KR101254938B1

KR101254938B1 - 신규 트리테르펜산 유도체 및 이를 포함하는 피부 외용제

Info

Publication number: KR101254938B1
Application number: KR1020087000637A
Authority: KR
Inventors: 미치오 오치아이; 겐이치 고토; 요시히로 도쿠돔; 시게나리 히로카와
Original assignee: 포라가세이고오교오가부시끼가이샤
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2013-04-16
Also published as: CA2611435A1; EP1889850A4; US20090075946A1; TW200716661A; CN101193907A; CN101193907B; AU2006256351A1; KR20080016948A; US7718635B2; RU2008100042A; JP5080249B2; AU2006256351A2; EP1889850A1; AU2006256351B2; RU2407748C2; ES2469566T3; HK1121766A1; WO2006132033A1; JPWO2006132033A1; TWI376368B

Abstract

하이드록실기를 갖는 트리테르펜산의 하이드록실기의 하나 이상을 인산화하여 인산화 트리테르펜산 및/또는 이의 염으로 유도함으로써, 피부 외용제 중에서의 용해성을 개선시키고, 트리테르펜산의 생리 활성을 충분히 발휘시킨다. 상기 인산화 트리테르펜산으로서는 우르솔산 인산에스테르 및/또는 이의 염을 바람직하게 예시할 수 있다. 상기 피부 외용제로서는 화장료가 바람직하며, 의약외품이 특히 바람직하다.

하이드록실기, 트리테르펜산, 피부 외용제, 용해성, 생리 활성, 우르솔산 인산에스테르, 화장료, 의약외품

Description

신규 트리테르펜산 유도체 및 이를 포함하는 피부 외용제{Novel triterpenic acid derivative and preparation for external application for skin comprising the same}

본 발명은 신규 트리테르펜산 유도체 및 이를 포함하는 피부 외용제에 관한 것이다.

우르솔산 등의 트리테르펜산은 항산화 작용, 항염증 작용, 멜라닌 생성 억제 작용 등의 다양한 생리 작용이 알려져 있으며, 화장료 등의 피부 외용제에 함유시키는 기술이 이미 알려져 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)08-165231호(특허문헌 1), 일본 공개특허공보 제(평)08-208424호(특허문헌 2), 일본 공개특허공보 제01/072265호(특허문헌 3), 일본 공개특허공보 제(평)11-012122호(특허문헌 4), 일본 공개특허공보 2000-302659호(특허문헌 5)]. 그러나, 이러한 성분은 유성 성분에 대한 용해성도 수성 성분에 대한 용해성도 충분하지 않으며, 제제의 장기간 보존하에서는, 트리테르펜산이 석출되는 등의 문제가 있었다. 또한, 용해성이 충분하지 않기 때문에, 트리테르펜산의 생리 활성이 감소되어 생리 작용이 충분히 발휘되지 않는다는 우려도 있다. 이러한 상황에서, 예를 들면, 트리테르펜산을 에스테르화하는 등 유도체화함으로써, 트리테르펜산의 유성 성분에 대한 용해성의 개선이 이루어지고 있다. 그러나, 이러한 방법도 트리테르펜산의 석출을 방지하기에는 충분하다고는 말할 수 없었다[참조: 일본 공개특허공보 2004-331593호(특허문헌 6)]. 즉, 다양한 생리 활성이 알려져 있는 우르솔산 등의 트리테르펜산의 생리 활성을 손상시키지 않고, 제제 중에서의 용해성을 더욱 개선시키는 수단이 요구되고 있었다.

한편, 하이드록실기를 갖는 화합물에서 상기 하이드록실기를 인산화하여 인산에스테르로 유도하는 기술은 이미 알려져 있고, 화장료의 분야에서는 아스코르브산 등의 당 또는 당 유사체를 안정화할 목적으로 인산에스테르 유도체로의 화학 변형이 이루어지고 있지만[참조: 일본 공개특허공보 제(평)11-158197호(특허문헌 7), 일본 공개특허공보 2001-354513호(특허문헌 8)], 용해성의 개선을 목적으로 인산화를 실시하고 있는 예는 존재하지 않으며, 트리테르펜산의 인산화물은 문헌에 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.

본 발명은 이러한 상황하에 이루어진 것이며, 다양한 생리 활성이 알려져 있는 우르솔산 등의 트리테르펜산에 있어서, 생리 활성을 손상시키지 않고, 용해성을 개선시키는 기술을 제공하는 것을 과제로 한다.

이러한 상황을 감안하여, 본 발명자들은 다양한 생리 활성이 알려져 있는 우르솔산 등의 하이드록실기를 갖는 트리테르펜산에 있어서, 생리 활성을 손상시키지 않고, 용해성을 개선시키는 기술을 요망하여 예의 연구 노력을 거듭한 결과, 트리테르펜산의 하이드록실기의 하나 이상을 인산화하여 생성되는 인산화 트리테르펜산이, 이와 같은 특성을 구비하고 있는 것을 밝혀내고, 발명을 완성시키기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.

(1) 하이드록실기를 갖는 트리테르펜산에서 상기 하이드록실기의 하나 이상을 인산화하여 생성되는, 인산화 트리테르펜산 및/또는 이의 염.

(2) 상기 항목(1)에 있어서, 우르솔산 인산에스테르 및/또는 이의 염임을 특징으로 하는, 인산화 트리테르펜산 및/또는 이의 염.

(3) 상기 항목 (1) 또는 (2)에 기재된 인산화 트리테르펜산 및/또는 이의 염을 함유하는 피부 외용제.

(4) 상기 항목 (3)에 있어서, 화장료임을 특징으로 하는, 피부 외용제.

(5) 상기 항목 (4)에 있어서, 상기 화장료가 의약외품임을 특징으로 하는, 피부 외용제.

(6) 상기 항목 (5)에 있어서, 항염증용임을 특징으로 하는, 피부 외용제.

(7) 상기 항목 (5)에 있어서, 멜라닌 생성 억제용임을 특징으로 하는, 피부 외용제.
(1) 본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 하이드록실기를 갖는 트리테르펜산(이하, 단순히 트리테르펜산이라고 하는 경우도 있다)에서 상기 하이드록실기의 하나 이상을 인산화하여 생성되는 인산화 트리테르펜산이다. 하이드록실기를 갖는 트리테르펜산으로서는, 화장료 등 피부 외용제의 분야에서 사용되고 있는 것이면 특별한 한정없이 적용할 수 있고, 예를 들면, 우르솔산, 올레아놀산, 베툴린산, 아시아트산(asiatic acid, (2α,3β,4α)-2,3,23-트리하이드록시-12-엔-우르솔산((2α,3β,4α)-2,3,23-Trihydroxyurs-12-en-28-oic acid)) 등을 바람직하게 예시할 수 있고, 이 중에서는 우르솔산을 특히 바람직하게 예시할 수 있다. 이것은 이미 시약으로서 시판되고 있고, 입수가 용이한 점과, 피부 외용제로서의 생리 활성이 특히 현저하기 때문이다.
트리테르펜산의 인산에스테르로의 유도는 통상적으로 알려져 있는 인산화 방법에 준하여 실시하면 양호하다. 예를 들면, 트리테르펜산을 1 내지 3배 당량의 디에틸-N,N-디에틸포스포르아미데이트로, 테트라졸의 존재하에 처리하여, t-부틸하이드로퍼옥사이드와 반응시켜, 트리테르펜산의 메틸 포스페이트를 생성시키고, 또한, 브로모트리메틸실란을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
이러한 방법으로, 우르솔산을 처리하여 수득된 우르솔산 인산에스테르는, 상기에 나타낸 구조를 갖는다. 이렇게 하여 수득된 인산화 트리테르펜산은, 통상 의약 및 화장료에서 사용되고 있는 알칼리와 반응시켜 염으로 생성될 수 있다. 이러한 염으로서는, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에탄올아민염, 트리에틸아민염 등의 유기아민염류, 리신염, 아르기닌염 등의 염기성 아미노산염 등을 바람직하게 예시할 수 있다. 이렇게 하여 수득된 인산화 트리테르펜산 또는 이의 염은, 수성 담체에 대하여 현저한 용해성을 나타내게 되고, 이의 약물 활성은 원래의 트리테르펜산과 비교하여 현저히 향상된다. 본 발명의 인산화 트리테르펜산을 피부 외용제 등에 함유시키는 경우, 이의 함유량은, 피부 외용제 전량에 대하여, 0.001 내지 0.1질량%가 적당하다. 이것은 지나치게 적으면 약물 활성을 발현하지 않는 경우가 있으며, 지나치게 많으면 약물 활성이 한계점에 도달하는 경우가 있기 때문이다.
(2) 본 발명의 피부 외용제
본 발명의 피부 외용제는 상기 본 발명의 인산화 트리테르펜산 및/또는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 피부 외용제로서는, 화장료, 피부 외용 의약 등을 들 수 있고, 이 중에서도 화장료를 적합하게 예시할 수 있다. 또한, 화장료 중에서도 의약외품에 적합하다. 의약외품이란, 일본 약사법에 따라, 특정한 효능, 효과가 인정되는 제품으로서, 의약보다 완화된 작용을 나타내는 제품을 말한다. 본 발명에 있어서는, 미용만이 아니라 특정한 증상의 예방이나 개선을 목적으로 한 화장료를 말한다. 또한, 일본에서의 의약외품과 유사하고, 동일한 목적으로 사용되는 화장료도 포함하는 개념이다. 이러한 화장료로서, 예를 들면, 한국에서의 약용 화장품이나 중국에서의 약물 함유 화장품 등의 화장료를 들 수 있다.
본 발명의 피부 외용제는, 필수 성분인 인산화 트리테르펜산 및/또는 이의 염이 항염증 효과 및 멜라닌 생성 억제 작용을 갖는 점에서, 항염증용 피부 외용제, 멜라닌 생성 억제용이나 미백용 피부 외용제로 하는 것이 바람직하다. 이 중에서도, 항염증용 의약외품, 멜라닌 생성 억제용 의약외품으로 하는 것이 바람직하고, 이러한 의약외품의 포장이나 첨부서류에 항염증 효과 또는 멜라닌 생성 억제 효과가 있는 것을 표시하는 형태가 바람직하다. 이러한 형태를 취함으로써, 이의 사용형태를 명시할 수 있어 적절한 사용을 사용자에게 촉구할 수 있기 때문이다.
본 발명의 피부 외용제는, 전술한 인산화 트리테르펜산 및 이의 염 외에, 의약품, 화장품 등에 일반적으로 사용되는 각종 성분, 즉 수성 성분, 유성 성분, 분말 성분, 계면활성제, 보습제, 증점제, 착색제, 향료, 항산화제, pH 조정제, 킬레이트제, 방부제, 또는 자외선 방어제, 항염증제, 창상 치유제, 신진대사 촉진제, 미백제 등의 약제를 1종 또는 그 이상 배합할 수 있다.
수성 성분으로서는, 예를 들면, 물, 저급 알코올(에탄올, 프로판올 및 이소프로판올) 등을 들 수 있다.
유성 성분으로서는, 예를 들면, 고급 지방산류(스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 라우르산 및 이들의 에스테르 등), 고급 알코올류(세탄올, 라놀린 알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올 등) 및 왁스류(고형 파라핀, 미세결정성 왁스, 세레신 왁스, 폴리에틸렌 왁스, 밀랍, 목랍, 카르나우바 왁스, 캔데릴라 왁스 등), 천연 또는 합성 오일상 물질(스쿠알렌, 유동 파라핀, 라놀린 또는 이의 유도체, 올리브유, 동백유, 면실유, 올레일 알코올, 피마자유, 바셀린, 아디프산디에톡시에틸 에스테르, 실리콘 오일, 플루오르화탄화수소 등)을 들 수 있다.
분말 성분으로서는, 예를 들면, 산화알루미늄, 이산화티타늄, 산화아연, 벵가라, 황색 산화철, 군청, 감청, 아크릴 수지 분말, 실리카, 활석, 세리사이트, 운모, 티타늄운모 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면, 지방산 비누(라우르산나트륨, 팔미트산나트륨 등), 라우릴황산칼륨, 알킬황산트리에탄올아민 에테르 등의 음이온성 계면활성제류; 염화스테아릴트리메틸암모늄, 염화벤즈알코늄, 라우릴아민 옥사이드 등의 양이온성 계면활성제류; 이미다졸린계 양쪽성 계면활성제(2-코코일-2-이미다졸리늄하이드록사이드-1-카복시에틸옥시이나트륨염 등), 베타인계 계면활성제(알킬베타인, 아미드베타인, 설포베타인 등), 아실메틸타우린 등의 양쪽성 계면활성제류; 소르비탄지방산 에스테르류(소르비탄 모노스테아레이트, 세스퀴올레산소르비탄 등), 글리세린 지방산류(모노스테아르산글리세린 등), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류(모노스테아르산프로필렌 글리콜 등), 경화 피마자유 유도체, 글리세린 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌(POE) 소르비탄지방산 에스테르류(POE 소르비탄 모노올레에이트, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄 등), POE 소르비톨 지방산 에스테르류(POE-소르비톨 모노라우레이트 등), POE 글리세린 지방산 에스테르류(POE-글리세린 모노이소스테아레이트 등), POE 지방산 에스테르류(폴리에틸렌 글리콜 모노올레에이트, POE 디스테아레이트 등), POE 알킬 에테르류(POE2-옥틸도데실 에테르 등), POE 알킬페닐 에테르류(POE 노닐페닐 에테르 등), 플루로닉(등록상표)류, POE·POP 알킬 에테르류(POE·POP2-데실테트라데실 에테르 등), 테트로닉(등록상표)류, POE 피마자유·경화 피마자유 유도체(POE 피마자유, POE 경화 피마자유 등), 수크로오스 지방산 에스테르, 알킬글루코시드 등의 비이온성 계면활성제류 등을 들 수 있다.
보습제로서는, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 1,4-부틸렌 글리콜, 디글리세린, 트리글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 등의 다가 알코올; 글루코스, 말토오스, 말티톨, 수크로오스, 프룩토스, 트레이톨, 에리트리톨, 소르비톨 또는 이들의 유도체, 전분 분해당, 히알우론산, 콘드로이틴황산, 가수분해 콜라겐, 가수분해 엘라스틴, 카복시메틸 키틴, 카세인소다, 뮤신, 스핑고 당지질 등을 들 수 있고, 전체에 대하여 0.1 내지 30중량%의 범위로 배합된다.
증점제로서는, 예를 들면, 카복시비닐 중합체, CP 젤리, 카복시메틸 셀룰로스, 카라기난, 알긴산나트륨, 벤토나이트, 비검, 합성 헥토라이트 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 예를 들면, 디부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤 피로아황산나트륨, 중황산나트륨, 아세트산토코페롤 등을 들 수 있다.
pH 조정제로서는, 예를 들면, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 인산 등을 들 수 있다.
킬레이트제로서는, 예를 들면, EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세트산) 등을 들 수 있다.
방부제로서는, 예를 들면, p-옥시벤조산의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸에스테르, 페녹시에탄올, o-페닐페놀, 데하이드로아세트산 또는 이의 염, p-크레졸, m-크레졸, o-클로르-m-크실레놀 등을 들 수 있다.
자외선 방어제로서는, 예를 들면, 우로카닌산 또는 이의 유도체, 이소페룰라산 또는 이의 염, 옥시벤존 또는 이의 유도체, p-아미노벤조산 또는 이의 유도체, 디벤조일메탄 또는 이의 유도체, p-메톡시신남산 또는 이의 유도체 등을 들 수 있고, 전체에 대하여 0.01 내지 30중량%의 범위로 배합된다.
항염증제로서는, 예를 들면, 글리시레틴산 또는 글리시레틴산스테아릴 등의 글리시레틴산의 유도체, 글리시리진산 또는 이의 염, 마로니에 추출물, 알로에 추출물 등을 들 수 있고, 전체에 대하여 0.01 내지 5중량%의 범위로 배합된다.
창상 치유제로서는, 로얄젤리 추출물, 당귀 추출물, 로즈마리 추출물, 로즈마린산 등을 들 수 있고, 전체에 대하여 0.01 내지 5중량%의 범위로 배합된다.
신진대사 촉진제로서는, 태반 추출물, γ-오리자놀, 아미노산 또는 이의 유도체, 비타민 E 또는 이의 유도체 등을 들 수 있고, 전체에 대하여 0.01 내지 5중량%의 범위로 배합된다.
미백제로서는, 판테테인-S-설폰산, 아스코르브산 또는 이의 인산마그네슘염, 알부틴, 코직산, 리놀산, 트라넥삼산, 에스쿨린 등을 들 수 있다.
상기 임의 성분 중, 항염증용 의약외품에는, 특히 항염증을 위한 유효성분을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 유효성분으로서는, 글리시레틴산스테아릴, 글리시리진산디칼륨 등을 적합하게 예시할 수 있다. 또한, 이러한 유효성분의 함유량은 0.01 내지 5질량%인 것이 바람직하다.
또한, 멜라닌 생성 억제용 의약외품에는, 특히 멜라닌 생성 억제나 미백을 위한 유효성분을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 유효성분으로서는, 아스코르브산과 이의 염, 아스코르브산인산에스테르와 이의 염, 아스코르브산글루코시드와 이의 염, 알부틴과 이의 염, 엘라그산과 이의 염, 트라넥삼산과 이의 염, 4-메톡시살리실산과 이의 염 등을 예시할 수 있다. 또한, 이러한 유효성분의 함유량은 0.01 내지 5질량%인 것이 바람직하다.
본 발명의 피부 외용제는 상기 필수 성분과 임의의 성분을 통상적인 방법에 따라 처리함으로써 제조할 수 있다.
이하에, 실시예를 들어, 본 발명에 관해서 더욱 상세하게 설명을 가하지만, 본 발명이 이러한 실시예에만 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다.

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<실시예 1>

우르솔산(48.1g, 0.105mol), 디메틸-N,N-디에틸포스포르아미데이트(34.82g, 0.211mol) 및 무수 테트라하이드로푸란(1250ml)의 혼합물을 35℃로 가온하여 맑은 용액으로 한 후, 내부 온도 27℃에서 1H-테트라졸(44.25g, 0.632mol)을 한번에 가하고, 실온(22℃)에서 1시간 동안 혼합하였다. 디메틸 포스파이트의 생성을 TLC로 확인후, 반응액을 아세톤·드라이아이스로 냉각시키고, -20℃에서 70% t-부틸 하이드로퍼옥사이드 수용액(84mL, 0.607mol)을 적가하였다. 빙욕을 제거하고 서서히 실온으로 되돌려, TLC로 디메틸 포스파이트의 소실과 디메틸 포스페이트의 생성을 확인한 후, 0℃에서 10% 아황산수소나트륨 수용액(300ml)으로 반응을 정지시켰다. 반응액에 아세트산에틸(1250mL)을 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 10% 아황산수소나트륨 수용액(100ml×3), 5% 탄산수소나트륨 수용액(200ml×3), 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 유기층에 실리카 겔(400mL)을 가하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 유기층을 흡착한 실리카 겔을 칼럼에 채우고, 헥산을 충전하였다. 또한, 칼럼에 헥산을 충전하고, 비흡착물질을 용출한 후, 헥산/아세트산에틸(2:1)로 전개하였다. 용출 분획 중, 단일 조성의 분획을 농축시켜 표제 화합물 35g을 겔상 분말로서 수득하였다. 이것은 NMR에서 아세트산에틸과 세정에 사용한 디클로로메탄의 흡수가 확인되었다. 또한, 약간 불순물을 포함하는 분획으로서 6g를 수득하였다. 이렇게 합성한 우르솔산-3-메틸포스페이트(35g, 62mmol)를 무수 디클로로메탄(350mL)에 용해하여, 아르곤 기류하에 브로모트리메틸실란(25mL, 186mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC 확인후 감압하에 농축하고, 잔류부를 무수 톨루엔에 용해 및 농축(200ml×2)하여, 과량의 브로모트리메틸실란을 완전히 제거하였다. 농축물에 95% 메탄올(300mL)을 가하여 용해하고, 실온에서 1시간 동안 혼합하자 결정이 석출되었다. 이것을 감압하에 농축한 후, 무수 인산으로 50℃에서, 하룻밤 감압 건조시켜 우르솔산 인산에스테르 23.5g을 수득하였다.

¹H-NMR (ppm): 5.23 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.05-1.25 (m, 25H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (s, 3H) 질량: 535 (M⁺) IR(cm^-1): 2948, 1694, 1456, 1378, 1028, 661, 566

<시험예 1>

이렇게 하여 수득된 우르솔산 인산에스테르에 관해서, 우르솔산을 대조로 용해성을 비교하였다. 우르솔산 인산에스테르 또는 우르솔산 20mg을 2mL 유리용기에 넣고, 표 1에 기재한 용매를 가하고, 16시간 동안 교반후, 0.45㎛ 필터에 통과시켰다. 그 후, HPLC로 농도 측정을 실시하였다. 결과를 표 1에 기재한다. 이로부터, 본 발명의 우르솔산 인산에스테르는 우르솔산에 비해 용해성이 향상되고 있는 것을 알 수 있다.

<시험예 2>

우르솔산 인산에스테르의 기니아 피그에 대한 피부 감작성의 유무를 검토하기 위해서, 하틀레이계 백색종의 기니아 피그 10마리를 사용하여, 기니아 피그 극대화 시험(Guinea pig Maximization Test)을 실시하였다. 동량의 증류수와 프로인트 완전 아쥬반트(FCA)의 유화물, 피험물질(올리브유 용해액, 5%), 동량의 피험물질과 FCA의 혼합물을 각각 5마리의 기니아 피그에 0.1mL씩 2개소에 피내 주사하였다. 다음날에 피내 주사 부위를 제모하고, 10% 라우릴황산나트륨·바셀린 혼합물을 도포하였다. 그 다음날, 상기 제모 부위에 5% 우르솔산 인산에스테르(올리브유 용해액) 0.1ml를 48시간 동안 패취로 적용하여, 감작 유도를 완료하였다. 감작 유도 완료로부터 10일간 휴지 기간을 마련하고, 휴지 종료후 등 부위의 미처치 부위를 제모하여, 각각의 개체에 3부위를 마련하고, 5%, 0.5%, 0% 우르솔산 인산에스테르(올리브 용액) 0.1ml를 24시간 동안 패취로 적용하여, 감작을 유도하였다. 패취 제거후 30분, 24시간에 피부 반응을 관찰하였다. 피부 반응의 관찰은 드레이즈 기준(Draize criteria)(-: 무반응, ±: 의심스러운 홍반을 동반하는 반응, +: 명료한 홍반을 동반하는 반응, ++: 부종, 구진(丘疹) 또는 낙설(落屑)을 동반하는 반응)을 사용하여 실시하였다. 그 결과, 검체 투여군과 대조군간의 피부 반응의 차이는 확인되지 않으며, 우르솔산 인산에스테르는, 본 검토에 있어서는 감작성이 확인되지 않았다.

<실시예 2>

이하에 나타내는 처방에 따라, 본 발명의 피부 외용제인 항염증용 로션을 제작하였다. 즉, 처방 성분을 80℃로 가열하고, 잘 혼합한 후, 교반 냉각시켜 로션(1)을 수득하였다. 이의 우르솔산 인산에스테르를 우르솔산으로 치환한 비교예 1도 동일한 조작으로 제작하였다. 로션(1)은 5℃, 20℃ 및 40℃에서 3개월 보존해도 투명하고, 안정적이었지만, 비교예 1은 제조 직후에 즉시 탁해졌다.

1,3-부탄디올 8질량%

1,2-펜탄디올 2질량%

페녹시에탄올 0.5질량%

글리시리진산디칼륨 1% 수용액 5질량%

글리세린 3질량%

우르솔산 인산에스테르 1% 수용액 1질량%

POE(60) 경화 피마자유 0.1질량%

물 80.4질량%

<시험예 3>

피부 거칠음을 고민하는 패널리스트 20명을 10명씩 2군으로 나누고, 1군에는 로션(1)을, 다른 1군에는 비교예 1의 로션을 제공하고, 2주간 연속 사용하게 하여 피부 거칠음 상태의 변화를 조사하였다.

피부 거칠음의 상태는, 볼 부위를 비디오 현미경으로 확대한 영상을 전문가 3명이, 다음 기준에 따라서, 점수를 붙여 판정하였다. 또한, 사용시험 중, 피부에 이상을 느낀 사람에게는 이상을 느낀 시점에서 시험을 중지하게 하고, 탈락예로 하였다. 결과를 표 2에 기재한다. 이로부터, 본 발명의 의약외품은 우르솔산 함유의 것과 동등 이상의 항염증 효과를 갖는 것을 알 수 있다. 로션(1)에는 탈락예가 존재하지 않았지만, 비교예 1에서는 1명의 탈락이 있었다.

(판정 기준)

점수 1: 현저한 피부 거칠음

점수 2: 명료한 피부 거칠음

점수 3: 경미한 피부 거칠음

점수 4: 건강한 정상 피부

<실시예 3>

다음에 나타내는 처방에 따라, 발명의 피부 외용제인 항염증용 로션을 제작하였다. 즉, 처방 성분을 80℃로 가열하고, 잘 혼합한 후, 가)에 나)를 가하여 중화하고, 격렬하게 교반하면서, 여기에 다)를 가하여 유화하고, 교반 냉각시켜 유액(1)을 수득하였다. 이의 우르솔산 인산에스테르를 우르솔산으로 치환한 비교예 2도 제작하였다. 이들을 5℃, 20℃, 40℃에서 1개월간 보존한 결과, 유액(1)에서는 전혀 변화가 없었지만, 비교예 2에서는 불용성의「알갱이」의 석출이 모든 온도 조건에서 관찰되었다.

가)

아크릴산알킬(탄소수 10 내지 30)·아크릴산 공중합체[「펨렌 TR-2」:
굿리치 코포레이션(Goodrich Corporation) 제조] 0.4질량%

폴리에틸렌 글리콜 1500 0.5질량%

1,3-부탄디올 5질량%

글리세린 8질량%

말티톨 0.4질량%

하이드록시프롤린 1% 수용액 0.2질량%

세린 1% 수용액 0.2질량%

글리신 1% 수용액 0.2질량%

이성화당[「펜타바이틴」; 펜타팜 코로페이션(Pentapharm
Corporation) 제조] 0.1질량%

삭제

폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자유 0.3질량%

메틸 글루세스-20 0.5질량%

POP(23) POE(34) 스테아릴 0.2질량%

우르솔산 인산에스테르 0.3질량%

물 77.1질량%

나)

10% 수산화칼륨 수용액 3질량%

물 7질량%

다)

유동 파라핀 5질량%

베헤닐 알코올 1질량%

셀라킬 알코올 0.5질량%

글리시레틴산스테아릴 0.1질량

<실시예 4>

이하에 나타내는 처방에 따라, 본 발명의 피부 외용제인 멜라닌 생성 억제용 로션을 제작하였다. 즉, 처방 성분을 80℃로 가열하고, 잘 혼합한 후, 교반 냉각시켜 로션(2)을 수득하였다. 이의 우르솔산 인산에스테르를 우르솔산으로 치환한 비교예 3도 동일한 조작으로 제작하였다. 로션(2)은 5℃, 20℃ 및 40℃에서 3개월 보존해도 투명하고, 안정적이었지만, 비교예 3은 제조 직후에 즉시 탁해졌다.

1,3-부탄디올 8질량%

1,2-펜탄디올 2질량%

페녹시에탄올 0.5질량%

아스코르브산글루코시드 5질량%

글리세린 3질량%

우르솔산 인산에스테르 1% 수용액 1질량%

POE(60) 경화 피마자유 0.1질량%

물 80.4질량%

<실시예 5>

이하에 나타내는 처방에 따라, 본 발명의 피부 외용제인 멜라닌 생성 억제용 로션을 제작하였다. 즉, 처방 성분을 80℃로 가열하고, 잘 혼합한 후, 교반 냉각시켜 로션(3)을 수득하였다. 이의 우르솔산 인산에스테르를 우르솔산으로 치환한 비교예 4도 동일한 조작으로 제작하였다. 로션(3)은 5℃, 20℃ 및 40℃에서 3개월 보존해도 투명하고, 안정적이었지만, 비교예 4는 제조 직후에 즉시 탁해졌다.

1,3-부탄디올 8질량%

1,2-펜탄디올 2질량%

페녹시에탄올 0.5질량%

아스코르브산인산이마그네슘칼륨 5질량%

글리세린 3질량%

우르솔산 인산에스테르 1% 수용액 1질량%

POE(60) 경화 피마자유 0.1질량%

물 80.4질량%

<실시예 6>

이하에 나타내는 처방에 따라, 본 발명의 피부 외용제인 멜라닌 생성 억제용 로션을 제작하였다. 즉, 처방 성분을 80℃로 가열하여, 잘 혼합한 후, 교반 냉각시켜 로션(4)을 수득하였다. 이의 우르솔산 인산에스테르를 우르솔산으로 치환한 비교예 5도 동일한 조작으로 제작하였다. 로션(4)은 5℃, 20℃ 및 40℃에서 3개월 보존해도 투명하고, 안정적이었지만, 비교예 5는 제조 직후에 즉시 탁해졌다.

1,3-부탄디올 8질량%

1,2-펜탄디올 2질량%

페녹시에탄올 0.5질량%

알부틴 2질량%

글리세린 3질량%

우르솔산 인산에스테르 1% 수용액 1질량%

POE(60) 경화 피마자유 0.1질량%

물 83.4질량%

본 발명에 의하면, 다양한 생리 활성이 알려져 있는 우르솔산 등의 하이드록실기를 갖는 트리테르펜산에 있어서, 생리 활성을 손상시키지 않고, 용해성을 개선시키는 기술을 제공할 수 있다. 본 발명의 피부 외용제는 항염증용 또는 멜라닌 생성 억제용 화장료(의약외품)에 적합하게 응용할 수 있다.

Claims

인산화 트리테르펜산, 이의 염 또는 이들의 혼합물로서,

상기 인산화 트리테르펜산이, 하이드록실기를 갖는 트리테르펜산에서 상기 하이드록실기의 하나 이상을 인산화하여 생성되며,

상기 인산화 트리테르펜산이 우르솔산 인산에스테르, 올레아놀산 인산에스테르, 베툴린산 인산에스테르 및 아시아트산 인산에스테르로 이루어진 군에서 선택되는, 인산화 트리테르펜산, 이의 염 또는 이들의 혼합물.
제1항에 있어서, 우르솔산 인산에스테르, 이의 염 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는, 인산화 트리테르펜산, 이의 염 또는 이들의 혼합물.

화학식
제1항 또는 제2항에 기재된 인산화 트리테르펜산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 함유하는 피부 외용제.
제3항에 있어서, 화장료임을 특징으로 하는, 피부 외용제.
제4항에 있어서, 상기 화장료가 의약외품임을 특징으로 하는, 피부 외용제.
제5항에 있어서, 항염증용임을 특징으로 하는, 피부 외용제.
제5항에 있어서, 멜라닌 생성 억제용임을 특징으로 하는, 피부 외용제.