JP2010030929A - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 レ−ザまたはケミカルピ−リング治療などの皮膚に負担の大きい物理的処置法を行うことなく、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する手段を提供することができる。
【解決手段】 1)ウルソ−ル酸、ウルソ−ル酸誘導体及びそれらの塩から選択される成分と、2)ハイドロキノン誘導体及び/又はそれらの塩から選択される成分を含有する皮膚外用剤により、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する方法を提供する。また、該皮膚外用剤においては、皮膚外用剤全量に対し、トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有すること、を特徴とする∀それらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有すること、を特徴とする、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有することを特徴とする。
【選択図】 なし
【解決手段】 1)ウルソ−ル酸、ウルソ−ル酸誘導体及びそれらの塩から選択される成分と、2)ハイドロキノン誘導体及び/又はそれらの塩から選択される成分を含有する皮膚外用剤により、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する方法を提供する。また、該皮膚外用剤においては、皮膚外用剤全量に対し、トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有すること、を特徴とする∀それらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有すること、を特徴とする、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有することを特徴とする。
【選択図】 なし
Description
本発明は、化粧料(但し、医薬部外品を含む)などの皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、色素沈着の予防に有用な化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
適度な紫外線を浴びることは、免疫系を活性化することにより全身または皮膚の抵抗力を増すほか、血液循環をよくすることなどにより、体にとって重要なことであるとされてきた。しかしながら、近年、過度の紫外線を浴びることは、火ぶくれ(水泡)を伴う炎症となるサンバ−ンをはじめ、遺伝子変異による皮膚ガンに繋がることが指摘され、日焼け防止に対して注意が払われる様になってきた。また、紫外線を浴びることにより、局在化または不均一な様相を呈する色素沈着が惹起され、印象的に美観を損なう肝斑や老人性色素斑を引き起こすため、その対策が望まれている。
紫外線を浴びることにより発生・悪化した肝斑、老人性色素斑等のシワ・シミに対する治療には、物理的処置方法であるレ−ザ−に加え、薬剤を用いたケミカルピ−リング、トラネキサム酸・ビタミンC誘導体・アスコルビン酸・アルブチン・コウジ酸等を内服又は外用剤として用いる方法がある(例えば、特許文献1を参照)。物理的処置方法のレ−ザ−治療は、シワ・シミ治療の中心ではあるが、患者の体調により症状の悪化が認められる例も報告され、加えて患者の正常皮膚に対する負担も大きいことから、最近では物理的処置方法による治療を控える医療機関もある。一方、ケミカルピ−リングや種々の化学物質(トラネキサム酸、アルブチン等)を用いた紫外線照射後の色素沈着に対する治療では、いずれの薬剤においても、メラニン産生抑制作用による美白効果は認められても、単独処置により完全に重篤な色素沈着である、シミ、或いは、立体的形状の変化である、シワを目立たなくするほどの効果は認められていない。この様な症状への対応には、前記の物理的な治療に頼らなければならないのが現状であり、このため、化学物質同士または物理的処置方法と組み合わせることによる治療効果の向上が望まれている。
ウルソ−ル酸、オレイン酸及びその誘導体などのトリテルペン酸は、シワ改善・美肌作用(例えば、特許文献2を参照)、抗酸化作用、メラニン産生抑制作用(例えば、特許文献3を参照)、抗炎症作用等の様々な生物活性を示し、化粧料などの皮膚外用剤に含有せしめる技術が知られている。特に、ウルソ−ル酸は、油性または水性成分への溶解性向上を目指した構造変換がなされており、これら誘導体は様々な生物活性を示すことが知られている。ウルソ−ル酸の水酸基のひとつをリン酸化したリン酸化ウルソ−ル酸は、ウルソ−ル酸に比較し油性または水性成分に対する溶解性が顕著に向上した化合物であり、美白(例えば、特許文献4を参照)及び肌荒れ改善作用(例えば、特許文献5を参照)を示すことが知られている。しかし、かかる成分と美白成分とを組み合わせて用いることは知られていないし、かかる組み合わせにより、美白成分との相乗効果が得られることも知られていない。
ハイドロキノンの配糖体であるアルブチンは、皮膚における紫外線照射により活性化された酵素チロシナ−ゼにより産生されるメラニン産生を抑制することにより、顕著な美白作用(例えば、非特許文献1を参照)を示すことが知られている。また、高い安全性と安定性を有するアルブチンは、化粧品などの皮膚外用剤に配合され、美白作用を訴求する有効成分として、現在では広く使用されている。又、活性酸素消去効果も知られている(例えば、特許文献6を参照)。ただし、紫外線照射により発生・悪化する肝斑、老人性色素斑等のしわ・しみを対象とした使用においては、前述したほかの美白成分と同様に、しわ・しみに対し目立たなくする効果は認められるが、重篤なしみ・しわを目立たなくさせるほどの効果は認められていない。
実際、アルブチンの単独処置により紫外線照射により発生・悪化する肝斑、老人性色素斑等のしわ・しみを治療し場合には、その治療効果は必ずしも満足のいくものではないため、アルブチンとレ−ザ−治療などの物理的処置方法を組み合わせる治療方法が行われている。
一方、アルブチンとウルソ−ル酸、その誘導体とを含有する皮膚外用剤は、既に知られている(例えば、特許文献7を参照)が、このものを紫外線の照射を受けた直後に、日焼けによる色素沈着を防ぐ目的で投与するような態様で使用すること、さらには、この様な使用形態により、色素沈着が起こること自体を抑制し、ケミカルピ−リングやレ−ザ−治療など皮膚に負担の大きい処置なしに、紫外線照射による色素沈着を抑制することも全く知られていない。
本発明は、この様な状況下においてなされたものであり、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する手段を提供することにある。
この様な実情に鑑みて、本発明者等は、レ−ザ−またはケミカルピ−リング治療などの皮膚に負担の大きい物理的処置方法を行うことなく紫外線照射後の色素沈着の発生を予防するための方法を求め、鋭意努力を重ねた結果、1)ウルソ−ル酸、ウルソ−ル酸誘導体及びそれらの塩から選択される成分と2)ハイドロキノン誘導体及び/又はそれらの塩から選択される成分を含有する皮膚外用剤が、その様な作用に優れていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
<1> 1)トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される成分と、2)ハイドロキノン、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される1種乃至は2種以上を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
<2> 前記トリテルペン酸誘導体は、トリテルペン酸の水酸基の少なくとも1つをリン酸化してなるものであることを特徴とする、<1>に記載の皮膚外用剤。
<3> 前記トリテルペン酸誘導体は、ウルソ−ル酸誘導体及び/又はそれらの塩であることを特徴とする、<1>又は<2>に記載の皮膚外用剤。
<4> 前記ハイドロキノン誘導体は、アルブチン及び/又はその塩であることを特徴とする、<1>〜<3>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<5> 皮膚外用剤全量に対し、トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有することを特徴とする、<1>〜<4>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<6> 皮膚外用剤全量に対し、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有することを特徴とする、<1>〜<5>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<7> 皮膚外用剤全量に対し、α、ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンを含有することを特徴とする<1>〜<6>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<8> 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする<1>〜<7>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<9> 紫外線の照射を受けた直後に、日焼けによる色素沈着を防ぐ目的で投与されるべきものであることを特徴とする、<1>〜<8>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<1> 1)トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される成分と、2)ハイドロキノン、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される1種乃至は2種以上を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
<2> 前記トリテルペン酸誘導体は、トリテルペン酸の水酸基の少なくとも1つをリン酸化してなるものであることを特徴とする、<1>に記載の皮膚外用剤。
<3> 前記トリテルペン酸誘導体は、ウルソ−ル酸誘導体及び/又はそれらの塩であることを特徴とする、<1>又は<2>に記載の皮膚外用剤。
<4> 前記ハイドロキノン誘導体は、アルブチン及び/又はその塩であることを特徴とする、<1>〜<3>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<5> 皮膚外用剤全量に対し、トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有することを特徴とする、<1>〜<4>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<6> 皮膚外用剤全量に対し、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有することを特徴とする、<1>〜<5>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<7> 皮膚外用剤全量に対し、α、ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンを含有することを特徴とする<1>〜<6>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<8> 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする<1>〜<7>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
<9> 紫外線の照射を受けた直後に、日焼けによる色素沈着を防ぐ目的で投与されるべきものであることを特徴とする、<1>〜<8>何れか一項に記載の皮膚外用剤。
本発明によれば、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する手段を提供することができる。
(1) 本発明の皮膚外用剤の必須成分であるトリテルペン酸、トリテルペン酸酸誘導体
本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される成分を必須成分として含有することを特徴とする。前記トリテルペン酸誘導体としては、化粧料などの皮膚外用剤の分野で使用されているものであれば特段の限定なく適応することができ、例えばウルソ−ル酸、オレアノ−ル酸、ベツリン酸等が好適に例示でき、これらの中ではウルソ−ル酸が特に好ましく例示できる。また、前記トリテルペン酸誘導体としては、トリテルペン酸のエステル、アミドなどが好適に例示でき、中でも、ウルソ−ル酸の炭素数1〜20の炭化水素エステル又はウルソ−ル酸のリン酸エステル等が特に好適に例示できる。前記炭素数1〜20の炭化水素エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、オクチルエステル、イソオクチルエステル、ラウリルエステル、セチルエステル、ステアリルエステル、イソステアリルエステル、オレイルエステル等の脂肪族エステル、ベンジルエステル、フェネチルエステル等の芳香環を有する炭化水素基エステル等が好適に例示できる。かかる成分は、アルカリ存在下、ハロゲン化炭化水素を反応させるなど、常法に従って、ウルソ−ル酸より誘導できる。トリテルペン酸エステルは、市販のトリテルペン酸を出発原料とし、水素化ナトリウムを用いてナトリウム塩とした後、ハロゲン化炭化水素を反応させることにより得られる。例えば、リン酸トリテルペン酸は、市販のトリテルペン酸をテトラゾ−ル存在下、1〜3倍当量のジエチル−N,N−ジエチルホスホロアミデ−トと処理し、t−ブチルハイドロパ−オキシドを反応させ、トリテルペン酸のメチルホスフェ−トとした後、更に、トリメチルシリルブロミドを作用させることにより合成することができる。これらの塩としては、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩が好適に例示できる。かかる成分は、皮膚に対して、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、光照射によるコラ−ゲン繊維束構造の再構築促進作用などを発現するが、本発明の皮膚外用剤においては、後記抗酸化剤とともに働いて、紫外線照射によって皮膚が受けたダメ−ジを、炎症が起こる前に消去し、重篤な症状発現に至らないように予防する効果を奏する。この様な効果を奏するためには、前記トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される1種乃至は2種以上を、総量で、0.001質量%〜5質量%含有することが好ましく、0.1質量%〜3質量%含有することがより好ましい。これは少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される成分を必須成分として含有することを特徴とする。前記トリテルペン酸誘導体としては、化粧料などの皮膚外用剤の分野で使用されているものであれば特段の限定なく適応することができ、例えばウルソ−ル酸、オレアノ−ル酸、ベツリン酸等が好適に例示でき、これらの中ではウルソ−ル酸が特に好ましく例示できる。また、前記トリテルペン酸誘導体としては、トリテルペン酸のエステル、アミドなどが好適に例示でき、中でも、ウルソ−ル酸の炭素数1〜20の炭化水素エステル又はウルソ−ル酸のリン酸エステル等が特に好適に例示できる。前記炭素数1〜20の炭化水素エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、オクチルエステル、イソオクチルエステル、ラウリルエステル、セチルエステル、ステアリルエステル、イソステアリルエステル、オレイルエステル等の脂肪族エステル、ベンジルエステル、フェネチルエステル等の芳香環を有する炭化水素基エステル等が好適に例示できる。かかる成分は、アルカリ存在下、ハロゲン化炭化水素を反応させるなど、常法に従って、ウルソ−ル酸より誘導できる。トリテルペン酸エステルは、市販のトリテルペン酸を出発原料とし、水素化ナトリウムを用いてナトリウム塩とした後、ハロゲン化炭化水素を反応させることにより得られる。例えば、リン酸トリテルペン酸は、市販のトリテルペン酸をテトラゾ−ル存在下、1〜3倍当量のジエチル−N,N−ジエチルホスホロアミデ−トと処理し、t−ブチルハイドロパ−オキシドを反応させ、トリテルペン酸のメチルホスフェ−トとした後、更に、トリメチルシリルブロミドを作用させることにより合成することができる。これらの塩としては、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩が好適に例示できる。かかる成分は、皮膚に対して、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、光照射によるコラ−ゲン繊維束構造の再構築促進作用などを発現するが、本発明の皮膚外用剤においては、後記抗酸化剤とともに働いて、紫外線照射によって皮膚が受けたダメ−ジを、炎症が起こる前に消去し、重篤な症状発現に至らないように予防する効果を奏する。この様な効果を奏するためには、前記トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される1種乃至は2種以上を、総量で、0.001質量%〜5質量%含有することが好ましく、0.1質量%〜3質量%含有することがより好ましい。これは少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
(2) 本発明の皮膚外用剤の必須成分であるハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体
本発明の皮膚外用剤は、ハイドロキノン誘導体及びそれらの塩から選択される成分を含有することを特徴とする。ハイドロキノン誘導体としては、配糖体が好適に例示できる。ハイドロキノン誘導体の糖鎖部分には、L−アラビノ−ス、D−キシロ−ス、D−リボ−ス、D−キシルロ−ス、D−リキソ−ス、D−リブロ−ス等の五炭糖を挙げることができる。また、六炭糖としては、D−グルコ−ス、D−ガラクト−ス、D−マンノ−ス、D−タガト−ス、D−フルクト−ス、L−ソルボ−ス、D−タガト−ス、D−プシコ−ス等の六炭糖を挙げることができる。また、アミノ糖としては、D−グルコサミン、D−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のアミノ糖を挙げることができる。さらに、ウロン酸またはそれらのメチル化合物、アセチル化合物としては、D−グルクロン酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸、L−イズロン酸等のウロン酸またはそれらのメチル化合物、アセチル化合物を挙げることができる。かかる成分は常法に従い、ハイドロキノンと相当する糖より誘導できる。ハイドロキノン配糖体、例えば、アルブチンは、ハイドロキノンとグルコ−スからなる溶液に、β−グルコシダ−ゼを用い酵素反応により合成することができる(例えば、特開平05−176785を参照)。これらの塩としては、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩が好適に例示できる。かかる成分は、皮膚に対して、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、光照射によるコラ−ゲン繊維束構造の再構築促進作用などを発現するが、本発明の皮膚外用剤においては、前記トリテルペン酸、トリテルペン酸誘導体とともに働いて、紫外線照射によって皮膚が受けたダメ−ジを、炎症が起こる前に消去し、重篤な症状発現に至らないように予防する効果を奏する。この様な効果を奏するためには、前記ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及びそれらの塩から選択される1種乃至は2種以上を、総量で、0.001質量%〜5質量%含有することが好ましく、0.1質量%〜1質量%含有することがより好ましい。これは少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
本発明の皮膚外用剤は、ハイドロキノン誘導体及びそれらの塩から選択される成分を含有することを特徴とする。ハイドロキノン誘導体としては、配糖体が好適に例示できる。ハイドロキノン誘導体の糖鎖部分には、L−アラビノ−ス、D−キシロ−ス、D−リボ−ス、D−キシルロ−ス、D−リキソ−ス、D−リブロ−ス等の五炭糖を挙げることができる。また、六炭糖としては、D−グルコ−ス、D−ガラクト−ス、D−マンノ−ス、D−タガト−ス、D−フルクト−ス、L−ソルボ−ス、D−タガト−ス、D−プシコ−ス等の六炭糖を挙げることができる。また、アミノ糖としては、D−グルコサミン、D−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のアミノ糖を挙げることができる。さらに、ウロン酸またはそれらのメチル化合物、アセチル化合物としては、D−グルクロン酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸、L−イズロン酸等のウロン酸またはそれらのメチル化合物、アセチル化合物を挙げることができる。かかる成分は常法に従い、ハイドロキノンと相当する糖より誘導できる。ハイドロキノン配糖体、例えば、アルブチンは、ハイドロキノンとグルコ−スからなる溶液に、β−グルコシダ−ゼを用い酵素反応により合成することができる(例えば、特開平05−176785を参照)。これらの塩としては、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩が好適に例示できる。かかる成分は、皮膚に対して、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、光照射によるコラ−ゲン繊維束構造の再構築促進作用などを発現するが、本発明の皮膚外用剤においては、前記トリテルペン酸、トリテルペン酸誘導体とともに働いて、紫外線照射によって皮膚が受けたダメ−ジを、炎症が起こる前に消去し、重篤な症状発現に至らないように予防する効果を奏する。この様な効果を奏するためには、前記ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及びそれらの塩から選択される1種乃至は2種以上を、総量で、0.001質量%〜5質量%含有することが好ましく、0.1質量%〜1質量%含有することがより好ましい。これは少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
(3)本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、通常皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定なく適応することができ、医薬部外品を含有する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好ましく例示できる。これらの中で特に好ましいものは、化粧料である。これは化粧料に於いては、真皮到達性が望まれて、且つ、該真皮到達が為されにくい有効成分が多いためである。かかる化粧料としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油入荷製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、通常皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定なく適応することができ、医薬部外品を含有する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好ましく例示できる。これらの中で特に好ましいものは、化粧料である。これは化粧料に於いては、真皮到達性が望まれて、且つ、該真皮到達が為されにくい有効成分が多いためである。かかる化粧料としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油入荷製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類;流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類;オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類;セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等;イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−2−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−2−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−2−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−2−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−2−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−2−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類;ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン;オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン;アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類;脂肪酸セッケン(ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等)、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類;塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類;イミダゾリン系両性界面活性剤(2−ココイル−2−イミダゾリニウムヒドロキサイド−1−カルボキシエチロキシ2ナトリウム塩等)、ベタイン系界面活性剤(アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等)、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類;ソルビタン脂肪酸エステル類(ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等)、グリセリン脂肪酸類(モノステアリン酸グリセリン等)、プロピレングリコール脂肪酸エステル類(モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等)、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、POEソルビタン脂肪酸エステル類(POEソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等)、POEソルビット脂肪酸エステル類(POE−ソルビットモノラウレ−ト等)、POEグリセリン脂肪酸エステル類(POE−グリセリンモノイソステアレ−ト等)、POE脂肪酸エステル類(ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、POEジステアレ−ト等)、POEアルキルエ−テル類(POE2−オクチルドデシルエ−テル等)、POEアルキルフェニルエ−テル類(POEノニルフェニルエ−テル等)、プルロニック型類、POE・POPアルキルエ−テル類(POE・POP2−デシルテトラデシルエ−テル等)、テトロニック類、POEヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体(POEヒマシ油、POE硬化ヒマシ油等)、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類;ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、1,3−ブチレングリコ−ル、エリスリト−ル、ソルビト−ル、キシリト−ル、マルチト−ル、プロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ル、ジグリセリン、イソプレングリコ−ル、1,2−ペンタンジオ−ル、2,4−ヘキサンジオ−ル、1,2−ヘキサンジオ−ル、1,2−オクタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類;ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類;表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸(シリカ)、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、;表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類;表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類;レ−キ化されていても良い赤色202号、赤色228号、赤色226号、黄色4号、青色404号、黄色5号、赤色505号、赤色230号、赤色223号、橙色201号、赤色213号、黄色204号、黄色203号、青色1号、緑色201号、紫色201号、赤色204号等の有機色素類;ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類;パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤;アントラニル酸系紫外線吸収剤;サリチル酸系紫外線吸収剤、;桂皮酸系紫外線吸収剤、;ベンゾフェノン系紫外線吸収剤;糖系紫外線吸収剤;2−(2’−ヒドロキシ−5’−t−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、4−メトキシ−4’−t−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類;エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコ−ル類;ビタミンA又はその誘導体、ビタミンB6塩酸塩、ビタミンB6トリパルミテ−ト、ビタミンB6ジオクタノエ−ト、ビタミンB2又はその誘導体、ビタミンB12、ビタミンB15又はその誘導体等のビタミンB類;α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンEアセテ−ト等のビタミンE類、ビタミンD類、ビタミンH、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等;フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
この様な任意成分の内、特に好ましいものは、α,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンが例示できる。かかる成分はフリ−体を含有することもできるし、塩の形で含有することもできる。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。アシル基は炭素数10〜30のものであることを特徴とする。この様なアシル基としては、直鎖であっても、分岐構造を有していても、環状構造を有していても良く、飽和脂肪族であっても、不飽和脂肪族であっても良い。アシル基の具体例としては、例えば、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、リノロイル基等が例示でき、これらの中ではラウロイル基が特に好ましい。又、α,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンは2つのアシル基を有することになるが、かかる2つのアシル基としては、同じであっても、異なっていても良い。α,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンは例えば、次のような手順で製造することができる。即ち、グルタミン酸をトリエチルアミンなどのアルカリの存在下、アシルクロリドと反応させてN−アシルグルタミン酸を得る。しかる後に、モル比2:1でリジンと、DCC等のペプチド合成試薬の存在下縮合させることにより、製造することができる。斯くして得られた反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−などで精製することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−の溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノ−ル混液系が好ましく例示できる。かかるα,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンの構造を式1に示す。又、かかる成分の塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。前記のような方法によってα,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンを製造し用いることもできるが、ジα,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンには既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入し利用することもできる。この様な市販品としては、「ペリセアL−30」(旭化成株式会社製;α,ε−ビス(γ−N−ラウロイルグルタミル)リジン)が好適に例示できる。又、かかる成分は、脂質二重膜分散系(ベシクル;ニオソ−ム)を形成しやすく、この様な形態で前記必須成分の片方乃至は両方を内包することにより、その皮膚到達性を向上せしめることが出来る。この様な作用を発揮するためには、α,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンから選択される1種乃至は2種以上を総量で、ベシクル全量に対し、最低量で1質量%、より好ましくは5質量%、上限値として50質量%、より好ましくは10質量%含有することが好ましい。かかる成分が多すぎても、少なすぎても安定なベシクルが形成しない場合が存するためである。ベシクルの形態では、脂質二重相の相間に疎水性部分を有する有効成分を含有せしめ、二重相の外側と角層との親和性を利用して、有効成分を真皮に到達せしめる輸送体として働くことが出来る。この時、α,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジン自身にも真皮において、バリア構造を強化せしめる作用を有するため、ベシクル材料、有効成分の二重の効果を奏する。本発明の皮膚外用剤では、ベシクルの形態で前記α,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンを含有することも出来るし、油相中に相溶した形で含有することも出来る。油相に相溶した形態で含有する場合には、前記α,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して0.01〜10質量%であり、より好ましくは、0.05〜5質量%である。ベシクルの形態で含有する場合に於いても、この含有量は踏襲され、かかる含有量の範囲に収まるようにベシクルの配合量を調整することが好ましい。斯くして得られたα,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンは角層構成成分と親和性を有し、この性質故に皮膚外用剤中で有効成分の優れたベヒクルとして働く。この様な内包形態に於いては、必須2成分の内、含有量の少ないウルソ−ル酸及びウルソ−ル酸誘導体を内包させることが好ましい。内包させたニオソ−ムを作成するためには、脂質二重膜を補強する意味でセラミド類を共存させることが好ましい。
前記セラミドとしては、通常タイプ1〜タイプ7の7タイプが存することが知られており、それらのいずれもが利用できるが、その中では特にタイプ2が好ましく、N−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンが特に好ましい。この様なセラミドには市販品が存し、かかる市販品を購入し、利用することが出来る。この様な市販品のうち、このましいものとしては、タイプ1である、N-(27−オクタデカノイルオキシ−ヘプタコサノイル-)-フィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide I」(コスモファ−ム社製)、タイプ2であるN−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンを成分とする、「セラミドTIC−001」(高砂香料工業株式会社製)、タイプ3であるN-ステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide III」(コスモファーム社製)、タイプ3であるN-リノレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide IIIA」(コスモファーム社製)、タイプ3であるN-オレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide IIIB」(コスモファーム社製)、タイプ6であるN-2-ヒドロキシステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide VI」(コスモファーム社製)等が好ましく例示できる。これらは唯一種を含有することも出来るし、2種以上を組み合わせて含有させることも出来る。これらは唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。本発明のベシクルでは、かかる成分は前記α,ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンのつくるベシクル構造を強化する作用を有する。かかる効果を奏するためには、ベシクル全量に対し、最低量で1質量%、より好ましくは5質量%、上限値として50質量%、より好ましくは10質量%含有することが好ましい。かかる成分が多すぎても、前記効果を奏さない場合が存する。前記のベシクル(ニオソ−ム)は、マイクロフルイダイザ−やエクストル−ダ−などを用いて、常法に従って調整することが出来る。
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
以下に示す処方に従って、べシクルの分散液を作製した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ70℃に加熱し、一様に溶解せしめ、撹拌下イに序々にロを加え、これをエクストル−ダ−処理し、粒径を整え、ベシクル分散液を得た。同様に操作して、ウルソ−ル酸カリウムを水に置換した比較ベシクル1も作製した。
前記ベシクル分散液1を用いて、本発明の皮膚外用剤である皮膚外用剤を作製した。即ち、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、(A)の各成分を混合し、80℃に加熱した。一方、(B)の各成分を80℃に加熱した。(A)の混合物に(B)の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に(C)を加えて中和し、その後30℃にまで撹拌、冷却し、乳液1(化粧料)を作製した。同様に操作して、ベシクル分散液1を比較ベシクル1に置換した比較例1、アルブチンを水に置換した比較例2、ベシクル分散液を比較ベシクル1に、且つ、アルブチンを水に置換した比較例3も作製した。
<試験例1>
紫外線照射後炎症を起こし、該炎症部位が色素沈着を起こす特性を有するパネラ−(n=1)を用いて、色素沈着予防効果を検討した。即ち、前腕内側部に1.5cm×1.5cmの部位を上下2段に分け3箇所ずつ合計6箇所設け、部位1〜5は最少紅斑量(MED)の2倍の紫外線照射を行い、部位1〜4には、照射後直ちに乳液1、比較例1〜3をそれぞれ40μL投与し、部位5は照射対照とし、部位6は無処置対照とした。照射後24時間に紅斑の程度をドレ−ズの基準(−:無反応、±:擬陽性反応、+:明瞭な紅斑を伴う反応、++:浮腫を伴う反応)に従って判定し、更に、その10日後に、色素沈着の指標となる、無処置部位とのL値の差をコニカミノルタ色彩色差計CR400で計測した。結果を表3に示す。これより、ウルソ−ル酸リン酸カリウムと、アルブチンの組み合わせ効果が確認された。この組み合わせ効果により、色素沈着が抑制できることが判る。
紫外線照射後炎症を起こし、該炎症部位が色素沈着を起こす特性を有するパネラ−(n=1)を用いて、色素沈着予防効果を検討した。即ち、前腕内側部に1.5cm×1.5cmの部位を上下2段に分け3箇所ずつ合計6箇所設け、部位1〜5は最少紅斑量(MED)の2倍の紫外線照射を行い、部位1〜4には、照射後直ちに乳液1、比較例1〜3をそれぞれ40μL投与し、部位5は照射対照とし、部位6は無処置対照とした。照射後24時間に紅斑の程度をドレ−ズの基準(−:無反応、±:擬陽性反応、+:明瞭な紅斑を伴う反応、++:浮腫を伴う反応)に従って判定し、更に、その10日後に、色素沈着の指標となる、無処置部位とのL値の差をコニカミノルタ色彩色差計CR400で計測した。結果を表3に示す。これより、ウルソ−ル酸リン酸カリウムと、アルブチンの組み合わせ効果が確認された。この組み合わせ効果により、色素沈着が抑制できることが判る。
<試験例2>
紫外線照射後炎症を起こし、該炎症部位が色素沈着を起こす特性を有するパネラー(n=1)を用いて、色素沈着改善効果を検討した。即ち、前腕内側部に1.5cm×1.5cmの部位を上下2段に分け3箇所ずつ合計6箇所設け、部位1〜5は最少紅斑量(MED)の2倍の紫外線照射を行い、10日後に、部位1〜5が同程度に色素沈着を起こしているのを確認した後、部位1〜4には、乳液1、比較例1〜3をそれぞれ40μL投与し、部位5は照射対照とし、部位6は無処置対照とした。検体投与後7日に、色素沈着の指標となる、無処置部位とのL値の差をコニカミノルタ色彩色差計CR400で計測した。結果を表4に示す。これより、何れのサンプルにも色素沈着改善効果があまり認められないことが判る。
紫外線照射後炎症を起こし、該炎症部位が色素沈着を起こす特性を有するパネラー(n=1)を用いて、色素沈着改善効果を検討した。即ち、前腕内側部に1.5cm×1.5cmの部位を上下2段に分け3箇所ずつ合計6箇所設け、部位1〜5は最少紅斑量(MED)の2倍の紫外線照射を行い、10日後に、部位1〜5が同程度に色素沈着を起こしているのを確認した後、部位1〜4には、乳液1、比較例1〜3をそれぞれ40μL投与し、部位5は照射対照とし、部位6は無処置対照とした。検体投与後7日に、色素沈着の指標となる、無処置部位とのL値の差をコニカミノルタ色彩色差計CR400で計測した。結果を表4に示す。これより、何れのサンプルにも色素沈着改善効果があまり認められないことが判る。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、乳液2(化粧料)を作製した。このものの試験例1に従った評価は、紅斑レベルが±であり、ΔLが0.75であった。
実施例1と同様に、分散液3を作製し、これを用いて本発明の皮膚外用剤である、乳液3(化粧料)を作製した。このものの試験例1に従った評価は、紅斑レベルが±であり、△Lが0.64であった。
乳液1と同じ処方組み合わせで、ベシクル分散液を作らずに、乳液4(化粧料)を作製した。このものの試験例1に従った評価は、紅斑レベルが±であり、△Lが1.48であった。ベシクル分散系を用いることが好ましいことが判る。
本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。
Claims (9)
- 1)トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される成分と、2)ハイドロキノン、その誘導体及び/又はそれらの塩から選択される1種乃至は2種以上を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
- 前記トリテルペン酸誘導体は、トリテルペン酸の水酸基の少なくとも1つをリン酸化してなるものであることを特徴とする、請求項1に記載の皮膚外用剤。
- 前記トリテルペン酸誘導体は、ウルソ−ル酸誘導体及び/又はそれらの塩であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の皮膚外用剤。
- 前記ハイドロキノン誘導体は、アルブチン及び/又はその塩であることを特徴とする、請求項1〜3何れか一項に記載の皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤全量に対し、トリテルペン酸、その誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有することを特徴とする、請求項1〜4何れか一項に記載の皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤全量に対し、ハイドロキノン、ハイドロキノン誘導体及び/又はそれらの塩を、0.001質量%〜5質量%含有することを特徴とする、請求項1〜5何れか一項に記載の皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤全量に対し、α、ε−ビス(γ−N−(炭素数10〜30)アシルグルタミル)リジンを含有することを特徴とする請求項1〜6何れか一項に記載の皮膚外用剤。
- 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする請求項1〜7何れか一項に記載の皮膚外用剤。
- 紫外線の照射を受けた直後に、日焼けによる色素沈着を防ぐ目的で投与されるべきものであることを特徴とする、請求項1〜8何れか一項に記載の皮膚外用剤。
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