ES2469566T3 - Nuevo derivado de ácido triterp�nico y preparación para aplicación externa para la piel que lo comprende - Google Patents
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Abstract
Ácido ursólico fosforilado que es obtenido mediante fosforilación de grupo hidroxilo del ácido ursólico, y/o una sal del mismo.
Description
Nuevo derivado de ácido triterp�nico y preparación para aplicación externa para la piel que lo comprende
[0001] La presente invención se refiere a un nuevo derivado de ácido triterp�nico y a una preparación para aplicación externa para la piel que lo contiene.
[0002] Ha venido siendo sabido que un ácido triterp�nico tal como el ácido urs�lico tiene varios efectos fisiológicos tales como un efecto antioxidante, un efecto antiinflamatorio y un efecto de supresión de la producción de melanina, y han venido siendo conocidas tecnologías para integrar el ácido triterp�nico en una preparación para aplicación externa para la piel tal como los cosméticos (véanse los Documentos de Patente 1, 2, 3, 4, 5 y 9, por ejemplo). Sin embargo, los compuestos tienen una insuficiente solubilidad tanto en un ingrediente oleoso como en un ingrediente acuoso, y presentan un problema de precipitación de un ácido triterp�nico durante la conservación a largo plazo. Las actividades fisiológicas de un ácido triterp�nico pueden verse reducidas debido a una insuficiente solubilidad, lo cual redunda en la obtención de los insuficientes efectos fisiológicos. Bajo tales circunstancias, la solubilidad de un ácido triterp�nico en un ingrediente oleoso fue mejorada, por ejemplo, esterificando un ácido triterp�nico para as� producir un derivado del ácido triterp�nico. Sin embargo, este método no se considera satisfactorio para impedir la precipitación de un ácido triterp�nico (véase el Documento de Patente 6, por ejemplo). Esto quiere decir que ha venido habiendo necesidad de unos medios para mejorar la solubilidad en una preparación sin deteriorar las actividades fisiológicas de un ácido triterp�nico tal como el ácido urs�lico, del que se sabe que tiene varias actividades fisiológicas.
[0003] Por otro lado, han venido siendo conocidas tecnologías para fosforilar un compuesto que tenga grupos hidroxilo para as� obtener un fosfato (véase el Documento de Patente 10, por ejemplo), y en los sectores de los cosméticos se llevan a cabo modificaciones químicas para obtener derivados en forma de fosfatos a fin de estabilizar azúcares o análogos de azúcares tales como ácido asc�rbico (véanse los Documentos de Patente 7 y 8, por ejemplo). Documento de Patente 1: JP 08-165231 A Documento de Patente 2: JP 08-208424 A Documento de Patente 3: JP 01/072265 A1 Documento de Patente 4: JP 11-012122 A Documento de Patente 5: JP 2000-302659 A Documento de Patente 6: JP 2004-331593 A Documento de Patente 7: JP 11-158197 A Documento de Patente 8: JP 2001-354513 A Documento de Patente 9: WO 01/17523 A1 Documento de Patente 10: US 3.454.613
[0004] La presente invención se ha hecho bajo las circunstancias que se han descrito anteriormente, y un objeto de la presente invención es el de aportar una tecnología para mejorar la solubilidad de un ácido triterp�nico tal como el ácido urs�lico, del que se sabe que tiene varias actividades fisiológicas, sin deteriorar las actividades fisiológicas.
[0005] En vista de tales circunstancias, los inventores de la presente invención han realizado extensivos estudios a fin de encontrar una tecnología para mejorar la solubilidad de un ácido triterp�nico que tiene grupos hidroxilo, tal como el ácido urs�lico, del que se sabe que tiene varias actividades fisiológicas, sin deteriorar las actividades fisiológicas, y como resultado de ello los inventores descubrieron que un ácido triterp�nico fosforilado obtenido fosforilando al menos uno de los grupos hidroxilo que est�n presentes en un ácido triterp�nico tiene tales propiedades, habiendo con ello llevado a cabo la presente invención. Esto quiere decir que la presente invención es como sigue.
(1) ácido urs�lico fosforilado que es obtenido mediante fosforilaci�n de grupo hidroxilo del ácido urs�lico, y/o una sal del mismo.
[Fórmula química 1]
Fosfato de ácido urs�lico
- (2)
- Preparación para aplicación externa para la piel que comprende el ácido urs�lico fosforilado y/o una sal del mismo según el ítem (1).
- (3)
- Preparación para aplicación externa para la piel según el ítem (2), la cual es un cosmético.
- (4)
- Preparación para aplicación externa para la piel según el ítem (3), en donde el cosmético es una cuasi droga.
- (5)
- Preparación para aplicación externa para la piel según el ítem (4), la cual es para antiinflamaci�n.
- (6)
- Preparación para aplicación externa para la piel según el ítem (4), la cual es para la supresión de la producción de melanina.
(1) El compuesto de la presente invención
[0006] Un compuesto de la presente invención es un ácido urs�lico fosforilado obtenido fosforilando un ácido urs�lico que tiene un grupo hidroxilo (de aquí en adelante a veces simplemente denominado ácido urs�lico). El ácido urs�lico que tiene un grupo hidroxilo no est� particularmente limitado siempre que sea usado en el campo de las preparaciones para aplicación externa para la piel tales como cosméticos.
[0007] La derivación de un fosfato de ácido urs�lico a partir de un ácido urs�lico puede ser llevada a cabo según un método de fosforilaci�n que es del dominio público. Por ejemplo, un ácido urs�lico es tratado con un equivalente de una a tres veces de dietil-N,N-dietilfosforamidato en presencia de tetrazol, y se le deja reaccionar con t-butilhidroper�xido para as� producir metilfosfato de un ácido urs�lico, y luego se dej� que reaccionase con ello bromotrimetilsilano, para con ello producir un fosfato de ácido urs�lico.
[0008] El fosfato de ácido urs�lico obtenido tratando al ácido urs�lico de esta manera tiene la estructura que se ha mostrado anteriormente. El ácido urs�lico fosforilado as� obtenido puede ser convertido en una sal dejando que el ácido reaccione con un álcali que sea usado en general en drogas o cosméticos. Los ejemplos preferibles de una sal de este tipo incluyen a los miembros del grupo que consta de sales de metales alcalinos tales como sales sádicas y sales pot�sicas; sales de metales alcalinot�rreos tales como sales cálcicas y sales magn�sicas; sales de aminas orgánicas tales como sales am�nicas, sales de trietanolamina y sales de trietilamina; y sales de amino�cidos básicos tales como sales de lisina y sales de arginina. El ácido urs�lico fosforilado as� obtenido o una sal del mismo tiene una importante solubilidad en un soporte acuoso y tiene una actividad medicamentosa considerablemente mejorada en comparación con un ácido triterp�nico. En un caso de una preparación para aplicación externa para la piel que contenga al ácido urs�lico fosforilado de la presente invención, el contenido de ácido urs�lico fosforilado es preferiblemente de un 0,01 a un 0,1% músico con respecto a la cantidad total de la preparación para aplicación externa para la piel. Esto es porque si el contenido es demasiado pequeño, la actividad medicamentosa puede no expresarse, mientras que si el contenido es demasiado grande, la actividad medicamentosa puede llegar a una meseta.
[0009] La preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención est� caracterizada por contener el anteriormente mencionado ácido urs�lico fosforilado de la presente invención y/o una sal del mismo. Los ejemplos de la preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención incluyen a los miembros del grupo que consta de cosméticos y medicinas externas para la piel, y de los mismos son preferibles los cosméticos. De entre los cosméticos, son preferibles las cuasi drogas. Las cuasi drogas son productos de los que se considera que tienen un efecto y una eficacia específicos aprobados por la Ley Japonesa de Asuntos Farmacéuticos y que tienen efectos moderados en comparación con las drogas. En la presente invención, la expresión “cuasi drogas” significa cosméticos destinados a ser usados no tan sólo para la belleza, sino también para la prevención o el mejoramiento de síntomas específicos. La preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención también incluye a un cosmético que sea similar a una cuasi droga del Japón y sea usado con las mismas finalidades. Los ejemplos de un cosmético de este tipo incluyen a los miembros del grupo que consta de cosméticos medicados de Corea y cosméticos con contenido de drogas de China.
[0010] En la preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención, un ácido urs�lico fosforilado y/o una sal del mismo que sirva de ingrediente esencial tiene efecto antiinflamatorio y efecto de supresión de la producción de melanina, y por consiguiente la preparación se usa preferiblemente como preparación para aplicación externa para la piel para antiinflamaci�n o como preparación para aplicación externa para la piel para la supresión de la producción de melanina o para el blanqueo de la piel. De dichas preparaciones, son preferibles una cuasi droga para antiinflamaci�n y una cuasi droga para la supresión de la producción de melanina, y preferiblemente se indica en los envases de tales cuasi drogas o en los documentos adjuntos a las mismas el efecto antiinflamatorio o el efecto de supresión de la producción de melanina. Como resultado de ello, el modo de uso de la preparación para aplicación externa para la piel puede estar claramente indicado, y se le puede recomendar al usuario que la use adecuadamente.
[0011] La preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención puede incluir no tan sólo el anteriormente mencionado ácido triterp�nico fosforilado y la sal del mismo, sino también varios ingredientes de los que se usan en general en mediciones o cosméticos, es decir, uno o varios de los siguientes: ingredientes acuosos, ingredientes oleosos, ingredientes en polvo, agentes superficiactivos, humectantes, espesantes, materiales colorantes, aromatizantes, antioxidantes, ajustadores del pH, agentes quelantes, antisépticos y drogas tales como agentes protectores contra la radiación ultravioleta y agentes antiinflamatorios y de curación de heridas.
[0012] Los ejemplos de los ingredientes acuosos incluyen a los miembros del grupo que consta de agua y alcoholes inferiores (etanol, propanol e isopropanol).
[0013] Los ejemplos de los ingredientes oleosos incluyen a los miembros del grupo que consta de ácidos grasos superiores (tales como ácido esteárico, ácido palm�tico, ácido mir�stico y ácido l�urico, y ésteres de los mismos), alcoholes superiores (tales como cetanol, alcohol de lanolina, alcohol estear�lico y alcohol cetoestear�lico), ceras (tales como parafina dura, cera microcristalina, cera de ceresina, cera de polietileno, cera de abejas, cera vegetal, cera de carnauba y cera de candelilla), y sustancias oleosas naturales o sintéticas (tales como escualano, parafina líquida, lanolina o un derivado de la misma, aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de semilla de girasol, alcohol ole�lico, aceite de ricino, vaselina, adipato de dietoxietilo, aceite de silicio y fluorohidrocarburo).
[0014] Los ejemplos de ingredientes en polvo incluyen a los miembros del grupo que consta de óxido de aluminio, di�xido de titanio, óxido de cinc, colcotar, óxido amarillo, ultramarino, azul de hierro, polvo de resina acr�lica, sílice, talco, sericita, mica y mica-titanio.
[0015] Los ejemplos de agentes superficiactivos incluyen a los miembros del grupo que consta de agentes superficiactivos ani�nicos tales como jabón de ácido graso (tal como laurato sádico y palmitato sádico), laurilsulfato pot�sico y alquil�tersulfato de trietanolamina; agentes superficiactivos cati�nicos tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, cloruro de benzalconio y óxido de laurilamina; agentes superficiactivos anf�teros tales como un agente superficiactivo anf�tero basado en imidazolina (tal como 2-cocil-2-imidazolinio hidróxido-1-carboxietiloxi-2-sodio), un agente superficiactivo anf�tero basado en beta�na (tal como alquilbeta�na, amida-beta�na y sulfobeta�na) y acilmetiltaurina; agentes superficiactivos no iónicos tales como ésteres grasos de sorbitano (tales como monoestearato de sorbitano y sesquioleato de sorbitano), ácidos grasos de glicerol (tales como monoestearato de glicerol), ésteres grasos de propilenglicol (tales como monoestearato de propilenglicol), derivados de aceite de ricino hidrogenado, alquil�teres de glicerol, ésteres grasos de sorbitano-polioxietileno (POE) (tales como monooleato de sorbitano-POE y monoestearato de sorbitano-polioxietileno), ésteres grasos de sorbita-POE (tales como monolaurato de sorbita-POE), ésteres grasos de glicerol-POE (tales como monoisoestearato de glicerol-POE), ésteres grasos de POE (tales como monooleato de polietilenglicol y diestereato de PEO), alquil�teres de POE (tales como 2-octildodecil�ter de POE), alquilfenil�teres de POE (tales como nonilfenil�ter de POE), Pluronics (marca de fábrica), alquil�teres de POE�POP (tales como 2-deciltetradecil�ter de POE�POP) Tetronics (marca de fábrica), un derivado de aceite de ricino-POE�aceite de ricino hidrogenado (tal como aceite de ricino-POE y aceite de ricino hidrogenado-POE), ésteres grasos de sucrosa y alquilglic�sido.
[0016] Los ejemplos de humectantes incluyen a los miembros del grupo que consta de polialcoholes tales como glicerol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, 1,4-butilenglicol, diglicerol, triglicerol, sorbitol o derivados de los mismos, y polietilenglicol; glucosa, maltosa, maltitol, sucrosa, fructosa, treitol, eritritol, sorbitol o derivados de los mismos, azúcar solvente de almidón, ácido hialur�nico, sulfato de condroitina, col�geno hidrolizado, elastina hidrolizada, carboximetilquitina, caseína.sosa, mucina y glicoesfingol�pido. Dichos humectantes pueden estar comprendidos en una cantidad que va desde un 0,1 hasta un 30% en peso con respecto a todos los ingredientes.
[0017] Los ejemplos de los espesantes incluyen a los miembros del grupo que consta de pol�mero de carboxivinilo, gelatina de proteína cruda, carboximetilcelulosa, carragenano, alginato sádico, bentonita, veegum y hectorita sintética.
[0018] Los ejemplos de antioxidantes incluyen a los miembros del grupo que consta de hidroxitolueno dibutilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), pirosulfito de sodio y tocoferol, sulfato sádico y ácido acético de tocoferol.
[0019] Los ejemplos de ajustadores del pH incluyen a los miembros del grupo que consta de ácido cítrico, ácido l�ctico, ácido tartárico y fosfato.
[0020] Los ejemplos de agentes quelantes incluyen a los miembros del grupo que consta de ácido etilendiaminotetraac�tico (EDTA).
[0021] Los ejemplos de antisépticos incluyen a los miembros del grupo que consta de éster met�lico, etílico, prop�lico o but�lico del ácido p-oxibenzoico, fenoxietanol, o-fenilfenol, ácido deshidroac�tico, o sales de los mismos, p-cresol, mcresol y o-cloro-m-xilenol.
[0022] Los ejemplos de agentes protectores contra la radiación ultravioleta incluyen a los miembros del grupo que consta de ácido uroc�nico o un derivado del mismo, ácido isofer�lico o una sal del mismo, oxibenzona o un derivado de la misma, ácido p-aminobenzoico o un derivado del mismo, dibenzoilmetano o un derivado del mismo y ácido pmetoxicin�mico o un derivado del mismo. Dichos agentes protectores pueden estar comprendidos en una cantidad que va desde un 0,01 hasta un 30% en peso con respecto a todos los ingredientes.
[0023] Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen a los miembros del grupo que consta de ácido glicirret�nico o un derivado del mismo tal como glicirretinato de estearilo, ácido glicirric�nico o una sal del mismo, extracto de castaño de indias y extracto de aloe. Esos agentes antiinflamatorios pueden estar comprendidos en una cantidad que va desde un 0,01 hasta un 5% en peso con respecto a todos los ingredientes.
[0024] Los ejemplos de agentes de curación de heridas incluyen a los miembros del grupo que consta de extracto de jalea real, extracto de raíz de angélica, extracto de romero y ácido rosmar�nico. Esos agentes de curación de heridas pueden estar comprendidos en una cantidad que va desde un 0,01 hasta un 5% en peso con respecto a todos los ingredientes.
[0025] Los ejemplos de agentes aceleradores del metabolismo incluyen a los miembros del grupo que consta de extracto de placenta, γ-orizanol, un amino�cido o un derivado del mismo, y vitamina E o un derivado de la misma. Esos agentes pueden estar comprendidos en una cantidad que va desde un 0,01 hasta un 5% en peso con respecto a todos los ingredientes.
[0026] Los ejemplos de agentes blanqueadores de la piel incluyen a los miembros del grupo que consta de pantete�naS-ácido sulf�nico, ácido asc�rbico o fosfato magn�sico del mismo, arbutina, ácido c�jico, ácido linoleico, ácido tranex�mico y esculina.
[0027] De entre los ingredientes arbitrarios anteriormente mencionados, en particular se usa preferiblemente en una cuasi droga para la obtención de un efecto antiinflamatorio un ingrediente activo para la obtención de un efecto antiinflamatorio. Los ejemplos preferibles de un ingrediente activo de este tipo incluyen a los miembros del grupo que consta de glicerretinato de estearilo y glicirricinato dipot�sico. La concentración de un ingrediente activo de este tipo es preferiblemente de un 0,01 a un 5% músico.
[0028] Además, particularmente se usa con preferencia en una cuasi droga para la supresión de la producción de melanina un ingrediente activo para la supresión de la producción de la melanina o para el blanqueo de la piel. Los ejemplos de ingrediente activo de este tipo incluyen a los miembros del grupo que consta de ácido asc�rbico y una sal del mismo, fosfato de ácido asc�rbico y una sal del mismo, gluc�sido de ácido asc�rbico y una sal del mismo, arbutina y una sal de la misma, ácido el�gico y una sal del mismo, ácido tranex�mico y una sal del mismo, y ácido 4metoxisalic�lico y una sal del mismo. La concentración de un ingrediente activo de este tipo es preferiblemente de un 0,01 a un 5% músico.
[0029] La preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención puede producirse tratando los anteriormente mencionados ingredientes esenciales e ingredientes arbitrarios según un método convencional.
[0030] De aquí en adelante se describir� más en detalle la presente invención por medio de ejemplos, pero la presente invención no deber� quedar limitada tan sólo a tales ejemplos.
<Ejemplo 1>
[0031] Una mezcla de ácido urs�lico (48,1 g, 0105 moles), dimetil-N,N-dietilfosforamidato (34,82 g, 0,211 moles) y tetrahidrofurano seco (1.250 ml) fue calentada hasta 35�C para as� preparar una solución diáfana, y en el punto en el tiempo en el que la temperatura interna era de 27�C fue añadido 1H-tetrazol (44,25 g, 0,632 moles), efectuándose a continuación agitaci�n a temperatura ambiente (22�C) por espacio de una hora. Tras confirmar la generación de fosfito de dimetilo mediante cromatograf�a de capa fina (TLC), la solución de reacción fue enfriada con hielo seco de acetona, y se a�adi� gota a gota a -20�C a la misma una solución acuosa de un 70% de hidroper�xido de t-butilo (84 ml, 0,607 moles). El baño de hielo fue retirado para incrementar gradualmente la temperatura hasta la temperatura ambiente, y se llev� a cabo TLC para confirmar la desaparición de fosfito de dimetilo y la generación de fosfato de dimetilo, a continuación de lo cual se par� la reacción a 0�C con una solución acuosa de un 10% de sulfito de hidrógeno y sodio (300 ml). Se a�adi� a la solución de reacción acetato de etilo (1.250 ml), y se separ� la capa orgánica. La capa orgánica fue lavada secuencialmente con una solución acuosa de un 10% de sulfito de hidrógeno y sodio (100 ml x 3), una solución acuosa de un 5% de carbonato de hidrógeno y sodio (200 ml x 3) y una solución salina saturada, y fue secada con sulfato magn�sico anhidro. A continuación se a�adi� gel de sílice (400 ml) a la capa orgánica, efectuándose a continuación concentración y secado bajo presión reducida. Se llen� una columna con gel de sílice que absorbió la capa orgánica, y luego se hizo un llenado con hexano. Luego la columna fue adicionalmente llenada con hexano para eluir las sustancias no adsorbidas, y se llev� a cabo el revelado con hexano/acetato de etilo (2:1). De entre las fracciones elu�das, las fracciones que tenían un único ingrediente fueron concentradas, para con ello producir 35 g de un compuesto titulado en forma de polvo de gel. Este producto fue hallado usando resonancia magnética nuclear (NMR) para absorber el acetato de etilo y el diclorometano usados en el lavado. Además fueron obtenidas fracciones que contenían trazas de impurezas, para con ello producir 6 g del compuesto. El 3-metilfosfato de ácido urs�lico as� sintetizado (35 g, 62 mmoles) fue disuelto en diclorometano seco (350 ml), y se a�adi� bromotrimetilsilano (25 ml, 186 mmoles) en una corriente de argón, efectuándose a continuación reacción a temperatura ambiente por espacio de una hora. Tras confirmación por TLC, la solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en tolueno seco y concentrado (200 ml x 2) para eliminar completamente el bromotrimetilsilano excesivo. El concentrado fue disuelto en metanol al 95% (300 ml), y la solución se tuvo en agitaci�n a temperatura ambiente por espacio de una hora, para con ello precipitar cristales. La solución fue concentrada bajo presión reducida y secada con anh�drido de ácido fosf�rico a 50�C durante la noche bajo presión reducida, para con ello producir 23,5 g de fosfato de ácido urs�lico.1H-NMR (ppm) : 5,23 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,05-1,25 (m, 25H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,85 (s, 3H), Masa: 535 (M+) IR (cm-1): 2948, 1694, 1456, 1378, 1028, 661, 566
[0032] El fosfato de ácido urs�lico as� obtenido fue comparado con ácido urs�lico (control) con respecto a sus solubilidades. Se pusieron en un recipiente de vidrio de 2 ml 20 mg de fosfato de ácido urs�lico o ácido urs�lico, y se añadieron a ello los solventes que se indican en la Tabla 1. La mezcla se tuvo en agitaci�n por espacio de 16 horas y se
pas� por un filtro de 0,45 μm. Después de eso, se llev� a cabo mediante HPLC la medición de la concentración. Los
resultados est�n indicados en la Tabla 1. Los resultados pusieron de manifiesto que la solubilidad del fosfato de ácido urs�lico de la presente invención ha sido mejorada en comparación con la del ácido urs�lico.
[0033] [Tabla 1]
Tabla 1: Comparación de las solubilidades
- Concentraci�n saturada (μg/ml)
- Solvente
- pUA UA
- EtOH
- >100000 <1
- 8% EtOH/DW
- 134,9 <1
- DW
- 20,1 <1
- EtOH al 8%/tampón de fosfato 0,1M (pH 9)
- 7,5 <1
- Tamp�n de fosfato 0,1M (pH 9)
- 119,7 <1
- EtOH al 8%/tampón de fosfato 0,1M (pH 7,0)
- 31,1 <1
- pUA (fosfato de ácido urs�lico) UA (ácido urs�lico)
[0034] Fue llevado a cabo un ensayo de maximizaci�n con cobayos usando diez cobayos blancos Hartley para examinar la presencia o ausencia de la sensibilidad cut�nea de fosfato de ácido urs�lico para los cobayos. Un producto emulsionado que contenía agua destilada y adyuvante completo de Freund (FCA) en volúmenes iguales, una sustancia de ensayo (disuelta en aceite de oliva, al 5%), y una mezcla que incluía una sustancia de ensayo y FCA en volúmenes iguales fueron inyectados por separado por vía intracut�nea a cinco cobayos en dos sitios con 0,1 ml, respectivamente. Al día siguiente fue afeitado el pelo de los sitios de inyección intracut�nea, y se aplicó ahí una mezcla de un 10% de
laurilsulfato sádico/vaselina. Al día siguiente se aplicaron con un parche por espacio de 48 horas a los sitios afeitados 0,1 ml de fosfato de ácido urs�lico al 5% (disuelto en aceite de oliva) para completar la inducción de la sensibilizaci�n. Una vez concluida la inducción de la sensibilizaci�n, se previó un periodo de reposo de 10 días. Una vez concluido el periodo, fue afeitado el pelo en sitios no tratados en el lomo. Luego fueron aplicadas con un parche por espacio de 24 horas a tres sitios respectivos sendas cantidades de 0,1 ml de fosfato de ácido urs�lico al 5%, al 0,5% y al 0% (disuelto en aceite de oliva) para inducir sensibilizaci�n. Fueron observadas las reacciones cut�neas treinta minutos y 24 horas tras haber retirado el parche. La observación de las reacciones cut�neas fue llevada a cabo según los criterios de Draize reacción con eritema claro, ++: reacción con edema, p�pula o descamaci�n. Como resultado de ello, no había diferencias entre el grupo al que se le administr� la muestra y el grupo de control con respecto a las reacciones cut�neas, y en este experimento no se observ� la sensibilizaci�n de fosfato de ácido urs�lico para la piel.
[0035] Fue preparada según la formulación siguiente una loción antiinflamatoria que es una preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención. Es decir, los ingredientes de la formulación fueron calentados hasta 80�C y mezclados a fondo, a continuación de lo cual se efectu� enfriamiento con agitaci�n, para con ello obtener la Loción 1. En el Ejemplo Comparativo 1, donde el fosfato de ácido urs�lico fue sustituido por ácido urs�lico, fueron llevados a cabo los mismos procedimientos que se han indicando anteriormente para con ello preparar una loción del Ejemplo Comparativo 1. La Loción 1 era diáfana incluso tras conservación por espacio de tres meses a 5�C, 20�C y 40�C, y result� ser estable, mientras que la loción del Ejemplo comparativo 1 devino turbia inmediatamente después de su
- producci�n.
- 1,3-butanodiol
- 8% músico
- 1,2-pentanodiol
- 2% músico
- Fenoxietanol
- 0,5% músico
- Soluci�n de glicirricinato dipot�sico al 1%
- 5% músico
- Glicerol
- 3% músico
Soluci�n de fosfato de ácido urs�lico al 1% 1% músico Aceite de ricino hidrogenado de POE(60) 0,1% músico Agua 80,4% músico
[0036] Veinte panelistas con trastornos cut�neos fueron divididos en dos grupos que constaban de 10 panelistas cada uno. Los panelistas de un grupo usaron la Loción 1 continuamente por espacio de dos semanas, mientras que los panelistas del otro grupo usaron la loción del Ejemplo comparativo 1 continuamente por espacio de dos semanas, efectuándose a continuación la observación de las variaciones de las condiciones de los trastornos cut�neos.
[0037] Tres especialistas valoraron las condiciones de los trastornos cut�neos a partir de imágenes de las mejillas ampliadas mediante un microscopio de vídeo sobre la base de puntuaciones según los criterios que se indican a continuación. Durante este ensayo, un panelista que sintió molestias en la piel dej� el ensayo en ese momento, y fue valorado como un caso de abandono. Los resultados est�n indicados en la Tabla 2. Los resultados revelaron que una cuasi droga de la presente invención tiene un efecto antiinflamatorio igual o superior al de una que contenga ácido urs�lico. En el caso de la Loción 1, no hubo caso de abandono, mientras que en el caso del Ejemplo Comparativo 1 hubo un caso de abandono.
[0038]
Puntuaci�n de 1: Importante trastorno cut�neo Puntuación de 2: Obvio trastorno cut�neo Puntuación de 3: Pequeño trastorno cut�neo Puntuación de 4: Piel sana
[0039] [Tabla 2] Tabla 2: Resultados de la evaluación
- Puntuaci�n de 1
- Puntuación de 2 Puntuación de 3 Puntuación de 4
- Loci�n 1
- Antes del ensayo Después del ensayo 2 8 6 2 2
- Ejemplo comparativo 1
- Antes del ensayo Después del ensayo 2 8 7 1 1
[0040] fue preparada según la formulación que se indica a continuación una loción antiinflamatoria que es una preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención. Es decir, los ingredientes de la formulación fueron calentados hasta 80�C y mezclados a fondo, y los componentes (II) fueron añadidos a los componentes (I), a continuación de lo cual se efectu� neutralización. Luego fueron añadidos a ello los componentes (III) con agitaci�n vigorosa para emulsionar la mezcla, y la mezcla fue enfriada con agitaci�n, para con ello producir la Emulsión 1. En el Ejemplo Comparativo 2, donde el fosfato de ácido urs�lico fue sustituido por ácido urs�lico, fueron llevados a cabo los mismos procedimientos que se han indicado anteriormente para con ello preparar una emulsión del Ejemplo Comparativo 2. Las emulsiones fueron almacenadas a 5�C, 20�C y 40�C por espacio de un mes. Como resultado de ello, no hubo cambio alguno en la Emulsión 1, mientras que bajo todas las condiciones de temperatura precipitaron unos “granos” insolubles en la emulsión del Ejemplo Comparativo 2.
- (I)
- Copol�mero de ácido acr�lico y acrilato de alquilo (de 10 a 30 átomos de carbono) (PEMLEN TR-2 fabricado por la Goodrich Corporation) 0,4% músico Polietilenglicol 1500 0,5% músico 1,3-butanodiol 5% músico Glicerol 8% músico Maltitol 0,4% músico Solución de hidroxiprolina al 1% 0,2% músico Solución de serina al 1% 0,2% músico Solución de glicina al 1% 0,2% músico Isomerato de sac�rido (PENTAVITIN fabricado por la Pentapharm Corporation) 0,1% músico Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno(60) 0,3% músico Methyl gluceth-20 0,5% músico Estearil-POE(34)POP(23) 0.2% músico Fosfato de ácido urs�lico 0,3% músico Agua 71,1% músico
- (II)
- Solución de hidróxido pot�sico al 10% 3% músico Agua 7% músico
(III) Alcohol behen�lico 1% músico Alcohol selaqu�lico 0,5% músico Glicirretinato de estearilo 0,1% músico
[0041] Fue preparada según la formulación que se indica a continuación una loción para la supresión de la producción de melanina que es una preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención. Es decir, los ingredientes de la formulación fueron calentados hasta 80�C y mezclados a fondo, a continuación de lo cual se efectu� enfriamiento con agitaci�n, para con ello producir la Loción 2. En el Ejemplo Comparativo 3, donde el fosfato de ácido urs�lico fue sustituido por ácido urs�lico, fueron llevados a cabo los mismos procedimientos que se han indicado anteriormente para con ello preparar una loción del Ejemplo Comparativo 3. La Loción 2 era diáfana incluso tras conservación por espacio de tres meses a 5�C, 20�C y 40�C, y result� ser estable, mientras que la loción del Ejemplo Comparativo 3 devino turbia inmediatamente después de su producción.
1,3-butanodiol 8% músico
1,2-pentanodiol 2% músico
Fenoxietanol 0,5% músico
Gluc�sido de ácido asc�rbico 5% músico
Glicerol 3% músico
Soluci�n de fosfato de ácido urs�lico al 1% 1% músico
Aceite de ricino hidrogenado de POE(60) 0,1% músico
Agua 80,4% músico
[0042] Fue preparada según la formulación que se indica a continuación una loción para la supresión de la producción de melanina que es una preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención. Es decir, los ingredientes de la formulación fueron calentados hasta 80�C y mezclados a fondo, a continuación de lo cual se efectu� enfriamiento con agitaci�n, para con ello producir la Loción 3. En el Ejemplo Comparativo 4, donde el fosfato de ácido urs�lico fue sustituido por ácido urs�lico, fueron llevados a cabo los mismos procedimientos anteriormente indicados para con ello preparar una loción del Ejemplo Comparativo 4. La Loción 3 era diáfana incluso tras conservación por espacio de tres meses a 5�C, 20�C y 40�C, y result� ser estable, mientras que la loción del Ejemplo Comparativo 4 devino turbia inmediatamente tras su producción.
- 1,3-butanodiol
- 8% músico
- 1,2-pentanodiol
- 2% músico
- Fenoxietanol ácido asc�rbico-2-fosfato de magnesio y potasio
- 0,5% músico 5% músico
- Glicerol
- 3% músico
- Soluci�n de fosfato de ácido urs�lico al 1%
- 1% músico
- Aceite de ricino hidrogenado de POE(60)
- 0,1% músico
- Agua
- 80,4% músico
- <Ejemplo 6>
[0043] Fue preparada según la formulación que se indica a continuación una loción para la supresión de la producción de melanina que es una preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención. Es decir, los ingredientes de la formulación fueron calentados hasta 80�C y mezclados a fondo, efectuándose a continuación enfriamiento con agitaci�n, para con ello producir la Loción 4. En el Ejemplo Comparativo 5, donde el fosfato de ácido urs�lico fue sustituido por ácido urs�lico, fueron llevados a cabo los mismos procedimientos que se han indicado anteriormente para con ello preparar una loción del Ejemplo Comparativo 5. La Loción 4 era diáfana incluso tras conservación por espacio de tres meses a 5�C, 20�C y 40�C, y result� ser estable, mientras que la loción del Ejemplo Comparativo 5 devino turbia inmediatamente tras su producción.
1,3-butanodiol 8% músico 1,2-pentanodiol 2% músico Fenoxietanol 0,5% músico Arbutina 2% músico Glicerol 3% músico Solución de fosfato de ácido urs�lico al 1% 1% músico Aceite de ricino hidrogenado de POE(60) 0,1% músico Agua 83,4% músico
[0044] La presente invención puede aportar una tecnología para mejorar la solubilidad de un ácido triterp�nico que tiene grupos hidroxilo tal como ácido urs�lico, del que se sabe que tiene varias actividades fisiológicas, sin deteriorar las actividades fisiológicas. Una preparación para aplicación externa para la piel de la presente invención puede aplicarse adecuadamente a cosméticos (cuasi drogas) para antiinflamaci�n o para la supresión de la producción de melanina.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. ácido urs�lico fosforilado que es obtenido mediante fosforilaci�n de grupo hidroxilo del ácido urs�lico, y/o una sal del mismo.[Fórmula química 1]Fosfato de ácido urs�lico
-
- 2.
- Preparaci�n para aplicación externa para la piel que comprende el ácido urs�lico fosforilado y/o una sal del mismo según la reivindicación 1.
-
- 3.
- Preparaci�n para aplicación externa para la piel según la reivindicación 2, la cual es un cosmético.
-
- 4.
- Preparaci�n para aplicación externa para la piel según la reivindicación 3, en donde el cosmético es una cuasi droga.
-
- 5.
- Preparaci�n para aplicación externa para la piel según la reivindicación 4, la cual es para antiinflamaci�n.
-
- 6.
- Preparaci�n para aplicación externa para la piel según la reivindicación 4, la cual es para la supresión de la producción de melanina.
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