BRPI0713746A2

BRPI0713746A2 - preparação externa para a pele

Info

Publication number: BRPI0713746A2
Application number: BRPI0713746-0A
Authority: BR
Inventors: Hisashi Akamatsu; Masashi Suzuki; Yuji Sakai
Original assignee: Kuraray Co; Pola Chem Ind Inc
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-04-24
Publication date: 2012-11-06
Also published as: US20090253663A1; EP2036565A1; EP2036565B1; KR20090021387A; CA2655788A1; HK1130696A1; AU2007262265A1; CN101472594A; WO2007148474A1; JPWO2007148474A1; JP5166260B2; KR101389233B1; US8912172B2; CA2655788C; CN101472594B; RU2009101326A; EP2036565A4; AU2007262265B2; RU2429829C2

Abstract

PREPARAçãO EXTRENA PARA A PELE. é apresentada ume preparação para a aplicação externa na pele, que contém um ácido triterpênico tipificado pelo ácido ursólico e semelhante. Para a obtenção de uma preparação para a aplicação externa na pele tendo uma estabilidade em armazenagem diferente através da melhoria da estabilidade de dissolução do ácido triterpênico e semelhante, é adicionado um 4-alquil resorcinol, como o 4-n-butil resorcinol em uma preparação para aplicação externa na pele, a qual contém um ácido triterpênico, como o ácido ursólico e semelhante

Description

"PREPARAÇÃO EXTERNA PARA A PELE"

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a uma preparação para a aplicação externa na pele, como um cosmético, ou um produto medicinal para a aplicação externa na pele, que contém ácido triterpênico. Fundamentos da Técnica

Os ácidos triterpênicos, incluindo o ácido ursólico, são conhecidos como tendo várias atividades fisiológicas, tais como um efeito antioxidante, efeito anti-inflamatório, efeito de inibição de produção de melanina, e efeito de reconstrução de colágeno, e existem técnicas conhecidas para a utilização de um ácido triterpênico como um ingrediente ativo da preparação para aplicação externa na pele, tais como cosméticos (por exemplo, os documentos 1, 2, 3 e 4 de patente). No entanto, o ácido triterpênico tem uma solubilidade pobre em um componente oleoso e em um componente aquoso, e tem o problema de precipitação do ácido triterpênico quando a preparação é armazenada durante um longo período de tempo. A falta de estabilidade em armazenagem da preparação para aplicação externa na pele contendo o ácido triterpênico não é preferida, pelo fato das atividades fisiológicas mencionadas acima serem reduzidas. Em tais circunstâncias, foi estudado um método para a melhoria da solubilidade do ácido triterpênico no componente oleoso, através da derivação do ácido triterpênico em um éster ou éter (documento de patente 5). O método fornece um efeito para a melhoria da solubilidade do ácido triterpênico até um certo ponto, mas o efeito não é suficiente para evitar a precipitação do ácido triterpênico quando a preparação é armazenada por um longo período de tempo. Para resolver tais problemas, foi desenvolvida uma técnica de utilização de álcoois alifáticos saturados tendo 12 a 24 átomos de carbono ou semelhante, em combinação (documento de patente 6). A técnica fornece o efeito de melhorar a solubilidade do ácido triterpênico até um certo ponto, mas no caso onde uma preparação contendo um ácido triterpênico em uma concentração tão elevada quanto 0,1% em massa ou mais ser armazenada por um longo período de tempo sob uma condição de baixa temperatura, isto poderá provocar o aparecimento de cristais. Isto é, são requeridas técnicas para melhorar ainda mais a solubilidade e a estabilidade em armazenagem da preparação contendo o ácido triterpênico para aplicação externa na pele.

No meio tempo, o 4-n-butil resorcinol é conhecido como tendo um forte efeito inibidor da atividade da tirosinase e para agir como um agente de branqueamento da pele muito efetivo (documento de patente 7), que é usado como um material para cosméticos. No entanto, não se sabia que um 4- alquil resorcinol como o 4-n-butil resorcinol tem o efeito de aumentar a estabilidade em armazenagem a longo prazo do ácido triterpênico. Também não se sabia que o 4-alquil- resorcinol, na realidade, pode ser misturado com o ácido triterpênico na preparação para aplicação externa na pele.

Documento de patente 1: JP 8-165231 A

Documento de patente 2: JP 8-208424 A

Documento de patente 3: JP 11-12122 A

Documento de patente 4: JP 2000-302659 A

Documento de patente 5: JP 09-143050 A

Documento de patente 6: JP 2004-331593 A

Documento de patente 7: JP 02-49715 A

Apresentação da Invenção

Um objetivo da presente invenção é apresentar técnicas para a aumentar a solubilidade e para melhorar a estabilidade em armazenagem de um ácido triterpênico e/ou um derivado do mesmo (daqui por diante, também referido como ácido triterpênico ou semelhante) em uma preparação contendo o ácido triterpênico ou semelhante. Especialmente, um objetivo da presente invenção é apresentar meios para melhorar a estabilidade em armazenagem a longo prazo e a estabilidade sob uma condição de armazenagem em baixa temperatura de uma preparação contendo ácido triterpênico ou semelhante em uma concentração, por exemplo, tão elevada quanto 0,1% em massa ou mais.

Os inventores da presente invenção descobriram que a adição de um 4-alquil resorcinol, como o 4-n-butil resorcinol e/ou um sal do mesmo (daqui por diante, também referido como 4- alquil resorcinol ou semelhante) em uma preparação contendo um ácido triterpênico ou semelhante para a aplicação externa na pele, como o ursolato de benzila em uma concentração relativamente elevada, pode evitar a precipitação do ácido triterpênico ou semelhante, mesmo quando a preparação é armazenada por um longo período de tempo sob uma condição de baixa temperatura, dessa forma complementando a presente invenção. Isto é, a presente invenção refere-se às seguintes tecnologias.

[1] Uma preparação para aplicação externa na pele, incluindo o componente (1) um ácido triterpênico e/ou um derivado do mesmo; e o componente (2) um 4-alquil- resorcinol e/ou um sal do mesmo.

[2] uma preparação para aplicação externa na pele, de acordo com o item [1], na qual o componente (1) é o ácido ursólico e/ou um derivado do mesmo.

[3] uma preparação externa para a pele de acordo com o item [1], na qual o componente (1) é o benzil éster do ácido triterpênico.

[4] uma preparação externa para a pele de acordo com o item [1], na qual o componente (1) é o ursolato de benzila.

[5] uma preparação externa para a pele de acordo com qualquer dos itens [1] a [4], na qual o componente (2) é o 4-n-butil resorcinol e/ou um sal do mesmo.

[6] uma preparação externa para a pele de acordo com qualquer dos itens [1] a [5], na qual o teor do componente (1) é 0,1 a 5% em massa.

[7] uma preparação externa para a pele de acordo com qualquer dos itens [1] a [6], incluindo ainda um ácido graxo ramificado.

[8] uma preparação externa para a pele de acordo com o item

[7], na qual o ácido graxo ramificado é o ácido isoesteárico.

[9] uma preparação externa para a pele de acordo com qualquer dos itens [1] a [8], na qual a preparação externa para a pele é um cosmético.

Melhor forma de se executar a invenção

<1> Ácido triterpênico e/ou um derivado do mesmo como o componente essencial da preparação externa para a pele da presente invenção

Uma preparação externa para a pele da presente invenção contém um ácido triterpênico e/ou um derivado do mesmo (componente 1). O ácido triterpênico não é especialmente limitado, desde que o ácido triterpênico possa ser usado no campo das preparações externas para a pele, tais como cosméticos. Exemplos preferíveis do mesmo incluem o ácido ursólico, ácido oleanólico, ácido betulínico, e ácido asiático ((ácido 2a, 3 β, 4a)-2, 3, 23 -triidroxiurs-12-en-ursólico, ácido (2α, 3β, 4a) -2, 3, 23- triidroxiurs-12-en-óico. É claro, o ácido ursólico é o exemplo especialmente preferido.

O ácido triterpênico pode ser obtido de acordo com um método convencional, e poderá ser extraído de uma planta ou poderá ser um produto disponível comercialmente. Por exemplo, o ácido ursólico é contido em frutas de um arbusto, maçã, cereja, folhas de várias plantas, etc; o ácido oleanólico é contido nas folhas de oliva, na casca da maçã, no botão de cravo da índia, etc; o ácido betulínico é contido em casca de arbustos, casca de romã, jujuba, etc.; e o ácido asiático é contido na "pennywort " da índia, etc. Assim sendo, o ácido triterpênico pode ser usado concentrando-se purificando-se os extratos daquelas plantas. No meio tempo, um exemplo do produto comercializado de ácido ursólico inclui o ácido ursólico (fabricado pela Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.); um exemplos do produto comercializado de ácido oleanólico inclui o ácido oleanólico (fabricado pela Sigma-Aldrich Corporation); e um exemplo de produto comercializado de ácido betulínico inclui o ácido betúlico (Sigma-Aldrich Corporation); um exemplo do produto comercializado de ácido asiático inclui o ácido asiático (Sigma-Aldrich Corporation).

O derivado do ácido triterpênico não é especialmente limitado desde que o derivado do ácido triterpênico tenha as atividades fisiológicas do ácido triterpênico. Exemplos específicos do derivado do ácido triterpênico incluem sais de ácido triterpênico, ésteres de ácido triterpênico, amidas de ácido triterpênico, e éteres do ácido triterpênico. O sais de ácido triterpênico e ésteres de ácido triterpênico, são de preferência exemplificados na preparação externa para a pele da presente invenção. Exemplos preferíveis de ésteres incluem o ursolato de metila, ursolato de etila, ursolato de propila, ursolato de butila, ursolato de benzila, metil oleanolato, etil- oleanolato, propil oleanolato, butil oleanolato, benzil oleanolato, metil betulinato, etil betulinato, propil betulinato, butil betulinato, benzil betulinato, metil asiatato, etil asiatato, propil asiatato, butil asiatato, e benzil asiatato. dentre aqueles, o benzil ursolato é especialmente preferido. Isto é, pelo fato do benzil ursolato também ter excelente estabilidade em armazenagem, pode ser obtida uma atividade fisiológica elevada do ácido ursólico. Além disso, o sal do ácido triterpênico pode ser usado sem limitação especial, desde que o sal seja fisiologicamente permitido. Exemplos do sal incluem sais alcalino metálicos, tais como o sal de sódio e o sal de potássio, sais alcalino terroso metálicos, tais como o sal de cálcio e o sal de magnésio, sais de amônio, sais de amina orgânicos, tais como o sal de trietilamina e o sal de trietanolamina, e os sais de aminoácidos básicos, tais como um sal de arginina e um sal de lisina.

O derivado de ácido triterpênico pode ser produzido de acordo com um método convencional. Por exemplo, um éster benzílico de um ácido triterpênico pode ser produzido através de: conversão do ácido triterpênico em um sal de trietilamina; e a reação do sal resultante com cloreto de benzila. No meio tempo, os ésteres de um ácido triterpênico podem ser obtidos pela reação do ácido triterpênico com um álcool na presença de um catalisador ácido mineral.

A preparação externa da pele da presente invenção poderá conter um dos ácidos triterpênicos e derivados do mesmo sozinhos, ou poderá conter dois ou mais dos mesmos em combinação.

O teor de ácido triterpênico ou semelhante na preparação externa para a pele da presente invenção não é especialmente limitado, desde que possa ser obtida a atividade fisiológica do ácido triterpênico ou semelhante. Mesmo no caso da preparação externa para a pele da presente invenção conter um ácido triterpênico ou semelhante com um teor de 0,1% em massa ou mais no total, é eliminada a precipitação de cristais, resultando em uma alta estabilidade. Assim sendo, o efeito excelente da presente invenção pode ser obtido na preparação externa para a pele contendo um ácido triterpênico ou semelhante com um teor de 0,1% em massa a 5% em massa, de preferência, 0,2% em massa a 3% em massa, mais de preferência, 0,3% em massa a 3% em massa no total.

<2> 4-alquil resorcinol e/ou um sal do mesmo como o componente essencial da preparação externa para pele da presente invenção

A preparação externa para a pele da presente invenção é caracterizada por conter um 4-alquil resorcinol e/ou um sal do mesmo (componente 2).O grupo alquila no 4-alquil- resorcinol, de preferência, é um grupo alquila tendo 3 e 10 átomos de carbono, mais de preferência, um grupo alquila tendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos específicos do grupo alquila incluem os grupos n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, amila, n-hexila, ciclo- hexila, octila, e iso-octila. A preparação externa para a pele da presente invenção especialmente preferida contém o 4-n- butil resorcinol. O 4-alquil resorcinol, como o 4-n-butil- resorcinol é uma substância conhecida e pode ser produzido de acordo com um método convencional, como o método descrito em Lille, J.; Bitter, L.A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatel' skii Institut Slantsev (1969), número 18, 127 - 34. Isto é, exemplos de um método para a produção de 4-n-butil resorcinol incluem: um método incluindo a condensação de resorcina e ácido butanóico na presença de cloreto de zinco e a redução do produto resultante com amálgama de zinco/ácido clorídrico; e um método incluindo a condensação de resorcina e álcool n-butílico a 200 a 400°C. Neste método, se outro n-hexil álcool ou semelhante é substituído pelo n-butil álcool, pode ser sintetizado outro 4-alquil resorcinol. Além disso, o 4-n-hexil resorcinol é disponível comercialmente da Aldrich Chemical Company, Inc., e o produto poderá ser comprado e utilizado.

Além disso, os sais de 4-alquil resorcinol geralmente poderão ser utilizados em cosméticos e são permitidos fisiologicamente. Exemplos do sal incluem sais de metais alcalinos, tais como de sódio e potássio, sais de metais alcalino terrosos, tais como de cálcio e magnésio, sais de amônio, sais de aminas orgânicas, tais como trietilamina e trietanolamina, e sais de aminoácido básico, tais como lisina e arginina.

A preparação externa para a pele da presente invenção poderá conter um dos 4-alquil resorcinóis e sais dos mesmos sozinhos, ou poderá conter dois ou mais dos mesmos em combinação.

O teor de 4-alquil resorcinol ou semelhante na preparação externa para a pele da presente invenção, de preferência, é 0,01% em massa ou mais, mais de preferência, 0,05% em massa ou mais, ainda mais de preferência, 0,1% em massa ou mais no total, com relação à quantidade total da preparação. O limite superior, de preferência, é 3% em massa ou menos, mais de preferência, 1% em massa ou menos, ainda mais de preferência, 0,5% em massa ou menos. A razão disto é que o teor é muito baixo, o efeito da presente invenção poderá não ser exercido, enquanto que se o teor for muito elevado, o efeito poderá alcançar um platô.

A relação de conteúdo entre um ácido triterpênico e/ou um derivado do mesmo e um 4-alquil resorcinol e/ou um sal do mesmo, de preferência, é 5:1 a 1:10, mais de preferência, 5:1 a 1:5.

<3> Acido graxo ramificado como componente preferível da preparação externa para a pele da presente invenção

A preparação externa para pele da presente invenção, de preferência, contém ainda um ácido graxo ramificado, além dos componentes essenciais mencionados acima. O ácido graxo, adicionalmente, melhora a estabilidade em armazenagem a longo prazo da preparação externa para a pele da presente invenção. O ácido graxo ramificado, de preferência, é um ácido graxo ramificado tendo 12 a 30 átomos de carbono, especialmente, de preferência, o ácido isoesteárico. O ácido graxo ramificado poderá ser contido como um ácido carboxílico livre ou um sal. O sal poderá geralmente ser utilizado em um cosmético fisiologicamente aceitável. Exemplos preferíveis do mesmo incluem: sais de metais alcalinos, tais como de sódio e potássio; e sais de metais alcalino terrosos, tais como de cálcio e magnésio; e sais de amônio; e sais de aminas orgânicas, tais como trietilamina e trietanolamina; e sais de aminoácidos básicos, tais como lisina e arginina. Apesar do teor de ácido graxo ramificado não ser especialmente limitado, o teor é 0,1 a 30% em massa, de preferência, 1 a 10% em massa. <4> Preparação externa para a pele da presente invenção

A preparação externa para a pele da presente invenção contém um ácido triterpênico ou semelhante que é pobremente solúvel em água, e a preparação, de preferência, é uma formulação com base em óleo contendo um componente oleoso ou um poliol como o principal componente, ou em uma formulação do tipo de essência contendo uma grande quantidade de polióis. No meio tempo, um 4-alquil- resorcinol ou semelhante é solúvel tanto no componente oleoso como em água, e a preparação, de preferência, está na forma de uma emulsão contendo um componente aquoso, incluindo água e um componente oleoso.

Apesar da preparação externa para a pele da presente invenção poder ser aplicada em qualquer preparação para cosméticos e de produtos medicinais para aplicação externa na pele, a preparação externa para a pele é especialmente utilizada adequadamente para cosméticos. No caso da utilização de 4-n-butil resorcinol ou semelhante, a preparação, mais desejavelmente, é aplicada para cosméticos, especialmente, quase-fármacos.

Além disso, a preparação externa para a pele da presente invenção pode ser usada para fins de tratamento, prevenção, ou melhora de doenças ou sintomas específicos da pele, dependendo das várias atividades fisiológicas do ácido triterpênico ou semelhante. Por exemplo, a preparação externa para a pele contendo ácido ursólico ou um derivado de ácido ursólico, tais como ursolato de benzila, tem a habilidade de reconstruir feixes de fibras de colágeno; assim sendo, a preparação pode ser usada como um cosmético contra rugas. A preparação externa para a pele contendo ácido oleanólico ou um derivado do mesmo, tem a habilidade de melhorar a acne da pele; assim sendo, a preparação pode ser usada como um cosmético para a acne da pele ou para a pele oleosa.

A preparação externa para a pele da presente invenção poderá conter um componente opcional, que geralmente é usado na preparação externa para a pele, além dos componentes essenciais mencionados acima. Tal componente opcional não é especialmente limitado, desde que o componente não iniba o efeito da presente invenção. Exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos, silicones, ésteres, ácidos graxos, triglicerídeos, polióis, pós orgânicos, pós inorgânicos, tensoativos, espessantes, vitaminas, esteróides, agentes anti-sépticos, e absorventes de ultra-violeta. Aqueles componentes opcionais poderão ser misturados em quantidades não suficientes para a inibição do efeito da presente invenção. Exemplos de hidrocarbonetos incluem esqualano, uma parafina líquida, uma isoparafina liquida leve, uma isoparafina líquida pesada, uma cera microcristalina, e uma parafina dura.

Exemplos de silicones incluem dimeticona, femeticona, ciclometicona, amodimeticona, e polisiloxanos modificados, tais como polisiloxano modificado por poliéter.

Exemplos de ésteres, incluem octildodecil oleato, cetil isooctanato, cetil estearato, isopropil miristato, hexildecil isoestearato, neopentilglicol diisoestearato, sorbitan sesqui- estearato, diisopropil adipato, di-2-etilexil sebaçato, cetil lactato, diisoestearil maleato, etileno glicol di-2- etilexanoato, neopentil glicol dicaprato, glicerina di-2-heptil undecanoato, glicerina tri-2-etilexanoato, trimetilol-propano tri-2-etilexanoato, trimetilolpropano triisoestearato, pentaeritritol tetra-2-etilexanoato, e diéster de ácido dímero.

Exemplos dos ácidos alifáticos incluem ácido oleico, ácido isoesteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido isopalmítico, ácido esteárico, ácido berrênico, e ácido undecilênico.

Exemplos de triglicerídeos, incluem óleo de rícino, óleo de coco, óleo de coco hidrogenado, óleo de camélia, óleo de germe de trigo, triglicerídeo de ácido isoesteárico, triglicerídeo de ácido iso-ocatanóico, triglicerídeo de ácido 2-etilexanóico, e azeite.

Exemplos de polióis incluem 1,3-butanodiol, 1,2- butanodiol, glicerina, diglicerina, dipropileno glicol, polietileno glicol, 1,2-pentanodiol, hexileno glicol, e isopreno glicol.

Exemplos de pós orgânicos incluem uma celulose cristalina, um metil polisiloxano de reticulação, um pó de polietileno, e um pó de resina acrílica.

Exemplos de pós inorgânicos incluem talco, mica, sericita, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, dióxido de titânio, óxido de ferro, azul de ferro, azul ultramarino, mica revestida com dióxido de titânio, sericita revestida com dióxido de titânio, e sílica, todos os quais poderão ser submetidos a um tratamento de superfície.

Exemplos de tensoativos incluem: tensoativos aniônicos, tais como sabão alifático (incluindo laurato de sódio e palmitato de sódio), laurilsulfato de potássio, e trietanolamina éter alquil sulfato; tensoativos catiônicos, tais como clorinato estearil trimetil amônio, bezalcônio clorado, e lauril amina óxido; e tensoativos anfotéricos, tais como tensoativos anfotéricos baseados em imidazolina (incluindo hidróxido de 2-cocoil-2- imidazolínio-l-sal de carboxietilóxi-2-sódio), tensoativos com base em betaína (incluindo alquil betaína, amida betaína, e sulfobetaína), e acilmetil taurina; tensoativos não iônicos, tais como sorbitan ésteres alifáticos (incluindo sorbitan monoestearato e sorbitan sesquioleato), ácidos de glicerina alifáticos (incluindo glicerina mono- estearato), ésteres alifáticos de propileno glicol (incluindo o propileno glicol monoestearato), derivados curados de óleo de rícino, glicerina alquil éter, ésteres POE sorbitan alifáticos (incluindo POE sorbitan monolaurato, POE sorbitan mono- oleato, e polioxietileno sorbitan monoestearato), ésteres POE sorbit alifáticos (incluindo POE-sorbit monolaurato), ésteres POE glicerina alifáticos (incluindo POE glicerina mono- isoestearato), ésteres POE alifáticos (incluindo POE mono- laurato, POE monooleato e POE diestearato), POE alquil éteres (incluindo POE cetil éter e POE 2-octildodecil éter), POE alquil fenil éteres (incluindo POE nonilfenil éter), Pluronic (marca registrada), POE.POP alquil éteres (incluindo POE.POP 2-decil tetradecil éter), Tetronic (marca registrada), POE óleo de rícino. Derivados de óleo de rícino curados (incluindo óleo de rícino POE e óleo de rícino curado POE), ésteres alifáticos de sacarose, e alquil glucosídeo.

Exemplos de espessantes incluem um copolímero de acrilato/metacrilato de alquila e/ou os seus sais, um polímero de carboxivinila e/ou os seus sais, alginato, um poliol éster de ácido algínico, goma de xantano, e hidroxipropil celulose.

Exemplos de vitaminas, incluem retinol, ácido retinóico, tocoferol, riboflavina, piridoxina, ácido ascórbico, e fosfato ascórbico.

Exemplos de esteróides incluem esteróides, como estradiol, etinil estradiol, e estriol.

Exemplos de absorventes de UV incluem agentes anti- sépticos, tais como fenóxi etanol, parabenos, hibitano gluconato, e cloreto de benzalcônio, dimetil amino benzoatos, cinamatos, e benzofenonas.

No que se segue, a presente invenção será descrita em maiores detalhes para fins de exemplo, mas deve ser entendido que a presente invenção não é limitada àqueles exemplos. Exemplos

[Exemplo de referência] produção de ursolato de benzila

.5 gramas de ácido ursólico foram dissolvidas em 300 ml de dimetilformamida, e foram adicionados 63 ml de trietilamina nos mesmos. Então foram adicionados aos mesmos 20 g de cloreto de benzila, e o total foi agitado a 50 0C durante 1 hora e concentrado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de sílica gel (solvente de eluição: clorofórmio metanol = 100:0 a 80:20), para dessa forma obter o ursolato de benzila.

De acordo com a seguinte prescrição, foi preparado um creme do exemplo 1, que é a preparação externa para a pele da presente invenção. Os componentes descritos em (A) foram misturados e dissolvidos por aquecimento a 80 °C. Da mesma forma que acima, os componentes descritos em (B) foram dissolvidos uniformemente e aquecidos a 80 °C, e a mistura (A) foi adicionada na mistura (B) com agitação, seguido pelo resfriamento a 40 0C com agitação, utilizando- se um homo-misturador. Os componentes descritos em (C) aquecidos a 40 0C foram adicionados à mistura resultante, e o total foi resfriado até a temperatura ambiente com agitação.

Além disso, no exemplo comparativo 1, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 1, exceto que a água purificada foi substituída por 4-n-butil resorcinol; no exemplo comparativo 2, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 1, exceto que a água purificada descrita em (C) foi aumentada, ao invés de se remover o ursolato de benzila; e no exemplo comparativo 3, a água purificada descrita em (C) foi aumentada, ao invés de ser removido o 4-n-butil- resorcinol e o ursolato de benzila. (A)

<table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table> <Exemplo de teste 1> Teste da estabilidade de dissolução

As amostras foram deixadas em repouso em uma caixa de envelhecimento de baixa temperatura (as amostras foram armazenadas a -10 °C durante 24h, aquecidas 5 °C ao longo de 24h, armazenadas a 5 °C durante 24h, e resfriadas a -10 °C ao longo de 24h; e o procedimento foi definido como um ciclo e foi repetido) durante três meses e retornadas ao estado da temperatura ambiente, e 0,10 g de cada um dos cremes do exemplo 1 e dos exemplos comparativos 1 a 3 foram recolhidos e espalhados em placas pretas utilizando-se uma espátula. Então, os precipitados finos contidos nas amostras foram observados e contados em um microscópio. O termo "precipitados finos" refere-se aos cristais que podem ser observados em um microscópio e têm tamanhos em torno de 5 a 50 micrometros. Notar que os precipitados finos tendo tais tamanhos não são grandes o suficiente para produzirem uma sensação na pele quando os cosméticos ou semelhantes são utilizados, mas tais cristais poderão crescer para aqueles tendo tamanhos maiores. Assim sendo, na preparação externa para a pele contendo um ácido triterpênico, é importante eliminar-se a aparição de tais precipitados finos.

Os resultado são mostrados na tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 15</column></row><table>

No caso da amostra contendo ursolato de benzila e 4-n-butil- resorcinol preparada no exemplo 1, não foram observados precipitados finos. Por outro lado, no caso da amostra contendo o ursolato de benzila e não contendo 4-n-butil- resorcinol preparada no exemplo comparativo 1, foram observados vários precipitados finos. Nos casos da amostra que não continha o ursolato de benzila e continha 4-n-butil- resorcinol preparada no exemplo comparativo 2 e a amostra que não continha tanto o ursolato de benzila como o 4-n- butil resorcinol preparada no exemplo comparativo 3, não foram observados precipitados finos.

Os resultados revelaram que o 4-n-butil resorcinol poderia melhorar a estabilidade de dissolução do ursolato de benzila. Isto é, descobriu-se que a preparação externa para a pele da presente invenção era excelente na estabilidade de armazenagem sob uma condição de temperatura baixa.

De acordo com a seguinte prescrição, foi preparado o creme do exemplo 2, que é a preparação externa para a pele da presente invenção. Isto é, uma mistura obtida pela mistura dos componentes descritos em (B) e a dissolução dos mesmos por aquecimento a 80 0C foi adicionada a uma mistura obtida misturando-se os componentes descritos em (A) e aquecendo os mesmos a 80 °C, e os componentes descritos em (C) foram aquecidos a 80 0C e adicionados à mesma, seguido por agitação. Os componentes descritos em (D) foram misturados na mesma a 40 °C, e o total foi agitado e resfriado.

No exemplo comparativo 4, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 2, exceto que a água purificada foi substituída por 4-n-butil resorcinol. No exemplo 3, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 2, exceto que o 4-n-hexil resorcinol (comprado da Aldrich) foi substituído por 4-n-butil resorcinol. (A)

Éster de ácido algínico propileno glicol

"Kimiloid BFm (fabricado pela KIMICA Corporation) 1,0% em massa Alginato de sódio "Kimica Algine KP" (fabricado pela KIMICA Corporation) 0,5% em massa 1,3-butanodiol 6,0% em massa Glicerina 5,0% em massa Fenóxi etanol 0,3% em massa 4-n-butil resorcinol 0,3% em massa r Agua purificada 38,0% em mass; (B) Triglicerídeo de 2-etil-ácido hexanóico 8,0% em massa Ácido ursólico 0,1% em massa Ácido isoesteárico 1,0% em massa Dililinolato do dímero de di(isoestearil/ fitoestearil/cetil/estearil/beenil) "Plandool" (fabricado pela Nippon Fine Chemical Co., Ltd.) 0,5% em massa Sorbitan monoestearato "Sorbon S60" (fabricado pela TOHO Chemical Industry Co., Ltd.) 0,5% em massa POE (25) monoestearato Triglicerídeo de tri(ácido caprílico/ácido cáprico/ácido mirístico/ácido esteárico) "Salacos 334" (fabricado pela 0,5% em massa Nisshin OilliO Group, Ltd.) 2,7% em massa r Acido berrênico 0,3% em massa Esqualano 1,0% em massa Di(fitoesteril/2-octildodecil) N-Iauroil glutamato "Eldew PS-203" (fabricado pela AJINOMOTO Co., Inc.) 0,5% em massa <table>table see original document page 18</column></row><table>

<Exemplo de teste 2> Teste sobre a estabilidade de dissolução

Os cremes preparados no exemplo 2, exemplo comparativo 4 e exemplo 3 foram armazenados em uma caixa de envelhecimento em baixa temperatura durante três meses, da mesma forma que no exemplo de teste 1, retornaram ao estado de temperatura ambiente, e foram espalhados sobre placas negras. Foram contados os precipitados finos. Os resultados são mostrados na tabela 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 18</column></row><table>

No caso da amostra contendo ácido ursólico e 4-n-butil- resorcinol preparada no exemplo 2, não foram observados precipitados finos. Por outro lado, no caso da amostra contendo ácido ursólico e não contendo 4- n-butil resorcinol preparado no exemplo comparativo 4, foram observados vários precipitados finos. Além disso, no caso da amostra contendo ácido ursólico e 4-n-hexil resorcinol preparada no exemplo 3, não foram observados precipitados finos.

De acordo com a seguinte prescrição, foi preparado um creme do exemplo 4, que é a preparação externa para a pele da presente invenção, da mesma forma que no exemplo 1. No exemplo comparativo 5, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 4, exceto que a água purificada foi substituída por 4-n-butil resorcinol. No exemplo 5, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 4, exceto que foi aumentada a água purificada descrita em ©, ao invés de ser removido o ácido isoesteárico descrito em (A). (A)

<table>table see original document page 19</column></row><table> <Exemplos 6 e 7>

De acordo com a seguinte prescrição foi preparado um creme

do exemplo 6, que é a preparação externa para a pele da presente invenção, da mesma forma que no exemplo 1. No exemplo 7, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 6, exceto que o ácido oleanólico foi substituído por ácido betulínico. No exemplo comparativo 6, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 6, exceto que a água purificada foi substituída por 4-n-butil resorcinol. No exemplo comparativo 7, foram repetidos os mesmos procedimentos do exemplo 7, exceto que a água purificada foi substituída por 4-n-butil resorcinol.

<table>table see original document page 20</column></row><table> Água purificada 48,8% em massa

(C)

Água purificada 8,5% em massa

Hidróxido de potássio 0,7% em massa

<Exemplo de teste 3> teste sobre a estabilidade de dissolução

Da mesma forma que no exemplo de teste 1, os cremes preparados nos exemplos 4 a 7 e nos exemplos comparativos 5 a 7 foram armazenados em uma caixa de envelhecimento de baixa temperatura durante três meses, retornados para o estado da temperatura ambiente, e espalhados sobre placas negras. Foram contados os precipitados finos. Os resultados são mostrados na tabela 3.

Tabela 3

<table>table see original document page 21</column></row><table>

No caso da amostra do exemplo 4 contendo ursolato de benzila, 4-n-butil resorcinol e ácido isoesteárico, não foram observados precipitados finos. Por outro lado, no caso da amostra do exemplo comparativo 5 contendo o ursolato de benzila e ácido isoesteárico e não contendo 4-n-butil- resorcinol, foram observados muitos precipitados finos. No meio tempo, no caso da amostra do exemplo 5 contendo ácido ursólico e 4 -n-hexil resorcinol e não contendo ácido isoesteárico, foi observada uma pequena quantidade de precipitados finos. Nos casos da amostra do exemplo 6 contendo ácido betulínico e 4-n-butil resorcinol e a amostra do exemplo 7 contendo ácido oleanólico e 4-n-butil- resorcinol, não foram observados precipitados finos. Por outro lado, nos casos das amostras dos exemplos comparativos 6 e 7 e não contendo 4-n-butil resorcinol, foram observados precipitados finos.

Os resultados revelam que o ácido isoesteárico tem um efeito para melhorar a estabilidade de dissolução de um ácido triterpênico como o ácido ursólico, ácido betulínico, ou ácido oleanólico, e pode melhorar a estabilidade em armazenagem da preparação externa para a pele contendo um ácido triterpênico em uma concentração elevada. <Exemplo 8>

De acordo com a seguinte prescrição, os componentes respectivos foram dissolvidos uniformemente a 80 0C e resfriados até a temperatura ambiente, para a preparação de uma essência com base em óleo do exemplo 8. Além disso, no exemplo comparativo 8, foram repetidos os procedimentos mencionados acima, exceto que o esqualano foi substituído por 4-n-butil resorcinol.

Cetil isooctanato 2,0% em massa

Triglicerídeo do ácido 2-etil hexanóico 15,0% em massa

Esqualano 3,0% em massa

"Silicone KSG-16" (fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.) 10,0% em massa

Decametil ciclopentano siloxano (fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 30,0% em massa

Acido isoesteárico 1,0% em massa

Ursolato de benzila 1,0% em massa

Sorbitan sesquiestearato 1,5% em massa

POE (25) monoestearato 1,0% em massa

.1,3-butanodiol 25,0% em massa

Glicerina 5,0% em massa

.1,2-butanodiol5, 0% em massa

.4-n-butil resorcinol0, 5% em massa

<Exemplo de teste 4> Teste sobre a estabilidade de dissolução Da mesma forma que no exemplo teste 1, as essências com base em óleo preparadas no exemplo 8 e no exemplo comparativo 8 foram armazenadas em uma caixa de envelhecimento de baixa temperatura durante três meses, retornadas para o estado da temperatura ambiente, e espalhadas sobre placas negras. Foram contados os precipitados finos. Os resultados são mostrados na tabela 4.

Tabela 4

<table>table see original document page 23</column></row><table>

No caso da amostra do exemplo 8 da presente invenção contendo 4-n-butil resorcinol, não foram observados precipitados finos. Por outro lado, no caso da amostra do exemplo comparativo 8 que não continha A- n-butil- resorcinol, foram observados muitos precipitados finos. Os resultados revelam que o 4-n-butil resorcinol pode melhorar a estabilidade de dissolução do ursolato de benzila, mesmo se o 4-n-butil resorcinol é contido na preparação externa para a pele na forma de uma essência com base oleosa. Aplicabilidade Industrial

Na preparação externa para a pele da presente invenção contendo um ácido triterpênico ou semelhante e um 4-alquil- resorcinol ou semelhante, o ácido triterpênico ou semelhante tem excelente solubilidade. Especialmente, mesmo quando a preparação externa para a pele contendo um ácido triterpênico ou semelhante com uma concentração tão elevada quanto .0,1% em massa ou mais é armazenada sob uma condição de baixa temperatura durante um longo período de tempo, o ácido triterpênico ou semelhante não é precipitado.

Claims

1. Preparação externa para a pele, caracterizada pelo fato de ser composta de componente (1) um ácido triterpênico e/ou um derivado do mesmo; e componente (2) um 4-alquil resorcinol e/ou um sal do mesmo.

2. Preparação externa para a pele de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do componente (1) ser o ácido ursólico e/ou um derivado do mesmo.

3. Preparação externa para a pele de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do componente (1) ser o benzil éster do ácido triterpênico.

4. Preparação externa para a pele de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do componente (1) ser o ursolato de benzila.

5. Preparação externa para a pele de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato do componente (2) ser 4-n-butil resorcinol e/ou um sal do mesmo.

6. Preparação externa para a pele de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato do teor do componente (1) ser 0,1 a 5% em massa.

7. Preparação externa para a pele de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de ser ainda composta de um ácido graxo ramificado.

8. Preparação externa para a pele de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato do ácido graxo ramificado ser o ácido isoesteárico.

9. Preparação externa para a pele de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato da preparação externa para a pele ser um cosmético.