린과 그 유사체의 용도를 개시한다.
바이러스의 약물 내성주에 대해서 효과적인 새로운 HIV 저해방법의 필요성이 존재한다. 한 실시예에서, 본 발명은 승인된 치료법과 다른 방법으로 바이러스를 저해할 치료방법과 화합물을 제시한다. 바람직한 한 실시예에서, 본 발명은 DSB의 염을 포함하는 치료 조성물을 제공하는데, 이것은 강화된 용해성과 생물학적 이용가능성을 갖는 것으로, 승인된 치료법과는 다른 방법으로 생체 내에서 바이러스를 저해한다. 본 발명의 조성물은 인체 내에서 HIV-1의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 방법은 신규한 작용기작을 가지고 있으며 따라서 널리 쓰이는 치료법에 내성이 있는 HIV주에 대해 활성을 가진다. 그 자체만으로, 이 발명은 HIV/AIDS의 처치를 위한 완전히 새로운 접근을 제공한다.
본 발명의 제 1형태는 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산 (이하, 'DSB')의 염형태와 관련된 것이다. DSB는 다음과 같은 화학식을 갖는다.
Figure 112006074923498-PCT00002
본 발명의 제 2형태는 DSB의 NmG 염에 관한 것이다. 한 실시예에서 DSB의 글루카민 염은 DSB의 다이-(N-메틸-D-글루카민)염 (di-NmG 염)이다. DSB의 di-(NmG)염은 DSB분자 마다 부착하는 두 개의 NmG 분자를 가질 수 있으며, C50H90N2O16의 분자식을 가지며, 분자량은 975.28이고 다음과 같은 화학식을 가진다:
Figure 112006074923498-PCT00003
본 발명의 제 3형태는 DSB의 di-(N-메틸-D-글루카민) 염과 같은 DSB의 NmG 염 및 약리학적 담체 혹은 희석제를 포함하는 약리학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제 4형태는 DSB의 NmG의 제조 방법에 관한 것이다. 발명의 한 실시예에서, 염 제조방법은 수용액에서 NmG와 DSB를 혼합하는 과정을 포함하여 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산, N-메틸-D-글루카민 염을 제공한다. 혼합은 예를 들어 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린의 존재 하에서 일어날 수 있다.
본 발명의 제 5형태는 경구용 정제와 같은 투여형태에 관한 것으로, DSB의 NmG 염의 약리학적 조성물을 포함한다. 투여형태는 대상(투약 객체) 내에서, HIV와 같은 레트로바이러스의 감염처치에 사용될 수 있다.
본 발명의 제 6형태는 인체 내에서의 HIV와 같은 레트로바이러스의 감염처치를 위한 DSB의 NmG 염을 포함하는 약리학적 조성물의 사용방법에 관한 것이다.
어떠한 비독성의, 약리학적으로 허용가능한 아민 또는 DSB의 4가 암모늄 염은 본 발명에서 사용될 수 있다. 이러한 염들은 한 용기 내에서 화합물들의 마지막 분리와 정제과정 동안에 그 자체로 얻어지거나 또는 각각 유리된 형태의 정제된 화합물과 적합한 유기 염기를 각각 반응시키고 그에 따라 형성된 염을 분리하므로써 제조될 수 있다. 이러한 것들은 비독성 암모늄, 4가 암모늄 및 아민 양이온들을 포함하며, 암모늄, 테트라-메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, N-메틸-글루카민과 그 유사한 것들을 포함하며 이에 한정되지는 아니한다.
특히 관심있는 것은 DSB의 NmG 염 형태, 즉 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산, N-메틸-D-글루카민 염 및 알칼리 금속이다. 이러한 염 형태들은 DSB의 모노 및 다이-염을 제공하기 위해 DSB를 NmG와 결합하거나 알칼리 금속 하이드록사이드와 결합함으로써 제조되었다. 본 발명의 염 형태들은 강화된 생물학적 이용능을 갖는다.
본 발명의 염은 선택적으로 추가적인 약리학적 활성성분들, 항-레트로바이러스, 항-HIV 와/또는 면역자극 화합물 또는 항바이러스 항체 또는 그것의 절편과 함께 사용될 수 있으며, 항-레트로바이러스 활성을 가지고, 따라서 적절한 화합물과 레트로바이러스에 의한 감염의 처치를 위한 조성물을 제공한다.
"항-레트로바이러스 활성" 또는 "항-HIV 활성"에 의하면, 다음 중 적어도 한 가지를 저해할 수 있는 능력을 의도한다:
(1) 숙주 세포 게놈으로 바이러스 프로-DNA 통합(integration);
(2) 세포에의 레트로바이러스 부착;
(3) 세포내로 바이러스 진입;
(4) 바이러스 복제를 허용하는 세포대사;
(5) 바이러스의 세포간 전파 저해;
(6) 바이러스 항원의 합성 및/또는 세포발현;
(7) 바이러스 버딩(budding) 또는 성숙;
(8) 바이러스에 암호된 효소의 활성(예를 들어, 역전사효소, 인테그라제 및 프로테아제); 및/또는
(9) 예로, 면역억제와 같은 모든 알려진 레트로바이러스 또는 HIV 병원성 활성. 따라서, 이들 메카니즘을 저해하는 어떠한 활성도 "항레트로바이러스활성" 또는 "항-HIV 활성" 이다.
본 발명의 DSB의 염은 단독으로, 또는 종래 기술의 알려진 다른 형태의 치료법과 조합하여 레트로바이러스(예를 들어, HIV)의 감염 처치제로 사용될 수 있다. 그러나 본 발명의 DSB의 염이 상대적으로 독성이 적거나 정상세포에 대해 크게 비독성이어서, DSB의 염의 효용이 입증된 레트로바이러스 감염 처치법에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따른 DSB의 염은 혈액은행에서 보존되고 있는 것과 같은 혈액 상품의 처치에 사용될 수 있다. 국가의 혈액공급은 최근 HIV에 대한 항체 검사를 한다. 그러나 검사는 여전히 불완전하고 검사에서 음성반응을 보인 샘플들도 여전히 HIV 바이러스를 보유하고 있을 수 있다. 본 발명의 DSB의 염에 의한 혈액과 혈액 상품의 처치는 검출되지 않은 채로 있을 수 있는 어떠한 레트로바이러스도 죽임으로써 안전성을 더할 수 있다.
본 발명에 따른 DSB의 염은 다른 HIV-1 처치법으로는 적절히 처치되지 않는 환자의 HIV 치료에서 사용될 수 있다. 따라서, 발명은 또한 치료가 필요한 환자를 처치하는 방법에 관한 것으로, HIV-1에 감염된 세포가 다른 HIV-1 치료법에 반응하지 않는 경우에 관한 것이다. 다른 실시 예에서, 발명의 방법은 HIV 감염 처치에 사용되었던 약에 내성을 갖는 HIV 감염 객체에서 실행된다. 여러 응용에서, HIV는 하나 또는 그 이상의 프로테아제 저해제(inhibitor), 역전사효소 저해제, 진입 저해제, 뉴클레오시드(nucleoside) 유사체, 백신, 결합저해제, 면역 모듈레이터(modulator) 및/또는 다른 저해제들에 내성이 있다. 몇몇의 실시 예에서, 조성물과 발명의 방법은 HIV 감염 처치에 사용되었던 하나 또는 그 이상의 약이, 특별히 한정되지는 아니하며 예를 들어 지도부딘, 라미부딘, 다이다노신, 잘시타민, 스타부딘, 아바카비어, 네비라핀, 델라비르딘, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 사퀴나비어, 리토나비어, 로피나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 테노포비어, 암프레나비어, 아데포비어, 아타자나비어, 포삼프레나비어 엔퓨버타이드, 하이드록시우레아, AL-721, 암플리겐, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔; 폴리만노아세테이트, 카스타노스퍼민, 콘트라칸, 크림 파마텍스, CS-87, 펜시클로비어, 팜시클로비어, 아시클로비어, 사이토포비어, 간시클로비어, 덱스트란 설페이트, D-페니실아민 트리소듐 포스포노포메이트, 푸시딘산, HPA-23, 에플로니신, 논옥시놀, 펜타미딘 이세티오네이트, 펩타이드 T, 페니토인, 이소니아지드, 리바비린, 리파부틴, 안사마이신, 트리메트렉세이트, SK-818, 수라민, UA001, 그리고 그것들의 조합물이 내성을 갖는 HIV 감염 객체에서 실행된다.
또한, 본 발명의 DSB의 염은 개개인 사이의 HIV 감염의 전염을 방지하는 예방 차원으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, DSB의 염은 HIV에 감염된 임산부 및/또는 태아에게 임신 기간 동안 또는 즉시, 출산 전에, 그 당시, 혹은 그 직후에, 신생아가 감염되는 개연성을 줄이기 위해 경구로 혹은 주사투입함으로써 투여될 수 있다. 또한, DSB의 염은 출산 이전에 신생아의 감염을 막기 위해서 산도를 통과하는 동안 질로 즉시 투여될 수 있다. 게다가, 본 발명의 DSB의 염은 성교 동안에 하나 또는 그 이상의 DSB의 염을 질 또는 다른 점막에 레트로바이러스의 저해에 효과적인 양의 국부성 조성물을 적용함으로써 HIV의 감염을 방지하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 DSB의 염은 감염된 남성으로부터 감염되지 않은 여성으로, 또는 역으로의 HIV 감염을 방지하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 약리학적 조성물은 여기에 제시된 하나 또는 그 이상의 추가 약제와 임의로 결합된 적어도 한 개의 DSB의 염을 포함할 수 있다. 또한, 치료방법은여기에 기술된 DSB 염 중 적어도 하나를 포함하는 약리학적 조성물을 단독으로 사용하거나, 계속하여 기술하는 것과 같은 추가 약제와 결합한 것을 사용한다. 그러한 치료 방식은 여기에 제시된 추가 약물 중 적어도 하나를 갖는 화학요법을 포함할 수 있다.
한 실시 예에서, 본 발명에 따른 약리학적 조성물은 다음과 같은 또 다른 항-바이러스 약제 중 적어도 하나를 포함할 수 있고 다음의 예시들로 특별히 한정되지는 않으나, 예를 들어, AZT (지도부딘, RETROVIR®, GlaxoSmithKline), 3TC (라미부딘, EPIVIR®, GlaxoSmithKline), AZT＋3TC (COMBIVIR®, GlaxoSmithKline), AZT＋3TC＋아바카비어 (TRIZIVIR®, GlaxoSmithKline), ddI (다이다노신, VIDEX®, Bristol-Myers Squibb), ddC (잘시타빈, HIVID®, Hoffmann-La Roche), D4T (스타부딘, ZERIT®, Bristol-Myers Squibb), 테노포비어 (VIREAD®, Gilead), 아바카비어 (ZIAGEN®, GlaxoSmithKline), 네비라핀 (VIRAMUNE®, Boehringer Ingelheim), 델라비르딘 (Pfizer), 에파비렌즈 (SUSTIVA®, DuPont Pharmaceuticals), 사퀴나비어 (INVIRASE®, FORTOVASE®, Hoffmann-LaRoche), 리토나비어 (NORVIR®, Abbott Laboratories), 인디나비어 (CRIXIVAN®, Merck and Company), 넬피나비어 (VIRACEPT®, Pfizer), 로피나비어, 암프레나비어 (AGENERASE®, GlaxoSmithKline), 아데포비어 (PREVEON®, HEPSERA®, Gilead Sciences), 아타자나비어 (Bristol-Myers Squibb), 포삼프레나비어 (LEXIVA®, GlaxoSmithKline) 및 하이드록시우레아 (HYDREA®, Bristol-Meyers Squibb), 또는 상호 조합하여, 또는 생물학적 기반을 둔 치료제, 예를 들어, gp41 유래 펩타이드 엔퓨버타이드 (enfuvirtide)(FUZEON® Roche and Trimeris) 및 T-1249 또는 가용성 CD4, CD4에 대한 항체, 및 CD4 또는 항-CD4의 컨쥬게이트와 같은 생물학적 기반을 둔 치료제와 연합된 다른 항레트로바이러스 약물 또는 항체를 더 포함할 수 있다.
적어도 하나의 DSB 염과 함께 최적사용을 위한 추가적인 적합한 항바이러스제는 특별히 한정되지는 아니하며, B (FUNGIZONE®); Hemispherx Biopharma가 개발한 암플리겐 (mismatched RNA); BETASERON®(β-인터페론, Chiron); 부틸레이티드 하이드록시톨루엔; 카로신 (폴리만노아세테이트); 카스타노스퍼민; 콘트라칸 (스테아르산 유도체), 크림 파마텍스 (벤즈알코늄클로라이드 함유); 지도부딘의 5-비치환 유도체; 펜시클로비어 (DENAVIR® Novartis); 팜시클로비어 (FAMVIR® Novartis); 아시클로비어 (ZOVIRAX® GlaxoSmithKline); 시토포비어 (VISTIDE® Gilead); 강시클로비어 (CYTOVENE®, HoffmanLaRoche); 덱스트란 설페이트; D-페니실아민 (3-메르캅토-D-발린); FOSCARNET® (트리소듐 포스포노포르메이트; AstraZeneca); 푸시딘산; 글리시리진 (감초뿌리의 구성성분), HPA-23 (암모늄-21-텅스토-9-안티모네이트); ORNIDYL® (에플로니틴; Aventis); 논옥시놀; 펜타미딘 이세치오네이트 (PENTAM-300); 펩타이드 T (옥타펩타이드 시퀀스, Peninsula Laboratories); 페니토인 (Pfizer); INH 또는 아이소니아지드; 리바비린 (VIRAZOLE®, Valeant Pharmaceuticals); 리파부틴, 안사마이신 (MYCOBUTIN® Pfizer); CD4-IgG2 (Progenics Pharmaceuticals) 또는 다른 CD4 함유 또는 CD4 기반 분자들; 트리메트렉세이트 (Medimmune); 수라민 및 이의 유사체 (Bayer); 및 WELLFERON® (α-인터페론, GlaxoSmithKline)을 포함할 수 있다.
본 발명의 약리학적 조성물은 또한 면역조절자를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 베툴린산 또는 베툴린 유도체와 함께 최적사용을 위한 적당한 면역조절자는 특별히 한정되지는 아니하며, ABPP (Bropririmine); 암플리겐 (mismatched RNA, Hemispherx Biopharma); 항-인간 인터페론-α-항체; 아스코르빈산 및 이의 유도체, 인터페론-β; 시아멕손; 시클로스포린; 시메티딘; CL-246,738; GM-CSF를 포함하는 콜로니자극인자; 다이나이트로클로로벤젠; HE2000 (Hollis-Eden Pharmaceuticals); 인터페론-γ; 글루칸; 과면역 감마불린 (Bayer); 이뮤치올 (소듐 다이에틸티오카바메이트); 인터류킨-1 (Hoffmann-LaRoche; Amgen), 인터류킨-2 (IL-2) (Chiron); 이소프리노신 (이소닌 프라노벡스); Krestin; LC-9018 (Yakult); 렌티난 (Yamanouchi); LF-1695; 메티오닌-엔케팔린; 미노파겐 C; 뮤라밀 트리펩타이드, MTP-PE; 날트렉손 (Barr Laboratories); RNA 면역조절제; REMUNE® (Immune Respone sCprooration); RETICULOSE® (Advanced Viral Research Corporation); 쇼사이코토; 진셍; 타이믹 휴모랄 팩터; 타이모펜틴; 타이모신 팩터 5; 타이모신 1 (ZADAXIN®, SciClone); 타이모스티뮬린; TNF (튜머 네크로시스 팩터, Genentech); 및 비타민 조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약리학적 조성물은 또한 항암 치료제를 더 포함할 수 있다. 최적 사용을 위한 적절한 항암 치료제는 화합물을 조성하여 네크로플라시아 저해에 효과적인 항암조성물, 또는 약리학적으로 수용가능한 염 또는 언급한 항암제의 조합처방에 쓰일 수 있는 프로드러그가 있으며, 적절한 항암치료제는 특별히 한정되지는 아니하며, 부설판, 시스-플라틴, 마이토마이신 C 및 솔치신, 빈블라스틴, 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Meyers Squibb), 도세탁셀 (TAXOTERE®, Aventis)과 같은 탁솔들, 캄프토테신, 이리노테칸 및 토포테칸 (HYCAMTIN®, GlaxoSmithKline)과 같은 토포 Ⅰ저해제, 독소루비신, 다우노루비신과 같은 토포 Ⅱ 저해제 및 VP16과 같은 에토포사이드; 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실 및 메소트렉세이트와 같은 RNA/DNA 항대사산물, 5-플루오로-2'-데옥시-유리딘, 아라-C, 하이드록시유레아, 치오구아닌과 같은 DNA 항대사산물, 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 및 리툭시맙 (RITUXAN® Genentech and Biogen-Idec)과 같은 항체, 멜파란, 클로람부실, 사이클로포사미드, 이포스파미드, 빈크리스틴, 마이토구아존, 에피루비신, 아클라루비신, 블레오마이신, 마이톡산트론, 엘립티니움, 플루다라빈, 옥트레오타이드, 레티논산, 타목시펜, 알라노신 및 이들의 조합들이 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 그들의 약리학적 수용가능한 염들의 조합된 사용을 위한 항-박테리아 치료제, 항-기생충 치료제, 및 항-곰팡이 치료제를 제공하는 방법에 관한 것이다. 항-박테리아 치료제의 예는 페니실린, 암피실린, 암옥시실린, 사이클라실린, 에피실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 클로락실린, 다이클록사실린, 플루클록사실린, 카베니실린, 세파렉신, 세파라딘, 세파독실, 세파클로르, 세폭시틴, 세포탁심, 세프티족심, 세피네녹신, 세프트리악손, 목살락탐, 이미페넴, 클라불라네이트, 티멘틴, 술박탐, 에리트로마이신, 네오마이신, 젠타마이신, 스트렙토마이신, 메트로니다졸, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 퀴놀론, 리팜핀, 술폰아미드, 바시트라신, 폴리믹신 B, 반코마이신, 독시사이클린, 메타사이클린, 마이노사이클린, 테트라사이클린, 암포테리신 B, 사이클로세린, 시프로플록사신, 노르플록사신, 아이소니아지드, 에탐부톨 및 날리딕산 뿐만 아니라 그 유도체 및 각각의 화합물들의 변형형태를 포함한다.
항-기생충 치료제의 예는 바이티오놀, 다이에틸카르바마진 시트레이트, 메벤다졸, 메트리포네이트, 니클로사민, 니리다졸, 옥삼니퀸 및 다른 퀴닌 유도체, 피레라진 시트레이트, 프라지콴텔, 피란텔 파모에이트 및 치아벤다졸 뿐만 아니라 그 유도체 및 각각의 화합물들의 변형형태를 포함한다.
항-곰팡이 치료제의 예는 암포테리신 B, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 플루시토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸 및 마이코나졸 뿐만 아니라 그 유도체 및 각각의 화합물들의 변형형태를 포함한다. 항-곰팡이 화합물은 또한 아큘레아신 A 및 파풀로칸딘 B를 포함한다.
본 발명에서 바람직한 동물 객체는 인간이다. 특정한 실시 예에서, 본 발명은 인간 환자의 처치에 유용하다.
"처치" 라는 용어는 본 발명의 예방, 완화, 혹은 레트로바이러스 관련 병증의 치료목적에 따라 객체에 DSB의 염을 투여하는 것을 의미한다.
만일 동시에 환자에게 약물이 제공되거나 각 약물의 투여 시간이 생물학적 활성의 중복을 가능케 한다면 약물은 서로 "조합하여" 증명되는 것으로 이해된다.
본 발명의 한 실시 예에서, 약리학적 조성물은 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산의 다이-(N-메틸-D-글루카민)염을 포함한다.
약리학적으로 허용되는 형태를 띤 본 발명에 따른 DSB의 염을 적어도 하나 포함하는 본 발명에 따른 투여를 위한 약리학적 조성물은 선택적으로 약리학적으로 허용 가능한 담체와 결합되어 있다. 이러한 조성물은 의도하는 목적을 달성할 어떠한 방법으로도 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 DSB의 염의 양과 처방계획은 레트로바이러스 병리학을 취급하는 임상병리분야에 속하는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
예를 들어, 투여는 피하내, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피와 같은 비경구적으로 또는 경구적 경로로 가능하다. 선택적으로, 또는 동시에, 투여는 경구적 경로에 의할 수 있다. 투여량은 나이, 건강 그리고 투여받는 자의 무게, 이전의 또는 동시의 처치형태, 처치 횟수, 및 원하는 효과의 본성에 의존한다.
본 발명의 범위 내의 조성물은 의도된 목적을 달성하는 유효량으로 본 발명에 따른 DSB의 염을 적어도 하나 포함하는 모든 조성물을 포함한다. 개별적인 요구는 다르지만, 각 성분의 유효함량의 최적범위의 결정은 종래기술의 범주에 있다. DSB 염의 적어도 하나의 전형적인 투여량은 약 0.05 내지 약 100mg/kg체중을 포함한다. 몇몇의 실시 예에서, 하나 또는 그 이상의 DSB염의 유용한 투여량은 약 0.1 내지 약 100mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg체중의 활성성분을 포함한다. 몇몇의 실시 예에서, 하나 또는 그 이상의 DSB염의 좀 더 바람직한 투여량은 약 0.2 내지 10mg/kg체중을 포함한다. 하나 또는 그 이상의 DSB염의 유용한 투여량은 약 0.5 내지 약 5mg/kg체중을 포함한다. 몇몇의 실시 예에서, 하나 또는 그 이상의 DSB염의 투여량은 약 10 내지 100mg/kg체중을 포함할 수 있다.
본 발명 조성물의 다양한 투여량은 DSB의 다양한 혈장 수준을 제공하기 위해 투여될 수 있다. 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 투여량은 환자의 혈장 내에서 약 1 마이크로몰랄(μM) 내지 약 1 밀리몰랄(mM)의 DSB의 최저 혈중 약물농도를 제공하는 양이다. 몇몇의 실시 예에서, 환자의 혈장 내에서 DSB의 최저 혈중 약물 농도를 제공하는 투여량은 약 4μM(2.34㎍/mM) 내지 약 1000μM, 약 40μM 내지 약 1000μM, 또는 약 400μM 내지 약 1000μM이다. 몇몇의 실시 예에서, 환자의 혈장 내에서 DSB의 최저 혈중 약물 농도를 제공하는 투여량은 약 4μM(2.34㎍/mM) 내지 약 200μM, 약 10μM 내지 약 200μM , 또는 약 40μM 내지 약 200μM 이다. 몇몇의 실시 예에서, 환자의 혈장 내에서 DSB의 최저 혈중 약물 농도를 제공하는 투여량은 적어도 약 4μM(2.34㎍/mM) 또는 그 이상, 적어도 약 10μM 또는 그 이상, 적어도 약 40μM 또는 그 이상, 적어도 약 100μM 또는 그 이상, 또는 적어도 200μM 또는 그 이상이다. 몇몇의 실시 예에서, 환자의 혈장 내에서 DSB의 최저 혈중 약물 농도를 제공하는 투여량은 약 400μM이다. "최저 혈중 약물 농도"는 환자의 1회 투여 이후의 후속 투여 바로 전의 환자의 혈장 내에 있는 DSB의 농도이다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 염들의 다양한 양은 본 발명에 따라 투여될 수 있다. 몇몇의 실시 예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 염들의 활성 성분 약 10mg 내지 약 1000mg은 하루에 한 번 투여될 수 있다. 몇몇의 실시 예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 염들의 활성 성분 약 50mg 내지 약 500mg은 하루에 한 번 투여될 수 있다. 몇몇의 실시 예에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 염들의 활성 성분 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 또는 500mg은 하루에 한 번 투여될 수 있다. 하루에 투여되는 하나 또는 그 이상의 염들의 양은 24시간 동안 투여되는 하나 또는 그 이상의 염들의 총량으로 결정된다. 또한, 만일 24시간 동안 투여된 누적되는 양이 상기 지정된 범위 안에 있다면 24시간 동안 본 발명의 하나 또는 그 이상의 염을 여러 차례 투여하도록 지시하는 투여처방은 발명의 범위 안에 있다.
치료적 투여는 또한 항바이러스 또는 면역자극제와 같은 다른 치료제,또는 적어도 하나의 본 발명에 따른 DSB 염의 이전, 동시, 후속 또는 추가적인 투여를 포함할 수 있다. 그와 같은 접근에서, 두번째 약물 투여는 첫번째 치료제의 투여와 같거나 다를 수 있다. 본 발명의 한 실시 예에서, 약물은 각 약물의 추천된 양으로 격일로 투여된다.
본 발명의 화합물의 투여는 또한 선택적으로 면역체계 촉진제 또는 면역조절제를 사용하는 이전, 동시, 후속 또는 추가적인 치료법을 포함한다. 약학적으로 활성인 화합물 뿐만 아니라, 본 발명의 약리학적 조성물은 또한 적절한 약리학적으로 허용 가능한 부형제와 약리학적으로 사용될 수 있는 활성 화합물 조제 가공과정을 촉진하는 보조제를 포함하는 담체를 함유할 수 있다.
한 실시 예에서, 주사나 경구적으로 투약하기 위한 적절한 용해액 뿐만 아니라, 조제, 특히 경구적으로 처방될 수 있는 타블렛, 드라제, 캡슐, 및 또는 좌약 과 같이 직장으로 처방될 수 있는 조제는 활성 성분을 부형제와 함께 약 0.01 내지 99퍼센트 포함한다. 다른 실시 예에서, 조제는 활성 성분을 결합제와 함께 약 20 내지 75퍼센트 포함할 수 있다.
본 발명의 약리학적 조제는 공지된 방법, 예를 들어, 전형적인 혼합, 과립화, 드라제 제조, 용해, 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다. 또한, 경구적 사용을 위한 약리학적 조제는 적절한 보조인자 첨가 후, 만일 요구되거나 필요하면, 타블렛 또는 드라제의 코아를 얻기 위해 활성 화합물을 고형 부형제와 결합하고, 선택적으로 혼합물의 그라인딩, 및 과립혼합물을 가공하는 것에 의해 얻어질 수 있다.
적절한 부형제는 예를 들면, 사카라이드와 같은 충전제, 예를 들어 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 솔비톨; 트리칼슘포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트와 같은 셀룰로오스 조제 및/또는 칼슘포스페이트; 뿐만 아니라 예를 들어 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 이용하는 전분 페이스트와 같은 바인더들이다. 원한다면, 상기 언급된 전분들과 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 소듐 알지네이트와 같은 이들의 염과 같은 붕해제가 더해질 수 있다. 보조제들은 무엇보다도 흐름-조절제와 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아린산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 이들의 염, 및/또는 폴리에틸린 글리콜이다. 드라제의 코아는 원한다면 위액에 저항하는 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해서, 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 락쿼 용액 및 적당한 유기 용매 또는 혼합용매를 선택적으로 포함하는 농축된 사카라이드 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항하는 막을 생산하기 위해, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰로오스 조제 용액이 사용된다. 염료 또는 색소는 예를 들어 확인을 위해 또는 활성화합물 투여량의 조합특성을 나타내기 위해 타블렛이나 드라제의 막에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 다른 약리학적 조제들은 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 구성되는 연질의 봉입된 캡슐뿐만 아니라 젤라틴으로 구성된 푸쉬핏(push-fit) 캡슐을 포함한다. 푸쉬핏 캡슐은 락토오즈와 같은 충전제, 전분과 같은 바인더, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 선택적으로, 안정제가 섞일 수 있는 과립 형태로 활성화합물을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에는, 활성화합물은 지방오일 또는 액체 파라핀과 같은 적당한 액체에 현탁되어질 수 있다. 또한, 안정제도 첨가될 수 있다.
직장으로 사용될 수 있는 가능한 약리학적 조제는, 예를 들어, 좌약 베이스와 활성화합물의 조합으로 구성되는 좌약을 포함한다. 적절한 좌약 베이스는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 또는 파라핀 하이드로카본이다. 또한, 베이스를 갖는 활성 화합물의 조합으로 구성되는 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 베이스 물질은, 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 하이드로카본을 포함한다.
비경구적 투여를 위한 적절한 제형은 물에 녹을 수 있는 형태의 활성 화합물 수용액, 예를 들어 수용성 염을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로 활성 화합물들의 현탁액도 투여될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 운반체는 참기름과 같은 지방산, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 현탁액의 점성을 높일 수 있는 물질들을 함유할 수 있는 수성 주사 현탁액은 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 솔비톨, 및/또는 덱스트란을 포함한다. 선택적으로, 현탁액은 또한 안정제를 함유할 수 있다.
경구용 투여를 위한 액체 투여형태는 약리학적으로 수용가능한 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 일릭서(elixirs)를 포함한다. 또한 활성 화합물에 있어서, 액체 투여형태는 일반적으로 예를 들어, 물 또는 다른 용매들과 같은 종래 사용된 불활성 희석제, 용해제 및 에틸알코올, 이소프로필알코올, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸 포름아마이드, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유, 및 참깨유와 같은 오일류, 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸린 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합과 같은 유화제를 포함할 수도 있다.
현탁액은 활성화합물에 더하여, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트라가캔스, 및 이들의 조합과 같은 현탁제를 포함할 수도 있다.
전신 투여를 위한 본 발명의 약리학적 제형은 위장관, 장관 또는 국소적 투여를 위해 제형화될 수 있다. 물론, 제형의 세 가지 형태 모두는 활성 성분의 전신 투여를 이루기 위해서 동시에 사용될 수 있다.
경구적 투여를 위한 적절한 제형은 예를 들어, 특별히 한정되지는 아니하며, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 드라제, 알약, 타블렛, 코팅된 테이블을 포함하며, 일릭서, 현탁액, 시럽 또는 흡입제 및 이들의 방출 제어형의 경구적 투여형태를 포함한다.
경구적 투여를 위한 경질 투여형태는 또한 직장의 좌약을 포함한다.
본 발명의 DSB의 염은 또한 생분해성 저속-방출 담체와 화합할 때 임플란트의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 DSB의 염은 활성성분의 지속적인 방출을 위해 피부에 붙이는 패치(patch)로서 제형화될 수 있다.
국소적 투여를 위한 적절한 제형은 크림, 겔, 젤리, 점액, 페이스트(paste) 및 연고를 포함한다. 적절한 주입 가능한 용액은 정맥 내 피하 및 근육 내 주입가능한 용액을 포함한다. 또한, DSB의 염은 주입 용액, 코로 흡입하는 또는 스프레이, 또는 점막의 또는 질의 분비 시스템, 질의 고리, 폼(foam), 크림, 겔, 의약용의 좌약 및 의약용의 탐폰(tampon)의 형태로 투여될 수 있다.
출산 또는 성교 중의 개인 간 HIV 감염을 방지하기 위한 예방 국소적 조성물은 하나 또는 그 이상의 DSB의 염과 적어도 하나의 약리학적으로 허용 가능한 국소적 담체 혹은 희석제를 포함한다. 국소적 조성물은 예를 들어, 연고, 크림, 겔, 로션(lotion), 페이스트, 젤리(jelly), 스프레이, 폼, 또는 스폰지(sponge)의 형태일 수 있다. 예방 국소적 조성물에서의 DSB의 염의 투여량은, 일반적으로, 약 1,000 밀리그램(milligram)보다 적고, 몇몇의 실시 예에서는 약 0.01 내지 100 밀리그램 사이이다. 국소적 조성물은 다른 예방 성분들을 포함할 수 있다. 담체와 희석제는 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있고 객체에 유독하지 않는 의미에서 허용되어야 한다.
국소적 예방 제형은 질, 직장 또는 국소 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은, 적절한 곳에서 독립 투여 단위(discrete dosage unit)로 편리하게 제시될 수 있으며, 및 약학적으로 알려진 어떠한 방법으로도 조제될 수 있다. 모든 그러한 방법들은 활성제를 액체 담체, 겔 또는 이 둘과 미분된 고체담체와 연합하여, 필요하면, 제품을 요구되는 제형으로 형성하는 단계를 포함한다.
질의 투여를 위한 적절한 예방 제형은 페서리(pessaries), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 젤리, 폼, 또는 스프레이, 또는 수성 또는 유성의 좌약, 활성제뿐만 아니라, 종래 공지된 적당한 담체를 함유하는 용액 또는 유화제(액체제형)로서 제공될 수 있다. 액체 제형은 현탁제, 유화제, 식용 오일을 포함하는 비수성 운반체, 또는 보존제와 같은 전형적인 첨가물을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 HIV의 성적인 전염과 산도를 통한 통과시 유아의 감염 모두를 방지하는 데 유용하다. 한 예에서, 질 투여는 성교 전, 또는 출산 직전에 행해질 수 있다.
몇몇의 실시 예에서, 고체 담체를 가지는 직장 또는 질 투여에 적합한 예방 제형은 단위 투여 좌약으로서 대표된다. 적절한 담체는 코코아버터 및 종래 공지된 다른 물질들을 포함한다. 좌약들은 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 DSB의 염을 하나 또는 그 이상의 연화된 또는 용융된 담체와 혼합하고 냉각 및 틀을 이용하여 성형되어질 수 있다.
본 발명에 따른 예방 제형은 또한 하나 또는 그 이상의 분산제, 용해제, 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비수성의 베이스로 제형된 액적의 형태일 수 있다. 액체 스프레이는 가압된 팩에서 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 예방 제형은 지연방출을 제공하는 것에 의해 적용되어질 수 있다. 또한, 예방 제형은 살정자제, 항미생물제, 및 항-바이러스제와 같은 다른 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 트리터펜 유도체는 또한 생분해성 저속-방출 담체와 화합되었을 때 임플란트의 형태로 투여될 수 있다. 대신하여, 본 발명의 트리터펜 유도체는 활성성분의 지속적인 방출을 위해 피부에 붙이는 패치로 제형될 수 있다.
본 발명의 염은 수용액에서 NmG와 같은 염기 또는 양이온 형성 화합물과 DSB를 혼합함으로써 만들어진다. 혼합은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린의 존재하에 일어날 수 있다. DSB의 유리산은 미국 특허 제 5,679,828 기술된 합성 방법에 의해 얻어질 수 있다.
발명을 일반적으로 기술함으로써, 본 발명은 다음과 같은 실시 예를 통해 좀 더 쉽게 이해될 수 있을 것이다.
<실시예 1> 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산의 다이-(N-메틸-D-글루카 민)염 조제
N-메틸-D-글루카민 2.09740 g을 250mL 메틸알코올에 녹였다. DSB 3.13295 g을 첨가하고 밤샘 방치했을 때, 현탁액은 맑아졌다. 질소 가스 스트림으로 용매를 제거하였다. 진한 무색의 오일이 형성되었다. 메틸 알코올 200mL를 가해 오일을 용해시켰다. 저어지고 있는 혼합물에 다이에틸 에테르 200mL를 천천히 추가하여 흰 색의 고체를 산출했다. 진공여과에 의해 고체물질을 분리한 결과 5.51993 g의 고체결정을 산출했다. 고체를 진공 하에서 72시간 동안 건조하여 4.9737 g 물질을 산출했다.
<실시예 2> 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산의 다이-소듐 염의 조제
DSB 1.35531 g 을 메탄올 50mL에 녹였다. 고체 소듐 하이드록사이드 0.18758 g을 탈이온화된 물 2.0mL에 녹였다. 두 개의 혼합물을 결합하였고 메탄올15mL 를 추가하여 희석하였다. 혼합물이 맑아진 후에, 메탄올 혼합물은 질소 스트림을 이용하여 25mL로 농축하였다. 다이에틸 에테르 90mL를 첨가하였다. 진공여과와 주위온도에서 진공건조하여 다이소듐 염 1.45986 g 을 산출했다.
<실시예 3> 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산의 다이-포타슘 염의 조제
DSB 4.14657 g 을 메탄올 50mL에 녹였다. 85% 포타슘 하이드록사이드 고체 0.95287 g 을 탈이온화된 물 10mL에 녹였다. 두 개의 혼합물은 결합되었고 메탄올250mL를 추가하여 희석하였다. 혼합물이 맑아진 후에, 메탄올을 질소스트림을 이 용하여 제거하였다. 흰 고체의 결과물은 메탄올 50mL에 녹였고 다이에틸 에테르 200mL로 침전했다. 진공여과 및 주변온도에서 진공 건조하여 다이포타슘 염 4.29679 g을 산출했다.
<실시예 4>
본 발명과 비교 예의 염의 평가
A. 용해도
DSB의 NmG, 칼륨 및 나트륨 염 형태(각각, DSB-(NmG)2, DSB-K2, 및 DSB-(Na)2)의 용해도에서의 정성결과는 표 1, 2 및 3에서 각각 나타내었다. 의도된 농도는 부형제를 중량부로 첨가한 것을 제외하고 mg/mL로 작성되었다. 이러한 농도들은 mg/g로 작성되었다. 열거된 농도는 순도 보정인자 또는 염으로 인한 추가적인 몰 질량(molar mass)이 고려되지는 않았다. 대부분의 경우에서, 성공적인 제형은 맑은 용액으로 기술된다. 그러나, 몇몇 제형은 심지어 약제 물질이 용해되었을 때 약간 연한 빛깔을 띠거나 흐릿함을 나타낸다. 제형의 대부분은 마그네틱 교반 플레이트(magnetic stir plate) 위에서 실온에서 혼합되었다. 비타민 E TPGS (다이-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)를 포함하는 제형은 혼합물을 액체 상태로 유지하기 위해서 40-45℃에서 유지되었다.
10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 수용액으로 구성되어 있는 용매에서 세 개의 염 형태의 용해도는 특히 흥미롭다. 이 용매 시스템에서 27.7 mg/mL DSB-(Na)2 의 의도된 용액은 흐리며, 50.0 mg/mL DSB-(NmG)2 용액은 맑다. 이것은 이 용매에서 DSB-(Na)2보다 DSB-(NmG)2가 한층 높은 용해도를 가짐을 시사한다.
pH 함수로서 DSB-(NmG)2 용해도를 25℃에서 측정하였다. DSB-(NmG)2는 염기 및 중성조건에서 눈에 띄게 가용성이었다. pH 9.461에서 용해도는 7.537 mg/mL로 관찰되고, pH 10.691에서의 용해도는 7.463 mg/mL로 관찰되었다. DSB-(NmG)2는 25℃ 강산성 용액에서 눈에 띄게 불용성이다.
DSB-(NmG)2의 평형농도는 둘 다 강한 극성 용매인 탈이온화된 물과 프로필렌 글리콜에서 매우 높다 (표 4 참조). 탈이온화된 물에서(> 18 mg/mL, 유전상수 = 88.0), 메탄올에서(37.03 mg/mL, 유전상수 = 32.6), 및 에탄올에서(24.99 mg/mL, 유전상수 = 24.3)의 DSB-(NmG)2 의 용해도를 비교하면, 용해도가 유전상수와 함께 감소하는 것이 명백하다. 이것은 DSB-(NmG)2의 이온속성과 일치한다.
<표 1> DSB-(NmG)2
용매 시스템 (%) 의도된 농도, (mg/mL) 형상
물 100 2.4 용액 흐림
캅텍스 200 100 24.7 mg/g 용액 흐림
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (물에서) 10 50.0 용액 맑으나, 거품 있음
물 56 PEG 400† 40 프로필렌 글리콜 4 50.9 매우 거품 많으며, 약물은 명백히 불용성
물 67 PEG 400 29 에탄올 4 50.8 용액 맑음, 처음 거품, 후에 사라짐
물 78 PEG 400 18 에탄올 4 51.2 용액 맑음, 처음 거품, 후에 사라짐
물 89 PEG 400 7 에탄올 4 50.1 용액 맑음, 처음 거품, 후에 사라짐
물 83 PEG 400 7 프로필렌 글리콜 6 에탄올 4 51.7 용액 맑음, 처음 거품, 후에 사라짐
물 96 에탄올 4 50.1 용액 맑음, 처음 거품, 후에 사라짐
물 75 PEG 400 13 비타민 E TPGS* 10 에탄올 2 50.9 불용해된 약물, 매우 거품 많으며, 매우 점성이 강하며, 겔 형태가 관찰됨
물 75 PEG 400 12 비타민 E TPGS 10 에탄올 3 50.1 용액 맑음, 매우 거품 많으며, 겔 형태가 관찰됨
물 75 PEG 400 11 비타민 E TPGS 10 에탄올 4 50.8 용액 맑음, 매우 거품 많으며, 겔 형태가 관찰됨
물 84 PEG 400 11 에탄올 4 시멘티콘 에멀전 1 (Simenthicone Emulsion) 50.5 용액 흐림, 몇몇 거품 있음
캅텍스 200 81 비타민 E TPGS 15 DMA** 4 25.5 용액 흐림, 몇몇 겔 형태 있음
물 96 DMA 4 52.2 가열시 용액 맑아짐
물 96 DMA 4 71.2 용액 흐림
캅텍스 200 82 비타민 E TPGS 16 DMA 2 24.5 mg/g 용액 흐림, 몇몇 겔 형태 있음
물 86 PEG 400 10 에탄올 4 67.3 용액 맑음
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (물에서) 10 50.0 용액 맑음
물 84 PEG 400 10 에탄올 4 비타민 E TPGS 2 40.4 mg/g 약물은 용해되지 않은 것으로 보이나, 용액은 액체 미시적'구조'로 인해 탁함
†: 폴리에틸렌 글리콜 400; *: 다이-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; **: 다이메틸아세트아미드
<표 2>: DSB-K2
용매 시스템 (%) 의도된 농도, (mg/mL) 형상
물 100 3.5 용액 흐림
물 84 PEG 400 12 에탄올 4 42.2 용액 흐림
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (물에서) 10 29.0 용액 맑음
<표 3> DSB-(Na)2
용매 시스템 (%) 의도된 농도, (mg/mL) 형상
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (물에서) 10 15.1 용액 맑음
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (물에서) 10 27.7 용액 흐림
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (물에서) 20 27.9 용액 맑음
<표 4> 선택된 용매에서의 DSB-(NmG)2와 DSB(유리산)용해도 평형값
운반체 DSB-(NmG)2의 용해도 DSB없는 산의 용해도 평형 시간 (일)
HERG 버퍼 17.76㎍/mL N/A 3
HERG 버퍼속의1% DMSO 87.11㎍/mL N/A 3
프로필렌 글리콜a >255mg/mL N/A 7
PEG 400b 5.12mg/mL N/A 7
메탄올 37.03mg/mL N/A 7
에탄올c 24.99mg/mL N/A 7
탈이온수 >7mg/mL N/A 4
PSS* 80.18㎍/mL 1.50㎍/mL 3
PSS+1% DMSO 107.9㎍/mL 1.63㎍/mL 3
PSS+0.1% DMSO 107.7㎍/mL N/A 3
탈이온수 >18mg/mL 35.1㎍/mL 3
a: 짚/호박 용액 색. 모든 다른 샘플들은 색이 없거나 하얀색이다.
b: 화합물은 수조로부터 제거하면 용액으로부터 침전되어지고 최종 농도가 줄어들수 있다.
c: 평형 바이알로부터 원심분리 튜브로 샘플을 이동시키자마자 용액은 흐려졌다. 고체는 용액으로부터 침전되었을 것이다. 평형 후 최초의 시각적 평가는 거의 불포화였다. 불포화 농도는 ~33mg/mL이다. 평형조와 실온의 온도차이의 결과일 것이다.
*: 생리적 식염수
N/A=이 용매들로 이동될 수 없는 샘플들로 인해 적용 불가능
B. 생체내에서 생물학적 이용능
경구적 생물학적 이용능의 연구는 수컷 스프라그 돌레이 쥐에서 실행되었다. 이 연구의 목적은 유리산 또는 염 형태의 하나(NmG, 나트륨과 칼륨 중 하나)로서 투여되는 DSB의 다양한 제형의 약물대사속도론을 비교하는 것이다. 유리산 또는 염의 용액이나 현탁액을 소량 25mg/kg 제공하기 위해 급식 바늘을 이용하여 구강 공급법으로 투여하였다. 투여되는 각 염의 경우, 투여되는 양은 유리산과 동량에 기반을 하고 있다. 그룹의 번호와 제형은 다음과 같다.
<그룹번호 및 제형>
그룹1: 2% DMA (디메틸아세트아미드), 14% 비타민 E TPGS, 84% 캅텍스 (선택된 고순도 식물성 지방산과 프로필렌 글리콜(트리글리세리드)로부터 형성된 다이에스테르) 용액내 DSB 유리산 25mg/mL,
그룹2: 4%의 비타민 E TPGS, 96% CMC (0.5%) 현탁수용액내 DSB 유리산 25mg/mL,
그룹3: 84% 물, 4% 에탄올과 12% PEG 400 용액내 DSB-(NmG)2 염 41.7mg/mL (유리산의 25mg/mL과 동량)
그룹4: 84% 물, 4% 에탄올과 10% PEG 400, 2%의 비타민 E TPGS 용액내 DSB-(NmG)2 염 41.7mg/mL (유리산의 25mg/mL과 동량)
그룹5: 10% 하이드록시-β-사이클로덱스트린 수용액내 DSB-(NmG)2 염 41.7mg/mL (유리산의 25mg/mL과 동량)
그룹6: 0.5% CMC 현탁액내 미분화된 DSB 유리산 25mg/mL,
그룹7: 0.5% CMC 현탁액과 비타민 E TPGS 속용액내 미분화된 DSB 유리산 25mg/mL,
그룹8: 10% 하이드록시-β-사이클로덱스트린 수용액내 DSB-K2 염 28.3mg/mL (유리산의 25mg/mL과 동량)
그룹9: 10% 하이드록시-β-사이클로덱스트린 수용액내 DSB-(Na)2 염 13.5mg/mL (유리산의 12.5mg/mL과 동량)
그룹10: 96% 캅텍스 200, 4% 비타민 E TPGS 용액내 DSB 유리산 25mg/mL
혈액 샘플은 심장 주사(n=2 래트/제형/시점)로 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 12와 24 시간에 채취하였다. 경구제형의 생물학적 이용능은 래트에서 DSB의 연구로부터 정맥주사 (AUCINF=63.3㎍ h/mL) 이후 보고된 용량 조절된 AUCINF 와 용량 조절의 비례를 고려한 경구 용량 조절된 AUCINF의 비율로 계산되었다.
이 연구의 결과는 표5에 제시된다. NmG 염 제형은 49%에서 71% 범위에서 최고의 경구 생물학적 이용능을 가졌다. 그룹 5, 8, 9의 자료는 동량일 때, 염의 생물학적 이용능의 서열순서가 10% 하이드록시-β-사이클로덱스트린 수용액에서 NmG>칼륨>나트륨 순서이다.
<표 5> 25mg/kg의 단일 경구투여량일 때 쥐의 혈장에서 DBS에 대한 약물대사속도 매개변수 값
그룹 번호 계산된 양 (mg/kg)a Cmax (㎍/mL)b tam (h)c AUCall (㎍ㆍh/mL)d AUCINF (㎍ㆍh/mL)e 명백한 Ke(h-1)f F (%)g
1 26.05 5.52 1.0 16.6 (0-12h) 16.8 0.3327 10.6
2 22.45 0.419 2.0 1.36 (0-6h) 2.26 0.2051 1.65
3 20.12 12.0 4.0 65.3 (0-12h) 66.4 0.4675 54.2
4 20.48 13.7 4.0 88.9 (0-12h) 89.4 0.6019 71.7
5 18.15 11.4 4.0 54.3 (0-12h) 54.5 0.6496 49.3
6 21.08 0.570 4.0 3.28 (0-24h) 3.82 0.0837 2.98
7 21.80 2.00 6.0 10.2 (0-12h) 10.2 0.7468 7.69
8 19.87 7.28 4.0 44.1 (0-24h) 44.7 0.1971 37.0
9 20.22 11.0 4.0 39.1 (0-12h) 39.2 0.5496 31.9
10 24.54 1.32 2.0 6.05 (0-12h) 6.63 0.0876 6.70
a: 투여 용액 분석으로부터 측정된 농도
b: 피크 평균 측정 혈중 농도
c: 시간 대 피크 농도
d: 혈중 농도 대 시간 곡선의 하부면적
e: 무한대로 외삽된 혈중농도 대 시간곡선의 하부면적
f: 제거비율 상수; 반감기=0.693/Ke
g: 생물학적 이용능은 DSB (투여량=10.4mg/kg, AUCINF=63.3mgㆍh/mL)의 경구투여대 정맥주사 이후 얻은 AUCINF의 투여량에 따라 계산되었다. 정맥주사자료는 래트에서 DSB의 연구로부터 얻은 것이다. F(%)=100×(투여량정맥×ACUINF 경구)/(투여량경구×ACUINF정맥)
<실시예 5> HIV 감염된 SCID-hu Thy/Liv 마우스 모델의 생체내 항HIV 효율의 특징
이 연구는 22일간 경구 위관영양법으로 하루에 두번씩 처리된 SCID-hu Thy/Liv 마우스들을 (그룹당 7)에서 100과 300mg/kg/day의 투여량으로 DSB의 NmG 염(DSB-(NmG)2)의 항 바이러스 활동을 평가하기 위해 시행되었다. (투여량은 유리산 동등량 즉, 투여량 속에 들어있는 DSB의 양을 말한다) 300/mg/kg/day의 투여수준으로 감염되지 않은 SCID-hu Thy/Liv 마우스 그룹에 투여하여 이 투여량 수준의 내성을 평가하였다. 먼저 22일간 30mg/kg/day로 3TC (라미부딘)의 매일 경구 위관영양법은 양성 대조로서 사용되었다. 수컷 C.B-17 SCID 마우스는 6주령의 것을 구하여 단일 기증자로부터 인간 태아 조직을 이식받았다. 14주에, 마우스들은 SCID-hu Thy/Liv 마우스를 생산하기 위해 마우스 신장 캡슐 하부에 인간 태아간과 인간 태아 흉선의 절편을 이식받았다. 이식물이 거의 30mm3에 이르렀을 때, 동물들은 실험에 투입되었다. HIV-1에 걸린 SCID-hu Thy/Liv 마우스들의 HIV-1 접종은 BSL3 지침에 따라 제한된 동물 장벽 시설에서 마비된 쥐에게 행해졌다. 각 Thy/Liv 이식물은 250-μL 해밀턴 유리 주사기와 30-게이지×1/2인치의 무딘 바늘로 1~3군데에서 NL4-3 배치 JK WS1 D3 (1:2로 희석된) 50μL (1000 TCID 50)나 RPMI 1640로 주사되었다. 이 연구를 위해, 이식물은 조직 이식후 18주에 접종되었다. 모든 이식물들은 접종 21일에 수거되었다.
투여의 운반체는 무균의 PSB (인산완충 식염수)용액으로 하였다. 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 함유한 투여액은 100에서 300mg/kg/day의 투여를 위해 DSB 유리산 12에서 38mg/mL의 농도로 각 투여이전에 신선하게 준비되었다.
마우스들은 하루 두번 위관영양법 (200 μL/투여량)으로 투여하고 독성의 징후를 관찰하였다. 독성이 300mg/kg/day로 처리된 마우스들에게서 관찰되었기 때문에, 이 투여 수준은 처리를 하지 않은 상태로 5일의 회복 기간이 경과한 이후에 처치를 시작한 후 7일부터 150mg/kg/day로 감소시켰다. 처치받은 마우스는 독성 징후 관찰이 투여시부터 시작되어 2~5일에 한 번씩 체중을 측정하였다. 마우스들은 처음 투여(AM 투여 이후 1-2시간) 이후 하루에 NL4-3을 접종받고 22일간 투여가 실행되었다.
접종 21일후, Thy/Liv 이식물은 정확하게 삭제되어 찬 무균의 PBS/2% FBS (소태아혈청)을 포함한 6-웰 조직 배양 접시로 옮겨졌다. 단세포 현탁액은 무균의 나일론 메쉬백 속에 이식물을 집어넣고 이 백을 60-mm 세포 배양 접시의 PBS/2% FBS 속에 담근 후 포셉으로 나일론 층들 사이에 조직을 분산하였다. 세포들은 쿨터법으로 계수하여 각 에세이당 적절한 수의 세포가 분주되었다. p24 ELISA를 위해, 2.5×106 세포의 펠렛은 p24 용해 버퍼 400μL 에 재현탁시키고 4℃에서 하룻밤 동안 회전시켜 -20℃에서 보관되어졌다. bDNA(branched DNA) 에세이에 의한 RNA 정량을 위해, 5×106 세포의 건조 펠렛은 -80℃에서 냉동 보관되었다. FACS 분석을 위 해, 웰당 106 세포는 고정과 염색을 위해 96-웰 플레이트에 놓여지고 4색 FACS 분석에 의해 같은 날 분석되었다.
바이러스 접종 24시간 전에 시작한 100과 150mg/kg/day으로 DSB-(NmG)2의 하루 2회 경구 위관영양은 본 연구에서 NL4-3에 대한 강력하고 투여 의존적 항 바이러스 활성을 가졌다. 최고의 투여 수준에서, p24는 99%까지 줄어들고 (처치되지 않은 마우스들의 경우 106 세포당 14대 440pg의 p24), HIV-1 RNA는 97%까지 줄어들고 (106 세포당 103.4 대 105.6개), 그리고 CD4+CD8+ 흉선 세포에서 MCH-I 발현은 더욱 정상적인 수준으로 줄어들었다. (평균 형광세기로 250대 530) 100mg/kg/day로 이식물 p24와 바이러스 RNA에서 작지만 통계적으로 유의한 감소가 있었고(106 세포당 69pg p24와 104.0 복제수), 그리고 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 운반체 만으로는 치료 이후 감소는 없었다 (106 세포당 590pg p24와 105.6 개).
이 연구에서 바이러스 접종 전 24시간부터 100mg/kg/day로 3TC의 하루 한 번 경구 위관영양법은 큰 항 바이러스 작용을 보였으며, p24는 97%까지 줄고 (106 세포당 35대 440pg의 p24)와 HIV-1 RNA는 96%까지 줄어들고 (106 세포당 104.2 대 105. 6복제수) 흉선 세포의 생존율은 (71% 살아있는 흉선 세포) 유지된다.
이 데이타는 DSB-(NmG)2가 생체내의 HIV-1 복제의 강한 저해제라는 것을 보 여준다. DSB-(NmG)2는 이 모델에서 3TC와 비슷한 능력을 보여주었다.
요약
모든 세 개의 DSB염은 유리산 (~100μg/mL)에 비해 대단히 높은 용해성을 보여주었다. DSB의 NmG염은 칼륨과 나트륨염 보다 10% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 수용액에서 더욱 잘 용해되는 것을 보여주었다. 래트의 생물학적 이용능에 관한 연구에 의해 5개의 다른 제형(NmG를 가진 세 가지, 나트륨을 가진 한 가지, 칼륨을 가진 한 가지)과 유리산을 포함하는 5개의 다른 제형으로 DSB의 세 가지 염 형태를 평가하였다. NmG 염 제형은 49%에서 71% 범위의 최고의 경구적 생물학적 이용능을 가졌다. 게다가, SCID-Hu 마우스 연구는 DSG-(NmG)2가 HIV-1 복제의 강한 생체내에서의 저해제라는 것을 보여주었다.
특정한 실시예에 대한 상기의 설명은 다른 이들이 현재의 지식을 적용하여 포괄적인 개념으로부터 벗어나지 않는 한 이런 특정한 실시예를 쉽게 변형하거나 다양하게 응용할 수 있도록 본 발명의 일반적인 성질을 완전히 드러낼 것이며 그러므로 이런 응용과 변형은 공지된 실시예와 동등한 의미와 범위내에서 이해될 것을 목적으로 한다. 여기에서 사용된 어구나 용어는 설명의 목적 때문이며 제한을 위한 것이 아니라는 것이 이해되어야 할 것이다.
이 명세서에 언급된 모든 인용문헌은 참고용으로 통합된 것이다.
본 발명은 HIV와 그 관련 질병을 DSB의 염 형태를 포함하는 약리학적 합성물과 이를 사용하여 처치하는 방법과 관련되며, 더 나아가서 DSB의 염 형태를 포함하는 약리학적 합성물의 투약 방식과도 관련되어 산업적으로 매우 유용하다.

Claims (25)

  1. 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산의 N-메틸-D-글루카민염.
  2. 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산의 다이-(N-메틸-D-글루카민)염.
  3. 제1항 또는 제2항의 염, 및 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약리학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 담체 또는 희석제는 수용성 용매인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 사이클로덱스트린을 더 포함하는 약리학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 더 포함하는 약리학적 조성물.
  7. 제2항의 유효량의 염을 대상에 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염의 치료방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 염은 적어도 하나의 추가 활성제와 결합하여 투여되는 치료방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 추가 활성제는 항바이러스제인 치료방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 환자는 상기 염을 면역 조절제, 항암제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 조합과 결합하여 투여하는 치료방법.
  11. 제3항의 유효량의 약리학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염의 치료방법.
  12. 제11항에 있어서, 약리학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제와 결합하여 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염의 치료방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 추가 활성제는 항바이러스제인 치료방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 환자는 상기 화합물을 면역 조절제, 항암제, 항균제, 항진균제 또는 이들의 조합과 결합하여 투여하는 치료방법.
  15. 제4항의 유효량의 약리학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염의 치료방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 약리학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제와 결합하여 투여하는 치료방법.
  17. 제5항의 유효량의 약리학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염의 치료방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약리학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제와 결합하여 투여하는 치료방법.
  19. 제6항의 유효량의 약리학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염의 치료방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약리학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제와 결합하여 투여하는 치료방법.
  21. N-메틸-D-글루카민과 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산을 수용성 용매에서 혼합하여, 3-O-(3',3'-다이메틸숙시닐)베툴린산, N-메틸-D-글루카민염을 제조하는 청구항 1의 염의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 혼합은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 존재하에 일어나는 방법.
  23. 제3항의 약리학적 조성물을 포함하는 투여제형.
  24. 제23항에 있어서, 상기 투여 형태는 고체 경구 투여 형태, 비경구의 투여 형태, 액체 투여 형태, 현탁액 투여 형태나 직장 좌약 투여의 형태인 투여제형.
  25. 제23항에 있어서, 상기 투여 형태는 정제인 투여제형.
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