KR102130572B1 - 극난용성이 개선 된 신규한 우르솔릭산 공결정 또는 복합제 - Google Patents

극난용성이 개선 된 신규한 우르솔릭산 공결정 또는 복합제 Download PDF

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Abstract

본 발명자들은 약물로서 활용가치가 뛰어난 천연 활성물질인 우르솔릭산(ursolic acid)의 약물로서의 개발을 어렵게 만드는 매우 심각한 문제점인 극난용성(수용해도: 0.12㎍/L) 및 경구 흡수도 1% 미만을 극복하고자 수용해도 및 위장관 pH 용해도가 10000배 증가 되고, 용출속도가 증가 된 최적의 비율의 신규한 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제를 제공한다. 이 신규한 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 우르솔릭산의 약물로서 활용을 극대화 할 수 있는 최적의 원료의약물질로서 매우 유용하다.

Description

극난용성이 개선 된 신규한 우르솔릭산 공결정 또는 복합제 {New Ursolic acid cocrystal or complex with improved water solubility}
본 발명은 극난용성이 개선 된 신규한 우르솔릭산 공결정 또는 복합제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 물에 용해도가 0.12㎍/L 밖에 되지 않고, 경구 흡수도가 1%미만으로 매우 낮은 우르솔릭산의 문제점을 극복한 우르솔릭산과 시트릭산의 공결정 또는 복합제 형태로서, 우르솔릭산의 수용해도 및 위장관 pH에 따른 용해도를 10000배 증가 시키고 용출속도를 증가시킨, 우솔릭산의 극난용성이 개선 된 신규한 우르솔릭산 공결정 또는 복합제를 제공하기 위한 것이다.
공결정(cocrystals)은 O,OH,N등과 같은 수소결합을 이룰 수 있는 작용기가 풍부하거나 pKa 차이가 3이하 차이가 나는 공동분자(coformer)와 수소결합을 통해 규칙적 비율로 결합하여 새로운 결정구조를 갖는 결정성 고체를 의미한다. 이런 공결정들은 2분자의 이상의 화합물을 포함하기 때문에, 복합체 형태로 표현 될 수 있다. 이런 공결정의 형성은 2분자 이상의 새로운 수소결합을 통해 결정구조를 이루기 때문에, 약물의 용해도 및 용해속도를 증가시킬 수 있다. 이로 인해 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시켜 생체이용률을 변화 시킬 수 있다(Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74, Drug Discovery Today (2008) 13, 440-446). 공결정의 형성은 공결정화(cocrystallization)을 통해 이루어진다. 공결정화 방법은 용매증발법(solvent evaporation technique), 반용매법(anti-solvent method), 용매 첨가 분쇄법(solvent drop grinding), 슬러리법(slurry technique), 고체상태 분쇄법(solid state grinfing) 등이 있다(Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74).
하기 화학식[1]의 구조를 갖는 우르솔릭산(ursolic acid)은 3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid의 화학명을 갖으며, 분자량은 456.68이다.
Figure 112018068320945-pat00001
우르솔릭산은 로즈마리, 라벤다, 체리, 사과 등에 존재하는 펜타사이클릭 트리테르펜산(pentacyclic triterpene acid)으로 인체 내에 유익한 천연 활성물질이다(Journal of Ethnopharmacology (2005) 100, 92-94). 우르솔릭산은 근육강화, 항산화, 항진균, 항염증, 체지방 분해 및 비만 억제 효과를 갖는다(Toxins (2005) 2, 2028-2466). 또한 우르솔릭산은 약물로서 항암 및 항종양 작용으로 위암이나 간암의 암세포의 성장 및 전이를 억제하는 효과를 나타낸다(Journal of Biomedicine and Biotechnology (2011) 2011, 419343). 또한 우르솔릭산은 근육축증(Muscle atrophy) 및 간섬유화(hepato fibrosis) 치료에도 효과가 있음이 보고되었다(J of Hepatology (2011) 55, 379-387). 그리고 고지혈증 치료제로서의 가능성이 있다는 것 또한 보고되었다(Bioorg Med Chem Lett (2011) 21, 5876-5880).
위에 설명한 바와 같이 우르솔릭산의 다양한 약학적 효과 및 효능을 입증하였음에도 약물로서의 활용이 제대로 이루어지고 있지 않다. 그 이유는 수용해도가 0.12㎍/L(PubChem:https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ursolic_acid, J.Chem.Thermodynamics (2012) 47, 372-375, Phytochemistry Letters (2009) 2, 85-87)로 매우 극난용성이며, 공개특허 10-2014-0024215에 따르면 우르솔릭산의 경구 흡수도가 1% 만으로 인체 내에서 흡수가 거의 되지 않아 약물로서의 약효를 제대로 나타내지 못하기 때문이다. 그러므로 우르솔릭산의 약물로서의 개발하고자 하는 노력을 기울이고 있지만 한계에 부딪치고 있는 실정이다. 이를 극복하기 위해 우르솔릭산 용매화물과 새로운 결정다형을 설계하여 용해도를 측정하였지만 제대로 1㎍/ml 이상의 용해도를 확보 할 수 없었다 (Cryst. Res. Technol. (2015) 50, 538-548). 그리고 현재 우르솔릭산의 공결정형성이 제대로 이루어지지 않아 공결정을 이용한 연구사례가 전무하다. 그 이유는 우르솔릭산이 O,OH의 작용기가 존재하여 분자간의 수소결합의 가능성을 갖고 있지만 O, OH의 작용기가 풍부하지 못하기 때문에 공결정 형성을 위한 공결정화는 공동분자와 분자간의 상호작용을 제대로 이루어낼 수 없기 때문이다. 따라서 우르솔릭산은 공결정을 형성하기 위한 고도의 결정공학적 설계가 필요하다. 다만 지금까지 업계에서는 우르솔릭산은 공결정의 형성이 어려울 것으로 인식해왔고, 그래서 공결정의 형성을 성공한 사례가 없다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 약물로서 활용가치가 뛰어난 천연 활성물질인 우르솔릭산(ursolic acid)의 약물로서의 개발을 어렵게 만드는 매우 심각한 문제점인 극난용성(수용해도: 0.12㎍/L) 및 경구 흡수도 1% 미만을 극복하고자 노력하였다. 그 결과 약제학적으로 사용 가능한 유기산인 시트릭산(citric acid)의 당량을 조절하면서 적절한 용매 및 반응 조건을 사용할 경우, 하기 화학식 2로 표시되는 신규한 우르솔릭산과 시트릭산(ursolic acid/citric acid) 1:1 비율로 수소결합하여 결정구조를 형성하는 우르솔릭산/시트릭산 공결정(ursolic acid/citric acid cocrystal)을 우수한 수율로 재현성 있게 제조하는 방법을 발굴하였고, 상기 신규한 공결정 또는 복합제는 우르솔릭산의 수용해도 및 위장관 pH에서의 용해도를 10000배 이상 증가시켜, 우르솔릭산의 문제점인 극난용성 및 낮은 경구 흡수도를 극복할 수 있고, 제제학적으로 유용한 신규 공결정 또는 복합제 임을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 말명의 목적은 신규한 우르솔릭산/시트릭산 공결정(ursolic acid/citric acid cocrystal) 또는 복합제를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정(ursolic acid/citric acid cocrystal) 또는 복합제의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 한 분자의 우르솔릭산 및 두 분자의 시트릭산이 결합된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제를 제공한다.
본 발명자들은 염기성 무기염류가 아닌 산성 유기염인 시트릭산을 사용하여 우르솔릭산/하이드로시트락상 공결정 또는 복합제를 제조하였다. 우르솔릭산은 구조적으로 카르복실산을 갖고 있어 O,OH의 작용기 들이 풍부하지만 염기성 작용기를 갖고 있지 않기 때문에 이온 결합에 의한 결정성 산부가염을 제조할 수 없다.
따라서 본 발명자들은 우르솔릭산의 극난용성을 극복하고자 산부가염의 특성인 높은 수용해도를 갖는 공결정을 제조하기 위해 수용해도가 매우 높으며, 3개 이상의 카르복실산을 갖고 있어, O,OH가 풍부한 시트릭산을 선정하여 공결정의 설계 및 제조를 시도하였으며, 실험적 최적화를 통해 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제(ursolic acid/citric acid cocrystal)를 재현성 있게 제조하는 방법을 확립하였으며, 이렇게 제조한 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 기존 우르솔릭산 보다 수용해도 및 위장관 pH의 용해도가 10000배 이상 증가 시켰으며, 용출속도 또한 증가 시켰다. 따라서 우르솔릭산의 심각한 문제점인 극난용성 및 경구 흡수도 1%미만 때문에 의약품으로서의 개발이 제대로 이루어지지 않았지만 본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제(ursolic acid/citric acid cocrystal)를 통해 이를 극복할 수 있어, 본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제(ursolic acid/citric acid cocrystal)를 사용하면 의약품으로서 우르솔릭산 개발을 가능하게 하기에 적절하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제(ursolic acid/citric acid cocrystal)는 다음 화학실 2로 표시 되는 화합물이다:
Figure 112018068320945-pat00002
상기 화학식에서, 점선은 수소결합을 나타낸다.
본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 상기 화학식 2와 같이 수소결합에 의해 한 분자의 우르솔릭산과 한 분자의 시트릭산이 1:1 비율로 공결정을 형성한다. 이와 같은 높은 수용해도를 갖는 시트릭산이 우르솔릭산과 수소결합으로 인해 결정구조를 이룸으로서 시트릭산과의 상호작용으로 인해 시트릭산이 용해 될 때 우르솔릭산도 함께 물에서 용해되기 때문에, 용해도가 증가 되는 것이다.
그러므로 수용해도 및 위장관 pH 용해도가 우르솔릭산에 비해 10000배 증가 되고 용출속도가 증가 될 수 있는 것이다. 이는 극난용성 때문에 의약품 개발이 힘들었던 우르솔릭산을 의약품으로 개발 가능하게 하는 의약품 원료로서 적절한 형태로서 최적화 된 형태를 갖게 한 것이며, 본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 신규한 결정구조는 어디에도 보고된 바 없는 신규한 결정구조이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 5.6±0.2°7.8±0.2°9.2±0.2°11.4±0.2°12.8±0.2°13.5±0.2°13.8±0.2°14.1±0.2°14.5±0.2°14.8±0.2°15.2±0.2°15.7±0.2°16.0±0.2°16.6±0.2°16.9±0.2°17.8±0.2°18.1±0.2°18.6±0.2°19.4±0.2°20.1±0.2°20.4±0.2°21.3±0.2°21.7±0.2°22.2±0.2°22.6±0.2°23.8±0.2°24.9±0.2°25.4±0.2°26.0±0.2°26.8±0.2°27.9±0.2°28.8±0.2°29.8±0.2°30.6±0.2°31.0±0.2°31.2±0.2°32.3±0.2°33.2±0.2°33.6±0.2°33.9±0.2°에서 각각의 특성피크를 보이고, 온도시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 150.08℃±2, 흡열 온도 153.69℃±2를 보이며, 고체 상태 탄소NMR(solid state CP/MAS 13C-NMR) 스펙트럼에서 178.5 ppm, 79.1 ppm, 48.7 ppm, 35.4 ppm에서 특성피크를 보이는 결정성 공결정 또는 복합제이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 제조 방법을 제공한다. (a) 우르솔릭산 및 유기용매를 혼합하고 이에 하이드로시트락산을 첨가하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 고반하는 단계; (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 냉각하고 교반하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 용매의 1/2를 증발시키는 단계; 및 (e) 상기 단계 (d)의 결과물을 진공건조하고 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제 결정을 수득하는 단계.
본 발명자들은 우르솔릭산의 약제학적으로 유용한 신규 공결정 및 복합제를 제조함과 더불어 제조과정에서 별도의 염류를 붙였다 떼어 내는 공정을 가하지 않아도 매우 순수한 신규 공결정 또는 복합제를 높은 수율로 제조 할 수 있는 방법을 확립하였다. 이 방법은 공결정화 중 용매 증발법이라 한다.
본 발명의 방법은 상술한 본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제를 제조하는 것이기 때문에, 이 둘 사이에 공통 된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
이하, 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제를 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다;
(a) 우르솔릭산 및 유기용매 혼합 및 시트릭산의 첨가
우선, 본 발명의 방법은 고체 분말의 우르솔릭산 및 유기용매를 혼합하고 이에 시트릭산을 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 우르솔릭산은 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (w/v)%로 첨가 되고, 보다 바람직하게는 6-25 (w/v)%이며, 보다 더 바람직하게는 10-20 (w/v)%이다.
상기 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 제조 시 높은 수율의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제를 생성시키고, 과량으로 사용 된 시트릭산의 제거에도 효과적인 용매로 검증 된 유기용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 시트릭산은 우르솔릭산에 대하여 2.1 내지 3.5 당량의 몰비로 첨가된다.
이는 시트릭산의 당량에 따라 온도시차주사 열량 분석(DSC)으로 확인된 바 시트릭산의 2.1 당량의 경우에만 우르솔릭산의 흡열피크가 완전히 사라지고, 신규한 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 흡열피크가 나타남을 확인 할 수 있었기 때문이다.
따라서 시트릭산은 우르솔릭산에 대하여 1 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는 것이 바람직하다. 이렇게 하여 얻어진 우르솔릭산 신규 공결정 또는 복합제는 우르솔릭산이 결합 된 다이시트릭산 공결정 또는 복합제가 된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 시트릭산은 상기 혼합된 우르솔릭산 및 유기용매에 1/3의 양으로 나누어 첨가된다.
이는 상기 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 제조시 고체분말 우르솔릭산과 시트릭산의 혼합 시 시트릭산의 혼합 비율이 다이시트릭산의 형성에 있어 중요하기 때문이다.
이에, 고체 분말 우르솔릭산과 혼합하는 시트릭산을 한 번에 첨가하는 것보다 전체 혼합 당량의 1/3씩의 시트릭산으로 나누어서 혼합할 때 가장 효과적으로 형성시킬 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 단계 (a)의 시트릭산은 상기 혼합된 우르솔릭산 및 유기용매에 1/3의 양으로 나누어 20분 간격으로 첨가한다.
(b) 상기 결과물의 승온 및 환류 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 교반하는 단계를 거친다.
상기 단계 (a)의 결과물의 승온 시간은 환류 온도에 도달하기 까지 1시간 이상의 시간이 소요되도록 온도의 조절이 팔요하며, 환류 온도에서의 교반시간은 세 시간이 넘지 않도록 하여야 한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 승온은 1시간 내지 3시간 동안 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 환류 교반은 1시간 내지 3시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 2시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 실시한다.
(c) 상기 결과물의 냉각 및 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)의 결과물, 즉 환류한 반응액을 냉각하고 교반하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 냉각은 15-40℃에서 실시하고, 보다 바람직하게는 온도 15-30℃에서 실시하며, 가장 바람직하게는 15-20℃에서 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 교반은 1-12시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 3시간 내지 5시간 동안 실시한다.
(d) 상기 결과물을 증발 및 교반
그 다음 본 발명의 방법은 상기 단계 (c)의 결과물, 즉 냉각된 반응액의 용매의 1/2 증발시키면서 교반하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 증발은 30-60℃에서 실시하고, 보다 바람직하게는 온도 30-50℃에서 실시하며, 가장 바람직하게는 30-40℃에서 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 교반은 1-12시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 3시간 내지 5시간 동안 실시한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)이후에 (d-1) 상기 단계 (d)의 결과물을 감압 여과 후 유기용매로 세척하는 단계를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d-1)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 아세톤이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c-1)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (v/v)%로 첨가되고, 보다 바람직하게는 1-10 (v/v)%, 보다 더 바람직하게는 2-5 (v/v)%이다.
(e) 상기 결과물의 진공건조 및 우르솔릭산 / 시트릭산 공결정 및 복합제 결정의 수득
마지막으로, 본 발명의 방법은 상기 단계 (e)의 결과물을 진공 건조하고 우르솔릭산/시트릭산 공결정 및 복합제 결정을 수득 하는 단계를 거친다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 진공 건조는 온도 30-65℃에서 8시간 내지 12시간 동안 실시한다.
보다 바람직하게는 상기 진공 건조는 온도 40-55℃에서 실시하고, 보다 더 바람직하게는 온도 45-50℃에서 실시한다.
상기 온도 및 시간 동안 진공 건조를 실시하여 수득한 결정성 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제 수분 함량이 1% 이하이며 순도는 HPLC로써 99.5% 이상 이다.
이러한 방법으로 위암, 간암에 세포를 억제할 수 있는 항함제, 근육축증, 간섬유화 및 고지혈증 치료제로서 이용 가능한 천연 활성물질인 우르솔릭산의 극난용성 및 경구 흡수도를 개선시켜 우르솔릭산을 약물로 개발 가능하게 할 수 있는 새로운 결정성 고체인 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제를 제조할 수 있고 제조 된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 우르솔릭산 1당량에 1당량의 시트릭산이 결합된 우르솔릭산/다이시트릭산 공결정 또는 복합제이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다;
(a) 본 발명은 한 분자의 우르솔릭산과 두 분자의 시트릭산이 결합된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제 및 이의 제조 방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 그 제조에 있어 공결정화를 통한 특수한 용매 환경에 시트릭산의 당량, 교반 용매의 증발 량, 용매의 증발 온도 및 시간을 조절함으로써. 최적 비율의 신규한 공결정을 우수한 순도 및 수율로 수득할 수 있다.
(c) 본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 매우 낮은 우르솔릭산의 수용해도를 본 발명의 공결정 및 복합제로 인해 우루솔릭산의 수용해도 및 위장관 pH의 용해도가 10000배 증가시켰고, 용출속도 또한 증가 시켰기에 우르솔릭산의 의약품 개발에 문제가 있었던 극난용성 및 경구 흡수도를 개선 할 수 있는 새로운 우르솔릭산 복합제 원료의약품으로서 매우 유용하다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 2은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 온도시차주사 열량 및 열중량 분석(DSC-TGA)의 열량곡선 결과를 보여준다.
도 3는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 고체상태 탄소NMR(solid state CP/MAS 13C-NMR)스펙트럼을 보여준다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 FE-SEM 사진을 보여준다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 우르솔릭산의 FE-SEM 사진을 보여준다.
도 6는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 우르솔릭산과 시트릭산의 1:1 비율을 액체 상태 1H-NMR 스펙트럼 적분 값으로 확인한 결과를 보여준다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제와 우르솔릭산의 용출속도 그래프를 보여준다.
도 8은 우르솔릭산/아스파틱산(UA/AA)의 DSC 열량곡선 결과를 보여준다.
도 9는 우르솔릭산/옥살릭산(UA/OA)의 DSC 열량곡선 결과를 보여준다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[ 실시예 1] 우르솔릭산 / 시트릭산 공결정 또는 복합제 제조
우르솔릭산 10g과 메탄올 100ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 하이트로시트릭산 1.2 당량을 1/3씩 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 15℃-20℃까지 냉각 한 후 3시간 동안 교반 하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 3시간 동안 교반 하면서 메탄올을 50ml 증발시켜 결정을 석출 시켰다. 석출 된 결정을 감압 여과 후 아세톤 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제(순도 99.5%, HPLC)를 90% 수율로 얻었다.
[ 실시예 2] 우르솔릭산 / 시트릭산 공결정 또는 복합제 제조
우르솔릭산 10g과 메탄올 100ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 하이트로시트릭산 1.2 당량)을 1/3씩 투입하고 온도를 2시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 1시간 더 교반하였다. 서서히 15℃-20℃까지 냉각 한 후 4시간 동안 교반 하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 5시간 동안 교반 하면서 메탄올을 50ml 증발시켜 결정을 석출 시켰다. 석출 된 결정을 감압 여과 후 아세톤 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제(순도 99.5%, HPLC)를 92% 수율로 얻었다.
[ 실험예 1] 분말 X-선 회절 ( PXRD )
PXRD 분석(도 1 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35°2θ까지 3°분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
PXRD를 통해 분석된 도 1의 PXRD 패턴의 2θ 회절각은 아래 표 1에 정리하였다:
Figure 112018068320945-pat00003
우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 PXRD 2θ 회절각 및 강도
[ 실험예 2] 열중량 분석 법( TGA )
TA사 로 부터 입수한 TGA Q50을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 350℃까지 10℃/min의 스캔속도로, TGA 팬을 이용하여 측정(도 2참조)을 수행하였다.
[ 실험예 3] 온도 시차주사 열량법 ( DSC )
TA사 로 부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔속도로, 밀폐 팬 및 열린 팬에서 DSC 측정(도 2참조)을 수행하였다.
[ 실험예 4] 고체상태 탄소NMR 스펙트럼 분석(Solid state CP/ MAS 13 C-NMR)
500MHz solid-state NMR(Avance II, Bruker, Billerica, Massachusetts, USA)를 이용하여, cross polarization(CP)/ magic angle spinning(MAS)을 통해 Solid-state CP/MAS 13C-NMR을 측정하였다. 측정조건은 spinning 5 KHz, pulse delay 10s, contact time 2 ms 이였으며 측정 시간은 샘플당 24시간 이었다(도 3참조).
[ 실험예 5] 우르솔릭산 / 시트릭산 공결정 또는 복합제의 용해도 평가
우르솔릭산은 0.12㎍/L의 수용해도를 갖는 매우 극난용성의 천연 활성물질이기 때문에 체내 흡수율이 낮아 경구 흡수도가 1%미만의 결과를 초래하여 의약품으로서 개발이 힘든 실정이다. 따라서 용해도 개선이 시급하였고 그에 따라 수용해도가 높은 시트릭산과 결합 시켜 새로운 공결정 및 복합제를 제조하여 우르솔릭산의 수용해도 및 위장관 pH 용해도를 개선시키고자 하였다. 그 결과를 아래 표 3에 정리하였고 분석조건은 하기 표 2와 같다.
이동상 A:B=80:20 (v/v)
A 아세토나이트릴
B 메탄올
유속 0.5 ml/min
UV 210 nm
Run time 30 min
희석액 메탄올
Injection volume 5μl
Column C18(50 mm x 4.6 mm. 3μm)
우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제 용해도
측정을 위한 HPLC 분석방법
H2O pH 1.2 pH 4 pH 6.8
우르솔릭산 0㎍/ml 0㎍/ml 0㎍/ml 0㎍/ml
우르솔릭산/시트릭산 공결정 11.8㎍/ml 13.6㎍/ml 12.4㎍/ml 11.5㎍/ml
우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제와 우르솔릭산의 용해도
상기 표 3에서 보는 것과 같이 우르솔릭산은 0.12㎍/L의 용해도를 갖기에 HPLC로 분석하였을 때, 우르솔산이 너무 적은 양 용해되어 HPLC로 검출 되지 않았다. 하지만 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제에서는 우르솔산의 용해도가 보고 된 용해도 보다 10000배 증가 된 결과를 나타내었다. 따라서 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 우르솔릭산의 의약품 개발의 원료의약품으로서의 활용가능성을 나타낼 수 있는 자료라 판단되었다.
[실험예 6] 40%에탄올-물에서의 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제와 우르솔릭산의 용출속도 평가
표 3에서 우르솔릭산이 물과 위장관 pH에서의 용해도를 HPLC를 이용하여 분석하였을 때 아무것도 검출 되지 않았다. 그 이유는 우르솔릭산의 수용해도가 0.12㎍/L 밖에 되지 않아서 HPLC가 검출하는데 한계가 있음을 예측하였다. 그래서 본 발명자는 우르솔릭산과 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 용출속도를 비교하기 위해, 각 용매들을 테스트 한 결과 40% 에탄올-물의 혼합용액을 사용하였을 때 우르솔릭산이 잘 용해 될 수 있는 최적의 조건임을 확인하였다. 그래서 이 40% 에탄올-물의 혼합용액을 이용하여 우르솔릭산과 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제의 용출속도를 비교 시험하여 도 7에 제시하였다.
그 결과 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제가 우르솔릭산에 비해 2배이상 증가 된 용출속도는 보이는 것을 확인하였다. 이처럼 우르솔릭산을 잘 용해 될 수 있는 혼합 용매에서도 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제가 우르솔릭산에 비해 매우 뛰어난 용출속도를 나타내기에 우르솔릭산의 문제점을 극복할 수 있는 새로운 원료의약 복합제로서 활용 가능할 것이라 기대한다.
[비교예 1] 우르솔릭산 공결정 스크리닝
본 발명에서 우르솔릭산의 공결정을 제조하기 위해 O, NH, OH가 풍부한 공동분자들인 아스파틱산, 옥살릭산, 시트릭산을 선정하여 산_산 분자 조건에서 수소결합을 유도하여 본 발명의 실시예 방법을 통해 공결정 스크리닝을 시도하였다. 그 결과 본 발명의 우르솔릭산/시트릭산 공결정에서는 신규 공결정에 해당 되는 DSC 흡열피크가 나타났다 (도 2). 하지만 우르솔릭산/아스파틱산(UA/AA)에서는 우르솔릭산(UA) 아스파틱산(AA) 분자들의 혼합 된 상태의 DSC 흡열피크만 존재하여 공결정이 형성 되지 않았다는 것을 확인 하였다(도 8). 그리고 우르솔릭산/옥살릭산에서 또한 우르솔릭산(UA) 옥살릭산(OA)의 각각의 DSC 흡열피크만 나타날 뿐 신규 공결정에 의한 새로운 DSC 피크가 나타나지 않았다(도 9). 이처럼 O, OH, NH 등이 풍부하여 분자간의 수소결합을 유도할 수 있는 조건을 통해 공결정이 유도하여도 분자간의 상호작용이 제대로 이루어지지 않는다면, 공결정형성을 이루어 낼 수 없다.
그리고 우르솔릭산은 대체적으로 O, OH의 작용기 들이 그리 풍부 하지 않기 때문에 더욱더 공결정형성을 유도하는 분자간의 수소결합을 제대로 유도시키기에 어렵다는 것이 공결정 연구가 제대로 이루어지지 않는 이유이다. 공결정의 형성은 O, OH, NH가 풍부하거나 이온환경을 억제하여 공결정화 (cocrystallization)를 통해 공결정 형성을 유도하더라도 공결정 형성이 제대로 이루어지지 않을 수 있다.
그러므로 이런 우르솔릭산과 같은 약물자체의 수소결합을 유도하는 작용기가 풍부하지 못한 분자구조에서는 더욱더 공결정의 형성이 어렵다. 이런 공결정은 통상적인 탐색 및 결정화방법으로는 이루어 낼 수 없다. 따라서 이 공결정을 형성하는 결정화 방법을 공결정화(cocrystallization)이라 말하는 이유이다. 분자간의 상호작용을 유도하는 설계는 매우 어려우며, 많은 시행착오와 결정공학 이론이 풍부하여야 하는 고도의 기술분야이다 (Drug Discovery Today (2008) 13, 440-446).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. 한 분자의 우르솔릭산과 한 분자의 시트릭산이 결합된 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제(ursolic acid/citric acid cocrystal)로서,
    상기 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 우르솔릭산 1당량에 1당량의 시트릭산이 결합된 것이고,
    상기 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 온도시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 150.08℃±2, 흡열 온도 153.69℃±2를 보이는 것인 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 우르솔릭산/시트릭산 공결정:
    화학식 2
    Figure 112018068320945-pat00004

    상기 화학식에서, 점선은 수소결합을 나타낸다.
  3. 제 1 항에 있어서, 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제는 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 5.6±0.2°7.8±0.2°9.2±0.2°11.4±0.2°12.8±0.2°13.5±0.2°13.8±0.2°14.1±0.2°14.5±0.2°14.8±0.2°15.2±0.2°15.7±0.2°16.0±0.2°16.6±0.2°16.9±0.2°17.8±0.2°18.1±0.2°18.6±0.2°19.4±0.2°20.1±0.2°20.4±0.2°21.3±0.2°21.7±0.2°22.2±0.2°22.6±0.2°23.8±0.2°24.9±0.2°25.4±0.2°26.0±0.2°26.8±0.2°27.9±0.2°28.8±0.2°29.8±0.2°30.6±0.2°31.0±0.2°31.2±0.2°32.3±0.2°33.2±0.2°33.6±0.2°33.9±0.2°에서 각각의 특성피크를 보이고, 고체 상태 탄소NMR(solid state CP/MAS 13C-NMR) 스펙트럼에서 178.5 ppm, 79.1 ppm, 48.7 ppm, 35.4 ppm에서 특성피크를 보이는 결정형인 것을 특징으로 하는 우르솔릭산/시트릭산 공결정 또는 복합제
  4. 삭제
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013043886A (ja) 2011-08-19 2013-03-04 Katsuhide Terada アシクロビル改変組成物及びその製造方法
US20140024708A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Banavara L. Mylari Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100321617B1 (ko) * 1997-06-16 2002-07-27 동아제약 주식회사 항진균제와 유기산류의 공융혼합물 및 이를 함유하는 약학적 제제
RU2407748C2 (ru) * 2005-06-10 2010-12-27 Пола Кемикал Индастриз Инк. Новое производное кислоты тритерпенового ряда и содержащий его препарат для наружного применения для кожи
KR100715311B1 (ko) * 2005-08-24 2007-05-07 한국콜마 주식회사 경피흡수가 증진되고 우르솔산이 안정화된 주름개선 화장료및 그 제조방법
CN102234304B (zh) * 2010-04-29 2014-11-05 上海开拓者医药发展有限公司 一种熊果酸盐、其制备方法及其晶体
CN102241723B (zh) * 2010-05-11 2015-06-03 上海开拓者医药发展有限公司 一种熊果酸盐及其制备方法和晶体
WO2014027777A2 (ko) * 2012-08-14 2014-02-20 한국콜마 주식회사 신규한 우르솔릭산 유도체 및 이의 제조 방법
KR101478110B1 (ko) * 2013-06-17 2014-12-31 한국생명공학연구원 돼지 호흡기 복합감염증 원인 세균에 대해 항균활성을 나타내는 우르솔산 및 이의 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013043886A (ja) 2011-08-19 2013-03-04 Katsuhide Terada アシクロビル改変組成物及びその製造方法
US20140024708A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Banavara L. Mylari Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity

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