TWI391383B - 製造艾司西酞普蘭（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）之方法 - Google Patents

製造艾司西酞普蘭（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）之方法 Download PDF

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Description

製造艾司西酞普蘭(escitalopram)之方法
本發明係關於一種製造知名抗抑鬱藥艾司西酞普蘭(escitalopram)的方法。
 發明背景
艾司西酞普蘭為知名抗抑鬱藥，具有如下結構：
其為一種選擇性中樞作用的血清素(5-羥色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑鬱活性。
艾司西酞普蘭及其藥學活性係揭示於US專利案號4,943,590中。其中揭示二種製備艾司西酞普蘭的方法。在其中一種方法中，4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈在2-丙醇中經分段結晶成帶有(+)-O ,O ’-二對甲苯甲醯-(S,S)-酒石酸之鹽類。以此方式製造的晶形產物係由排水很慢且傾向保留母液的小晶體所構成。母液的不充分移除導致低鏡像純度的產物，因此需要進一步純化。純化耗費時間及溶劑。這類問題在工業規模更為明顯。
 發明摘述
現在已經發現藉由在含有1-丙醇的溶劑系統中，使4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈分段結晶成帶有(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸之鹽類而拆分4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈，其中每莫耳4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈使用不超過0.5莫耳的(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸，得到的晶形產物中，比起由2-丙醇得到的產物，晶體較大且具有不同的形狀。此方法已經被證實為一種用於製造具有良好過濾性質之晶體的健全且穩定的方法。這使得排水性更佳及過濾時間減少，此在大規模製造上有重要的影響。工業規模批料的典型過濾時間為數小時或更少。
本拆分方法可用於製造艾司西酞普蘭。
 發明之詳細敘述
本發明之一項觀點係提供一種用來將呈外消旋或非外消旋鏡像異構物混合物之4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈拆分成其隔離的鏡像異構物的方法，該方法包含在含有1-丙醇、乙醇或乙腈的溶劑系統中使4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄 腈分段結晶成帶有O,O’ －二對甲苯甲醯酒石酸的(＋)－(S,S)－或(－)－(R,R)－鏡像異構物之鹽類的步驟。
在一特殊具體實例中，每莫耳4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈使用不超過1莫耳，更特別地說，不超過0.5莫耳的O,O’ －二對甲苯甲醯酒石酸的(＋)－(S,S)－或(－)－(R,R)－鏡像異構物。
在一具體實例中，係使用(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸。在另一具體實例中，係使用(－)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(R,R)－酒石酸。
在一特殊具體實例中，1－丙醇為溶劑系統中主要成分。在一更特殊的具體實例中，1－丙醇組成溶劑系統的至少50%，例如至少75%、至少90%或至少95%，在最特殊的具體實例中，1－丙醇為唯一溶劑。
在一相同特殊具體實例中，乙醇為溶劑系統中主要成分。在一更特殊的具體實例中，乙醇組成溶劑系統的至少50%(v/v)，例如至少75%、至少90%或至少95%，在最特殊的具體實例中，乙醇為唯一溶劑。
在一相同特殊具體實例中，乙腈為溶劑系統中主要成分。在一更特殊的具體實例中，乙腈組成溶劑系統的至少50%(v/v)，例如至少75%、至少90%或至少95%，在最特殊的具體實例中，乙腈為唯一溶劑。
在另一具體實例中，溶劑系統包含一或多種有機共溶劑，特別是選自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷及乙腈所組成之群組者，更特別是甲苯。在一更特殊的具體 實例中，共溶劑的量係在溶劑系統的0-20%(v/v)的範圍內，例如0-15%、0-10%、0.5-8%、1-5%或1.5-3%。
在還另一具體實例中，溶劑系統包含水。在一更特殊的具體實例中，水的量係在溶劑系統的0-8%(v/v)的範圍內，例如0.05-5%、0.1-3%或0.15-2%。
在還另一具體實例中，溶劑系統包含在本發明條件下可以使4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈質子化但不使4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈沉澱為鹽類的非對掌性酸。在一特殊具體實例中，非對掌性酸選自由例如甲酸、乙酸、三氟乙酸及甲磺酸所組成之群組的有機酸，更特別是乙酸。在一更特殊的具體實例中，非對掌性酸的量係在相對於4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈的0-0.5當量的範圍內，例如0-0.4 Eq。
在進一步具體實例中，溶劑系統與溶解的4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈及(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸一起從在20℃到溶劑系統的迴流溫度的範圍內(特別是25℃到70℃，更特別是30℃到50℃)的第一溫度冷卻至在0℃到40℃的範圍內的第二溫度，特別是10℃到30℃，更特別是15℃到25℃。在一特殊具體實例中，第一溫度與第二溫度的差係在5℃到50℃的範圍內，特別是10℃到40℃，更特別是15℃到30℃。
在一特殊具體實例中，4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)- 1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈、(＋)－(S,S)－或(－)－(R,R)－O,O’ －二對甲苯甲醯酒石酸溶劑系統的混合物在冷卻之前保持在第一溫度下在0－4小時的範圍內的一段時間，更特別是0.5－3小時，最特別是1－2小時。
在另一特殊具體實例中，4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈、(＋)－(S,S)－或(－)－(R,R)－O,O’ －二對甲苯甲醯酒石酸溶劑系統的混合物在第一溫度下或冷卻過程中播入所求鹽的晶體。典型播種晶體的量係在0.4－0.8克播種晶體/公斤4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈的範圍內，更典型係在0.45－0.7克/公斤的範圍內，最典型係在0.5－0.6克/公斤的範圍內。
在一同等特殊具體實例中，冷卻在8小時內完成，特別是4小時內，更特別是2小時內。在另一相同特殊具體實例中，沉澱的鹽在開始沉澱後8小時內從母液分離。在還一相同特殊具體實例中，將分離的鹽在4小時內清洗，更特別是2小時內。
在還進一步具體實例中，分離的鹽在包含1－丙醇或乙醇的溶劑系統中藉由加熱至從在30℃到溶劑的迴流溫度的範圍內(更特別是40℃到60℃)的溫度，接著冷卻至在0℃到40℃的範圍內的溫度(特別是10℃到30℃，更特別是15℃到25℃)，再漿化或再結晶一或數次。在一特殊具體實例中，1－丙醇或乙醇為溶劑系統的主要成分。在一更特殊具體實例中，1－丙醇或乙醇組成溶劑系統的至少50%，例如至少75%、至少90%或至少95%及在最特殊具體實 例中，1－丙醇或乙醇為唯一溶劑。在一特殊具體實例中，用來再漿化的溶劑系統的主要成分與用來結晶的溶劑系統的主要成分相同。
本發明的另一觀點是提供一種包含如上文所述使4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈拆分成為其鏡像異構物之製造艾司西酞普蘭的方法。
在一具體實例中，將4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈的隔離異構物中的其中一種立體選擇性地轉變為艾司西酞普蘭。
在一特殊具體實例中，將4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈立體選擇性地轉變為艾司西酞普蘭。
在一更特殊的具體實例中，S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈與有反應性的酸衍生物(如醯氯或酸酐，尤其是甲烷磺醯氯或對甲苯磺醯氯)在鹼(例如三乙胺或吡啶)的存在下反應。
當用於發明說明及申請專利範圍全文時，“拆分”及“拆分的”等詞意指一種其中鏡像異構物之外消旋或非外消旋混合物的鏡像純度有所提高的方法，例如一種其中混合物中不需要之鏡像異構物的比例減少至少20%的方法，其限制條件為在所得混合物中的鏡像異構物比係有利於需要之鏡像異構物，如以下二個例子所例示者：i)將外消旋混合物(50：50)轉變為有至少60：40的鏡像異構物比之混合物，或 ii)將80：20混合物轉變為有至少84：16的鏡像異構物比之混合物。
當用於發明說明及申請專利範圍全文時，“外消旋混合物”此詞意指50：50的鏡像異構物的混合物，而“非外消旋混合物”此詞意指任何非50：50的鏡像異構物的混合物。
當用於發明說明及申請專利範圍全文時，“隔離的鏡像異構物”此詞意指有至少95%鏡像純度，尤其有至少97%鏡像純度，更尤其有至少98%鏡像純度，最尤其有至少99%鏡像純度的鏡像異構物。
當用於發明說明及申請專利範圍全文時，“分段結晶”此詞意指使一種鏡像異構物優先於另一種鏡像異構物結晶成帶有手性酸之鹽類的方法，且在該方法中，結晶作用可由鹽的溶解或鹽的懸浮開始。
當用於發明說明及申請專利範圍全文時，“溶劑系統”此詞意指有機溶劑和水(當存在時)的組合。“有機溶劑”此詞包含任何質子性或非質子性溶劑，例如醇類、酯類、烷類、醚類及芳香類，但排除酸類，例如羧酸類，及鹼類，例如胺類。
當用於發明說明及申請專利範圍全文時，“再漿化”此詞意指一種使晶形物質在使晶形材料部份溶解的溫度下懸浮於溶劑中，接著冷卻使溶解的材料再部份結晶的方法。
當用於發明說明及申請專利範圍全文時，“再結晶”此詞意指一種使晶形材料在一溫度下溶解於溶劑中，視情況過濾以移除不溶的材料，接著冷卻使溶解的材料再部份結 晶的方法。
如果得自本文所揭示方法之S－或R－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈產物的手性純度不夠高時，此尤其是在使用母液為產物時可能會發生，則如WO2004/056754中所揭示，藉由使外消旋4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈從富含S－或R－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈的產物溶液中沉澱而留下進一步富含之S－或R－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈於溶液中，可以進一步改善手性純度。
S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈可以立體選擇性地轉變為艾司西酞普蘭，如於EP0347066所揭示。
R－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈可以轉變為艾司西酞普蘭，如於WO03/000672所揭示。
如果來自於此處揭示的方法之S－西酞普蘭(S－citalopram)的手性純度不夠高時，此尤其是在使用母液為產物時可能會發生，藉由如WO2003/000672中所揭示，使外消旋西酞普蘭(citalopram)從富含西酞普蘭的產物溶液中沉澱而留下進一步富含之西酞普蘭於溶液中，可以進一步改善手性純度。
實驗部分
下述縮寫用於發明說明及申請專利範圍全文： Eq意指當量且係以相對於4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈量的莫耳比計算。
V意指體積且係以每克的4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈自由鹼的毫升溶劑計算。
莫耳產率以每莫耳外消旋4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈起始物在產物中之S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈莫耳數計算。
播種晶體
播種晶體可以藉由使S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈(10克)在1－丙醇(9.5毫升)中的溶液和(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸(11.6克)在1－丙醇(88毫升)中的溶液混合，或藉由使R－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈(10克)在1－丙醇(9.5毫升)中的溶液和(－)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(R,R)－酒石酸(11.6克)在1－丙醇(88毫升)中的溶液混合而製備。或者也可以相似的方法以乙醇取代1－丙醇為溶劑製備播種晶體。較佳的是，播種晶體是從它們將被用來進行結晶所用之相同溶劑結晶而得。根據下列實施例製造的晶體也可以被用來當作播種晶體。
用來製備播種晶體之S或R－4－[4－(二甲胺基)－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈可如EP0347066或WO03/006449中所揭示者獲得。
實驗1
使(＋)－O,O’－二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸(0.39Eq)溶解於1－丙醇(3.44V)中。將混合物加熱至約40℃後加入乙酸(0.2Eq)。將此溶液在一小時內加入4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈自由鹼在含有0.1 V甲苯的1－丙醇(0.95 V)中的溶液中。將目前含有總共4.4 V 1－丙醇的拆分混合物播以含有S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈及(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸的種晶，接著於40℃下攪拌2小時。混合物於2小時內冷卻至20－25℃。將產物過濾及以1－丙醇清洗二次。鏡像純度一般係在約91%到約98% S的範圍內。
將產物在約50℃下於1－丙醇(2.5V)再漿化2小時。使混合物冷卻至20－25℃。將產物過濾及以1－丙醇清洗。鏡像純度一般約99.3% S。
莫耳產率一般為34－36%。
實驗2
將(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸(0.4Eq)溶解於1－丙醇(3.5V)中。將混合物加熱至約40℃，加入乙酸(0.2Eq)後，將此溶液加入4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈自由鹼的1－丙醇溶液(含有0.1V甲苯)中。拆分混合物目前含有總共4.5V的1－丙醇，播以含有S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈及(＋)－O,O’－二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸的種晶，接著在40℃下攪拌二小時。將混合物在接下來二小時冷卻至20－ 25℃。將產物過濾(過濾反應器)及以1－丙醇清洗。
鏡像純度一般約97%S或更高。
示範的批料得到莫耳產率：33.8%、鏡像純度：99.0% S。
實驗3
應用實驗2的一般步驟，不過使用0.5Eq的(＋)－O,O’－二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸及10V的1－丙醇。沒有甲苯或乙酸存在於系統中。
示範的批料得到莫耳產率：29.5%、鏡像純度：99.2% S。
實驗4
應用實驗2的一般步驟，不過加入0.05V的水到4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈自由鹼的1－丙醇溶液中。沒有甲苯或乙酸存在於系統中。
示範的批料得到莫耳產率：29.3%、鏡像純度：99.3% S。
實驗5
應用實驗2的一般步驟，不過使用0.25 Eq的(＋)－O,O’－二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸。沒有乙酸存在於系統中。
示範的批料得到莫耳產率：29.4%、鏡像純度：99.0% S。
實驗6
應用實驗2的一般步驟。沒有乙酸存在於系統中。
示範的批料得到莫耳產率：32.6%、鏡像純度：98.0% S。
實驗7
應用實驗2的一般步驟。沒有乙酸存在於系統中。實驗在含有少量的水(0.01V)的情況下實行。
示範的批料得到莫耳產率：32.5%、鏡像純度：98.7% S。
實驗8
應用實驗2的一般步驟。沒有乙酸存在於系統中。實驗在含有大量的水(0.05V)的情況下實行。
示範的批料得到莫耳產率：34.7%、鏡像純度：99.0% S。
實驗9
應用實驗2的一般步驟。此外加入少量的水(0.05V)至4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈自由鹼的1－丙醇溶液中。
示範的批料得到莫耳產率：33.0%、鏡像純度：99.1% S。
實驗10
將100克(0.292莫耳)的4－(4－二甲胺基－1－(4’－氟苯基)－1－羥丁基)－3－(羥甲基)－苄腈在40℃下溶解於150毫升的純乙醇中。維持大約在40℃的溫度下，在一小時內將包含57.5克(0.148莫耳)的(＋)－O,O' －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸及350毫升的純乙醇溶液加入。將種晶加入該混合物後冷卻一整晚至室溫。將此懸浮液冷卻至0℃後過濾。
莫耳產率29.5%，鏡像純度98.2% S。
實驗11
將(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸(0.25Eq)溶解於1－丙醇(200毫升)中。將混合物加熱至約40℃後，接著將溶液加入包含4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈自由鹼(100g)的1－丙醇(100毫升)溶液中，其中含有11克甲苯。該拆分混合物目前含有總共3V的1－丙醇，在40℃下播以含有S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯 基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈及(＋)－O,O’－二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸的種晶，接著在40℃下攪拌二小時。在接下來的2小時，將混合物冷卻至20℃然後維持20℃整個晚上。將產物過濾(過濾反應器)及以1－丙醇清洗。
莫耳產率：31.8%，鏡像純度：95.5% S。
實驗12
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為10V以外。
莫耳產率：30.7%，鏡像純度：98.9% S。
實驗13
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為4.3V及使用0.39Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸以外。將本實施例重複數次。結晶批料在20℃下維持或超過16小時，一般為超過8小時。
莫耳產率：約35%，鏡像純度：>98% S。
實驗14
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為4.5V及使用0.50Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為0.5小時以外。
莫耳產率：36%，鏡像純度：97.2% S。
實驗15
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為4.4V及使用0.60Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為0.5小時以外。
莫耳產率：38.9%，鏡像純度：82.8% S。
實驗16
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為4.5V及使用0.675Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：35.2%，鏡像純度：76.2% S。
實驗17
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為6V及使用0.75Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為0.5小時以外。
莫耳產率：24.8%，鏡像純度：99.4% S。
實驗18
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為6V及使用0.75 Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：31%，鏡像純度：99.4% S。
實驗19
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為4.5V及使用0.75Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：30.3%，鏡像純度：99.0% S。
實驗20
重複實驗11的步驟，除了1－丙醇的總體積為4.5V及使用0.75Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過 濾前所維持的時間為四天以外。
莫耳產率：32.2%，鏡像純度：92.8% S。
實驗21
重複實驗11的步驟，除了乙腈取代1－丙醇為溶劑，其總體積為10V及使用0.25 Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：30.0%，鏡像純度：96.0% S。
實驗22
重複實驗11的步驟，除了乙腈取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V及使用0.50 Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：24.7%，鏡像純度：99.2% S。
實驗23
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(50：50)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為2V((＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸及4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈自由鹼溶解於4.5 V的二氯甲烷，接著蒸餾3.5V的二氯甲烷後加入1V的1－丙醇)，及使用0.25Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：18.5%，鏡像純度：96.9% S。
實驗24
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(95：5)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，及使用 0.35Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：35.7%，鏡像純度：78.8% S。
實驗25
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(85：15)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，且使用0.4Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：31%，鏡像純度：98.2% S。
實驗26
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(50：50)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.4V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：16.4%，鏡像純度：98.9% S。
實驗27
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(75：25)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：34.2%，鏡像純度：98.8% S。
實驗28
重複實驗11的步驟，除了結晶作用的混合物不包含甲苯，1－丙醇和二氯甲烷的混合物(85：15)取代1－丙醇為溶劑， 其總體積為4.5 V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：37.8%，鏡像純度：98.8% S。
實驗29
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(85：15)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：36.6%，鏡像純度：97.6% S。
實驗29
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(90：10)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。將本實驗操作二次而得到以下結果。
莫耳產率：38.9%，鏡像純度：97.7% S。
莫耳產率：35.8%，鏡像純度：98.5% S。
實驗30
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(92.5：7.5)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為6.0V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。將本實驗操作二次而得到以下結果。
莫耳產率：35.1%，鏡像純度：98.6% S。
莫耳產率：39.0%，鏡像純度：81.3% S。
實驗31
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(95：5)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為0.5個小時以外。
莫耳產率：35.0%，鏡像純度：98.4% S。
實驗32
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和二氯甲烷的混合物(90：10)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.6V，且使用0.6Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸，還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：38.5%，鏡像純度：99.1% S。
實驗33
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和乙腈的混合物(15：85)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為0.5個小時以外。
莫耳產率：25.9%，鏡像純度：99.2%S。
實驗34
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和乙腈的混合物(85：15)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：18.5%，鏡像純度：99.4% S。
實驗35
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和乙腈的混合物(90：10)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為整個晚上以外。
莫耳產率：29.9%，鏡像純度：99.3% S。
實驗36
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和乙酸乙酯的混合物(31：69)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.5V，然後加入2V額外的1－丙醇，且使用0.25Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為0.5個小時以外。
莫耳產率：28.6%，鏡像純度：98.4% S。
實驗37
重複實驗11的步驟，除了以1－丙醇和乙醇的混合物(50：50)取代1－丙醇為溶劑，其總體積為4.4V，且使用0.5Eq的(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸還有過濾前所維持的時間為0.5個小時以外。
莫耳產率：27.4%，鏡像純度：99.4% S。
實驗38
處理一連串的實驗檢驗以(＋)－(S,S)－DTT拆分二元醇。一般步驟如下述，每一反應的細節及結果列於表1。
將二元醇的外消旋混合物(20克，58.4毫莫耳)在40 ℃下溶解於接近用於實驗一半量的溶劑。將(＋)－(S,S)－DTT.H2 O(用量明示於表中)以溶液的形態加入另一半的溶劑。使溶液維持在40℃下，接著在2分鐘內播以(S)－二元醇.(＋)－(S,S)－DTT(接近5毫克)的晶體。結晶作用一般在加入晶種後5－10分鐘內開始。在40℃下維持2小時後，溶液的溫度在2小時間降低至20℃，然後將溶液維持在此溫度下再1小時。產物藉由過濾分離，以適合的溶劑清洗(2 x 20毫升)清洗，在60℃下減壓乾燥一個晚上。
雖然實驗首先使用(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸操作，其與S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈一起沉澱使母液富含R－4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈，熟諳的人會知道他亦可使用(－)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(R,R)－酒石酸，其與R－4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈一起沉澱使母液富含S－4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈。
雖然添加的標準模式為：將(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸加至4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈中；此添加步驟亦可反向操作(將4－[4－(二甲胺基)－1－(4' －氟苯基)－1－羥丁基]－3－(羥甲基)－苄腈加至(＋)－O,O’ －二對甲苯甲醯－(S,S)－酒石酸中)。

Claims (27)

  1. 一種用來將呈外消旋或非外消旋鏡像異構物混合物之4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈拆分成其隔離的鏡像異構物的方法，該方法包含在溶劑系統中使4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈分段結晶成帶有O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸的(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-鏡像異構物之鹽類的步驟，其中1-丙醇組成該溶劑系統的至少50%。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於每莫耳4-[4-(二甲胺基)-1-(4' -氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈係使用不超過1莫耳的O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸的(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-鏡像異構物。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於使用(+)-O,O’ -二對甲苯甲醯-(S,S)-酒石酸。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於使用(-)-O,O’ -二對甲苯甲醯-(R,R)-酒石酸。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於溶劑系統包含一或多種有機共溶劑。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於溶劑系統包含水。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於溶劑系統包含在本發明條件下可以使4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈質子化但不使4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈沉澱為 鹽類的非對掌性酸。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其特徵在於非對掌性酸係選自由有機酸所組成之群組。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其特徵在於該有機酸為甲酸、乙酸、三氟乙酸及甲磺酸。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於溶劑系統與溶解的4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈及(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸一起從在20℃到溶劑系統迴流溫度範圍內的第一溫度冷卻至在0℃到40℃範圍內的第二溫度。
  11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈、(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸和溶劑系統的混合物在冷卻之前係保持在第一溫度下一段在0-4小時範圍內的時間。
  12. 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈、(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸和溶劑系統的混合物係在第一溫度下或冷卻過程中被播以所求鹽的晶體。
  13. 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於冷卻係於8小時內完成。
  14. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於沉澱的鹽係於沉澱開始後8小時內與母液分離。
  15. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於分離的鹽係於4小時內清洗。
  16. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於將分離的鹽在包含1-丙醇或乙醇的溶劑系統中藉由加熱至在30℃到溶劑迴流溫度範圍內的溫度，接著冷卻至在0℃到40℃範圍內的溫度而再漿化或再結晶一或數次。
  17. 一種製造艾司西酞普蘭之方法，其包括申請專利範圍第1-16項中任一項的方法。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其進一步包括將4-[4-(二甲胺基)-1-(4' -氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈之隔離的鏡像異構物之其中一者立體選擇性地轉變為艾司西酞普蘭。
  19. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中將S-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈立體選擇性地轉變為艾司西酞普蘭。
  20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中使S-4-[4-(二甲胺基)-1-(4’-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈在鹼的存在下與反應性酸衍生物反應。
  21. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中該反應性酸衍生物為醯氯或酸酐。
  22. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於每莫耳4-[4-(二甲胺基)-1-(4' -氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苄腈係使用不超過0.5莫耳的O,O’ -二對甲苯甲醯酒石酸的(+)-(S,S)-或(-)-(R,R)-鏡像異構物。
  23. 根據申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於有機共溶劑是選自由甲苯、二乙醚、乙酸乙酯及二氯甲烷所組成之群組者。
  24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其特徵在於有機共溶劑是甲苯。
  25. 根據申請專利範圍第16項之方法，其特徵在於將溶劑系統加熱至40℃到60℃溫度範圍內的溫度。
  26. 根據申請專利範圍第21項之方法，其特徵在於醯氯或酸酐是甲基磺醯氯或對甲苯磺醯氯且鹼是三乙胺或吡啶。
  27. 根據申請專利範圍第8項，其特徵在於非對掌性酸是乙酸。
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