JP2009149600A - エスシタロプラムの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ラセミ混合物または非ラセミエナンチオマー混合物である4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを、O,O'-ジ-p-トルオイル-酒石酸の(+)-(S,S)-または(-)-(R,R)-エナンチオマーとの塩として、1-プロパノール、エタノールまたはアセトニトリルを含む溶剤系において分別結晶することにより、エナンチオマーへと分割できる。
【選択図】なし
Description
i)ラセミ混合物(50:50)が少なくとも60:40のエナンチオマー比を持つ混合物に変換される、または
ii)80:20混合物が、少なくとも84:16のエナンチオマー比を持つ混合物に変換される。
種晶は、S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル(10g)の1-プロパノール(9.5mL)溶液を(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸(11.6g)の1-プロパノール(88ml)溶液と混合するか、R-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル(10g)の1-プロパノール(9.5mL)溶液を(-)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(R,R)-酒石酸(11.6g)の1-プロパノール(88ml)溶液と混合することによって、調製することができる。あるいは、溶剤として1-プロパノールの代りにエタノールを使って、同様の方法で種晶を作製してもよい。好ましくは、種晶は、それを使用することになっている結晶化の溶剤と同じ溶剤から結晶化される。下記の実施例に従って製造された結晶も種晶として使用することができる。
(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸(0.39eq)を1-プロパノール(3.44V)に溶解した。その混合物を約40℃まで加熱し、酢酸(0.2eq)を加えた。この溶液を、1時間以内に、0.1Vのトルエンを含有する4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離塩基の1-プロパノール(0.95V)溶液に移した。この時点で合計4.4Vの1-プロパノールを含有する分割混合物に、S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルおよび(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を含む種結晶を接種し、次に40℃で2時間撹拌した。その混合物を2時間以内に20〜25℃まで冷却した。生成物を濾過し、1-プロパノールで2回洗浄した。エナンチオマー純度は典型的には約91%〜約98%Sの範囲にあった。生成物を約50℃の1-プロパノール(2.5V)で2時間、再スラリー化した。その混合物を20〜25℃に冷却した。生成物を濾過し、1-プロパノールで洗浄した。エナンチオマー純度は典型的には約99.3%Sだった。モル収率は典型的には34〜36%だった。
(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸(0.4eq)を1-プロパノール(3.5V)に溶解した。その混合物を約40℃まで加熱し、酢酸(0.2eq)を加えた後、その溶液を、0.1Vのトルエンを含有する4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離塩基の1-プロパノール溶液に移す。この時点で合計4.5Vの1-プロパノールを含有する分割混合物に、S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルおよび(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を含む種結晶を接種し、次に40℃で2時間撹拌した。その混合物を2時間で20〜25℃まで冷却した。生成物を濾過(濾過反応器)し、1-プロパノールで洗浄した。エナンチオマー純度は典型的には約97%S以上だった。代表的バッチはモル収率:33.8%、エナンチオマー純度:99.0%Sを与えた。
実験例2の一般手法を適用したが、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル(S,S)-酒石酸および10Vの1-プロパノールを使用した。この系にはトルエンも酢酸も存在しなかった。代表的バッチはモル収率:29.5%;エナンチオマー純度:99.2%Sを与えた。
実験例2の一般手法を適用した。4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離塩基の1-プロパノール溶液に0.05Vの水を加えた。この系にはトルエンも酢酸も存在しなかった。代表的バッチはモル収率:29.3%;エナンチオマー純度:99.3%Sを与えた。
(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を0.25eqだけ使って、実験例2の一般手法を適用した。この系には酢酸は存在しなかった。代表的バッチはモル収率:29.4%;エナンチオマー純度:99.0%Sを与えた。
実験例2の一般手法を適用した。この系には酢酸は存在しなかった。代表的バッチはモル収率:32.6%;エナンチオマー純度:98.0%Sを与えた。
実験例2の一般手法を適用した。この系には酢酸は存在しなかった。この実験例は少量の水(0.01V)を使って行った。代表的バッチはモル収率:32.5%;エナンチオマー純度:98.7%Sを与えた。
実験例2の一般手法を適用した。この系には酢酸は存在しなかった。この実験例は、より多くの水(0.05V)を使って行った。代表的バッチはモル収率:34.7%;エナンチオマー純度:99.0%Sを与えた。
実験例2の一般手法を適用した。さらに、少量の水(0.05V)を、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離塩基の1-プロパノール溶液に加えた。代表的バッチはモル収率:33.0%;エナンチオマー純度:99.1%Sを与えた。
100g(0.292モル)の4-(4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル)-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを150mlの純エタノールに40℃で溶解した。温度を40℃前後に維持しながら、57.5g(0.148モル)の(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸および350mlの純エタノールから構成される溶液を1時間で加えた。その混合物に接種し、室温まで一晩冷却した。その懸濁液を0℃に冷却してから、濾過した。モル収率29.5%、エナンチオマー純度98.2%S。
(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸(0.25eq)を1-プロパノール(200ml)に溶解した。その混合物を約40℃まで加熱し、次にその溶液を、11gのトルエンを含有する4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシル-メチル)-ベンゾニトリル遊離塩基(100g)の1-プロパノール(100ml)溶液に移した。この時点で合計3Vの1-プロパノールを含有する分割混合物に、40℃で、S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルおよび(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を含む種結晶を接種し、次に40℃で2時間撹拌した。その混合物を2時間で20℃まで冷却し、一晩20℃に保った。生成物を濾過(濾過反応器)し、1-プロパノールで洗浄した。モル収率:31.8%、エナンチオマー純度:95.5%S。
1-プロパノールの総体積を10Vにした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:30.7%、エナンチオマー純度:98.9%S。
1-プロパノールの総体積を4.3Vとし、0.39eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用した点以外は、実験例11を繰り返した。この例を数回繰り返した。結晶化バッチを16時間まで、典型的には8時間まで、20℃に保った。モル収率:約35%、エナンチオマー純度:>98%S。
1-プロパノールの総体積を4.5Vとし、0.50eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を0.5時間にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:36%、エナンチオマー純度:97.2%S。
1-プロパノールの総体積を4.4Vとし、0.60eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を0.5時間にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:38.9%、エナンチオマー純度:82.8%S。
1-プロパノールの総体積を4.5Vとし、0.675eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:35.2%、エナンチオマー純度:76.2%S。
1-プロパノールの総体積を6Vとし、0.75eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を0.5時間にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:24.8%、エナンチオマー純度:99.4%S。
1-プロパノールの総体積を6Vとし、0.75eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:31%、エナンチオマー純度:99.4%S。
1-プロパノールの総体積を4.5Vにし、0.75eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:30.3%、エナンチオマー純度:99.0%S。
1-プロパノールの総体積を4.5Vにし、0.75eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を4日間にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:32.2%、エナンチオマー純度:92.8%S。
アセトニトリルを1-プロパノールの代りに溶剤として10Vの総体積で使用し、0.25eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:30.0%、エナンチオマー純度:96.0%S。
アセトニトリルを1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.50eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:24.7%、エナンチオマー純度:99.2%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(50:50)を1-プロパノールの代りに溶剤として2Vの総体積で使用し((+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸および4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシルメチル)-ベンゾニトリル遊離塩基を4.5Vのジクロロメタンに溶解し、3.5Vのジクロロメタンを留去し、1Vの1-プロパノールを加えた)、0.25eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:18.5%、エナンチオマー純度:96.9%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(95:5)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.35eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:35.7%、エナンチオマー純度:78.8%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(85:15)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.4eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:31%、エナンチオマー純度:98.2%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(50:50)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.4Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:16.4%、エナンチオマー純度:98.9%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(75:25)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:34.2%、エナンチオマー純度:98.8%S。
結晶化混合物がトルエンを含有せず、1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(85:15)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:37.8%、エナンチオマー純度:98.8%S.
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(85:15)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:36.6%、エナンチオマー純度:97.6%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(90:10)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。この実験を2回行って以下の結果を得た。モル収率:38.9%、エナンチオマー純度:97.7%S。モル収率:35.8%、エナンチオマー純度:98.5%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(92.5:7.5)を1-プロパノールの代りに溶剤として6.0Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。この実験を2回行って以下の結果を得た。モル収率:35.1%、エナンチオマー純度:98.6%S。モル収率:39.0%、エナンチオマー純度:81.3%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(95:5)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を0.5時間にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:35.0%、エナンチオマー純度:98.4%S。
1-プロパノールとジクロロメタンの混合物(90:10)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.6Vの総体積で使用し、0.6eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:38.5%、エナンチオマー純度:99.1%S。
1-プロパノールとアセトニトリルの混合物(15:85)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を0.5時間にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:25.9%、エナンチオマー純度:99.2%S。
1-プロパノールとアセトニトリルの混合物(85:15)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:18.5%、エナンチオマー純度:99.4%S。
1-プロパノールとアセトニトリルの混合物(90:10)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を一晩にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:29.9%、エナンチオマー純度:99.3%S。
1-プロパノールと酢酸エチルの混合物(31:69)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.5Vの総体積で使用して、そこに2Vの1-プロパノールを追加し、0.25eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を0.5時間にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:28.6%、エナンチオマー純度:98.4%S。
1-プロパノールとエタノールの混合物(50:50)を1-プロパノールの代りに溶剤として4.4Vの総体積で使用し、0.5eqの(+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸を使用し、濾過前の保持時間を0.5時間にした点以外は、実験例11を繰り返した。モル収率:27.4%、エナンチオマー純度:99.4%S。
一連の実験を行って、(+)-(S,S)-DTTによるジオールの分割を検討した。一般手法を以下に説明し、各反応に関する詳細および結果を表1に示す。
Claims (22)
- ラセミ混合物または非ラセミエナンチオマー混合物である4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを、その単離されたエナンチオマーへと分割するための方法であって、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを、O,O'-ジ-p-トルオイル-酒石酸の(+)-(S,S)または(-)-(R,R)-エナンチオマーとの塩として、1-プロパノール、エタノールまたはアセトニトリルを含む溶剤系において分別結晶するステップを含む方法。
- 1モルの4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルにつき、1モルを超えない、具体的には0.5モルを超えない、O,O'-ジ-p-トルオイル-酒石酸の(+)-(S,S)または(-)-(R,R)-エナンチオマーが使用されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- (+)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(S,S)-酒石酸が使用されることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- (-)-O,O'-ジ-p-トルオイル-(R,R)-酒石酸が使用されることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 1-プロパノールが溶剤系の主要構成成分であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- エタノールが溶剤系の主要構成成分であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- アセトニトリルが溶剤系の主要構成成分であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 溶剤系が、特にトルエン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびジクロロメタンからなる群より選択される一つまたはそれ以上の有機共溶剤、特にトルエンを含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 溶剤系が水を含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルをプロトン化する能力を持つが、本条件下では4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを塩として沈殿させないアキラルな酸を、溶剤系が含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- アキラルな酸がギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸などの有機酸からなる群より選択され、特に酢酸であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 溶剤系が、溶解された4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルおよび(+)-(S,S)-または(-)-(R,R)-O,O'-ジ-p-トルオイル-酒石酸と共に、20℃から溶剤系の還流温度までの範囲にある第1温度から、0℃〜40℃の範囲にある第2温度まで冷却されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル、(+)-(S,S)-または(-)-(R,R)-O,O'-ジ-p-トルオイル-酒石酸および溶剤系の混合物が、冷却前に、0〜4時間の範囲にある期間にわたって第1温度に保たれることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル、(+)-(S,S)-または(-)-(R,R)-O,O'-ジ-p-トルオイル-酒石酸および溶剤系の混合物に、第1温度で、または冷却中に、所望する塩の結晶が接種されることを特徴とする、請求項12または13に記載の方法。
- 冷却が8時間以内に行われることを特徴とする、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 沈殿した塩が沈殿の開始後8時間以内に母液から分離されることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 分離された塩が4時間以内に洗浄されることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 分離された塩が、1-プロパノールまたはエタノールを含む溶剤系において、30℃から溶剤の還流温度までの範囲、特に40℃〜60℃の範囲にある温度まで加熱された後、0℃〜40℃の範囲にある温度まで冷却されることによって、1回またはそれ以上、再スラリー化または再結晶されることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項の方法を含むエスシタロプラムの製造方法。
- 4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの単離されたエナンチオマーの一方をエスシタロプラムへと立体選択的に変換することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルがエスシタロプラムに立体選択的に変換される、請求項20に記載の方法。
- S-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを、酸塩化物または酸無水物などの反応性酸誘導体、特にメタンスルホニルクロリドまたはp-トルエンスルホニルクロリドと、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で反応させる、請求項21に記載の方法。
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