JP5145221B2 - 安定性に優れた皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、乳化剤型の皮膚外用剤に関し、更に詳細には過酷な保存条件下での保存安定性を向上させる技術に関する。

乳化剤型の組成物は、油性成分と水性成分を一緒に含有できることから、皮膚外用剤の剤型として優れている。一般に、乳化剤型とするためには界面活性剤を用いることが行われているが、低分子量の界面活性剤の中には皮膚に対して刺激性を有するものやその一部が分解されて皮膚に対する刺激性物質を生じる可能性があるもの等が存していた（特許文献１）。そこで、低分子量の界面活性剤の代わりに、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体のような乳化作用を有する高分子化合物を用いる技術が開発されている（特許文献２、特許文献３）。しかしながら、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体による乳化技術は、カルボキシル基のイオン反発によって乳化組成物を安定化するものであるため、保存中に経時的にｐＨが変化し、製剤の安定性が損なわれる場合があった。

このような背景において、安全性及び安定性の両者を備えた乳化組成物について検討が行われている。例えばアルギン酸多価アルコールエステル、アルギン酸ナトリウム及び塩化カルシウムを含む乳化組成物が開発されている（特許文献４）。この乳化組成物は、化粧料などの通常の保存安定性試験で行うような温度条件（４０℃、２週間程度）においては一定の安定性を有しているといえる。
しかしながら、化粧料などの皮膚外用剤は、流通段階や家庭での保管においては、思いも掛けないような過酷な高温条件などに長期間曝されることにより、しばしば皮膚外用剤の形態に変化が生じる場合があり、その安定性は未だ十分とはいえなかった。

一方、４−ｎ−ブチルレゾルシノールなどの４−アルキルレゾルシノールにはメラニン産生を抑制する作用が存することが知られており、これらを皮膚外用剤に配合して、美白作用を発揮させる技術も知られている（特許文献５、非特許文献１など）。また４−アルキルレゾルシノールと多価アルコールの不飽和高級アルコールエーテル体を含有することにより安定な乳化組成物が得られること（特許文献６）や４−アルキルレゾルシノールを含有する乳化組成物において、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体を乳化剤として使用することにより、安定で粘度の低い乳化組成物が得ることができる技術（特許文献７）は知られている。
一方、アルギン酸プロピレングリコールなどのアルギン酸多価アルコールエステルを含む乳化型組成物において、４−アルキルレゾルシノールが組成物の粘度低下を防ぐことは知られていないし、これらを組み合わせた処方についても検討されていない。

特開平０７−１４９６２１号公報 特開平１０−２６５３３２号公報 特開２００３−０７３２８１号公報 特開２００４−１９６７２８号公報 特開平０２−４９７１５号公報 特開２０００−３２７５５７号公報 特開２００１−１０９２５号公報 武田ら監修「化粧品の有用性 評価技術の進歩と将来展望」、株式会社薬事日報社、２００１年３月３１日発行

本発明は、高温条件下で長期間保存した場合にも安定な乳化剤型の皮膚外用剤を提供することを課題とする。

本願発明者らは、このような状況に鑑みて、鋭意研究努力を重ねた結果、成分１）エステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩と、成分２）多価金属イオンと、成分３）４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有させることにより、過酷な保存条件下での粘度の低下が抑制され、安定性に優れた乳化剤型の皮膚外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下に示す通りである。

［１］ 成分１）エステル化率７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩と、成分２）多価金属イオンと、成分３）４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有することを特徴とする、乳化剤型の皮膚外用剤。
［２］ 成分３）が、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール及びそれらの塩から選ばれることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤。
［３］ 成分１）が、エステル化率７５〜９５％のアルギン酸プロピレングリコールエステル及び／又はその塩であることを特徴とする［１］又は［２］に記載の皮膚外用剤。
［４］ さらに、成分４）アルギン酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする［１］〜［３］の何れか一に記載の皮膚外用剤。
［５］ さらに、成分５）ダイマー酸のジエステル及び／又はダイマージオールのジエステルを含有することを特徴とする［１］〜［４］の何れか一に記載の皮膚外用剤。
［６］ 成分５）が、ダイマージリノール酸ジ（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）であることを特徴とする［５］に記載の皮膚外用剤。
［７］ 水中油型の乳化剤型であることを特徴とする、［１］〜［６］の何れか一に記載の皮膚外用剤。
［８］ 化粧料であることを特徴とする、［１］〜［７］の何れか一に記載の皮膚外用剤。

＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は、エステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩（成分１）を含有することを特徴とする。アルギン酸多価アルコールエステルを構成するアルギン酸は、β−Ｄ−マンヌロン酸のみ、α−Ｌ−グルロン酸のみ、両者の混合からなる３種のブロックによって組み立てられる不均質な直線状の高分子化合物である。アルギン酸多価アルコールエステルを構成する多価アルコールとしては、皮膚外用剤などで使用されているものであれば特段の限定無く使用することができるが、この中でも炭素数が２〜４の多価アルコールが好ましい。具体的には、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール等が好ましく例示できる。これらの中でも、親水性と疎水性のバランスからプロピレングリコールが特に好ましく例示できる。アルギン酸多価アルコールエステルの塩は、アルギン酸多価アルコールエステルのエステル化されていないウロン酸残基のカルボキシル基の水素イオンが一価の陽イオンで置換された塩であればよいが、中でもアルカリ金属塩であるナトリウム塩、カリウム塩が好ましく例示できる。

本発明に用いるアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩のエステル化率は、７５〜９５％の範囲で、製造する皮膚外用剤の種類などに応じて適宜選択することができる。中でも、後述する多価金属イオンを介した架橋構造を十分に形成するためには、８５〜９５％の範囲とすることが好ましい。
本発明に用いるアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩の粘度は、製造する皮膚外用剤の種類などに応じて適宜調節、選択することができるが、アルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩の濃度が２質量％の水溶液の、２０℃における粘度が、１０〜３００ｍＰａ・ｓのものなどが好ましく例示できる。
また、本発明においては、アルギン酸多価アルコールエステル及びその塩のうち、一種のみを含むものであっても、二種以上を含むものであってもよい。アルギン酸多価アルコールのエステル及び／又はその塩の含有量は、皮膚外用剤の種類などに応じて適宜調節することができるが、皮膚外用剤全体に対して、０．１〜５質量％であることが好ましく、０．２〜２質量％であることがより好ましく、０．３〜１質量％であることがさらに好ましい。これより少なすぎると本発明の効果が得られにくい場合があり、多すぎると使用性を損なう場合があるからである。

本発明に用いるエステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステルは、アルギン酸のカルボキシル基を、カルボキシル基のモル当量のプロピレンオキシド、エチレンオキシドのようなエポキシ体に付加させることにより得ることができる。また、常法に従ってアルギン酸と多価アルコールを脱水縮合してエステル化してもよい。また、市販品の多くは、エステル化率が７５〜９５％であるため、これらの市販品を用いることもできる。例えば、株式会社キミカより市販されている「キミロイドＬＬＶ」、「キミロイドＮＬＳ−Ｋ」、「キミロイドＬＶ」、「キミロイドＭＶ」、「キミロイドＨＶ」、「キミロイドＢＦ」などが好ましく挙げられる。これらの内では、「キミロイドＢＦ」が特に好ましい。

＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である多価金属イオン
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分に加えて、多価金属イオン（成分２）を含有することを特徴とする。多価金属イオンは、通常化粧料などに使用されているものであれば特に制限されないが、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン、亜鉛イオン、ニッケルイオン、銅イオン、鉄イオンなどが好ましく例示でき、その中でもカルシウムイオン、アルミニウムイオン、亜鉛イオンがより好ましい。これらの多価金属イオンは、アルギン酸多価アルコールエステルのエステル化されていないウロン酸残基のカルボン酸に結合し、他のウロン酸残基との間にイオン的な架橋を形成する。本発明の皮膚外用剤に多価金属イオンを含有させる場合には、塩素イオン、硫酸イオン、硝酸イオンなどと結合した多価金属塩を含有させればよい。
多価金属イオンの含有量は、エステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩を十分に架橋することができる量であればよく、アルギン酸多価アルコールエステルのエステル化率や製造する皮膚外用剤の種類に応じて決定することができる。通常は、皮膚外用剤全体に対して、０．００１〜１質量％であることが好ましく、０．０１〜０．１質量％であることがより好ましい。また、エステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩との含有比も、同様に適宜調製することができるが、通常は、エステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩に対して０．００５〜０．５質量倍であることが好ましく、０．０１〜０．１質量倍であることがより好ましい。

＜３＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩（成分３）を含有することを特徴とする。４−アルキルレゾルシノールにおけるアルキル基は、炭素数３〜
１０のアルキル基が好ましく、この中でも炭素数３〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、イソオクチル基などが例示できる。本発明の皮膚外用剤においては、特に４−ｎ−ブチルレゾルシノールが好ましく用いられる。４−ｎ−ブチルレゾルシノールなどの４−アルキルレゾルシノールは、公知の物質であり、常法に従って製造することができ、例えば、Lille, J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatel' skii Institut Slantsev (1969), No.18, 127-34に記載された方法に従って製造することができる。すなわち、４−ｎ−ブチルレゾルシノールの製造方法としては、レゾルシンとブタン酸を塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法や、レゾルシンとｎ−ブチルアルコールとを２００〜４００℃で縮合させる方法が例示できる。ここで、ｎ−ブチルアルコールの代わりにｎ−ヘキシルアルコールやシクロヘキシルアルコールなどの他のアルコールを使用することにより４−ｎ−ヘキシルレゾルシノールや４−シクロヘキシルレゾルシノールなどの他の４−アルキルレゾルシノールを合成することが可能である。４−ｎ−ヘキシルレゾルシノールは、アルドリッチ社より市販されており、それを購入して使用することも可能である。

また、４−アルキルレゾルシノールの塩は、通常化粧料などに使用され生理的に許容される塩であればよい。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。

本発明の皮膚外用剤においては、４−アルキルレゾルシノール及びその塩のうち一種を単独で含有するものであってもよいし、二種以上を組み合わせて含有するものであってもよい。
本発明の皮膚外用剤中における４−アルキルレゾルシノール等の含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．０１〜３質量％であることが好ましく、０．０５〜１質量％であることがより好ましく、０．１〜０．５質量％であることが更に好ましい。また、エステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩に対して０．０１〜５質量倍であることが好ましく、０．１〜２質量倍であることがより好ましい。

＜４＞本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記エステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩と、多価金属塩と、４−アルキルレゾルシノールとを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定なく適用することができ、例えば、化粧料（医薬部外品を含む）、皮膚外用医薬組成物、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、中でも化粧料が特に好ましい。なお、４−ｎ−ブチルレゾルシノールなどを用いる場合には、化粧料の中でも医薬部外品に適用することがより望ましい。
本発明の皮膚外用剤の剤型は、乳化剤型であり、好ましくは水中油型の乳化剤型である。具体的には、クリーム、乳液、エッセンスミルク、ミルクローションなどが例示できる。

本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分に加えて、アルギン酸及び／又はその塩（成分４）を含有することが好ましい。これにより、皮膚外用剤の安定性がさらに向上する。ここでアルギン酸は、上述したとおりである。アルギン酸塩としては、ウロン酸残基のカルボキシル基の水素イオンが一価の陽イオンで置換された塩であればよいが、アルカリ金属塩であるナトリウム塩、カリウム塩が好ましく例示できる。このようなアルギン酸及び／又
はその塩の含有量は、アルギン酸多価アルコールエステルのエステル化率、粘度などに応じて、適宜調整することができるが、通常、皮膚外用剤全体の０．１〜２質量％が好ましく、０．２〜１質量％がより好ましい。これは、これより少ないと本発明の効果が得られにくくなる場合があり、多すぎると製剤系の硬度が高くなりすぎて使用性を損なう場合があるからである。このような、アルギン酸及びその塩は、海草などから抽出して用いてもよく、市販品を用いてもよい。例えば、市販品としては、アルギン酸ナトリウムであるＳＫＡＴ−ＯＮＥ（株式会社キミカ製）、ＳＫＡＴ−ＵＬＶ（株式会社キミカ製）、キミカアルギンＩ（株式会社キミカ製）、キミカアルギンＵＬＶ（株式会社キミカ製）などが挙げられ、これらを用いることも好ましい。

また、本発明の皮膚外用剤においては、前記必須成分に加えて、ダイマー酸のジエステル及び／又はダイマージオールのジエステル（成分５）のような極性油剤を含有させることも好ましい。ダイマー酸のジエステルは、常法に従ってダイマー酸を種々のアルコールを用いてエステル化することにより得ることができる。また、ダイマージオールのジエステルは、ダイマー酸を還元してダイマージオールとし、脂肪酸を用いてエステル化することにより得ることができる。なお、ダイマー酸とダイマージオールのエステルは、ダイマー酸のジエステル及びダイマージオールのジエステルの何れの概念にも含まれ得る。

ダイマー酸とは、不飽和脂肪酸の分子間重合反応によって得られる脂肪族二塩基酸である。本発明のダイマー酸のジエステルを構成するダイマー酸は炭素数１８の不飽和脂肪酸のダイマー（二量体）である炭素数３６の脂肪族二塩基酸であることが好ましい。また、ダイマー酸は分子内に環状構造を有しているもの及びそれぞれの脂肪酸の炭素が１点で結合しているものの何れであってもよく、二種以上の混合物であってもよい。
ダイマー酸の工業的な製造方法は、ほぼ標準化されているため、このような方法に従って得ることができる。重合生成物は、副生成物であるモノマー酸やトリマー酸が含まれているが、これらが含まれている状態で用いてもよいし、薄膜蒸留等によってダイマー酸の精製度を高めて用いてもよい。ダイマー酸を構成する不飽和脂肪酸は皮膚外用剤に安全に用いることができるものであれば特に制限されないが、炭素数１８の不飽和脂肪酸であることが好ましく、特に大豆等の植物から得られるオレイン酸、リノール酸が好ましい。また、ダイマー酸は市販されており、例えばダイマージリノール酸の市販品としてツノダイム（筑野食品工業株式会社製）などがある。このような市販品は、ダイマー酸を７０〜１００質量％程度含んでいるため、このような市販品をそのままで、又はさらに薄膜蒸留等によってダイマー酸の含有割合を高めてエステル化したり、還元してダイマージオールを得てエステル化したりすることができる。
また、ダイマー酸が不飽和結合を有している場合には、この一部又は全部に水素を添加し、部分的又は完全に飽和結合とした、ダイマー酸の水素添加物をエステル化したり、還元してダイマージオールを得てエステル化したりすることもできる。本発明においては、このようなダイマー酸の水素添加物（水添ダイマー酸）もダイマー酸の概念に含める。

ダイマー酸を還元して得られるダイマージオールとしては、ダイマージリノレイルアルコール、ダイマージオレイルアルコール等が好ましく挙げられる。

ダイマー酸のジエステルを得るために用いるアルコールは、皮膚外用剤に安全に用いることができるものであれば特に制限されないが、高級アルコール、ダイマー酸を還元して得られるダイマージオールなどが好適に例示できる。高級アルコールとしては、例えばイソステアリルアルコール、リノレイルアルコール、ベヘニルアルコール等の鎖状アルコール及びコレステロール、フィトステロールなどの脂肪族環状アルコールを用いることができる。ダイマー酸を還元して得られるダイマージオールとしては、ダイマージリノレイルアルコール、ダイマージオレイルアルコール等を用いることができる。本発明のダイマー酸のジエステルにおいては、上記アルコールのうち一種のみを用いたジエステルでも、二
種以上を用いた混合アルコールジエステルであってもよい。

また、ダイマージオールのジエステルを得るために用いる脂肪酸は、皮膚外用剤に安全に用いることができるものであれば特に制限されないが、炭素数１２〜２４の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく挙げられ、分岐の飽和脂肪酸であるイソステアリン酸等がさらに好ましく挙げられる。

本発明の皮膚外用剤に用いるダイマー酸のジエステルやダイマージオールのジエステルとしては、例えば、ダイマージリノール酸ジ（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）、ダイマージリノール酸ジ（イソステアリル／フィトステリル）、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、水添ダイマージリノール酸ダイマージリノレイルなどが例示できる。中でも、ダイマージリノール酸ジ（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）を用いることが特に好ましい。ダイマー酸のジエステルやダイマージオールのジエステルは市販品を購入して使用することも出来る。市販品は、ダイマー酸のジエステルを主成分とするものであり、その含有量は通常、７０質量％以上、好ましくは９０質量％以上である。市販品としては、例えば、ダイマージリノール酸ジ（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）である「プランドゥールＳ」、「プランドゥールＨ」（Ｐｌａｎｄｏｏｌ−Ｓ、Ｐｌａｎｄｏｏｌ−Ｈ；日本精化社製）、水添ダイマージリノール酸（イソステアリル／フィトステリル）である「ラスプランＰＩ−ＤＡ」（ＬＵＳＰＬＡＮ ＰＩ−ＤＡ；日本精化株式会社製）、水添ダイマージリノール酸ダイマージリノレイルである「ラスプランＤＤ−ＤＡ５」（ＬＵＳＰＬＡＮ ＤＤ−ＤＡ５；日本精化株式会社製）及び「ラスプランＤＤ−ＤＡ７」（ＬＵＳＰＬＡＮ ＤＤ−ＤＡ７；日本精化株式会社製）、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイル（ＬＵＳＰＬＡＮ ＤＤ−ＩＳ；日本精化株式会社製）等が好ましく挙げられる。

本発明の皮膚外用剤においては、ダイマー酸のジエステル及びダイマージオールのジエステルのうち、一種を単独で含有するものであってもよいし、二種以上を組み合わせて含有するものであってもよい。
本発明の皮膚外用剤中におけるダイマー酸のジエステル及び／又はダイマージオールのジエステルの含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、好ましくは０．１〜５質量％、より好ましくは０．５〜２質量％含有することがよい。

本発明の皮膚外用剤は、４−アルキルレゾルシノールや任意の有効成分が有している種々の作用に応じて、特定の皮膚の疾患や症状の治療、予防、改善の目的で用いることができる。例えば、ビタミンＥ及び／又はその誘導体、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩等のなどの抗炎症剤、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸グルコシド、コウジ酸などの美白剤から選択される１種又は２種以上を含有させて、抗炎症用、メラニン生成抑制用、抗菌用、ニキビケア用、抗酸化用、美白用の皮膚外用剤、色素沈着の予防・改善用の化粧料（医薬部外品を含む）などとすることが好ましい。具体的には、サンケアローション、サンケアミルク等の化粧料、紫外線防護のための基礎化粧料、アンダーメークアップ、コントロールカラー、ファンデーションとすることが好ましい。

本発明の皮膚外用剤は、さらに通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。このような任意成分は、本発明の効果を阻害しないものであれば特段の限定なく使用することができ、オイル・ワックス類、炭化水素類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、合成エステル油類、油剤類、界面活性剤類、多価アルコール類、保湿成分類、粉体類、無機顔料類、有機色素類、有機粉体類、紫外線吸収剤類、低級アルコール類、ビタミン類、抗菌剤、増粘剤、各種薬効成分等が挙げられる。また、これらの任意成分は、本発明
の効果を阻害しない範囲の配合量で配合することが可能である。

オイル・ワックス類としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等が挙げられる。

炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。

高級脂肪酸類としては、例えば、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等が挙げられる。

高級アルコール類としては、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等が挙げられる。

合成エステル油類としては、例えば、ステアリン酸ステアリル、トリイソステアリン酸グリセリル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット、Ｎ−アシルグルタミン酸ジアルキルエステル類が挙げられる。

油剤類としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等が挙げられる。

界面活性剤類としては、例えば、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテ
ル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック（登録商標）類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック（登録商標）類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類が挙げられる。

多価アルコール類としては、例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等が挙げられる。

保湿成分類としては、例えば、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられる。

粉体類としては、例えば、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等が挙げられる。

無機顔料類としては、例えば、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛、雲母チタン、オキシ塩化ビスマス等が挙げられる。

有機色素類としては、例えば、表面を処理されていても良い、魚燐箔等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等が挙げられる。

有機粉体類としては、例えば、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等が挙げられる。

紫外線吸収剤類としては、例えば、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等が挙げられる。

低級アルコール類としては、例えば、エタノール、イソプロパノールが挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等が挙げられる。
抗菌剤としては、例えば、フェノキシエタノール等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシ
プロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、アルキル変性カルボキシビニルポリマー及び／又はその塩、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ベントナイト等が例示できる。

各種薬効成分としては、例えば、ツボクササポニン、ローズマリー抽出物、シラカバ抽出物、クジン抽出物等が挙げられる。

本発明の皮膚外用剤は、乳化組成物の製造に用いられる常法に従って製造することができる。例えば、皮膚外用剤の剤型を水中油型の乳化剤型とする場合には、以下の方法により製造することが好ましい。
エステル化率が７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩や水溶性の任意成分を含有する水相成分に、油相成分や油溶性の任意成分を添加しながら、攪拌・乳化し、これに多価金属塩の水溶液をさらに添加して架橋構造を形成させて、乳化組成物を安定化する。この乳化組成物に、最後に４−アルキルレゾルシノールの水溶液を添加し、皮膚外用剤を得る。このような方法によると、４−アルキルレゾルシノールを効率的に外水相に分布させることができ、皮膚外用剤の安定性がさらに向上する。

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。

＜実施例１＞
下記に示す処方に従い、イ）を混合後７０℃に加熱し、これにロ）を混合後７０℃に加熱したものを添加して、ホモミキサーにて撹拌、乳化した。これに、さらにハ）を７０℃に加熱したもの添加し、撹拌しながら冷却し、４０℃でニ）を添加し、室温まで冷却してクリームを作製し、実施例１とした。実施例１において、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換したものを比較例１、塩化カルシウムを純水に置換したものを比較例２、アルギン酸プロピレングリコールを純水に置換したものを比較例３とした。さらに、４−ｎ−ブチルレゾルシノールとアルギン酸プロピレングリコールを共に純水に置換したものを比較例４とした。

イ）
アルギン酸プロピレングリコールエステル
・・・「キミロイドＢＦ」（50〜175mPa・S(2%)、株式会社キミカ製） １．０ 質量％アルギン酸ナトリウム
・・・「ＳＫＡＴ−ＯＮＥ」（株式会社キミカ製） ０．５ 重量％１，３−ブタンジオール ６．０ 質量％グリセリン ５．０ 質量％フェノキシエタノール ０．３ 質量％純水 ４０．０ 質量％ロ）
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ８．０ 質量％イソステアリン酸 １．０ 質量％ダイマージリノール酸ジ（イソステアリル／フィトステリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）
・・・「プランドゥールＨ」（日本精化株式会社製） １．０ 質量％トリ（カプリル／カプリン／ミリスチン／ステアリン酸）トリグリセライド
・・・「サラコス３３４」（日清オイリオ株式会社製） ２．７ 質量％ベヘニルアルコール ０．３ 質量％スクワラン １．０ 質量％Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（ファイトステリル／２−オクチルドデシル）
・・・「エルデュウＰＳ−２０３」（味の素株式会社製） ０．５ 質量％メチルポリシロキサン
（１０ｃｓ：センチストークス、信越化学株式会社製） １．０ 質量％ハ）
塩化カルシウム ０．０５質量％純水 １６．３５質量％ニ）
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 重量％純水 １５．０ 質量％

＜試験例１＞ 乳化組成物作製直後及び短期保存時（２０℃及び５０℃、一晩）の安定性
それぞれのサンプルを直径４０ｍｍφ×高さ１２０ｍｍのガラス製容器に１００ｍｌずつ充填し、蓋をして測定用サンプルとした（各サンプルは２本ずつ準備：２０℃保存用、５０℃保存用）。これらのサンプルをそれぞれ２０℃、５０℃の恒温室に一晩保存し、その状態を観察した。
一晩保存後、実施例１のクリームは、２０℃及び５０℃で保存した場合に、共に安定であった。また、実施例１において４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換した比較例１のクリームも、実施例１のクリームと同様に２０℃、５０℃で共に安定であった。比較例２のクリームは製造直後においては、乳化状態を保持していたが、２０℃、５０℃何れでも一晩保存後に油相と水相の２層に分離してしまった。これより、カルシウムイオンなどの多価金属イオンは、乳化組成物を安定化する作用を有していることが判った。比較例３、比較例４のクリームは、製造直後に速やかに油相と水相の２層に分離してしまった。これより、アルギン酸プロピレングリコールを含有しない場合には、乳化化粧料が得られないことが判った。
以上の結果より、アルギン酸プロピレングリコール等のアルギン酸多価アルコールエステルの乳化作用により、一時的に乳化組成物を得ることは可能であるが、製造時の乳化状態を維持するためには、さらにカルシウムイオンなどの多価金属イオンの存在が必要であることが判った。そこで、短期の保存安定性が確認された実施例１及び比較例１のクリームを、更なる過酷保存試験に供した。

＜試験例２＞ 高温下での長期保存試験（５０℃、１〜３ヶ月）
次に、試験例１で短期の保存安定性が確認された実施例１及び比較例１のクリームに関し、上記と同様にして、サンプルを用意した（各サンプルは２本ずつ準備：２０℃保存用、５０℃保存用）。これらのサンプルをそれぞれ２０℃、５０℃の恒温室に一晩保存し、粘度を測定した。粘度の測定は、ビスメトロン粘度計−ＶＤ型（芝浦システム株式会社製）を用いた。次いで、５０℃保存用サンプルを２０℃の恒温室に一晩保存して、再度粘度を測定した。この５０℃保存用サンプルは、粘度測定後、５０℃の恒温室に戻してさらに保存した。１ヶ月後に、２０℃保存用サンプルの粘度、５０℃保存用サンプルの粘度、及び５０℃保存用サンプルを２０℃で一晩保存した後の粘度をそれぞれ測定した。同様の方法で２ヶ月後、３ヶ月後にも粘度の測定を実施した。結果を以下に示す。

２０℃で３ヶ月間保存した場合は、実施例１及び比較例１の何れのクリームも大きな粘度変化は認められなかった。
５０℃保存用サンプルの粘度変化を図１に、５０℃保存用サンプルを２０℃で一晩保存
した後の粘度変化を図２に示した。
図１から判るように、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有する実施例１のクリームは、５０℃で保存した場合でも、粘度の変化は小さかった。一方、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換した比較例１のクリームは、時間経過と共に粘度が低下し、３ヶ月後には粘度が製造直後の１／２程度にまで低下していた。
また、図２から判るように、５０℃で保存した後２０℃の恒温室で一晩保存した場合は、実施例１のクリームは３ヶ月経過後もほぼ製造直後の値まで粘度が回復したが、比較例１のクリームは時間経過と共に粘度の回復の度合いが低下し、２ヶ月経過後には、製造時の粘度の２／３程度の粘度、３ヶ月経過後には製造直後の粘度の１／２程度の粘度までしか回復しなかった。

さらに、５０℃の恒温室に３ヶ月間保存したサンプルについて、２０℃の恒温室に一晩保管し、各サンプルの上に浮いた油相の高さを測定した。結果を表１に示す。

実施例１のクリームは、油相の分離を示さなかった。一方、比較例１のクリームは、若干の油相の分離を示した。

＜実施例２〜４＞
下記に示す処方に従い、イ）を混合後７０℃に加熱し、これにロ）を混合後７０℃に加熱したものを添加して、ホモミキサーにて撹拌、乳化し、さらにハ）を７０℃に加熱したものを添加した。これを、冷却しながら撹拌し、４０℃で、ニ）を添加し、実施例２のクリームを作製した。また、実施例２において、アルギン酸ナトリウムを純水に置換したものを実施例３、「プランドゥール−Ｈ」を除去し、その質量分の純水をニ）に加えたものを実施例４、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換したものを比較例５とした。

イ）
アルギン酸プロピレングリコールエステル
・・・「キミロイドＢＦ」（株式会社キミカ製） ０．５ 質量％アルギン酸ナトリウム ０．５ 重量％１，３−ブタンジオール ６．０ 質量％グリセリン ５．０ 質量％フェノキシエタノール ０．３ 質量％純水 ３８．０ 質量％ロ）
２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ８．０ 質量％イソステアリン酸 １．０ 質量％ダイマージリノール酸ジ（イソステアリル／フィトステリル／セチル／ステアリル／ベヘ
ニル）
・・・「プランドゥールＨ」（日本精化株式会社製） ２．０ 質量％トリ（カプリル／カプリン／ミリスチン／ステアリン酸）トリグリセライド
・・・「サラコス３３４」（日清オイリオ株式会社製） ２．７ 質量％ベヘニルアルコール ０．３ 質量％スクワラン １．０ 質量％Ｎ−ラウロイル−グルタミン酸ジ（フィトステリル／ベヘニル／２−オクチルドデシル）
・・・「エルデュウＰＳ−３０４」（味の素株式会社製） ０．５ 質量％メチルポリシロキサン １．０ 質量％ハ）
塩化カルシウム ０．０５質量％純水 １７．８５質量％ニ）
４−ｎ−ブチルレゾルシノール ０．３ 質量％純水 １５．０ 質量％

＜試験例３＞高温下での長期保存試験（５０℃、１〜３ヶ月）
試験例２と同様の方法で、実施例２〜４及び比較例５に関して、２０℃及び５０℃での保存安定性試験及び５０℃から２０℃へ戻した場合の粘度の回復試験を行った。結果を以下に示す。

２０℃で３ヶ月間保存した場合は、実施例２〜４及び比較例５の何れのクリームも大きな粘度変化は認められなかった。
５０℃保存用サンプルの粘度変化を図３に、５０℃保存用サンプルを２０℃で一晩保存した後の粘度変化を図４に示した。
図３から判るように、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含有する実施例２のクリームは、５０℃で保存した場合でも、粘度の変化は小さかった。また、実施例３及び４のクリームは、実施例２のクリームに比して、多少の粘度の低下が見られた。一方、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを純水に置換した比較例５のクリームは、時間経過と共に粘度が低下し、３ヶ月後には粘度が製造直後の１／２程度にまで低下していた。
また、図４から判るように、５０℃で保存した後２０℃の恒温室で一晩保存した場合は、実施例２のクリームは３ヶ月経過後もほぼ製造直後の値まで粘度が回復した。また、実施例３及び４のクリームは、実施例２のクリームに比して粘度の回復の度合いが多少小さかったものの、製造直後の値に近い粘度に回復した。一方、比較例５のクリームは時間経過と共に粘度の回復の度合いが低下し、３ヶ月経過後には製造直後の粘度の１／２程度の粘度までしか回復しなかった。
これより、アルギン酸、ダイマー酸のジエステルは、粘度低下の抑制に必ずしも必要ではないが、それぞれ粘度低下を抑制する作用を高めることが判った。

また、５０℃の恒温室に３ヶ月間保存した実施例２〜４及び比較例５のクリームについて、試験例２と同様に油相の分離状況を測定した。結果を表２に示す。

実施例２〜４のクリームは、油相の分離を示さなかった。一方、比較例５のクリームは、若干の油相の分離を示した。

以上の結果から、皮膚外用剤の成分にアルギン酸多価アルコールエステル及び多価金属イオンに加えて、さらに４−アルキルレゾルシノールを用いることにより、５０℃という高温条件下で、１ヶ月〜３ヶ月程度の長期間、乳化型の皮膚外用剤を安定的に保存できることが判った。

本発明の乳化剤型の皮膚外用剤は、極端な高温条件下で１〜３ヶ月程度の長期間保存した場合でも、分離などの形態の変化を起こすことがなく、粘度の低下を防ぐことができる。そして、過酷条件下での長期保存を経ても、皮膚外用剤を常温に戻すことにより、製造直後の粘度に近い粘度を回復することができ、極めて保存安定性に優れる。

試験例２の５０℃保存条件における粘度変化を示す図である。 試験例２の５０℃で保存した後、２０℃に戻した場合の粘度変化を示す図である。 試験例３の５０℃保存条件における粘度変化を示す図である。 試験例３の５０℃で保存した後、２０℃に戻した場合の粘度変化を示す図である。

Claims (8)

1. 成分１）エステル化率７５〜９５％のアルギン酸多価アルコールエステル及び／又はその塩と、成分２）多価金属イオンと、成分３）４−アルキルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有することを特徴とする、乳化剤型の皮膚外用剤。
2. 成分３）が、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール及びそれらの塩から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
3. 成分１）が、エステル化率７５〜９５％のアルギン酸プロピレングリコールエステル及び／又はその塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
4. さらに、成分４）アルギン酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
5. さらに、成分５）ダイマー酸のジエステル及び／又はダイマージオールのジエステルを含有することを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
6. 成分５）が、ダイマージリノール酸ジ（フィトステリル／イソステアリル／セチル／ステアリル／ベヘニル）であることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
7. 水中油型の乳化剤型であることを特徴とする、請求項１〜６の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
8. 化粧料であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の皮膚外用剤。

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