JP2009132645A - アシル化ハイドロキノン配糖体及びそれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】化粧料に含有させるのに適した、面皰の炎症を抑制する作用を有する成分を提供することを課題とする。また、前記成分を利用して、化粧料などの皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【解決手段】一般式（１）Ｒ−Ｓｕ−Ｈｙ（Ｒはヒドロキシル基を有する炭素数８〜３０の１価の脂肪族アシル基を表し、Ｓｕは糖残基を表し、Ｈｙはハイドロキノン残基を表す。）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩。該アシル化ハイドロキノン配糖体及び／又はその生理的に許容される塩を含有する皮膚外用剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、アシル化ハイドロキノン配糖体及びそれを含有する皮膚外用剤に関する。

近年、エステティックや美容整形で処置される頻度の高い症状の一つににきび痕が挙げられる。にきびは、Propionibacterium acnes等の菌が毛穴に繁殖することにより起こる炎症であるが、この炎症は、炎症部位の肥厚を引き起こすと同時に、メラノサイトを活性化することによりメラニンの産生の促進と沈着を誘導する。また、炎症の治癒の過程では、通常ＭＭＰ１等のコラゲナーゼの活性が亢進し、瘢痕が形成されること（非特許文献１）、瘢痕形成にはマトリックスメタロプロテアーゼＩ型（ＭＭＰ１）やＩＩ型（ＭＭＰ２）が関与することが知られている（非特許文献２）。このような理由から、にきびの発症は治癒後の瘢痕の原因となり、いわゆるにきび痕として肌の外観印象に大きな影響を与えると考えられている。
にきびの発症部位には、脂腺性毛包の毛穴の中の脂肪と角質が混ざった塊である面皰が見られる。面皰は、P. acnes等の菌の繁殖の場であり、菌の繁殖によりやがて炎症を起こす。すなわち、面皰の炎症を抑制するためには、面皰内での菌の増殖を抑制することが重要である。菌の増殖を抑制するためには、日常的な処置が必要であり、例えば化粧料の使用などの日常的な動作によって処置することが望ましい。

面皰の炎症を抑制するためには、抗菌成分と抗酸化成分を組み合わせて投与すること、例えば、テトラサイクリンやアスコルビン酸を組み合わせて投与することが有効であることが報告されている（非特許文献３）。しかしながら、テトラサイクリンなどの抗生物質を日常的に使用する化粧料に含有することは現実的でない。このような背景において、日常的に使用する化粧料に含有させるのに適した、面皰の炎症を抑制する成分の発見が求められていた。さらに、面皰が炎症を起こした場合でも、いわゆるにきび痕の形成を極力抑制するような成分の発見も求められていた。

一方、一部のハイドロキノン誘導体には活性酸素を消去する作用があることが知られている（特許文献１、非特許文献４）。また、アルブチンなどのハイドロキノン配糖体がメラニン産生抑制作用を有することや肌荒れ改善作用を有することが知られ（特許文献２、特許文献３）、広範囲の化粧料に配合されている（特許文献４）。また、一部のアシル化アルブチンは、チロシナーゼ阻害活性を有することが知られている（特許文献５）。
しかしながら、ハイドロキノン配糖体の面皰に対する作用については、これまで報告されていない。
又、アシル化ハイドロキノン配糖体の内、６−Ｏ−（２−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（３−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（８−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（３−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（５−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（９−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（１６−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（α−ヒドロキシステアロイル）アルブチン、６−（１２−ヒドロキシステアロイル）アルブチン又は６−Ｏ−リシノレオイルアルブチン等の、ヒドロキシル基を有する１価の脂肪族アシル基を有するアシル化ハイドロキノン配糖体は文献未記載の新規化合物である。

特開平１０−２６５３８６号公報 ＷＯ２００４／０３３４７５ 特開平０６−９３６６号公報 特開平０５−１３９９５０号公報 特開２００４−２６９５２３号公報 Bowles W.H.;J Esthet Dent.;1998;10(4):182-6. Fujiwara M. , et.al.;Br. J. Dermat.;2005;153(2):295-300 Iwai K.,et.al. ;J Agric Food Chem. ;2004;52(15):4893-8.

本発明は、化粧料に含有させるのに適した、面皰の炎症を抑制する作用を有する成分を提供することを課題とする。また、本発明は、前記成分を利用して、化粧料などの皮膚外用剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、面皰の炎症を抑制する作用を有する成分を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、下記一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩が、P. acnesの抗菌作用、メラニン産生抑制作用を有していることを見い出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞次に示す一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩。

（但し、式中Ｒはヒドロキシル基を有する炭素数８〜３０の１価の脂肪族アシル基を表し、Ｓｕは糖残基を表し、Ｈｙはハイドロキノン残基を表す。）
＜２＞前記一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体は、次に示す一般式（２）に表されるアシル化アルブチンであることを特徴とする、＜１＞に記載のアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩。

（但し、式中Ｒはヒドロキシル基を有する炭素数８〜３０の１価の脂肪族アシル基を表す。）
＜３＞一般式（２）に表されるアシル化アルブチンは、６−Ｏ−（２−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（３−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（８−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシデカノイル）ア
ルブチン、６−Ｏ−（３−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（５−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（９−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（１６−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（α−ヒドロキシステアロイル）アルブチン、６−Ｏ−（１２−ヒドロキシステアロイル）アルブチン又は６−Ｏ−リシノレオイルアルブチンであることを特徴とする、＜２＞に記載のアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩。
＜４＞＜１＞〜＜３＞の何れかに記載のアシル化ハイドロキノン配糖体及び／又はその生理的に許容される塩を含有する皮膚外用剤。
＜５＞面皰炎症抑制用の化粧料であることを特徴とする、＜４＞に記載の皮膚外用剤。

本発明によれば、化粧料などの面皰炎症の抑制に有用であり、皮膚外用剤に配合するのに好適な化合物が提供される。また、当該化合物を含む皮膚外用剤は、面皰炎症の抑制、ひいては、にきびの予防又は改善に有効である。

＜１＞本発明のアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩
本発明のアシル化ハイドロキノン配糖体は、前記一般式（１）で表される。
前記一般式（１）において、Ｒはヒドロキシル基を有する炭素数８〜３０の１価の脂肪族アシル基を表す。好ましくは該アシル基の炭素数は８〜２０である。該アシル基は、不飽和結合を有していても、飽和であっても良い。該アシル基としては、例えば、ヒドロキシオクタノイル基（カプリロイル基）、ヒドロキシデカノイル基（カプリノイル基）、ヒドロキシヘキサデカノイル基、ヒドロキシステアロイル基、ヒドロキシオレオイル基が挙げられる。
前記ヒドロキシル基の数は、好ましくは１〜３、さらに好ましくは１である。

一般式（１）において、Ｓｕは糖残基を表す。糖残基は、単糖残基でも、多糖残基でもよい。糖の種類としては、配糖体に見られる糖であれば特段の限定はなく、例えば、グルコース残基、フルクトース残基、アラビノース残基、ガラクトース残基、ラムノース残基等の単糖残基や、スクロース残基、マルトース残基等の多糖残基等が好適に例示できる。これらの中では単糖残基が好ましく、中でもグルコース残基が特に好ましい。

上述したアシル基は、糖残基に結合している。糖残基に結合しているアシル基の数は、糖残基１分子あたり１個でも構わないし２個以上でも構わない。好ましくは、糖残基１分子あたりアシル基が１個結合し、且つ水酸基が少なくとも２個存在する形態である。

一般式（１）において、Ｈｙはハイドロキノン残基を表す。

一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体の内、特に好ましいものは一般式（２）に表されるアシル化アルブチンである。
中でも、６−Ｏ−（２−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（３−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（８−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（３−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（５−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（９−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（１６−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（α−ヒドロキシステアロイル）アルブチン（６−Ｏ−（１−ヒドロキシステアロイル）アルブチン）、６−Ｏ−（１２−ヒドロキシステアロイル）アルブチン又は６−Ｏ−リシノレオイルアルブチン（６−Ｏ−（１２−ヒドロキシオレオイル）アルブチン）が好ましく例示でき
る。

一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体は、例えば、ハイドロキノン配糖体と、前記アシル基に対応する脂肪酸クロリドを、アルカリ存在下反応させることにより得ることができる。
例えば、一般式（２）に表されるアシル化アルブチンは、アルブチンのグルコシル基の６位水酸基に、アシル基を導入することにより製造することが出来る。アシル基の導入は、アルブチンと、アシル基に対応する脂肪酸クロリドとを、アルカリ存在下反応させた後、グルコシル基の６位水酸基にアシル基が導入されたものを精製して得ることも出来るし、例えば、前記特許文献５（国際公開第２００４／０３３４７５号パンフレット）に記載されるように、リパーゼを用いて、アルブチンと脂肪酸乃至は脂肪酸のエステル、特に好ましくは脂肪酸のビニルエステルとを反応させる方法によっても製造できる。副産物の生成が少ないことから、後者のリパーゼを用いた方法で製造することが特に好ましい。かかる製造方法において使用されるリパーゼとしては、バチルス属由来のアルカリ性プロテアーゼ、カンジダアンタクティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔｅｒｃｔｉｃａ）由来のリパーゼなどが好ましく例示でき、カンジダアンタクティカ由来のリパーゼ、取り分け、リパーゼタイプＢが、非水溶媒系でも優れた酵素活性が得られることから、特に好ましい。
又、前記アシル基に対応する脂肪酸クロリドの原料となるヒドロキシ脂肪酸は、多くのものがアルドリッチ社などの試薬会社より販売されているので、この様な試薬を購入して利用することが出来る。

一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体は、アルカリとともに塩を形成していてもよい。一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体の塩としては、通常、医薬、化粧料の分野で知られている、生理的に許容されるアルカリの塩であれば特段の限定はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。

一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体及びその生理的に許容される塩は、Ｐ．ａｃｎｅｓ等の菌に対する抗菌作用及びメラニン産生抑制作用を有する。

（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン誘導体及び／又はその生理的に許容される塩を含有することを特徴とする。
皮膚外用剤とは、皮膚に対して外用で適用される製剤の総称であり、具体的には、化粧料（医薬部外品や薬用化粧品等の皮膚外用医薬と化粧料との中間的性格を有するものを含む。）、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が例示できる。本発明の皮膚外用剤は、化粧料とすることが好ましい。

本発明の皮膚外用剤の用途は特に制限されず、例えば、面皰炎症抑制用、メラニン産生抑制用、活性酸素消去用の皮膚外用剤とすることができる。中でも、面皰炎症抑制用の皮膚外用剤が好ましい。なお、面皰炎症抑制用の皮膚外用剤という場合には、にきび予防用又はにきび改善用の皮膚外用剤も含む。
特に、面皰炎症抑制用の化粧料が好ましい。これは、面皰が形成されているものの炎症がないことから疾病とは診断されない場合があり、このような場合に面皰の炎症を予防するためには化粧料による日常的な処置が、簡便かつ有効であるからである。
勿論、面皰の炎症（にきび）の治療、改善などを目的として投与する皮膚外用医薬も、一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩の作用を十分に利用するものであり、本発明の技術的範囲に含まれる。

本発明の皮膚外用剤におけるアシル化ハイドロキノン誘導体及び／又はその生理的に許容される塩の含有量は、好ましくは０．０１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。

本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧料や皮膚外用医薬組成物で使用されている剤形であれば特段の限定はされない。例えば、ローション剤形、エマルション剤形、クリーム剤形、オイルゲル剤形、水性ゲル剤形等が特に好適に例示できる。

また、面皰炎症抑制用の皮膚外用剤においては、一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体及びその生理的に許容される塩以外に、この作用を補助する成分を含有することも好ましい。

この様な成分としては、既に、面皰の炎症を予防、改善したり、炎症の悪化を抑制する作用を有する物質などが好適に例示できる。具体的には、４−アルキルレゾルシノール類、アスコルビン酸又はその誘導体などが好ましく例示できる。４−アルキルレゾルシノール類としては、４−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール、４−（１−エチルプロピル）レゾルシノールなどが例示できる。アスコルビン酸の誘導体としては、例えば、２−グルコシドのような配糖体、リン酸エステル、硫酸エステル等が好適に例示できる。
この場合の４−アルキルレゾルシノールの含有量は、好ましくは０．１〜１質量％、アスコルビン酸又はその誘導体の含有量は、好ましくは１〜１０質量％である。

また、面皰の炎症を鎮静するために、抗炎症成分を含有することも好ましい。この様な抗炎症成分としては、グリチルリチン酸塩、グリチルレチン酸ステアリルエステル等のグリチルレチン酸類縁物質、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミドなどのトラネキサム酸類縁物質などが好適に例示できる。
抗炎症成分の含有量は、好ましくは０．０１〜５質量％である。

また、Ｐ．ａｃｎｅｓ等の菌が発生する活性酸素を消去するために、活性酸素消去成分を含有することも好ましい。かかる活性酸素消去成分としては、例えば、ビタミンＥニコチン酸エステル、δ−トコフェロールなどのビタミンＥ類が好ましく例示できる。
活性酸素消去成分の含有量は、好ましくは０．０１〜１質量％である。

本発明の皮膚外用剤は、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸ト
リメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ₆塩酸塩、ビタミンＢ₆トリパルミテート、ビタミンＢ₆ジオクタノエート、ビタミンＢ₂又はその誘導体、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＢ₁₅又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。

また、本発明の皮膚外用剤を、面皰炎症抑制用、にきび治療用などの皮膚外用医薬とする場合には、抗生物質を含有することもできる。抗生物質としては、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノマイシンなどのテトラサイクリン系が好ましく例示でき、その含有量は、好ましくは１〜５質量％である。

本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン誘導体及び／又はその生理的に許容される塩と任意成分とを常法に従って処理することにより製造できる。

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

アルブチン１．５ｇ、リシノール酸を６．６ｇ、ジメチルスルホキシド１．３５ｍｌ、ジオキサン１２ｍｌに「固定化リパーゼノボザイム４３５」（ノボザイム社）０．３６ｇ及びモレキュラーシーブ４Ａ１．３５ｇを添加し、３５℃、１３０ｒｐｍにて３日間撹拌した。変換率は４０％であった。生成物をＴＬＣで調べたところ、ほぼモノエステルのみが生成していることが分かった。酵素反応液をろ過して、酵素粉末を除去した後、反応液を減圧濃縮し、これをシリカゲル２５ｇを充填したカラムに添加し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出し、生成物を集め、濃縮し、６−Ｏ−リシノレオイルアルブチン（化合物１）を得た。化合物１のＮＭＲチャートを図１に示す。

実施例１のリシノール酸を２−ヒドロキシオクタン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（２−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン（化合物２）を得た。

実施例１のリシノール酸を３−ヒドロキシオクタン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（３−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン（化合物３）を得た。

実施例１のリシノール酸を８−ヒドロキシオクタン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（８−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン（化合物４）を得た。

実施例１のリシノール酸を２−ヒドロキシデカン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（２−ヒドロキシデカノイル）アルブチン（化合物５）を得た。

実施例１のリシノール酸を３−ヒドロキシデカン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（３−ヒドロキシデカノイル）アルブチン（化合物６）を得た。

実施例１のリシノール酸を５−ヒドロキシデカン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（５−ヒドロキシデカノイル）アルブチン（化合物７）を得た。

実施例１のリシノール酸を９−ヒドロキシデカン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（９−ヒドロキシデカノイル）アルブチン（化合物８）を得た。

実施例１のリシノール酸を２−ヒドロキシヘキサデカン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン（化合物９）を得た。

実施例１のリシノール酸を１６−ヒドロキシヘキサデカン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（１６−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン（化合物１０）を得た。

実施例１のリシノール酸をα−ヒドロキシステアリン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（α−ヒドロキシステアロイル）アルブチン（化合物１１）を得た。

実施例１のリシノール酸を１２−ヒドロキシステアリン酸に置換し、同様に操作して、６−Ｏ−（１２−ヒドロキシステアロイル）アルブチン（化合物１２）を得た。化合物１２のＮＭＲチャートを図２に示す。

＜試験例１＞
本発明の化合物について、Ｐ．ａｃｎｅｓに対する抗菌作用を、パルプディスク法で確認した。即ち、普通寒天平板培地に、０．２％寒天溶液をオートクレーブ処理したものを６０℃に温度調整し、塗工し、これに３日間前培養したＰ．ａｃｎｅｓを播種した。これに各種検体５０ｍｇ／ｍＬを含むエタノール溶液２０μＬを含浸させた６ｍｍφの濾紙を置き、３７℃で一晩培養した。濾紙の周りに出来た阻止円を、次の基準で判別し評点を付した。即ち、明確に阻止円が存しない場合を−、２ｍｍ以下の不明瞭な阻止円を形成する場合を±、明確であるが幅が２ｍｍ以下の阻止円を＋、阻止円の幅が２ｍｍを越えて４ｍｍ以下の場合を＋＋、阻止円の幅が４ｍｍを越えて５ｍｍ以下の場合を＋＋＋とした。比較対照の為にエタノールを含浸した濾紙（対照）、６−Ｏ−ウンデカノイルアルブチン（比較化合物１）を含浸した濾紙、アルブチン（比較化合物２）を含浸させた濾紙も同様に検討した。結果を表１に示す。これより、一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体は優れたＰ．ａｃｎｅｓに対する抗菌作用を有することが分かった。

＜試験例２＞
化合物１〜１２について、細胞毒性とメラニン産生抑制作用を評価した。即ち、２４ウェルのプレートを使用し、４．５×１０⁴個／ｃｍ²の濃度で正常ヒト表皮メラノサイト（倉敷紡績社製）を播種し、二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。対象化合物をＤＭＳＯに溶解し培地に加えたものを前日の培地と交換した。細胞毒性については、さらに２日間培養した後にトリプシン処理で細胞を回収し、０．５％トリパンブルーで染色した後、血球計算板上で生死細胞の割合を観察することにより評価した。また、メラニン産生抑制作用については、前記対象化合物を含む培地に交換した際に、細胞のメラニン合成過程で特異的に細胞に取り込まれる¹⁴Ｃラベルしたチオウラシルを０．２５μＣｉ（マイクロキュリー）添加し前記培養条件と同様に２日間培養した。各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μＬを添加し細胞を溶解する。細胞が完全に溶解した後、水５００μＬを加え、ウェル中の全液性成分をチューブに移し、１５分以上氷冷下で放置後、１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離後のチューブから上清を除去し、再度１０％ＴＣＡ５００μＬを添加し、氷冷下１５分以上放置した。その後、１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。再度上清を除去し、シンチレーターとしてアクアゾル-2（パーキンエルマー社製）を１ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンター（LSC-6100：アロカ社製）にて放射線量を測定した。コントロールとして、該化合物を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロールに対する各化合物の放射線量の百分率を求め、メラニン量（％）とした。観察の判定基準は、細胞の生死に関しては、細胞の死滅率が５０％以上の場合は細胞毒性あり、５０％未満の場合は細胞毒性なしと判定し、メラニンの産生抑制作用に関してはメラニン量がコ
ントロールに対して５０％以下の場合に有効、５０％より大きい場合に無効と判定した。結果を表２に示す。これより、本発明の化合物は細胞毒性が少なく、メラニン産生抑制作用に優れることが分かる。比較化合物１（６−ウンデカノイルアルブチン）、比較化合物２（アルブチン）も同様に検討した。比較化合物１では、メラニン産生抑制作用は有効と判定されたが細胞毒性ありと判定された。
これより、一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体は、細胞毒性がなく、優れたメラニン産生抑制作用を有することが分かった。

以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、面皰炎症抑制用の化粧料１〜１２を製造した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ８０℃に加温し、攪拌下イに徐々にロを加え、ホモミキサーにより乳化状態を均一化した後、攪拌冷却し化粧料を得た。

本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。

６−Ｏ−リシノレオイルアルブチン（化合物１）のＮＭＲチャートを示す図（中間調画像）である。 ６−Ｏ−（１２−ヒドロキシステアロイル）アルブチン（化合物２）のＮＭＲチャートを示す図（中間調画像）である。

Claims (5)

1. 下記一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩。
   （但し、式中Ｒはヒドロキシル基を有する炭素数８〜３０の１価の脂肪族アシル基を表し、Ｓｕは糖残基を表し、Ｈｙはハイドロキノン残基を表す。）
2. 前記一般式（１）に表されるアシル化ハイドロキノン配糖体は、下記一般式（２）に表されるアシル化アルブチンであることを特徴とする、請求項１に記載のアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩。
   （但し、式中Ｒはヒドロキシル基を有する炭素数８〜３０の１価の脂肪族アシル基を表す。）
3. 前記一般式（２）に表されるアシル化アルブチンは、６−Ｏ−（２−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（３−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（８−ヒドロキシオクタノイル）アルブチン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（３−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（５−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（９−ヒドロキシデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（１６−ヒドロキシヘキサデカノイル）アルブチン、６−Ｏ−（α−ヒドロキシステアロイル）アルブチン、６−Ｏ−（１２−ヒドロキシステアロイル）アルブチン又は６−Ｏ−リシノレオイルアルブチンであることを特徴とする、請求項２に記載のアシル化ハイドロキノン配糖体又はその生理的に許容される塩。
4. 請求項１〜３何れか１項に記載のアシル化ハイドロキノン配糖体及び／又はその生理的に許容される塩を含有する皮膚外用剤。
5. 面皰炎症抑制用の化粧料であることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。