EA012787B1 - Способ получения эсциталопрама - Google Patents

Способ получения эсциталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA012787B1
EA012787B1 EA200801797A EA200801797A EA012787B1 EA 012787 B1 EA012787 B1 EA 012787B1 EA 200801797 A EA200801797 A EA 200801797A EA 200801797 A EA200801797 A EA 200801797A EA 012787 B1 EA012787 B1 EA 012787B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
benzonitrile
hydroxymethyl
dimethylamino
fluorophenyl
Prior art date
Application number
EA200801797A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801797A2 (ru
EA200801797A3 (ru
Inventor
Карла Де Фавери
Флориан Антон Мартин Хубер
Роберт Джеймс Дансер
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39735675&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012787(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200801797A2 publication Critical patent/EA200801797A2/ru
Publication of EA200801797A3 publication Critical patent/EA200801797A3/ru
Publication of EA012787B1 publication Critical patent/EA012787B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Abstract

В этом патенте раскрыт способ разделения 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила как рацемической или нерацемической смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры, включающий стадию фракционной кристаллизации 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме соли с (+)-(S,S)- или (-)-(R,R)-энантиомером О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты в системе растворителей, включающей 1-пропанол, этанол или ацетонитрил.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения известного антидепрессанта эсциталопрама.
Уровень техники
Эсциталопрам - известное антидепрессивное лекарственное средство, которое имеет следующую структуру
г
Он представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ) центрального действия, соответственно, обладающий антидепрессантной активностью.
Эсциталопрам и его фармацевтическая активность раскрыты в патенте США 4943590. Раскрыты два способа получения эсциталопрама. В одном из них 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил получают фракционной кристаллизацией в форме соли с (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислотой в 2-пропаноле.
Кристаллический продукт, полученный таким образом, состоит из малых кристаллов, которые очень медленно высыхают и имеют тенденцию сохранять маточные растворы. Недостаточное удаление маточных растворов дает продукт с низкой энантиомерной чистотой, и поэтому требуются дополнительные очистки. Эти очистки требуют времени и дополнительного растворителя. Эти проблемы становятся еще более очевидными в промышленном масштабе.
Сущность изобретения
В настоящее время было обнаружено, что отделение 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила фракционной кристаллизацией 4-[4-(диметиламино)-1(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме соли с (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)О,О'-ди-п-толуолвинной кислотой в системе растворителей, включающей 1-пропанол, в которой на моль 4-[4-(диметиламино)-1 -(4'-фторфенил)- 1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила используют не более 0,5 моль (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)-О,О'-ди-п-толуол-винной кислоты, приводит к кристаллическому продукту, причем кристаллы имеют больший размер и иную форму по сравнению с кристаллами в случае использования 2-пропанола. Оказалось, что этот процесс представляет собой надежный и стабильный способ получения кристаллов с хорошими фильтровальными свойствами. Это приводит к намного лучшим свойствам дренирования и уменьшенным временам фильтрации, которые имеют важное воздействие на крупномасштабную продукцию. Типичные времена фильтрации для загрузки в промышленном масштабе составляют несколько часов или меньше.
Этот способ отделения может быть использован в производстве эсциталопрама.
Подробное описание изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к способу разделения 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме рацемической или нерацемической смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры, причем указанный способ включает стадию фракционной кристаллизации 4-[4-(диметиламино)- 1-(4'-фторфенил)- 1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме соли с (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)-энантиомером О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты в системе растворителей, включающей 1-пропанол, этанол или ацетонитрил.
В частном варианте осуществления на моль 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила используют не более 1 моль, более конкретно не более 0,5 моль, (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)-энантиомера О,О'-ди-п-толуол-винной кислоты.
В одном варианте осуществления используется (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винная кислота. В другом варианте осуществления используется (-)-О,О'-ди-п-толуол-(К,К)-винная кислота.
В частном варианте осуществления 1-пропанол представляет собой главный компонент системы растворителей. В более частном варианте осуществления 1-пропанол составляет по меньшей мере 50% системы растворителей, например по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% и в самом частном варианте осуществления 1-пропанол является единственным растворителем.
В другом частном варианте осуществления этанол представляет собой главный компонент системы растворителей. В более частном варианте осуществления этанол составляет по меньшей мере 50% (об./об.) системы растворителей, например по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% и в самом частном варианте осуществления этанол является единственным растворителем.
В другом частном варианте осуществления ацетонитрил представляет собой главный компонент системы растворителей. В более частном варианте осуществления ацетонитрил составляет по меньшей мере 50% (об./об.) системы растворителей, например по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% и в самом частном варианте осуществления ацетонитрил является единственным
- 1 012787 растворителем.
В другом варианте осуществления система растворителей включает один или более органических сорастворителей, особенно выбранных из группы, состоящей из толуола, простого диэтилового эфира, этилацетата, дихлорметана и ацетонитрила, более конкретно толуол. В более частном варианте осуществления количество сорастворителя находится в диапазоне 0-20% (об./об.) системы растворителей, например 0-15, 0-10, 0,5-8, 1-5 или 1,5-3%.
В еще одном варианте осуществления система растворителей включает воду. В более частном варианте осуществления количество воды находится в диапазоне 0-8% (об./об.) системы растворителей, например 0,05-5, 0,1-3 или 0,15-2%.
В еще одном варианте осуществления система растворителей включает ахиральную кислоту, которая способна протонировать 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил) бензонитрил, но не осаждает 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил) бензонитрил в форме соли в настоящих условиях. В частном варианте осуществления ахиральная кислота выбрана из группы, состоящей из органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота, более конкретно уксусная кислота. В более частном варианте осуществления количество ахиральной кислоты находится в диапазоне 0-0,5 эквивалента относительно количества 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, например 0-0,4 экв.
В другом варианте осуществления систему растворителей вместе с растворенными 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом и (+)-(8,8)- или (-)-(Κ,Κ)О,О'-ди-п-толуолвинной кислотой охлаждают с первой температуры в диапазоне от 20°С до температуры кипения системы растворителей, особенно от 25 до 70°С, более конкретно от 30 до 50°С, до второй температуры в диапазоне от 0 до 40°С, особенно от 10 до 30°С, более конкретно от 15 до 25°С. В частном варианте осуществления различие между первой и второй температурой находится в диапазоне от 5 до 50°С, особенно от 10 до 40°С, более конкретно от 15 до 30°С.
В частном варианте осуществления смесь 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрила, (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты и системы растворителей сохраняют при первой температуре в течение периода в диапазоне 0-4 ч перед охлаждением, более конкретно 0,5-3 ч и особенно 1-2 ч.
В другом частном варианте осуществления в смесь 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты и системы растворителей вводят в качестве затравки кристаллы желаемой соли при первой температуре или в ходе охлаждения. Обычно количество кристаллов затравки находится в диапазоне 0,4-0,8 г кристаллов затравки/кг 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)- 1-гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрила, более предпочтительно в диапазоне 0,45-0,7 г/кг, наиболее предпочтительно в диапазоне 0,5-0,6 г/кг.
В другом частном варианте осуществления охлаждение осуществляют в течение 8 ч, особенно в течение 4 ч, более конкретно в течение 2 ч. В другом частном варианте осуществления осажденную соль отделяют от маточного раствора в течение 8 ч после начала осаждения, более конкретно в течение 4 ч. В другом частном варианте осуществления отделенную соль промывают в течение 4 ч, более конкретно в течение 2 ч.
В другом варианте осуществления отделенную соль повторно суспендируют или перекристаллизовывают один или более раз в системе растворителей, включающей 1-пропанол или этанол, путем нагревания при температуре в диапазоне от 30°С до температуры кипения растворителя, более конкретно от 40 до 60°С, с последующим охлаждением до температуры в диапазоне от 0 до 40°С, особенно от 10 до 30°С, более конкретно от 15 до 25°С. В частном варианте осуществления 1-пропанол или этанол представляют собой главный компонент системы растворителей. В более частном варианте осуществления 1пропанол или этанол составляет по меньшей мере 50% системы растворителей, например по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95%, и в самом частном варианте осуществления 1-пропанол или этанол являются единственным растворителем. В частном варианте осуществления главный компонент системы растворителя, используемой для повторного суспендирования, является тем же, что и главный компонент системы растворителей, используемой для кристаллизации.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения эсциталопрама, включающему разделение 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрила на его энантиомеры, как описано выше.
В одном варианте осуществления один из выделенных энантиомеров 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила стереоселективно превращают в эсциталопрам.
В частном варианте осуществления 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрил стереоселективно превращают в эсциталопрам.
В более частном варианте осуществления 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил вводят в реакцию с реакционноспособным производным кислоты,
- 2 012787 таким как хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты, в частности, метансульфонилхлорид или птолуолсульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин.
В рамках описания и формулы изобретения термины разделение и разделенный относятся к процессу, в котором увеличивают энантиомерную чистоту рацемической или нерацемической смеси энантиомеров, такому как процесс, в котором долю нежелательного энантиомера в смеси уменьшают по меньшей мере на 20% при условии, что соотношение энантиомеров в полученной смеси оказывается в пользу требуемого энантиомера, как иллюстрируется следующими двумя примерами:
ί) рацемическую смесь (50:50) преобразуют в смесь с соотношением энантиомераов по меньшей мере 60:40, или ίί) смесь 80:20 преобразуют в смесь с соотношением энантиомеров по меньшей мере 84:16.
В рамках описания и формулы изобретения термин рацемическая смесь означает смесь 50:50 энантиомеров, тогда как термин нерацемическая смесь означает любую смесь энантиомеров, которая не является смесью 50:50.
В рамках описания и формулы изобретения термин выделенный энантиомер означает энантиомер, который является по меньшей мере на 95% энантиомерно чистым, особенно по меньшей мере на 97% энантиомерно чистым, более конкретно по меньшей мере на 98% энантиомерно чистым и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99% энантиомерно чистым.
В рамках описания и формулы изобретения термин фракционная кристаллизация означает процесс, в котором один энантиомер кристаллизуют в форме соли с хиральной кислотой избирательно по отношению к другому энантиомеру, и в указанном процессе кристаллизация может быть осуществлена исходя из раствора соли или суспензии соли.
В рамках описания и формулы изобретения термин система растворителей означает комбинацию органических растворителей и воды, когда она присутствует. Термин органический растворитель охватывает любой протонный или апротонный растворитель, такой как спирты, сложные эфиры, алканы, простые эфиры и ароматические растворители, но не включает кислоты, такие как карбоновые кислоты, и основания, такие как амины.
В рамках описания и формулы изобретения термин повторно суспендированный относится к процессу, в котором кристаллический материал суспендируют в растворителе при определенной температуре, посредством чего кристаллический материал частично растворяется, с последующим охлаждением, после чего растворенный материал частично кристаллизуется снова.
В рамках описания и формулы изобретения термин перекристаллизованный относится к процессу, в котором кристаллический материал растворяют в растворителе при определенной температуре, в случае необходимости фильтруют для удаления нерастворимого материала и затем охлаждают, после чего растворенный материал частично кристаллизуется снова.
Если хиральная чистота 8- или К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, полученного раскрытым здесь способом, не достаточно высока, что может иметь место, среди прочего, при использовании маточного раствора в качестве продукта, хиральная чистота может быть дополнительно улучшена осаждением рацемического 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила из раствора продукта, обогащенного 8или К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)-бензонитрилом, причем дополнительно обогащенный 8- или К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрил остается в растворе, как раскрыто в νθ 2004/056754.
8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил может быть стереоселективно превращен в эсциталопрам, как раскрыто в ЕР 0347066.
К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил может быть превращен в эсциталопрам, как раскрыто в νθ 2003/000672.
Если хиральная чистота 8-циталопрама, полученного раскрытым здесь способом, не достаточно высока, что может иметь место, среди прочего, при использовании маточного раствора в качестве продукта, хиральная чистота может быть дополнительно улучшена осаждением рацемического циталопрама из раствора продукта, обогащенного 8-циталопрамом, причем дополнительно обогащенный 8циталопрам остается в растворе, как раскрыто в νθ 2003/000672.
Экспериментальная часть
В описании и формуле изобретения используются следующие сокращения.
Экв. означает эквиваленты и их вычисляют как молярное отношение относительно количества 4-[4(диметиламино)- 1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрила.
Об. означает объемы и их вычисляют как миллилитр растворителя на грамм свободного основания 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрила.
Молярный выход вычисляют в моль 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила в продукте на моль рацемического исходного 4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1 -гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрила.
Кристаллы затравки
Кристаллы затравки могут быть получены смешением раствора 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'
- 3 012787 фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (10 г) в 1-пропаноле (9,5 мл) с раствором (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты (11,6 г) в 1-пропаноле (88 мл) или смешением раствора К-4[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (10 г) в 1-пропаноле (9,5 мл) с раствором (-)-О,О'-ди-п-толуол-(Я,К)-винной кислоты (11,6 г) в 1-пропаноле (88 мл). Альтернативно кристаллы затравки могут быть получены схожим путем с использованием в качестве растворителя этанола вместо 1-пропанола. Предпочтительно кристаллы затравки кристаллизуют из того же самого растворителя, что и растворитель для кристаллизации, где они используются. Кристаллы, полученные согласно приведенным ниже примерам, также могут использоваться как кристаллы затравки.
8- или К.-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил, используемый для получения кристаллов затравки, может быть получен, как раскрыто в ЕР 0347066 или АО 03/006449.
Эксперимент 1.
(+)-О,О'-ди-п-Толуол-(8,8)-винную кислоту (0,39 экв.) растворяли в 1-пропаноле (3,44 об.). Смесь нагревали приблизительно до 40°С и добавляли уксусную кислоту (0,2 экв.). Этот раствор перемещали в течение одного часа в раствор свободного основания 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в 1-пропаноле (0,95 об.), содержащий 0,1 об. толуола. В смесь для разделения, содержащую теперь в целом 4,4 об. 1-пропанола, помещали кристаллы затравки, включающие 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)- 1-гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил и (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винную кислоту и затем ее перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С в течение 2 ч. Продукт отфильтровывали и промывали дважды 1-пропанолом. Энантиомерная чистота обычно составляла от приблизительно 91 до приблизительно 98% 8. Продукт повторно суспендировали в 1-пропаноле (2,5 об.) при приблизительно 50°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С. Продукт отфильтровывали и промывали 1-пропанолом. Энантиомерная чистота обычно составляла приблизительно 99,3% 8. Молярный выход обычно составлял 34-36%.
Эксперимент 2.
(+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винную кислоту (0,4 экв.) растворяли в 1-пропаноле (3,5 об.). Смесь нагревали приблизительно до 40°С, добавляли уксусную кислоту (0,2 экв.), и затем раствор перемещали в раствор свободного основания 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в 1-пропаноле, содержащий 0,1 об. толуола. В смесь для разделения, содержащую теперь в целом 4,5 об. 1-пропанола, помещали кристаллы затравки, включающие 8-4-[4-(диметиламино)-1(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил и (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винную кислоту и затем перемешивали при 40°С в течение двух часов. Смесь через 2 ч охлаждали до 20-25°С. Продукт отфильтровывали (фильтровальный реактор) и промывали 1-пропанолом. Энантиомерная чистота обычно составляла приблизительно 97% 8 или выше. Пример загрузки дал молярный выход: 33,8%, энантиомерная чистота: 99,0% 8.
Эксперимент 3.
Использовали общую процедуру эксперимента 2, однако использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-птолуол-(8,8)-винной кислоты и 10 об. 1-пропанола. Толуол или уксусная кислота в системе не присутствовали. Пример загрузки дал молярный выход: 29,5%; энантиомерная чистота: 99,2% 8.
Эксперимент 4.
Использовали общую процедуру эксперимента 2. К раствору свободного основания 4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в 1-пропаноле добавляли 0,05 об. воды. Толуол или уксусная кислота в системе не присутствовали. Пример загрузки дал молярный выход: 29,3%; энантиомерная чистота: 99,3% 8.
Эксперимент 5.
Использовали общую процедуру эксперимента 2, используя только 0,25 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол(8,8)-винной кислоты. Уксусная кислота в системе не присутствовала. Пример загрузки дал молярный выход: 29,4%; энантиомерная чистота: 99,0% 8.
Эксперимент 6.
Использовали общую процедуру эксперимента 2. Уксусная кислота в системе не присутствовала. Пример загрузки дал молярный выход: 32,6%; энантиомерная чистота: 98,0% 8.
Эксперимент 7.
Использовали общую процедуру эксперимента 2. Уксусная кислота в системе не присутствовала. Эксперимент проводили с малым количеством воды (0,01 об.). Пример загрузки дал молярный выход: 32,5%; энантиомерная чистота: 98,7% 8.
Эксперимент 8.
Использовали общую процедуру эксперимента 2. Уксусная кислота в системе не присутствовала. Эксперимент проводили с более высоким количеством воды (0,05 об.). Примеры загрузки дали молярный выход: 34,7%; энантиомерная чистота: 99,0% 8.
Эксперимент 9.
Использовали общую процедуру эксперимента 2. Дополнительно к раствору свободного основания 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в 1-пропаноле
- 4 012787 добавляли малое количество воды (0,05 об.). Пример загрузки дал молярный выход: 33,0%; энантиомерная чистота: 99,1% 8.
Эксперимент 10.
100 г (0,292 моль) 4-(4-диметиламино-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил)-3-(гидроксиметил)бензонитрила растворяли в 150 мл чистого этанола при 40°С. Поддерживая температуру приблизительно 40°С, через 1 ч добавляли раствор, полученный из 57,5 г (0,148 моль) (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и 350 мл чистого этанола. В смесь помещали затравку и затем смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0°С и затем фильтровали. Молярный выход 29,5%, энантиомерная чистота 98,2% 8.
Эксперимент 11.
(+)-О,О'-ди-п-Толуол-(8,8)-винную кислоту (0,25 экв.) растворяли в 1-пропаноле (200 мл). Смесь нагревали приблизительно до 40°С, и затем раствор помещали в раствор свободного основания 4-[4(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (100 г) в 1-пропаноле (100 мл), содержащий 11 г толуола. В смесь для разделения, содержащую теперь в целом 3 об. 1пропанола, при 40°С помещали кристаллы затравки, включающие 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил и (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винную кислоту и затем перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь через 2 ч охлаждали до 20°С и сохраняли при 20°С в течение ночи. Продукт фильтровали (фильтровальный реактор) и промывали 1-пропанолом. Молярный выход: 31,8%, энантиомерная чистота: 95,5% 8.
Эксперимент 12.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 10 об. Молярный выход: 30,7%, энантиомерная чистота: С на 98,9%.
Эксперимент 13.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,3 об., и использовали 0,39 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты. Этот пример повторяли несколько раз. Загрузки кристаллизации сохраняли при 20°С в течение до 16 ч, обычно до 8 ч. Молярные выходы: приблизительно 35%, энантиомерная чистота: >98% 8.
Эксперимент 14.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,5 об., использовали 0,50 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 36%, энантиомерная чистота: 97,2% 8.
Эксперимент 15.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,4 об., использовали 0,60 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 38,9%, энантиомерная чистота: 82,8% 8.
Эксперимент 16.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,5 об., использовали 0,675 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 35,2%, энантиомерная чистота: 76,2% 8.
Эксперимент 17.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 6 об., использовали 0,75 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 24,8%, энантиомерная чистота: 99,4% 8.
Эксперимент 18.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 6 об., использовали 0,75 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 31%, энантиомерная чистота: 99,4% 8.
Эксперимент 19.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,5 об., использовали 0,75 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 30,3%, энантиомерная чистота: 99,0% 8.
Эксперимент 20.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что общий объем 1-пропанола составлял 4,5 об., использовали 0,75 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 4 дня. Молярный выход: 32,2%, энантиомерная чистота: 92,8% 8.
Эксперимент 21.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали ацетонитрил в общем объеме 10 об., использовали 0,25 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 30,0%, энантиомерная чистота: 96,0% 8.
Эксперимент 22.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя
- 5 012787 использовали ацетонитрил в общем объеме 4,5 об., использовали 0,50 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 24,7%, энантиомерная чистота: 99,2% 8.
Эксперимент 23.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (50:50) в общем объеме 2 об. ((+)-О,О'-ди-п-толуол(8,8)-винную кислоту и свободное основание 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3(гидроксиметил)бензонитрила растворяли в 4,5 об. дихлорметана, 3,5 об. дихлорметана отгоняли и добавляли 1 об. 1-пропанола), использовали 0,25 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 18,5%, энантиомерная чистота: 96,9% 8.
Эксперимент 24.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (95:5) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,35 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 35,7%, энантиомерная чистота: 78,8% 8.
Эксперимент 25.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (85:15) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,4 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 31%, энантиомерная чистота: 98,2% 8.
Эксперимент 26.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (50:50) в общем объеме 4,4 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 16,4 %, энантиомерная чистота: 98,9% 8.
Эксперимент 27.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (75:25) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 34,2%, энантиомерная чистота: 98,8% 8.
Эксперимент 28.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что смесь кристаллизации не содержала толуол, вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (85:15) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 37,8%, энантиомерная чистота: 98,8% 8.
Эксперимент 29.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (85:15) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 36,6%, энантиомерная чистота: 97,6% 8.
Эксперимент 29а.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (90:10) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Этот эксперимент проводили дважды со следующими результатами. Молярный выход: 38,9%, энантиомерная чистота: 97,7% 8. Молярный выход: 35,8%, энантиомерная чистота: 98,5% 8.
Эксперимент 30.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (92,5:7,5) в общем объеме 6,0 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Этот эксперимент проводили дважды со следующими результатами. Молярный выход: 35,1%, энантиомерная чистота: 98,6% 8. Молярный выход: 39,0%, энантиомерная чистота: 81,3% 8.
Эксперимент 31.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (95:5) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 35,0%, энантиомерная чистота: 98,4% 8.
Эксперимент 32.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и дихлорметана (90:10) в общем объеме 4,6 об., использовали 0,6 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 38,5%, энантиомерная чистота: 99,1% 8.
- 6 012787
Эксперимент 33.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и ацетонитрила (15:85) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 25,9%, энантиомерная чистота: 99,2% 8.
Эксперимент 34.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и ацетонитрила (85:15) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 18,5%, энантиомерная чистота: 99,4% 8.
Эксперимент 35.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и ацетонитрила (90:10) в общем объеме 4,5 об., использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и смесь перед фильтрацией удерживали в течение ночи. Молярный выход: 29,9%, энантиомерная чистота: 99,3% 8.
Эксперимент 36.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и этилацетата (31:69) в общем объеме 4,5 об., после чего добавляли дополнительные 2 об. 1-пропанола, использовали 0,5 экв. (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 28,6%, энантиомерная чистота: 98,4% 8.
Эксперимент 37.
Повторяли эксперимент 11 за исключением того, что вместо 1-пропанола в качестве растворителя использовали смесь 1-пропанола и этанола (50:50) в общем объеме 4,4 об., использовали 0,5 экв. (+)О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоты, и время удержания перед фильтрацией составляло 0,5 ч. Молярный выход: 27,4%, энантиомерная чистота: 99,4% 8.
Эксперимент 38.
Проводили серию экспериментов по исследованию разделения диола с (+)-(8,8)-ОТТ. Общая процедура описана ниже, и детали и результаты для каждой реакции приведены в табл. 1. Рацемический диол (20 г, 58,4 ммоль) растворяли приблизительно в половине растворителя, используемого для эксперимента при 40°С (+)-(8,8)-ОТТ-Н2О (количество, определенное в таблице) добавляли в форме раствора в другой половине растворителя. Раствор выдерживали при 40°С и в течение 2 мин вводили в качестве затравки кристаллы (8)-диол. 1/2(+)-(8,8)-ОТТ (приблизительно 5 мг). Кристаллизация обычно начиналась в течение 5-10 мин после введения затравки. После 2 ч при 40°С температуру раствора понижали до 20°С за 2 ч и раствор выдерживали при этой температуре еще 1 ч. Продукт затем отделяли фильтрацией, промывали подходящим растворителем (2x20 мл) и высушивали в течение ночи при 60° С при пониженном давлении.
Таблица 1. Результаты эксперимента 38
Номер эксперимента Растворитель или смесь растворителей (смесь выражена как об./об.%) Общий объем использованного раство- рителя (мл) Эквиваленты цтт Выход (% ) Отношение 8/К
38а 1-пропанол 60 0,25 16,7 96,0/4,0
38Ь 1-пропанол 86 0,39 19, 9 97,0/3,0
38с 1-пропанол 90 0,5 26 77,3/22,7
386 1-пропанол 90 0, 68 15,8 98,4/1,6
38е 1-пропанол 120 0,75 11,5 96,6/3,4
38£ Ацетонитрил 200 0, 25 9,4 91,8/8,2
38д Ацетонитрил 90 0, 5 17,2 78,7/21,3
38Ь 1-пропанол/ ацетонитрил (15/85) 90 0,5 14,2 99,3/0,7
38Ϊ 1-пропанол/ ацетонитрил (85/15) 90 0, 5 9,8 99,0/1,0
- 7 012787
38з 1-пропанол/ ацетонитрил (90/10) 90 0,5 13, 9 99,4/0,6
38к 1-пропанол/ этилацетат (31/69) 90 0,25 15,1 94,0/6,0
381 1-пропанол/ этанол (50/50) 90 0, 5 15,4 99,3/0,7
38т 1-пропанол/ ОСМ (50/50) 40 0,25 11,7 96,0/4,0
38п 1-пропанол/ ЭСМ (85/15) 90 0,4 34, 6 98,6/1,4
38о 1-пропанол/ ОСМ (75/25) 90 0,5 26, 6 98,4/1,6
38р 1-пропанол/ ОСМ (85/15) 90 0,5 33,7 98,8/1,2
38д 1-пропанол/ ОСМ (90/10) 90 0,5 35,8 99,3/0,7
38г 1-пропанол/ ОСМ (92,5/7,5) 120 0, 5 37, 6 99,0/1,0
38з 1-пропанол/ ОСМ (95/5) 90 0,5 36, 6 99,4/0,6
38Е 1-пропанол/ ОСМ (90/10) 90 0, 6 29, 6 99,1/0,9
38и Этанол/ОСМ (50/50) 60 0,5 0 п/а
38ν Этанол/ОСМ (75/25) 90 0,5 0, 7 96,5/3,5
38и Этанол/ОСМ (85/15) 90 0,5 9, 9 98,8/1,2
38х Этанол 100 0,5 20,7 99,6/0,4
Хотя эксперименты проводили, используя (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винную кислоту, которая осаждается вместе с 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом, оставляя маточный раствор, обогащенный К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом, специалисту понятно, что также можно использовать (-)-О,О'-ди-п-толуол-(К,К)-винную кислоту, которая осаждается вместе с К-4-[4-(диметиламино)-1-(4'фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом, оставляя маточный раствор, обогащенный 8-4-[4-(диметиламино)- 1-(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом.
Хотя стандартный способ добавления таков, что: (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винную кислоту добавляют к 4-[4-(диметиламино)-1 -(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилу; эта процедура добавления может быть обратной, при которой 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил добавляют к (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винной кислоте.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ разделения 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3- (гидроксиметил)бензонитрила как рацемической или нерацемической смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры, включающий стадию фракционной кристаллизации 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в форме соли с (+)-(8,8) или (-)-(К,К)энантиомером О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты в системе растворителей, включающей 1-пропанол, этанол или ацетонитрил.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на моль 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила используют не более 1 моль, в особенности не более 0,5 моль (+)-(8,8) или (-)-(К,К)-энантиомера О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты.
    - 8 012787
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используют (+)-О,О'-ди-п-толуол-(8,8)-винную кислоту.
  4. 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используют (-)-О,О'-ди-п-толуол-(Я,К)-винную кислоту.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что главным компонентом системы растворителей является 1-пропанол.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что главным компонентом системы растворителей является этанол.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что главным компонентом системы растворителей является ацетонитрил.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что система растворителей включает один или более органических сорастворителей, особенно выбранных из группы, состоящей из толуола, простого диэтилового эфира, этилацетата и дихлорметана, более конкретно толуол.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что система растворителей включает воду.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что система растворителей включает ахиральную кислоту, которая способна протонировать 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрил, но не осаждает 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]3-(гидроксиметил)бензонитрил в форме соли в настоящих условиях.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что ахиральную кислоту выбирают из группы, состоящей из органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота, более конкретно уксусная кислота.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что систему растворителей вместе с растворенными 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрилом и (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислотой охлаждают с первой температуры в диапазоне от 20°С до температуры киспения системы растворителей до второй температуры в диапазоне от 0 до 40°С.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что смесь 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты и системы растворителей сохраняют при первой температуре в течение периода в диапазоне 0-4 ч перед охлаждением.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что в смесь 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила, (+)-(8,8)- или (-)-(К,К)-О,О'-ди-п-толуолвинной кислоты и системы растворителей вводят в качестве затравки кристаллы желаемой соли при первой температуре или в ходе охлаждения.
  15. 15. Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что охлаждение осуществляют в течение 8 ч.
  16. 16. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что осажденную соль отделяют от маточного раствора в течение 8 ч после начала осаждения.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что отделенную соль промывают в течение 4 ч.
  18. 18. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что отделенную соль повторно суспендируют или перекристаллизовывают один или более раз в системе растворителей, включающей 1-пропанол или этанол, путем нагревания при температуре в диапазоне от 30°С до температуры кипения растворителя, более конкретно от 40 до 60°С, с последующим охлаждением до температуры в диапазоне от 0 до 40°С.
  19. 19. Способ получения эсциталопрама, включающий способ по любому из пп.1-18.
  20. 20. Способ по п.19, дополнительно включающий стереоселективное превращение одного из выделенных энантиомеров 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила в эсциталопрам.
  21. 21. Способ по п.20, в котором 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3- (гидроксиметил)бензонитрил стереоселективно превращают в эсциталопрам.
  22. 22. Способ по п.21, в котором 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3- (гидроксиметил)бензонитрил вводят в реакцию с реакционноспособным производным кислоты, таким как хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты, в частности метилсульфонилхлорид или птолуолсульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин.
EA200801797A 2007-09-11 2008-09-02 Способ получения эсциталопрама EA012787B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200701314 2007-09-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200801797A2 EA200801797A2 (ru) 2008-12-30
EA200801797A3 EA200801797A3 (ru) 2009-02-27
EA012787B1 true EA012787B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=39735675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801797A EA012787B1 (ru) 2007-09-11 2008-09-02 Способ получения эсциталопрама

Country Status (52)

Country Link
EP (2) EP2397461A1 (ru)
JP (1) JP4966933B2 (ru)
KR (1) KR101054224B1 (ru)
CN (1) CN101386583A (ru)
AR (2) AR068174A1 (ru)
AT (2) ATE518829T1 (ru)
AU (1) AU2008212055C1 (ru)
BE (1) BE1017548A6 (ru)
BG (1) BG110206A (ru)
BR (1) BRPI0804121B1 (ru)
CA (1) CA2638499C (ru)
CH (1) CH697885B1 (ru)
CL (1) CL2008002686A1 (ru)
CO (1) CO6140012A1 (ru)
CY (2) CY2600B1 (ru)
CZ (1) CZ2008537A3 (ru)
DE (1) DE102008046530A1 (ru)
DK (2) DK2061753T3 (ru)
EA (1) EA012787B1 (ru)
EE (1) EE00864U1 (ru)
ES (2) ES2368294T3 (ru)
FI (1) FI121570B (ru)
FR (1) FR2920766A1 (ru)
GB (1) GB2448848B (ru)
GR (1) GR1006595B (ru)
HR (2) HRP20080425A2 (ru)
HU (1) HUP0800549A2 (ru)
IE (1) IES20080708A2 (ru)
IL (1) IL193845A (ru)
IS (1) IS8758A (ru)
LT (1) LT5577B (ru)
LU (1) LU91479B1 (ru)
LV (1) LV13813B (ru)
ME (1) ME00176B (ru)
MX (1) MX2008011451A (ru)
MY (1) MY144210A (ru)
NL (1) NL2001953C2 (ru)
NO (1) NO20083756L (ru)
NZ (1) NZ570884A (ru)
PL (2) PL386026A1 (ru)
PT (2) PT104169A (ru)
RO (1) RO125301A2 (ru)
RS (2) RS20080401A (ru)
SE (1) SE533041C2 (ru)
SG (1) SG151195A1 (ru)
SI (2) SI22567A2 (ru)
SK (1) SK500302008A3 (ru)
TR (2) TR200806903A2 (ru)
TW (1) TWI391383B (ru)
UA (2) UA41919U (ru)
WO (1) WO2009033488A1 (ru)
ZA (1) ZA200807753B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007012954A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram
CN102796065A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法
CN104119240A (zh) * 2013-04-23 2014-10-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
US10287240B2 (en) 2014-11-14 2019-05-14 Zhejiang Hushai Pharmaceuticals Co., Ltd. Method for resolution of citalopram intermediate 5-cyano diol

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006449A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of escitalopram
WO2003051861A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of escitalopram
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
WO2005047274A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
AR034612A1 (es) 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
CA2511143C (en) 2002-12-23 2011-06-28 H. Lundbeck A/S Preparation of racemic and/or s- or r-citalopram diols and their use for the preparation racemic and/or s- or r-citalopram
WO2007012954A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of escitalopram

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006449A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of escitalopram
WO2003051861A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of escitalopram
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
WO2005047274A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts

Also Published As

Publication number Publication date
SI22567A2 (sl) 2008-12-31
ES2334875A1 (es) 2010-03-16
HRP20110636T1 (hr) 2011-10-31
PT2061753E (pt) 2011-09-14
RS20080401A (en) 2010-03-02
PT104169A (pt) 2009-02-02
RO125301A2 (ro) 2010-03-30
ZA200807753B (en) 2009-04-29
FI20085807A (fi) 2009-03-12
AT10984U1 (de) 2010-02-15
KR101054224B1 (ko) 2011-08-08
EP2397461A1 (en) 2011-12-21
EP2061753A1 (en) 2009-05-27
GR20080100581A (el) 2009-04-30
TR200806903A2 (tr) 2009-03-23
DK2061753T3 (da) 2011-09-26
LT2008068A (en) 2009-03-25
LT5577B (lt) 2009-06-25
JP2009149600A (ja) 2009-07-09
RS51909B (en) 2012-02-29
FI20085807A0 (fi) 2008-08-29
SI2061753T1 (sl) 2011-10-28
BRPI0804121A8 (pt) 2021-04-13
GB0815773D0 (en) 2008-10-08
MEP10108A (en) 2010-10-10
CZ2008537A3 (cs) 2009-03-18
GB2448848B (en) 2011-01-26
CA2638499C (en) 2010-09-28
TW200906814A (en) 2009-02-16
WO2009033488A1 (en) 2009-03-19
BG110206A (en) 2009-03-31
HU0800549D0 (en) 2008-10-28
MY144210A (en) 2011-08-15
JP4966933B2 (ja) 2012-07-04
GR1006595B (el) 2009-11-16
NL2001953A1 (nl) 2008-12-22
AR108885A2 (es) 2018-10-03
NZ570884A (en) 2010-03-26
UA41919U (ru) 2009-06-10
EA200801797A2 (ru) 2008-12-30
IES20080708A2 (en) 2009-03-18
HUP0800549A2 (en) 2009-03-02
AR068174A1 (es) 2009-11-11
GB2448848A (en) 2008-10-29
ES2368294T3 (es) 2011-11-16
EP2061753B1 (en) 2011-08-03
LU91479B1 (fr) 2010-03-11
SG151195A1 (en) 2009-04-30
AU2008212055C1 (en) 2011-06-02
DK200801265A (en) 2009-03-12
AU2008212055A1 (en) 2009-03-26
PL386026A1 (pl) 2009-02-16
CA2638499A1 (en) 2008-11-21
PL2061753T3 (pl) 2011-12-30
EE00864U1 (et) 2009-10-15
SE533041C2 (sv) 2010-06-15
AU2008212055B2 (en) 2010-08-12
ME00176B (me) 2011-02-10
SE0801929L (sv) 2009-03-12
ATE518829T1 (de) 2011-08-15
NO20083756L (no) 2009-03-12
LV13813B (en) 2008-11-20
EA200801797A3 (ru) 2009-02-27
HRP20080425A2 (hr) 2010-04-30
IS8758A (is) 2009-03-12
CO6140012A1 (es) 2010-03-19
CY2600B1 (en) 2010-03-03
BRPI0804121B1 (pt) 2022-04-12
ES2334875B1 (es) 2010-10-27
CN101386583A (zh) 2009-03-18
IL193845A (en) 2011-03-31
DE102008046530A1 (de) 2009-03-19
BE1017548A6 (fr) 2008-11-04
DK177075B1 (da) 2011-06-14
CL2008002686A1 (es) 2009-01-02
TWI391383B (zh) 2013-04-01
TR200907629A2 (tr) 2009-11-23
SK500302008A3 (sk) 2009-04-06
NL2001953C2 (en) 2009-05-07
KR20090027185A (ko) 2009-03-16
CY1111924T1 (el) 2015-11-04
UA43461U (ru) 2009-08-25
BRPI0804121A2 (pt) 2009-09-29
MX2008011451A (es) 2009-03-10
FR2920766A1 (fr) 2009-03-13
FI121570B (fi) 2011-01-14
CH697885B1 (de) 2009-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012787B1 (ru) Способ получения эсциталопрама
CZ2004131A3 (cs) Způsob výroby racemického citalopramu
JP4505335B2 (ja) ラセミ体シタロプラムジオール（ｒａｃｅｍｉｃｃｉｔａｌｏｐｒａｍｄｉｏｌ）および／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、Ｒ−シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。
JP2009149600A5 (ru)
KR20150123267A (ko) 거울상 이성질체 농후화된 3-아미노피페리딘의 제조 방법
US8022232B2 (en) Method for manufacture of escitalopram
IE20080708U1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
IES85258Y1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
JPH05502027A (ja) Ｒ（＋）　―テロジリン及びそれらの塩の製造方法
JP2004503539A (ja) 望ましくない鏡像体のｉｎｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM