JP5588966B2 - 抗酸化炎症モジュレーター:c−17同族体化オレアノール酸誘導体 - Google Patents
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Description
本開示は一般に、生物学および医学の分野に関する。より詳しくは、酸化ストレスおよび炎症に関連する疾患などの疾患の処置および予防のための化合物および方法に関する。
多くの重篤でかつ難治性のヒトの疾患は、炎症状態とは伝統的に見られていなかった、がん、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの疾患を含む炎症プロセスの調節不全に関連している。同様に、関節リウマチ、狼瘡、乾癬および多発性硬化症などの自己免疫疾患は、免疫系における自己対非自己の認識機構および応答機構の機能障害により生じる、患部組織における炎症プロセスの不適切かつ慢性的な活性化を包含する。アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患では、神経損傷は、ミクログリアの活性化、および高レベルの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質に相関している。
の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、ヘテロアリールスルホニル(C≦12)、ヘテロアラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルスルフィニル(C≦12)、アルケニルスルフィニル(C≦12)、アルキニルスルフィニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アラルキルスルフィニル(C≦12)、ヘテロアリールスルフィニル(C≦12)、ヘテロアラルキルスルフィニル(C≦12)、アルキルホスホニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
YおよびRaは、YおよびRaが-O-およびアルカンジイル(C1-5)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜七員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつRaは-CH2-であり;あるいは
Y、Ra、ならびに炭素番号13、17および18は、Raが炭素13に結合するように環を形成し、Yは、アルカンジイル(C=1)または置換アルカンジイル(C=1)であり、かつRaは-O-であり;
X1およびX2は独立して、水素、ORb、NRbRc、またはSRbであり、ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立して、
水素もしくはヒドロキシ;
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、Rbは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、Rbが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R1は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R2は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R3は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R3は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R3が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部であり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、アルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)であり;
R6は、水素、ヒドロキシまたはオキソであり;かつ
R7は、水素またはヒドロキシであり;
R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)または置換アルコキシ(C≦8)である、化合物;あるいは、
その薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体を提供する。
のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である:
式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、ヘテロアリールスルホニル(C≦12)、ヘテロアラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルスルフィニル(C≦12)、アルケニルスルフィニル(C≦12)、アルキニルスルフィニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アラルキルスルフィニル(C≦12)、ヘテロアリールスルフィニル(C≦12)、ヘテロアラルキルスルフィニル(C≦12)、アルキルホスホニル(C≦12)、アルキルホスホニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
YおよびRaは、YおよびRaが-O-およびアルカンジイル(C1-4)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜六員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつRaは-CH2-であり;
X1およびX2は独立して、
水素、ORb、NRbRc、またはSRbであり、ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立して、
水素;
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、Rbは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、Rbが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R1は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R2は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R3は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R3は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R3が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部であり;
R4およびR5はそれぞれ独立して、アルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)であり;かつ
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシである。
のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である:
式中、
Yは、アルカンジイル(C≦5)または置換アルカンジイル(C≦5)であり;
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;または
YおよびRaは、YおよびRaが-O-およびアルカンジイル(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつRaは-CH2-であり;
R2は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R3は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R3は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R3が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部である。
のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である:
式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;または
YおよびRaは、YおよびRaが-O-およびアルカンジイル(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつRaは-CH2-であり;
X1およびX2は独立して、ORb、NRbRc、またはSRbであり、ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立して、
水素;
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基
であり;
但し、Rbは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、Rbが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R1は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R2は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R4は、アルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。
のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である:
式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;または
YおよびRaは、YおよびRaが-O-およびアルカンジイル(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつRaは-CH2-であり;
X1は、ORb、NRbRc、またはSRbであり、ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立して、
水素;
アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、Rbは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、Rbが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R1は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R2は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である:
式中、
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R2は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である:
式中、
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である:
式中、
Yは、アルカンジイル(C≦3)または置換アルカンジイル(C≦3)であり;
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R2は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である:
式中、
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
のようにさらに定義されるか、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体である:
式中、
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
のようにさらに定義されるか、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体である:
式中、
Raは、ヒドロキシ、シアノ、アシル(C≦8)、置換アシル(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、または置換アシル(C≦8)である。
のようにさらに定義されるか、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体である:
式中、
Raは、ヒドロキシ、シアノ、アシル(C≦8)、置換アシル(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、置換アシル(C≦8)、アミド(C≦8)、または置換アミド(C≦8)である。
のようにさらに定義されるか、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体である:
式中、
Raは、ヒドロキシ、シアノ、アシル(C≦8)、置換アシル(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、または置換アシル(C≦8)である。
のようにさらに定義され、式中、
Raは、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、もしくはアミド(C≦12)、またはこれらの群のいずれかの置換型である。
メチル-2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)アセテート、
2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)酢酸、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)酢酸メチル、
(6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-ビニル-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(アミノメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(アミノメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリルトリフルオロ酢酸、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((シアノメチルアミノ)メチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
N-(((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド、
N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(メトキシメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチルアミノ)メチル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-(((2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチルアミノ)メチル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルチオメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルジエチルホスフェート、
tert-ブチル((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルカルバメート,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルフィニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルホニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル二水素ホスフェート、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-((R)-オキシラン-2-イル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((S)-1,3-ジオキソラン-4-イル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルフィニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル2,2,2-トリフルオロアセテート、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルピバレート、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルベンゾエート、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-シアノ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-エチニル-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)酢酸、
メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)アセテート、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-エチルアセトアミド、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2-フルオロエチル)アセトアミド、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)アセトアミド、および
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド。
の化合物であって、式中、
Raは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である、化合物;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。例えば、本発明は、以下の式:
またはその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。式中、Raは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体である。
の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R1は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R2は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である、化合物;あるいは、
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。例えば、本発明は、
または塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体、例えば、
を提供する。一部の態様において、この光学異性体は、他のその光学異性体を実質的に含まない。
の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X1は、ORb、NRbRc、またはSRbであり、ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素;アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、Rbは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、Rbが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R1は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R’は、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦12)、置換アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、もしくは置換アシルオキシ(C≦12)である、化合物;
あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。これらの態様の一部において、R’はアセチルオキシである。これらの態様の他において、R’はヒドロキシである。例えば、本発明は、
または塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体、例えば、
を提供する。ある特定の態様において、この光学異性体は、他のその光学異性体を実質的に含まない。
の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X1は、ORb、NRbRc、またはSRbであり、ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素;アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、Rbは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、Rbが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R1は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である、化合物;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。
の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X1は、ORb、NRbRc、またはSRbであり、ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素;アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、Rbは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、Rbが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R1は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R’は、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦12)、置換アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、置換アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、置換アラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、または置換アシルオキシ(C≦12)である、化合物;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。これらの態様の一部において、R’はアセチルオキシである。これらの態様の他において、R’はヒドロキシである。例えば、本発明は、
または塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体、例えば、
を提供する。ある特定の態様において、この光学異性体は、他のその光学異性体を実質的に含まない。
の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X1は、ORb、NRbRc、またはSRbであり、ここで、RbおよびRcはそれぞれ独立して、水素;アルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、Rbは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、Rbが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R1は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アリール(C≦8)、アラルキル(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、ヘテロアラルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アリールオキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、アリールアミノ(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である、化合物;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。例えば、本発明は、
または塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体、例えば、
を提供する。ある特定の態様において、この光学異性体は、他のその光学異性体を実質的に含まない。
で定義される標的化合物を作製する方法であって、以下の式:
の化合物と酸化剤とを一組の条件下で反応させて標的化合物を形成する段階を含む方法を含み得る。
[本発明1001]
以下の式:
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 8) 、アルケンジイル (C ≦ 8) 、アルキンジイル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アルキルチオ (C ≦ 12) 、アルケニルチオ (C ≦ 12) 、アルキニルチオ (C ≦ 12) 、アリールチオ (C ≦ 12) 、アラルキルチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルチオ (C ≦ 12) 、アシルチオ (C ≦ 12) 、チオアシル (C ≦ 12) 、アルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルケニルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキニルスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アラルキルスルホニル (C ≦ 12) 、ヘテロアリールスルホニル (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキルスルフィニル (C ≦ 12) 、アルケニルスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルスルフィニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アラルキルスルフィニル (C ≦ 12) 、ヘテロアリールスルフィニル (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスホニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、アルキルアンモニウム (C ≦ 12) 、アルキルスルホニウム (C ≦ 12) 、アルキルシリル (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
YおよびR a は、YおよびR a が-O-およびアルカンジイル (C1-5) の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜七員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR a は-CH 2 -であり;あるいは
Y、R a 、ならびに炭素番号13、17および18は、R a が炭素13に結合するように環を形成し、Yは、アルカンジイル (C=1) または置換アルカンジイル (C=1) であり、かつR a は-O-であり;
X 1 およびX 2 は独立して、水素、OR b 、NR b R c 、またはSR b であり、ここで、R b およびR c はそれぞれ独立して、
水素もしくはヒドロキシ;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R b は、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R b が存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R 1 は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 2 は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 3 は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R 3 は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R 3 が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部であり;
R 4 およびR 5 はそれぞれ独立して、アルキル (C ≦ 8) または置換アルキル (C ≦ 8) であり;
R 6 は、水素、ヒドロキシ、またはオキソであり;かつ
R 7 は、水素またはヒドロキシであり;
R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル (C ≦ 8) 、置換アルキル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) または置換アルコキシ (C ≦ 8) である。
[本発明1002]
のようにさらに定義される、本発明1001の化合物、あるいは その薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 8) 、アルケンジイル (C ≦ 8) 、アルキンジイル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アルキルチオ (C ≦ 12) 、アルケニルチオ (C ≦ 12) 、アルキニルチオ (C ≦ 12) 、アリールチオ (C ≦ 12) 、アラルキルチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルチオ (C ≦ 12) 、アシルチオ (C ≦ 12) 、チオアシル (C ≦ 12) 、アルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルケニルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキニルスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アラルキルスルホニル (C ≦ 12) 、ヘテロアリールスルホニル (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキルスルフィニル (C ≦ 12) 、アルケニルスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキニルスルフィニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アラルキルスルフィニル (C ≦ 12) 、ヘテロアリールスルフィニル (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスホニル (C ≦ 12) 、アルキルホスホニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、アルキルアンモニウム (C ≦ 12) 、アルキルスルホニウム (C ≦ 12) 、アルキルシリル (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
YおよびR a は、YおよびR a が-O-およびアルカンジイル (C1-4) の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜六員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR a は-CH 2 -であり;
X 1 およびX 2 は独立して、水素、OR b 、NR b R c 、またはSR b であり、ここで、R b およびR c はそれぞれ独立して、
水素;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R b は、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R b が存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R 1 は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 2 は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 3 は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;あるいは
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R 3 は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R 3 が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部であり;
R 4 およびR 5 はそれぞれ独立して、アルキル (C ≦ 8) または置換アルキル (C ≦ 8) であり;かつ
R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシである。
[本発明1003]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 5) または置換アルカンジイル (C ≦ 5) であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
YおよびR a は、YおよびR a が-O-およびアルカンジイル (C1-3) の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR a は-CH 2 -であり;
R 2 は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R 3 は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R 3 は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R 3 が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部である。
[本発明1004]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 8) 、アルケンジイル (C ≦ 8) 、アルキンジイル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アルキルアンモニウム (C ≦ 12) 、アルキルスルホニウム (C ≦ 12) 、アルキルシリル (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
YおよびR a は、YおよびR a が-O-およびアルカンジイル (C1-3) の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR a は-CH 2 -であり;
X 1 およびX 2 は独立して、OR b 、NR b R c 、またはSR b であり、ここで、R b およびR c はそれぞれ独立して、
水素;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R b は、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R b が存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R 1 は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 2 は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R 4 は、アルキル (C ≦ 8) または置換アルキル (C ≦ 8) である。
[本発明1005]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 8) 、アルケンジイル (C ≦ 8) 、アルキンジイル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
YおよびR a は、YおよびR a が-O-およびアルカンジイル (C1-3) の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR a は-CH 2 -であり;
X 1 は、OR b 、NR b R c 、またはSR b であり、ここで、R b およびR c はそれぞれ独立して、
水素;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R b は、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R b が存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R 1 は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 2 は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1006]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 2 は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1007]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1008]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 3) または置換アルカンジイル (C ≦ 3) であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R 2 は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1009]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体:
式中、
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1010]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体:
式中、
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルフィニル (C ≦ 12) 、アルキルホスフェート (C ≦ 12) 、ジアルキルホスフェート (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1011]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体:
式中、
R a は、ヒドロキシ、シアノ、アシル (C ≦ 8) 、置換アシル (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、または置換アシル (C ≦ 8) である。
[本発明1012]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体:
式中、
R a は、ヒドロキシ、シアノ、アシル (C ≦ 8) 、置換アシル (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、置換アシル (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくは置換アミド (C ≦ 8) である。
[本発明1013]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体:
式中、
R a は、ヒドロキシ、シアノ、アシル (C ≦ 8) 、置換アシル (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、または置換アシル (C ≦ 8) である。
[本発明1014]
のようにさらに定義される、本発明1002の化合物:
式中、
R a は、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、もしくはアミド (C ≦ 12) 、またはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1015]
Yが、アルカンジイル (C1-4) または置換アルカンジイル (C1-4) である、本発明1001〜1005および1008のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Yが-CH 2 -である、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
Yが-C(OH)HCH 2 -である、本発明1015の化合物。
[本発明1018]
Yが-C≡C-である、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
X 1 がOR b であり、かつR b が存在しない、本発明1001、1002、1004および1005のいずれかの化合物。
[本発明1020]
X 2 が水素である、本発明1001、1002および1004のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R a が-OHである、本発明1001〜1013および1017のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R a が-CNである、本発明1001〜1013および1017のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R a が-Clである、本発明1001〜1013および1017のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R a が-Brである、本発明1001〜1013および1017のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R a が-Hである、本発明1001〜1013および1018のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R a がアシル (C1-6) または置換アシル (C1-6) である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R a がアシル (C4-6) または置換アシル (C4-6) である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R a がアシル (C1-4) または置換アシル (C1-4) である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R a がアシル (C1-3) または置換アシル (C1-3) である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R a が、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3 、-C(=O)NHCH 3 、-C(=O)NHCH 2 CH 3 、および-C(=O)NHCH 2 CF 3 からなる群より選択される、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
R a がアシルオキシ (C1-8) または置換アシルオキシ (C1-3) である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1032]
R a が置換アシルオキシ (C1-3) である、本発明1031の化合物。
[本発明1033]
R a がアシルオキシ (C2-8) である、本発明1031の化合物。
[本発明1034]
R a がフルオロ基を含む、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R a がトリフルオロメチル基を含む、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
R a が、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、もしくはアミド (C ≦ 12) 、またはこれらの群のいずれかの置換型である、本発明1001〜1004および1014のいずれかの化合物。
[本発明1037]
R a がアリールスルホニル (C ≦ 8) またはアリールスルフィニル (C ≦ 8) である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1038]
R a が-OP(O)(OH) 2 である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1039]
R a がアルキルホスフェート (C ≦ 12) またはジアルキルホスフェート (C ≦ 12) である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1040]
R a がジアルキルホスフェート (C ≦ 8) である、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
R a が-OP(O)(OEt) 2 である、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
R a が1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルである、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1043]
-Y-R a がオキシラン-2-イルである、本発明1002〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1044]
-Y-R a が1,3-ジオキソラン-4-イルである、本発明1002〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R 1 が-H、-OH、または-Fである、本発明1001、1002、1004および1005のいずれかの化合物。
[本発明1046]
R 1 が-Hである、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
R 2 が-CNである、本発明1001〜1006および1008のいずれかの化合物。
[本発明1048]
R 2 が-CF 3 である、本発明1001〜1006および1008のいずれかの化合物。
[本発明1049]
R 2 が置換アシル (C1-3) である、本発明1001〜1006および1008のいずれかの化合物。
[本発明1050]
R 2 が-C(=O)NHS(=O) 2 CH 3 である、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
R 3 が存在しない、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1052]
R 4 がメチルである、本発明1001、1002および1004のいずれかの化合物。
[本発明1053]
R 4 がヒドロキシメチルである、本発明1001、1002および1004のいずれかの化合物。
[本発明1054]
R 4 およびR 5 がそれぞれメチルである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1055]
R 6 およびR 7 がそれぞれ水素である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1056]
R 8 およびR 9 がそれぞれ水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1057]
R 10 およびR 11 がそれぞれメチルである、本発明1001の化合物。
[本発明1058]
Y、R a 、ならびに炭素番号13、17および18が環を形成し、Yが、アルカンジイル (C=1) または置換アルカンジイル (C=1) であり、かつR a が-O-である、本発明1002の化合物。
[本発明1059]
炭素9と炭素11との結合が単結合である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1060]
炭素9と炭素11との結合が二重結合である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1061]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1007、1015〜1020、1026〜1030、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1060のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1062]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1061の化合物、または
その薬学的に許容される塩。
[本発明1063]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1007、1015〜1030、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1060のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1064]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1063の化合物、または
その薬学的に許容される塩。
[本発明1065]
のようにさらに定義される、本発明1013の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1066]
のようにさらに定義される、本発明1013の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1067]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1011、1013、1015〜1021、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1068]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1067の化合物、または
その薬学的に許容される塩。
[本発明1069]
のようにさらに定義される、本発明1023の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1070]
のようにさらに定義される、本発明1023の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1071]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1070の化合物、または
その薬学的に許容される塩。
[本発明1072]
のようにさらに定義される、本発明1022の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1073]
のようにさらに定義される、本発明1043の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1074]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1073の化合物、または
その薬学的に許容される塩。
[本発明1075]
のようにさらに定義される、本発明1044の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1076]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1011、1013、1015〜1020、1032、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1077]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1076の化合物、または
その薬学的に許容される塩。
[本発明1078]
のようにさらに定義される、本発明1032の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1079]
のようにさらに定義される、本発明1031の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1080]
のようにさらに定義される、本発明1033の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1081]
のようにさらに定義される、本発明1001、1002、1010、1015〜1021、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1082]
のようにさらに定義される、本発明1001、1002、1004、1005、1019、1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1083]
のようにさらに定義される、本発明1025の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1084]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1015〜1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1085]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1015〜1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1086]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1014〜1020、1036〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1087]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1004、1014〜1020、1036、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1088]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1015、1019、1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1089]
のようにさらに定義される、本発明1001、1019、1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1090]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1004、1014〜1020、1034〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1091]
のようにさらに定義される、本発明1014の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1092]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1013、1015〜1020、1034〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1093]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008〜1010、1015〜1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1094]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1015〜1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1095]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008〜1010、1014〜1020、1036〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1096]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008〜1010、1014〜1020、1036〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1097]
のようにさらに定義される、本発明1044の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1098]
のようにさらに定義される、本発明1001、1002、1015〜1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1099]
のようにさらに定義される、本発明1041の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1100]
のようにさらに定義される、本発明1038の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1101]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1014〜1020、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1102]
のようにさらに定義される、本発明1037の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1103]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1102の化合物、または
その薬学的に許容される塩。
[本発明1104]
のようにさらに定義される、本発明1037の化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1105]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1011、1013、1015〜1020、1026〜1030、1034、1035、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1106]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1011、1013、1015〜1020、1026〜1029、1034、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1107]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1011、1013、1015〜1020、1026〜1029、1034、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1108]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1005、1008、1009、1011、1013、1015〜1020、1026〜1030、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1059のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1109]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1007、1011、1013、1015〜1020、1026〜1030、1034、1035、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1060のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1110]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1007、1011、1013、1011、1013、1015〜1020、1026〜1029、1034、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1060のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1111]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1007、1011、1013、1011、1013、1015〜1020、1026〜1029、1034、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1060のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1112]
のようにさらに定義される、本発明1001〜1007、1011、1013、1015〜1020、1026〜1030、1034、1045〜1047、1051、1052、1054、1055および1060のいずれかの化合物、または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1113]
以下からなる群より選択される化合物:
メチル-2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)アセテート、
2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)酢酸、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)酢酸メチル、
(6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-ビニル-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(アミノメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(アミノメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((シアノメチルアミノ)メチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
N-(((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド、
N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(メトキシメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチルアミノ)メチル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-(((2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチルアミノ)メチル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルチオメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルジエチルホスフェート、
tert-ブチル((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルカルバメート、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルフィニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルホニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル二水素ホスフェート、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-((R)-オキシラン-2-イル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((S)-1,3-ジオキソラン-4-イル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルフィニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル2,2,2-トリフルオロアセテート、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルピバレート、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルベンゾエート、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-シアノ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-エチニル-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)酢酸、
メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)アセテート、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-エチルアセトアミド、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2-フルオロエチル)アセトアミド、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)アセトアミド、および
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド。
[本発明1114]
以下の式:
の化合物、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 8) 、アルケンジイル (C ≦ 8) 、アルキンジイル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アルキルチオ (C ≦ 12) 、アルケニルチオ (C ≦ 12) 、アルキニルチオ (C ≦ 12) 、アリールチオ (C ≦ 12) 、アラルキルチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルチオ (C ≦ 12) 、アシルチオ (C ≦ 12) 、チオアシル (C ≦ 12) 、アルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルケニルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキニルスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アラルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキルアンモニウム (C ≦ 12) 、アルキルスルホニウム (C ≦ 12) 、アルキルシリル (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 1 は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R 2 は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1115]
のようにさらに定義される、本発明1114の化合物、または
その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1116]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1114の化合物。
[本発明1117]
以下の式:
の化合物、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 8) 、アルケンジイル (C ≦ 8) 、アルキンジイル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アルキルチオ (C ≦ 12) 、アルケニルチオ (C ≦ 12) 、アルキニルチオ (C ≦ 12) 、アリールチオ (C ≦ 12) 、アラルキルチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルチオ (C ≦ 12) 、アシルチオ (C ≦ 12) 、チオアシル (C ≦ 12) 、アルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルケニルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキニルスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アラルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキルアンモニウム (C ≦ 12) 、アルキルスルホニウム (C ≦ 12) 、アルキルシリル (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X 1 は、OR b 、NR b R c 、またはSR b であり、ここで、R b およびR c はそれぞれ独立して、
水素;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、R b は、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R b が存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;かつ
R 1 は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R’は、ヒドロキシ、アルコキシ (C ≦ 12) 、置換アルコキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、置換アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、置換アラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、または置換アシルオキシ (C ≦ 12) である。
[本発明1118]
R’がアセチルオキシである、本発明1117の化合物。
[本発明1119]
R’がヒドロキシである、本発明1117の化合物。
[本発明1120]
のようにさらに定義される、本発明1119の化合物、または
その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1121]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1120の化合物。
[本発明1122]
以下の式:
の化合物、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル (C ≦ 8) 、アルケンジイル (C ≦ 8) 、アルキンジイル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R a は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル (C ≦ 12) 、アルケニル (C ≦ 12) 、アルキニル (C ≦ 12) 、アリール (C ≦ 12) 、アラルキル (C ≦ 12) 、ヘテロアリール (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 12) 、アシル (C ≦ 12) 、アルコキシ (C ≦ 12) 、アルケニルオキシ (C ≦ 12) 、アルキニルオキシ (C ≦ 12) 、アリールオキシ (C ≦ 12) 、アラルコキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールオキシ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルコキシ (C ≦ 12) 、アシルオキシ (C ≦ 12) 、アルキルアミノ (C ≦ 12) 、ジアルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルケニルアミノ (C ≦ 12) 、アルキニルアミノ (C ≦ 12) 、アリールアミノ (C ≦ 12) 、アラルキルアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールアミノ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルアミノ (C ≦ 12) 、アルキルスルホニルアミノ (C ≦ 12) 、アミド (C ≦ 12) 、アルキルチオ (C ≦ 12) 、アルケニルチオ (C ≦ 12) 、アルキニルチオ (C ≦ 12) 、アリールチオ (C ≦ 12) 、アラルキルチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアリールチオ (C ≦ 12) 、ヘテロアラルキルチオ (C ≦ 12) 、アシルチオ (C ≦ 12) 、チオアシル (C ≦ 12) 、アルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルケニルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキニルスルホニル (C ≦ 12) 、アリールスルホニル (C ≦ 12) 、アラルキルスルホニル (C ≦ 12) 、アルキルアンモニウム (C ≦ 12) 、アルキルスルホニウム (C ≦ 12) 、アルキルシリル (C ≦ 12) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X 1 は、OR b 、NR b R c 、またはSR b であり、ここで、R b およびR c はそれぞれ独立して、
水素;
アルキル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、R b は、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R b が存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;かつ
R 1 は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル (C ≦ 8) 、アルケニル (C ≦ 8) 、アルキニル (C ≦ 8) 、アリール (C ≦ 8) 、アラルキル (C ≦ 8) 、ヘテロアリール (C ≦ 8) 、ヘテロアラルキル (C ≦ 8) 、アシル (C ≦ 8) 、アルコキシ (C ≦ 8) 、アリールオキシ (C ≦ 8) 、アシルオキシ (C ≦ 8) 、アルキルアミノ (C ≦ 8) 、アリールアミノ (C ≦ 8) 、アミド (C ≦ 8) 、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
[本発明1123]
のようにさらに定義される、本発明1122の化合物、または
その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
[本発明1124]
のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、本発明1123の化合物。
[本発明1125]
薬学的に許容される塩の形態である、本発明1001〜1077および1082〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1126]
塩ではない、本発明1001〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1127]
水和物である、本発明1001〜1061、1063、1067、1076および1081〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1128]
水和物ではない、本発明1001〜1061、1063、1067、1076および1081〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1129]
溶媒和物である、本発明1001〜1061、1063、1067、1076および1081〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1130]
溶媒和物ではない、本発明1001〜1061、1063、1067、1076および1081〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1131]
化合物のエステルである、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1132]
エステルが式のヒドロキシ基とビオチンのカルボン酸基との縮合反応に起因する、本発明1131の化合物。
[本発明1133]
そのエステルではない、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1134]
立体異性体の混合物として存在する、本発明1001〜1061、1063、1067、1076および1081〜1105のいずれかの化合物。
[本発明1135]
主に1種類の光学異性体として存在する、本発明1001〜1061、1063、1067、1076および1081〜1105のいずれかの化合物。
[本発明1136]
1種類の立体異性体として存在する、本発明1001〜1061、1063、1067、1076および1081〜1105のいずれかの化合物。
[本発明1137]
マクロファージにおけるIFN-γ誘導性NO産生の阻害に有効であり、さらに、0.2μM未満のIC 50 値を有する、本発明1001〜1113のいずれかの化合物。
[本発明1138]
活性成分として本発明1001〜1113のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1139]
経口投与、脂肪内投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、腟内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局所投与、粘膜投与、経口投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局部投与、経頬投与、経皮投与、膣投与、クリームでの投与、脂質組成物での投与、カテーテルを介した投与、洗浄を介した投与、連続注入を介した投与、注入を介した投与、吸入を介した投与、注射を介した投与、局所送達を介した投与、局所灌流を介した投与、標的細胞を直接浸すことを介した投与、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される経路による投与に適合させた、本発明1138の薬学的組成物。
[本発明1140]
経口送達用に処方された、本発明1139の組成物。
[本発明1141]
硬カプセルもしくは軟カプセル、錠剤、シロップ剤、懸濁剤、カシェ剤、またはエリキシル剤として処方された、本発明1140の組成物。
[本発明1142]
軟カプセルがゼラチンカプセルである、本発明1141の組成物。
[本発明1143]
保護コーティングをさらに含む、本発明1140の組成物。
[本発明1144]
吸収を遅延する薬剤をさらに含む、本発明1140の組成物。
[本発明1145]
溶解性または分散性を増強する薬剤をさらに含む、本発明1140の組成物。
[本発明1146]
化合物が、リポソーム、油および水エマルジョン、または水および油エマルジョンの中に分散された、本発明1138の組成物。
[本発明1147]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、治療方法。
[本発明1148]
対象がヒトである、本発明1147の方法。
[本発明1149]
処置を必要とする対象を特定する段階をさらに含む、本発明1147の方法。
[本発明1150]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてがんを処置する方法。
[本発明1151]
がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、本発明1150の方法。
[本発明1152]
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、結腸、子宮内膜、食道、尿生殖器管、頭部、喉頭、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、脾臓、小腸、大腸、胃、または精巣のがんである、本発明1150の方法。
[本発明1153]
対象が霊長類である、本発明1150の方法。
[本発明1154]
対象がヒトである、本発明1150の方法。
[本発明1155]
処置を必要とする対象を特定する段階をさらに含む、本発明1150の方法。
[本発明1156]
対象ががんの家族歴または患者歴を有する、本発明1155の方法。
[本発明1157]
対象ががんの症状を有する、本発明1150の方法。
[本発明1158]
化合物が局所投与される、本発明1150の方法。
[本発明1159]
腫瘍内に直接注射することによって、または腫瘍脈管構造に注射することによって化合物が投与される、本発明1158の方法。
[本発明1160]
化合物が全身投与される、本発明1150の方法。
[本発明1161]
化合物が、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、または経口投与される、本発明1160の方法。
[本発明1162]
薬学的に有効な量が0.1〜1000mg/kgである、本発明1150の方法。
[本発明1163]
薬学的に有効な量が1日当たり1回の用量で投与される、本発明1162の方法。
[本発明1164]
薬学的に有効な量が1日当たり2回またはそれ以上の用量で投与される、本発明1162の方法。
[本発明1165]
エクスビボでのパージ(purging)中に腫瘍細胞と接触させることによって化合物が投与される、本発明1150の方法。
[本発明1166]
a)腫瘍細胞において細胞傷害性を誘導すること;
b)腫瘍細胞を死滅させること;
c)腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導すること;
d)腫瘍細胞において分化を誘導すること;または
e)腫瘍細胞における増殖を阻害すること
を含む、本発明1150の方法。
[本発明1167]
腫瘍細胞が白血病細胞である、本発明1166の方法。
[本発明1168]
腫瘍細胞が、膀胱がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、結腸がん細胞、前立腺がん細胞、肝臓がん細胞、膵臓がん細胞、胃がん細胞、精巣がん細胞、脳がん細胞、卵巣がん細胞、リンパがん細胞、皮膚がん細胞、脳がん細胞、骨がん細胞、または軟部組織がん細胞である、本発明1166の方法。
[本発明1169]
薬学的に有効な量の第2の薬物の投与、放射線療法、遺伝子療法、および外科手術からなる群より選択される処置をさらに含む、本発明1150の方法。
[本発明1170]
(1)腫瘍細胞と第2の薬物を接触させる前に、腫瘍細胞と化合物を接触させる段階、
(2)腫瘍細胞と化合物を接触させる前に、腫瘍細胞と第2の薬物を接触させる段階、または
(3)腫瘍細胞と化合物および第2の薬物を同時に接触させる段階
をさらに含む、本発明1169の方法。
[本発明1171]
第2の薬物が、抗生物質、抗炎症剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、または免疫抑制剤である、本発明1169の方法。
[本発明1172]
第2の薬物が、アルキル化剤、アンドロゲン受容体モジュレーター、細胞骨格破壊剤(cytoskeletal disruptor)、エストロゲン受容体モジュレーター、ヒストン-デアセチラーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、トポイソメラーゼ阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である、本発明1169の方法。
[本発明1173]
第2の薬物が、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、9-cis-レチノイン酸、アクチノマイシンD、アリトレチノイン、オールトランスレチノイン酸、アンナマイシン、アキシチニブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボスチニブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、CD437、セジラニブ、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドラスタチン-10、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ヘキサメチルメラミン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ラパチニブ、LBH589、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、MS-275、ネラチニブ、ニロチニブ、ニトロソ尿素、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、セマキサニブ、セムスチン、酪酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ストレプトゾトシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スニチニブ、タモキシフェン、テニポシド、チオテパ(thiopeta)、チオグアニン、トポテカン、TRAIL、トラスツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンA、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンである、本発明1169の方法。
[本発明1174]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象において炎症性成分を伴う疾患を処置または予防する方法。
[本発明1175]
疾患が狼瘡または関節リウマチである、本発明1174の方法。
[本発明1176]
疾患が炎症性腸疾患である、本発明1174の方法。
[本発明1177]
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、本発明1176の方法。
[本発明1178]
炎症性成分を伴う疾患が心血管疾患である、本発明1174の方法。
[本発明1179]
炎症性成分を伴う疾患が糖尿病である、本発明1174の方法。
[本発明1180]
糖尿病が1型糖尿病である、本発明1179の方法。
[本発明1181]
糖尿病が2型糖尿病である、本発明1179の方法。
[本発明1182]
糖尿病に関連する1つまたは複数の合併症も有効に処置する、本発明1179の方法。
[本発明1183]
合併症が、肥満、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、筋壊死、網膜症、およびメタボリックシンドローム(シンドロームX)からなる群より選択される、本発明1182の方法。
[本発明1184]
炎症性成分を伴う疾患がメタボリックシンドローム(シンドロームX)である、本発明1174の方法。
[本発明1185]
炎症性成分を伴う疾患が皮膚病である、本発明1174の方法。
[本発明1186]
投与が局部投与または経口投与である、本発明1185の方法。
[本発明1187]
皮膚病が、乾癬、ざ瘡、またはアトピー性皮膚炎である、本発明1185の方法。
[本発明1188]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象において心血管疾患を処置または予防する方法。
[本発明1189]
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全、心筋炎、リウマチ性心疾患、弁疾患、冠動脈疾患、心内膜炎、または心筋梗塞である、本発明1188の方法。
[本発明1190]
薬学的に有効な量の第2の薬物を投与する段階をさらに含む、本発明1188の方法。
[本発明1191]
第2の薬物が、コレステロール降下薬、抗高脂血症剤、カルシウムチャンネル遮断薬、降圧剤、またはHMG-CoA還元酵素阻害剤である、本発明1190の方法。
[本発明1192]
第2の薬物が、アムロジピン、アスピリン、エゼチミブ、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、またはニトレンジピンである、本発明1191の方法。
[本発明1193]
第2の薬物が、アテノロール、ブシンドロール、カルベジロール、クロニジン、ドキサゾシン、インドラミン、ラベタロール、メチルドパ、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、テラゾシン、チモロール、またはトラゾリンである、本発明1191の方法。
[本発明1194]
第2の薬物がスタチンである、本発明1190の方法。
[本発明1195]
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、本発明1194の方法。
[本発明1196]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象において神経変性疾患を処置または予防する方法。
[本発明1197]
神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、本発明1196の方法。
[本発明1198]
神経変性疾患がアルツハイマー病である、本発明1197の方法。
[本発明1199]
神経変性疾患がMSである、本発明1197の方法。
[本発明1200]
MSが、一次進行型、再発寛解型、二次進行型、または進行再発型である、本発明1199の方法。
[本発明1201]
処置が対象の脳または脊髄にあるニューロンの脱髄を抑制する、本発明1199の方法。
[本発明1202]
処置が炎症性脱髄を抑制する、本発明1201の方法。
[本発明1203]
処置が対象の脳または脊髄におけるニューロン軸索の切断を抑制する、本発明1199の方法。
[本発明1204]
処置が対象の脳または脊髄における神経突起の切断を抑制する、本発明1199の方法。
[本発明1205]
処置が対象の脳または脊髄におけるニューロンのアポトーシスを抑制する、本発明1199の方法。
[本発明1206]
処置が対象の脳または脊髄におけるニューロン軸索の再ミエリン化を刺激する、本発明1199の方法。
[本発明1207]
処置がMS発作後に失われた機能を修復する、本発明1199の方法。
[本発明1208]
処置が新たなMS発作を予防する、本発明1199の方法。
[本発明1209]
処置がMS発作に起因する能力障害を予防する、本発明1199の方法。
[本発明1210]
対象が霊長類である、本発明1199の方法。
[本発明1211]
霊長類がヒトである、本発明1210の方法。
[本発明1212]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてiNOS遺伝子の過剰発現を特徴とする障害を処置または予防する方法。
[本発明1213]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象の細胞におけるIFN-γ誘導性一酸化窒素産生を阻害する方法。
[本発明1214]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてCOX-2遺伝子の過剰発現を特徴とする障害を治療または予防する方法。
[本発明1215]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象において腎/腎臓疾患(RKD)を処置する方法。
[本発明1216]
RKDが毒性傷害に起因する、本発明1215の方法。
[本発明1217]
毒性傷害が造影剤または薬物に起因する、本発明1216の方法。
[本発明1218]
薬物が化学療法剤である、本発明1217の方法。
[本発明1219]
RKDが虚血/再灌流傷害に起因する、本発明1215の方法。
[本発明1220]
RKDが糖尿病または高血圧に起因する、本発明1215の方法。
[本発明1221]
RKDが自己免疫疾患に起因する、本発明1215の方法。
[本発明1222]
RKDが慢性RKDに起因する、本発明1215の方法。
[本発明1223]
RKDが急性RKDに起因する、本発明1215の方法。
[本発明1224]
対象が透析を受けたことがあるか、透析を受けている、本発明1215の方法。
[本発明1225]
対象が腎移植を受けたことがあるか、腎移植を受ける候補である、本発明1215の方法。
[本発明1226]
対象が霊長類である、本発明1215の方法。
[本発明1227]
霊長類がヒトである、本発明1226の方法。
[本発明1228]
対象が、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ラット、またはモルモットである、本発明1215の方法。
[本発明1229]
薬学的に有効な量の本発明1001〜1113のいずれかの化合物を対象に投与する段階を含む、対象において糸球体濾過率またはクレアチニンクリアランスを改善する方法。
[本発明1230]
以下の式:
の標的化合物を作る方法であって、
以下の式:
の化合物と酸化剤を一組の条件下で反応させて、標的化合物を形成する段階を含む方法。
[本発明1231]
以下を含むキット:
本発明1001〜1113のいずれかの化合物;ならびに
化合物の投与の対象となる疾患状態、化合物の保管情報、投薬情報、および化合物の投与法に関する説明を示すものからなる群より選択される1つまたは複数の形態の情報を含む説明書。
[本発明1232]
複数回用量の形態で化合物を含む、本発明1231のキット。
[本発明1233]
本発明1001〜1113のいずれかの化合物;および
包装材料
を含む、製造物品。
[本発明1234]
包装材料が、化合物を収容するための容器を含む、本発明1233の製造物品。
[本発明1235]
容器が、化合物の投与の対象となる疾患状態、保管情報、投薬情報、および/または化合物の投与法に関する説明からなる群の1つまたは複数のメンバーを示すラベルを含む、本発明1234の製造物品。
[本発明1236]
化合物を複数回用量の形態で含む、本発明1233の製造物品。
例えば、疾患の処置および/または予防用を含む、抗酸化特性および抗炎症特性を有する新規化合物、それらの製造のための方法、およびそれらの使用のための方法が本明細書で開示される。
本明細書で使用する「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し、「アミノ」は-NH2を意味し(アミノという用語を含む基、例えばアルキルアミノの定義については以下を参照)、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO2を意味し、イミノは=NHを意味し(イミノという用語を含む基、例えばアルキルアミノの定義については以下を参照)、「シアノ」という用語は-CNを意味し、「アジド」は-N3を意味し、「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホンアミド」は-NHS(O)2-を意味し(スルホンアミドという用語を含む基、例えばアルキルスルホンアミドの定義については以下を参照)、「スルホニル」は-S(O)2-を意味し(スルホニルという用語を含む基、例えばアルキルスルホニルの定義については以下を参照)、「スルフィニル」は-S(O)-を意味し(スルフィニルという用語を含む基、例えばアルキルスルフィニルの定義については以下を参照)、および「シリル」は-SiH3を意味する(シリルという用語を含む基、例えばアルキルシリルの定義については以下を参照)。
といった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換アルカンジイル」という用語は、結合点としての1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、N、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、一価の非芳香族基であって、アルキンジイル基が2個のσ結合により結合している一価の非芳香族基を意味する。以下の基が置換アルカンジイル基の非限定的な例である: -CH(F)-、-CF2-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-および-CH2CH(Cl)-。
といった基がアルケンジイル基の非限定的な例である。「置換アルケンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、N、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、二価の非芳香族基であって、アルケンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の非芳香族基を意味する。以下の基が置換アルケンジイル基の非限定的な例である: -CF=CH-、-C(OH)=CH-および-CH2CH=C(Cl)-。
「置換アレーンジイル」という用語は、環原子がすべて炭素である1つまたは複数の6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての2個の芳香族炭素原子を有し、二価の基がN、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子をさらに有する、二価の基であって、アレーンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の基を意味する。
「置換ヘテロアレーンジイル」という用語は、環原子がすべて炭素である1つまたは複数の6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての2個の芳香族炭素原子を有し、二価の基がN、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子をさらに有する、二価の基であって、ヘテロアレーンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の基を意味する。
という構造は
という構造を含む。当業者が理解するように、そのような環原子のどの1個も、2個以上の二重結合の一部を形成しない。
は
を表す。
本開示の化合物は、以下のスキーム1および/または実施例のセクション(実施例2および3)で概略する方法を使用して作製することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに改変および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)で教示されている。
本開示の化合物を、NO産生の阻害、iNOS誘導、Nrf2標的遺伝子誘導、COX-2誘導の阻害、STAT3リン酸化の阻害、IL-6誘導性のリン酸化の抑制、TNFα誘導性のIκBα分解の阻害、NF-κB活性化の阻害、HO-1の誘導、TrxR1の誘導、γ-GCSの誘導および/またはフェリチン重鎖の誘導について検査した。実験結果の一部を以下の図面および表1に示す。さらなる実験の詳細は実施例1に示す。
炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性、および損傷組織の修復を与える、生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに過酸化水素、スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生および瘢痕形成(線維症)が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。正常な状況下では、炎症反応は制御されかつ一時的であり、感染症または傷害が適切に扱われれば組織的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。
さらに、本開示の化合物を使用することで、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導し、細胞分化を誘導し、がん細胞増殖を阻害し、炎症反応を阻害し、かつ/または化学予防能力において機能することができる。例えば、本発明は以下の特性のうち1つまたは複数を有する新規化合物を提供する: (1) アポトーシスを誘導しかつ悪性細胞と非悪性細胞との両方を分化させる能力、(2) 多くの悪性細胞または前悪性細胞の増殖の阻害剤としてのサブマイクロモルまたはナノモルレベルでの活性、(3) 炎症性酵素である誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の新規合成を抑制する能力、(4) NF-κB活性化を阻害する能力、および(5) ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)の発現を誘導する能力。
多発性硬化症(MS)について患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。MSは中枢神経系の炎症状態であることが知られている(Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997)。いくつかの調査に基づいて、炎症機構、酸化機構および/または免疫機構がアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)およびMSの発症に関与することを示唆するエビデンスが存在する(Bagasra et al., 1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997)。反応性アストロサイトと活性化ミクログリアとの両方が神経変性疾患(NDD)および神経炎症性疾患(NID)の原因に関係づけられており、酵素iNOSおよびCOX-2それぞれの産物としてのNOおよびプロスタグランジンの両方を合成する細胞として、ミクログリアが特に強調された。これらの酵素の新規形成は、インターフェロンγまたはインターロイキン1などの炎症性サイトカインが推進することがある。したがって、NOの過剰産生は、神経系のニューロンおよびオリゴデンドロサイトを含む、多くの機関の細胞および組織における炎症カスケードおよび/または酸化ダメージにつながり、結果的なADおよびMS、場合によればPDおよびALSの症状を伴うことがある(Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian and Coyle, 1996; Vodovotz et al., 1996)。疫学的データは、アラキドン酸エステルからのプロスタグランジンの合成を遮断するNSAIDの慢性的使用がADの発生の危険性を著しく低下させることを示している(McGeer et al., 1996; Stewart et al., 1997)。したがって、NOおよびプロスタグランジンの形成を遮断する薬剤を、NDDの予防および処置に対するアプローチに使用することができる。典型的には、そのような疾患を処置するための治療用候補の成功は、血液脳関門を侵入する能力を必要とする。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2009/0060873号を参照。
神経炎症の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。神経炎症は、中枢神経系におけるミクログリアおよびアストロサイトの応答および作用が基本的に炎症様の性質を有し、かつこれらの応答が多種多様な神経学的障害の発症および進行の中心をなすという概念を包含する。この概念はアルツハイマー病の分野で始まり(Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988)、それはこの疾患のわれわれの理解に革命を起こした(Akiyama et al., 2000)。これらの概念は他の神経変性疾患(Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson, 2001)、虚血性/毒性疾患(Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999)、腫瘍生物学(Graeber et al., 2002)、さらには正常な脳の発達に広げられた。
腎不全の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第12/352,473号を参照。本開示の別の局面は、腎不全の処置および予防用の新規の方法および化合物に関する。血液からの代謝老廃物の不十分なクリアランスおよび血中の電解質の異常な濃度を生じさせる、腎不全は、世界の至る所、特に先進国において重大な医学的問題である。糖尿病および高血圧は、慢性腎疾患(CKD)としても知られる慢性腎不全の最も重要な原因のひとつであるが、それは狼瘡などの他の状態にも関連している。急性腎不全は、特定の薬物(例えばアセトアミノフェン)もしくは有毒化学物質に対する曝露、またはショックもしくは移植などの外科的手順に関連する虚血再灌流障害により生じることがあり、慢性腎不全を生じさせることがある。多くの患者では、腎不全は、患者が生存を続けるために定期的な透析または腎移植を必要とする段階に進む。これらの手順のいずれも非常に傷害的であり、著しい副作用および生活の質の問題に関連している。副甲状腺機能亢進症および高リン血症などの腎不全のいくつかの合併症には有効な処置薬が存在するが、腎不全の根本的な進行を停止または逆転させる利用可能な処置薬はわかっていない。したがって、損なわれた腎機能を改善可能な薬剤は、腎不全の処置における著しい進歩を意味するであろう。
心血管疾患の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第12/352,473号を参照。心血管(CV)疾患は、世界中で最も重要な死亡原因の1つであり、多くの先進国では最大の死因である。CV疾患の病因は複雑であるが、原因の大部分は、決定的な臓器または組織に対する不十分なまたは完全に中断した血液供給に関係している。多くの場合、そのような状態は1つまたは複数の動脈硬化巣の破裂により生じ、これは決定的な血管において血流を遮断する血栓の形成につながる。そのような血栓症は心発作の主な原因であり、心発作では冠動脈のうち1つまたは複数が遮断され、心臓それ自体に対する血流が中断される。生じる虚血は、虚血事象中の酸素の欠乏と、血流が修復された後のフリーラジカルの過度の形成(虚血再灌流障害として知られる現象)との両方により、心臓組織に対する損傷が大きい。脳血栓中、大脳動脈または他の主な血管が血栓症により遮断される際に、同様の損傷が脳内で生じる。対照的に、出血性脳卒中は、血管の破裂および周囲の脳組織に対する出血を包含する。これは、大量の遊離ヘムおよび他の活性種の存在による出血の直近区域における酸化ストレス、ならびに損なわれた血流による脳の他の部分における虚血を作り出す。脳血管攣縮を多くの場合伴うくも膜下出血も、脳内で虚血再灌流障害を引き起こす。
糖尿病の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第12/352,473号を参照。糖尿病は、グルコースの循環レベルを身体が制御することの失敗を特徴とする複合疾患である。この失敗は、各種組織におけるグルコースの産生と吸収との両方を制御するペプチドホルモンであるインスリンの欠乏により生じることがある。インスリンの欠乏は、筋肉、脂肪および他の組織がグルコースを適切に吸収する能力を損ない、高血糖(異常に高レベルの血中グルコース)につながる。最も一般的には、そのようなインスリン欠乏は、膵臓の島細胞での不十分な産生により生じる。大部分の場合では、これは、1型糖尿病または若年発症糖尿病として知られる状態である、これらの細胞の自己免疫破壊により生じるが、身体外傷または何らかの他の原因によることもある。
RAの患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。典型的には、関節リウマチ(RA)の第1の徴候は滑膜裏層において現れ、滑膜線維芽細胞の増殖および関節縁での関節表面に対する付着を伴う(Lipsky, 1998)。続いて、マクロファージ、T細胞および他の炎症細胞が関節に補充され、そこでそれらはいくつかのメディエーターを産生する。メディエーターには、骨および軟骨の破壊につながる慢性続発症に寄与するサイトカインであるインターロイキン1 (IL-1)、および炎症において役割を果たす腫瘍壊死因子(TNF-α)が含まれる(Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001)。血漿中のIL-1の濃度は、健康な個人よりもRAの患者の方が著しく高く、特に血漿中IL-1レベルはRA疾患活性に相関している(Eastgate et al., 1988)。さらに、IL-1の滑液中レベルはRAの各種X線検査的および組織学的特徴に相関している(Kahle et al., 1992; Rooney et al., 1990)。
乾癬性関節炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。乾癬は、1.5〜3%の有病率を有する炎症性および増殖性の皮膚状態である。約20%の乾癬の患者が、いくつかのパターンを有する関節炎の特徴的形態を発生させる(Gladman, 1992; Jones et al., 1994; Gladman et al., 1995)。一部の個人は関節の症状を最初に呈するが、大多数は皮膚乾癬を最初に呈する。約3分の1の患者は彼らの皮膚および関節疾患の同時の増悪を示し(Gladman et al., 1987)、爪と遠位指節間関節疾患との間には組織分布的関係が存在する(Jones et al., 1994; Wright, 1956)。皮膚、爪および関節疾患を結びつける炎症プロセスは依然として説明困難であるが、免疫媒介性の病理が関係づけられる。
反応性関節炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。反応性関節炎(ReA)では、関節損傷の機序は不明であるが、サイトカインが重要な役割を果たす可能性が高い。より一般的なTh1プロファイルである高レベルのインターフェロンγ(IFN-γ)および低レベルのインターロイキン4 (IL-4)が報告された(Lahesmaa et al., 1992; Schlaak et al., 1992; Simon et al., 1993; Schlaak et al., 1996; Kotake et al., 1999; Ribbens et al., 2000)が、いくつかの研究は、関節リウマチ(RA)患者と比較した反応性関節炎患者の滑膜(Simon et al., 1994; Yin et al., 1999)および滑液(SF) (Yin et al., 1999; Yin et al., 1997)におけるIL-4およびIL-10の相対的優勢ならびにIFN-γおよび腫瘍壊死因子α(TNF-α)の相対的欠乏を示した。RA患者よりも反応性関節炎の方がTNF-α分泌レベルが低いことも、末梢血単核細胞(PBMC)のエクスビボ刺激後に報告された(Braun et al., 1999)。
腸炎性関節炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。典型的には、腸炎性関節炎(EA)はクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)との組み合わせで生じる。それは脊椎および仙腸関節を冒すこともある。腸炎性関節炎は、通常は膝または足首などの下肢の末梢関節を包含する。それはわずかなまたは限られた数の関節のみを一般的に包含するものであり、腸の状態に密接に従うことがある。これは潰瘍性大腸炎の患者の約11%およびクローン病の患者の21%で生じる。一般に、滑膜炎は自己限定性および非変形性である。
JRAの患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。子どもの関節炎の最も一般的な形態に関する用語である若年性関節リウマチ(JRA)は、滑膜の慢性炎症および肥大を特徴とする疾病のファミリーに適用される。この用語は、欧州では若年性慢性関節炎および/または若年性特発性関節炎と呼ばれる疾病のファミリーと重複しているが完全に同義というわけではない。
早期炎症性関節炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。異なる炎症性関節症の臨床症状は、疾患過程の早期では同様である。結果として、びらん性関節損傷につながる重度でかつ持続性の滑膜炎を発生させる危険性がある患者を、関節炎がより自己限定的である患者と区別することは、多くの場合困難である。治療を適切に標的化して、びらん性の疾患の患者を攻撃的に処置しかつより自己限定的な疾患の患者において不必要な毒性を回避するには、そのような区別は重要である。関節リウマチ(RA)などのびらん性関節症を診断するための現行の臨床基準は、早期の疾患には比較的有効ではなく、関節数および急性期応答などの疾患活性の伝統的マーカーは、予後不良を有する可能性が高い患者を十分には同定しない(Harrison et al., 1998)。滑膜において生じる病理事象を反映するパラメータが、重要な予後値を有する可能性が最も高い。
強直性脊椎炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。ASは、脊椎関節症のより広範な疾患分類内のサブセットとなる疾患である。各種サブセットの脊椎関節症に罹患する患者は、細菌感染症から遺伝にわたる、多くの場合非常に困難な疾患病因を有する。しかし、すべての亜群では、疾患プロセスの最終結果は軸関節炎である。各種患者集団に見られる早期の臨床的差異にもかかわらず、10〜20年の疾患過程後にはそれらの多くは最終的にほぼ同一になる。最近の研究は、疾患の発症から強直性脊椎炎の臨床診断までの平均時間が7.5年であることを示唆している(Khan, 1998)。これら同一の研究は、脊椎関節症が関節リウマチのそれに近い有病率を有し得ることを示唆している(Feldtkeller et al., 2003; Doran et al., 2003)。
潰瘍性大腸炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。潰瘍性大腸炎は、大腸の裏層において炎症、および潰瘍と呼ばれるただれを引き起こす疾患である。通常、炎症は直腸および結腸下部において生じるが、結腸全体を冒すことがある。稀に、潰瘍性大腸炎は、末端回腸と呼ばれる端部を除く小腸を冒す。潰瘍性大腸炎は大腸炎または直腸炎と呼ばれることもある。炎症は結腸を多くの場合空にして、下痢を引き起こす。結腸の裏層をなす細胞を炎症が死滅させた場所で潰瘍が形成され、潰瘍は出血して膿汁を産生する。
クローン病の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。免疫抑制が試みられた別の障害がクローン病である。クローン病の症状としては腸炎ならびに腸狭窄および瘻孔の発生が挙げられ、多くの場合、神経障害がこれらの症状に伴って起こる。5-アミノサリチレート(例えばメサラミン)または副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤が典型的に処方されるが、常に有効というわけではない(Botoman et al., 1998で考察)。シクロスポリンでの免疫抑制は、副腎皮質ステロイドに抵抗性があるかまたは不耐性である患者に時々有益である(Brynskov et al., 1989)。
SLEの患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の原因もまた、分かっていない。全身性エリテマトーデス(SLE)は、組織傷害につながる自己抗体および免疫複合体の組織中での沈着を特徴とする自己免疫リウマチ性疾患である(Kotzin, 1996)。MSおよび1型真性糖尿病などの自己免疫疾患とは対照的に、SLEは潜在的には複数の臓器系に直接関与し、その臨床症状は多様でかつ変動し得る(Kotzin and O'Dell, 1995により考察)。例えば、一部の患者は、皮疹および関節痛を主として示し、自然寛解を示し、ほとんど薬物療法を必要としないことがある。スペクトルの別の末端には、高用量のステロイドおよびシクロホスファミドなどの細胞傷害性薬での治療を必要とする重度でかつ進行性の腎臓合併症を示す患者が存在する(Kotzin, 1996)。
過敏性腸症候群(IBS)の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。IBSは、腹痛および腸習性の変化を特徴とする機能障害である。この症候群は青年期に始まることがあり、著しい能力障害に関連することがある。この症候群は均一な障害ではない。むしろ、IBSのサブタイプが、主な症状である下痢、便秘または疼痛に基づいて記述されている。発熱、体重減少および胃腸出血などの「警告」症状の非存在下で、限定的な精密検査が必要になる。IBSの診断を行った時点で、統合処置アプローチが症状の重症度を有効に減少させることができる。IBSは一般的な障害であるが、その有病率は変動している。一般に、IBSは米国の成人の約15%が罹患しており、女性では男性に比べて約3倍多く生じている(Jailwala et al., 2000)。
SSの患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。原発性シェーグレン症候群(SS)は、主として中年女性が罹患する(女性対男性比9:1)慢性で緩徐進行性の全身性自己免疫疾患であるが、幼児期を含む全年齢で見ることができる(Jonsson et al., 2002)。それは、CD4+、CD8+リンパ球およびB細胞を含む単核細胞により浸潤する外分泌腺の、リンパ球性の浸潤および破壊を特徴とする(Jonsson et al., 2002)。さらに、腺外(全身)症状が患者の3分の1に見られる(Jonsson et al., 2001)。
乾癬の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。乾癬は、米国の人口の2〜2.6パーセント、すなわち580万〜750万人が罹患する、薄片および炎症の慢性皮膚疾患である。この疾患は全年齢群で生じるが、主として成人が罹患する。それは男性と女性でほぼ等しく現れる。皮膚細胞が皮膚の表面の下のそれらの起源から急速に上昇し、それらが成熟する可能性ができる前に表面上に重層する場合に、乾癬が生じる。通常、この移動(代謝回転とも呼ぶ)は約1ヶ月を要するが、乾癬ではそれがわずか数日以内に生じることがある。乾癬は、その典型的な形態では、銀色の薄片で覆われた厚い赤色の(炎症の)皮膚の斑点を生じさせる。時々プラークと呼ばれるこれらの斑点は、通常かゆいかまたはひりひりする。最も多くの場合、それらは肘、膝、脚の他の部分、頭皮、下背部、顔、手掌、および足底の上で生じるが、身体上のどの部分の皮膚上でも生じ得る。この疾患は手指の爪、足指の爪、ならびに生殖器および口内の軟部組織を冒すこともある。患部関節の周囲の皮膚がひび割れることは通常ないが、乾癬を有する約100万人の人々は、関節炎の症状を生成する関節炎症を経験する。この状態を乾癬性関節炎と呼ぶ。
本開示の化合物は、ウイルス感染症および細菌感染症を含む感染性疾患の処置に有用であり得る。先に記したように、そのような感染症は重度の限局性または全身性の炎症反応に関連していることがある。例えば、インフルエンザは、肺の重度の炎症を引き起こすことがあり、細菌感染症は、敗血症の特徴である、複数の炎症性サイトサインの過剰産生を含む全身性超炎症反応を引き起こすことがある。さらに、本発明の化合物は、ウイルス病原体の複製の直接阻害に有用であり得る。以前の研究は、CDDOなどの関連化合物がマクロファージ中のHIVの複製を阻害し得ることを示した(Vazquez et al., J. Virol. 2005 Apr; 79(7):4479-91)。他の研究は、NF-κBシグナル伝達の阻害がインフルエンザウイルス複製を阻害し得ること、およびシクロペンテノンプロスタグランジンがウイルス複製を阻害し得ることを示した(例えば、Mazur et al., 2007; Pica et al., 2000)。
本開示の化合物を種々の方法で、例えば経口的にまたは注射(例えば皮下、静脈内、腹腔内など)で投与することができる。投与経路に応じて、活性化合物を材料中にコーティングすることで、化合物を不活性化し得る酸の作用および他の自然条件から化合物を保護することができる。疾患または創傷部位の持続灌流/点滴によりそれらを投与することもできる。
単独療法としての使用に加えて、本開示の化合物は併用療法においても用途を見出す。有効な併用療法は、両薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤により、または1つの組成物が本発明の方法のオレアノール酸誘導体を含みかつもう1つが第2の薬剤を含む、同時での2つの別個の組成物または製剤により実現することができる。あるいは、この療法は、数分〜数ヶ月の範囲の間隔で、他の薬剤処置に先行または後続する。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。以下の実施例で開示される技術が、本発明の実践において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実践の好ましい様式を構成すると考えることができることを、当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識するはずである。
方法および材料
一酸化窒素産生および細胞生存率。RAW264.7マクロファージをDMSOまたは薬物で2時間前処理した後、組換えマウスIFNγ(Sigma)で24時間処理した。培地中のNO濃度をGriess試薬系(Promega)を使用して決定した。細胞生存率をWST-1試薬(Roche)を使用して決定した。
(1) 8本の標準検量線(1枚のプレート)について、50mL管中で50:50(v:v)汎用緩衝液:アセトニトリル34mLを調製する。
(2) マルチチャンネルピペットを使用して、以下の通り緩衝液:アセトニトリルをディープウェルプレートに分注する(μL単位で)。
(3) マルチチャンネルピペットを使用して、以下の通りDMSOを同一のプレートに分注する。
(4) 以下の通りDMSO中10mM化合物をプレートに加える。
(5) カラム1および2をそれぞれ上下に10回ピペッティングすることで混合する。カラム3および4を上下に10回ピペッティングすることで混合する。以下のように段階希釈する(各移動後に上下に10回ピペッティングする)。
注 カラム11および12はDMSOのみを含有するため、化合物をこれらのウェルに移すべきではない。
(6) プレートを蓋で覆い、室温で20分間振盪する(200〜300rpm)。
(7) 全ウェルを上下に10回ピペッティングすることで混合する。
(8) 各ウェルから120μLを紫外線透過性プレートに移す。覆い、3〜5分間振盪する。ピペットを使用してウェル内のあらゆる気泡を除去する。
(9) 分光光度計(例えばSpectraMax(登録商標))上で220nmから500nmまで10nm増分で読み取る。
消耗品: Millipore(商標)Multiscreen(登録商標)溶解度フィルタープレート#MSSLBPC10
Greiner(登録商標)96ウェル使い捨てUV-Star分析プレート、VWR#655801
Greiner(登録商標)96ウェルポリプロピレンV字底回収プレート、VWR#651201
汎用水性緩衝液:
(a) 汎用緩衝液500mLを調製するために、以下を加え: Nanopure水250mL; エタノールアミン1.36mL (45mM); リン酸二水素カリウム3.08g (45mM); 酢酸カリウム2.21g (45mM); 徹底的に混合する。
(b) pHをHClで7.4に調整し、適量を0.15M KClで500mLに調整する。
(c) 濾過して微粒子を除去し、細菌増殖を減少させる。
(d) 暗所で4℃で保管する。
溶解度プロトコール:
(a) Millipore(商標)Multiscreen(登録商標)溶解度フィルタープレートの所望のウェルに汎用水性緩衝液285μLを加える。
(b) 適切なウェルにDMSO中10mM化合物15μLを加える。ブランク用に、フィルタープレートの6つのウェルに100% DMSO 15μLのみを加える。
(c) マルチチャンネルピペットを使用して、ウェルを上下に10回ピペッティングすることで混合する。プレート内のフィルターを先端で触れないように注意する。
(d) フィルタープレートを覆い、室温で90分間穏やかに振盪する(200〜300rpm)。
(e) Multiscreen(登録商標)溶解度フィルタープレートからの水溶液を減圧濾過してポリプロピレンV字底プレートに入れる。
(f) 濾液60μLを紫外線透過性プレート(Greiner(登録商標)UV-Star分析プレート)に移す。
(g) アセトニトリル60μLを各ウェルに加え、上下に10回ピペッティングすることで混合する。
(h) 覆い、3〜5分間穏やかに振盪する。ピペットであらゆる気泡を除去する。
(i) プレート中の各ウェルの吸光度を分光光度計(紫外/可視)上で所望の波長で測定する。異なる吸光度ピークを有するプレート中の化合物では、あるスペクトル(例えば220nm〜460nm)を読み取るように分光光度計を設定する。
(j) 各化合物について測定した吸光度および所定の標準曲線(段階1参照)を使用して濃度を同定する。
オレアノール酸誘導体の合成
スキーム1:
スキーム1に適用可能な試薬および条件は(a) LAH、室温〜65℃、1.5時間、52%(化合物2)および27%(化合物3)である。化合物2を化合物402-63に5工程で変換した(スキーム2)。化合物2をブリーチで処理して、2つの第二級アルコールを選択的に酸化することで化合物4を収率83%で得た。ナトリウムメトキシドを塩基として使用して4をギ酸エチルによりホルミル化することで化合物5を得て(収率70%)、これをEtOH水溶液中塩酸ヒドロキシルアミンで60℃で処理してイソオキサゾール6を収率76%(4より)で得た。塩基性条件下でのイソオキサゾールの開裂によりα-シアノケトン7を定量的収率でケトン形とエノール形との混合物として得た。化合物7を1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインで処理した後、ピリジンを塩基として使用してHBrを排除することで、化合物402-63を収率79%で得た。アルコール402-63をAc2O/ピリジンで処理して402-65を収率70%で得た。
スキーム2に適用可能な試薬および条件は(a) AcOH、ブリーチ、室温、1時間、83%; (b) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、1時間; (c) NH2OH・HCl、60℃、16時間、76% (4より); (d) NaOMe、55℃、2時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、3時間、79% (6より); (f) Ac2O、Py、DMAP、室温、30分、70%である。
スキーム3に適用可能な試薬および条件は(a) TMSI、CHCl3、50℃〜55℃、9時間、39%; (b) (i) (COCl)2、CH2Cl2、室温、15時間; (ii) TMSCHN2、CH3CN、50℃〜室温、24時間、74%; (c) (i) AgCO2Ph、Et3N、MeOH、50℃、2時間; (ii) NaOMe、MeOH、50℃、3時間; (iii) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、20分; (iv) ピリジン、50〜60℃、11時間、8% (9より); (d) LiOH、MeOH、H2O、室温〜50℃、19時間、52%である。
スキーム5に適用可能な試薬および条件は(a) N-(フェニルチオ)-フタルイミド、Bu3P、ベンゼン、室温、22時間、42%; (b) オキソン、EtOH、H2O、CH3CN、0℃〜室温、70時間、ジアステレオマー比約3:1; (c) (i) NaOMe、55℃、4時間; (ii) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃、2.5時間; (iii) ピリジン、55℃、4時間、11より64% (63255)および6% (63288)である。
スキーム6に適用可能な試薬および条件は(a) オキソン、EtOH、H2O、CH3CN、室温、24時間、91%; (b) NaOMe、55℃、2時間; (c) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃、1.5時間; (ii) ピリジン、55℃、3.5時間、13より64%である。
スキーム7に適用可能な試薬および条件は(a) (i) 塩化オキサリル、0℃〜室温、2時間; (ii) NH3 (MeOH中2M)、0℃〜室温、1時間、94%; (b) LAH、室温〜65℃、4時間; (c) (Boc)2O、NaHCO3、室温、4時間、16より60%; (d) PCC、NaOAc、室温、4時間、94%; (e) HCO2Et、NaOMe、室温、1.5時間; (f) NH2OH-HCl、60℃、2.5時間、75%; (g) NaOMe、55℃、2時間、89%; (h) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、2時間; (i) ピリジン、55℃、3時間、94%; (j) CF3CO2H、0℃、4時間、99%; (k) RX、塩基、詳細は表1を参照、である。
スキーム8に適用可能な試薬および条件は(a) TEMPO、IPh(OAc)2、室温、72時間、77%; (b) CH3PPh3 +Br-、KOt-Bu、室温、14時間、95%; (c) PCC、NaOAc、室温、2時間、87%; (d) (i) HCO2Et、NaOMe、室温、1.5時間; (ii) NH2OH-HCl、60℃、3時間、90%; (e) NaOMe、55℃、2時間; (f) DDQ、80℃、24より34%である。
スキーム9に適用可能な試薬および条件は(a) NMO、OsO4(触媒)、室温、24時間、79%; (b) NaOMe、55℃、3時間; (c) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、16時間、63221について26より42%; 63224について26より18%である。
スキーム12に適用可能な試薬および条件は(a) (i) BH3-THF、0℃〜室温、3時間; (ii) H2O2、NaOH、室温、14時間、86%; (b) TBSCl、イミダゾール、0℃〜室温、1時間、69%; (c) NMO、TPAP、室温、1時間、95%; (d) (i) LDA、-78℃、30分; (ii) TsCN、-78℃、2時間; (e) 3N HCl(水性)、室温、20分、49%; (f) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、2時間; (g) ピリジン、55℃、14時間、51%である。
スキーム13に適用可能な試薬および条件は(a) NaOMe、55℃、8時間; (b) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃、3時間; (ii) ピリジン、55℃、3時間、11より35%である。
スキーム15に適用可能な関係する試薬および条件は(a) デス・マーチンペルヨージナン、NaHCO3、室温、1時間、48%; (b) CF3CH2NH2、NaBH3CN、AcOH、室温、3時間、85%; (c) NaOMe、55℃、1時間、74%; (d) (i) DBDMH、0℃、1時間; (ii) ピリジン、55℃、3時間、55%である。
スキーム16に関する試薬および条件は(a) m-CPBA、室温、24時間、81%; (b) (i) NaOMe、55℃、3時間; (ii) 1N(水性)HCl、室温、5分、66%(化合物37について)および20%(化合物38について); (c) (i) DBDMH、0℃、1.5時間; (ii) ピリジン、55℃、4時間、15% (63283について)および32% (63284について); (d) NaH、室温、45分、43% (63283から63287へ)、55% (63284から63286へ)である。
スキーム17に適用可能な試薬および条件は(a) N-(メチルチオ)-フタルイミド、Bu3P、ベンゼン、室温、143時間、6.5%; (b) NaOMe、55℃、1.5時間; (c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、3時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、39より30%である。
スキーム21に適用可能な試薬および条件は(a) (i) NaOMe、55℃、2時間; (ii) KCN、室温、21時間、次に55℃、49時間、35%; (b) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃、3.5時間; (ii) ピリジン、55℃、20時間、42より66%である。
スキーム22に適用可能な試薬および条件は(a) CrO3、H2SO4/H2O、アセトン、-4℃〜11℃、1時間、57%; (b) HCO2Et、NaOMe、MeOH、-10℃〜3℃、1.5時間、93%; (c) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、54℃、1.5時間、97%; (d) NaOMe、MeOH、55℃、2.5時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、-35℃〜0℃〜室温、30分; (ii) ピリジン、55℃、3時間、45より92%; (f) 硫酸ジメチル、Na2CO3、THF、室温、18時間、次に50℃、5時間、次に80℃、3時間、48%である。
スキーム24に適用可能な試薬および条件は(a) (i) PhSiMe3、I2、39%; (b) (COCl)2、CH2Cl2、室温、3時間、93%; (c) TMSCH2、Et3N、CH2Cl2またはCH3CN; (d) Ag+、Et3Nである。
特定のオレアノール酸誘導体の特徴づけ
化合物2および3: 化合物1 (5.0g、10.3mmol)のTHF (100mL)溶液にLiAlH4溶液(THF中1.0M、42mL、42mmol)をN2下室温で加えた。室温で20分間攪拌後、LiAlH4溶液(THF中1.0M、21mL、21mmol)を再度加え、反応混合物を1時間還流させた。0℃に冷却後、水(10mL)を滴下した後、1N HCl(水性)(300mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(200mL)と混合した。析出した白色固体を濾取し、CH2Cl2 (2x100mL)で洗浄して、化合物3 (500mg、10%)を得た。一緒にした濾液をシリカゲルカラム上に載せ、ヘキサン中0%〜100% EtOAcで溶出させて、化合物2 (2.60g、52%)およびさらなる化合物3 (800mg、17%)を得た。化合物2および3はいずれも白色固体である。
化合物2:
化合物3:
化合物63283:
C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。
化合物63284:
C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。
C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。
C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。
C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。
Claims (21)
- 以下の式:
の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、または互変異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、ヘテロアリールスルホニル(C≦12)、ヘテロアラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルスルフィニル(C≦12)、アルケニルスルフィニル(C≦12)、アルキニルスルフィニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アラルキルスルフィニル(C≦12)、ヘテロアリールスルフィニル(C≦12)、ヘテロアラルキルスルフィニル(C≦12)、アルキルホスホニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
YおよびRaは、YおよびRaが−O−およびアルカンジイル(C1−5)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜七員環を形成し、さらに、Yは−CH−であり、かつRaは−CH2−である。 - のようにさらに定義される、請求項1記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、または互変異性体:
式中、
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル、もしくはシアノ;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アリールスルフィニル(C≦12)、アルキルホスフェート(C≦12)、ジアルキルホスフェート(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。 - Yが−C(OH)HCH2−である、請求項1記載の化合物。
- Raが−OHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Raが−Clである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Raが−Brである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Raが−Hである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Raがアシル(C1−3)または置換アシル(C1−3)である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Raがアシルオキシ(C1−8)または置換アシルオキシ(C1−3)である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Raが、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、もしくはアミド(C≦12)、またはこれらの群のいずれかの置換型である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 炎症性成分を伴う疾患の処置のための薬剤の製造における請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症性成分を伴う疾患の処置に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 炎症性成分を伴う疾患の処置に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を含む組成物。
- 以下の式:
の化合物、あるいは、その塩または互変異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。 - 以下の式:
の化合物、あるいは、その塩または互変異性体:
式中、
Yは、アルカンジイル(C≦8)、アルケンジイル(C≦8)、アルキンジイル(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
Raは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロアラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アルケニルオキシ(C≦12)、アルキニルオキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、ヘテロアラルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アルケニルアミノ(C≦12)、アルキニルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アルケニルチオ(C≦12)、アルキニルチオ(C≦12)、アリールチオ(C≦12)、アラルキルチオ(C≦12)、ヘテロアリールチオ(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ(C≦12)、アシルチオ(C≦12)、チオアシル(C≦12)、アルキルスルホニル(C≦12)、アルケニルスルホニル(C≦12)、アルキニルスルホニル(C≦12)、アリールスルホニル(C≦12)、アラルキルスルホニル(C≦12)、アルキルアンモニウム(C≦12)、アルキルスルホニウム(C≦12)、アルキルシリル(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
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