JP5080249B2 - 新規トリテルペン酸誘導体及びそれを含有してなる皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、新規トリテルペン酸誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤に関する。

ウルソール酸などのトリテルペン酸は抗酸化作用、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用などの多種の生理作用が知られ、化粧料等の皮膚外用剤に含有せしめる技術が既に知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５を参照）。しかしながら、これらの成分は、油性成分に対する溶解性も水性成分に対する溶解性も十分ではなく、製剤の長期間の保存下では、トリテルペン酸が析出するなどの問題があった。また、溶解性が十分でないゆえに、トリテルペン酸の生理活性が減少し、生理作用が充分に発揮されていないという懸念もある。この様な状況において、例えばトリテルペン酸をエステル化するなど誘導体化することにより、トリテルペン酸の油性成分に対する溶解性の改善が行われている。しかしながら、このような方法もトリテルペン酸の析出を防ぐには十分とはいえなかった（例えば特許文献６を参照）。すなわち、多種の生理活性が知られているウルソール酸などのトリテルペン酸の生理活性を損なうことなく、製剤中での溶解性をさらに改善する手段が求められていた。

一方、水酸基を有する化合物の該水酸基をリン酸化してリン酸エステルへ誘導する技術は既に知られており、化粧料の分野ではアスコルビン酸などの糖乃至は糖類縁体を安定化する目的でリン酸エステル誘導体への化学修飾が行われている（例えば、特許文献７、特許文献８を参照）が、溶解性の改善を目的にリン酸化を行っている例は存しないし、トリテルペン酸のリン酸化物は、文献未記載の新規化合物である。

特開平０８−１６５２３１号公報 特開平０８−２０８４２４号公報 再表０１／０７２２６５号公報 特開平１１−０１２１２２号公報 特開２０００−３０２６５９号公報 特開２００４−３３１５９３号公報 特開平１１−１５８１９７号公報 特開２００１−３５４５１３号公報

本発明は、この様な状況下為されたものであり、多種の生理活性が知られているウルソール酸などのトリテルペン酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する技術を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、多種の生理活性が知られているウルソール酸などの水酸基を有するトリテルペン酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、トリテルペン酸の水酸基の少なくとも１つをリン酸化してなる、リン酸化トリテルペン酸が、その様な特性を備えていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）水酸基を有するトリテルペン酸の該水酸基の少なくとも１つをリン酸化してなる、リン酸化トリテルペン酸及び／又はその塩。
（２）ウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩であることを特徴とする、請求項１に記載のリン酸化トリテルペン酸及び／又はその塩。

（３）（１）又は（２）に記載のリン酸化トリテルペン酸及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤。
（４）化粧料であることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）化粧料が医薬部外品であることを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
（６）抗炎症用であることを特徴とする請求項（５）に記載の皮膚外用剤。
（７）メラニン産生抑制用であることを特徴とする請求項（５）に記載の皮膚外用剤。

（１）本発明の化合物
本発明の化合物は、水酸基を有するトリテルペン酸（以下、単にトリテルペン酸という場合もある）の該水酸基の少なくとも１個をリン酸化してなるリン酸化トリテルペン酸で
ある。水酸基を有するトリテルペン酸としては、化粧料など皮膚外用剤の分野で使用されているものであれば特段の限定無く適用することができ、例えば、ウルソール酸、オレアノール酸、ベツリン酸、アジア酸（asiatic acid、（２α，３β，４α）−２，３，２３−トリヒドロキシ−１２−エン−ウルソール酸（（２α，３β，４α）−２，３，２３−Trihydroxyurs-12-en-28-oic acid））などが好ましく例示でき、これらの中ではウルソール酸が特に好ましく例示できる。これは、既に試薬として市販されており、入手が容易であることと、皮膚外用剤としての生理活性が特に著しいためである。
トリテルペン酸のリン酸エステルへの誘導は、通常知られているリン酸化の方法に準じて行えば良い。例えば、トリテルペン酸を１〜３倍当量のジエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミデートで、テトラゾールの存在下処理し、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイドを反応させ、トリテルペン酸のメチルホスフェートとなし、更に、ブロモトリメチルシランを作用させることにより製造することが出来る。
この様な方法で、ウルソール酸を処理して得られたウルソール酸リン酸エステルは、前記に示した構造を有する。斯くして得られたリン酸化トリテルペン酸は、通常医薬、化粧料で用いられているアルカリと反応させて塩と為すことも出来る。この様な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。斯くして得られたリン酸化トリテルペン酸又はその塩は、水性担体に対して、著しい溶解性を示すようになり、その薬物活性が、元のトリテルペン酸に比較して著しく向上する。本発明のリン酸化トリテルペン酸を皮膚外用剤などに含有させる場合、その含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．００１〜０．１質量％が適当である。これは、少なすぎると薬物活性を発現しない場合が存し、多すぎると、薬物活性が頭打ちになる場合が存するからである。

（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記本発明のリン酸化トリテルペン酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、化粧料、皮膚外用医薬などが挙げられ、この中でも、化粧料が好適に例示できる。また、化粧料の中でも医薬部外品に好適である。医薬部外品とは、日本国薬事法によって、特定の効能、効果が認められる製品であって、医薬より緩和な作用を示す製品をいう。本発明においては、美容のみではなく特定の症状の予防や改善を目的とした化粧料をいう。また、日本国における医薬部外品に類似し、同様の目的に用いられる化粧料も含む概念である。このような化粧料として、例えば、韓国における薬用化粧品や中国における含薬化粧品等の化粧料が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤は、必須成分であるリン酸化トリテルペン酸及び／又はその塩が抗炎症効果、メラニン産生抑制作用を有することから、抗炎症用の皮膚外用剤、メラニン産生抑制用や美白用の皮膚外用剤とすることが好ましい。この中でも、抗炎症用の医薬部外品、メラニン産生抑制用の医薬部外品とすることが好ましく、このような医薬部外品の包装や添付書類に抗炎症効果又はメラニン産生抑制効果があることを表示する形態が好ましい。この様な形態を取ることにより、その使用態様を明示でき、適切な使用を使用者に促すことが出来るからである。

本発明の皮膚外用剤は、前述のリン酸化トリテルペン酸及び／又はその塩の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎症剤、創傷治癒剤、新陳代謝促進剤、美白剤等の薬剤を１種又はそれ以上配合することができる。

水性成分としては、例えば水、低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノール）等が挙げられる。

油性成分としては、例えば高級脂肪酸類（ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、およびそれらのエステル等）、高級アルコール類（セタノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）及びワックス類（固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ポリエチレンワックス、蜜ロウ、木ロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等）、天然又は合成油状物質（スクワラン、流動パラフィン、ラノリン又はその誘導体、オリーブ油、椿油、綿実油、オレイルアルコール、ひまし油、ワセリン、アジピン酸ジエトキシエチルエステル、シリコンオイル、フッ化炭化水素等）が挙げられる。

粉体成分としては、例えば酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化亜鉛、ベンガラ、黄色酸化鉄、群青、紺青、アクリル樹脂粉体、シリカ、タルク、セリサイト、マイカ、チタンマイカ等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック（登録商標）類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック（登録商標）類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類等が挙げられる。

保湿剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；グルコース、マルトース、マルチトール、ショ糖、フルクトース、スレイトール、エリスリトール、ソルビット又はその誘導体、澱粉分解糖、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、カルボキシメチルキチン、カゼインソーダ、ムチン、スフィンゴ糖脂質等が挙げられ、全体に対して０．１〜３０重量％の範囲で配合される。

増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ＣＰゼリー、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、ビーガム、合成ヘクトライト等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロールピロ亜硫酸ナトリウム、ソジウムビサルフェート、酢酸トコフェロール等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳酸、酒石酸、燐酸等が挙げられる。

キレート剤としては、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばｐ−オキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステル、フェノキシエタノール、ｏ−フェニルフェノール、デヒドロ酢酸又はその塩、ｐ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｏ−クロル−ｍ−キシレノール等が挙げられる。

紫外線防御剤としては、例えばウロカニン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、オキシベンゾン又はその誘導体、ｐ−アミノ安息香酸又はその誘導体、ジベンゾイルメタン又はその誘導体、ｐ−メトキシ桂皮酸又はその誘導体等が挙げられ、全体に対して０．０１〜３０重量％の範囲で配合される。

抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン酸又はグリチルレチン酸ステアリルなどのグリチルレチン酸の誘導体、グリチルリチン酸又はその塩、マロニエ抽出物、アロエ抽出物等が挙げられ、全体に対して０．０１〜５重量％の範囲で配合される。

創傷治癒剤としては、ローヤルゼリー抽出物、当帰エキス、ローズマリー抽出物、ロズマリン酸等が挙げられ、全体に対して０．０１〜５重量％の範囲で配合される。

新陳代謝促進剤としては、胎盤抽出物、γ−オリザノール、アミノ酸又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体等が挙げられ、全体に対して０．０１〜５重量％の範囲で配合される。

美白剤としては、パンテテイン−Ｓ−スルフォン酸、アスコルビン酸又はその燐酸マグネシウム塩、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、トラネキサム酸、エスクリン等が挙げられる。

上記任意成分のうち、抗炎症用の医薬部外品には、特に抗炎症のための有効成分を用いることが好ましい。このような有効成分としては、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウム等が好適に例示できる。また、このような有効成分の含有量は０．０１〜５質量％であることが好ましい。
また、メラニン産生抑制用の医薬部外品には、特にメラニン産生抑制や美白のための有効成分を用いることが好ましい。このような有効成分としては、アスコルビン酸とその塩、アスコルビン酸リン酸エステルとその塩、アスコルビン酸グルコシドとその塩、アルブチンとその塩、エラグ酸とその塩、トラネキサム酸とその塩、４−メトキシサリチル酸とその塩等が例示できる。また、このような有効成分の含有量は０．０１〜５質量％であることが好ましい。

本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分と任意の成分とを常法に従って処理することにより、製造することが出来る。

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。

＜実施例１＞
ウルソール酸（４８．１ｇ、０．１０５ｍｏｌ）、ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホ
ロアミデート（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ；３４．８２ｇ、０．２１１ｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン（１２５０ｍｌ）の混合物を３５℃に加温して澄明溶液としたのち、内温２７℃で１Ｈ−テトラゾール（４４．２５ｇ、０．６３２ｍｏｌ）を一度に加え、室温（２２℃）で１時間かき混ぜた。ジメチルホスファイトの生成をＴＬＣで確認後、反応液をアセトン・ドライアイスで冷却し、−２０℃で７０％ ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド水溶液（８４ｍＬ、０．６０７ｍｏｌ）を滴下した。冷浴を除き徐々に室温に戻し、ＴＬＣでジメチルホスファイトの消失とジメチルホスフェートの生成を確認したのち、０℃で１０％ 亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で反応を停止した。反応液に酢酸エチル（１２５０ｍＬ）を加え有機層を分離した。有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×３）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ×３）、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、有機層にシリカゲル（４００ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮乾固した。この有機層を吸着したシリカゲルをカラムに詰め、ヘキサンを充填した。さらに、カラムにヘキサンを充填し、非吸着物質を溶出した後、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で展開した。溶出画分のうち、単一組成の画分を濃縮して標記化合物の３５ｇをゲル状粉末として得た。このものは、ＮＭＲで酢酸エチルと洗いこみに用いたジクロロメタンの吸収が認められた。またわずかに不純物を含む画分として６ｇを得た。この様に合成した、ウルソール酸−３−メチルホスフェート（Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ ３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐａｔｅ；３５ｇ ６２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン気流下、ブロモトリメチルシラン（２５ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣ確認後減圧下に濃縮し、残留部を乾燥したトルエンに溶解濃縮（２００ｍｌ×２）して、過剰のブロモトリメチルシランを完全に除去した。濃縮物の９５％メタノール（３００ｍＬ）を加えて溶解し、室温で１時間かき混ぜると結晶が析出した。これを減圧下に濃縮した後、無水リン酸上５０℃で、一夜減圧乾燥に付し、ウルソール酸リン酸エステルの２３．５ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ppm）：５．２３（ｍ、1H）、３．８７（ｍ、1H）、２．２０（ｄ、1H）、２．０５〜１．２５（ｍ、25H）、１．１２（ｓ、3H）、１．０２（ｓ、3H）、０．９９（ｓ、3H）、０．９７（ｄ、3H）、０．８７（ｄ、3H）、０．８５（ｓ、3H）Ｍａｓｓ：５３５（Ｍ⁺）ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９４８、１６９４、１４５６、１３７８、１０２８、６６１、５６６

＜試験例１＞
この様にして得られた、ウルソール酸リン酸エステルについて、ウルソール酸を対照に溶解性の比較を行った。ウルソール酸リン酸エステルもしくはウルソール酸２０ｍｇを２ｍＬガラス容器に入れ、表１に示す溶媒を加え、１６時間攪拌後、０．４５μｍフィルターに通した。その後、ＨＰＬＣにて濃度測定を行った。結果を表１に示す。これより、本発明のウルソール酸リン酸エステルは、ウルソール酸に比較して溶解性が向上していることが判る。

＜試験例２＞
ウルソール酸リン酸エステルのモルモットに対する皮膚感作性の有無を検討するため、ハートレー系白色種のモルモット１０匹を用いて、モルモット・マキシマイゼーションテスト（Guineapig Maximization Test）を実施した。同容量の蒸留水とフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）の乳化物、被験物質（オリーブ油溶解液、５％）、同容量の被験物質とＦＣＡの混合物をそれぞれ５匹のモルモットの皮内に０．１ｍＬずつ２ヶ所に注射した。翌日に皮内注射部位を刈毛し、１０％ラウリル硫酸ナトリウム・ワセリン混合物を塗布した。その翌日、前記剃毛部位に５％ウルソール酸リン酸エステル（オリーブ油溶解液）を０．１ｍｌ、４８時間閉鎖貼付し、感作誘導を完了した。感作誘導完了から１０日間休止期間を設け、休止終了後背部未処置部位を剃毛し、それぞれの個体に３部位を設け、５％、０．５％、０％ウルソール酸リン酸エステル（オリーブ溶液）を０．１ｍｌを２４時間閉塞貼付し、惹起した。閉塞解除後３０分、２４時間に皮膚反応を観察した。皮膚反応の観察はドレーズの基準（−：無反応、±：疑わしい紅斑を伴う反応、＋：明瞭な紅斑を伴う反応、＋＋：浮腫、丘疹又は落屑を伴う反応）を用いて行った。その結果、検体投与群とコントロール群の間の皮膚反応の差は認められず、ウルソール酸リン酸エステルは、本検討に於いては感作性が認められなかった。

＜実施例２＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、抗炎症用のローションを作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、良く混合した後、攪拌冷却してローション１を得
た。このもののウルソール酸リン酸エステルをウルソール酸に置換した比較例１も同様の操作で作製した。ローション１は、５℃、２０℃及び４０℃で３ヶ月保存しても透明であり、安定であったが、比較例１は製造直後に既に濁りを生じていた。

１，３−ブタンジオール ８ 質量％
１，２−ペンタンジオール ２ 質量％
フェノキシエタノール ０．５質量％
グリチルリチン酸ジカリウム１％水溶液 ５ 質量％
グリセリン ３ 質量％
ウルソール酸リン酸エステル１％水溶液 １ 質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１質量％
水 ８０．４質量％

＜試験例３＞
肌荒れに悩むパネラー２０名を１０名ずつ２群に分けて、１群にはローション１を、もう１群には比較例１を渡し、２週間連続使用してもらい、肌荒れの状態の変化を調べた。肌荒れの状態は、頬部をビデオマイクロスコープにて拡大した映像を専門家３人が、次の基準に従って、スコアをつけて判定した。又、使用試験中、肌に異常を感じた人には異常を感じた時点で試験を中止してもらい、脱落例とした。結果を表２に示す。これより、本発明の医薬部外品は、ウルソール酸含有のものと同等以上の抗炎症効果を有することが判る。ローション１には脱落例が存しなかったが、比較例１では１名の脱落があった。

（判定基準）
スコア１：著しい肌荒れ
スコア２：明瞭な肌荒れ
スコア３：軽微な肌荒れ
スコア４：健常肌

＜実施例３＞
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、抗炎症用のローションを作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、良く混合した後、イ）にロ）を加え中和し、強攪拌下、これにハ）を加えて乳化し、攪拌冷却して乳液１を得た。このもののウルソール酸リン酸エステルをウルソール酸に置換した比較例２も作製した。これらを５℃、２０℃、４
０℃で１ヶ月間保存したところ、乳液１では全く変化はなかったが、比較例２では不溶性の「つぶ」の析出が全ての温度条件で観察された。

イ）
アクリル酸アルキル（炭素数１０〜３０）・アクリル酸コポリマー
（「ペムレンＴＲ−２」：グッドリッチ社製） ０．４質量％
ポリエチレングリコール１５００ ０．５質量％
１，３−ブタンジオール ５ 質量％
グリセリン ８ 質量％
マルチトール ０．４質量％
ヒドロキシプロリン１％水溶液 ０．２質量％
セリン１％水溶液 ０．２質量％
グリシン１％水溶液 ０．２質量％
異性化糖 ０．１質量％
（「ペンタバイテイン」；ペンタファーム社社製）
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．３質量％
メチルグルセス−２０ ０．５質量％
ＰＯＰ（２３）ＰＯＥ（３４）ステアリル ０．２質量％
ウルソール酸リン酸エステル ０．３質量％
水 ７７．１質量％
ロ）
１０％水酸化カリウム水溶液 ３ 質量％
水 ７ 質量％
ハ）
流動パラフィン ５ 質量％
ベヘニルアルコール １ 質量％
セラキルアルコール ０．５質量％
グリチルレチン酸ステアリル ０．１質量％

＜実施例４＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、メラニン産生抑制用のローションを作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、良く混合した後、攪拌冷却してローション２を得た。このもののウルソール酸リン酸エステルをウルソール酸に置換した比較例３も同様の操作で作製した。ローション２は、５℃、２０℃及び４０℃で３ヶ月保存しても透明であり、安定であったが、比較例３は製造直後に既に濁りを生じていた。

１，３−ブタンジオール ８ 質量％
１，２−ペンタンジオール ２ 質量％
フェノキシエタノール ０．５質量％
アスコルビン酸グルコシド ５ 質量％
グリセリン ３ 質量％
ウルソール酸リン酸エステル１％水溶液 １ 質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１質量％
水 ８０．４質量％

＜実施例５＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、メラニン産生抑制用のローションを作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、良く混合した後、攪拌冷却してローション３を得た。このもののウルソール酸リン酸エステルをウルソール酸に置換した比較例４も同様の操作で作製した。ローション３は、５℃、２０℃及び４０℃で３ヶ月保存して
も透明であり、安定であったが、比較例４は製造直後に既に濁りを生じていた。

１，３−ブタンジオール ８ 質量％
１，２−ペンタンジオール ２ 質量％
フェノキシエタノール ０．５質量％
アスコルビン酸リン酸２マグネシウムカリウム ５ 質量％
グリセリン ３ 質量％
ウルソール酸リン酸エステル１％水溶液 １ 質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１質量％
水 ８０．４質量％

＜実施例６＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、メラニン産生抑制用のローションを作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、良く混合した後、攪拌冷却してローション４を得た。このもののウルソール酸リン酸エステルをウルソール酸に置換した比較例５も同様の操作で作製した。ローション４は、５℃、２０℃及び４０℃で３ヶ月保存しても透明であり、安定であったが、比較例５は製造直後に既に濁りを生じていた。

１，３−ブタンジオール ８ 質量％
１，２−ペンタンジオール ２ 質量％
フェノキシエタノール ０．５質量％
アルブチン ２ 質量％
グリセリン ３ 質量％
ウルソール酸リン酸エステル１％水溶液 １ 質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１質量％
水 ８３．４質量％

本発明によれば、多種の生理活性が知られているウルソール酸などの水酸基を有するトリテルペン酸において、生理活性を損なうことなく、溶解性を改善する技術を提供することができる。本発明の皮膚外用剤は、抗炎症用又はメラニン生成抑制用の化粧料（医薬部外品）に好適に応用できる。

Claims (6)

1. ウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩。
   

   
2. 請求項１に記載のウルソール酸リン酸エステル及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤。
3. 化粧料であることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
4. 化粧料が医薬部外品であることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
5. 抗炎症用であることを特徴とする請求項４に記載の皮膚外用剤。
6. メラニン産生抑制用であることを特徴とする請求項４に記載の皮膚外用剤。