WO2007148474A1

WO2007148474A1 - トリテルペン酸を含む皮膚外用剤

Info

Publication number: WO2007148474A1
Application number: PCT/JP2007/058781
Authority: WO
Inventors: Hisashi Akamatsu; Masashi Suzuki; Yuji Sakai
Original assignee: Kuraray Co., Ltd.; Pola Chemical Industries Inc.
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-04-24
Publication date: 2007-12-27
Also published as: US20090253663A1; CA2655788A1; BRPI0713746A2; EP2036565A1; RU2429829C2; CN101472594A; US8912172B2; AU2007262265B2; AU2007262265A1; CA2655788C; JPWO2007148474A1; KR20090021387A; EP2036565A4; JP5166260B2; KR101389233B1; RU2009101326A; EP2036565B1; CN101472594B; HK1130696A1

Abstract

　ウルソール酸に代表されるトリテルペン酸等を含有する皮膚外用剤においてこれらの物質の溶解安定性を高め、保存安定性に優れる皮膚外用剤を得るために、４－ｎ－ブチルレゾルシノールなどの４－アルキルレゾルシノールを、ウルソール酸ベンジルなどのトリテルペン酸等を含む皮膚外用剤に含有させる。

Description

明細書

トリテルペン酸を含む皮膚外用剤

技術分野

[0001] 本発明は、トリテルペン酸を含有する化粧料及び皮膚外用医薬などの皮膚外用剤に関する。

背景技術

[0002] ゥルソール酸に代表されるトリテルペン酸は抗酸化作用、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、コラーゲンの再構築作用などの種々の生理活性が知られ、化粧料等の皮膚外用剤の有効成分として用いる技術が既に知られている（例えば、特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4)。し力しながら、トリテルペン酸は、油性成分に対する溶解性も水性成分に対する溶解性も十分ではなく、製剤の長期保存下でトリテルペン酸が析出するなどの問題があった。トリテルペン酸を含有する皮膚外用剤の保存不安定性は上記の生理活性を減じるため好ましくない。このような状況下、トリテルペン酸をエステル類やエーテル類へと誘導化することにより、トリテルペン酸の油性成分への溶解性を改善することが検討されている（特許文献 5)。この方法によりトリテルペン酸の溶解性は一部改善された力長期保存下でのトリテルペン酸の析出を防ぐには十分でない。このような問題に対しては、炭素数 12〜24の脂肪族飽和アルコールなどを併用する技術も開発されている（特許文献 6)。このような手段により、トリテルペン酸の溶解性は一部改善された力例えば、 0. 1質量％以上の高濃度でトリテルペン酸を含有する製剤においては、低温条件下で長期保存した場合には結晶を生じることがあった。すなわち、トリテルペン酸を含む皮膚外用剤において、溶解性や保存安定性をさらに改善するための手段が求められていた。

[0003] 一方で、 4 _n—ブチルレゾルシノールは強力なチロシナーゼ活性阻害作用を有しており、非常に有用な美白剤であることが知られ (特許文献 7)、化粧品原料として使用されている。しかしながら、 4—n—ブチルレゾルシノールなどの 4 アルキルレゾルシノールについて、トリテルペン酸の長期保存性を高める作用があることは知られていなかった。また、実際にトリテルペン酸と組み合わせて皮膚外用剤に配合することも知られていなかった。

[0004] 特許文献 1 :特開平 8— 165231号公報

特許文献 2：特開平 8— 208424号公報

特許文献 3：特開平 11 - 12122号公報

特許文献 4 :特開 2000— 302659号公報

特許文献 5：特開平 09— 143050号公報

特許文献 6 :特開 2004— 331593号公報

特許文献 7：特開平 02— 49715号公報

発明の開示

[0005] 本発明は、トリテルペン酸及び/又はその誘導体（以下、トリテルペン酸等ともいう。

)を含有する製剤におけるトリテルペン酸等の溶解性を高め、保存安定性を改善する手段を提供することを課題とする。特に、トリテルペン酸等を例えば 0. 1質量％以上の高濃度で含有する製剤の長期保存安定性、低温保存条件下での安定性を改善する手段を提供することを課題とする。

[0006] 本発明者らは、ゥルソール酸べンジノレなどのトリテルペン酸等を比較的高濃度で含有する皮膚外用剤に、 4 _n—ブチルレゾルシノールなどの 4 -アルキルレゾルシノール及び/又はその塩（以下、 4_アルキルレゾルシノール等ともいう。）を含有させることにより、低温条件下で長期保存した場合にもトリテルペン酸等の析出が起こらなレ、ことを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は以下に示す技術に関するものである。

[0007] (1) 成分 1)トリテルペン酸及び Z又はその誘導体と、成分 2) 4—アルキルレゾルシノール及び/又はその塩を含有する皮膚外用剤。

(2) 成分 1)力ゥルソール酸及び Z又はその誘導体であることを特徴とする、 (1) に記載の皮膚外用剤。

(3) 成分 1)が、トリテルペン酸べンジルであることを特徴とする、（1)に記載の皮膚外用剤。

(4) 成分 1)力 S、ゥルソール酸べンジルであることを特徴とする、（1)に記載の皮膚外用剤。 (5) 成分 2)が、 4 n—ブチルレゾルシノール及び/又はその塩であることを特徴とする、（1)〜（4)の何れか一に記載の皮膚外用剤。

(6) 成分 1)の含有量が、 0·：!〜 5質量％であることを特徴とする、（1)〜（5)の何れか一に記載の皮膚外用剤。

(7) さらに、分岐の脂肪酸を含有することを特徴とする、（1)〜（6)の何れか一に記載の皮膚外用剤。

(8) 分岐の脂肪酸力 Sイソステアリン酸であることを特徴とする、 (7)に記載の皮膚外用剤。

(9) 化粧料であることを特徴とする、（1)〜（8)の何れか一に記載の皮膚外用剤。発明を実施するための最良の形態

[0008] < 1 >本発明の皮膚外用剤の必須成分であるトリテルペン酸及び/又はその誘導体

本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸及び/又はその誘導体 (成分 1)を含有する。トリテルペン酸は、化粧料など皮膚外用剤の分野で使用されているものであれば特段の限定なく使用することができる。例えば、ゥルソール酸、ォレアノール酸、べッリン酸、アジア酸（asiatic acid, (2ひ， 3 j3， 4ひ） _ 2， 3, 23 トリヒドロキシ—12—ェン一ゥルソール酸（（2ひ， 3 /3 , 4 α ) - 2, 3， 23 - Trihydroxyurs- 12-en-28-oic acid ) )などが好ましく例示でき、これらの中ではゥルソール酸が特に好ましく例示できる。

[0009] トリテルペン酸は、常法により得ることができ、植物体力も抽出してもよいし、市販品を用いてもよレ、。例えば、ゥルソール酸はゥワウルシ、リンゴ、サクランポの果実や種々の植物の葉などに、ォレアノール酸は、ォリーブ葉、リンゴ皮、チヨウジ芽などに、べッリン酸はハナミズキの樹皮、ザクロの果皮、ナツメなどに、アジア酸はッボクサなどに分布しているため、これらの植物体の抽出物を濃縮、精製して使用することができる。また、ゥルソール酸の市販品としては、例えば Ursolic Acid (東京化成製）を、ォレアノール酸の市販品としては、例えば Oleanolic Acid (Sigma_Aldrich社製）を、べッリン酸の市販品としては、例えば Betulic Acid (Sigma-Aldrich社製）を、アジア酸の巿販品としては、例えば Asiatic Acid (Sigma-Aldrich社製）を用いることができる。

[0010] トリテルペン酸の誘導体は、そのトリテルペン酸の生理活性を損なわないものであればよい。トリテルペン酸の誘導体として具体的には、トリテルペン酸の塩、トリテルべン酸のエステル類、トリテルペン酸のアミド類、トリテルペン酸のエーテル類などが例示でき、本発明の皮膚外用剤ではトリテルペン酸の塩及びトリテルペン酸のエステル類が好ましく例示できる。エステル類としては、ゥルソール酸メチル、ゥルソール酸ェチル、ゥルソール酸プロピル、ゥルソール酸ブチル、ゥルソール酸ベンジル、ォレアノ一ル酸メチル、ォレアノール酸ェチル、ォレアノール酸プロピル、ォレアノール酸ブチル、ォレアノール酸ベンジル、べッリン酸メチル、べッリン酸ェチル、べッリン酸プロピル、べッリン酸ブチル、べッリン酸ベンジル、アジア酸メチル、アジア酸ェチル、ァジァ酸プロピル、アジア酸ブチル、アジア酸べンジル等が好ましく例示できる。これらの内、特に好ましいものはゥルソール酸べンジルである。これは、保存安定性に優れると共に、ゥルソール酸の高い生理活性を得ることができるためである。また、トリテルペン酸の塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシゥム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、トリェチルアミン塩ゃトリエタノールアミン塩などの有機アミン塩、アルギニン塩やリジン塩等の塩基性アミノ酸塩などが例示できる。

[0011] トリテルペン酸の誘導体は、常法に従って製造することができる。例えば、トリテルべン酸のベンジルエステルは、トリテルペン酸をトリエチルァミン塩と為し、これにべンジルクロリドを反応させることにより製造することができる。また、トリテルペン酸のエステル類は、トリテルペン酸とアルコールを鉱酸触媒存在下で反応させる方法により得ることちできる。

[0012] 本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸及びその誘導体のうち一種を単独で含有するものであってもよいし、二種以上を組み合わせて含有するものであってもよい。本発明の皮膚外用剤におけるトリテルペン酸等の含有量は、トリテルペン酸等の生理活性が得られる範囲であれば特に制限されない。本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸等を総量で 0. 1質量％以上含有する場合でも、結晶の析出が抑制され高い安定性を示すため、トリテルペン酸等を総量で 0. 1質量％〜5質量％、好ましくは 0. 2質量％〜3質量％、さらに好ましくは 0. 3質量％〜3質量％含む皮膚外用剤とした場合に、本発明の優れた効果を得ることができる。

[0013] < 2 >本発明の皮膚外用剤の必須成分である 4 アルキルレゾルシノール及び/ 又はその塩

本発明の皮膚外用剤は 4 -アルキルレゾノレシノール及び/又はその塩 (成分 2)を含有することを特徴とする。 4 _アルキルレゾルシノールにおけるアルキル基は、炭素数 3 10のアルキル基が好ましぐこの中でも炭素数 3 8のアルキル基がより好ましレ、。具体的には、 n_プロピル基、イソプロピル基、 n_ブチル基、イソブチル基、 sec —ブチル基、 tert_ブチル基、アミノレ基、 n_へキシル基、シクロへキシル基、ォクチル基、イソォクチル基などが例示できる。本発明の皮膚外用剤においては、特に 4_ n—ブチルレゾルシノールが好ましく用いられる。 4_n—ブチルレゾルシノールなどの 4 _アルキルレゾルシノールは、公知の物質であり、常法に従って製造することがでさ、例えば、 Lille, J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy— Nauchono—Issledovatel skii I nstitut Slantsev (1969), No.18, 127-34に記載された方法に従って製造することができる。すなわち、 4—n—ブチルレゾルシノールの製造方法としては、レゾルシンとブタン酸を塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム/塩酸で還元する方法や、レゾルシンと n—ブチルアルコールとを 200 400°Cで縮合させる方法が例示できる。ここで、 n ブチルアルコールを他の n へキシルアルコールなどに置換することにより他の 4 アルキルレゾルシノールを合成することが可能である。また、 4—n キシルレゾノレシノールは、アルドリッチ社より市販されており、それを購入して使用することも可能である。

[0014] また、 4 アルキルレゾルシノールの塩は、通常化粧料などに使用され生理的に許容される塩であればよレ、。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシゥム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、トリェチルァミン、トリエタノールァミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。

[0015] 本発明の皮膚外用剤においては、 4 _アルキルレゾルシノール及びその塩のうち一種を単独で含有するものであってもよいし、二種以上を組み合わせて含有するものであってもよい。本発明の皮膚外用剤中における 4 アルキルレゾルシノール等の含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、 0. 01質量％以上であることが好ましぐ 0. 05質量％以上であることがより好ましぐ 0. 1質量％以上であることがさらに好ましい。また、上限は、 3質量％以下であることが好ましぐ 1質量％以下であることがより好ましぐ 0. 5質量％以下であることがさらに好ましい。これは、少なすぎると本発明の効果を発揮できない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。

[0016] また、トリテルペン酸及び/又はその誘導体と 4_アルキルレゾルシノール及び/ 又はその塩との含有比は、 5 :：!〜 1 : 10とすることが好ましぐ 5 :：!〜 1 : 5とすることがより好ましい。

[0017] < 3 >本発明の皮膚外用剤の好ましい成分である分岐の脂肪酸

本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分に加えて、さらに分岐の脂肪酸を含有することが好ましい。これにより、本発明の皮膚外用剤の長期保存安定性がさらに向上する。このような分岐の脂肪酸としては、炭素数 12〜30の分岐の脂肪酸が好ましぐィソステアリン酸が特に好ましい。分岐の脂肪酸は、遊離カルボン酸として含有しても、塩として含有してもよい。塩としては、通常化粧料などに使用され、生理的に許容される塩であればよい。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、トリェチルァミン、トリエタノールァミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。分岐の脂肪酸の含有量は、特に制限されないが 0.：!〜 30質量％、好ましくは：!〜 10質量％とするのがよい。

[0018] < 4 >本発明の皮膚外用剤

本発明の皮膚外用剤は、水に溶解しにくいトリテルペン酸等を含有するため、油剤や多価アルコールを主成分とするオイル剤型や、多価アルコール類を多く含むエツセンス剤型などの剤形であることが好ましレ、。また、 4 _アルキルレゾルシノール等は油剤にも、水にも溶解することから、油剤と水を含めた水性成分を含有する乳化型の剤型であることも好ましい。

[0019] 本発明の皮膚外用剤は、化粧料、皮膚外用医薬の何れの製剤にも適用できるが、特に、化粧料に適している。また、 4_n—ブチルレゾルシノールなどを用いる場合には、化粧料の中でも医薬部外品に適用することがより望ましい。

また、本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸等が有している種々の生理活性に応じて、特定の皮膚の疾患や症状の治療、予防、改善の目的で用いることができる。例えば、ゥルソール酸ゃゥルソール酸ベンジルなどのゥルソール酸の誘導体を含有する皮膚外用剤は、コラーゲン線維束の再構築作用を有することから、抗しわ用の化粧料とすることができ、ォレアノール酸やその誘導体を含有する皮膚外用剤は、ざ瘡傾向肌の改善作用を有することから、にきび肌用、脂性肌用の化粧料とすることができる。

[0020] 本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有してもよい。このような任意成分は、本発明の効果を阻害しないものであれば特段の限定なく使用することができ、炭化水素類、シリコーン類、エステル類、脂肪酸類、トリグリセライド類、多価アルコール類、有機粉体類、無機粉体類、界面活性剤、増粘剤、ビタミン類、ステロイド類、防腐剤、紫外線吸収剤等が挙げられる。また、これらの任意成分は、本発明の効果を阻害しない範囲の配合量で配合することが可能である。

[0021] 炭化水素類としては、例えば、スクヮラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィン等が挙げられる。

[0022] シリコーン類としては、例えば、ジメチコン、フエメチイコン、シクロメチコン、ァモジメチコン、ポリエーテル変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等が挙げられる。

[0023] エステル類としては、例えば、ォレイン酸オタチルドデシル、イソオクタン酸セチル、ステアリン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸へキシルデシル、ジィソステアリン酸ネオペンチルグリコール、セスキステアリン酸ソルビタン、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ— 2—ェチルへキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステァリノレ、ジ— 2—ェチルへキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコーノレ、ジ _ 2 _へプチルゥンデカン酸グリセリン、トリ— 2—ェチルへキサン酸グリセリン、トリ _ 2—ェチルへキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ _ 2—ェチルへキサン酸ペンタンエリトリット、ダイマー酸のジエステル等が挙げられる。

[0024] 脂肪酸類としては、例えば、ォレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ゥンデシレン酸等が挙げられる。

[0025] トリグリセライド類としては、例えば、ヒマシ油、ヤシ油、水添ヤシ油、ツバキ油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリダリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、 2_ェチルへキサン酸トリダリセライド、ォリーブ油等が挙げられる。

[0026] 多価アルコール類としては、例えば、 1 , 3_ブタンジオール、 1， 2_ブタンジォーノレ、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 1， 2_ ペンタンジオール、へキシレングリコール、イソプレングリコール等が挙げられる。

[0027] 有機粉体類としては、例えば、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等が挙げられる。

[0028] 無機粉体類としては、例えば、表面処理されていても良い、タルク、マイ力、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイ力、チタンセリサイト、シリカ等が挙げられる。

[0029] 界面活性剤としては、例えば、脂肪酸セッケン (ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールァミンエーテル等のァニオン界面活性剤類、塩ィ匕ステアリルトリメチルアンモニゥム、塩ィ匕ベンザノレコニゥム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（2—ココイル 2—イミダゾリニゥムヒドロキサイド 1 カルボキシェチロキシ 2 ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルべタイン、アミドべタイン、スルホベタイン等）、ァシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキォレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（グリセリンモノステアレート等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、 P

OEソルビタン脂肪酸エステル類（POEソルビタンモノラウレート、 P〇Eソルビタンモノォレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、 POEソルビット脂肪酸エステル類（POE ソルビットモノラウレート等）、 POEグリセリン脂肪酸エステル類（ POEグリセリンモノイソステアレート等）、 POE脂肪酸エステル類（POEモノラウレート、 POEモノォレート、 POEジステアレート等）、 POEアルキルエーテル類（POEセチノレエーテル、 POE2—オタチルドデシルエーテル等）、 POEアルキルフエニルエーテル類（POEノユルフェニルエーテル等）、プル口ニック（登録商標）類、 ΡΟΕ·Ρ〇Ρァルキルエーテル類（Ρ〇Ε· Ρ〇Ρ2_デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック（登録商標）類、 ΡΟΕヒマシ油'硬化ヒマシ油誘導体（ΡΟΕヒマシ油、 ΡΟΕ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグノレコシド等の非イオン界面活性剤類等が挙げられる。

[0030] 増粘剤としては、例えば、アクリル酸 'メタクリル酸アルキルコポリマー及び/又はその塩、カルボキシビュルポリマー及び/又はその塩、アルギン酸塩、アルギン酸の多価アルコールエステル、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

[0031] ビタミン類としては、例えば、レチノール、レチノイン酸、トコフエロール、リボフラビン

、ピリドキシン、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸リン酸エステル塩等が挙げられる。

[0032] ステロイド類としては、例えば、エストラジオール、ェチェルエストラジオール、ェストリオールなどのステロイド類等が挙げられる。

[0033] 紫外線吸収剤としては、例えば、フエノキシエタノール、パラベン類、ヒビテンダルコネート、塩ィヒベンザルコニゥム等の防腐剤、ジメチルァミノ安息香酸エステル類、桂皮酸エステル類、ベンゾフヱノン類等が挙げられる。

[0034] 以下に、実施例を挙げて、本発明についてさらに詳細に説明を加えるが、本発明力 Sかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

実施例

[0035] <参考例 >ゥルソール酸ベンジルの製造

ゥルソール酸 5gをジメチルホルムアミド 300mlに溶解し、トリエチノレアミン 63mlをカロえ、これにべンジルクロリド 20gを添加し、 50°Cで、 1時間攪拌した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノーノレ = 100： 0〜80： 20) で精製し、ゥルソール酸ベンジルを得た。

[0036] <実施例 1 > 以下に示す処方に従い本発明の皮膚外用剤である実施例 1のクリームを作製した。（A)を混合後、 80°Cで加熱溶解した。同じく均一溶解して 80°Cで加熱した（B)を撹拌しながら、（A)を (B)中に添加した後、ホモミキサーにて撹拌しながら 40°Cまで冷却した。これに 40°Cに加温した（C)を添カ卩し、撹拌しながら室温まで冷却した。また、実施例 1におレ、て 4_n—ブチルレゾルシノールを水に置換したものを比較例 1、ゥルソール酸ベンジルを除き、その分（C)の純水を増やしたものを比較例 2とし、 4 _n—ブチルレゾルシノールとゥルソール酸ベンジルを共に除き、その分（C)の純水を増やしたものを比較例 3とした。

(A)

セチルイソォクタネート 2. 0 質量％

2 -ェチルへキサン酸トリグリセライド 10. 0 質量％

ダイマージリノール酸ジ（イソステアリ

ニル）

• · ·「プランドゥール¾ (日本精化株式会社製) 1. 0 質量％

ベヘン酸 1. 0 質量％

2. 0 質量％

1. 0 質量％

セチルステアレート 0. 5 質量％

1. 0 質量％

ゥルソール酸べンジル 0. 2 質量％

1. 5 質量％

POE (45)モノステアレート 1. 0 質量％

(B)

1 , 3 _ブタンジオール 5. 0 質量％

グリセリン 10. 0 質量％

1 , 2 _ブタンジオール 5. 0 質量％

4 _n—ブチノレレゾノレシノー 0. 1 質量％

カノレボキシビニノレポリマー 0. 2 質量％純水 49. 0 質量％

(C)

純水 8. 8 質量％

水酸化カリウム 0. 7 質量％

[0038] <試験例 1 > 溶解安定性の試験

低温エイジングボックス（_ 10°Cで 24時間保存し、その後 24時間かけて 5°Cに昇温し、 5°Cで 24時間保存し、 24時間掛けて— 10°Cに冷却する、これを 1サイクルとして繰り返す）中に 3ヶ月間放置したサンプノレを室温に戻し、実施例 1、比較例:!〜 3のクリームをそれぞれ 0. 10g採取して、黒色平板上にヘラで延ばし、その中に含まれる微小析出物を顕微鏡下で観察し、その個数を計測した。ここで、微小析出物とは、顕微鏡下で観察可能な約 5〜50 z mの結晶をいう。なお、このような大きさの微小析出物は、化粧料などの使用時に皮膚に感触を与えるレベルのものではなレ、が、このような結晶がさらに大きく成長する可能性もある。そこで、トリテルペン酸を含む皮膚外用剤においては、このような微小析出物の析出を抑制することが重要である。

結果を表 1に示す。

[0039] [表 1] 表 1

ゥルソール酸ベンジル及び 4 _ n—ブチルレゾルシノールを含有する実施例 1においては、微小析出物が認められなかった。一方、ゥルソール酸ベンジルを含有し、 4 _n—ブチルレゾルシノールを含有しない比較例 1においては多数の微小析出物が認められた。なお、ゥルソール酸ベンジルを含有せず、 4 n ブチルレゾルシノールを含有する比較例 2及びゥルソール酸べンジル及び 4 n—ブチルレゾルシノールの何れも含有しない比較例 3では微小析出物は認められなかった。

これより、 4 n—ブチルレゾルシノールは、ゥルソール酸ベンジルの溶解安定性を高めることが判った。すなわち、本発明の皮膚外用剤は、低温条件下で保存安定性に優れることが判った。

[0041] ぐ実施例 2、 3 >

以下に示す処方に従い本発明の皮膚外用剤であるクリームを得て実施例 2とした。すなわち、（A)を混合し 80°Cに加温したものに、（B)を混合して 80°Cで加温溶解したものを添加し、さらに（C)を 80°Cに加温したものを加えて撹拌した。これに 40°Cで、（D)を混合して撹拌冷却した。

また、実施例 2において、 4_n—ブチルレゾルシノールを水に置換したものを比較例 4とした。また、実施例 2において、 4_n—ブチルレゾルシノールを 4_n_へキシル—レゾノレシノール (アルドリッチ社より購入）に置換したものを実施例 3とした。

[0042] (A)

コ' ~

「キミロイド BF」（株式会社キミ力製） 1. 0 質量％

酸ナトリウム

• · ·「キミ力アルギン KP」（株式会社キミ力製) 0. 5 質量％

1 , 3—ブタンジオール 6. 0 質量％

グリセリン 5. 0 質量％

フエノキシエタノール 0. 3 質量％

4 _η—ブチルレゾルシノール 0. 3 質量％

純水 38. 0 質量％

(Β)

2—ェチルへキサン酸トリグリセリド 8. 0 質量％

ゥルソール酸 0.

0 質量％

ダイマージリノール酸ベへニル）

• · ·「プランドゥール¾ (日本精化株式会社製） 0. 5 質量％ソルビタンモノステアレート

• · ·「ソルボン S60」（東邦化学工業株式会社製） 0. 5 質量％ POE (25)モノステアレート 0. 5 質量⁰ /₀

トリ（力プリル酸 Z力プリン酸/ミリスチン酸 Zステアリン酸）トリダリセライド

• · ·「サラコス 334」 (日清オイリオグノレープ株式会社製） 2. 7 質量⁰ /₀ ベヘン酸 0. 3 質量％

スクヮラン 1. 0 質量⁰ /₀

N—ラウロイルグルタミン酸ジ（ファイトステリル Z2—オタチルドデシル）

. . .「エルデユウ PS— 203」（味の素株式会社製） 0. 5 質量⁰ /₀ メチルポリシロキサン 1. 0 質量％

(C)

塩化カルシウム 0. 05質量％

純水 3. 5 質量％

(D)

水酸化カリウム 0. 1 質量％

純水 29. 15質量％

[0043] <試験例 2 > 溶解安定性の試験

実施例 2、比較例 4、実施例 3のクリームについて試験例 1と同様にして 3ヶ月間低温エイジングボックス中に保管した後、室温に戻して、黒色平板上に延ばして微小析出物の個数をカウントした。結果を表 2に示す。

[0044] [表 2] 表 2

[0045] ゥルソール酸及び 4 n—ブチルレゾルシノールを含有する実施例 2においては、微小析出物が認められなかった。一方、ゥルソール酸を含有し、 4—n ブチルレゾルシノールを含有しなレ、比較例 4におレ、ては多数の微小析出物が認められた。また、ゥルソール酸及び 4 n キシルーレゾルシノールを含有する実施例 3でも微小析出物は認められなかつた。

[0046] <実施例 4 5 >

以下に示す処方に従レ、、実施例 1と同様の方法で本発明の皮膚外用剤であるタリームを得て実施例 4とした。また、実施例 4において、 4 n—ブチルレゾルシノールを水に置換したものを比較例 5とした。また、実施例 4において、（A)のイソステアリン酸を除き、その分 (C)の純水を増やしたものを実施例 5とした。

(A)

セチルイソォクタネート 2. 0 質量⁰ /₀

2—ェチルへキサン酸トリグリセリド 10. 0 質量⁰ /₀

トリ（カプリル '力プリン'ミリスチン'ステアリン酸）トリグリセリド

…「サラコス 334」（日清オイリオ株式会社製） 1. 0 質量⁰ /₀

ベヘン 1. 0 質量％

2. 0 質量％

1. 0 質量％

セチルステアレート 0. 5 質量％

1. 0 質量％

ゥルソール酸べンジル 0. 5 質量％ート 1. 5 質量％

POE (45)モノステアレート 0 質量％

(B)

1 , 3 _ブタンジオール 5. 0 質量％

グリセリン 10. 0 質量％

1 , 2 _ブタンジオール 5. 0 質量％

4 _n—ブチルレゾルシノール 0. 1 質量％

カノレボキシビニノレポリマー 0. 2 質量％

純水 49. 0 質量％

(C)

純水 8. 5 質量％

水酸化カリウム 0. 7 質量％

<実施例 6、 7 >

以下に示す処方に従レ、、実施例 1と同様の方法で本発明の皮膚外用剤であるタリームを得て実施例 6とした。また実施例 6において、べッリン酸をォレアノール酸に置換したものを実施例 7とした。実施例 6、実施例 7において、 4-n- ールを水に置換したものをそれぞれ比較例 6、比較例 7とした。

(A)

セチルイソォクタネート 2. 0質量⁰ /₀

2—ェチルへキサン酸トリグリセライド 10. 0質量⁰ /₀

トリ（カプリル '力プリン'ミリスチン'ステアリン酸）トリダリセライド

• · ·「サラコス 334」 (日清オイリオグノレープ株式会社製） 1. 0質量⁰ /₀

ベヘン 1. 0質量％

2. 0質量％

1. 0質量％

0. 5質量％

1. 0質量％

ツリン酸 0. 5質量％ート

POE (45)モノステアレート 0質量％

(B)

1 , 3 _ブタンジオール 20. 0質量％

4 _n—ブチルレゾルシノール 0. 3質量％

カノレボキシビニノレポリマー 0. 2質量％

純水 48. 8質量％

(C)

純水 8. 5質量％

水酸化カリウム 0. 7質量％

[0048] <試験例 3 > 溶解安定性の試験

実施例 4〜7、比較例 5〜7のクリームについて試験例 1と同様にして 3ヶ月間低温エイジングボックス中に保管した後、室温に戻して、黒色平板上に延ばして微小析出物の個数をカウントした。結果を表 3に示す。

[0049] [表 3] 表 3

[0050] ゥルソール酸ベンジル、 4 _n—ブチルレゾルシノール及びイソステアリン酸を含有する実施例 4においては、微小析出物が認められな力た。一方、ゥルソール酸ベンジル及びイソステアリン酸を含有し、 4— n—ブチルレゾルシノールを含有しなレ、比較例 5においては多数の微小析出物が認められた。また、ゥルソール酸及び 4 n キシル—レゾルシノールを含有し、イソステアリン酸を含有しない実施例 5では、わず力、に微小析出物が認められた。また、べッリン酸と 4_n—ブチルレゾルシノールを含有する実施例 6、ォレアノール酸と 4一 n—ブチルレゾルシノールを含有する実施例 7 においては、微小析出物が認められなかった。一方、 4_n—ブチルレゾルシノールを除レ、た比較例 6、比較例 7におレ、ては微小析出物が認められた。

これより、イソステアリン酸は、ゥルソール酸、べッリン酸、ォレアノール酸等のトリテルペン酸の溶解安定性を高める作用を有し、高濃度でトリテルペン酸を含有する皮膚外用剤の保存安定性を高めることが判った。

ぐ実施例 8 >

以下の処方に従って、各成分を 80°Cで均一に溶解した後、室温まで冷却し、実施例 8のオイルエッセンスを作製した。さらに、 4—n—ブチルレゾルシノールをスクワランに置換したものを作製し、比較例 8とした。

セチルイソォクタネート 2. 0 質量⁰ /₀

2 ェチルへキサン酸トリグリセリド 15. 0 質量⁰ /₀ スクヮラン 3· 0 質量⁰ /₀

シリコーン KSG— 16 (信越化学工業株式会社製） 10. 0 質量％デカメチルシクロペンタンシロキサン (信越化学工業株式会社製） 30. 0 質量％イソステアリン酸 1. 0 質量⁰ /₀

ゥルソール酸ベンジノレ 1. 0 質量⁰ /₀ ソルビタンセスキステアレート 1. 5 質量⁰ /₀

POE (25)モノステアレート 1. 0 質量⁰ /₀

1 , 3 _ブタンジオール 25. 0 質量⁰ /₀

グリセリン 5. 0 質量％

1 , 2 _ブタンジオール 5. 0 質量⁰ /₀

4 _n—ブチルレゾルシノール 0. 5 質量⁰ /₀ [0052] <試験例 4 > 溶解安定性の試験

実施例 8、比較例 8のオイルエッセンスについて試験例 1と同様にして 3ヶ月間低温エイジングボックス中に保管した後、室温に戻して、黒色平板上に延ばして微小析出物の個数をカウントした。結果を表 4に示す。

[0053] [表 4] 表 4

[0054] 4_n—ブチルレゾルシノールを含有する本発明の実施例 8においては、微小析出物が認められなかった。一方、 4 _n—ブチルレゾルシノールを含有しない比較例 8 においては、多数の微小析出物が認められた。これより、 4 _n—ブチルレゾルシノールはオイルエッセンス剤形の皮膚外用剤においてもゥルソール酸ベンジルの溶解安定性を高めることが判った。

産業上の利用の可能性

[0055] 本発明のトリテルペン酸等と 4 アルキルレゾルシノール等を含有する皮膚外用剤は、トリテルペン酸等の溶解性に優れる。特に、 0. 1質量％以上の高濃度でトリテルペン酸等を含有する皮膚外用剤を低温条件下で長期保存した場合でも、トリテルべン酸等の析出が起こらない。

Claims

請求の範囲

[1] 成分 1)トリテルペン酸及び Z又はその誘導体と、成分 2) 4 アルキルレゾルシノール及び/又はその塩を含有する皮膚外用剤。

[2] 成分 1)が、ゥルソール酸及び Z又はその誘導体であることを特徴とする、請求項 1 に記載の皮膚外用剤。

[3] 成分 1)が、トリテルペン酸べンジルであることを特徴とする、請求項 1に記載の皮膚外用剤。

[4] 成分 1) 、ゥルソール酸べンジルであることを特徴とする、請求項 1に記載の皮膚外用剤。

[5] 成分 2)が、 4 n—ブチルレゾルシノール及び/又はその塩であることを特徴とする、請求項 1〜4の何れか一項に記載の皮膚外用剤。

[6] 成分 1)の含有量が、 0.：!〜 5質量％であることを特徴とする、請求項:!〜 5の何れか一項に記載の皮膚外用剤。

[7] さらに、分岐の脂肪酸を含有することを特徴とする、請求項:!〜 6の何れか一項に記載の皮膚外用剤。

[8] 分岐の脂肪酸力 Sイソステアリン酸であることを特徴とする、請求項 7に記載の皮膚外用剤。

[9] 化粧料であることを特徴とする、請求項:!〜 8の何れか一項に記載の皮膚外用剤。