SK500302008A3 - Spôsob výroby escitalopramu - Google Patents
Spôsob výroby escitalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- SK500302008A3 SK500302008A3 SK50030-2008A SK500302008A SK500302008A3 SK 500302008 A3 SK500302008 A3 SK 500302008A3 SK 500302008 A SK500302008 A SK 500302008A SK 500302008 A3 SK500302008 A3 SK 500302008A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxybutyl
- fluorophenyl
- dimethylamino
- hydroxymethyl
- benzonitrile
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 title claims description 15
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 271
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 (+) - O Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OGODKNYCTJYXFF-HZPDHXFCSA-N bis(4-methylbenzoyl) (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 83
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 11
- OGODKNYCTJYXFF-HOTGVXAUSA-N bis(4-methylbenzoyl) (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CKESBQSMUJEOSP-BXKDBHETSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2-(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C(=O)[C@@](C(=O)O)(O)[C@H](O)C(=O)O)C CKESBQSMUJEOSP-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- UXLDFTUCNFDMOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2-(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)C(O)=O)C(O)=O UXLDFTUCNFDMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOFIIVWHXIDGT-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC=CC(C#N)=C1 PCOFIIVWHXIDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Spôsob výroby escitalopramu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresíva, escitalopramu.
Doterajší stav techniky
Escitalopram je dobre známy antidepresívny liek, ktorý má nasledujúci vzorec:
NC
F
Je to selektívny, centrálne účinný inhibítor opätovnej absorpcie serotonínu (5hydroxytryptamín; 5-HT), majúci navyše antidepresívne účinky.
Escitalopram a jeho farmaceutický účinok sú opísané v US patente č. 4,943,590. Opísané sú dva spôsoby prípravy escitalopramu. V jednom z nich sa 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril frakčne kryštalizuje vo forme soli s kyselinou (+)-O,O’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnou v 2propanole. Takto získaný kryštalický produkt pozostáva z malých kryštálikov, ktoré sa vysúšajú veľmi pomaličky a sú náchylné na udržanie sa v materských lúhoch. Nepostačujúce odstránenie materských lúhov poskytuje produkt s nízkou enantiomémou čistotou a preto sú potrebné ďalšie čistenia. Čistenia pohlcujú čas a rozpúšťadlo. Tieto problémy sú evidentnejšie v priemyselnom rozsahu.
-2Podstata vynálezu
Zistilo sa, že rozdelenie 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]3- (hydroxymetyl)-benzonitrilu trakčnou kryštalizáciou 4-[4-(dimetylamino)1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu vo forme soli s kyselinou (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoyl-vínnou v rozpúšťadlovom systéme zahrnujúcom 1-propanol, kde sa použije nie viac ako 0,5 mol kyseliny (+)(S,S)- alebo (-)-(R,R)-O,O’-di-p-toluoyl-vínnej na mol 4-[4-(dimetylamino)1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu vedie ku kryštalickému produktu, pričom kryštály sú väčšie a odlišného tvaru ako tie z 2-propanolu. Ukázalo sa, že tento proces je robustnou a stabilnou metódou na výrobu kryštálov s dobrými filtračnými vlasnosťami. Toto malo za následok oveľa lepšie drenážne vlastnosti a zníženie filtračných časov, ktoré majú dôležitý dopad na výrobu vo veľkom rozsahu. Typické filtračné časy pre dávku v priemyselnom rozsahu sú niekoľko hodín alebo menej.
Tento spôsob rozdelenia je užitočný pri výrobe escitalopramu.
Podrobný opis vynálezu
Jedným aspektom predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob rozdelenia
4- [4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu ako racemickej alebo neracemickej zmesi enantiomérov na jednotlivé izolované enantioméry, pričom uvedený spôsob zahrnuje krok trakčného kryštalizovania 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu vo forme soli s (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)-enantiomérom kyseliny O,O-di-p-toluoylvínnej v rozpúšťadlovom systéme obsahujúcom 1 -propanol, etanol alebo acetonitril.
Vo výhodnom uskutočnení sa použije nie viac ako 1 mol, ešte výhodnejšie nie viac ako 0,5 molu, (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)-enantioméru kyseliny 0,0-di-ptoluoylvínnej na mol 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu.
V jednom uskutočnení sa použije kyselina (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vínna. V ďalšom uskutočnení sa použije kyselina (-)-O,O-di-p-toluoyl-(R,R)-vínna.
-3Vo výhodnom uskutočnení je 1-propanol hlavnou zložkou rozpúšťadlového systému. V ešte výhodnejšom uskutočnení tvorí 1-propanol prinajmenšom 50 % rozpúšťadlového systému, ako napríklad prinajmenšom 75 %, prinajmenšom 90 % alebo prinajmenšom 95 % a v najvýhodnejšom uskutočnení je 1-propanol jedinou zložkou.
V rovnako výhodnom uskutočnení je etanol hlavnou zložkou rozpúšťadlového systému. Veste výhodnejšom uskutočnení tvorí etanol prinajmenšom 50 % objemových, ako napríklad prinajmenšom 75 %, prinajmenšom 90 %, alebo prinajmenšom 95 %, a v najvýhodnejšom uskutočnení je etanol jedinou zložkou.
V rovnako výhodnom uskutočnení je acetonitríl hlavnou zložkou rozpúšťadlového systému. V ešte výhodnejšom uskutočnení tvorí acetonitríl prinajmenšom 50 % objemových, ako napríklad prinajmenšom 75 %, prinajmenšom 90 %, alebo prinajmenšom 95 %, a v najvýhodnejšom uskutočnení je acetonitril jedinou zložkou.
V ďalšom uskutočnení obsahuje rozpúšťadlový systém jedno alebo viacero organických ko-rozpúšťadiel, výhodne vybrané zo skupiny zahrnujúcej toluén, dietyléter, etylacetát, dichlórmetán a acetonitril, ešte výhodnejšie toluén. Veste výhodnejšom uskutočnení je množstvo ko-rozpúšťadla z rozsahu 0-20 % objemových rozpúšťadlového systému, ako napríklad 0 -15 %, 0 -10 %, 0,5 - 8 %, 1 - 5 % alebo 1,5-3 %.
Veste ďalšom uskutočnení obsahuje rozpúšťadlový systém vodu. Veste výhodnejšom uskutočnení je obsah vody z rozsahu 0 - 8 % objemových rozpúšťadlového systému, ako napríklad 0,05 - 5 %, 0,1-3 % alebo 0,15-2 %.
V ešte ďalšom uskutočnení obsahuje rozpúšťadlový systém achirálnu kyselinu, ktorá je schopná protonovať 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1hydroxybutylj-3-(hydroxymetyl)-benzonitril, ale nezráža 4-[4-(dimetylamino)1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril vo forme soli za daných podmienok. Vo výhodnom uskutočnení je achirálna kyselina vybraná zo skupiny zahrnujúcej organické kyseliny, akou je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová a kyselina metánsulfónová, ešte výhodnejšie kyselina octová. V ešte výhodnejšom uskutočnení je množstvo achirálnej kyseliny z rozsahu 0 - 0,5
-4ekvivalentov vzhľadom na množstvo 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu, ako napríklad 0 - 0,4 ekv.
V ďalšom uskutočnení je rozpúšťadlový systém spoločne s rozpusteným 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilom a kyselinou (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoyl-vínnou ochladený z prvej teploty z rozsahu od 20 °C do teploty refluxu rozpúšťadlového systému, výhodne 25 °C až 70 °C, ešte výhodnejšie 30 °C až 50 °C, na druhú teplotu z rozsahu 0 °C až 40 °C, výhodne 10 °C až 30 °C, ešte výhodnejšie 15 °C až 25 °C. Vo výhodnom uskutočnení je rozdiel medzi prvou a druhou teplotou z rozsahu 5 °C až 50 °C, výhodne 10 °C až 40 °C, ešte výhodnejšie 15 °C až 30 °C.
Vo výhodnom uskutočnení sa zmes 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu, kyseliny (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)O,O-di-p-toluoyl-vínnej a rozpúšťadlového systému udržiava pri prvej teplote v priebehu časového intervalu z rozsahu 0-4 hodiny pred ochladením, ešte výhodnejšie 0,5 - 3 hodiny, a najvýhodnejšie 1 - 2 hodiny.
V ďalšom výhodnom uskutočnení sa zmes 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu, kyseliny (+)-(S,S)- alebo (-)(R,R)-O,O-di-p-toluoyl-vínnej a rozpúšťadlového systému naočkuje kryštálikmi požadovanej soli pri prvej teplote alebo počas chladenia. Výhodne je množstvo očkovacích kryštálikov z rozsahu 0,4 - 0,8 g očkovacích kryštálikov/kg 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu, ešte výhodnejšie z rozsahu 0,45 - 0,7 g/kg, najvýhodnejšie z rozsahu 0,5 - 0,6 g/kg
V rovnako výhodnom uskutočnení sa chladenie uskutoční v priebehu 8 hodín, výhodnejšie v priebehu 4 hodín, ešte výhodnejšie v priebehu 2 hodín. V ďalšom rovnako výhodnom uskutočnení sa vyzrážaná soľ oddelí z materského lúhu v priebehu 8 hodín od začiatku zrážania, ešte výhodnejšie v priebehu 4 hodín. V ešte ďalšom rovnako výhodnom uskutočnení sa oddelená soľ premyje v priebehu 4 hodín, ešte výhodnejšie v priebehu 2 hodín.
V ešte ďalšom uskutočnení sa z oddelenej soli opätovne vytvorí suspenzia alebo sa rekryštalizuje jeden alebo viackrát v rozpúšťadlovom systéme obsahujúcom 1-propanol alebo etanol pri ohriatí na teplotu z rozsahu od 30 °C do
-5teploty refluxu rozpúšťadla, ešte výhodnejšie 40 °C až 60 °C, potom sa ochladí na teplotu z rozsahu 0 °C až 40 °C, výhodne 10 °C až 30 °C, ešte výhodnejšie 15 °C až 25 °C. Vo výhodnom uskutočnení je hlavnou zložkou rozpúšťadlového systému 1-propanol alebo etanol. Veste výhodnejšom uskutočnení tvorí 1-propanol alebo etanol prinajmenšom 50 % rozpúšťadlového systému, ako napríklad prinajmenšom 75 %, prinajmenšom 90 % alebo prinajmenšom 95 %, a v najvýhodnejšom uskutočnení je 1-propanol alebo etanol jediným rozpúšťadlom. Vo výhodnom uskutočnení je hlavná zložka rozpúšťadlového systému použitého na opätovné vytvorenie suspenzie rovnaká ako hlavná zložka rozpúšťadlového systému použitého na kryštalizáciu.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob výroby escitalopramu, zahrnujúci rozdelenie 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu na jeho enantioméry, spôsobom určeným vyššie.
V jednom uskutočnení je jeden z izolovaných enantiomérov 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu stereoselektívne premenený na escitalopram.
Vo výhodnom uskutočnení je S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril stereoselektívne premenený na escitalopram.
V ešte výhodnejšom uskutočnení S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril reaguje s reaktívnym derivátom kyseliny, akým je napríklad chlorid kyseliny alebo anhydrid kyseliny, výhodne metánsulfonylchlorid alebo p-toluénsulfonylchlorid, v prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín alebo pyridín.
V celom rozsahu opisu a v nárokoch použité výrazy „rozdelenie“ a „rozdelený“ sa vzťahujú na proces, pri ktorom sa enantiomérna čistota racemickej alebo neracemickej zmesi enantiomérov zvýši, príkladom takéhoto procesu je proces, pri ktorom sa podiel nežiaduceho izoméru v zmesi zníži prinajmenšom na 20 %, za predpokladu, že pomer enantiomérov vo výslednej zmesi je v prospech žiaduceho enantioméru, ako demonštrujú nasledovné dva príklady:
-6i) Racemická zmes (50:50) sa premení na zmes s pomerom enantiomérov prinajmenšom 60:40, alebo ii) zmes 80:20 sa premení na zmes s pomerom enantiomérov prinajmenšom 84:16.
V celom rozsahu opisu a v nárokoch použitý výraz “racemická zmes” predstavuje zmes enantiomérov 50:50, pričom výraz “neracemická zmes predstavuje akúkoľvek zmes enantiomérov, ktorá nie je 50:50.
V celom rozsahu opisu a v nárokoch použitý výraz “izolovaný enantiomér” predstavuje enantiomér, ktorý je prinajmenšom 95% enantiomérne čistý, výhodne prinajmnešom 97% enantiomérne čistý, ešte výhodnejšie prinajmenšom 98% enantiomérne čistý, a najvýhodnejšie prinajmenšom 99% enantiomérne čistý.
V celom rozsahu opisu a v nárokoch použitý výraz frakčná kryštalizácia predstavuje proces, pri ktorom jeden enantiomér kryštalizuje vo forme soli s chirálnou kyselinou prednostne pred druhým enantiomérom a v uvedenom procese môže kryštalizácia začať z roztoku soli alebo suspenzie soli.
V celom rozsahu opisu a v nárokoch použitý výraz “rozpúšťadlový systém” predstavuje kombináciu organických rozpúšťadiel a vody-ak je táto prítomná. Výraz “organické rozpúšťadlo” zahrnuje akékoľvek protické alebo aprotické rozpúšťadlo, akým sú napríklad alkoholy, estery, alkány, étery a aromáty, avšak s výnimkou kyselín, akými sú napríklad karboxylové kyseliny a báz, akými sú napríklad amíny.
V celom rozsahu opisu a v nárokoch použitý výraz “opätovne vytvorenie suspenzie” sa vzťahuje na proces, v ktorom je kryštalický materiál suspendovaný v rozpúšťadle pri teplote, pri ktorej sa kryštalický materiál čiastočne rozpúšťa, a následne nasleduje ochladenie, po ktorom rozpustený materiál opäť čiastočne kryštalizuje.
V celom rozsahu opisu a v nárokoch použitý výraz “rekryštalizovaný” sa vzťahuje na proces, pri ktorom je kryštalický materiál rozpustený v rozpúšťadle pri teplote, pri ktorej sa kryštalický materiál čiastočne rozpúšťa, voliteľne filtrovaný, aby sa odstránil nerozpustný materiál, a nasledovne ochladený, pričom rozpustený materiál opäť čiastočne kryštalizuje.
Ak nie je chirálna čistota S- alebo R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilového produktu získaného spôsobom
-7určeným vyššie postačujúco vysoká, čo sa môže okrem iného objaviť, ak sa použije materský lúh ako produkt, chirálna čistota sa môže ďalej zlepšovať zrážaním racemického 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu z roztoku produktu obohateného o S- alebo R-4-[4-(dímetylamino)1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril, pričom sa ponechá ďalší obohatený S- alebo R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3(hydroxymetyl)-benzonitril v roztoku, ako je to určené vo W02004/056754.
S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitril sa môže stereoselektívne premeniť na escitalopram, ako je to určené v EP0347066.
R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitril môže byť premenený na escitalopram, ako je to určené vo W003/000672.
Ak nie je chirálna čistota S-citalopramového produktu získaného spôsobom určeným vyššie, postačujúco vysoká, čo sa môže okrem iného objaviť, ak sa použije materský lúh ako produkt, chirálna čistota sa môže ďalej zlepšovať zrážaním, racemického citalopramu z roztoku produktu obohateného o S-citalopram, pričom sa ponechá ďalší obohatený S-citalopram v roztoku, ako je to určené vo W02003/000672.
Experimentálna časť
V celom opise a patentových nárokoch sú použité nasledovné skratky:
Eq (ekv.) znamená ekvivalenty a vypočítava sa ako molárny pomer vzhľadom na množstvo 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu.
V predstavuje objemy a vypočíta sa ako mililitre rozpúšťadla na gram 4-[4(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilovej voľnej bázy.
Molárny výťažok sa vypočíta ako mol S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu v produkte na mol racemického 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilového východiskového materiálu.
-8Očkovacie kryštály
Kryštáliky na očkovanie sa môžu pripraviť zmiešaním roztoku S-4-[4(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu (10 g) v 1-propanole (9,5 ml) s roztokom kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vinnej (11,6 g) v 1-propanole (88 ml) alebo zmiešaním roztoku R-4-[4-(dimetylamino)1-(4!-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu (10 g) v 1-propanole (9,5 ml) s roztokom kyseliny (-)-0,0 -di-p-toluoyl-(R,R)-vínnej (11,6 g) v 1-propanole (88 ml). Alternatívne, kryštáliky na očkovanie sa môžu vytvoriť podobným spôsobom použitím etanolu ako rozpúšťadla namiesto 1-propanolu. Výhodne, kryštáliky na očkovanie sú kryštalizované z toho istého rozpúšťadla, aké bude použité na kryštalizáciu, v ktorej budú použité. Kryštály vytvorené podľa príkladov uvedených nižšie môžu byť takiež použité ako kryštáliky na očkovanie.
S- alebo R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxylmetyl)-benzonitril použitý na prípravu kryštálikov na očkovanie sa môže získať spôsobom opísaným v EP0347066 alebo W003/006449.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina (+)-0,0’-di-p-toluoyl-(S,S)-vinna (0,39 ekv.) sa rozpustila v 1propanole (3,44 V). Zmes sa zohriala na teplotu okolo 40 °C a pridala sa kyselina octová (0,2 ekv.). Tento roztok sa premenil v priebehu jednej hodiny na roztok 4-[4(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilovej voľnej bázy v 1-propanole (0,95 V) obsahujúcom 0,1 V toluénu. Stanovovaná zmes, ktorá teraz celkovo obsahovala 4,4 V 1-propanolu sa naočkovala kryštálikmi na očkovanie obsahujúcimi S-4-[4-(dimetylamino)-1 -(4*-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3(hydroxymetyl)-benzonitril a kyselinu (+)-O,O’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnu a potom sa miešala pri teplote 40 °C v priebehu 2 hodín. Zmes sa ochladila na 20 až 25 °C v priebehu 2 hodín. Produkt sa prefiltroval a premyl sa dvakrát 1-propanolom. Enantiomérna čistota bola zvyčajne v rozsahu od okolo 91 % do okolo 98 % S.
-9Produkt opätovne vytvoril suspenziu v 1-propanole (2,5 V) pri teplote okolo 50 °C v priebehu 2 hodín. Zmes sa ochladila na 20 až 25 °C. Produkt sa prefiltroval a premyl 1-propanolom. Enantiomérna čistota bola spravidla okolo 99,3 % S. Molárny výťažok bol spravidla 34 až 36 %.
Príklad 2
Kyselina (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínna (0,4 ekv.) sa rozpustila v 1propanole (3,5 V). Zmes sa ohriala až na teplotu okolo 40 °C, pridala sa kyselina octová (0,2 ekv.) a potom sa roztok preniesol do roztoku 4-[4-(dimetylamino)1-(4'-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilovej voľnej bázy v 1propanole obsahujúcom 0,1 V toluénu. Stanovovaná zmes, ktorá teraz celkovo obsahovala 4,5 V 1-propanolu sa naočkovala kryštálikmi na očkovanie obsahujúcimi S-4-[4-(dimetylamino)-1 -(4‘-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril a kyselinu (+)-0,0’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnu a potom sa miešala pri teplote 40 °C dve hodiny. Zmes sa ochladila na 20 až 25 °C v priebehu dvoch hodín. Produkt sa odfiltroval (filtračný reaktor) a premyl sa 1-propanolom.
Enantiomérna čistota bola spravidla okolo 97 % S alebo vyššie.
Vzorová dávka poskytla molárny výťažok: 33,8 %, enantiomérna čistota: 99,0 % S.
Príklad 3
Použil sa všeobecný postup príkladu 2, avšak sa použilo 0,5 ekv. kyseliny (+)-O,O’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej a 10 V 1-propanolu. V systéme nebol prítomný žiadny toluén alebo kyselina octová.
Vzorová dávka poskytla molárny výťažok: 29,5 %; enantiomérna čistota: 99,2 %S.
Príklad 4
Použil sa všeobecný postup príkladu 2. K roztoku 4-[4-(dimetylamino)1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilovej voľnej bázy v 1-10propanole sa pridalo 0,05 V vody. V systéme nebol prítomný žiadny toluén alebo kyselina octová.
Vzorová dávka poskytla molárny výťažok: 29,3 %; enantiomérna čistota: 99,3 %S.
Príklad 5
Použil sa všeobecný postup príkladu 2, použilo sa len 0,25 ekv. kyseliny (+)O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej. V systéme nebola prítomná žiadna kyselina octová.
Vzorová dávka poskytla molárny výťažok: 29,4 %; enantiomérna čistota: 99,0 %S.
Príklad 6
Použil sa všeobecný postup príkladu 2. V systéme nebola prítomná žiadna kyselina octová.
Vzorová dávka poskytla molárny výťažok: 32,6 %; enantiomérna čistota: 98,0 %S.
Príklad 7
Použil sa všeobecný postup príkladu 2. V systéme nebola prítomná žiadna kyselina octová. Experiment sa uskutočnil s malým množstvom vody (0,01 V).
Vzorová dávka poskytla molárny výťažok: 32,5 %; enantiomérna čistota: 98,7 %S.
Príklad 8
Použil sa všeobecný postup príkladu 2. V systéme nebola prítomná žiadna kyselina octová. Experiment sa uskutočnil s väčším množstvom vody (0,05 V). Vzorové dávky poskytli:
Molárny výťažok: 34,7 %; enantiomérna čistota: 99,0 % S.
-11 Príklad 9
Použil sa všeobecný postup príkladu 2. Dodatočne sa pridalo malé množstvo vody (0,05 V) k roztoku 4-[4-(dimetylamino)-1-(4'-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3(hydroxymetyl)-benzonitrilovej voľnej bázy v 1-propanole.
Vzorová dávka poskytla molárny výťažok: 33,0 %; enantiomérna čistota: 99,1 %S.
Príklad 10
100 g (0,292 molov) 4-(4-dimetylamino-1-(4’-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl)3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu sa rozpustilo v 150 ml čistého etanolu pri teplote 40 °C. Pri udržiavaní teploty okolo 40 ’C sa v priebehu jednej hodiny pridal roztok pripravený z 57,5 g (0,148 molov) kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej a 350 ml čistého etanolu. Zmes sa naočkovala a potom sa ochladila počas noci na izbovú teplotu. Suspenzia sa ochladila na 0°C a potom sa prefiltrovala.
Molárny výťažok 29,5 %, enantiomérna čistota 98,2 % S.
Príklad 11
Kyselina (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vínna (0,25 ekv.) sa rozpustila v 1propanole (200 ml). Zmes sa ohriala na okolo 40 ’C a potom sa roztok preniesol do roztoku 4-[4-(dimetylamino)-1 -(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxylmetyl)benzonitrilovej voľnej bázy (100 g) v 1-propanole (100 ml) obsahujúcom 11 g toluénu. Výsledná zmes, obsahujúca teraz celkovo 3 V 1-propanolu sa naočkovala pri teplote 40 °C očkovacími kryštálikmi obsahujúcimi S-4-[4-(dimetylamino)1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril a kyselinu (+)-O,O’-dip-toluoyl-(S,S)-vínnu a potom sa miešala pri teplote 40 ’C dve hodiny. Zmes sa ochladila na 20 °C v priebehu dvoch hodín a počas noci sa udržiavala pri teplote 20 °C. Produkt sa prefiltroval (filtračný reaktor) a premyl sa 1-propanolom.
Molárny výťažok: 31,8 %, enantiomérna čistota: 95,5 % S.
-12Príklad 12
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 10 V.
Molárny výťažok: 30,7 %, enantiomérna čistota: 98,9 % S.
Príklad 13
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 4,3 V a použilo sa 0,39 ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej. Tento príklad sa zopakoval niekoľko krát. Kryštalizačné dávky sa udržiavali pri teplote 20 °C v priebehu do 16 hodín, spravidla do 8 hodín.
Molárne výťažky: okolo 35 %, enantiomérna čistota: > 98 % S.
Príklad 14
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 4,5 V, použilo sa 0,50 ekv. kyseliny (+)-O,O’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol 0,5 hodiny.
Molárny výťažok: 36 %, enantiomérna čistota: 97,2% S.
Príklad 15
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 4,4 V, použilo sa 0,60 ekv. kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol 0,5 hodiny.
Molárny výťažok: 38,9 %, enantiomérna čistota: 82,8 % S.
Príklad 16
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 4,5 V, použilo sa 0,675 ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
-13Molárny výťažok: 35,2 %, enantiomérna čistota: 76,2 % S.
Príklad 17
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 6 V, použilo sa 0,75 ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol 0,5 hodiny.
Molárny výťažok: 24,8 %, enantiomérna čistota: 99,4 % S.
Príklad 18
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 6 V, použilo sa 0,75ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 31 %, enantiomérna čistota: 99,4 % S.
Príklad 19
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 4,5 V, použilo sa 0,75 ekv. kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 30,3 %, enantiomérna čistota: 99,0 % S.
Príklad 20
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že celkový objem 1-propanolu bol 4,5 V, použilo sa 0,75 ekv. kyseliny (+)-0,0 -di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol 4 dni.
Molárny výťažok: 32,2 %, enantiomérna čistota: 92,8 % S.
Príklad 21
-14Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použil acetonitril namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 10 V, použilo sa 0,25 ekv. kyseliny (+)O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 30,0 %, enantiomérna čistota: 96,0 % S.
Príklad 22
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použil acetonitril namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,50 ekv. kyseliny (+)O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 24,7 %, enantiomérna čistota: 99,2 % S.
Príklad 23
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (50:50) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 2 V (Kyselina (+)-O,O’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínna a 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1-hydroxybutyl]-3-(hydroxylmetyl)-benzonitrilová voľná báza sa rozpustili v 4,5 V dichlórmetánu, 3,5 V dichlórmetánu sa odestilovalo a pridalo sa 1 V 1-propanolu), použilo sa 0,25 ekv. kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 18,5 %, enantiomérna čistota: 96,9 % S.
Príklad 24
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (95:5) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,35 ekv. kyseliny (+)-O,O’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 35,7 %, enantiomérna čistota: 78,8 % S.
Príklad 25
-15Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (85:15) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,4 ekv. kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 31 %, enantiomérna čistota: 98,2 % S.
Príklad 26
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (50:50) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,4 V, použilo sa 0,5ekv. kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 16,4 %, enantiomérna čistota: 98,9 % S.
Príklad 27
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (75:25) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,5ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 34,2 %, enantiomérna čistota: 98,8 % S.
Príklad 28
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že kryštalizačná zmes neobsahovala toluén, ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1-propanolu a dichlórmetánu (85:15) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,5 ekv. kyseliny (+)O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 37,8 %, enantiomérna čistota: 98,8 % S.
Príklad 29
-16Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1 propanolu a dichlórmetánu (85:15) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,5 ekv. kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 36,6 %, enantiomérna čistota: 97,6 % S.
Príklad 29
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (90:10) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,5ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc. Tento príklad sa uskutočnil dvakrát s nasledujúcimi výsledkami.
Molárny výťažok: 38,9 %, enantiomérna čistota: 97,7 % S.
Molárny výťažok: 35,8 %, enantiomérna čistota: 98,5 % S.
Príklad 30
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (92,5:7,5) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 6,0 V, použilo sa 0,5ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc. Tento príklad sa uskutočnil dvakrát s nasledujúcimi výsledkami.
Molárny výťažok: 35,1 %, enantiomérna čistota: 98,6 % S.
Molárny výťažok: 39,0 %, enantiomérna čistota: 81,3 % S.
Príklad 31
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (95:5) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,5 ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol 0,5 hodiny.
-17Molárny výťažok: 35,0 %, enantiomérna čistota: 98,4 % S.
Príklad 32
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a dichlórmetánu (90:10) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,6 V, použilo sa 0,6 ekv. kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 38,5 %, enantiomérna čistota: 99,1 % S.
Príklad 33
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a acetonitrilu (15:85) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,5ekv. kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vlnnej, azdržný čas pred filtráciou bol 0,5 hodiny.
Molárny výťažok: 25,9 %, enantiomérna čistota: 99,2 % S.
Príklad 34
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a acetonitrilu (85:15) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,5ekv. kyseliny (+)-O,O’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
Molárny výťažok: 18,5 %, enantiomérna čistota: 99,4 % S.
Príklad 35
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a acetonitrilu (90:10) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V, použilo sa 0,5 ekv. kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, azdržný čas pred filtráciou bol celá noc.
-18Molárny výťažok: 29,9 %, enantiomérna čistota: 99,3 % S.
Príklad 36
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a etylacetátu (31:69) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,5 V , a hneď nato sa pridalo 2 V 1-propanolu, použilo sa 0,25 ekv. kyseliny (+)-0,0-di-ptoluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol 0,5 hodiny.
Molárny výťažok: 28,6 %, enantiomérna čistota: 98,4 % S.
Príklad 37
Príklad 11 sa zopakoval, s výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použila zmes 1propanolu a etanolu (50:50) namiesto 1-propanolu v celkovom objeme 4,4 V, použilo sa 0,5 ekv. kyseliny (+)-0,0 -di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej, a zdržný čas pred filtráciou bol 0,5 hodiny.
Molárny výťažok: 27,4 %, enantiomérna čistota: 99,4 % S.
Príklad 38
Škála príkladov sa viedla tak, aby sa preskúmalo rozlíšenie diolu s (+)-(S,S)DTT. Všeobecný postup je opísaný nižšie, a detaily a výsledky pre každú reakciu sú uvedené v tabuľke 1.
Racemický diol (20 g, 58,4 mmol) sa rozpustil v približne polovici rozpúšťadla použitého napríklad pri teplote 40 °C. (+)-(S,S)-DTT.H2O (množstvo bližšie určené v tabuľke) sa pridalo vo forme roztoku v druhej polovici rozpúšťadla. Roztok sa udržiaval pri teplote 40 °C a naočkoval sa počas 2 minút kryštálikmi (S)-diol.1/2(+)(S,S)-DTT (približne 5 mg). Kyštalizácia zvyčajne začala v priebehu 5-10 minút po naočkovaní. Po 2 hodinách pri teplote 40 °C sa teplota roztoku znížila na hodnotu 20 °C v priebehu 2 hodín, a roztok sa udržiaval pri tejto teplote ďalšiu 1 hodinu.
-19Produkt sa potom oddelil filtráciou, premyl sa vhodným roztokom (2 x 20 ml) a počas noci sa vysušil pri teplote 60 °C za zníženého tlaku.
Tabuľka 1: Výsledky príkladu 38
| Príklad | Rozpúšťadlo alebo | Celkový | Ekvivalenty | Výťažok | Pomer |
| číslo | zmes rozpúšťadiel (zmesi sú vyjadrené ako obj./obj. %) | objem použitého rozpúšťadla (ml) | použitého DTT | (%) | S/R |
| 38a | 1-propanol | 60 | 0,25 | 16,7 | 96,0/4,0 |
| 38b | 1-propanol | 86 | 0,39 | 19,9 | 97,0/3,0 |
| 38c | 1-propanol | 90 | 0,5 | 26 | 77,3/22,7 |
| 38d | 1-propanol | 90 | 0,68 | 15,8 | 98,4/1,6 |
| 38e | 1-propanol | 120 | 0,75 | 11,5 | 96,6/3,4 |
| 38f | Acetonitril | 200 | 0,25 | 9,4 | 91,8/8,2 |
| 38g | Acetonitril | 90 | 0,5 | 17,2 | 78,7/21,3 |
| 38h | 1 -propanol/acetonitril (15/85) | 90 | 0,5 | 14,2 | 99,3/0,7 |
| 38i | 1 -propanol/acetonitril (85/15) | 90 | 0,5 | 9,8 | 99,0/1,0 |
| 38j | 1 -propanol/acetonitril (90/10) | 90 | 0,5 | 13,9 | 99,4/0,6 |
| 38k | 1 -propanol/etylacetát (31/69) | 90 | 0,25 | 15,1 | 94,0/6,0 |
| 38I | 1-propanol/etanol (50/50) | 90 | 0,5 | 15,4 | 99,3/0,7 |
| 38m | 1-propanol/DCM (50/50) | 40 | 0,25 | 11,7 | 96,0/4,0 |
| 38n | 1-propanol/DCM | 90 | 0,4 | 34,6 | 98,6/1,4 |
(85/15)
| 38o | 1-propanol/DCM (75/25) | 90 | 0,5 | 26,6 | 98,4/1,6 |
| 38p | 1-propanol/DCM (85/15) | 90 | 0,5 | 33,7 | 98,8/1,2 |
| 38q | 1-propanol/DCM (90/10) | 90 | 0,5 | 35,8 | 99,3/0,7 |
| 38r | 1-propanol/DCM (92,5/7,5) | 120 | 0,5 | 37,6 | 99,0/1,0 |
| 38s | 1-propanol/DCM (95/5) | 90 | 0,5 | 36,6 | 99,4/0,6 |
| 38t | 1-propanol/DCM (90/10) | 90 | 0,6 | 29,6 | 99,1/0,9 |
| 38u | Etanol/DCM (50/50) | 60 | 0,5 | 0 | n/a |
| 38v | Etanol/DCM (75/25) | 90 | 0,5 | 0,7 | 96,5/3,5 |
| 38w | Etanol/DCM (85/15) | 90 | 0,5 | 9,9 | 98,8/1,2 |
| 38x | Etanol | 100 | 0,5 | 20,7 | 99,6/0,4 |
Hoci príklady vyššie sa uskutočnili za použitia kyseliny (+)-0,0-d i-p-toluoyl(S,S)-vínnej, ktorá sa zráža spoločne s S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilom, pričom materský lúh zostáva obohatený R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilom, odborníkovi v danej oblasti techniky bude jasné, že rovnako dobre môže použiť kyselinu (-)-0,0-di-p-toluoyl-(R,R)-vínnu, ktorá sa zráža spoločne s R-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilom, pričom materský lúh zostáva obohatený S-4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilom.
Hoci štandardný spôsob pridania je: kyselina (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S.S)vínna, pridaná k 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxylmetyl)-benzonitrilu; tento spôsob pridania sa môže obrátiť na (4-[4-(dimetylamino)1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril pridaný ku kyseline (+)-O,O’-di-p-toluoyl-(S,S)-vínnej.
7Ρ i'OOZo-2(?fä
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob rozdelenia 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3(hydroxymetyl)-benzonitrilu ako racemickej zmesi alebo zmesi neracemických enantiomérov na jej izolované enantioméry, ktorý zahrnuje krok trakčnej kryštalizácie 4-[4-(dimetylamino)-1 -(4‘-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu vo forme soli s (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)-enantiomérom kyseliny 0,0di-p-toluoyl-vínnej v rozpúšťadlovom systéme obsahujúcom 1-propanol, etanol alebo acetón itril.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa použije nie viac ako 1 mol, výhodne nie viac ako 0,5 molu (+)-(S,S) alebo (-)-(R,R)-enantioméru kyseliny Ο,Ο-di-p-toluoyl-vínnej na mol 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použije kyselina (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vínna.
- 4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije kyselina (-)-0,0-di-p-toluoyl-(R,R)-vínna.
- 5. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že 1-propanol je hlavnou zložkou rozpúšťadlového systému.
- 6. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m, že etanol je hlavnou zložkou rozpúšťadlového systému.
- 7. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m, že acetonitril je hlavnou zložkou rozpúšťadlového systému.
- 8. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m, že rozpúšťadlový systém zahrnuje jedno alebo viac organických ko-22rozpúšťadiel, výhodne zahrnujúcich toluén, dietyléter, etylacetát a dichlórmetán, výhodnejšie toluén.
- 9. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8,vyznačujúci sa t ý m, že rozpúšťadlový systém obsahuje vodu.
- 10. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že rozpúšťadlový systém obsahuje achirálnu kyselinu, ktorá je schopná protonácie 4-[4-(dimetylamino)-1 -(4‘-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu, ale nezráža 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3(hydroxymetyl)-benzonitril vo forme soli za uvedených podmienok.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že achirálna kyselina je vybratá zo skupiny zahrnujúcej organické kyseliny, akou je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová a kyselina metánsulfónová, výhodne kyselina octová.
- 12. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11,vyznačujúci sa t ý m, že rozpúšťadlový systém spoločne s rozpusteným 4-[4-(dimetylamino)-1 -(4‘-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilom a kyselinou (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)-O,O’-di-p-toluoyl-vínnou sa ochladil z prvej teploty v rozsahu od 20 °C do teploty refluxu pre rozpúšťadlový systém na druhú teplotu v rozsahu 0 °C až 40 °C.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zmes 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu, kyseliny (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoyl-vínnej a rozpúšťadlového systému sa udržiava pri prvej teplote v priebehu časového intervalu 0 až 4 hodiny pred ochladením.
- 14. Spôsob podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že zmes 4-[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzo-23nitrilu, kyseliny (+)-(S,S)- alebo (-)-(R,R)-O,O-di-p-toluoyl-vínnej a rozpúšťadlového systému sa naočkuje kryštálikmi požadovanej soli pri prvej teplote alebo počas chladenia.
- 15. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 14, vyznačujúci sa t ý m, že chladenie sa uskutočňuje v priebehu 8 hodín.
- 16. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa t ý m, že vyzrážaná soľ sa oddelí od materského roztoku v priebehu 8 hodín od začiatku zrážania.
- 17. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, v y z n a č u j ú c i sa tým, že oddelená soľ sa premýva v priebehu 4 hodín.
- 18. Spôsob podľa nároku ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa t ý m, že z oddelenej soli sa opätovne vytvorí suspenzia alebo sa rekryštalizuje jeden alebo viackrát v rozpúšťadlovom systéme obsahujúcom 1-propanol alebo etanol pomocou ohriatia na teplotu v rozsahu od 30 °C do teploty refluxu pre rozpúšťadlo, výhodnejšie 40 °C až 60 °C, po čom nasleduje ochladenie na teplotu v rozsahu od 0 °C do 40 °C.
- 19. Spôsob výroby escitalopramu zahrnujúci spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18.
- 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stereoselektívnu premenu jedného z izolovaných enantiomérov 4-[4(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu na escitalopram.
- 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že S-4[4-(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitril sa stereoselektívne premení na escitalopram.-2422. Spôsob podľa nároku 21,vyznačujúc i sa tým, že S-4-[4(dimetylamino)-1-(4‘-fluórfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril reaguje s reaktívnym derivátom kyseliny, akým je napríklad chlorid kyseliny alebo anhydrid kyseliny, výhodne metylsulfonylchlorid alebo p-toluénsulfonylchlorid, v prítomnosti bázy, akou je napríklad trietylamín alebo pyridin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200701314 | 2007-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK500302008A3 true SK500302008A3 (sk) | 2009-04-06 |
Family
ID=39735675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK50030-2008A SK500302008A3 (sk) | 2007-09-11 | 2008-09-10 | Spôsob výroby escitalopramu |
Country Status (52)
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7939680B2 (en) | 2005-07-27 | 2011-05-10 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of Escitalopram |
| CN102796065A (zh) * | 2011-05-27 | 2012-11-28 | 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 | 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法 |
| CN104119240A (zh) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法 |
| CN103497145B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-01-27 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
| CN104119248A (zh) * | 2014-08-08 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | S-西酞普兰的制备方法 |
| ES2881105T3 (es) * | 2014-11-14 | 2021-11-26 | Zhejiang Huahai Pharm Co Ltd | Método para la resolución del producto intermedio de citalopram 5-cianodiol |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| AR034612A1 (es) | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| EP2363389A1 (en) | 2002-12-23 | 2011-09-07 | H. Lundbeck A/S | A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram |
| WO2004065375A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of escitalopram and its precursor |
| US20090018351A1 (en) * | 2003-11-12 | 2009-01-15 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| WO2006106531A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Jubilant Organosys Ltd | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
| US7939680B2 (en) * | 2005-07-27 | 2011-05-10 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of Escitalopram |
-
2008
- 2008-08-29 NZ NZ570884A patent/NZ570884A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-08-29 FI FI20085807A patent/FI121570B/fi not_active IP Right Cessation
- 2008-09-01 GB GB0815773A patent/GB2448848B/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-01 IE IE20080708A patent/IES20080708A2/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-01 NO NO20083756A patent/NO20083756L/no unknown
- 2008-09-01 TW TW097133379A patent/TWI391383B/zh active
- 2008-09-02 IS IS8758A patent/IS8758A/is unknown
- 2008-09-02 IL IL193845A patent/IL193845A/en active IP Right Grant
- 2008-09-02 JP JP2008224435A patent/JP4966933B2/ja active Active
- 2008-09-02 BG BG110206A patent/BG110206A/en unknown
- 2008-09-02 HR HR20080425A patent/HRP20080425A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2008-09-02 EA EA200801797A patent/EA012787B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-02 LV LVP-08-154A patent/LV13813B/lv unknown
- 2008-09-03 AR ARP080103832A patent/AR068174A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-03 LT LT2008068A patent/LT5577B/lt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-03 ME MEP-2008-101A patent/ME00176B/me unknown
- 2008-09-04 NL NL2001953A patent/NL2001953C2/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-04 MY MYPI20083415A patent/MY144210A/en unknown
- 2008-09-04 RS RSP-2008/0401A patent/RS20080401A/sr unknown
- 2008-09-04 CZ CZ20080537A patent/CZ2008537A3/cs unknown
- 2008-09-04 PL PL386026A patent/PL386026A1/pl unknown
- 2008-09-05 HU HU0800549A patent/HUP0800549A2/hu unknown
- 2008-09-05 SI SI200800207A patent/SI22567A2/sl not_active IP Right Cessation
- 2008-09-08 AU AU2008212055A patent/AU2008212055C1/en active Active
- 2008-09-08 MX MX2008011451A patent/MX2008011451A/es active IP Right Grant
- 2008-09-09 ZA ZA200807753A patent/ZA200807753B/en unknown
- 2008-09-09 EE EEU200800091U patent/EE00864U1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-09-09 PT PT104169A patent/PT104169A/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-09 SE SE0801929A patent/SE533041C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 CA CA2638499A patent/CA2638499C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 ES ES08801398T patent/ES2368294T3/es active Active
- 2008-09-10 CO CO08095718A patent/CO6140012A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 SK SK50030-2008A patent/SK500302008A3/sk unknown
- 2008-09-10 PL PL08801398T patent/PL2061753T3/pl unknown
- 2008-09-10 CL CL2008002686A patent/CL2008002686A1/es unknown
- 2008-09-10 SI SI200830361T patent/SI2061753T1/sl unknown
- 2008-09-10 AT AT08801398T patent/ATE518829T1/de active
- 2008-09-10 ES ES200802582A patent/ES2334875B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 CY CY0800015A patent/CY2600B1/xx unknown
- 2008-09-10 EP EP11172640A patent/EP2397461A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-10 CN CNA2008101686272A patent/CN101386583A/zh active Pending
- 2008-09-10 DK DKPA200801265A patent/DK177075B1/da not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 RS RS20110394A patent/RS51909B/en unknown
- 2008-09-10 EP EP08801398A patent/EP2061753B1/en active Active
- 2008-09-10 WO PCT/DK2008/050222 patent/WO2009033488A1/en active Application Filing
- 2008-09-10 DE DE102008046530A patent/DE102008046530A1/de not_active Withdrawn
- 2008-09-10 PT PT08801398T patent/PT2061753E/pt unknown
- 2008-09-10 SG SG200806650-8A patent/SG151195A1/en unknown
- 2008-09-10 GR GR20080100581A patent/GR1006595B/el not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 DK DK08801398.2T patent/DK2061753T3/da active
- 2008-09-10 UA UAU200901635U patent/UA41919U/uk unknown
- 2008-09-10 UA UAU200811050U patent/UA43461U/uk unknown
- 2008-09-10 FR FR0856077A patent/FR2920766A1/fr active Pending
- 2008-09-11 TR TR2008/06903A patent/TR200806903A2/xx unknown
- 2008-09-11 BR BRPI0804121-0A patent/BRPI0804121B1/pt active IP Right Grant
- 2008-09-11 RO ROA200800706A patent/RO125301A2/ro unknown
- 2008-09-11 CH CH01450/08A patent/CH697885B1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-09-11 AT AT0048708U patent/AT10984U1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-09-11 KR KR1020080090058A patent/KR101054224B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-11 TR TR2009/07629A patent/TR200907629A2/xx unknown
- 2008-09-11 LU LU91479A patent/LU91479B1/fr active
- 2008-09-11 BE BE2008/0498A patent/BE1017548A6/fr not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-09-07 HR HR20110636T patent/HRP20110636T1/hr unknown
- 2011-10-07 CY CY20111100963T patent/CY1111924T1/el unknown
-
2017
- 2017-06-26 AR ARP170101761A patent/AR108885A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5064436B2 (ja) | Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法 | |
| SK500302008A3 (sk) | Spôsob výroby escitalopramu | |
| JP4505335B2 (ja) | ラセミ体シタロプラムジオール（ｒａｃｅｍｉｃｃｉｔａｌｏｐｒａｍｄｉｏｌ）および／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、Ｒ−シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。 | |
| US8022232B2 (en) | Method for manufacture of escitalopram | |
| IE20080708U1 (en) | Method for the manufacture of escitalopram | |
| IES85258Y1 (en) | Method for the manufacture of escitalopram | |
| JPH05502027A (ja) | Ｒ（＋） ―テロジリン及びそれらの塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Suspended patent application procedure at request of an applicant |