WO2007148472A1

WO2007148472A1 - 安定性に優れた皮膚外用剤

Info

Publication number: WO2007148472A1
Application number: PCT/JP2007/058775
Authority: WO
Inventors: Hisashi Akamatsu; Masashi Suzuki; Yuji Sakai
Original assignee: Kuraray Co., Ltd.; Pola Chemical Industries Inc.
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-04-24
Publication date: 2007-12-27
Also published as: US8563618B2; RU2428167C2; JPWO2007148472A1; CN101528189A; KR20090019916A; RU2009101325A; HK1137343A1; US20090181926A1; CN101528189B; JP5145221B2; KR101361430B1

Abstract

　極端な高温保存条件下に長期間保存しておいても粘度低下が少なく、安定な皮膚外用剤を提供するために、成分１）エステル化率が７５～９５％のアルギン酸プロピレングリコールエステルなどのアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩と、成分２）カルシウムイオンのような多価金属イオンと、成分３）４－ｎ－ブチルレゾルシノールのような４－アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有させ、乳化剤型の皮膚外用剤とする。

Description

明細書

安定性に優れた皮膚外用剤

技術分野

[0001] 本発明は、乳化剤型の皮膚外用剤に関し、更に詳細には過酷な保存条件下での保存安定性を向上させる技術に関する。

背景技術

[0002] 乳化剤型の組成物は、油性成分と水性成分を一緒に含有できることから、皮膚外用剤の剤型として優れている。一般に、乳化剤型とするためには界面活性剤を用いることが行われているが、低分子量の界面活性剤の中には皮膚に対して刺激性を有するものやその一部が分解されて皮膚に対する刺激性物質を生じる可能性があるもの等が存していた (特許文献 1)。そこで、低分子量の界面活性剤の代わりに、アタリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体のような乳化作用を有する高分子化合物を用いる技術が開発されている（特許文献 2、特許文献 3)。しかしながら、アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体による乳化技術は、カルボキシル基のイオン反発によって乳化組成物を安定ィ匕するものであるため、保存中に経時的に pHが変化し、製剤の安定性が損なわれる場合があった。

[0003] このような背景にぉ、て、安全性及び安定性の両者を備えた乳化組成物にっ、て検討が行われている。例えばアルギン酸多価アルコールエステル、アルギン酸ナトリゥム及び塩化カルシウムを含む乳化組成物が開発されている（特許文献 4)。この乳化組成物は、化粧料などの通常の保存安定性試験で行うような温度条件 (40°C、 2 週間程度）にお、ては一定の安定性を有して、ると、える。

し力しながら、化粧料などの皮膚外用剤は、流通段階や家庭での保管においては、思いも掛けないような過酷な高温条件などに長期間曝されることにより、しばしば皮膚外用剤の形態に変化が生じる場合があり、その安定性は未だ十分とはいえなかつた。

[0004] 一方、 4 n ブチルレゾルシノールなどの 4 アルキルレゾルシノールにはメラ- ン産生を抑制する作用が存することが知られており、これらを皮膚外用剤に配合して、美白作用を発揮させる技術も知られている (特許文献 5、非特許文献 1など)。また 4 アルキルレゾルシノールと多価アルコールの不飽和高級アルコールエーテル体を含有することにより安定な乳化組成物が得られること (特許文献 6)や 4 アルキルレゾルシノールを含有する乳化組成物にぉ、て、アクリル酸 'メタクリル酸アルキル共重合体を乳化剤として使用することにより、安定で粘度の低い乳化組成物が得ることができる技術 (特許文献 7)は知られて、る。

一方、アルギン酸プロピレングリコールなどのアルギン酸多価アルコールエステルを含む乳化型組成物におヽて、 4 アルキルレゾルシノールが組成物の粘度低下を防ぐことは知られて、な、し、これらを組み合わせた処方にっ、ても検討されて、ない。

[0005] 特許文献 1 :特開平 07— 149621号公報

特許文献 2：特開平 10— 265332号公報

特許文献 3 :特開 2003— 073281号公報

特許文献 4：特開 2004— 196728号公報

特許文献 5 :特開平 02— 49715号公報

特許文献 6：特開 2000— 327557号公報

特許文献 7：特開 2001— 10925号公報

非特許文献 1：武田ら監修「化粧品の有用性評価技術の進歩と将来展望」、株式会社薬事日報社、 2001年 3月 31日発行

発明の開示

[0006] 本発明は、高温条件下で長期間保存した場合にも安定な乳化剤型の皮膚外用剤を提供することを課題とする。

[0007] 本願発明者らは、このような状況に鑑みて、鋭意研究努力を重ねた結果、成分 1) エステル化率が 75〜 95 %のアルギン酸多価アルコールエステル及び Z又はその塩と、成分 2)多価金属イオンと、成分 3) 4 アルキルレゾルシノール及び Z又はその塩を含有させることにより、過酷な保存条件下での粘度の低下が抑制され、安定性に優れた乳化剤型の皮膚外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下に示す通りである。 [0008] (1) 成分 1)エステル化率 75〜95%のアルギン酸多価アルコールエステル及び Z 又はその塩と、成分 2)多価金属イオンと、成分 3) 4 アルキルレゾルシノール及び Z又はその塩を含有することを特徴とする、乳化剤型の皮膚外用剤。

(2) 成分 3)が、 4 n—ブチルレゾルシノール及び Z又はその塩であることを特徴とする（1)に記載の皮膚外用剤。

(3) 成分 1)が、エステル化率 75〜95%のアルギン酸プロピレングリコールエステル及び Z又はその塩であることを特徴とする（1)又は（2)に記載の皮膚外用剤。

(4) さらに、成分 4)アルギン酸及び Z又はその塩を含有することを特徴とする（1) 〜（3)の何れか一に記載の皮膚外用剤。

(5) さらに、成分 5)ダイマー酸のジエステル及び Z又はダイマージオールのジエステルを含有することを特徴とする（1)〜（5)の何れか一に記載の皮膚外用剤。

(6) 成分 5) 1S ダイマージリノール酸ジ (フィトステリル Zイソステアリル Zセチル Z ステアリル Zベへニル)であることを特徴とする（5)に記載の皮膚外用剤。

(7) 水中油型の乳化剤型であることを特徴とする、（1)〜（6)の何れか一に記載の皮膚外用剤。

(8) 化粧料であることを特徴とする、（1)〜（7)の何れか一に記載の皮膚外用剤。図面の簡単な説明

[0009] [図 1]試験例 2の 50°C保存条件における粘度変化を示す図である。

[図 2]試験例 2の 50°Cで保存した後、 20°Cに戻した場合の粘度変化を示す図である

[図 3]試験例 3の 50°C保存条件における粘度変化を示す図である。

[図 4]試験例 3の 50°Cで保存した後、 20°Cに戻した場合の粘度変化を示す図である発明を実施するための最良の形態

[0010] < 1 >本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアルギン酸多価アルコールエステル及び Z又はその塩

本発明の皮膚外用剤は、エステル化率が 75〜 95 %のアルギン酸多価アルコールエステル及び Z又はその塩 (成分 1)を含有することを特徴とする。アルギン酸多価ァルコールエステルを構成するアルギン酸は、 β—D—マンヌロン酸のみ、ひ—Lーグルロン酸のみ、両者の混合からなる 3種のブロックによって組み立てられる不均質な直線状の高分子化合物である。アルギン酸多価アルコールエステルを構成する多価アルコールとしては、皮膚外用剤などで使用されて、るものであれば特段の限定無く使用することができる力この中でも炭素数が 2〜4の多価アルコールが好ましい。具体的には、プロピレングリコール、グリセリン、 1, 3—ブタンジオール、エチレングリコール等が好ましく例示できる。これらの中でも、親水性と疎水性のバランス力もプロピレンダリコールが特に好ましく例示できる。アルギン酸多価アルコールエステルの塩は、アルギン酸多価アルコールエステルのエステル化されて!/、な!/、ゥロン酸残基の力ルポキシル基の水素イオンが一価の陽イオンで置換された塩であればょ、が、中でもアルカリ金属塩であるナトリウム塩、カリウム塩が好ましく例示できる。

[0011] 本発明に用いるアルギン酸多価アルコールエステル及び Ζ又はその塩のエステル化率は、 75〜95%の範囲で、製造する皮膚外用剤の種類などに応じて適宜選択することができる。中でも、後述する多価金属イオンを介した架橋構造を十分に形成するためには、 85〜95%の範囲とすることが好まし!/、。

本発明に用いるアルギン酸多価アルコールエステル及び Ζ又はその塩の粘度は、製造する皮膚外用剤の種類などに応じて適宜調節、選択することができるが、アルギン酸多価アルコールエステル及び Ζ又はその塩の濃度が 2質量％の水溶液の、 20 °Cにおける粘度が、 10〜300mPa' sのものなどが好ましく例示できる。

また、本発明においては、アルギン酸多価アルコールエステル及びその塩のうち、一種のみを含むものであっても、二種以上を含むものであってもよい。アルギン酸多価アルコールのエステル及び/又はその塩の含有量は、皮膚外用剤の種類などに応じて適宜調節することができるが、皮膚外用剤全体に対して、 0. 1〜5質量％であることが好ましく、 0. 2〜2質量％であることがより好ましぐ 0. 3〜1質量％であること力 Sさらに好ましい。これより少なすぎると本発明の効果が得られにくい場合があり、多すぎると使用性を損なう場合がある力である。

[0012] 本発明に用いるエステル化率が 75〜95%のアルギン酸多価アルコールエステルは、アルギン酸のカルボキシル基を、カルボキシル基のモル当量のプロピレンォキシド、エチレンォキシドのようなエポキシ体に付加させることにより得ることができる。また、常法に従ってアルギン酸と多価アルコールを脱水縮合してエステルイ匕してもょ、。また、市販品の多くは、エステルイ匕率が 75〜95%であるため、これらの市販品を用いることもできる。例えば、株式会社キミ力より市販されている「キミロイド LLV」、「キミロイド NLS— K：」、「キミロイド LV」、「キミロイド MV」、「キミロイド HV」、「キミロイド BF」などが好ましく挙げられる。これらの内では、「キミロイド BF」が特に好ましい。

[0013] < 2 >本発明の皮膚外用剤の必須成分である多価金属イオン

本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分に加えて、多価金属イオン (成分 2)を含有することを特徴とする。多価金属イオンは、通常化粧料などに使用されているものであれば特に制限されないが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムィオン、亜鉛イオン、ニッケルイオン、銅イオン、鉄イオンなどが好ましく例示でき、その中でもカルシウムイオン、アルミニウムイオン、亜鉛イオンがより好ましい。これらの多価金属イオンは、アルギン酸多価アルコールエステルのエステル化されて!/、な!/ヽゥロン酸残基のカルボン酸に結合し、他のゥロン酸残基との間にイオン的な架橋を形成する。本発明の皮膚外用剤に多価金属イオンを含有させる場合には、塩素イオン、硫酸イオン、硝酸イオンなどと結合した多価金属塩を含有させればょヽ。

多価金属イオンの含有量は、エステル化率が 75〜 95 %のアルギン酸多価アルコールエステル及び Z又はその塩を十分に架橋することができる量であればよぐアルギン酸多価アルコールエステルのエステルイヒ率ゃ製造する皮膚外用剤の種類に応じて決定することができる。通常は、皮膚外用剤全体に対して、 0. 001〜1質量％であることが好ましぐ 0. 01〜0. 1質量％であることがより好ましい。また、エステルイ匕率が 75〜95%のアルギン酸多価アルコールエステル及び/又はその塩との含有比も、同様に適宜調製することができる力通常は、エステルイ匕率が 75〜95%のアルギン酸多価アルコールエステル及び/又はその塩に対して 0. 005〜0. 5質量倍であることが好ましぐ 0. 01〜0. 1質量倍であることがより好ましい。

[0014] < 3 >本発明の皮膚外用剤の必須成分である 4 アルキルレゾルシノール及び Z 又はその塩

本発明の皮膚外用剤は 4 アルキルレゾルシノール及び Z又はその塩 (成分 3)を含有することを特徴とする。 4 アルキルレゾルシノールにおけるアルキル基は、炭素数 3〜10のアルキル基が好ましぐこの中でも炭素数 3〜6のアルキル基が好ましい。具体的には、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、アミル基、 n—へキシル基、シクロへキシル基、ォクチル基、イソォクチル基などが例示できる。本発明の皮膚外用剤においては、特に 4 n— ブチルレゾルシノールが好ましく用いられる。 4—n—ブチルレゾルシノールなどの 4 アルキルレゾルシノールは、公知の物質であり、常法に従って製造することができ、 ί列 XJ¾、 Lille, J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy— Nauchono—Issledovatei skn Insti tut Slantsev (1969), No.18, 127-34に記載された方法に従って製造することができる。すなわち、 4 n—ブチルレゾルシノールの製造方法としては、レゾルシンとブタン酸を塩ィ匕亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム Z塩酸で還元する方法や、レゾルシンと n—ブチルアルコールとを 200〜400°Cで縮合させる方法が例示できる。ここで、 n ブチルアルコールの代わりに n へキシルアルコ一ルゃシクロへキシルアルコ一ルなどの他のアルコールを使用することにより 4 n—へキシルレゾルシノールや 4 シクロへキシルレゾルシノールなどの他の 4 アルキルレゾルシノールを合成することが可能である。 4—n—へキシルレゾルシノールは、アルドリッチ社より市販されており、それを購入して使用することも可能である。

[0015] また、 4 アルキルレゾルシノールの塩は、通常化粧料などに使用され生理的に許容される塩であればよい。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシゥム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモ-ゥム塩、トリェチルァミン、トリエタノールァミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。

[0016] 本発明の皮膚外用剤においては、 4 アルキルレゾルシノール及びその塩のうち一種を単独で含有するものであってもよ、し、二種以上を組み合わせて含有するものであってもよい。

本発明の皮膚外用剤中における 4 アルキルレゾルシノール等の含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、 0. 01〜3質量％であることが好ましぐ 0. 05〜1質量％であることがより好ましぐ 0. 1〜0. 5質量％であることが更に好ましい。また、ェステル化率が 75〜 95 %のアルギン酸多価アルコールエステル及び Z又はその塩に対して 0. 01〜5質量倍であることが好ましぐ 0. 1〜2質量倍であることがより好ましい。

[0017] < 4 >本発明の皮膚外用剤

本発明の皮膚外用剤は、上記エステルイ匕率が 75〜 95 %のアルギン酸多価アルコールエステル及び Z又はその塩と、多価金属塩と、 4 n アルキルレゾルシノールとを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定なく適用することができ、例えば、化粧料 (医薬部外品を含む)、皮膚外用医薬組成物、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、中でも化粧料が特に好ましい。なお、 4—n—ブチルレゾルシノールなどを用いる場合には、ィ匕粧料の中でも医薬部外品に適用することがより望ましい。

本発明の皮膚外用剤の剤型は、乳化剤型であり、好ましくは水中油型の乳化剤型である。具体的には、クリーム、乳液、エッセンスミルク、ミルクローションなどが例示できる。

[0018] 本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分に加えて、アルギン酸及び Z又はその塩（成分 4)を含有することが好ましい。これにより、皮膚外用剤の安定性がさらに向上する。ここでアルギン酸は、上述したとおりである。アルギン酸塩としては、ゥロン酸残基のカルボキシル基の水素イオンが一価の陽イオンで置換された塩であればよいが、アルカリ金属塩であるナトリウム塩、カリウム塩が好ましく例示できる。このようなアルギン酸及び/又はその塩の含有量は、アルギン酸多価アルコールエステルのエステル化率、粘度などに応じて、適宜調整することができるが、通常、皮膚外用剤全体の 0. 1〜2質量％が好ましぐ 0. 2〜1質量％がより好ましい。これは、これより少ないと本発明の効果が得られにくくなる場合があり、多すぎると製剤系の硬度が高くなりすぎて使用性を損なう場合があるからである。このような、アルギン酸及びその塩は、海草など力も抽出して用いてもよぐ市販品を用いてもよい。例えば、市販品としては、ァルギン酸ナトリウムである SKAT— ONE (株式会社キミ力製）、 SKAT— ULV (株式会社キミ力製）、キミ力アルギン 1 (株式会社キミ力製）、キミ力アルギン ULV (株式会社キミ力製)などが挙げられ、これらを用いることも好ま、。 [0019] また、本発明の皮膚外用剤においては、前記必須成分に加えて、ダイマー酸のジエステル及び Z又はダイマージオールのジエステル (成分 5)のような極性油剤を含有させることも好ましい。ダイマー酸のジエステルは、常法に従ってダイマー酸を種々のアルコールを用いてエステル化することにより得ることができる。また、ダイマージォ一ルのジエステルは、ダイマー酸を還元してダイマージオールとし、脂肪酸を用いてエステル化することにより得ることができる。なお、ダイマー酸とダイマージオールのェステルは、ダイマー酸のジエステル及びダイマージオールのジエステルの何れの概念にも含まれ得る。

[0020] ダイマー酸とは、不飽和脂肪酸の分子間重合反応によって得られる脂肪族二塩基酸である。本発明のダイマー酸のジエステルを構成するダイマー酸は炭素数 18の不飽和脂肪酸のダイマー（二量体)である炭素数 36の脂肪族二塩基酸であることが好ましい。また、ダイマー酸は分子内に環状構造を有しているもの及びそれぞれの脂肪酸の炭素が 1点で結合しているものの何れであってもよぐ二種以上の混合物であつてもよい。

ダイマー酸の工業的な製造方法は、ほぼ標準化されているため、このような方法に従って得ることができる。重合生成物は、副生成物であるモノマー酸やトリマー酸が含まれている力これらが含まれている状態で用いてもよいし、薄膜蒸留等によってダイマー酸の精製度を高めて用いてもょ、。ダイマー酸を構成する不飽和脂肪酸は皮膚外用剤に安全に用いることができるものであれば特に制限されないが、炭素数 1 8の不飽和脂肪酸であることが好ましぐ特に大豆等の植物力得られるォレイン酸、リノール酸が好ましい。また、ダイマー酸は市販されており、例えばダイマージリノ一ル酸の市販品としてッノダイム (筑紫食品工業株式会社製)などがある。このような巿販品は、ダイマー酸を 70〜100質量％程度含んでいるため、このような市販品をそのままで、又はさらに薄膜蒸留等によってダイマー酸の含有割合を高めてエステル化したり、還元してダイマージオールを得てエステルイ匕したりすることができる。

また、ダイマー酸が不飽和結合を有している場合には、この一部又は全部に水素を添加し、部分的又は完全に飽和結合とした、ダイマー酸の水素添加物をエステルイ匕したり、還元してダイマージオールを得てエステルイ匕したりすることもできる。本発明においては、このようなダイマー酸の水素添加物（水添ダイマー酸)もダイマー酸の概念に含める。

[0021] ダイマー酸を還元して得られるダイマージオールとしては、ダイマージリノレイルァルコール、ダイマージォレイルアルコール等が好ましく挙げられる。

[0022] ダイマー酸のジエステルを得るために用いるアルコールは、皮膚外用剤に安全に用いることができるものであれば特に制限されないが、高級アルコール、ダイマー酸を還元して得られるダイマージオールなどが好適に例示できる。高級アルコールとしては、例えばイソステアリルアルコール、リノレイルアルコール、ベへ-ルアルコール等の鎖状アルコール及びコレステロール、フィトステロールなどの脂肪族環状アルコールを用いることができる。ダイマー酸を還元して得られるダイマージオールとしては、ダイマージリノレイルアルコール、ダイマージォレイルアルコール等を用いることができる。本発明のダイマー酸のジエステルにおいては、上記アルコールのうち一種のみを用いたジエステルでも、二種以上を用いた混合アルコールジエステルであってもよい。

[0023] また、ダイマージオールのジエステルを得るために用いる脂肪酸は、皮膚外用剤に安全に用いることができるものであれば特に制限されないが、炭素数 12〜24の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく挙げられ、分岐の飽和脂肪酸であるイソステアリン酸等力 Sさらに好ましく挙げられる。

[0024] 本発明の皮膚外用剤に用いるダイマー酸のジエステルやダイマージオールのジェステルとしては、例えば、ダイマージリノール酸ジ（フィトステリル Zイソステアリル Zセチル Zステアリル Zベへ-ル）、ダイマージリノール酸ジ (イソステアリル Zフィトステリル）、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、水添ダイマージリノール酸ダイマージリノレイルなどが例示できる。中でも、ダイマージリノール酸ジ（フィトステリル Zイソステアリル Zセチル Zステアリル Zベへ-ル）を用いることが特に好まし、。ダイマー酸のジエステルやダイマージオールのジエステルは市販品を購入して使用することも出来る。市販品は、ダイマー酸のジエステルを主成分とするものであり、その含有量は通常、 70質量％以上、好ましくは 90質量％以上である。市販品としては、例えば、 -ル）である「プランドウール S」、「プランドゥール11」（Plandool— S、 Plandool— H ; 日本精化社製）、水添ダイマージリノール酸 (イソステアリル Zフィトステリル)である「ラスプラン PI— DA」（LUSPLAN PI-DA;日本精化株式会社製）、水添ダイマージリノール酸ダイマージリノレイルである「ラスプラン DD— DA5J (LUSPLAN DD— DA5 ;日本精化株式会社製）及び「ラスプラン DD— DA7」 (LUSPLAN DD— DA 7 ;日本精化株式会社製）、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイル (LUSPLAN DD -IS ;日本精化株式会社製)等が好ましく挙げられる。

[0025] 本発明の皮膚外用剤においては、ダイマー酸のジエステル及びダイマージオールのジエステルのうち、一種を単独で含有するものであってもよいし、二種以上を組み合わせて含有するものであってもよ!/、。

本発明の皮膚外用剤中におけるダイマー酸のジエステル及び Z又はダイマージォ一ルのジエステルの含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、好ましくは 0. 1 〜5質量％、より好ましくは 0. 5〜2質量％含有することがよい。

[0026] 本発明の皮膚外用剤は、 4 アルキルレゾルシノールや任意の有効成分が有している種々の作用に応じて、特定の皮膚の疾患や症状の治療、予防、改善の目的で用いることができる。例えば、ビタミン E及び Z又はその誘導体、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩等のなどの抗炎症剤、ァスコルビン酸リン酸エステル、ァスコルビン酸ダルコシド、コウジ酸などの美白剤力選択される 1種又は 2種以上を含有させて、抗炎症用、メラニン生成抑制用、抗菌用、二キビケア用、抗酸ィ匕用、美白用の皮膚外用剤、色素沈着の予防'改善用の化粧料 (医薬部外品を含む）などとすることが好ましい。具体的には、サンケアローション、サンケアミルク等の化粧料、紫外線防護のための基礎ィ匕粧料、アンダーメークアップ、コントロール力ラー、ファンデーションとすることが好ましい。

[0027] 本発明の皮膚外用剤は、さらに通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。このような任意成分は、本発明の効果を阻害しないものであれば特段の限定なく使用することができ、オイル'ワックス類、炭化水素類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、合成エステル油類、油剤類、界面活性剤類、多価アルコール類、保湿成分類、粉体類、無機顔料類、有機色素類、有機粉体類、紫外線吸収剤類、低級アルコール類、ビタミン類、抗菌剤、増粘剤、各種薬効成分等が挙げられる。また、これらの任意成分は、本発明の効果を阻害しない範囲の配合量で配合することが可能である。

[0028] オイル'ワックス類としては、例えば、マカデミアナッツ油、アポガド油、トウモロコシ油、ォリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウパロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等が挙げられる。

[0029] 炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン、スクヮラン、プリスタン、ォゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。

[0030] 高級脂肪酸類としては、例えば、ォレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ゥンデシレン酸等が挙げられる。

[0031] 高級アルコール類としては、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ィソステアリルアルコール、ベへ-ルアルコール、オタチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等が挙げられる。

[0032] 合成エステル油類としては、例えば、ステアリン酸ステアリル、トリイソステアリン酸グリセリル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸へキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ 2—ェチルへキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジー 2—ェチルへキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジー 2—へプチルゥンデカン酸グリセリン、トリー 2— ェチルへキサン酸グリセリン、トリー 2—ェチルへキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラー 2—ェチルへキサン酸ペンタンエリトリット、 N ァシルグルタミン酸ジアルキルエステル類が挙げられる。

[0033] 油剤類としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフエ-ルポリシロキサン、ジフエ-ルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン;オタタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロへキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変'性ポリシロキサン、ポリエーテノレ変'性ポリシロキサン、ァノレキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。

[0034] 界面活性剤類としては、例えば、脂肪酸セッケン (ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールァミンエーテル等のァ-オン界面活性剤類;塩化ステアリルトリメチルアンモ-ゥム、塩ィ匕ベンザルコ- ゥム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類;イミダゾリン系両性界面活性剤（2—ココイル 2—イミダゾリ-ゥムヒドロキサイド 1 カルボキシェチロキシ 2 ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルべタイン、アミドべタイン、スルホベタイン等）、ァシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類;ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキォレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類 (モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類 (モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、 POEソルビタン脂肪酸エステル類（POEソルビタンモノォレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、 POEソルビット脂肪酸エステル類 (POE ソルビットモノラウレート等）、 POEグリセリン脂肪酸エステル類（ POE グリセリンモノイソステアレート等）、 POE脂肪酸エステル類 (ポリエチレンダリコールモノォレート、 POEジステアレート等）、 POEアルキルエーテル類（POE2—ォクチルドデシルエーテル等）、 POEアルキルフエ-ルエーテル類（POEノ-ルフエ- ルエーテル等）、プル口ニック（登録商標）類、 POE'POPアルキルエーテル類（POE •POP2—デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック（登録商標）類、 POEヒマシ油'硬化ヒマシ油誘導体 (POEヒマシ油、 POE硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルダルコシド等の非イオン界面活性剤類が挙げられる。

[0035] 多価アルコール類としては、例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン、 1, 3 ブチレングリコール、エリスリトーノレ、ソルビトール、キシリトーノレ、マノレチトーノレ、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、 1, 2—ぺンタンジオール、 2, 4 へキサンジオール、 1, 2 へキサンジオール、 1, 2—ォクタンジオール等が挙げられる。

[0036] 保湿成分類としては、例えば、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられる。 [0037] 粉体類としては、例えば、表面を処理されていても良い、マイ力、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケィ酸 (シリカ）、酸ィ匕アルミ-ゥム、硫酸バリウム等が挙げられる。

[0038] 無機顔料類としては、例えば、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛、雲母チタン、ォキシ塩化ビスマス等が挙げられる。

[0039] 有機色素類としては、例えば、表面を処理されていても良い、魚燐箔等のパール剤類;レーキ化されていても良い赤色 202号、赤色 228号、赤色 226号、黄色 4号、青色 404号、黄色 5号、赤色 505号、赤色 230号、赤色 223号、橙色 201号、赤色 213 号、黄色 204号、黄色 203号、青色 1号、緑色 201号、紫色 201号、赤色 204号等が挙げられる。

[0040] 有機粉体類としては、例えば、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ一等が挙げられる。

[0041] 紫外線吸収剤類としては、例えば、ノラァミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラ- ル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤;桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフエノン系紫外線吸収剤;糖系紫外線吸収剤； 2—（2，ーヒドロキシー5，一tーォクチルフエニル)ベンゾトリァゾール、 4ーメトキシ—4'—tーブチルジベンゾィルメタン等が挙げられる。

[0042] 低級アルコール類としては、例えば、エタノール、イソプロパノールが挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、ビタミン A又はその誘導体、ビタミン B6塩酸塩、ビタミン B6トリノレミテート、ビタミン B6ジォクタノエート、ビタミン B2又はその誘導体、ビタミン B12、ビタミン B15又はその誘導体等のビタミン B類； α—トコフエロール、 β—トコフエロール、 γ—トコフエロール、ビタミン Εアセテート等のビタミン Ε類、ビタミン D類、ビタミン Η、パントテン酸、パンテチン、ピロ口キノリンキノン等が挙げられる。

抗菌剤としては、例えば、フエノキシエタノール等が挙げられる。

[0043] 増粘剤としては、例えば、グァガム、クィンスシード、カラギーナン、ガラクタン、ァラビアガム、ぺクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセル口ース、ヒドロキシェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、メチノレヒドロキシプ口ピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、へパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコィチン硫酸、ヒドロキシェチルダァガム、カルボキシメチルダァガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビュルポリマー及び z又はその塩、アルキル変性カルボキシビュルポリマー及び Z又はその塩、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール（PEG)、ベントナイト等が例示できる。

[0044] 各種薬効成分としては、例えば、ッボクササポニン、ローズマリー抽出物、シラカバ抽出物、クジン抽出物等が挙げられる。

[0045] 本発明の皮膚外用剤は、乳化組成物の製造に用いられる常法に従って製造することができる。例えば、皮膚外用剤の剤型を水中油型の乳化剤型とする場合には、以下の方法により製造することが好まし、。

エステル化率が 75〜 95 %のアルギン酸多価アルコールエステル及び Z又はその塩や水溶性の任意成分を含有する水相成分に、油相成分や油溶性の任意成分を添加しながら、攪拌 *乳化し、これに多価金属塩の水溶液をさらに添加して架橋構造を形成させて、乳化組成物を安定化する。この乳化組成物に、最後に 4—アルキルレゾルシノールの水溶液を添加し、皮膚外用剤を得る。このような方法によると、 4—ァルキルレゾルシノールを効率的に外水相に分布させることができ、皮膚外用剤の安定性がさらに向上する。

[0046] 以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が実施例にのみ、限定されな、ことは言うまでもな、。

実施例

[0047] <実施例 1 >

下記に示す処方に従い、ィ）を混合後 70°Cに加熱し、これに口）を混合後 70°Cに加熱したものを添加して、ホモミキサーにて撹拌、乳化した。これに、さらにハ）を 70°C に加熱したもの添カ卩し、撹拌しながら冷却し、 40°Cで-)を添カ卩し、室温まで冷却してクリームを作製し、実施例 1とした。実施例 1において、 4— n—プチルレゾルシノールを水に置換したものを比較例 1、塩ィ匕カルシウムを水に置換したものを比較例 2、アルギン酸プロピレングリコールを水に置換したものを比較例 3とした。さらに、 4 n—ブチルレゾルシノールとアルギン酸プロピレングリコールを共に水に置換したものを比較例 4とした。

ィ）

アルギン酸プロピレングリコールエステル

• · ·「キミロイド BF」（50〜175mPa'S(2%)、株式会社キミ力製） 1. 0 質量％アルギン酸ナトリウム

• · · rSKAT-ONEj (株式会社キミ力製） 0.

1, 3 ブタンジオール 6.

グリセリン 0

フエノキシエタノール 0.

純水

口）

2 ェチルへキサン酸トリグリセライド 8. 0 質:！

イソステアリン酸 1. 0 質量⁰ /₀ ニル）

• · ·「プランドゥール (日本精化株式会社製） 1. 0 質

トリ（力プリル Z力プリン Zミリスチン Zステアリン酸）トリダリセライド

• · ·「サラコス 334」 (日清オイリオ株式会社製） 2. 7 質量⁰/

ベへ-ルアルコール 0. 3 質量 ^c

スクヮラン 1. 0 質量⁰ /₀

N ラウロイルグルタミン酸ジ（ファイトステリル Z2—オタチルドデシル）

• · ·「エルデユウ PS— 203」（味の素株式会社製） 0. 5 質量

メチノレポリシロキサン

(lOcs :センチスト一タス、信越ィ匕学株式会社製） 1. 0 質』

ハ) 塩化カルシウム 0. 05質量⁰ /₀ 純水 16. 35質量％

二)

4—n—ブチルレゾルシノール 0. 3 重量％

純水 15. 0 質量％

[0049] <試験例 1 > 乳化組成物作製直後及び短期保存時（20°C及び 50°C、一晩）の安定性

それぞれのサンプルを直径 40mm φ X高さ 120mmのガラス製容器に 100mlずつ充填し、蓋をして測定用サンプルとした (各サンプルは 2本ずつ準備： 20°C保存用、 5 0°C保存用）。これらのサンプルをそれぞれ 20°C、 50°Cの恒温室にー晚保存し、その状態を観察した。

一晩保存後、実施例 1のクリームは、 20°C及び 50°Cで保存した場合に、共に安定であった。また、実施例 1におヽて 4 n ブチルレゾルシノールを水に置換した比較例 1のクリームも、実施例 1のクリームと同様に 20°C、 50°Cで共に安定であった。比較例 2のクリームは製造直後においては、乳化状態を保持していた力 20°C、 50°C何れでも一晩保存後に油相と水相の 2層に分離してしまった。これより、カルシウムィォンなどの多価金属イオンは、乳化組成物を安定化する作用を有して、ることが判った。比較例 3、比較例 4のクリームは、製造直後に速やかに油相と水相の 2層に分離してしまった。これより、アルギン酸プロピレングリコールを含有しない場合には、乳化化粧料が得られな!/ヽことが判った。

以上の結果より、アルギン酸プロピレングリコール等のアルギン酸多価アルコールエステルの乳化作用により、一時的に乳化組成物を得ることは可能である力製造時の乳化状態を維持するためには、さらにカルシウムイオンなどの多価金属イオンの存在が必要であることが判った。そこで、短期の保存安定性が確認された実施例 1及び比較例 1のクリームを、更なる過酷保存試験に供した。

[0050] <試験例 2> 高温下での長期保存試験（50°C、 1〜3ヶ月）

次に、試験例 1で短期の保存安定性が確認された実施例 1及び比較例 1のクリームに関し、上記と同様にして、サンプルを用意した (各サンプルは 2本ずつ準備： 20°C 保存用、 50°C保存用）。これらのサンプルをそれぞれ 20°C、 50°Cの恒温室にー晚保存し、粘度を測定した。粘度の測定は、ビスメトロン粘度計— VD型（芝浦システム株式会社製)を用いた。次いで、 50°C保存用サンプルを 20°Cの恒温室に一晩保存して、再度粘度を測定した。この 50°C保存用サンプルは、粘度測定後、 50°Cの恒温室に戻してさらに保存した。 1ヶ月後に、 20°C保存用サンプルの粘度、 50°C保存用サンプルの粘度、及び 50°C保存用サンプルを 20°Cで一晩保存した後の粘度をそれぞれ測定した。同様の方法で 2ヶ月後、 3ヶ月後にも粘度の測定を実施した。結果を以下に示す。

[0051] 20°Cで 3ヶ月間保存した場合は、実施例 1及び比較例 1の何れのクリームも大きな粘度変化は認められな力つた。

50°C保存用サンプルの粘度変化を図 1に、 50°C保存用サンプルを 20°Cでー晚保存した後の粘度変化を図 2に示した。

図 1から判るように、 4— n—ブチルレゾルシノールを含有する実施例 1のクリームは

、 50°Cで保存した場合でも、粘度の変化は小さカゝつた。一方、 4— n—ブチルレゾルシノールを水に置換した比較例 1のクリームは、時間経過と共に粘度が低下し、 3ヶ月後には粘度が製造直後の 1Z2程度にまで低下していた。

また、図 2から判るように、 50°Cで保存した後 20°Cの恒温室で一晩保存した場合は

、実施例 1のクリームは 3ヶ月経過後もほぼ製造直後の値まで粘度が回復した力比較例 1のクリームは時間経過と共に粘度の回復の度合いが低下し、 2ヶ月経過後には

、製造時の粘度の 2Z3程度の粘度、 3ヶ月経過後には製造直後の粘度の 1Z2程度の粘度までしか回復しな力つた。

[0052] さらに、 50°Cの恒温室に 3ヶ月間保存したサンプルについて、 20°Cの恒温室に一晚保管し、各サンプルの上に浮いた油相の高さを測定した。結果を表 1に示す。

[0053] [表 1] 油相の高さ（m m ) 実施例 1 0 比較例 1 1 . 0

[0054] 実施例 1のクリームは、油相の分離を示さな力つた。一方、比較例 1のクリームは、若干の油相の分離を示した。

[0055] <実施例 2〜4 >

下記に示す処方に従い、ィ）を混合後 70°Cに加熱し、これに口）を混合後 70°Cに加熱したものを添加して、ホモミキサーにて撹拌、乳化し、さらにハ）を 70°Cに加熱したものを添加した。これを、冷却しながら撹拌し、 40°Cで、二）を添加し、実施例 2のタリームを作製した。また、実施例 2において、アルギン酸ナトリウムを水に置換したものを実施例 3、「プランドウール— H」を除去し、その質量分の水を-)にカ卩えたものを実施例 4、 4 n—ブチルレゾルシノールを水に置換したものを比較例 5とした。

[0056] ィ）

アルギン酸プロピレングリコールエステル

• · ·「キミロイド BF」（株式会社キミ力製） 0. 5 質量％

アルギン酸ナトリウム 0. 5 重量 °/

1, 3 ブタンジオール 6. 0 質量?

グリセリン 5. 0 質量％

フエノキシエタノール 0. 3 質量。/

純水 38. 0 質量％

口）

2—ェチルへキサン酸トリグリセライド 8. 0 質！

イソステアリン酸 1. 0 質量％

ダイマージリノール酸、：

ニル）「プランドゥール (日本精化株式会社製） 2. 0

",ιノソ / リスチン Zステアリン酸）トリグリセライド

• · ·「サラコス 334」 (日清オイリオ株式会社製） 2. 7 質量％ベへ-ノレァノレコ一ノレ 0. 3 質量％

スクヮラン 0 質量％

N ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル Zぺへニル Z2—オタチルドデシル)

• · ·「エルデユウ PS— 304」（味の素株式会社製） 0. 5 質量％メチノレポリシロキサン 1. 0 質量％

ハ）

塩化カルシクム 0. 05質量％

純水 17. 85質量％

二)

4 n ブチノレレゾノレシノーノレ 0. 3 質量％純水 15. 0 質量⁰ /₀

[0057] <試験例 3 >高温下での長期保存試験（50°C、 V 3ヶ月）

試験例 2と同様の方法で、実施例 2〜4及び比較例 5に関して、 20°C及び 50°Cでの保存安定性試験及び 50°Cから 20°Cへ戻した場合の粘度の回復試験を行った。結果を以下に示す。

[0058] 20°Cで 3ヶ月間保存した場合は、実施例 2〜4及び比較例 5の何れのクリームも大きな粘度変化は認められな力つた。

50°C保存用サンプルの粘度変化を図 3に、 50°C保存用サンプルを 20°Cで一晚保存した後の粘度変化を図 4に示した。

図 3から判るように、 4— n—ブチルレゾルシノールを含有する実施例 2のクリームは、 50°Cで保存した場合でも、粘度の変化は小さカゝつた。また、実施例 3及び 4のタリームは、実施例 2のクリームに比して、多少の粘度の低下が見られた。一方、 4 n—ブチルレゾルシノールを水に置換した比較例 5のクリームは、時間経過と共に粘度が低下し、 3ヶ月後には粘度が製造直後の 1Z2程度にまで低下していた。

また、図 4から判るように、 50°Cで保存した後 20°Cの恒温室で一晩保存した場合は、実施例 2のクリームは 3ヶ月経過後もほぼ製造直後の値まで粘度が回復した。また、実施例 3及び 4のクリームは、実施例 2のクリームに比して粘度の回復の度合いが多少小さ力つたものの、製造直後の値に近い粘度に回復した。一方、比較例 5のタリームは時間経過と共に粘度の回復の度合いが低下し、 3ヶ月経過後には製造直後の粘度の 1Z2程度の粘度までしか回復しな力つた。

これより、アルギン酸、ダイマー酸のジエステルは、粘度低下の抑制に必ずしも必要ではないが、それぞれ粘度低下を抑制する作用を高めることが判った。

[0059] また、 50°Cの恒温室に 3ヶ月間保存した実施例 2〜4及び比較例 5のクリームについて、試験例 2と同様に油相の分離状況を測定した。結果を表 2に示す。

[0060] [表 2] 表 2

[0061] 実施例 2〜4のクリームは、油相の分離を示さな力つた。一方、比較例 5のクリームは

、若干の油相の分離を示した。

[0062] 以上の結果から、皮膚外用剤の成分にアルギン酸多価アルコールエステル及び多価金属イオンに加えて、さらに 4—n—アルキルレゾルシノールを用いることにより、 5

0°Cという高温条件下で、 1ヶ月〜 3ヶ月程度の長期間、乳化型の皮膚外用剤を安定的に保存できることが判った。

産業上の利用の可能性

[0063] 本発明の乳化剤型の皮膚外用剤は、極端な高温条件下で 1〜3ヶ月程度の長期間保存した場合でも、分離などの形態の変化を起こすことがなぐ粘度の低下を防ぐことができる。そして、過酷条件下での長期保存を経ても、皮膚外用剤を常温に戻すことにより、製造直後の粘度に近い粘度を回復することができ、極めて保存安定性優れる。

Claims

請求の範囲

[1] 成分 1)エステル化率 75〜95%のアルギン酸多価アルコールエステル及び Z又はその塩と、成分 2)多価金属イオンと、成分 3) 4—アルキルレゾルシノール及び Z又はその塩とを含有することを特徴とする、乳化剤型の皮膚外用剤。

[2] 成分 3) 1S 4—n—ブチルレゾルシノール及び Z又はその塩であることを特徴とする、請求項 1に記載の皮膚外用剤。

[3] 成分 1)が、エステル化率 75〜95%のアルギン酸プロピレングリコールエステル及び Z又はその塩であることを特徴とする、請求項 1又は 2に記載の皮膚外用剤。

[4] さらに、成分 4)アルギン酸及び Z又はその塩を含有することを特徴とする、請求項

1〜3の何れか一項に記載の皮膚外用剤。

[5] さらに、成分 5)ダイマー酸のジエステル及び Z又はダイマージオールのジエステルを含有することを特徴とする、請求項 1〜4の何れか一項に記載の皮膚外用剤。

[6] 成分 5) 1S ダイマージリノール酸ジ (フィトステリル Zイソステアリル Zセチル Zステァリル Zベへ-ル)であることを特徴とする、請求項 5に記載の皮膚外用剤。

[7] 水中油型の乳化剤型であることを特徴とする、請求項 1〜6の何れか一項に記載の皮膚外用剤。

[8] 化粧料であることを特徴とする、請求項 1〜7の何れか一項に記載の皮膚外用剤。