JP5166260B2 - トリテルペン酸を含む皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、トリテルペン酸を含有する化粧料及び皮膚外用医薬などの皮膚外用剤に関する。

ウルソール酸に代表されるトリテルペン酸は抗酸化作用、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、コラーゲンの再構築作用などの種々の生理活性が知られ、化粧料等の皮膚外用剤の有効成分として用いる技術が既に知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４）。しかしながら、トリテルペン酸は、油性成分に対する溶解性も水性成分に対する溶解性も十分ではなく、製剤の長期保存下でトリテルペン酸が析出するなどの問題があった。トリテルペン酸を含有する皮膚外用剤の保存不安定性は上記の生理活性を減じるため好ましくない。このような状況下、トリテルペン酸をエステル類やエーテル類へと誘導化することにより、トリテルペン酸の油性成分への溶解性を改善することが検討されている（特許文献５）。この方法によりトリテルペン酸の溶解性は一部改善されたが、長期保存下でのトリテルペン酸の析出を防ぐには十分でない。このような問題に対しては、炭素数１２〜２４の脂肪族飽和アルコールなどを併用する技術も開発されている（特許文献６）。このような手段により、トリテルペン酸の溶解性は一部改善されたが、例えば、０．１質量％以上の高濃度でトリテルペン酸を含有する製剤においては、低温条件下で長期保存した場合には結晶を生じることがあった。すなわち、トリテルペン酸を含む皮膚外用剤において、溶解性や保存安定性をさらに改善するための手段が求められていた。

一方で、４−ｎ−ブチルレゾルシノールは強力なチロシナーゼ活性阻害作用を有しており、非常に有用な美白剤であることが知られ（特許文献７）、化粧品原料として使用されている。しかしながら、４−ｎ−ブチルレゾルシノールなどの４−アルキルレゾルシノールについて、トリテルペン酸の長期保存性を高める作用があることは知られていなかった。また、実際にトリテルペン酸と組み合わせて皮膚外用剤に配合することも知られていなかった。

特開平８−１６５２３１号公報 特開平８−２０８４２４号公報 特開平１１−１２１２２号公報 特開２０００−３０２６５９号公報 特開平０９−１４３０５０号公報 特開２００４−３３１５９３号公報 特開平０２−４９７１５号公報

本発明は、トリテルペン酸及び／又はその誘導体（以下、トリテルペン酸等ともいう。）を含有する製剤におけるトリテルペン酸等の溶解性を高め、保存安定性を改善する手段を提供することを課題とする。特に、トリテルペン酸等を例えば０．１質量％以上の高濃度で含有する製剤の長期保存安定性、低温保存条件下での安定性を改善する手段を提供す
ることを課題とする。

本発明者らは、ウルソール酸ベンジルなどのトリテルペン酸等を比較的高濃度で含有する皮膚外用剤に、４−ｎ−ブチルレゾルシノールなどの４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩（以下、４−アルキルレゾルシノール等ともいう。）を含有させることにより、低温条件下で長期保存した場合にもトリテルペン酸等の析出が起こらないことを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は以下に示す技術に関するものである。

［１］ 成分１）トリテルペン酸及び／又はその誘導体と、成分２）４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤。
［２］ 成分１）が、ウルソール酸及び／又はその誘導体であることを特徴とする、［１］に記載の皮膚外用剤。
［３］ 成分１）が、トリテルペン酸ベンジルであることを特徴とする、［１］に記載の皮膚外用剤。
［４］ 成分１）が、ウルソール酸ベンジルであることを特徴とする、［１］に記載の皮膚外用剤。
［５］ 成分２）が、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール及び４−シクロヘキシルレゾルシノール、並びにそれらの塩から選ばれることを特徴とする、［１］〜［４］の何れか一に記載の皮膚外用剤。
［６］ 成分１）の含有量が、０．１〜５質量％であることを特徴とする、［１］〜［５］の何れか一に記載の皮膚外用剤。
［７］ さらに、分岐の脂肪酸を含有することを特徴とする、［１］〜［６］の何れか一に記載の皮膚外用剤。
［８］ 分岐の脂肪酸がイソステアリン酸であることを特徴とする、［７］に記載の皮膚外用剤。
［９］ 化粧料であることを特徴とする、［１］〜［８］の何れか一に記載の皮膚外用剤。

＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分であるトリテルペン酸及び／又はその誘導体
本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸及び／又はその誘導体（成分１）を含有する。トリテルペン酸は、化粧料など皮膚外用剤の分野で使用されているものであれば特段の限定なく使用することができる。例えば、ウルソール酸、オレアノール酸、ベツリン酸、アジア酸（asiatic acid、（２α，３β，４α）−２，３，２３−トリヒドロキシ−１２−エン−ウルソール酸（（２α，３β，４α）−２，３，２３−Trihydroxyurs-12-en-28-oic acid））などが好ましく例示でき、これらの中ではウルソール酸が特に好ましく例示できる。

トリテルペン酸は、常法により得ることができ、植物体から抽出してもよいし、市販品を用いてもよい。例えば、ウルソール酸はウワウルシ、リンゴ、サクランボの果実や種々の植物の葉などに、オレアノール酸は、オリーブ葉、リンゴ皮、チョウジ芽などに、ベツリン酸はハナミズキの樹皮、ザクロの果皮、ナツメなどに、アジア酸はツボクサなどに分布しているため、これらの植物体の抽出物を濃縮、精製して使用することができる。また、ウルソール酸の市販品としては、例えばUrsolic Acid（東京化成製）を、オレアノール酸の市販品としては、例えばOleanolic Acid（Sigma-Aldrich社製）を、ベツリン酸の市販品としては、例えばBetulinic Acid（Sigma-Aldrich社製）を、アジア酸の市販品としては、例えばAsiatic Acid（Sigma-Aldrich社製）を用いることができる。

トリテルペン酸の誘導体は、そのトリテルペン酸の生理活性を損なわないものであればよい。トリテルペン酸の誘導体として具体的には、トリテルペン酸の塩、トリテルペン酸のエステル類、トリテルペン酸のアミド類、トリテルペン酸のエーテル類などが例示でき、本発明の皮膚外用剤ではトリテルペン酸の塩及びトリテルペン酸のエステル類が好ましく例示できる。エステル類としては、ウルソール酸メチル、ウルソール酸エチル、ウルソール酸プロピル、ウルソール酸ブチル、ウルソール酸ベンジル、オレアノール酸メチル、オレアノール酸エチル、オレアノール酸プロピル、オレアノール酸ブチル、オレアノール酸ベンジル、ベツリン酸メチル、ベツリン酸エチル、ベツリン酸プロピル、ベツリン酸ブチル、ベツリン酸ベンジル、アジア酸メチル、アジア酸エチル、アジア酸プロピル、アジア酸ブチル、アジア酸ベンジル等が好ましく例示できる。これらの内、特に好ましいものはウルソール酸ベンジルである。これは、保存安定性に優れると共に、ウルソール酸の高い生理活性を得ることができるためである。また、トリテルペン酸の塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩などの有機アミン塩、アルギニン塩やリジン塩等の塩基性アミノ酸塩などが例示できる。

トリテルペン酸の誘導体は、常法に従って製造することができる。例えば、トリテルペン酸のベンジルエステルは、トリテルペン酸をトリエチルアミン塩と為し、これにベンジルクロリドを反応させることにより製造することができる。また、トリテルペン酸のエステル類は、トリテルペン酸とアルコールを鉱酸触媒存在下で反応させる方法により得ることもできる。

本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸及びその誘導体のうち一種を単独で含有するものであってもよいし、二種以上を組み合わせて含有するものであってもよい。
本発明の皮膚外用剤におけるトリテルペン酸等の含有量は、トリテルペン酸等の生理活性が得られる範囲であれば特に制限されない。本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸等を総量で０．１質量％以上含有する場合でも、結晶の析出が抑制され高い安定性を示すため、トリテルペン酸等を総量で０．１質量％〜５質量％、好ましくは０．２質量％〜３質量％、さらに好ましくは０．３質量％〜３質量％含む皮膚外用剤とした場合に、本発明の優れた効果を得ることができる。

＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩（成分２）を含有することを特徴とする。４−アルキルレゾルシノールにおけるアルキル基は、炭素数３〜１０のアルキル基が好ましく、この中でも炭素数３〜８のアルキル基がより好ましい。具体的には、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、イソオクチル基などが例示できる。本発明の皮膚外用剤においては、特に４−ｎ−ブチルレゾルシノールが好ましく用いられる。４−ｎ−ブチルレゾルシノールなどの４−アルキルレゾルシノールは、公知の物質であり、常法に従って製造することができ、例えば、Lille, J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatel' skii Institut Slantsev (1969), No.18, 127-34に記載された方法に従って製造することができる。すなわち、４−ｎ−ブチルレゾルシノールの製造方法としては、レゾルシンとブタン酸を塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法や、レゾルシンとｎ−ブチルアルコールとを２００〜４００℃で縮合させる方法が例示できる。ここで、ｎ−ブチルアルコールを他のｎ−ヘキシルアルコールなどに置換することにより他の４−アルキルレゾルシノールを合成することが可能である。また、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノールは、アルドリッチ社より市販されており、それを購入して使用することも可能である。

また、４−アルキルレゾルシノールの塩は、通常化粧料などに使用され生理的に許容される塩であればよい。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。

本発明の皮膚外用剤においては、４−アルキルレゾルシノール及びその塩のうち一種を単独で含有するものであってもよいし、二種以上を組み合わせて含有するものであってもよい。
本発明の皮膚外用剤中における４−アルキルレゾルシノール等の含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．０１質量％以上であることが好ましく、０．０５質量％以上であることがより好ましく、０．１質量％以上であることがさらに好ましい。また、上限は、３質量％以下であることが好ましく、１質量％以下であることがより好ましく、０．５質量％以下であることがさらに好ましい。これは、少なすぎると本発明の効果を発揮できない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。

また、トリテルペン酸及び／又はその誘導体と４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩との含有比は、５：１〜１：１０とすることが好ましく、５：１〜１：５とすることがより好ましい。

＜３＞本発明の皮膚外用剤の好ましい成分である分岐の脂肪酸
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分に加えて、さらに分岐の脂肪酸を含有することが好ましい。これにより、本発明の皮膚外用剤の長期保存安定性がさらに向上する。このような分岐の脂肪酸としては、炭素数１２〜３０の分岐の脂肪酸が好ましく、イソステアリン酸が特に好ましい。分岐の脂肪酸は、遊離カルボン酸として含有しても、塩として含有してもよい。塩としては、通常化粧料などに使用され、生理的に許容される塩であればよい。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。分岐の脂肪酸の含有量は、特に制限されないが０．１〜３０質量％、好ましくは１〜１０質量％とするのがよい。

＜４＞本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、水に溶解しにくいトリテルペン酸等を含有するため、油剤や多価アルコールを主成分とするオイル剤型や、多価アルコール類を多く含むエッセンス剤型などの剤形であることが好ましい。また、４−アルキルレゾルシノール等は油剤にも、水にも溶解することから、油剤と水を含めた水性成分を含有する乳化型の剤型であることも好ましい。

本発明の皮膚外用剤は、化粧料、皮膚外用医薬の何れの製剤にも適用できるが、特に、化粧料に適している。また、４−ｎ−ブチルレゾルシノールなどを用いる場合には、化粧料の中でも医薬部外品に適用することがより望ましい。
また、本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸等が有している種々の生理活性に応じて、特定の皮膚の疾患や症状の治療、予防、改善の目的で用いることができる。例えば、ウルソール酸やウルソール酸ベンジルなどのウルソール酸の誘導体を含有する皮膚外用剤は、コラーゲン線維束の再構築作用を有することから、抗しわ用の化粧料とすることができ、オレアノール酸やその誘導体を含有する皮膚外用剤は、ざ瘡傾向肌の改善作用を有することから、にきび肌用、脂性肌用の化粧料とすることができる。

本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有してもよい。このような任意成分は、本発明の効果を阻害しないものであれば特段の限定なく使用することができ、炭化水素類、シリコーン類、エステル類、脂肪酸類、トリグリセライド類、多価アルコール類、有機粉体類、無機粉体類、界面活性剤、増粘剤、ビタミン類、ステロイド類、防腐剤、紫外線吸収剤等が挙げられる。また、これらの任意成分は、本発明の効果を阻害しない範囲の配合量で配合することが可能である。

炭化水素類としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィン等が挙げられる。

シリコーン類としては、例えば、ジメチコン、フェメチイコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等が挙げられる。

エステル類としては、例えば、オレイン酸オクチルドデシル、イソオクタン酸セチル、ステアリン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ジイソステアリン酸ネオペンチルグリコール、セスキステアリン酸ソルビタン、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット、ダイマー酸のジエステル等が挙げられる。

脂肪酸類としては、例えば、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等が挙げられる。

トリグリセライド類としては、例えば、ヒマシ油、ヤシ油、水添ヤシ油、ツバキ油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、２−エチルヘキサン酸トリグリセライド、オリーブ油等が挙げられる。

多価アルコール類としては、例えば、１，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、ヘキシレングリコール、イソプレングリコール等が挙げられる。

有機粉体類としては、例えば、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等が挙げられる。

無機粉体類としては、例えば、表面処理されていても良い、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホ
ベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（グリセリンモノステアレート等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノラウレート、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥグリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ＰＯＥモノラウレート、ＰＯＥモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック（登録商標）類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック（登録商標）類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー及び／又はその塩、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、アルギン酸塩、アルギン酸の多価アルコールエステル、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、レチノール、レチノイン酸、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル塩等が挙げられる。

ステロイド類としては、例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストリオールなどのステロイド類等が挙げられる。

防腐剤としては、例えば、フェノキシエタノール、パラベン類、ヒビテングルコネート、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。

紫外線吸収剤としては、ジメチルアミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフェノン類等が挙げられる。

以下に、実施例を挙げて、本発明についてさらに詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

＜参考例＞ウルソール酸ベンジルの製造
ウルソール酸５ｇをジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６３ｍｌを加え、これにベンジルクロリド２０ｇを添加し、５０℃で、１時間攪拌した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、ウルソール酸ベンジルを得た。

＜実施例１＞
以下に示す処方に従い本発明の皮膚外用剤である実施例１のクリームを作製した。（Ａ）を混合後、８０℃で加熱溶解した。同じく均一溶解して８０℃で加熱した（Ｂ）を撹拌しながら、（Ａ）を（Ｂ）中に添加した後、ホモミキサーにて撹拌しながら４０℃まで冷却した。これに４０℃に加温した（Ｃ）を添加し、撹拌しながら室温まで冷却した。
また、実施例１において４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換したものを比較例１、ウルソール酸ベンジルを除き、その分（Ｃ）の純水を増やしたものを比較例２とし、
４−ｎ−ブチルレゾルシノールとウルソール酸ベンジルを共に除き、その分（Ｃ）の純水を増やしたものを比較例３とした。

（Ａ）
セチルイソオクタネート ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド １０．０ 質量％
ダイマージリノール酸ジ（イソステアリル／フィトステリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）
・・・「プランドゥールＨ」（日本精化株式会社製） １．０ 質量％
ベヘン酸 １．０ 質量％
スクワラン ２．０ 質量％
ジメチコン １．０ 質量％
セチルステアレート ０．５ 質量％
イソステアリン酸 １．０ 質量％
ウルソール酸ベンジル ０．２ 質量％
ソルビタンセスキステアレート １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）モノステアレート １．０ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン １０．０ 質量％
１，２−ブタンジオール ５．０ 質量％
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．１ 質量％
カルボキシビニルポリマー ０．２ 質量％
純水 ４９．０ 質量％
（Ｃ）
純水 ８．８ 質量％
水酸化カリウム ０．７ 質量％

＜試験例１＞ 溶解安定性の試験
低温エイジングボックス（−１０℃で２４時間保存し、その後２４時間かけて５℃に昇温し、５℃で２４時間保存し、２４時間掛けて−１０℃に冷却する、これを１サイクルとして繰り返す）中に３ヶ月間放置したサンプルを室温に戻し、実施例１、比較例１〜３のクリームをそれぞれ０．１０ｇ採取して、黒色平板上にヘラで延ばし、その中に含まれる微小析出物を顕微鏡下で観察し、その個数を計測した。ここで、微小析出物とは、顕微鏡下で観察可能な約５〜５０μｍの結晶をいう。なお、このような大きさの微小析出物は、化粧料などの使用時に皮膚に感触を与えるレベルのものではないが、このような結晶がさらに大きく成長する可能性もある。そこで、トリテルペン酸を含む皮膚外用剤においては、このような微小析出物の析出を抑制することが重要である。
結果を表１に示す。

ウルソール酸ベンジル及び４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有する実施例１においては、微小析出物が認められなかった。一方、ウルソール酸ベンジルを含有し、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有しない比較例１においては多数の微小析出物が認められた。なお、ウルソール酸ベンジルを含有せず、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有する比較例２及びウルソール酸ベンジル及び４−ｎ−ブチルレゾルシノールの何れも含有しない比較例３では微小析出物は認められなかった。
これより、４−ｎ−ブチルレゾルシノールは、ウルソール酸ベンジルの溶解安定性を高めることが判った。すなわち、本発明の皮膚外用剤は、低温条件下で保存安定性に優れることが判った。

＜実施例２、３＞
以下に示す処方に従い本発明の皮膚外用剤であるクリームを得て実施例２とした。すなわち、（Ａ）を混合し８０℃に加温したものに、（Ｂ）を混合して８０℃で加温溶解したものを添加し、さらに（Ｃ）を８０℃に加温したものを加えて撹拌した。これに４０℃で、（Ｄ）を混合して撹拌冷却した。
また、実施例２において、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換したものを比較例４とした。また、実施例２において、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを４−ｎ−ヘキシル−レゾルシノール（アルドリッチ社より購入）に置換したものを実施例３とした。

（Ａ）
アルギン酸プロピレングリコールエステル
・・・「キミロイドＢＦ」（株式会社キミカ製） １．０ 質量％
アルギン酸ナトリウム
・・・「キミカアルギンＫＰ」（株式会社キミカ製） ０．５ 質量％
１，３−ブタンジオール ６．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
フェノキシエタノール ０．３ 質量％
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量％
純水 ３８．０ 質量％
（Ｂ）
２−エチルヘキサン酸トリグリセリド ８．０ 質量％
ウルソール酸 ０．１ 質量％
イソステアリン酸 １．０ 質量％
ダイマージリノール酸ジ（イソステアリル／フィトステリル／セチル／ステアリル／ベヘ
ニル）
・・・「プランドゥールＨ」（日本精化株式会社製） ０．５ 質量％
ソルビタンモノステアレート
・・・「ソルボンＳ６０」（東邦化学工業株式会社製） ０．５ 質量％
ＰＯＥ（２５）モノステアレート ０．５ 質量％
トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）トリグリセライド
・・・「サラコス３３４」（日清オイリオグループ株式会社製） ２．７ 質量％
ベヘン酸 ０．３ 質量％
スクワラン １．０ 質量％
Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（ファイトステリル／２−オクチルドデシル）
・・・「エルデュウＰＳ−２０３」（味の素株式会社製） ０．５ 質量％
メチルポリシロキサン １．０ 質量％
（Ｃ）
塩化カルシウム ０．０５質量％
純水 ３．５ 質量％
（Ｄ）
水酸化カリウム ０．１ 質量％
純水 ２９．１５質量％

＜試験例２＞ 溶解安定性の試験
実施例２、比較例４、実施例３のクリームについて試験例１と同様にして３ヶ月間低温エイジングボックス中に保管した後、室温に戻して、黒色平板上に延ばして微小析出物の個数をカウントした。結果を表２に示す。

ウルソール酸及び４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有する実施例２においては、微小析出物が認められなかった。一方、ウルソール酸を含有し、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有しない比較例４においては多数の微小析出物が認められた。また、ウルソール酸及び４−ｎ−ヘキシル−レゾルシノールを含有する実施例３でも微小析出物は認められなかった。

＜実施例４、５＞
以下に示す処方に従い、実施例１と同様の方法で本発明の皮膚外用剤であるクリームを得て実施例４とした。また、実施例４において、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換したものを比較例５とした。また、実施例４において、（Ａ）のイソステアリン酸を除き、その分（Ｃ）の純水を増やしたものを実施例５とした。
（Ａ）
セチルイソオクタネート ２．０ 質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセリド １０．０ 質量％
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）トリグリセリド
・・・「サラコス３３４」（日清オイリオ株式会社製） １．０ 質量％
ベヘン酸 １．０ 質量％
スクワラン ２．０ 質量％
ジメチコン １．０ 質量％
セチルステアレート ０．５ 質量％
イソステアリン酸 １．０ 質量％
ウルソール酸ベンジル ０．５ 質量％
ソルビタンセスキステアレート １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）モノステアレート １．０ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン １０．０ 質量％
１，２−ブタンジオール ５．０ 質量％
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．１ 質量％
カルボキシビニルポリマー ０．２ 質量％
純水 ４９．０ 質量％
（Ｃ）
純水 ８．５ 質量％
水酸化カリウム ０．７ 質量％

＜実施例６、７＞
以下に示す処方に従い、実施例１と同様の方法で本発明の皮膚外用剤であるクリームを得て実施例６とした。また実施例６において、ベツリン酸をオレアノール酸に置換したものを実施例７とした。実施例６、実施例７において、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換したものをそれぞれ比較例６、比較例７とした。
（Ａ）
セチルイソオクタネート ２．０質量％
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド １０．０質量％
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）トリグリセライド
・・・「サラコス３３４」（日清オイリオグループ株式会社製） １．０質量％
ベヘン酸 １．０質量％
スクワラン ２．０質量％
ジメチコン １．０質量％
セチルステアレート ０．５質量％
イソステアリン酸 １．０質量％
ベツリン酸 ０．５質量％
ソルビタンセスキステアレート １．５質量％
ＰＯＥ（４５）モノステアレート １．０質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ２０．０質量％
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３質量％
カルボキシビニルポリマー ０．２質量％
純水 ４８．８質量％
（Ｃ）
純水 ８．５質量％
水酸化カリウム ０．７質量％

＜試験例３＞ 溶解安定性の試験
実施例４〜７、比較例５〜７のクリームについて試験例１と同様にして３ヶ月間低温エイジングボックス中に保管した後、室温に戻して、黒色平板上に延ばして微小析出物の個数をカウントした。結果を表３に示す。

ウルソール酸ベンジル、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及びイソステアリン酸を含有する実施例４においては、微小析出物が認められなかった。一方、ウルソール酸ベンジル及びイソステアリン酸を含有し、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有しない比較例５においては多数の微小析出物が認められた。また、ウルソール酸ベンジル及び４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有し、イソステアリン酸を含有しない実施例５では、わずかに微小析出物が認められた。また、ベツリン酸と４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有する実施例６、オレアノール酸と４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有する実施例７においては、微小析出物が認められなかった。一方、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを除いた比較例６、比較例７においては微小析出物が認められた。
これより、イソステアリン酸は、ウルソール酸、ベツリン酸、オレアノール酸等のトリテルペン酸の溶解安定性を高める作用を有し、高濃度でトリテルペン酸を含有する皮膚外用剤の保存安定性を高めることが判った。

＜実施例８＞
以下の処方に従って、各成分を８０℃で均一に溶解した後、室温まで冷却し、実施例８のオイルエッセンスを作製した。さらに、４−ｎ−ブチルレゾルシノールをスクワランに置換したものを作製し、比較例８とした。
セチルイソオクタネート ２．０ 質量％２−エチルヘキサン酸トリグリセリド １５．０ 質量％スクワラン ３．０ 質量％「シリコーンＫＳＧ−１６」（信越化学工業株式会社製） １０．０ 質量％
デカメチルシクロペンタンシロキサン（信越化学工業株式会社製） ３０．０ 質量％イソステアリン酸 １．０ 質量％ウルソール酸ベンジル １．０ 質量％ソルビタンセスキステアレート １．５ 質量％ＰＯＥ（２５）モノステアレート １．０ 質量％１，３−ブタンジオール ２５．０ 質量％グリセリン ５．０ 質量％１，２−ブタンジオール ５．０ 質量％４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．５ 質量％

＜試験例４＞ 溶解安定性の試験
実施例８、比較例８のオイルエッセンスについて試験例１と同様にして３ヶ月間低温エイジングボックス中に保管した後、室温に戻して、黒色平板上に延ばして微小析出物の個数をカウントした。結果を表４に示す。

４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有する本発明の実施例８においては、微小析出物が認められなかった。一方、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有しない比較例８においては、多数の微小析出物が認められた。これより、４−ｎ−ブチルレゾルシノールはオイルエッセンス剤形の皮膚外用剤においてもウルソール酸ベンジルの溶解安定性を高めることが判った。

本発明のトリテルペン酸等と４−アルキルレゾルシノール等を含有する皮膚外用剤は、トリテルペン酸等の溶解性に優れる。特に、０．１質量％以上の高濃度でトリテルペン酸等を含有する皮膚外用剤を低温条件下で長期保存した場合でも、トリテルペン酸等の析出が起こらない。

Claims (8)

1. 成分１）ウルソール酸、オレアノール酸若しくはアジア酸及び／又はその塩、エステル、アミド若しくはエーテルである誘導体と、成分２）４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール若しくは４−シクロヘキシルレゾルシノール及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤。
2. 成分１）が、ウルソール酸及び／又はその誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
3. 成分１）が、ウルソール酸ベンジル、オレアノール酸ベンジル又はアジア酸ベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
4. 成分１）が、ウルソール酸ベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
5. 成分１）の含有量が、０．１〜５質量％であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
6. さらに、分岐の脂肪酸を含有することを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
7. 分岐の脂肪酸がイソステアリン酸であることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
8. 化粧料であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の皮膚外用剤。