PT2061753E - Processo de fabrico de escitalopram - Google Patents

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PT2061753E PT08801398T PT08801398T PT2061753E PT 2061753 E PT2061753 E PT 2061753E PT 08801398 T PT08801398 T PT 08801398T PT 08801398 T PT08801398 T PT 08801398T PT 2061753 E PT2061753 E PT 2061753E
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Carla De Faveri
Florian Anton Martin Huber
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Lundbeck & Co As H
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO DE FABRICO DE ESCITALOPRAM"
Campo técnico da invenção A presente invenção refere-se a um processo para o fabrico do antidepressivo bem conhecido escitalopram.
Antecedentes da invenção 0 escitalopram é um fármaco antidepressivo bem conhecido que tem a estrutura seguinte:
É um inibidor selectivo da reabsorção de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), activo a nivel central, tendo por isso actividades antidepressivas. 0 escitalopram e a sua actividade farmacêutica são divulgados na patente US 4943590. Estão descritos dois métodos para a preparação de escitalopram. Num deles, o 1 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo é obtido por cristalização fraccionada como um sal com o ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico em 2-propanol. 0 produto cristalino produzido desta forma consiste em pequenos cristais que drenam muito lentamente e tendem a reter as águas-mãe. A remoção insuficiente das águas-mãe dá um produto com baixa pureza enantiomérica e portanto são necessárias mais purificações. As purificações gastam tempo e solventes. Estes problemas são mais evidentes em escala industrial.
Os documentos WO 2006/106531 e WO 2007/012954 divulgam também processos para o fabrico de escitalopram compreendendo a cristalização fraccionada de um sal de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo com ácido (+)-0,0 '-di-p-toluil-(S,S)-tartárico a partir de um solvente orgânico. O documento WO 2006/106531 especifica metanol, etanol, 2-propanol, butanol, acetonitrilo e acetona como possíveis solventes, enquanto que o documento WO 2007/012954 só especifica 2-propanol.
Sumário da invenção
Verificou-se agora que a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo por cristalização fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo como um sal com o ácido ( + ) — (S,S) — ou (-)-(R,R)-OrO'-di-p-toluil-tartárico num sistema de solventes compreendendo 1-propanol, em que não se utiliza mais do que 0,5 mol de ácido ( + ) — (S,S)— ou (-)-(R,R) -O,O '-di-p-toluil- 2 tartárico por mole de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo resulta num produto cristalino em que os cristais são maiores e têm uma forma diferente dos obtidos a partir de 2-propanol. Este processo demonstrou ser um método robusto e estável para a produção de cristais com boas propriedades de filtração. Isto resulta em propriedades de drenagem muito melhores e tempos de filtração reduzidos que têm um impacto importante na produção em grande escala. Os tempos de filtração típicos para um lote em escala industrial são de algumas horas ou menos.
Este método de resolução é útil no fabrico de escitalopram.
Descrição pormenorizada da invenção
Um aspecto da presente invenção é proporcionar um processo para a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como uma mistura de enantiómeros, racémica ou não racémica, nos seus enantiómeros isolados, compreendendo o referido método o passo de cristalização fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4 '-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo como um sal com o enantiómero (+)-(S,S) ou (-)-(R,R) do ácido Ο,Ο'-di-p-toluil-tartárico num sistema de solventes, em que o 1-propanol constitui, pelo menos, 50% do sistema de solventes.
Numa forma de realização específica, utiliza-se não mais do que 1 mol mais particularmente não mais do que 0,5 mol do enantiómero (+)-(S,S) ou (-)-(R,R) do ácido O, 0'-di-p-toluil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo. 3
Numa forma de realização é utilizado o ácido (+)-0,0'~di-p-toluil-(S,S)-tartárico. Noutra forma de realização utiliza-se o ácido (-)-0,Ο'-di—p—toluil-(R,R)-tartárico.
Numa forma de realização especifica, o 1-propanol constitui, pelo menos, 75%, pelo menos, 90% ou, pelo menos, 95% do sistema de solventes e numa forma de realização ainda mais especifica o 1-propanol é o único solvente.
Noutra forma de realização o sistema de solventes compreende um ou mais co-solventes orgânicos, particularmente seleccionados do grupo consistindo em tolueno, éter dietilico, acetato de etilo, diclorometano e acetonitrilo, mais particularmente tolueno. Numa forma de realização mais especifica, a quantidade de co-solvente está na gama de 0-20% (v/v) do sistema de solventes, tal como 0-15%, 0-10%, 0,5-8%, 1-5% ou 1,5-3%.
Ainda noutra forma de realização, o sistema de solventes compreende água. Numa forma de realização mais especifica, a quantidade de água está na gama de 0-8% (v/v) do sistema de solventes, tal como 0,05-5%, 0,1-3% ou 0,15-2%.
Ainda noutra forma de realização o sistema de solventes compreende um ácido aquiral, que é capaz de protonar o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo mas não precipita o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como um sal nas presentes condições. Numa forma de realização especifica, o ácido aquiral é seleccionado do grupo consistindo em ácidos orgânicos, tais como 4 ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfónico, mais particularmente ácido acético. Numa forma de realização mais especifica a quantidade de ácido aquiral está na gama de 0-0,5 equivalentes em relação à quantidade do 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, tal como 0-0,4 eq.
Noutra forma de realização o sistema de solventes conjuntamente com o 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo dissolvido e ácido (+)—(S,S)— ou (-)-(R,R)-Ο,Ο'-di-p-toluil-tartárico é arrefecido de uma primeira temperatura na gama de 2 0 °C até à temperatura de refluxo do sistema de solventes, particularmente 25 °C a 70 °C, mais particularmente 30 °C a 50 °C, até uma segunda temperatura na gama de O O O a 40 °C, particularmente 10 °C a 30 °C, mais particularmente 15 °C a 25 °C. Numa forma de realização especifica a diferença entre a primeira e a segunda temperatura está na gama de 5 °C a 50 °C, particularmente 10 °C a 40 °C, mais particularmente 15 °C a 30 °C.
Numa forma de realização especifica, a mistura de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo, ácido ( + ) — (S,S)— ou (—) — (R,R) — Ο,Ο'-di-p-toluil-tartárico e o sistema de solventes é mantida à primeira temperatura durante um período na gama de 0-4 horas antes do arrefecimento, mais particularmente 0,5-3 horas e, muito particularmente, 1-2 horas.
Noutra forma de realização específica a mistura de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo, ácido ( + ) — (S,S)— ou (-)-(R,R)-0, Ο'-di-p-toluil-tartárico e sistema de solventes é nucleada com 5 cristais do sal desejado à primeira temperatura ou durante o arrefecimento. Tipicamente a quantidade de cristais de nucleação está na gama de 0,4-0,8 g de cristais de nucleação/kg de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, mais tipicamente na gama de 0,45-0,7 g/kg, muito tipicamente na gama de 0,5-0,6 g/kg.
Numa forma de realização igualmente especifica, o arrefecimento é feito dentro de 8 horas, particularmente dentro de 4 horas, mais particularmente dentro de 2 horas, Noutra forma de realização igualmente especifica, o sal precipitado é separado das águas-mãe dentro de 8 horas após o inicio da precipitação, mais particularmente dentro de 4 horas. Ainda noutra forma de realização igualmente especifica, o sal separado é lavado dentro de 4 horas, mais particularmente dentro de 2 horas.
Ainda noutra forma de realização, o sal separado é ressuspenso ou recristalizado uma ou mais vezes num sistema de solventes compreendendo 1-propanol ou etanol por aquecimento a uma temperatura na gama de 3 0 °C até à temperatura de refluxo para o solvente, mais particularmente 40 °C a 60 °C, seguido por arrefecimento até uma temperatura na gama de 0 °C a 40 °C, particularmente 10 °C a 30 °C, mais particularmente 15 °C a 25 °C. Numa forma de realização especifica, o 1-propanol ou etanol é o principal constituinte do sistema de solventes. Numa forma de realização mais especifica, o 1-propanol ou etanol constitui, pelo menos, 50% do sistema de solventes, tal como, pelo menos, 75%, pelo menos, 90% ou, pelo menos, 95% e numa forma de realização ainda mais especifica, o 1-propanol ou etanol é o único solvente. Numa forma de realização especifica, o principal constituinte do sistema de solventes utilizado para 6 a ressuspensão é o mesmo que o constituinte principal do sistema de solventes utilizado para cristalização.
Outro aspecto da presente invenção é proporcionar um processo para o fabrico de escitalopram compreendendo a resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo nos seus enantiómeros como descrito acima.
Numa forma de realização, um dos enantiómeros isolados do 4- [4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo é transformado em escitalopram estereosselectivamente.
Numa forma de realização especifica, o 5- 4- [4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo é transformado em escitalopram estereosselectivamente.
Numa forma de realização mais especifica, faz-se reagir o S-4- [4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo com um derivado de ácido reactivo, tal como um cloreto de ácido ou anidrido de ácido, em particular cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo, na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, os termos "resolução" e "resolvido" referem-se a um processo em que a pureza enantiomérica de uma mistura racémica ou não racémica de enantiómeros é aumentada, tal como um processo em que a proporção do enantiómero indesejado na mistura é reduzida em, pelo menos, 20%, desde que a proporção enantiómero indesejado na 7 mistura resultante seja a favor do enantiómero desejado, como exemplificado pelos dois exemplos a seguir: i) uma mistura racémica (50:50) é transformada numa mistura com uma proporção de enantiómeros de, pelo menos, 60:40, ou ii) uma mistura 80:20 é transformada numa mistura com uma proporção enantiomérica de, pelo menos, 84:16.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "uma mistura racémica" significa uma mistura 50:50 de enantiómeros, enquanto que o termo "uma mistura não racémica" significa qualquer mistura de enantiómeros que não é 50:50.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "enantiómero isolado" significa um enantiómero que é, pelo menos, 95% enantiomericamente puro, particularmente, pelo menos, 97% enantiomericamente puro, mais particularmente, pelo menos, 98% enantiomericamente puro e, muito particularmente, pelo menos 99% enantiomericamente puro.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "cristalização fraccionada" significa um processo em que um enantiómero cristaliza como um sal com um ácido quiral, de um modo preferido em relação ao outro enantiómero e no referido processo a cristalização pode começar a partir de uma solução do sal ou de uma suspensão do sal.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "sistema de solventes" significa a combinação de solventes orgânicos e água, quando presente. O termo "solvente orgânico" abrange qualquer solvente prótico ou aprótico, tal como álcoois, ésteres, alcanos, éteres e compostos aromáticos, mas exclui ácidos, tal como ácidos carboxilicos, e bases, tal como aminas.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "ressuspenso" refere-se a um processo em que o material cristalino é suspenso num solvente a uma temperatura, com o que o material cristalino se dissolve parcialmente, seguido por arrefecimento com o que o material dissolvido cristaliza parcialmente de novo.
Como utilizado ao longo da descrição e reivindicações, o termo "recristalizado" refere-se a um processo em que o material cristalino é dissolvido num solvente a uma temperatura, opcionalmente filtrado para remover material insolúvel, e seguido por arrefecimento com o que o material dissolvido cristaliza parcialmente de novo.
Se a pureza quiral de um produto S- ou R— 4 —[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo resultante do processo aqui divulgado não for suficientemente elevada, o que pode ocorrer inter alia quando se utiliza a água-mãe como o produto, a pureza quiral pode ser adicionalmente melhorada por precipitação de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo racémico a partir de uma solução do produto enriquecido em S- ou R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo para dar um S- ou R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo mais enriquecido em solução, como descrito no documento W02004/056754. 9 ο S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxi- butil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo pode ser transformado estereosselectivamente em escitalopram, como descrito no documento EP0347066. 0 R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo pode ser transformado estereosselectivamente em escitalopram, como descrito no documento W003/000672.
Se a pureza quiral de um produto S-citalopram resultante do processo aqui divulgado não for suficientemente elevada, o que pode ocorrer inter alia quando se utiliza água-mãe como o produto, a pureza quiral pode ser adicionalmente melhorada por precipitação do citalopram racémico a partir de uma solução do produto enriquecida em S-citalopram para dar um S-citalopram mais enriquecido em solução, como descrito no documento W02003/000672.
Secção experimental
Ao longo da descrição e reivindicações utiliza-se as seguintes abreviaturas:
Eq significa equivalentes e calcula-se como a proporção molar em relação à quantidade de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo. 10 V significa volume e calcula-se como mililitros de solvente por grama de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo base livre.
Rendimento molar é calculado como mol de S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo no produto por mol de material de partida 4-[4-(dimetilamino)-1-(4 '- fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo racémico.
Cristais de nucleação
Os cristais de nucleação podem ser preparados por mistura de uma solução de S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo (10 g) em 1-propanol (9,5 mL) com uma solução de ácido ( + )-0,0'-di-p-toluil- (S,S)-tartárico (11,6 g) em 1-propanol (88 mL) ou por mistura de uma solução de R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo (10 g) em 1-propanol (9,5 mL) com uma solução de ácido (-)-Ο,Ο'-di-p-toluil-(R, R)-tartárico (11,6 g) em 1-propanol (88 mL). Alternativamente os cristais de nucleação podem ser feitos de um modo semelhante utilizando etanol como o solvente em vez de 1-propanol. De um modo preferido, os cristais de nucleação são cristalizados do mesmo solvente que o da cristalização onde vão ser utilizados. Os cristais produzidos de acordo com os exemplos adiante também podem ser utilizados como cristais de nucleação. 0 S- ou R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo utilizado para a 11 preparação de cristais de nucleação pode ser obtido, como divulgado nos documentos EP0347066 ou no W003/006449.
Experiência 1 Ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico (0,39 eq) foi dissolvido em 1-propanol (3,44 V) . A mistura foi aquecida até cerca de 40 °C e adicionou-se ácido acético (0,2 eq.)· Esta solução foi transferida para uma solução de 4-[4-(dimetilamino)-1- (4 '-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil) -benzonitrilo base livre em 1-propanol (0,95 V) contendo 0,1 V de tolueno. A mistura de resolução, contendo agora no total 4,4 V de 1-propanol foi nucleada com cristais de nucleação compreendendo S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e ácido ( +)-0, O'-di -p-toluil-(S,S)-tartárico e depois agitada a 40 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida a 20-25 °C dentro de 2 horas. O produto foi filtrado e lavado duas vezes com 1-propanol. A pureza enantiomérica estava tipicamente na gama de cerca de 91% a cerca de 98% de S. O produto foi ressuspenso em 1-propanol (2,5 V) a cerca de 50 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida a 20-25 °C. O produto foi filtrado e lavado com 1-propanol. A pureza enantiomérica era tipicamente cerca de 99,3% de S. O rendimento molar era tipicamente 34-36%. 12
Experiência 2 Ácido (+)-0,0 '-di-p-toluil-(S,S)-tartárico (0,4 eq) foi dissolvido em 1-propanol (3,5 V) . A mistura foi aquecida até cerca de 40 °C, adicionou-se ácido acético (0,2 eq.) e depois a solução foi transferida para uma solução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo base livre em 1-propanol contendo 0,1 V de tolueno. A mistura de resolução, contendo aqora no total 4,5 V de 1-propanol, foi nucleada com cristais de nucleação compreendendo S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'- fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e depois aqitada a 40 °C durante duas horas. A mistura foi arrefecida a 20-25 °C em duas horas. 0 produto foi filtrado (reactor de filtro) e lavado com 1-propanol. A pureza enantiomérica era tipicamente de cerca de 97% de S ou superior.
Um lote exemplificativo deu um rendimento molar: 33,8%, pureza enantiomérica: 99,0% de S.
Experiência 3
Aplicou-se o processo geral da Experiência 2, contudo utilizou-se 0,5 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e 10 V de 1-propanol. No sistema não estava presente tolueno ou ácido acético. 13
Um lote exemplificativo deu um rendimento molar: 29,5%; pureza enantiomérica: 99,2% de S.
Experiência 4
Aplicou-se o processo geral da Experiência 2. À solução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo base livre em 1-propanol adicionou-se 0,05 V de água. No sistema não estava presente tolueno ou ácido acético.
Um lote exemplificativo deu um rendimento molar: 29,3%; pureza enantiomérica: 99,3% de S.
Experiência 5
Aplicou-se o processo geral da Experiência 2 utilizando só 0,25 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico. No sistema não estava presente ácido acético.
Um lote exemplificativo deu um rendimento molar: 29,4%; pureza enantiomérica: 99,0% de S.
Experiência 6
Aplicou-se o processo geral da Experiência 2. No sistema não estava presente ácido acético. 14
Um lote exemplificativo deu um rendimento molar: 32,6%; pureza enantiomérica: 98,0% de S.
Experiência 7
Aplicou-se o processo geral da Experiência 2. No sistema não estava presente ácido acético. A experiência foi realizada com uma pequena quantidade de água (0,01 V)
Um lote exemplificativo deu um rendimento molar: 32,5%; pureza enantiomérica: 98,7% de S.
Experiência 8
Aplicou-se o processo geral da Experiência 2. No sistema não estava presente ácido acético. A experiência foi realizada com uma quantidade de água maior (0,05 V). Lotes exemplificativos deram:
Rendimento molar: 34,7%; pureza enantiomérica: 99,0% de S.
Experiência 9
Aplicou-se o processo geral da Experiência 2. Além disso adicionou-se uma pequena quantidade de água (0,05 V) à solução do 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil)-benzonitrilo base livre em 1-propanol. Um lote exemplificativo deu um rendimento molar: 33,0%; pureza enantiomérica: 99,1% de S. 15
Experiência 11
Dissolveu-se ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico (0,25 eq) em 1-propanol (200 mL) . A mistura foi aquecida até cerca de 40 °C e a solução foi depois transferida para uma solução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo base livre (100 q) em 1-propanol (100 ml) contendo 11 g de tolueno. A mistura de resolução, contendo agora no total 3 V de 1-propanol foi nucleada a 40 °C com cristais de nucleação compreendendo S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e depois foi agitada a 40 °C durante duas horas. A mistura foi arrefecida a 20 °C em duas horas e mantida a 20 °C de um dia para o outro. O produto foi filtrado (reactor de filtração) e lavado com 1-propanol.
Rendimento molar: 31,8%, pureza enantiomérica: 95,5% de S.
Experiência 12
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 10 V. Rendimento molar: 30,7%, pureza enantiomérica: 98,9% de S. 16
Experiência 13
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 4,3 V e utilizou-se 0,39 eq de ácido ( + )-O,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico . Este exemplo foi repetido várias vezes. Os lotes de cristalização foram mantidos a 20 °C durante até 16 h, tipicamente durante até 8 h.
Rendimentos molares: cerca de 35%, pureza enantiomérica: >98% de S.
Experiência 14
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 4,5 V, utilizou-se 0,50 eq de ácido (+)-OrΟ'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de 0,5 h.
Rendimento molar: 36%, pureza enantiomérica: 97,2% de S.
Experiência 15
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 4,4 V, utilizou-se 0,60 eq de ácido (+)-OrΟ'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de 0,5 h.
Rendimento molar: 38,9%, pureza enantiomérica: 82,8% de S. 17
Experiência 16
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 4,5 V, utilizou-se 0,65 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 35,2%, pureza enantiomérica: 76,2% de S.
Experiência 17
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 6 V, utilizou-se 0,75 eq de ácido (+)-Ο,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de 0,5 h.
Rendimento molar: 24,8%, pureza enantiomérica: 99,4% de S.
Experiência 18
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 6 V, utilizou-se 0,75 eq de ácido (+)-OrΟ'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 31%, pureza enantiomérica: 99,4% de S. 18
Experiência 19
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 4,5 V, utilizou-se 0,75 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 30,3%, pureza enantiomérica: 99,0% de S.
Experiência 20
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que o volume total de 1-propanol foi de 4,5 V, utilizou-se 0,75 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de 4 dias.
Rendimento molar: 32,2%, pureza enantiomérica: 92,8% de S.
Experiência 23
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (50:50) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 2 V (O ácido (+)-0,0 '-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e 4-[4-(dimetilamino)-1-(4 '-fluoro-fenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo base livre foram dissolvidos em 4,5 V de diclorometano, 3,5 V de diclorometano foram removidos por destilação e adicionou-se 1 V de 1-propanol), utilizou-se 0,25 eq de ácido (+)-O,Ο'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro. 19
Rendimento molar: 18,5%, pureza enantiomérica: 96,9% de S.
Experiência 24
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (95:5) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,35 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 35,7%, pureza enantiomérica: 78,8% de S.
Experiência 25
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (85:15) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,4 eq de ácido ( + )-0,0 '-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 31%, pureza enantiomérica: 98,2% de S.
Experiência 26
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (50:50) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,4 V, utilizou-se 0,5 eq 20 de ácido ( + )-0,0 '-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 16,4%, pureza enantiomérica: 98,9% de S.
Experiência 27
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (75:25) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido ( + )-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 34,2%, pureza enantiomérica: 98,8% de S.
Experiência 28
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que a mistura de cristalização não continha tolueno, utilizou-se uma mistura de 1-propanol e diclorometano (85:15) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 37,8%, pureza enantiomérica: 98,8% de S. 21
Experiência 29
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (85:15) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 36,6%, pureza enantiomérica: 97,6% de S.
Experiência 29a
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (90:10) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro. Esta experiência foi realizada duas vezes com os seguintes resultados.
Rendimento molar: 38,9%, pureza enantiomérica: 97,7% de S. Rendimento molar: 35,8%, pureza enantiomérica: 98,5% de S.
Experiência 30
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (92,5:7,5) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 6, 0 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido ( + ) -OrO '-di-p-toluil- (S, S)-tartárico e o tempo 22 de espera antes da filtração foi de um dia para o outro. Esta experiência foi realizada duas vezes com os resultados seguintes.
Rendimento molar: 35,1%, pureza enantiomérica: 98,6% de S. Rendimento molar: 39,0%, pureza enantiomérica: 81,3% de S.
Experiência 31
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (95:5) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de 0,5 h.
Rendimento molar: 35,0%, pureza enantiomérica: 98,4% de S.
Experiência 32
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e diclorometano (90:10) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,6 V, utilizou-se 0,6 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 38,5%, pureza enantiomérica: 99,1% de S. 23
Experiência 34
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e acetonitrilo (85:15) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 18,5%, pureza enantiomérica: 99,4% de S.
Experiência 35
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e acetonitrilo (90:10) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,5 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de um dia para o outro.
Rendimento molar: 29,9%, pureza enantiomérica: 99,3% de S.
Experiência 37
Repetiu-se a Experiência 11 excepto que se utilizou uma mistura de 1-propanol e etanol (50:50) como o solvente em vez de 1-propanol num volume total de 4,4 V, utilizou-se 0,5 eq de ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico e o tempo de espera antes da filtração foi de 0,5 h.
Rendimento molar: 27,4%, pureza enantiomérica: 99,4% de S. 24
Experiência 38
Foi realizada uma gama de experiências examinando a resolução do diol com (+)-(S,S)-DTT. 0 processo geral está descrito adiante e os pormenores e resultados para cada reacção estão na Tabela 1. 0 diol racémico (20 g, 58,4 mmol) foi dissolvido em aproximadamente metade do solvente utilizado para a experiência a 40 °C. Adicionou-se (+)-(S,S)-DTT.H2O (quantidade especificada na tabela) como uma solução na outra metade do solvente. A solução foi mantida a 40 °C e foi nucleada dentro de dois minutos com cristais de (S)-diol.½( + )-(S, S)-DTT (aproximadamente 5 mg) .
Tipicamente a cristalização começou dentro de 5-10 minutos após a nucleação. Após 2 h a 40 °C, a temperatura da solução foi baixada para 20 °C ao longo de 2 h, e a solução foi mantida a esta temperatura durante mais 1 h. O produto foi depois separado por filtração, lavado com o solvente apropriado (2 x 20 mL) e seco de um dia para o outro a 60 °C a pressão reduzida. 25
Tabela 1: Resultados da experiência 38
Experiência número Solvente ou mistura de solventes (misturas expressas em % v/v) Volume total de solvente utilizado (mL) Equivalentes de DTT utilizados Rendimento (%) Razão S/R 38a 1-propanol 60 0,25 16,7 96,0/4, 0 38b 1-propanol 86 0,39 19, 9 97,0/3,0 38c 1-propanol 90 0,5 26 77,3/22,7 38d 1-propanol 90 0, 68 15, 8 98,4/1,6 38e 1-propanol 120 0,75 11,5 96,6/3,4 3 8 i 1-propanol/ acetonitrilo (85/15) 90 0,5 9,8 99,0/1,0 38 j 1-propanol/ acetonitrilo (90/10) 90 0,5 13, 9 99,4/0,6 38k 1-propanol/ acetato de etilo (31/69) 90 0,25 15, 1 94,0/6,0 381 1-propanol/ etanol (50/50) 90 0,5 15, 4 99,3/0,7 38m 1-propanol/ DCM (50/50) 40 0,25 11,7 96,0/4,0 38n 1-propanol/ DCM (85/15) 90 0,4 34, 6 98,6/1,4 38o 1-propanol/ DCM (75/25) 90 0,5 26,6 98,4/1,6 38p 1-propanol/ DCM (85/15) 90 0,5 33,7 98,8/1,2 38q 1-propanol/ DCM (90/10) 90 0,5 35, 8 99,3/0,7 38r 1-propanol/ D CM (92,5/7,5) 120 0,5 37, 6 99,0/1,0 38s 1-propanol/ DCM (95/5) 90 0,5 36, 6 99,4/0,6 38t 1-propanol/ DCM (90/10) 90 0,6\29,6 29, 6 99,1/0,9 26
Embora as experiências acima referidas tenham sido todas realizadas utilizando ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico que precipita conjuntamente com S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo deixando a água-mãe enriquecida em R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxi-butil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, o especialista na matéria verá que pode também utilizar ácido (-)-0,0'-di-p-toluil-(R,R)-tartárico que precipita conjuntamente com R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo deixando a água-mãe enriquecida em S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo.
Embora o modo de adição corrente seja: ácido ( + )-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico adicionado a 4-[4-(dimetilamino)-1-(4 -fluorofenil)-1-(4'-hidroxibutil]-3- (hidroxi-metil)-benzonitrilo; este processo de adição pode ser invertido (4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo adicionado ao ácido ( + )-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico) .
Lisboa, 7 de Setembro de 2011 27

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para resolução de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-(4'-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como uma mistura de enantiómeros, racémica ou não racémica, nos seus enantiómeros isolados, compreendendo o referido processo o passo de cristalização fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-(4'-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como um sal com o enantiómero ( + )-(S,S) ou (-)-(R,R) do ácido (+)-0r0 '-di-p-toluil-tartárico num sistema de solventes em que 1-propanol constitui, pelo menos, 50% do sistema de solventes.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se utilizar não mais do que 1 mol do enantiómero (+)-(S,S) ou (-)-(R,R) do ácido O,Ο'-di-p-toluil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-(4’- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por se utilizar ácido (+)-0,0'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por se utilizar ácido (-)-0,0'-di-p-toluil-(R,R)-tartárico.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizado por o sistema de solventes compreender um ou mais co-solventes orgânicos. 1
  6. 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por o sistema de solventes compreender água.
  7. 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 caracterizado por o sistema de solventes compreender um ácido aquiral que é capaz de protonar o 4-[4-(dimetil-amino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo mas não precipita o 4-[4-(dimetil-amino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroxi-metil)-benzonitrilo como um sal nas presentes condições.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o ácido aquiral ser seleccionado do grupo consistindo em ácidos orgânicos.
  9. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado por o sistema de solventes conjuntamente com o 4-[4-(dimetil-amino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo e ácido (+) — (S,S)— ou (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluil-tartárico dissolvidos ser arrefecido de uma primeira temperatura na gama de 20 °C até à temperatura de refluxo para o sistema de solventes até uma segunda temperatura na gama de 0 °C a 40 °C.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por a mistura de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluoro-fenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- ou (-)-(R, R)-0,0 '-di-p-toluil-tartárico e sistema de solventes ser mantida à primeira temperatura 2 durante um período na gama de 0-4 horas antes do arrefecimento.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10 caracterizado por a mistura de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4 fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, ácido (+)-(S,S)- ou (-)-(R,R)-O rO '-di-p-toluil-tartárico e sistema de solventes ser nucleada com cristais do sal desejado à primeira temperatura ou durante o arrefecimento.
  12. 12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 11 caracterizado por o arrefecimento ser feito dentro de 8 horas.
  13. 13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 caracterizado por o sal precipitado ser separado da água-mãe dentro de 8 horas após o início da precipitação.
  14. 14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13 caracterizado por o sal separado ser lavado dentro de 4 horas.
  15. 15. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 caracterizado por o sal separado ser ressuspenso ou recristalizado uma ou mais vezes num sistema de solventes compreendendo 1-propanol ou etanol por aquecimento a uma temperatura na gama de 30 °C até à temperatura de refluxo para o solvente.
  16. 16. Processo para o fabrico de escitalopram compreendendo o processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 15. 3
  17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 16 compreendendo ainda uma transformação estereosselectiva de um dos enantiómeros isolados de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4 fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo em escitalopram.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo é estereosselectivamente transformado em escitalopram.
  19. 19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que se faz reagir o S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo com um derivado de ácido reactivo, tal como um cloreto de ácido ou anidrido de ácido na presença de uma base. Lisboa, 7 de Setembro de 2011 4
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