KR102333167B1

KR102333167B1 - 효율적이고 대량생산이 가능한 미라베그론 무정형 제조방법

Info

Publication number: KR102333167B1
Application number: KR1020210067961A
Authority: KR
Inventors: 남시현; 안지훈
Original assignee: 유니셀랩 주식회사
Priority date: 2021-05-26
Filing date: 2021-05-26
Publication date: 2021-12-01

Abstract

본 발명자들은 일반적인 미라베그론의 문제점인 낮은 용해도를 극복하고 용매 사용량을 확연히 줄이며 미라베그론 무정형을 일정하게 수득할 수 있고, 일반적인 반응기를 사용하더라도 대량 생산이 가능하여 효율적이고, 85% 이상의 높을 수율을 갖는 감압증발 결정화와 유기용매인 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 혹은 이를 혼합한 용매의 조성물을 이용한 미라베그론 무정형 제조방법을 제공하는데 있다.

Description

효율적이고 대량생산이 가능한 미라베그론 무정형 제조방법 {An efficient and mass-producible Mirabegron amorphous manufacturing method}

본 발명은 기존의 미라베그론 무정형 제조방법에 있어서 용매사용량을 확연히 줄이고, 결정형으로 상전이 되지 않아 효율적이며 대량 생산이 가능한 미라베그론 무정형의 제조방법을 제공한다. 이로써 미라베그론 결정형의 낮은 용해도와 체내 흡수율 및 생체이용률의 문제점을 개선하였다.

무정형(amorphous)이란 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다. 때문에 결정형보다 높은 에너지 준위를 갖고 있어 결정형보다 용해도가 높다. 그러나 높은 에너지 준위로 인해 열역학적 안정성이 낮아 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되는 문제점을 갖고 있다.

따라서 무정형이 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되기 때문에 무정형을 정상적으로 수득하기에 매우 어려움이 있다. 그 이유는 무정형을 생산하는 결정화 방법이 과포화도를 극단적으로 높여 결정구조를 제대로 이루지 못한 상태에서 고체를 석출시키는 방법이기에, 무정형을 제대로 제조하고 수득하는 것에 대한 어려움을 나타내고 있다.

무정형의 일반적인 제조방법은 결정화속도를 매우 빠르게 제어하여 높은 과포화도를 빠르게 도달시키는 결정화 방법을 사용한다. 대표적으로 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정, 스프레이분무, 감압증발 등의 매우 극단적으로 결정화속도를 빠르게 유도시키는 방법을 사용한다. 결정화 방법을 통해 무정형을 제조한다면 초임계 장치, 액체질소 장치, 동결건조장치, 스프레이드라이어, 갑압증발기기 등과 같은 특수한 장비를 설치해야하기 때문에 이런 면에서 효율성이 떨어지며, 일반적인 원료의약품 제조 공정에서는 무정형 생산에 용이하지 못한 방법이다. 그리고 이런 극단적인 결정화 방법을 사용하여 무정형을 제조한다고 해도, 생산과정 중에서 무정형이 결정형으로 전이 되어 100% 무정형을 생산하는데 어려움을 겪고 있다(From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000; pp. 2-14).

의약물질에서 무정형의 활용은 결정형의 용해도가 낮아 체내 흡수율에 영향을 미쳐 생체이용률이 낮을 때, 보다 높은 용해도를 갖는 무정형을 이용하여 의약물질의 체내 흡수율을 높이고자 할 때 주로 많이 사용된다.

그리고 결정형 특허를 회피할 수 있는 신규 결정형의 개발이 용이하지 못할 때, 제네릭 의약품 시장에 우선적 발매를 위한 특허 회피용 원료의약품 고체로서의 활용에 무정형이 사용된다.

미라베그론은 하기 구조식(화학식 1)로 표시되며 대한민국 등록특허공보 제10-0506568호에 개시되었다.

[화학식 1]

미라베그론은 대한민국 등록특허공보 제10-0506568호에 최초로 공개된 물질이며, 인슐린 분비 촉진 작용과 인슐린 감수성 증강 작용을 더불어 갖고, 또한 선택적 β3수용체 자극 자용에 기초하는 항비만 작용 및 고지혈증 작용을 갖고, 당뇨병 치료에 유용한 화합물인 것으로 보고되었다.

현재 미라베그론 결정형으로 보고된 미라배그론 가이드라인 (FDA/Dratr Guidance on Mirabegron Active Integredient)에 의하면 미라베그론 α형의 수용해도는 0.082mg/mL 로 현저히 낮아 체내 흡수율이 좋지 못한 문제점을 갖고 있다.

그리고 미라베그론 신규 결정구조의 개발에 대한 어려움을 겪고 있어 국내외 제네릭을 준비하는 제약업계에서는 미라베그론 무정형을 사용하여 제제화를 진행하고 있다.

그 이유에서 국제공개특허공보 WO 2012-156998 에는 미라베그론을 아세톤에 용해하여 감압농축을 통해서 미라베그론 무정형을 제조한다.

하지만 국제공개특허공보 WO 2012-156998 에 기재된 미라베그론 무정형 제조방법에서 사용되는 용매는 미라베그론을 융해시키기 위해 미라베그론 대비 아세톤을 160배 사용하여 제조한다. 이때 용매가 미라베그론을 제대로 용해시키지 못하는 경우 동시다발적으로 결정을 석출시키지 못해 결정화 유도 과정 중 과포화에 의해 100% 무정형 석출이 아닌 결정형과 무정형의 혼합 또는 결정형의 석출을 야기할 수 있고, 용매의 사용량이 많아 높은 비용과 낮은 효율성과 더불어 대량 생산의 가능성이 떨어진다는 문제점을 벗어날 수 없다.

따라서 본 발명자들은 국제공개특허공보 WO 2012-156998 에 개시된 현재 사용되고 있는 미라베그론 무정형 제조방법의 문제점인 다량의 용매 사용량, 낮은 효율성, 낮은 수율 그리고 제조과정 중 결정형으로 상전이 되는 현상을 개선하고자 유기용매인 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 혹은 이를 혼합한 용매의 조성물을 사용하여 감압증발결정화 방법을 이용함으로써 원료의약품 회사에서 100% 무정형 생산이 가능한 새로운 미라베그론 무정형 제조방법을 개발하여, 결정형으로 상전이 되지 않고 무정형을 일정하게 제조할 수 있으며, 85% 이상의 높은 수율, 그리고 스프레이 분무기나 감압증류기 같은 추가 장비 없이 일반적인 반응기로 효율적인 제조를 할 수 있는 미라베그론 무정형 제조방법을 제공한다.

일반적으로 사용하고 있는 국제공개특허공보 WO 2012-156998 에 개시된 미라베그론 무정형 제조방법 토대로 실험을 진행하였다 (비교예 1, 도 7). 그 결과 제조과정 중 모두 무정형과 결정형의 혼합된 상태의 분말 x-선 회절 패턴 결과를 보였다. 그리고 수율은 60% 이하로 매우 저조한 것 또한 확인하였다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

대한민국 등록특허공보 제10-0506568호 국제공개특허공보 WO 2012-156998

본 발명자들은 일반적인 미라베그론의 문제점인 낮은 용해도와 체내 흡수율 및 생체이용률을 극복하고, 용매의 사용량을 확연히 줄이며, 하나의 용매뿐 만 아니라 여러 가지 혼합된 용매의 조성물을 통해 미라베그론 무정형을 일정하게 수득할 수 있으며, 일반적인 반응기를 사용하더라도 대량생산이 가능하여 제조방법의 효율성을 증대하고, 85% 이상의 높은 수율을 갖는 감압증발 결정화를 이용한 미라베그론 무정형 제조방법을 제공한다.

따라서 본 발명의 목적은 효율적이고 대량생산이 가능한 미라베그론 무정형의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 높은 효율성과 제조과정 중에 결정형으로의 상전이가 되지 않는 미라베그론의 무정형 제조방법을 제공한다.

본 발명은 아래의 단계를 포함한다.

(a) 미라베그론 결정형을 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 테트라하이트로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매에 완전 용해시키는 단계;

(b) 상기 (a)의 결과물을 감압증발 결정화를 통해 동시다발적으로 고체를 석출시키는 단계.

본 발명자들은 새로운 미라베그론 무정형을 효율적으로 수득할 수 있도록, 보다 쉽고 재현성 있는 결정화 방법을 설계하고, 생성 수율을 85% 이상으로 향상시킬 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과 아세톤 혹은 메탄올 혹은 테트라하이트로퓨란 혹은 이를 혼합한 용매의 조성물에 완전 용해하고 감압증발 결정화방법을 진행함으로써, 일반적인 미라베그론 무정형을 제조하는 결정화 방법보다 제조과정 중에서 결정형으로의 상전이를 제어하고, 용액 내에서 미라베그론 무정형의 안정성을 확보하고, 생성 수율을 85%까지 향상시키고, 대량 생산 또한 가능할 수 있게 하여, 우수한 품질의 미라베그론 무정형을 안정성 있게 개발할 수 있음을 확인하였다.

이하, 미라베그론 무정형을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계 별로 상세하게 설명하면 다음과 같다.

(a) 미라베그론 결정형을 유기용매에 용해

우선, 본 발명의 방법은 미라베그론 결정형을 유기용매에 완전 용해시키는 단계를 포함한다. 미라베그론 결정형이란 정제된 무정형 상태가 아닌 모든 원료를 말하며, 일 예로서 대한민국 등록특허공보 제10-0908796호에 있는 아세트산 아닐리드 유도체의 α형 결정형을 사용할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 미라베그론 결정형을 용해하기 위한 유기용매의 사용량은 결정형의 중량대비 20배사용이고, 보다 바람직하게는 15배사용, 보다 더 바람직하게는 10배사용이다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매이며, 보다 더 바람직하게는 메탄올, 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란이며, 가장 바람직하게는 메탄올이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 용해는 온도 30±5℃ 혹은 상온에서 실시한다.

(b) 감압증발 결정화 방법을 이용하여 고체를 수득하는 단계

그 다음, 본 발명의 방법은 상기 (a)의 결과물에서 감압증발 결정화 방법을 통해 무정형 고체를 수득하는 단계를 거친다.

본 발명의 구현예에 따르면, 감압증발 결정화 방법은 회전증발농축기 (rotary evaporator) 또는 감압증발이 가능한 반응기 즉, 농축이 가능한 유리반응기를 이용하여 결정화를 유도한다. 이때 회전증발농축기의 물중탕 및 반응기의 이중 자켓의 온도를 45도 내지 50도를 채택함으로써, 유기용매의 끓는점을 보다 빠르게 도달시켜 결정화의 과포화도를 급격하게 올려 100% 무정형을 수득할 수 있는 이점이 있다.

본 발명의 특징 중 하나는 감압증발결정화를 통해, 고체가 동시다발적으로 석출되어 이를 분말 X-선 회절 분석(PXRD)을 통해 분석해보면 미라베그론 무정형이 일정하게 수득 된다는 것이다 [도 2].

본 발명의 특징 중 하나는 일반적인 무정형 수득 방법인 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화처럼 장비를 이용하고 극단적인 방법을 사용하는 것이 아니라 일반적인 반응기에서 무정형을 수득할 수 있는 대량생산이 가능한 제조 방법이라는 것에 이점이 있다.

본 발명에서의 미라베그론 무정형 제조방법은 도 1의 모식도를 통해 보다 더 구체화되고 설명되어진다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 방법으로 제조된 미라베그론 무정형을 주성분으로 포함하는 과민성방광 치료용 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다.

(a) 본 발명은 미라베그론 무정형의 제조방법을 제공한다.

(b) 본 발명의 방법은 감압증발결정화를 사용함으로써, 일반적인 무정형 제조방법의 낮은 효율성을 개선하였고, 제조과정 중에서 결정형으로 상전이 되는 것을 개선하였다.

(c) 이로 인해, 미라베그론 무정형을 보다 효과적으로 수득하고, 일반적인 반응기를 통해 일정한 무정형의 생산을 가능하게 하였다.

(d) 또한 일반적인 미라베그론 무정형 제조방법에서 수율을 개선하였다.

도 1은 본 발명의 미라베그론 제조방법의 모식도를 보여준다.
도 2은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 미라베그론 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 미라베그론 무정형의 온도 시차주사 열량계(DSC)결과를 보여주며, 40℃ 내지 50℃에서 유리전이온도를 보여준다.
도 4은 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 미라베그론 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 5은 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 미라베그론 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 6은 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 미라베그론 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 7은 국제공개특허공보 WO 2012-156998 에서 실시예 1에 따라서 제조된 미라베그론 무정형의 분말X선 회절(PXRD)패턴 결과이다. 하지만 무정형이 아닌 무정형과 결정형의 혼합 결과로 나타났다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

[실시예 1] 감압증발을 통한 미라베그론 무정형 제조

대한민국 등록특허공보 제10-0908796호에 개시된 α형 결정형 미라베그론 55g과 아세톤 225ml, 메탄올 225ml를 넣은 후 열판 30℃에서 30분간 교반하여 완전 용해시킨다. 그 후 물중탕 온도 50℃에서 회절증발농축기를 이용하여 고체를 동시다발적으로 석출시킨 후 25℃에서 16시간 진공 건조하여 미라베그론 무정형 95% 수율로 얻었다 [도 2, 도 3].

[실시예 2] 감압증발을 통한 미라베그론 무정형 제조

대한민국 등록특허공보 제10-0908796호에 개시된 α형 결정형 미라베그론 60g과 아세톤 900ml, 메탄올 200ml를 넣은 후 물 중탕 45℃에서 30분간 교반하여 완전 용해시킨다. 그 후 물중탕 온도 50℃에서 회절증발농축기를 이용하여 고체를 동시다발적으로 석출시킨 후 25℃에서 16시간 진공 건조하여 미라베그론 무정형 88% 수율로 얻었다 [도 4].

[실시예 3] 감압증발을 통한 미라베그론 무정형 제조

대한민국 등록특허공보 제10-0908796호에 개시된 α형 결정형 미라베그론 60g과 테트라하이드로퓨란 960ml를 넣은 후 물 중탕에서 30℃ 30분간 교반하여 완전 용해시킨다. 그 후 물중탕 온도 50℃에서 회절증발농축기를 이용하여 고체를 동시다발적으로 석출시킨 후 25℃에서 16시간 진공 건조하여 미라베그론 무정형 86% 수율로 얻었다 [도 5].

[실시예 4] 감압증발을 통한 미라베그론 무정형 제조

대한민국 등록특허공보 제10-0908796호에 개시된 α형 결정형 미라베그론 1g과 메탄올 15ml를 넣은 후 상온에서 30분간 교반하여 완전 용해시킨다. 그 후 물중탕 온도 45℃에서 회절증발농축기를 이용하여 고체를 동시다발적으로 석출시킨 후 25℃에서 16시간 진공 건조하여 미라베그론 무정형 92% 수율로 얻었다 [도 6].

[비교예 1] 국제공개특허공보 WO 2012-156998 에서 실시예 1에 따른 미라베그론 무정형 제조

국제공개특허공보 WO 2012-156998의 실시예 1에서 나타난 제조방법에 따라 미라베그론 무정형을 제조하였다. 그 결과 도 7에서 분말 X-선 회절분석 패턴을 보는 것과 무정형과 결정형이 혼합된 형태로 나타났다.

[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)

PXRD 분석(도 2 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.

[실험예 2] 온도 시차주사 열량법(DSC)

TA사로부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도3 참조)을 수행하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예 일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

(a) 미라베그론 결정형 α 를 아세톤 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매에 완전 용해시키는 단계; 및
(b) 상기 (a) 의 결과물을 30분간 교반 용해한 후 100rpm 의 회전증발농축기를 이용하여 감압증발 결정화를 통해 동시다발적으로 고체를 석출시키는 단계를 포함하는 미라베그론 무정형 제조방법으로서, 제조과정 중에서 결정형으로 상전이되지 않는 것을 특징으로 하는 미라베그론 무정형 제조방법.
제 1 항에 있어서, 85 내지 95% 고수율의 미라베그론 무정형을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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