JP2011518192A - 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７同族体化オレアノール酸誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、変形物が本明細書において定義される、式(I)を有する新規のオレアノール酸誘導体を提供するが、これに限定されない。このような化合物を含む、薬学的組成物、キット、および製造物品、このような化合物を製造するのに有用な方法および中間体、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法も提供される。

Description

本出願は、2008年4月18日出願の米国仮出願第61/046,366号および2008年11月4日出願の米国仮出願第61/111,294号の優先権の恩典を主張し、両出願の全内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

I. 発明の分野
本開示は一般に、生物学および医学の分野に関する。より詳しくは、酸化ストレスおよび炎症に関連する疾患などの疾患の処置および予防のための化合物および方法に関する。

II.関連技術の説明
多くの重篤でかつ難治性のヒトの疾患は、炎症状態とは伝統的に見られていなかった、がん、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの疾患を含む炎症プロセスの調節不全に関連している。同様に、関節リウマチ、狼瘡、乾癬および多発性硬化症などの自己免疫疾患は、免疫系における自己対非自己の認識機構および応答機構の機能障害により生じる、患部組織における炎症プロセスの不適切かつ慢性的な活性化を包含する。アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患では、神経損傷は、ミクログリアの活性化、および高レベルの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質に相関している。

炎症の一局面はプロスタグランジンEなどの炎症性プロスタグランジンの産生であり、その前駆体は酵素シクロオキシゲナーゼ(COX-2)により産生される。高レベルのCOX-2は炎症組織に見られる。したがって、COX-2の阻害が炎症の多くの症状を減少させることが知られており、いくつかの重要な抗炎症剤(例えばイブプロフェンおよびセレコキシブ)はCOX-2活性を阻害することで作用する。しかし、最近の研究は、シクロペンテノンプロスタグランジンのあるクラス(例えば15-デオキシプロスタグランジンJ2、別名PGJ2)が、炎症の組織的消散を刺激する上で役割を果たすことを示した。COX-2はシクロペンテノンプロスタグランジンの産生にも関連している。したがって、COX-2の阻害は、炎症の完全消散に干渉することで、潜在的に組織中の活性化免疫細胞の残留を促進しかつ慢性的な「くすぶり型の」炎症を導くことがある。この効果は、選択的COX-2阻害剤を長期間使用する患者における心血管疾患の発生率の増加の原因であることがある。抗炎症剤の別の重要なクラスである副腎皮質ステロイドは、多くの望ましくない副作用を有し、慢性的使用には多くの場合好適ではない。抗TNFモノクローナル抗体などのより新規のタンパク質系薬物は、関節リウマチなどのいくつかの自己免疫疾患の処置に有効であることが判明した。しかし、これらの化合物は、注射により投与しなければならず、すべての患者に有効というわけではなく、重度の副作用を有することがある。炎症の多くの重度の形態(例えば敗血症、急性膵炎)では、既存の薬物は無効である。さらに、現在利用可能な薬物は著しい抗酸化特性を有しておらず、ペルオキシナイトライトなどの活性酸素種および関連分子の過剰産生に関連する酸化ストレスを減少させる上で有効ではない。したがって、抗酸化特性および抗炎症特性を有する治療薬の改善が早急に必要とされている。

オレアノール酸の一連の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびCOX-2のIFN-γによる誘導などの細胞炎症プロセスの阻害剤であることがわかった。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al. (2000a); Honda et al. (2000b)およびHonda et al. (2002)を参照。例えば、これらのうちの1つである2-シアノ-3,12-ジオキソオレアン-1,9(11)-ジエン-28-酸メチルエステル(CDDO-Me)は、がんおよび糖尿病性腎症を含む、炎症に関係する種々の障害について現在治験中である。これらの分子の薬理学は複雑であるが、これはこれらの分子が複数のタンパク質標的の機能に影響を与え、それにより酸化ストレス、細胞周期調節および炎症に関係するいくつかの重要な細胞シグナル伝達経路の機能を調節することがわかったためである(例えばDinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al.,2007)。公知のオレアノール酸誘導体の生物活性プロファイルが変動することを考慮し、かつ強力な抗酸化効果および抗炎症効果を有する化合物で処置可能である多種多様な疾患に鑑み、疾患の処置または予防用の新規候補を合成することが望ましい。

1つの局面において、本開示は、抗酸化性および抗炎症性を有する新たな化合物、これらを製造する方法、ならびにこれらを使用する方法を提供する。下記の、または具体的に命名された一般式または特定の式によってカバーされる化合物は、本明細書において、「本発明の化合物」、「本開示の化合物」、または「オレアノール酸誘導体」と言及されることがある。

1つの局面において、本開示は、以下の式:

の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、ヘテロアリールスルホニル_(C≦12)、ヘテロアラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルスルフィニル_(C≦12)、アルケニルスルフィニル_(C≦12)、アルキニルスルフィニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アラルキルスルフィニル_(C≦12)、ヘテロアリールスルフィニル_(C≦12)、ヘテロアラルキルスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスホニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-5)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜七員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;あるいは
Y、R_a、ならびに炭素番号13、17および18は、R_aが炭素13に結合するように環を形成し、Yは、アルカンジイル_(C=1)または置換アルカンジイル_(C=1)であり、かつR_aは-O-であり;
X₁およびX₂は独立して、水素、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
水素もしくはヒドロキシ;
アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R₁は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R₂は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R₃は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R₃は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R₃が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部であり;
R₄およびR₅はそれぞれ独立して、アルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;
R₆は、水素、ヒドロキシまたはオキソであり;かつ
R₇は、水素またはヒドロキシであり;
R₈、R₉、R₁₀およびR₁₁はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)または置換アルコキシ_(C≦8)である、化合物;あるいは、
その薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体を提供する。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である：
式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、ヘテロアリールスルホニル_(C≦12)、ヘテロアラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルスルフィニル_(C≦12)、アルケニルスルフィニル_(C≦12)、アルキニルスルフィニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アラルキルスルフィニル_(C≦12)、ヘテロアリールスルフィニル_(C≦12)、ヘテロアラルキルスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスホニル_(C≦12)、アルキルホスホニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-4)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜六員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;
X₁およびX₂は独立して、
水素、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
水素;
アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R₁は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R₂は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R₃は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R₃は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R₃が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部であり;
R₄およびR₅はそれぞれ独立して、アルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;かつ
R₆およびR₇はそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシである。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である：
式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦5)または置換アルカンジイル_(C≦5)であり;
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;または
YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;
R₂は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R₃は、
存在しないか、もしくは水素;
アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R₃は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R₃が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である：
式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;または
YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;
X₁およびX₂は独立して、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
水素;
アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基
であり;
但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R₁は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R₂は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R₄は、アルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である：
式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;または
YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;
X₁は、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
水素;
アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
インビボで水素に変換可能な置換基であり;
但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R₁は、
水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R₂は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である：
式中、
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R₂は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である：
式中、
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である：
式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦3)または置換アルカンジイル_(C≦3)であり;
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
R₂は、
シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体である：
式中、
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体である：
式中、
R_aは、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体である：
式中、
R_aは、ヒドロキシ、シアノ、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、または置換アシル_(C≦8)である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体である：
式中、
R_aは、ヒドロキシ、シアノ、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、アミド_(C≦8)、または置換アミド_(C≦8)である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義されるか、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体である：
式中、
R_aは、ヒドロキシ、シアノ、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、または置換アシル_(C≦8)である。

一部の態様において、化合物は、以下:

のようにさらに定義され、式中、
R_aは、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、もしくはアミド_(C≦12)、またはこれらの群のいずれかの置換型である。

Y基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、Yは、アルカンジイル_(C1-4)または置換アルカンジイル_(C1-4)でもよい。他のバリエーションにおいて、Yは-CH₂-でもよい。他のバリエーションにおいて、Yは-C(OH)HCH₂-でもよい。他のバリエーションにおいて、Yは-C≡C-でもよい。

X₁基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、X₁はOR_bでもよく、R_bは存在しない。X₂基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、X₂は水素でもよい。

R_a基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R_aは-OHでもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは-CNでもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは-Clでもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは-Brでもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは-Hでもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはアシル_(C1-6)または置換アシル_(C1-6)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはアシル_(C4-6)または置換アシル_(C4-6)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはアシル_(C1-4)または置換アシル_(C1-4)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはアシル_(C1-3)または置換アシル_(C1-3)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは、-C(=O)OH、-C(=O)OCH₃、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)NHCH₂CH₃、および-C(=O)NHCH₂CF₃からなる群より選択されてもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはアシルオキシ_(C1-8)または置換アシルオキシ_(C1-3)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは置換アシルオキシ_(C1-3)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはアシルオキシ_(C2-8)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはフルオロ基を含んでもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはトリフルオロメチル基を含んでもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、もしくはアミド_(C≦12)、またはこれらの群のいずれかの置換型でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは、アリールスルホニル_(C≦8)またはアリールスルフィニル_(C≦8)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは-OP(O)(OH)₂でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは、アルキルホスフェート_(C≦12)またはジアルキルホスフェート_(C≦12)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはジアルキルホスフェート_(C≦8)でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは-OP(O)(OEt)₂でもよい。他のバリエーションにおいて、R_aは1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルでもよい。-Y-R_a基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、-Y-R_aはオキシラン-2-イルでもよい。-Y-R_a基を含有する前記のそれぞれの態様の別のバリエーションでは、-Y-R_aは1,3-ジオキソラン-4-イルでもよい。

R₁基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₁は、-H、-OH、または-Fでもよい。これらのバリエーションの一部では、R₁は-Hでもよい。R₂基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₂は-CNでもよい。他のバリエーションにおいて、R₂は-CF₃でもよい。他のバリエーションにおいて、R₂は置換アシル_(C1-3)でもよい。他のバリエーションにおいて、R₂は、-C(=O)NHS(=O)₂CH₃でもよい。R₃基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₃は存在しなくてもよい。R₄基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₄はメチルでもよい。他のバリエーションにおいて、R₄はヒドロキシメチルでもよい。

R₄および/またはR₅基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₄および/またはR₅はそれぞれ独立してメチルでもよい。R₆および/またはR₇基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₆および/またはR₇はそれぞれ独立して水素でもよい。R₈および/またはR₉基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₈および/またはR₉基はそれぞれ独立して水素でもよい。R₁₀および/またはR₁₁基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₁₀および/またはR₁₁基はそれぞれ独立してメチルでもよい。

前記の態様の1つまたは複数の一部のバリエーションでは、Y、R_a、ならびに炭素番号13、17および18は環を形成し、Yは、アルカンジイル_(C=1)または置換アルカンジイル_(C=1)であり、かつR_aは-O-である。前記の態様の1つまたは複数の一部のバリエーションでは、炭素9と炭素11との結合は単結合である。前記の態様の1つまたは複数の一部のバリエーションでは、炭素9と炭素11との結合は二重結合である。

本開示によって提供される特定の化合物の例には、以下が含まれる。
メチル-2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)アセテート、
2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)酢酸、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)酢酸メチル、
(6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-ビニル-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(アミノメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(アミノメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリルトリフルオロ酢酸、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((シアノメチルアミノ)メチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
N-(((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド、
N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(メトキシメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチルアミノ)メチル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-(((2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチルアミノ)メチル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルチオメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルジエチルホスフェート、
tert-ブチル((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルカルバメート,
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルフィニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルホニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル二水素ホスフェート、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-((R)-オキシラン-2-イル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((S)-1,3-ジオキソラン-4-イル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルフィニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル2,2,2-トリフルオロアセテート、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルピバレート、
((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルベンゾエート、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-シアノ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
(4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-エチニル-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)酢酸、
メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)アセテート、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-エチルアセトアミド、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2-フルオロエチル)アセトアミド、
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)アセトアミド、および
2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド。

本発明によって提供される化合物の非限定的な例には、以下に示した式による化合物ならびに/またはその薬学的に許容される塩が含まれる。ある特定の態様において、これらの化合物は、他のその光学異性体を実質的に含まない。

一部の態様において、以下の化合物の1つまたは複数が意図される。

一部の態様において、本発明は、以下の式:

の化合物であって、式中、
R_aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはシアノ;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である、化合物;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。例えば、本発明は、以下の式:

またはその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。式中、R_aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、もしくはシアノ;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体である。

一部の態様において、本発明は、以下の式:

の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R₁は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R₂は、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である、化合物;あるいは、
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。例えば、本発明は、

または塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体、例えば、

を提供する。一部の態様において、この光学異性体は、他のその光学異性体を実質的に含まない。

一部の態様において、本発明は、以下の式:

の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X₁は、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、水素;アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R₁は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R’は、ヒドロキシ、アルコキシ_(C≦12)、置換アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、置換アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、置換アラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、もしくは置換アシルオキシ_(C≦12)である、化合物;
あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。これらの態様の一部において、R’はアセチルオキシである。これらの態様の他において、R’はヒドロキシである。例えば、本発明は、

または塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体、例えば、

を提供する。ある特定の態様において、この光学異性体は、他のその光学異性体を実質的に含まない。

一部の態様において、本発明は、以下の式:

の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X₁は、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、水素;アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R₁は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である、化合物;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。

一部の態様において、本発明は、以下の式:

の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X₁は、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、水素;アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R₁は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R’は、ヒドロキシ、アルコキシ_(C≦12)、置換アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、置換アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、置換アラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、または置換アシルオキシ_(C≦12)である、化合物;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。これらの態様の一部において、R’はアセチルオキシである。これらの態様の他において、R’はヒドロキシである。例えば、本発明は、

または塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体、例えば、

を提供する。ある特定の態様において、この光学異性体は、他のその光学異性体を実質的に含まない。

一部の態様において、本発明は、以下の式:

の化合物であって、式中、
Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
R_aは、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
X₁は、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、水素;アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
R₁は、水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である、化合物;あるいは
その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体を提供する。例えば、本発明は、

または塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体、例えば、

を提供する。ある特定の態様において、この光学異性体は、他のその光学異性体を実質的に含まない。

Y基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、Yは、アルカンジイル_(C1-4)または置換アルカンジイル_(C1-4)でもよい。これらのバリエーションの一部では、Yは-CH₂-でもよい。X₁基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、X₁はOR_bでもよく、R_bは存在しなくてもよい。

R_a基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R_aは-OHでもよい。他のバリエーションにおいて、R_aはアシル_(C1-6)または置換アシル_(C1-6)でもよい。これらのバリエーションの一部では、R_aは、アシル_(C4-6)または置換アシル_(C4-6)でもよい。これらのバリエーションの一部では、R_aは、アシル_(C1-4)または置換アシル_(C1-4)でもよい。これらのバリエーションの一部では、R_aは、アシル_(C1-3)または置換アシル_(C1-3)でもよい。これらのバリエーションの一部では、R_aは、-C(=O)OH、-C(=O)OCH₃、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)NHCH₂CH₃、および-C(=O)NHCH₂CF₃からなる群より選択されてもよい。さらに他のバリエーションにおいて、R_aは、アシルオキシ_(C1-3)または置換アシルオキシ_(C1-3)でもよい。

R₁基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₁は-H、-OH、または-Fでもよい。これらのバリエーションの一部では、R₁は-Hでもよい。R₂基を含有する前記の態様のそれぞれのバリエーションでは、R₂は-CNでもよい。他のバリエーションにおいて、R₂は置換アシル_(C1-3)でもよい。例えば、R₂は-C(=O)NHS(=O)₂CH₃でもよい。

一部の態様において、本発明は、酸化ストレス、炎症、および/または炎症シグナル伝達経路の調節不全が関与する異常が見られる疾患または障害を予防および/または処置するのに有用な化合物を提供する。一部のバリエーションでは、疾患または障害は、患部組織における誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)および/または誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)の過剰発現を特徴としてもよい。一部のバリエーションでは、疾患または障害は、患部組織における活性酸素種(ROS)または活性窒素種(RNS)、例えば、スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素、またはペルオキシナイトライトの過剰産生を特徴としてもよい。一部のバリエーションでは、疾患または障害は、炎症性サイトカインまたは他の炎症関連タンパク質、例えば、TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、ICAM-1、VCAM-1、およびVEGFの過剰産生を特徴とする。このような疾患または障害は、一部の態様において、がん(例えば、固形腫瘍、白血病、骨髄腫、リンパ腫、および他のがん)、臓器不全に関連する線維症、または過度の瘢痕の場合のように、ある特定の細胞の望ましくない増殖を伴うことがある。疾患または障害の非限定的な例には、狼瘡、関節リウマチ、若年発症糖尿病、多発性硬化症、乾癬、およびクローン病が含まれる。さらに非限定的な例には、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、血管手術後の再狭窄、高血圧、および脈管炎;神経変性疾患または神経筋疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS、および筋ジストロフィー;神経障害、例えば、てんかんおよび失調;精神神経状態、例えば、大鬱病、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経性食欲不振症、ADHD、および自閉症スペクトラム障害;網膜疾患、例えば、黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、および網膜炎;炎症性疼痛および神経障害性疼痛を含む、慢性疼痛症候群および急性疼痛症候群;聴覚消失および耳鳴;糖尿病、ならびにメタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、および糖尿病性潰瘍を含む糖尿病合併症;呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、および嚢胞性線維症;炎症性腸疾患;骨粗鬆症、変形性関節症、および骨および軟骨の他の変性状態;腎不全、肝不全(硬変および肝炎を含む)、ならびに膵炎を含む、急性臓器不全または慢性臓器不全;血栓性脳卒中もしくは出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管けいれん、心筋梗塞、ショック、または外傷に関連する虚血-再灌流傷害;急性または慢性の移植不全または拒絶反応および移植片対宿主病を含む、臓器移植または組織移植の合併症;アトピー性皮膚炎およびざ瘡を含む皮膚病;敗血症および敗血症ショック;インフルエンザおよび上気道感染に関連する呼吸器炎症を含む、感染に関連する過度の炎症;放射線療法または化学療法を含むがん療法に関連する粘膜炎;ならびに重度の火傷が含まれる。

一部の態様において、本開示の化合物は薬学的に許容される塩の形態である。他の態様において、本開示の化合物は薬学的に許容される塩の形をしていない。

一部の態様において、本開示の化合物は前記の式のエステルでもよい。エステルは、例えば、式のヒドロキシ基とビオチンのカルボン酸基との縮合反応に起因してもよい。

いくつかの態様では、本開示の化合物は立体異性体の混合物として存在し得る。他の態様では、本開示の化合物は単一の立体異性体として存在する。

いくつかの態様では、本開示の化合物は、0.2μM未満のIC₅₀値を例えば有する、マクロファージにおけるIFN-γ誘導性の亜酸化窒素(NO)産生の阻害剤であり得る。

本開示の他の一般的局面は、有効成分としての本開示の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を企図する。例えば、組成物は経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病変内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、くも膜下腔内、気管内、腫瘍内、臍内、膣内、静脈内、小胞内、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、経口、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム、脂質組成物、カテーテル、洗浄、持続点滴、点滴、吸入、注射、局部送達、限局性灌流、標的細胞の直接浸漬、またはその任意の組み合わせからなる群より選択される経路による投与に適応し得る。特定の態様では、組成物は経口送達用に調剤可能である。特定の態様では、組成物は硬もしくは軟カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁液剤、オブラート剤またはエリキシル剤として調剤されている。いくつかの態様では、軟カプセルはゼラチンカプセルである。経口送達用に調剤されている組成物などのいくつかの組成物は保護コーティングを含み得る。経口送達用に調剤されている組成物などのいくつかの組成物は、吸収を遅延させる薬剤をさらに含む。経口送達用に調剤されている組成物などのいくつかの組成物は、溶解性または分散性を強化する薬剤をさらに含む。いくつかの組成物は、リポソーム、油および水型エマルジョンまたは水および油型エマルジョン中に分散している本開示の化合物を含み得る。

本開示のさらに別の一般的局面は、本開示の薬学的に有効量の化合物を対象に投与する段階を含む治療方法を企図する。例えば、対象はヒトであり得る。本開示のこれらのまたは任意の他の方法は、処置を必要とする対象を同定する段階をさらに含み得る。

本開示の別の方法は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてがんを処置する方法を企図する。がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精上皮腫などの任意の種類のがんであり得る。他の種類のがんには膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、尿生殖器がん、頭部がん、喉頭がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がんまたは精巣がんが含まれる。これらのまたは任意の他の方法では、対象は霊長類であり得る。このまたは任意の他の方法は、処置を必要とする対象を同定する段階をさらに含み得る。対象はがんの家族歴または患者歴を有し得る。いくつかの態様では、対象はがんの症状を有する。本発明の化合物を、本明細書に記載の任意の方法を経由して、例えば局部的に投与することができる。いくつかの態様では、化合物を直接腫瘍内注射または腫瘍脈管構造に対する注射により投与する。いくつかの態様では、化合物を全身投与することができる。いくつかの態様では、化合物を静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下または経口投与することができる。

薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてがんを処置する方法に関するいくつかの態様では、薬学的有効量は0.1〜1000mg/kgである。いくつかの態様では、薬学的有効量を1日当たり単一用量で投与する。いくつかの態様では、薬学的有効量を1日当たり2つ以上の用量で投与する。例えば、化合物を、エクスビボでのパージ（purging）中に腫瘍細胞を接触させることにより投与することができる。処置方法は以下のうち任意の1つまたは複数を含み得る: a) 腫瘍細胞において細胞傷害性を誘導すること; b) 腫瘍細胞を死滅させること; c) 腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導すること; d) 腫瘍細胞において分化を誘導すること; またはe) 腫瘍細胞において増殖を阻害すること。腫瘍細胞は、白血病細胞などの任意の種類の腫瘍細胞であり得る。他の種類の細胞には、例えば膀胱がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、結腸がん細胞、前立腺がん細胞、肝がん細胞、膵臓がん細胞、胃がん細胞、精巣がん細胞、脳がん細胞、卵巣がん細胞、リンパがん細胞、皮膚がん細胞、脳がん細胞、骨がん細胞または軟部組織がん細胞が含まれる。

併用処置療法も本開示により企図される。例えば、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてがんを処置する方法に関して、本方法は薬学的有効量の第2の薬物の投与、放射線療法、遺伝子治療および外科手術からなる群より選択される処置をさらに含み得る。そのような方法は、(1) 腫瘍細胞と第2の薬物とを接触させる前に腫瘍細胞と化合物とを接触させる段階、(2) 腫瘍細胞と化合物とを接触させる前に腫瘍細胞と第2の薬物とを接触させる段階、または(3) 腫瘍細胞と化合物および第2の薬物とを同時に接触させる段階をさらに含み得る。いくつかの態様では、第2の薬物は抗生物質、抗炎症剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤または免疫抑制剤であり得る。第2の薬物はアルキル化剤、アンドロゲン受容体モジュレーター、細胞骨格破壊剤（cytoskeletal disruptor）、エストロゲン受容体モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、トポイソメラーゼ阻害剤またはチロシンキナーゼ阻害剤であり得る。いくつかの態様では、第2の薬物は5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、9-cis-レチノイン酸、アクチノマイシンD、アリトレチノイン、オールトランスレチノイン酸、アナマイシン(annamycin)、アキシチニブ、ベリノスタット(belinostat)、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボスチニブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、CD437、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドラスタチン-10、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、ヘキサメチルメラミン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ラパチニブ、LBH589、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、MS-275、ネラチニブ、ニロチニブ、ニトロソウレア、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、セマキサニブ(semaxanib)、セムスチン、酪酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ストレプトゾトシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スニチニブ、タモキシフェン、テニポシド、チオテパ(thiopeta)、チオグアニン、トポテカン、TRAIL、トラスツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンA、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンである。

薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において炎症性成分を伴う疾患を処置または予防する方法も企図される。例えば、疾患は狼瘡または関節リウマチであり得る。疾患はクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患であり得る。炎症性成分を伴う疾患は心血管疾患であり得る。炎症性成分を伴う疾患は、1型または2型糖尿病などの糖尿病であり得る。本開示の化合物を使用して、糖尿病に関連する合併症を処置することもできる。そのような合併症は当技術分野で周知であり、例えば肥満、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、ニューロパシー、筋壊死、網膜症およびメタボリックシンドローム(シンドロームX)が含まれる。炎症性成分を伴う疾患は、乾癬、ざ瘡またはアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患であり得る。そのような皮膚疾患の処置方法における本開示の化合物の投与は、例えば局部投与または経口投与であり得る。

炎症性成分を伴う疾患はメタボリックシンドローム(シンドロームX)であり得る。この症候群を有する患者は、以下の5つの症状の群より選択される3つ以上の症状を有することを特徴とする: (1) 腹部肥満; (2) 高トリグリセリド血症; (3) 低高密度リポタンパク質コレステロール(HDL); (4) 高血圧; および(5) 患者が糖尿病でもある場合に2型糖尿病に特有の範囲内にあり得る高空腹時血糖。これらの各症状は、参照により本明細書に組み入れられるthe Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670に定義されている。メタボリックシンドロームを有する患者は、顕性の真性糖尿病を有するかまたは発生される場合であれ、そうでない場合であれ、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患などの、2型糖尿病と共に生じる上記で列挙した大血管性合併症および微小血管性合併症を発生させる危険性の増加を有する。

本開示の別の一般的方法は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において心血管疾患を処置または予防する方法を伴う。例えば、心血管疾患はアテローム性動脈硬化症、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全、心筋炎、リウマチ性心疾患、弁疾患、冠動脈疾患、心内膜炎または心筋梗塞であり得る。併用療法もそのような方法について企図される。例えば、そのような方法は薬学的有効量の第2の薬物を投与する段階をさらに含み得る。例えば、第2の薬物はコレステロール降下薬、抗高脂血症剤、カルシウムチャネル遮断薬、降圧剤またはHMG-CoA還元酵素阻害剤であり得る。第2の薬物の非限定的な例にはアムロジピン、アスピリン、エゼチミブ、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピンまたはニトレンジピンが含まれる。第2の薬物の他の非限定的な例にはアテノロール、ブシンドロール、カルベジロール、クロニジン、ドキサゾシン、インドラミン、ラベタロール、メチルドーパ、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、テラゾシン、チモロールまたはトラゾリンが含まれる。例えば、第2の薬物はアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンなどのスタチンであり得る。

薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において神経変性疾患を処置または予防する方法も企図される。例えば、神経変性疾患はパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択することができる。特定の態様では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の態様では、神経変性疾患は一次進行型、再発寛解型、二次進行型または進行再発型MSなどのMSである。例えば、対象は霊長類であり得る。対象はヒトであり得る。

薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において神経変性疾患を処置または予防する方法の特定の態様では、処置は対象の脳または脊髄においてニューロンの脱髄を抑制する。いくつかの態様では、処置は炎症性脱髄を抑制する。いくつかの態様では、処置は対象の脳または脊髄においてニューロン軸索の切断を抑制する。いくつかの態様では、処置は対象の脳または脊髄において神経突起の切断を抑制する。いくつかの態様では、処置は対象の脳または脊髄においてニューロンのアポトーシスを抑制する。いくつかの態様では、処置は対象の脳または脊髄においてニューロン軸索の再ミエリン化を刺激する。いくつかの態様では、処置はMS発作後に失われた機能を修復する。いくつかの態様では、処置は新たなMS発作を予防する。いくつかの態様では、処置はMS発作により生じる能力障害を予防する。

本開示の1つの一般的局面は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてiNOS遺伝子の過剰発現を特徴とする障害を処置または予防する方法を企図する。

本開示の別の一般的局面は、薬学的有効量の本開示の化合物を前記対象に投与する段階を含む、対象の細胞においてIFN-γ誘導性の一酸化窒素産生を阻害する方法を企図する。

本開示のさらに別の一般的方法は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてCOX-2遺伝子の過剰発現を特徴とする障害を処置または予防する方法を企図する。

薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において腎/腎臓疾患(RKD)を処置する方法も企図される。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第12/352,473号を参照。RKDは、例えば毒性傷害により生じ得る。毒性傷害は、例えば造影剤または薬物により生じ得る。例えば、薬物は化学療法薬であり得る。いくつかの態様では、RKDは虚血再灌流障害により生じ得る。いくつかの態様では、RKDは糖尿病または高血圧により生じる。RKDは自己免疫疾患により生じ得る。RKDは慢性RKDまたは急性RKDとしてさらに定義することができる。

薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において腎/腎臓疾患(RKD)を処置するいくつかの方法では、対象は透析を受けたかまたは受けている。いくつかの態様では、対象は腎移植を受けたかまたは受ける候補である。対象は霊長類であり得る。霊長類はヒトであり得る。このまたは任意の他の方法における対象は、例えば雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ラットまたはモルモットであり得る。

薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において糸球体濾過率またはクレアチニンクリアランスを改善するための方法も本開示により企図される。

本開示の化合物を合成する方法も企図される。特定の態様では、そのような方法は、以下の式:

で定義される標的化合物を作製する方法であって、以下の式:

の化合物と酸化剤とを一組の条件下で反応させて標的化合物を形成する段階を含む方法を含み得る。

本開示の化合物と; 化合物を投与すべき疾患状態の指示、化合物の保管情報、投薬情報、および化合物をどのようにして投与するかに関する説明からなる群より選択される1つまたは複数の形態の情報を含む説明書とを含むキットなどのキットも、本開示により企図される。キットは、本開示の化合物を複数回用量の形態で含み得る。

本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明より明らかになるであろう。しかし、詳細な説明および具体的な実施例が、本発明の具体的な態様を示すが例示のみを目的として与えられるということを理解すべきである。これは、本発明の精神および範囲内の各種の変更および改変が、この詳細な説明より当業者には明らかになるためである。単に特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することをもって、それが別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示のいくつかの局面をさらに示すために含まれる。本明細書において提示される具体的な態様の詳細な説明との組み合わせでこれらの図面のうち1つを参照することで、本発明をより良く理解することができる。

NO産生の阻害を示す。RAW264.7マクロファージをDMSOまたは各種濃度(nM)の薬物で2時間前処理した後、20ng/mlのIFNγで24時間処理した。培地中のNO濃度をGriess試薬系を使用して決定し、細胞生存率をWST-1試薬を使用して決定した。 NO産生の阻害を示す。RAW264.7マクロファージをDMSOまたは各種濃度(nM)の薬物で2時間前処理した後、20ng/mlのIFNγで24時間処理した。培地中のNO濃度をGriess試薬系を使用して決定し、細胞生存率をWST-1試薬を使用して決定した。 NO産生の阻害を示す。RAW264.7マクロファージをDMSOまたは各種濃度(nM)の薬物で2時間前処理した後、20ng/mlのIFNγで24時間処理した。培地中のNO濃度をGriess試薬系を使用して決定し、細胞生存率をWST-1試薬を使用して決定した。 NO産生の阻害を示す。RAW264.7マクロファージをDMSOまたは各種濃度(nM)の薬物で2時間前処理した後、20ng/mlのIFNγで24時間処理した。培地中のNO濃度をGriess試薬系を使用して決定し、細胞生存率をWST-1試薬を使用して決定した。 IL-6誘導性のSTAT3リン酸化の抑制。HeLa細胞をDMSOまたは2μMの指示された化合物で6時間処理し、続いて20ng/mlのIL-6で15分間刺激した。リン酸化STAT3および全STAT3レベルをイムノブロッティングでアッセイした。化合物402、402-02、402-55、402-56および402-57は比較化合物である(実施例1を参照)。 NO産生の阻害を示す。RAW264.7マクロファージをDMSOまたは各種濃度(nM)の薬物で2時間前処理した後、20ng/mlのIFNγで24時間処理した。培地中のNO濃度をGriess試薬系を使用して決定し、細胞生存率をWST-1試薬を使用して決定した。 CDDO-TFEA (TP-500)は、マウス脳においてCDDO-EA (TP-319)よりも高レベルで検出される。CD-1マウスにTP-319またはTP-500のいずれかの200mg/kgまたは400mg/kgのいずれかの食餌を3.5日間給餌し、マウスの脳内のTPレベルをLC/MSで分析した。TP-319およびTP-500の構造を本明細書に示す。 NO産生の阻害を示す。RAW264.7マクロファージをDMSOまたは各種濃度(nM)の薬物で2時間前処理した後、20ng/mlのIFNγで24時間処理した。培地中のNO濃度をGriess試薬系を使用して決定し、細胞生存率をWST-1試薬を使用して決定した。

例示的態様の説明
例えば、疾患の処置および/または予防用を含む、抗酸化特性および抗炎症特性を有する新規化合物、それらの製造のための方法、およびそれらの使用のための方法が本明細書で開示される。

I.定義
本明細書で使用する「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し、「アミノ」は-NH₂を意味し(アミノという用語を含む基、例えばアルキルアミノの定義については以下を参照)、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO₂を意味し、イミノは=NHを意味し(イミノという用語を含む基、例えばアルキルアミノの定義については以下を参照)、「シアノ」という用語は-CNを意味し、「アジド」は-N₃を意味し、「ホスフェート」は-OP(O)(OH)₂を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホンアミド」は-NHS(O)₂-を意味し(スルホンアミドという用語を含む基、例えばアルキルスルホンアミドの定義については以下を参照)、「スルホニル」は-S(O)₂-を意味し(スルホニルという用語を含む基、例えばアルキルスルホニルの定義については以下を参照)、「スルフィニル」は-S(O)-を意味し(スルフィニルという用語を含む基、例えばアルキルスルフィニルの定義については以下を参照)、および「シリル」は-SiH₃を意味する(シリルという用語を含む基、例えばアルキルシリルの定義については以下を参照)。

以下の基について、以下の括孤付きの添字は以下のように基をさらに定義する。「(Cn)」は基の炭素原子の正確な数(n)を定義する。「(C≦n)」は基に存在し得る炭素原子の最大数(n)を定義し、そのような基の炭素原子の最小数は少なくとも1であるか、そうでなければ対象となる基について可能なだけ小さい数である。例えば、「アルケニル_(C≦8)」基の炭素原子の最小数は2であると理解される。例えば、「アルコキシ_(C≦10)」は、1〜10個の炭素原子(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個、またはそこから導かれる任意の範囲(例えば3〜10個の炭素原子))を有するアルコキシ基を意味する。(Cn〜n')は、基の炭素原子の最小数(n)と最大数(n')との両方を定義する。同様に、「アルキル_(C2〜10)」は、2〜10個の炭素原子(例えば2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個、またはそこから導かれる任意の範囲(例えば3〜10個の炭素原子))を有するアルキル基を意味する。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキル」という用語は、結合点としての飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の非芳香族基を意味する。-CH₃ (Me)、-CH₂CH₃ (Et)、-CH₂CH₂CH₃ (n-Pr)、-CH(CH₃)₂ (iso-Pr)、-CH(CH₂)₂ (シクロプロピル)、-CH₂CH₂CH₂CH₃ (n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃ (sec-ブチル)、-CH₂CH(CH₃)₂ (イソブチル)、-C(CH₃)₃ (tert-ブチル)、-CH₂C(CH₃)₃ (ネオペンチル)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルといった基がアルキル基の非限定的な例である。「置換アルキル」という用語は、結合点としての飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、N、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、一価の非芳香族基を意味する。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例である: -CH₂OH、-CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₂SH、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)H、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)NHCH₃、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CF₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂OH、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂OC(O)CH₃、-CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃および-CH₂Si(CH₃)₃。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルカンジイル」という用語は、結合点としての1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の非芳香族基であって、アルカンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の非芳香族基を意味する。-CH₂- (メチレン)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-および

といった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換アルカンジイル」という用語は、結合点としての1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、N、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、一価の非芳香族基であって、アルキンジイル基が2個のσ結合により結合している一価の非芳香族基を意味する。以下の基が置換アルカンジイル基の非限定的な例である: -CH(F)-、-CF₂-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-CH(OCH₃)-および-CH₂CH(Cl)-。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニル」という用語は、結合点としての非芳香族炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の基を意味する。アルケニル基の非限定的な例には-CH=CH₂ (ビニル)、-CH=CHCH₃、-CH=CHCH₂CH₃、-CH₂CH=CH₂ (アリル)、-CH₂CH=CHCH₃および-CH=CH-C₆H₅が含まれる。「置換アルケニル」という用語は、結合点としての非芳香族炭素原子を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、N、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、一価の基を意味する。-CH=CHF、-CH=CHClおよび-CH=CHBrといった基が置換アルケニル基の非限定的な例である。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の非芳香族基であって、アルケンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の非芳香族基を意味する。-CH=CH-、-CH=C(CH₃)CH₂-、-CH=CHCH₂-および

といった基がアルケンジイル基の非限定的な例である。「置換アルケンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、N、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、二価の非芳香族基であって、アルケンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の非芳香族基を意味する。以下の基が置換アルケンジイル基の非限定的な例である: -CF=CH-、-C(OH)=CH-および-CH₂CH=C(Cl)-。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキニル」という用語は、結合点としての非芳香族炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の基を意味する。-C≡CH、-C≡CCH₃、-C≡CC₆H₅および-CH₂C≡CCH₃といった基がアルキニル基の非限定的な例である。「置換アルキニル」という用語は、結合点としての非芳香族炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、N、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、一価の基を意味する。-C≡CSi(CH₃)₃といった基が置換アルキニル基の非限定的な例である。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の非芳香族基であって、アルキンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の非芳香族基を意味する。-C≡C-、-C≡CCH₂-および-C≡CCH(CH₃)-といった基がアルキンジイル基の非限定的な例である。「置換アルキンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、N、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、二価の非芳香族基であって、アルキンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の非芳香族基を意味する。-C≡CCFH-および-C≡CHCH(Cl)-といった基が置換アルキンジイル基の非限定的な例である。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アリール」という用語は、環原子がすべて炭素である6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子を有し、一価の基が炭素および水素以外の原子からなるわけではない、一価の基を意味する。アリール基の非限定的な例にはフェニル(Ph)、メチルフェニル、(ジメチル)フェニル、-C₆H₄CH₂CH₃(エチルフェニル)、-C₆H₄CH₂CH₂CH₃(プロピルフェニル)、-C₆H₄CH(CH₃)₂、-C₆H₄CH(CH₂)₂、-C₆H₃(CH₃)CH₂CH₃(メチルエチルフェニル)、-C₆H₄CH=CH₂(ビニルフェニル)、-C₆H₄CH=CHCH₃、-C₆H₄C≡CH、-C₆H₄C≡CCH₃、ナフチル、およびビフェニルから誘導される一価の基が含まれる。「置換アリール」という用語は、環原子がすべて炭素である6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子を有し、一価の基がN、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子をさらに有する、一価の基を意味する。置換アリール基の非限定的な例には-C₆H₄F、-C₆H₄Cl、-C₆H₄Br、-C₆H₄I、-C₆H₄OH、-C₆H₄OCH₃、-C₆H₄OCH₂CH₃、-C₆H₄OC(O)CH₃、-C₆H₄NH₂、-C₆H₄NHCH₃、-C₆H₄N(CH₃)₂、-C₆H₄CH₂OH、-C₆H₄CH₂OC(O)CH₃、-C₆H₄CH₂NH₂、-C₆H₄CF₃、-C₆H₄CN、-C₆H₄CHO、-C₆H₄CHO、-C₆H₄C(O)CH₃、-C₆H₄C(O)C₆H₅、-C₆H₄CO₂H、-C₆H₄CO₂CH₃、-C₆H₄CONH₂、-C₆H₄CONHCH₃および-C₆H₄CON(CH₃)₂といった基が含まれる。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アレーンジイル」という用語は、環原子がすべて炭素である1つまたは複数の6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての2つの芳香族炭素原子を有し、一価の基が炭素および水素以外の原子からなるわけではない、二価の基であって、アレーンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の基を意味する。アレーンジイル基の非限定的な例には以下が含まれる。

「置換アレーンジイル」という用語は、環原子がすべて炭素である1つまたは複数の6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての2個の芳香族炭素原子を有し、二価の基がN、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子をさらに有する、二価の基であって、アレーンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の基を意味する。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アラルキル」という用語は一価の基-アルカンジイル-アリールを意味し、ここでアルカンジイルおよびアリールという用語は、上記で示した定義と一致した様式でそれぞれ使用される。アラルキルの非限定的な例としてはフェニルメチル(ベンジル、Bn)、1-フェニル-エチル、2-フェニル-エチル、インデニルおよび2,3-ジヒドロ-インデニルがあり、但し、各場合の結合点が飽和炭素原子の1つである限り、インデニルおよび2,3-ジヒドロ-インデニルはアラルキルの例でしかない。「アラルキル」という用語を「修飾」という修飾語と共に使用する場合、アルカンジイルおよびアリールのいずれか一方または両方が修飾される。置換アラルキルの非限定的な例としては(3-クロロフェニル)-メチル、2-オキソ-2-フェニル-エチル (フェニルカルボニルメチル)、2-クロロ-2-フェニル-エチル、結合点が飽和炭素原子のうち1つであるクロマニル、および結合点が飽和原子のうち1つであるテトラヒドロキノリニルがある。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、一価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の基を意味する。アリール基の非限定的な例にはアクリジニル、フラニル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾピラゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インドリル、インダゾリニル、メチルピリジル、オキサゾリル、フェニルイミダゾリル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、チエニル、トリアジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピロロトリアジニル、ピロロイミダゾリル、クロメニル(結合点が芳香族原子のうち1つである)およびクロマニル(結合点が芳香族原子のうち1つである)が含まれる。「置換ヘテロアリール」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、一価の基が非芳香族窒素、非芳香族酸素、非芳香族硫黄、F、Cl、Br、I、SiおよびPからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子をさらに有する、一価の基を意味する。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアレーンジイル」という用語は、環原子がすべて炭素である1つまたは複数の6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、一価の基が炭素および水素以外の原子からなるわけではない、二価の基であって、ヘテロアレーンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の基を意味する。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例には以下が含まれる。

「置換ヘテロアレーンジイル」という用語は、環原子がすべて炭素である1つまたは複数の6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての2個の芳香族炭素原子を有し、二価の基がN、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子をさらに有する、二価の基であって、ヘテロアレーンジイル基が2個のσ結合により結合している二価の基を意味する。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアラルキル」という用語は一価の基-アルカンジイル-ヘテロアリールを意味し、ここでアルカンジイルおよびヘテロアリールという用語は、上記で示した定義と一致した様式でそれぞれ使用される。アラルキルの非限定的な例としてはピリジルメチルおよびチエニルメチルがある。「ヘテロアラルキル」という用語を「修飾」という修飾語と共に使用する場合、アルカンジイルおよびヘテロアリールのいずれか一方または両方が修飾される。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アシル」という用語は、結合点としてのカルボニル基の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造をさらに有し、カルボニル基の酸素原子以外の炭素または水素ではないさらなる原子をさらに有さない、一価の基を意味する。-CHO、-C(O)CH₃(アセチル、Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、-C(O)C₆H₄CH₃、-C(O)C₆H₄CH₂CH₃、-COC₆H₃(CH₃)₂および-C(O)CH₂C₆H₅といった基がアシル基の非限定的な例である。したがって、「アシル」という用語は、「アルキルカルボニル」基および「アリールカルボニル」基と時々呼ばれる基を包含するがそれに限定されない。「置換アシル」という用語は、結合点としてのカルボニル基の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造をさらに有し、カルボニル基の酸素に加えてN、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子をさらに有する、一価の基を意味する。-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(カルボキシル)、-CO₂CH₃(メチルカルボキシル)、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂CH₂CH₂CH₃、-CO₂C₆H₅、-CO₂CH(CH₃)₂、-CO₂CH(CH₂)₂、-C(O)NH₂(カルバモイル)、-C(O)NHCH₃、-C(O)NHCH₂CH₃、-CONHCH(CH₃)₂、-CONHCH(CH₂)₂、-CON(CH₃)₂、-CONHCH₂CF₃、-CO-ピリジル、-CO-イミダゾイルおよび-C(O)N₃といった基が置換アシル基の非限定的な例である。「置換アシル」という用語は「ヘテロアリールカルボニル」基を包含するがそれに限定されない。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキリデン」という用語は、アルキリデン基が1個のσ結合および1個のπ結合により結合している二価の基=CRR'を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素、アルキルであるか、またはRおよびR'は一緒になってアルカンジイルを表す。アルキリデン基の非限定的な例には=CH₂、=CH(CH₂CH₃)および=C(CH₃)₂が含まれる。「置換アルキリデン」という用語は、アルキリデン基が1個のσ結合および1個のπ結合により結合している=CRR'基を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素、アルキル、置換アルキルであるか、またはRおよびR'は一緒になって置換アルカンジイルを表し、但し、RおよびR'のいずれか一方は置換アルキルであるか、またはRおよびR'は一緒になって置換アルカンジイルを表す。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシ」という用語は-OR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルコキシ基の非限定的な例には-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH(CH₂)₂、-O-シクロペンチルおよび-O-シクロヘキシルが含まれる。「置換アルコキシ」という用語は-OR基を意味し、ここでRは置換アルキルであり、その用語は上記定義の通りである。例えば、-OCH₂CF₃が置換アルコキシ基である。

同様に、「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」および「アシルオキシ」という用語は、-ORとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルであり、それらの用語は上記定義の通りである。アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシおよびアシルオキシという用語のいずれかが「置換」という修飾語を有する場合、-OR基を意味し、ここでRはそれぞれ置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルアミノ」という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例には-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-NHCH₂CH₂CH₃、-NHCH(CH₃)₂、-NHCH(CH₂)₂、-NHCH₂CH₂CH₂CH₃、-NHCH(CH₃)CH₂CH₃、-NHCH₂CH(CH₃)₂、-NHC(CH₃)₃、-NH-シクロペンチルおよび-NH-シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルアミノ」という用語は-NHR基を意味し、ここでRは置換アルキルであり、その用語は上記定義の通りである。例えば、-NHCH₂CF₃が置換アルキルアミノ基である。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ジアルキルアミノ」という用語は-NRR'基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なるアルキル基であり得るか、またはRおよびR'は一緒になって2個以上の飽和炭素原子を有するアルカンジイルを表すことができ、飽和炭素原子のうち少なくとも2個は窒素原子に結合している。ジアルキルアミノ基の非限定的な例には-NHC(CH₃)₃、-N(CH₃)CH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、N-ピロリジニルおよびN-ピペリジニルが含まれる。「置換ジアルキルアミノ」という用語は-NRR'基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なる置換アルキル基であり得るか、RまたはR'のうち一方はアルキルでありかつ他方は置換アルキルであるか、あるいはRおよびR'は一緒になって2個以上の飽和炭素原子を有する置換アルカンジイルを表すことができ、飽和炭素原子のうち少なくとも2個は窒素原子に結合している。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアラルキルアミノ」および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、-NHRで定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアルキルスルホニルであり、それらの用語は上記定義の通りである。アリールアミノ基の非限定的な例は-NHC₆H₅である。アルコキシアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノおよびアルキルスルホニルアミノという用語のいずれかが「置換」という修飾語を有する場合、-NHR基を意味し、ここでRはそれぞれ置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアルキルスルホニルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アミド」(アシルアミノ)という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアシルであり、その用語は上記定義の通りである。アシルアミノ基の非限定的な例は-NHC(O)CH₃である。アミドという用語を「置換」という修飾語と共に使用する場合、-NHRとして定義される基を意味し、ここでRは置換アシルであり、その用語は上記定義の通りである。-NHC(O)OCH₃および-NHC(O)NHCH₃という基が置換アミド基の非限定的な例である。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルイミノ」という用語は、アルキルイミノ基が1個のσ結合および1個のπ結合により結合している=NR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルイミノ基の非限定的な例には=NCH₃、=NCH₂CH₃および=N-シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルイミノ」という用語は、アルキルイミノ基が1個のσ結合および1個のπ結合により結合している=NR基を意味し、ここでRは置換アルキルであり、その用語は上記定義の通りである。例えば、=NCH₂CF₃が置換アルキルイミノ基である。

同様に、「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニルイミノ」、「アルキニルイミノ」、「アリールイミノ」、「アラルキルイミノ」、「ヘテロアリールイミノ」、「ヘテロアラルキルイミノ」および「アシルイミノ」という用語は、アルキルイミノ基が1個のσ結合および1個のπ結合により結合している、=NRとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルであり、それらの用語は上記定義の通りである。アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アリールイミノ、アラルキルイミノおよびアシルイミノという用語のいずれかが「置換」という修飾語を有する場合、アルキルイミノ基が1個のσ結合および1個のπ結合により結合している=NR基を意味し、ここでRはそれぞれ置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「フルオロアルキル」という用語は、水素が1個または複数のフッ素で置換されているアルキルを意味し、その用語は上記定義の通りである。-CH₂F、-CF₃および-CH₂CF₃といった基がフルオロアルキル基の非限定的な例である。「置換フルオロアルキル」という用語は、結合点としての飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個のフッ素原子を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、N、O、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子を有する、一価の非芳香族基を意味する。以下の基が置換フルオロアルキルの非限定的な例である: -CFHOH。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルホスフェート」という用語は-OP(O)(OH)(OR)基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルホスフェート基の非限定的な例には-OP(O)(OH)(OMe)および-OP(O)(OH)(OEt)が含まれる。「置換アルキルホスフェート」という用語は-OP(O)(OH)(OR)基を意味し、ここでRは置換アルキルであり、その用語は上記定義の通りである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ジアルキルホスフェート」という用語は-OP(O)(OR)(OR')基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なるアルキル基であり得るか、またはRおよびR'は一緒になって2個以上の飽和炭素原子を有するアルカンジイルを表すことができ、飽和炭素原子のうち少なくとも2個は酸素原子を経由してリン原子に結合している。ジアルキルホスフェート基の非限定的な例には-OP(O)(OMe)₂、-OP(O)(OEt)(OMe)および-OP(O)(OEt)₂が含まれる。「置換ジアルキルホスフェート」という用語は-OP(O)(OR)(OR')基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なる置換アルキル基であり得るか、RまたはR'のうち一方はアルキルでありかつ他方は置換アルキルであるか、あるいはRおよびR'は一緒になって2個以上の飽和炭素原子を有する置換アルカンジイルを表すことができ、飽和炭素原子のうち少なくとも2個は酸素原子を経由してリンに結合している。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルチオ」という用語は-SR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルチオ基の非限定的な例には-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH₂CH₂CH₃、-SCH(CH₃)₂、-SCH(CH₂)₂、-S-シクロペンチルおよび-S-シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルチオ」という用語は-SR基を意味し、ここでRは置換アルキルであり、その用語は上記定義の通りである。例えば、-SCH₂CF₃が置換アルキルチオ基である。

同様に、「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニルチオ」、「アルキニルチオ」、「アリールチオ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は、-SRとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルであり、それらの用語は上記定義の通りである。アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキルチオおよびアシルチオという用語のいずれかが「置換」という修飾語を有する場合、-SR基を意味し、ここでRはそれぞれ置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「チオアシル」という用語は、結合点としてのチオカルボニル基の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造をさらに有し、カルボニル基の硫黄原子以外の炭素または水素ではないさらなる原子をさらに有さない、一価の基を意味する。-CHS、-C(S)CH₃、-C(S)CH₂CH₃、-C(S)CH₂CH₂CH₃、-C(S)CH(CH₃)₂、-C(S)CH(CH₂)₂、-C(S)C₆H₅、-C(S)C₆H₄CH₃、-C(S)C₆H₄CH₂CH₃、-C(S)C₆H₃(CH₃)₂および-C(S)CH₂C₆H₅といった基がチオアシル基の非限定的な例である。したがって、「チオアシル」という用語は、「アルキルチオカルボニル」基および「アリールチオカルボニル」基と時々呼ばれる基を包含するがそれに限定されない。「置換チオアシル」という用語は、チオカルボニル基の一部である結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造をさらに有し、カルボニル基の硫黄原子に加えてN、O、F、Cl、Br、I、Si、PおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1個の原子をさらに有する、基を意味する。-C(S)CH₂CF₃、-C(S)O₂H、-C(S)OCH₃、-C(S)OCH₂CH₃、-C(S)OCH₂CH₂CH₃、-C(S)OC₆H₅、-C(S)OCH(CH₃)₂、-C(S)OCH(CH₂)₂、-C(S)NH₂および-C(S)NHCH₃といった基が置換チオアシル基の非限定的な例である。「置換チオアシル」という用語は「ヘテロアリールチオカルボニル」基を包含するがそれに限定されない。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルスルホニル」という用語は-S(O)₂R基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルスルホニル基の非限定的な例には-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₂CH₃、-S(O)₂CH(CH₃)₂、-S(O)₂CH(CH₂)₂、-S(O)₂-シクロペンチルおよび-S(O)₂-シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルスルホニル」という用語は-S(O)₂R基を意味し、ここでRは置換アルキルであり、その用語は上記定義の通りである。例えば、-S(O)₂CH₂CF₃が置換アルキルスルホニル基である。

同様に、「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」および「ヘテロアラルキルスルホニル」という用語は、-S(O)₂Rとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルであり、それらの用語は上記定義の通りである。アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびヘテロアラルキルスルホニルという用語のいずれかが「置換」という修飾語を有する場合、-S(O)₂R基を意味し、ここでRはそれぞれ置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルスルフィニル」という用語は-S(O)R基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルスルフィニル基の非限定的な例には-S(O)CH₃、-S(O)CH₂CH₃、-S(O)CH₂CH₂CH₃、-S(O)CH(CH₃)₂、-S(O)CH(CH₂)₂、-S(O)-シクロペンチルおよび-S(O)-シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルスルフィニル」という用語は-S(O)R基を意味し、ここでRは置換アルキルであり、その用語は上記定義の通りである。例えば、-S(O)CH₂CF₃が置換アルキルスルフィニル基である。

同様に、「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニルスルフィニル」、「アルキニルスルフィニル」、「アリールスルフィニル」、「アラルキルスルフィニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」および「ヘテロアラルキルスルフィニル」という用語は、-S(O)Rとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルであり、それらの用語は上記定義の通りである。アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニルおよびヘテロアラルキルスルフィニルという用語のいずれかが「置換」という修飾語を有する場合、-S(O)R基を意味し、ここでRはそれぞれ置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルアンモニウム」という用語は、-NH₂R⁺、-NHRR'⁺または-NRR'R''⁺として定義される基を意味し、ここでR、R'およびR''は同一のまたは異なるアルキル基であるか、あるいはR、R'およびR''のうち2つの任意の組み合わせが一緒になってアルカンジイルを表すことができる。アルキルアンモニウムカチオン基の非限定的な例には-NH₂(CH₃)⁺、-NH₂(CH₂CH₃)+、-NH₂(CH₂CH₂CH₃)+、-NH(CH₃)₂ ⁺、-NH(CH₂CH₃)₂ ⁺、-NH(CH₂CH₂CH₃)₂ ⁺、-N(CH₃)₃ ⁺、-N(CH₃)(CH₂CH₃)₂ ⁺、-N(CH₃)₂(CH₂CH₃)⁺、-NH₂C(CH₃)₃ ⁺、-NH(シクロペンチル)₂ ⁺および-NH₂(シクロヘキシル)⁺が含まれる。「置換アルキルアンモニウム」という用語は、-NH₂R⁺、-NHRR'⁺または-NRR'R''⁺を意味し、ここでR、R'およびR''のうち少なくとも1つは置換アルキル基であるか、またはR、R'およびR''のうち2つは一緒になって置換アルカンジイルを表すことができる。R、R'およびR''のうち2つ以上が置換アルキルである場合、同一でも異なっていてもよい。置換アルキルまたは置換アルカンジイルのいずれでもないR、R'およびR''のいずれかは、同一であるかまたは異なるアルキルであり得るか、または一緒になって2個以上の炭素原子を有するアルカンジイルを表すことができ、この炭素原子のうち少なくとも2個は式に示す窒素原子に結合している。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルスルホニウム」という用語は?SRR'⁺基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なるアルキル基であり得るか、あるいはRおよびR'は一緒になってアルカンジイルを表すことができる。アルキルスルホニウム基の非限定的な例には-SH(CH₃)⁺、-SH(CH₂CH₃)⁺、-SH(CH₂CH₂CH₃)⁺、-S(CH₃)₂ ⁺、-S(CH₂CH₃)₂ ⁺、-S(CH₂CH₂CH₃)₂ ⁺、-SH(シクロペンチル)⁺および-SH(シクロヘキシル)⁺が含まれる。「置換アルキルスルホニウム」という用語は-SRR'⁺基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なる置換アルキル基であり得るか、RまたはR'のうち一方はアルキルでありかつ他方は置換アルキルであるか、あるいはRおよびR'は一緒になって置換アルカンジイルを表すことができる。例えば、-SH(CH₂CF₃)⁺が置換アルキルスルホニウム基である。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルシリル」という用語は、-SiH₂R、-SiHRR'または-SiRR'R''として定義される一価の基を意味し、ここでR、R'およびR''は同一のまたは異なるアルキル基であり得るか、あるいはR、R'およびR''のうち2つの任意の組み合わせが一緒になってアルカンジイルを表すことができる。-SiH₂CH₃、-SiH(CH₃)₂、-Si(CH₃)₃および-Si(CH₃)₂C(CH₃)₃といった基が非置換アルキルシリル基の非限定的な例である。「置換アルキルシリル」という用語は、-SiH₂R、-SiHRR'または-SiRR'R''を意味し、ここでR、R'およびR''のうち少なくとも1つは置換アルキル基であるか、またはR、R'およびR''のうち2つは一緒になって置換アルカンジイルを表すことができる。R、R'およびR''のうち2つ以上が置換アルキルである場合、同一でも異なっていてもよい。置換アルキルまたは置換アルカンジイルのいずれでもないR、R'およびR''のいずれかは、同一であるかまたは異なるアルキルであり得るか、または一緒になって2個以上の飽和炭素原子を有するアルカンジイルを表すことができ、この飽和炭素原子のうち少なくとも2個はケイ素原子に結合している。

さらに、本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むよう意図されている。本明細書で使用する同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例でありかつ非限定的なものとして、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては¹³Cおよび¹⁴Cが挙げられる。同様に、本発明の化合物の1個または複数の炭素原子をケイ素原子で置き換えることができるということが企図される。さらに、本発明の化合物の1個または複数の酸素原子を硫黄またはセレン原子で置き換えることができるということが企図される。

破線の結合を伴って表される式を有する化合物は、0個、1個または複数の二重結合を任意的に有する式を含むよう意図される。したがって、例えば

という構造は

という構造を含む。当業者が理解するように、そのような環原子のどの1個も、2個以上の二重結合の一部を形成しない。

本出願において示す構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。

未接続の「R」基を伴って示される環構造は、その環上の任意の暗黙の水素原子をR基で置き換えることができることを示す。二価のR基(例えばオキソ、イミノ、チオ、アルキリデンなど)の場合、その環の1個の原子に結合している暗黙の水素原子の任意の対をそのR基で置き換えることができる。この概念は以下に例示する通りである。

は

を表す。

本明細書で使用する「キラル補助基」とは、反応の立体選択性に影響を与えることが可能である除去可能なキラル基を意味する。当業者はそのような化合物に精通しており、多くは市販されている。

特許請求の範囲および/または明細書において「含む(comprising)」という用語と共に使用する場合の「a」または「an」という単語の使用は、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」および「1つまたは2つ以上」の意味とも一致している。

本明細書を通じて、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために使用されるデバイス、方法に固有の誤差の変動、または試験対象の間で存在する変動を含むことを示すために使用される。

「含む(comprise)」、「有する(have)」および「含む(include)」という用語はオープンエンドの連結動詞である。「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含む(includes)」および「含む(including)」などのこれらの動詞のうち1つまたは複数の任意の形態または時制もオープンエンドである。例えば、1つまたは複数の段階を「含む(comprises)」か、「有する(has)」かまたは「含む(includes)」任意の方法は、それらの1つまたは複数の段階のみを有することに限定されず、他の列挙されていない段階も網羅する。

「有効な」という用語は、その用語が明細書および/または特許請求の範囲において使用される通り、所望の、予期されるまたは意図される結果を実現するために十分であることを意味する。

化合物に対する修飾語として使用する場合の「水和物」という用語は、化合物が、化合物の固体形態などでの各化合物分子に会合する1個未満(例えば半水和物)、1個(例えば一水和物)または2個以上(例えば二水和物)の水分子を有することを意味する。

本明細書で使用する「IC₅₀」という用語は、得られる最大応答の50%である阻害用量を意味する。

第1の化合物の「異性体」は、各分子が第1の化合物と同一の構成分子を含有しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、別個の化合物である。

本明細書で使用する「患者」または「対象」という用語は、ヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそのトランスジェニック種などの生きている哺乳類生物を意味する。いくつかの態様では、患者または対象は霊長類である。ヒト対象の非限定的な例としては成人、若年、乳幼児および胎児がある。

「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないということがない薬学的組成物を調製する上で有用であることを意味し、獣医学的使用およびヒトでの薬学的使用に許容されることを含む。

「薬学的に許容される塩」とは、先に定義の通り薬学的に許容されかつ所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸; または1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tert-ブチル酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応可能な場合に形成可能な塩基付加塩も含まれる。許容される無機塩基には水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基にはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどが含まれる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないということを認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例はHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)に提示されている。

本明細書で使用する「主として1種類の鏡像異性体」とは、化合物が少なくとも約85%の1種類の鏡像異性体、またはより好ましくは少なくとも約90%の1種類の鏡像異性体、またはさらに好ましくは少なくとも約95%の1種類の鏡像異性体、または最も好ましくは少なくとも約99%の1種類の鏡像異性体を含有していることを意味する。同様に、「他の光学異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が多くとも約15%の別の鏡像異性体またはジアステレオマー、より好ましくは多くとも約10%の別の鏡像異性体またはジアステレオマー、さらに好ましくは多くとも約5%の別の鏡像異性体またはジアステレオマー、最も好ましくは多くとも約1%の別の鏡像異性体またはジアステレオマーを含有することを意味する。

「予防」または「予防する」は、(1) 疾患の危険性がありかつ/または疾患に罹患しやすいが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の発症を阻害すること、および/あるいは(2) 疾患の危険性がありかつ/または疾患に罹患しやすいが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の病理または総体症状の発症を遅くすることを含む。

「プロドラッグ」とは、本発明に係る阻害剤にインビボで代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグそれ自体は、所与の標的タンパク質に対する活性を有することも有さないこともある。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。インビボでヒドロキシ化合物に変換可能である好適なエステルには酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸エステルなどが含まれる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。

ある原子に言及する場合の「飽和した」という用語は、その原子が単一の結合のみによって他の原子に接続していることを意味する。

「立体異性体」または「光学異性体」は、同一の原子が同一の他の原子に結合しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手および右手のように互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体である。

本発明は、立体化学が定義されていない任意の立体中心またはキラリティーの軸について、立体中心またはキラリティーがそのR型、S型、または、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を含むR型とS型との混合物として存在し得ることを企図する。

「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、加水分解および水素化分解を含むがそれに限定されない酵素学的または化学的手段により水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例にはアシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、o-ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ジフェニルホスフィニルなどの加水分解可能な基が含まれる。アシル基の例にはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどが含まれる。オキシカルボニル基を有する基の例にはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(-C(O)OC(CH₃)₃)、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β-(p-トルエンスルホニル)エトキシカルボニルなどが含まれる。好適なアミノ酸残基にはGly(グリシン)、Ala(アラニン)、Arg(アルギニン)、Asn(アスパラギン)、Asp(アスパラギン酸)、Cys(システイン)、Glu(グルタミン酸)、His(ヒスチジン)、Ile(イソロイシン)、Leu(ロイシン)、Lys(リジン)、Met(メチオニン)、Phe(フェニルアラニン)、Pro(プロリン)、Ser(セリン)、Thr(スレオニン)、Trp(トリプトファン)、Tyr(チロシン)、Val(バリン)、Nva(ノルバリン)、Hse(ホモセリン)、4-Hyp (4-ヒドロキシプロリン)、5-Hyl (5-ヒドロキシリジン)、Orn(オルニチン)およびβ-Alaの残基が含まれるがそれに限定されない。好適なアミノ酸残基の例には、保護基で保護されるアミノ酸残基も含まれる。好適な保護基の例には、アシル基(ホルミルおよびアセチルなどの)、アリールメチルオキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびp-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの)、tert-ブトキシカルボニル基(-C(O)OC(CH₃)₃)などを含む、ペプチド合成に典型的に使用されるものが含まれる。好適なペプチド残基には2〜5個および任意的にアミノ酸残基を含むペプチド残基が含まれる。これらのアミノ酸またはペプチドの残基はD型、L型またはその混合物の立体化学的配置で存在し得る。さらに、アミノ酸残基またはペプチド残基は不斉炭素原子を有し得る。不斉炭素原子を有する好適なアミノ酸残基の例にはAla、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、ThrおよびTyrの残基が含まれる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する1個または複数の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。好適なアミノ酸保護基の例には、アシル基(ホルミルおよびアセチルなどの)、アリールメチルオキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびp-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの)、tert-ブトキシカルボニル基(-C(O)OC(CH₃)₃)などを含む、ペプチド合成に典型的に使用されるものが含まれる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例には、還元的に排除可能である水素化分解可能な基が含まれる。好適な還元的に排除可能である水素化分解可能な基の例には、アリールスルホニル基(o-トルエンスルホニルなどの); フェニルまたはベンジルオキシで置換されているメチル基(ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチルなどの); アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびo-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル); ならびにハロエトキシカルボニル基(β,β,β-トリクロロエトキシカルボニルおよびβ-ヨードエトキシカルボニルなどの)が含まれるがそれに限定されない。

「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、疾患を処置するために対象または患者に投与する際に疾患についてそのような処置を実行するために十分な量を意味する。

「処置」または「処置する」は、(1) 疾患の病理または総体症状を経験しているかまたは示す対象または患者において疾患を阻害すること(例えば、病理および/または総体症状のさらなる発生を停止させること)、(2) 疾患の病理または総体症状を経験していかまたは示す対象または患者において疾患を寛解させること(例えば、病理および/または総体症状を逆転させること)、ならびに/あるいは(3) 疾患の病理または総体症状を経験しているかまたは示す対象または患者において疾患の任意の測定可能な減少を実行することを含む。

本明細書で使用する「水溶性」という用語は、化合物が少なくとも0.010モル/リットルの程度まで水に溶解するか、または先行文献に従って溶解性であると分類されることを意味する。

本明細書で使用される他の略語は以下の通りである: DMSO、ジメチルスルホキシド; NO、一酸化窒素; iNOS、誘導型一酸化窒素合成酵素; COX-2、シクロオキシゲナーゼ2; NGF、神経成長因子; IBMX、イソブチルメチルキサンチン; FBS、ウシ胎仔血清; GPDH、グリセロール-3-リン酸脱水素酵素; RXR、レチノイドX受容体; TGF-β、トランスフォーミング増殖因子β; IFNγまたはIFN-γ、インターフェロンγ; LPS、細菌内毒素リポ多糖; TNFαまたはTNF-α、腫瘍壊死因子α; IL-1β、インターロイキン1β; GAPDH、グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素; MTT、3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド; TCA、トリクロロ酢酸; HO-1、誘導型ヘムオキシゲナーゼ。

上記定義は、参照により本明細書に組み入れられる参考文献のいずれかにおける任意の矛盾する定義に取って代わる。しかし、特定の用語が定義されているという事実を、未定義の任意の用語が不確定であることを示すものと考えるべきではない。むしろ、すべての使用される用語は、当業者が本開示の範囲を認識しかつ本発明を実践することができるように、用語により本発明を説明するものと考えられる。

II.合成方法
本開示の化合物は、以下のスキーム1および/または実施例のセクション(実施例2および3)で概略する方法を使用して作製することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに改変および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)で教示されている。

スキーム1:

III.オレアノール酸誘導体の生物活性
本開示の化合物を、NO産生の阻害、iNOS誘導、Nrf2標的遺伝子誘導、COX-2誘導の阻害、STAT3リン酸化の阻害、IL-6誘導性のリン酸化の抑制、TNFα誘導性のIκBα分解の阻害、NF-κB活性化の阻害、HO-1の誘導、TrxR1の誘導、γ-GCSの誘導および/またはフェリチン重鎖の誘導について検査した。実験結果の一部を以下の図面および表1に示す。さらなる実験の詳細は実施例1に示す。

（表１）生物活性

空白の項目: 決定せず。
BLD: 検出限界未満。
^* DMSO対照を超える誘導倍率として表すデータ。

IV.炎症および/または酸化ストレスに関係する疾患
炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性、および損傷組織の修復を与える、生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに過酸化水素、スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生および瘢痕形成(線維症)が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。正常な状況下では、炎症反応は制御されかつ一時的であり、感染症または傷害が適切に扱われれば組織的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。

多くの重篤でかつ難治性のヒトの疾患は、炎症状態とは伝統的に見られていなかった、がん、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの疾患を含む炎症プロセスの調節不全を包含する。がんの場合、炎症プロセスは腫瘍の形成、進行、転移および治療抵抗性に関連している。脂質代謝障害と長きにわたり見られていたアテローム性動脈硬化症は、本質的に炎症状態であり、活性化マクロファージが動脈硬化巣の形成および最終的な破裂において重要な役割を果たすと現在は理解されている。炎症性シグナル伝達経路の活性化は、インスリン抵抗性の発生、および糖尿病性高血糖に関連する末梢組織損傷において役割を果たすこともわかった。スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種および活性窒素種の過剰産生は炎症状態の特徴である。ペルオキシナイトライト産生の調節不全のエビデンスが多種多様な疾患において報告された(Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007)。

関節リウマチ、狼瘡、乾癬および多発性硬化症などの自己免疫疾患は、免疫系における自己対非自己の認識機構および応答機構の機能障害により生じる、患部組織における炎症プロセスの不適切かつ慢性的な活性化を包含する。アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患では、神経損傷は、ミクログリアの活性化、および高レベルの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質に相関している。腎不全、心不全および慢性閉塞性肺疾患などの慢性臓器不全は、線維症の発生および臓器機能の最終的な損失につながる慢性の酸化ストレスおよび炎症の存在に緊密に関連している。

多くの他の障害は、炎症性腸疾患を含む、患部組織における酸化ストレスおよび炎症; 炎症性皮膚疾患; 放射線療法および化学療法に関係する粘膜炎; ぶどう膜炎、緑内障、黄斑変性症、および各種形態の網膜症などの眼疾患; 移植不全および移植拒絶反応; 虚血再灌流障害; 慢性疼痛; 変形性関節症および骨粗鬆症を含む、骨および関節の変性状態; 喘息および嚢胞性線維症; 発作性障害; ならびに統合失調症、うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、自閉スペクトル障害、および神経性食欲不振症などの摂食障害を含む神経精神医学的状態を包含する。炎症性シグナル伝達経路の調節不全は、筋ジストロフィーおよび各種形態の悪液質を含む筋消耗疾患の病理の主な要因であると考えられる。

生命を脅かす種々の急性障害は、膵臓、腎臓、肝臓または肺を包含する急性臓器不全、心筋梗塞または急性冠血管症候群、脳卒中、敗血症性ショック、外傷、重度の火傷、およびアナフィラキシーを含む、炎症性シグナル伝達の調節不全も包含する。

感染性疾患の多くの合併症は、炎症反応の調節不全も包含する。炎症反応は侵入する病原体を死滅させることができるが、過度な炎症反応は相当に破壊的であることもあり、いくつかの場合では、患部組織における一次損傷源であることがある。さらに、過度の炎症反応は、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの過剰産生による全身合併症につながることもある。これは、重度のインフルエンザ、重度の急性呼吸器症候群、および敗血症により生じる死亡の要因であると考えられる。

iNOSまたはシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)のいずれかの異常なまたは過度の発現は、多くの疾患プロセスの発症に関係づけられた。例えば、NOが強力な変異原であること(Tamir and Tannebaum, 1996)、および一酸化窒素がCOX-2を活性化することもあること(Salvemini et al., 1994)は明らかである。さらに、発がん物質アゾキシメタンが誘導するラット結腸腫瘍においてiNOSが著しく増加している(Takahashi et al., 1997)。オレアノール酸の一連の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびCOX-2のIFN-γによる誘導などの細胞炎症プロセスの強力な阻害剤であることがわかった。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al. (2000a); Honda et al. (2000b)およびHonda et al. (2002)を参照。

一局面では、本発明の化合物は、γ-インターフェロンに対する曝露により誘導されるマクロファージ由来RAW 264.7細胞において一酸化窒素の産生を阻害するそれらの能力を特徴とする。それらは、NQO1などの抗酸化タンパク質の発現を誘導しかつCOX-2および誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質の発現を減少させるそれらの能力をさらに特徴とする。これらの特性は、がん、放射線療法または化学療法により生じる粘膜炎、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患、虚血再灌流障害、腎不全および心不全を含む急性および慢性臓器不全、呼吸器疾患、糖尿病および糖尿病合併症、重度のアレルギー、移植拒絶反応、移植片対宿主病、神経変性疾患、眼および網膜の疾患、急性疼痛および慢性疼痛、変形性関節症および骨粗鬆症を含む変性骨疾患、炎症性腸疾患、皮膚炎および他の皮膚疾患、敗血症、火傷、発作性障害、ならびに精神神経障害を含む、酸化ストレスおよび炎症プロセスの調節不全を包含する多種多様な疾患の処置に関係がある。

理論に拘束されるものではないが、抗酸化/抗炎症Keap1/Nrf2/ARE経路の活性化は、本オレアノール酸誘導体の抗炎症特性と抗腫瘍形成特性との両方に関係していると考えられる。

別の局面では、高レベルの酸化ストレスが引き起こす状態を1つまたは複数の組織において有する患者を処置するために、本発明の化合物を使用することができる。酸化ストレスは、異常に高いかまたは持続性のレベルのスーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライト(一酸化窒素とスーパーオキシドとの反応により形成される)などの活性酸素種により生じる。酸化ストレスは急性炎症または慢性炎症のいずれかを伴うことがある。酸化ストレスは、ミトコンドリア機能障害、マクロファージおよび好中球などの免疫細胞の活性化、電離放射線などの外部作用物質、または細胞傷害性化学療法薬(例えばドキソルビシン)に対する急性の曝露、外傷または他の急性組織傷害、虚血再灌流、循環不良または貧血、限局性または全身性の低酸素症または高酸素症、高レベルの炎症性サイトカインおよび他の炎症関連タンパク質、ならびに/あるいは高血糖または低血糖などの他の異常な生理状態により引き起こされることがある。

心筋梗塞、腎不全、移植不全および移植拒絶反応、脳卒中、心血管疾患および自己免疫疾患のモデルを含む、多くのそのような状態の動物モデルにおいて、Nrf2経路の標的遺伝子である誘導型ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)の発現の刺激が、著しい治療効果を有することがわかった(例えばSacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002)。この酵素は遊離ヘムを鉄、一酸化炭素(CO)およびビリベルジン(続いて強力な抗酸化分子であるビリルビンに変換される)に分解する。

別の局面では、炎症により増悪した酸化ストレスにより生じる急性および慢性の組織損傷または臓器不全の予防または処置に本発明の化合物を使用することができる。この分類に属する疾患の例には、心不全、肝不全、移植不全および移植拒絶反応、腎不全、膵炎、線維性肺疾患(特に嚢胞性線維症およびCOPD)、糖尿病(合併症を含む)、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、緑内障、脳卒中、自己免疫疾患、自閉症、黄斑変性症、ならびに筋ジストロフィーが含まれる。例えば、自閉症の場合、中枢神経系における酸化ストレスの増加が疾患の発生に寄与し得ることを、研究は示唆している(Chauhan and Chauhan, 2006)。

エビデンスはまた、酸化ストレスおよび炎症を、精神病、大うつ病および双極性障害などの精神障害; てんかんなどの発作性障害; 偏頭痛、神経因性疼痛または耳鳴などの疼痛および感覚症候群; ならびに注意欠陥障害などの挙動症候群を含む、中枢神経系の多くの他の障害の発生および病理に結びつける。例えば、いずれも参照により本明細書に組み入れられるDickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003を参照。例えば、高レベルのTNF、インターフェロンγおよびIL-6を含む炎症性サイトカインは主な精神疾患に関連している(Dickerson et al., 2007)。ミクログリア活性化も主な精神疾患に結びついている。したがって、炎症性サイトカインの下方制御およびミクログリアの過度の活性化の阻害が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、自閉スペクトル障害および他の精神神経障害の患者において有益である可能性がある。

したがって、単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理では、処置は、上述のまたは本明細書全体にわたって記載の化合物などの本発明の化合物の治療有効量を対照に投与する段階を含み得る。処置は、予測可能な酸化ストレス状態(例えば臓器移植、もしくはがん患者に対する放射線療法の施行)の前に予防的に施行可能であるか、または確立した酸化ストレスおよび炎症を包含する設定において治療的に施行可能である。

敗血症、皮膚炎、自己免疫疾患および変形性関節症などの炎症状態の処置に、本発明の化合物を一般に適用することができる。一局面では、本発明の化合物を使用することで、例えばNrf2の誘導および/またはNF-κBの阻害により炎症性疼痛および/または神経因性疼痛を処置することができる。

一局面では、シクロペンテノンプロスタグランジン(cyPG)の生物活性を模倣する強力な抗炎症特性を有する抗酸化炎症モジュレーター(AIM)として機能するように、本発明の化合物を使用することができる。一態様では、本発明の化合物を使用することで、レドックス感受性転写因子の転写活性を制御するタンパク質上の制御システイン残基(RCR)を選択的に標的化することにより炎症促進性サイトカインの産生を調節することができる。cyPGまたはAIMによるRCRの活性化は、抗酸化および細胞保護転写因子Nrf2の活性を強力に誘導し、かつ酸化促進性および炎症促進性転写因子NF-κBおよびSTATの活性を抑制するという、消散促進プログラムを開始させることがわかった。これは、抗酸化および還元分子(例えばNQO1、HO-1、SOD1および/またはγ-GCS)の産生を増加させ、かつ/あるいは酸化ストレスならびに酸化促進性および炎症促進性分子(例えばiNOS、COX-2および/またはTNF-α)の産生を減少させる。

いくつかの態様では、がん、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、狼瘡およびMSなどの自己免疫疾患、炎症性腸疾患、その発症が一酸化窒素またはプロスタグランジンのいずれかの過剰産生を包含すると考えられるすべての他の疾患、ならびに単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理などの疾患の処置および予防に、本発明の化合物を使用することができる。

炎症の別の局面はプロスタグランジンEなどの炎症性プロスタグランジンの産生である。これらの分子は血管拡張、血漿の血管外漏出、限局性疼痛、高温、および炎症の他の症状を促進する。酵素COX-2の誘導型がそれらの産生に関連しており、高レベルのCOX-2が炎症組織に見られる。したがって、COX-2の阻害は炎症の多くの症状を緩和することができ、いくつかの重要な抗炎症剤(例えばイブプロフェンおよびセレコキシブ)はCOX-2活性を阻害することで作用する。しかし、最近の研究は、シクロペンテノンプロスタグランジン(cyPG)のあるクラス(例えば15-デオキシプロスタグランジンJ2、別名PGJ2)が、炎症の組織的消散を刺激する上で役割を果たすことを示した(例えばRajakariar et al., 2007)。COX-2はシクロペンテノンプロスタグランジンの産生にも関連している。したがって、COX-2の阻害は、炎症の完全消散に干渉することで、潜在的に組織中の活性化免疫細胞の残留を促進しかつ慢性的な「くすぶり型の」炎症を導くことがある。この効果は、選択的COX-2阻害剤を長期間使用する患者における心血管疾患の発生率の増加の原因であることがある。

一局面では、本発明の化合物を使用することで、レドックス感受性転写因子の活性を制御するタンパク質上の制御システイン残基(RCR)を選択的に活性化することにより細胞内の炎症促進性サイトカインの産生を調節することができる。cyPGによるRCRの活性化は、抗酸化および細胞保護転写因子Nrf2の活性を強力に誘導し、かつ酸化促進性および炎症促進性転写因子NF-κBおよびSTATの活性を抑制するという、消散促進プログラムを開始させることがわかった。いくつかの態様では、これは、抗酸化および還元分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)の産生を増加させ、酸化ストレスならびに酸化促進性および炎症促進性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)の産生を減少させる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、炎症の消散を促進しかつ宿主に対する過度の組織損傷を制限することで、炎症事象を宿す細胞を非炎症状態に復帰させることができる。

A. がん
さらに、本開示の化合物を使用することで、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導し、細胞分化を誘導し、がん細胞増殖を阻害し、炎症反応を阻害し、かつ/または化学予防能力において機能することができる。例えば、本発明は以下の特性のうち1つまたは複数を有する新規化合物を提供する: (1) アポトーシスを誘導しかつ悪性細胞と非悪性細胞との両方を分化させる能力、(2) 多くの悪性細胞または前悪性細胞の増殖の阻害剤としてのサブマイクロモルまたはナノモルレベルでの活性、(3) 炎症性酵素である誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の新規合成を抑制する能力、(4) NF-κB活性化を阻害する能力、および(5) ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)の発現を誘導する能力。

iNOSおよびCOX-2のレベルは特定のがんでは上昇し、発がんに関係づけられており、COX-2阻害剤はヒトにおける原発性結腸腺腫の発生率を減少させることがわかった(Rostom et al., 2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel et al., 2003)。iNOSは骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)において発現し(Angulo et al., 2000)、がん細胞におけるCOX-2活性はプロスタグランジンE₂ (PGE₂)を産生させることがわかっており、プロスタグランジンE₂はMDSCにおけるアルギナーゼの発現を誘導することがわかった(Sinha et al., 2007)。アルギナーゼおよびiNOSは、L-アルギニンを基質として利用しかつL-オルニチンおよび尿素、ならびにL-シトルリンおよびNOをそれぞれ産生する、酵素である。MDSCによる腫瘍微小環境からのアルギニンの枯渇と、NOおよびペルオキシナイトライトの産生との組み合わせは、T細胞の増殖を阻害しかつそのアポトーシスを誘導することがわかった(Bronte et al., 2003)。COX-2およびiNOSの阻害は、MDSCの蓄積を減少させ、腫瘍関連のT細胞の細胞傷害性活性を修復し、腫瘍増殖を遅延させることがわかった(Sinha et al., 2007; Mazzoni et al., 2002; Zhou et al., 2007)。

NF-κBおよびJAK/STATシグナル伝達経路の阻害は、がん上皮細胞の増殖を阻害しかつそのアポトーシスを阻害する戦略として関係づけられた。STAT3およびNF-κBの活性化は、がん細胞におけるアポトーシスの抑制、ならびに増殖、浸潤および転移の促進を生じさせることがわかった。これらのプロセスに関与する標的細胞の多くは、NF-κBとSTAT3との両方により転写制御されることがわかった(Yu et al., 2007)。

NF-κBおよびSTAT3は、がん上皮細胞におけるそれらの直接的役割に加えて、腫瘍微小環境内に見られる他の細胞においても重要な役割を有する。動物モデルにおける実験は、がんの開始および進行に対する炎症の効果を伝播するには、がん細胞と造血細胞との両方においてNF-κBが必要であることを示した(Greten et al., 2004)。がん細胞および骨髄細胞におけるNF-κBの阻害は、得られる腫瘍の数および大きさをそれぞれ減少させる。がん細胞におけるSTAT3の活性化は、腫瘍関連の樹状細胞(DC)の成熟を生じさせるいくつかのサイトカイン(IL-6、IL-10)の産生を生じさせる。さらに、STAT3は、樹状細胞それ自体におけるこれらのサイトカインにより活性化される。がんのマウスモデルにおけるSTAT3の阻害は、DCの成熟を修復し、抗腫瘍免疫を促進し、腫瘍増殖を阻害する(Kortylewski et al., 2005)。

B. 多発性硬化症および他の神経変性疾患の処置
多発性硬化症(MS)について患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。MSは中枢神経系の炎症状態であることが知られている(Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997)。いくつかの調査に基づいて、炎症機構、酸化機構および/または免疫機構がアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)およびMSの発症に関与することを示唆するエビデンスが存在する(Bagasra et al., 1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997)。反応性アストロサイトと活性化ミクログリアとの両方が神経変性疾患(NDD)および神経炎症性疾患(NID)の原因に関係づけられており、酵素iNOSおよびCOX-2それぞれの産物としてのNOおよびプロスタグランジンの両方を合成する細胞として、ミクログリアが特に強調された。これらの酵素の新規形成は、インターフェロンγまたはインターロイキン1などの炎症性サイトカインが推進することがある。したがって、NOの過剰産生は、神経系のニューロンおよびオリゴデンドロサイトを含む、多くの機関の細胞および組織における炎症カスケードおよび/または酸化ダメージにつながり、結果的なADおよびMS、場合によればPDおよびALSの症状を伴うことがある(Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian and Coyle, 1996; Vodovotz et al., 1996)。疫学的データは、アラキドン酸エステルからのプロスタグランジンの合成を遮断するNSAIDの慢性的使用がADの発生の危険性を著しく低下させることを示している(McGeer et al., 1996; Stewart et al., 1997)。したがって、NOおよびプロスタグランジンの形成を遮断する薬剤を、NDDの予防および処置に対するアプローチに使用することができる。典型的には、そのような疾患を処置するための治療用候補の成功は、血液脳関門を侵入する能力を必要とする。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2009/0060873号を参照。

C. 神経炎症
神経炎症の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。神経炎症は、中枢神経系におけるミクログリアおよびアストロサイトの応答および作用が基本的に炎症様の性質を有し、かつこれらの応答が多種多様な神経学的障害の発症および進行の中心をなすという概念を包含する。この概念はアルツハイマー病の分野で始まり(Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988)、それはこの疾患のわれわれの理解に革命を起こした(Akiyama et al., 2000)。これらの概念は他の神経変性疾患(Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson, 2001)、虚血性/毒性疾患(Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999)、腫瘍生物学(Graeber et al., 2002)、さらには正常な脳の発達に広げられた。

神経炎症は、ミクログリアおよびアストロサイトの活性化ならびにサイトカイン、ケモカイン、補体タンパク質、急性期タンパク質、酸化傷害、および関連する分子プロセスの誘導を含む、広範にわたる複雑な細胞応答を組み入れる。これらの事象がニューロンの機能に有害な効果を示すことで、ニューロン傷害、さらにはグリア活性化、最終的には神経変性につながることがある。

D. 腎不全の処置
腎不全の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第12/352,473号を参照。本開示の別の局面は、腎不全の処置および予防用の新規の方法および化合物に関する。血液からの代謝老廃物の不十分なクリアランスおよび血中の電解質の異常な濃度を生じさせる、腎不全は、世界の至る所、特に先進国において重大な医学的問題である。糖尿病および高血圧は、慢性腎疾患(CKD)としても知られる慢性腎不全の最も重要な原因のひとつであるが、それは狼瘡などの他の状態にも関連している。急性腎不全は、特定の薬物(例えばアセトアミノフェン)もしくは有毒化学物質に対する曝露、またはショックもしくは移植などの外科的手順に関連する虚血再灌流障害により生じることがあり、慢性腎不全を生じさせることがある。多くの患者では、腎不全は、患者が生存を続けるために定期的な透析または腎移植を必要とする段階に進む。これらの手順のいずれも非常に傷害的であり、著しい副作用および生活の質の問題に関連している。副甲状腺機能亢進症および高リン血症などの腎不全のいくつかの合併症には有効な処置薬が存在するが、腎不全の根本的な進行を停止または逆転させる利用可能な処置薬はわかっていない。したがって、損なわれた腎機能を改善可能な薬剤は、腎不全の処置における著しい進歩を意味するであろう。

炎症はCKDの病理に著しく寄与する。酸化ストレスと腎機能障害との間にも強力な機構的結びつきが存在する。最終的に腎臓に傷害を与える炎症反応を生じさせる単球/マクロファージの動員を担うケモカインであるMCP-1の転写をNF-κBが制御する際に、NF-κBシグナル伝達経路はCKDの進行において重要な役割を果たす(Wardle, 2001)。Keap1/Nrf2/ARE経路は、ヘムオキシゲナーゼ1 (HO-1)を含む抗酸化酵素をコードするいくつかの遺伝子の転写を調節する。雌マウスにおけるNrf2遺伝子の切除は狼瘡様糸球体腎炎を発生させる(Yoh et al., 2001)。さらに、いくつかの研究は、HO-1の発現が腎損傷および炎症に応答して誘導され、この酵素ならびにその産物のビリルビンおよび一酸化炭素が腎臓において保護的役割を果たすことを示した(Nath et al., 2006)。

糸球体および周囲のボーマン嚢は腎臓の基本的機能単位を構成する。糸球体濾過率(GFR)は腎機能の標準的尺度である。GFRの測定にはクレアチニンクリアランスが一般的に使用される。しかし、クレアチニンクリアランスの代替尺度としては血清クレアチニンレベルが一般的に使用される。例えば、不十分な腎機能を示すために血清クレアチニンレベルの過剰が一般に許容され、腎機能の改善の指標として経時的な血清クレアチニンの減少が許容される。正常な血中クレアチニンレベルは、成人男性では1デシリットル(dl)当たり約0.6〜1.2ミリグラム(mg)、成人女性では1デシリットル当たり0.5〜1.1ミリグラムである。

急性腎傷害(AKI)は、虚血再灌流、シスプラチンおよびラパマイシンなどの特定の薬理学的薬剤での処置、ならびに医学イメージングで使用する造影剤の静脈内注射の後に生じることがある。CKDの場合と同様に、炎症および酸化ストレスはAKIの病理に寄与する。造影剤誘導性腎症(RCN)の根本的な分子機構は十分に理解されていないが、血管収縮の持続、腎臓自己調節の障害、および造影剤の直接の毒性を含む事象の組み合わせは、いずれも腎不全に寄与する可能性が高い(Tumlin et al., 2006)。血管収縮は、腎血流量を減少させ、虚血再灌流および活性酸素種の産生を引き起こす。HO-1は、これらの条件下で強力に誘導されるものであり、腎臓を含むいくつかの異なる臓器において虚血再灌流障害を予防することが示された(Nath et al., 2006)。具体的には、HO-1の誘導はRCNのラットモデルにおいて保護的であることがわかった(Goodman et al., 2007)。再灌流も、部分的にはNF-κBシグナル伝達を通じて炎症反応を誘導する(Nichols, 2004)。臓器損傷を予防する治療戦略としてNF-κBの標的化が提案された(Zingarelli et al., 2003)。

E. 心血管疾患
心血管疾患の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第12/352,473号を参照。心血管(CV)疾患は、世界中で最も重要な死亡原因の1つであり、多くの先進国では最大の死因である。CV疾患の病因は複雑であるが、原因の大部分は、決定的な臓器または組織に対する不十分なまたは完全に中断した血液供給に関係している。多くの場合、そのような状態は1つまたは複数の動脈硬化巣の破裂により生じ、これは決定的な血管において血流を遮断する血栓の形成につながる。そのような血栓症は心発作の主な原因であり、心発作では冠動脈のうち1つまたは複数が遮断され、心臓それ自体に対する血流が中断される。生じる虚血は、虚血事象中の酸素の欠乏と、血流が修復された後のフリーラジカルの過度の形成(虚血再灌流障害として知られる現象)との両方により、心臓組織に対する損傷が大きい。脳血栓中、大脳動脈または他の主な血管が血栓症により遮断される際に、同様の損傷が脳内で生じる。対照的に、出血性脳卒中は、血管の破裂および周囲の脳組織に対する出血を包含する。これは、大量の遊離ヘムおよび他の活性種の存在による出血の直近区域における酸化ストレス、ならびに損なわれた血流による脳の他の部分における虚血を作り出す。脳血管攣縮を多くの場合伴うくも膜下出血も、脳内で虚血再灌流障害を引き起こす。

あるいは、アテローム性動脈硬化症が決定的な血管において非常に広範であるため、狭窄(動脈の狭小化)が発生し、決定的な臓器(心臓を含む)に対する血流が慢性的に不十分であるということがある。そのような慢性虚血は、うっ血性心不全に関連する心肥大を含む多くの種類の終末器官損傷につながることがある。

心血管疾患の多くの形態につながる根本的な欠陥であるアテローム性動脈硬化症は、血管平滑筋細胞の増殖および患部に対する白血球の浸潤を包含する炎症反応を動脈の裏層(内皮)の身体的欠陥または傷害が誘発する場合に生じる。最終的に、上記細胞とコレステロール保持リポタンパク質および他の材料の沈着物との組み合わせで構成される、動脈硬化巣として知られる合併病変が形成されることがある(例えばHansson et al., 2006)。

心血管疾患の薬学的処置には血圧、またはコレステロールおよびリポタンパク質の循環レベルを低下させるよう意図される薬物の使用などの予防的処置、ならびに血小板および他の血液細胞の付着細胞を減少させ(それによりプラーク進行の速度および血栓形成の危険性を減少させる)ように設計される処置が含まれる。最近になって、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲンアクチベーターなどの薬物が、血栓を溶解させかつ血流を修復するために導入され、使用されている。外科的処置には、代替的血液供給を作り出す冠動脈バイパス術、プラーク組織を圧縮しかつ動脈内腔の直径を増加させるバルーン血管形成術、および頸動脈におけるプラーク組織を除去する頸動脈内膜剥離術が含まれる。そのような処置、特にバルーン血管形成術は、患部において動脈壁を支持しかつ血管を開放状に維持するよう設計されている拡張可能なメッシュ管であるステントの使用を伴うことがある。最近、患部において術後再狭窄(動脈の再狭小化)を予防するために、薬物溶出性ステントの使用が一般的になってきている。これらのデバイスは、細胞増殖を阻害する薬物(例えばパクリタキセルまたはラパマイシン)を含有する生体適合性ポリマーマトリックスでコーティングされたワイヤステントである。このポリマーは、患部における薬物の緩徐な限局性の放出と、非標的組織の最小限の曝露とを可能にする。そのような処置が与える著しい利点にもかかわらず、心血管疾患による死亡率は依然として高く、心血管疾患の処置における満たされていない著しい要求が残存している。

先に記したように、HO-1の誘導は心血管疾患の種々のモデルにおいて有益であることがわかっており、低レベルのHO-1発現はCV疾患の高リスクに臨床的に相関している。したがって、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋梗塞、慢性心不全、脳卒中、くも膜下出血および再狭窄を含むがそれに限定されない種々の心血管障害の処置または予防に、本発明の化合物を使用することができる。

F. 糖尿病
糖尿病の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第12/352,473号を参照。糖尿病は、グルコースの循環レベルを身体が制御することの失敗を特徴とする複合疾患である。この失敗は、各種組織におけるグルコースの産生と吸収との両方を制御するペプチドホルモンであるインスリンの欠乏により生じることがある。インスリンの欠乏は、筋肉、脂肪および他の組織がグルコースを適切に吸収する能力を損ない、高血糖(異常に高レベルの血中グルコース)につながる。最も一般的には、そのようなインスリン欠乏は、膵臓の島細胞での不十分な産生により生じる。大部分の場合では、これは、1型糖尿病または若年発症糖尿病として知られる状態である、これらの細胞の自己免疫破壊により生じるが、身体外傷または何らかの他の原因によることもある。

筋肉細胞および脂肪細胞がインスリンに対して応答性が低くなり、グルコースを適切に吸収せず、高血糖を生じさせる場合に、糖尿病が生じることもある。この現象はインスリン抵抗性として知られて、生じる状態は2型糖尿病として知られている。最も一般的な種類である2型糖尿病は、肥満および高血圧に非常に関連している。肥満は、インスリン抵抗性の発生に大きな役割を果たすと考えられる脂肪組織の炎症状態に関連している(例えば、Hotamisligil, 2006; Guilherme et al., 2008)。

糖尿病は多くの組織の損傷に関連しており、これは主として、高血糖(および過剰なまたは不適切な回数の用量のインスリンにより生じることがある低血糖)が著しい酸化ストレス源であるためである。慢性腎不全、網膜症、末梢神経障害、末梢血管炎、および緩徐に治癒するかまたは全く治癒しない皮膚潰瘍の発生が、糖尿病の一般的な合併症の1つである。本発明の化合物は、特にHO-1発現の誘導により酸化ストレスに対して保護するそれらの能力により、多くの糖尿病合併症の処置に使用することができる。先に記したように(Cai et al., 2005)、肝臓における慢性炎症および酸化ストレスが2型糖尿病の発生の主要な寄与要因であると疑われる。さらに、チアゾリジンジオンなどのPPARγアゴニストは、インスリン抵抗性を減少可能であり、また2型糖尿病の有効な処置薬であることが知られている。

糖尿病の処置の効果を以下のように評価することができる。可能であれば、処置様式の生物学的有効性と臨床的有効性との両方を評価する。例えば、この疾患は血糖増加によりそれ自体顕在化するため、処置の生物学的有効性を、例えば高血糖から正常血糖への回帰の観察により評価することができる。A1cまたはHbA1cとも呼ばれるグリコシル化ヘモグロビンの測定は、血糖コントロールの別の一般的に使用されるパラメータである。例えば6ヶ月の期間後にb細胞の再生の指標を与え得る臨床エンドポイントの測定は、処置レジメンの臨床的有効性の指標を与えることができる。

G. 関節リウマチ
RAの患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。典型的には、関節リウマチ(RA)の第1の徴候は滑膜裏層において現れ、滑膜線維芽細胞の増殖および関節縁での関節表面に対する付着を伴う(Lipsky, 1998)。続いて、マクロファージ、T細胞および他の炎症細胞が関節に補充され、そこでそれらはいくつかのメディエーターを産生する。メディエーターには、骨および軟骨の破壊につながる慢性続発症に寄与するサイトカインであるインターロイキン1 (IL-1)、および炎症において役割を果たす腫瘍壊死因子(TNF-α)が含まれる(Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001)。血漿中のIL-1の濃度は、健康な個人よりもRAの患者の方が著しく高く、特に血漿中IL-1レベルはRA疾患活性に相関している(Eastgate et al., 1988)。さらに、IL-1の滑液中レベルはRAの各種X線検査的および組織学的特徴に相関している(Kahle et al., 1992; Rooney et al., 1990)。

正常な関節では、これらのおよび他の炎症促進性サイトカインの効果は、種々の抗炎症性サイトカインおよび制御因子により平衡している(Burger and Dayer, 1995)。このサイトカイン平衡の重要性は、一日を通じて周期性の発熱の増加を示す若年RA患者において例示される(Prieur et al., 1987)。発熱の各ピーク後に、IL-1の効果を遮断する因子が血清および尿に見られる。この因子が単離され、クローニングされ、IL-1遺伝子ファミリーのメンバーであるIL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)として同定された(Hannum et al., 1990)。IL-1raは、その名称が示すように、I型IL-1受容体に対する結合をめぐってIL-1と競合し、結果としてIL-1の効果を遮断する、天然受容体アンタゴニストである(Arend et al., 1998)。IL-1を有効に遮断するには10〜100倍過剰のIL-1raが必要になることがあるが、RAの患者から単離される滑膜細胞は、IL-1の効果に対抗するために十分なIL-1raを産生しないようである(Firestein et al., 1994; Fujikawa et al., 1995)。

H. 乾癬性関節炎
乾癬性関節炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。乾癬は、1.5〜3%の有病率を有する炎症性および増殖性の皮膚状態である。約20%の乾癬の患者が、いくつかのパターンを有する関節炎の特徴的形態を発生させる(Gladman, 1992; Jones et al., 1994; Gladman et al., 1995)。一部の個人は関節の症状を最初に呈するが、大多数は皮膚乾癬を最初に呈する。約3分の1の患者は彼らの皮膚および関節疾患の同時の増悪を示し(Gladman et al., 1987)、爪と遠位指節間関節疾患との間には組織分布的関係が存在する(Jones et al., 1994; Wright, 1956)。皮膚、爪および関節疾患を結びつける炎症プロセスは依然として説明困難であるが、免疫媒介性の病理が関係づけられる。

乾癬性関節炎(PsA)は、関節炎と乾癬との連関を特徴とする慢性炎症性関節症であり、1964年に関節リウマチ(RA)とは別個の臨床的実体として認識された(Blumberg et al., 1964)。後続の研究は、PsAが、いくつかの遺伝的、病原的および臨床的特徴を強直性脊椎炎、反応性関節炎および腸炎性関節炎を含む疾患の一群である他の脊椎関節症(SpA)と共有していることを明らかにした(Wright, 1979)。最近、PsAがSpA群に属するという概念は、RAではなくPsAにおいて広範な腱付着部炎を示すイメージング研究からさらなる裏付けを獲得した(McGonagle et al., 1999; McGonagle et al., 1998)。より具体的には、腱付着部炎は、炎症腱付着部が末梢関節に近い場合に、SpAにおいて生じる最も早期の事象の1つであって、脊椎における骨リモデリングおよび関節強直ならびに関節滑膜炎につながる事象であると仮定された。しかし、変動する重症度を伴う相当に不均一なパターンの関節合併症をPsAが呈することがあるため、腱付着部炎とPsAの臨床症状との結びつきは大部分が依然として不明である(Marsal et al., 1999; Salvarani et al., 1998)。したがって、そのうちのわずか(例えば、軸疾患に強力に関連しているHLA-B27分子の発現)しか同定されていないPsAの種々の特徴を説明するには、他の要因を仮定しなければならない。結果として、疾患症状を具体的な発症機序に位置づけることは依然として困難であり、このことは、この状態の処置が依然として大部分が経験によることを意味している。

ファミリー研究はPsAの発生に対する遺伝的寄与を示唆した(Moll and Wright, 1973)。強直性脊椎炎および関節リウマチなどの、関節炎の他の慢性炎症形態は、複雑な遺伝的基礎を有すると考えられる。しかし、PsAの遺伝的成分はいくつかの理由で評価が困難であった。PsAの発生に重要な遺伝要因を隠蔽し得る、単独の乾癬の遺伝的素因の強力なエビデンスが存在する。大方はPsAを別個の疾患実体として受容するであろうが、時々関節リウマチおよび強直性脊椎炎との表現型の重複が存在する。また、PsAはそれ自体均一な状態ではなく、各種の亜群が提案されている。

TNF-αの量の増加は乾癬性皮膚(Ettehadi et al., 1994)と滑液(Partsch et al., 1997)との両方において報告された。最近の治験は、PsA (Mease et al., 2000)と強直性脊椎炎(Brandt et al., 2000)との両方における抗TNF処置の肯定的利点を示した。

I. 反応性関節炎
反応性関節炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。反応性関節炎(ReA)では、関節損傷の機序は不明であるが、サイトカインが重要な役割を果たす可能性が高い。より一般的なTh1プロファイルである高レベルのインターフェロンγ(IFN-γ)および低レベルのインターロイキン4 (IL-4)が報告された(Lahesmaa et al., 1992; Schlaak et al., 1992; Simon et al., 1993; Schlaak et al., 1996; Kotake et al., 1999; Ribbens et al., 2000)が、いくつかの研究は、関節リウマチ(RA)患者と比較した反応性関節炎患者の滑膜(Simon et al., 1994; Yin et al., 1999)および滑液(SF) (Yin et al., 1999; Yin et al., 1997)におけるIL-4およびIL-10の相対的優勢ならびにIFN-γおよび腫瘍壊死因子α(TNF-α)の相対的欠乏を示した。RA患者よりも反応性関節炎の方がTNF-α分泌レベルが低いことも、末梢血単核細胞(PBMC)のエクスビボ刺激後に報告された(Braun et al., 1999)。

反応性関節炎関連の細菌のクリアランスが適切なレベルのIFN-γおよびTNF-αの産生を必要とする一方、IL-10はこれらの応答を抑制することで作用するということが主張された(Autenrieth et al., 1994; Sieper and Braun, 1995)。IL-10は、活性化マクロファージによるIL-12およびTNF-γの合成(de Waal et al., 1991; Hart et al., 1995; Chomarat et al., 1995)ならびにT細胞によるIFN-γの合成(Macatonia et al., 1993)を阻害する制御性サイトカインである。

J. 腸炎性関節炎
腸炎性関節炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。典型的には、腸炎性関節炎(EA)はクローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)との組み合わせで生じる。それは脊椎および仙腸関節を冒すこともある。腸炎性関節炎は、通常は膝または足首などの下肢の末梢関節を包含する。それはわずかなまたは限られた数の関節のみを一般的に包含するものであり、腸の状態に密接に従うことがある。これは潰瘍性大腸炎の患者の約11%およびクローン病の患者の21%で生じる。一般に、滑膜炎は自己限定性および非変形性である。

腸疾患の関節症は、GI病理に対する結びつきを共有するリウマチ状態の集合を含む。これらの状態には、細菌(例えば赤痢菌(Shigella)、サルモネラ菌(Salmonella)、カンピロバクター(Campylobacter)、エルシニア(Yersinia)種、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile))、寄生虫(例えば糞線虫(Strongyloides stercoralis)、無鉤条虫(Taenia saginata)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、回虫(Ascaris lumbricoides)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)種)、および炎症性腸疾患(IBD)に関連する脊椎関節症による反応性(すなわち感染症関連)関節炎が含まれる。他の状態および障害には腸バイパス術(空回腸の)、関節炎、セリアック病、ウィップル病およびコラーゲン形成大腸炎が含まれる。

K. 若年性関節リウマチ
JRAの患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。子どもの関節炎の最も一般的な形態に関する用語である若年性関節リウマチ(JRA)は、滑膜の慢性炎症および肥大を特徴とする疾病のファミリーに適用される。この用語は、欧州では若年性慢性関節炎および/または若年性特発性関節炎と呼ばれる疾病のファミリーと重複しているが完全に同義というわけではない。

先天免疫系および適応免疫系はいずれも、複数の細胞種類、様々な細胞表面および分泌性タンパク質、ならびに正のおよび負のフィードバックの相互接続ネットワークを使用する(Lo et al., 1999)。さらに、思考においては分離可能であるが、免疫系の先天側および適応側は機能的に交差しており(Fearon and Locksley, 1996)、これらの交差点で生じる病理事象は慢性関節炎の成人形態および幼児期形態の発症についてのわれわれの理解に非常に関連性がある可能性が高い(Warrington, et al., 2001)。

多関節JRAは、手の小関節を含む複数の関節(4ヶ所以上)における炎症および滑膜増殖を特徴とする別個の臨床的サブタイプである(Jarvis, 2002)。JRAのこのサブタイプは、その複数関節合併症と急速に経時的に進行するその能力との両方が理由で、重度であり得る。臨床的には別個であるが、多関節JRAは均一ではなく、患者は疾患症状、発症年齢、予後、および治療応答が異なる。これらの差異は、この疾患において生じ得る免疫および炎症発作の性質の変動のスペクトルを反映している可能性が非常に高い(Jarvis, 1998)。

L. 早期炎症性関節炎
早期炎症性関節炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。異なる炎症性関節症の臨床症状は、疾患過程の早期では同様である。結果として、びらん性関節損傷につながる重度でかつ持続性の滑膜炎を発生させる危険性がある患者を、関節炎がより自己限定的である患者と区別することは、多くの場合困難である。治療を適切に標的化して、びらん性の疾患の患者を攻撃的に処置しかつより自己限定的な疾患の患者において不必要な毒性を回避するには、そのような区別は重要である。関節リウマチ(RA)などのびらん性関節症を診断するための現行の臨床基準は、早期の疾患には比較的有効ではなく、関節数および急性期応答などの疾患活性の伝統的マーカーは、予後不良を有する可能性が高い患者を十分には同定しない(Harrison et al., 1998)。滑膜において生じる病理事象を反映するパラメータが、重要な予後値を有する可能性が最も高い。

早期炎症性関節炎における予後不良の予測物質を同定する最近の努力は、早期炎症性関節炎コホートにおけるびらん性および持続性の疾患に関連するRA特異的自己抗体、特にシトルリン化ペプチドに対する抗体の存在を同定した。これに基づき、環状シトルリン化ペプチド(CCP)が、患者血清中の抗CCP抗体の同定を支援するために開発された。このアプローチを使用して、抗CCP抗体の存在は、RAに特異的かつ感受性であることがわかっており、RAを他の関節症と区別することができ、これらの予後が臨床的に顕在化する前に持続性でびらん性の滑膜炎を潜在的に予測することができる。重要なことに、抗CCP抗体は臨床的症状の数年前に血清中で多くの場合検出可能であり、これはそれらが無症状性の免疫事象を反映し得ることを示唆している(Nielen et al., 2004; Rantapaa-Dahlqvist et al., 2003)。

M. 強直性脊椎炎
強直性脊椎炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。ASは、脊椎関節症のより広範な疾患分類内のサブセットとなる疾患である。各種サブセットの脊椎関節症に罹患する患者は、細菌感染症から遺伝にわたる、多くの場合非常に困難な疾患病因を有する。しかし、すべての亜群では、疾患プロセスの最終結果は軸関節炎である。各種患者集団に見られる早期の臨床的差異にもかかわらず、10〜20年の疾患過程後にはそれらの多くは最終的にほぼ同一になる。最近の研究は、疾患の発症から強直性脊椎炎の臨床診断までの平均時間が7.5年であることを示唆している(Khan, 1998)。これら同一の研究は、脊椎関節症が関節リウマチのそれに近い有病率を有し得ることを示唆している(Feldtkeller et al., 2003; Doran et al., 2003)。

ASは、骨外性の症状を有するかまたは有さない中軸骨格の慢性全身性炎症性リウマチ性障害である。仙腸関節および脊椎が主として罹患するが、尻および肩関節、ならびにそれほど一般的ではないが末梢関節、または眼、脈管構造、神経系および胃腸管系など、一部の関節外構造も関与することがある。その病因は未だ完全には理解されていない(Wordsworth, 1995; Calin and Taurog, 1998)。それは主要組織適合性クラスI (MHC I) HLA-B27対立遺伝子に強力に関連している(Calin and Taurog, 1998)。ASは個人がその人生の全盛期に罹患するものであり、腱、靱帯、関節および骨の慢性痛および不可逆的損傷を引き起こすその潜在能力が理由で恐れられている(Brewerton et al., 1973a; Brewerton et al., 1973b; Schlosstein et al., 1973)。ASは単独で生じ得るか、または反応性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、腱付着部炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患またはクローン病などの別の形態の脊椎関節症との関連で生じ得るものであって、この症例ではそれは続発性ASと分類される。

典型的には、患部としては脊椎の椎体円板関節、椎間関節、肋椎関節および肋横突関節、ならびに脊椎傍靱帯構造が挙げられる。骨に対する筋腱および靱帯の付着の部位である腱付着部の炎症も、この疾患において顕著である(Calin and Taurog, 1998)。腱付着部炎部位は血漿細胞、リンパ球および多形核細胞により浸潤することが知られている。多くの場合、炎症プロセスにより漸進的な線維性および骨性強直が生じる(Ball, 1971; Khan, 1990)。

症状は多くの場合、より一般的な腰痛に起因するため、診断の遅延は一般的である。腰椎の可動性の劇的損失はASの初期徴候である。他の一般的症状には、下部脊椎が骨盤に接合される場所から通常は出発する下背部、または尻の慢性痛およびこわばりが含まれる。大部分の症状は腰椎および仙腸関節の区域で始まるが、首および上背部にも関与することがある。関節炎は肩、尻および足で生じることもある。一部の患者は眼の炎症を有し、最も重度の症例は心臓弁合併症について観察されるはずである。

最も高頻度の症状は背部痛であるが、疾患は非典型的には特に子どもおよび女性の末梢関節において、稀には急性虹彩炎(前部ぶどう膜炎)と共に始まることがある。さらなる早期の症状および徴候は、広汎性肋椎合併症による胸部伸長の減少、微熱、疲労、食欲不振、体重減少、および貧血である。多くの場合夜に起こり、変動する強度を有する、再発性背部痛は、活動により典型的に軽減される朝のこわばりと同様に、最終的な愁訴である。屈曲したまたは曲がった姿勢は背部痛および傍脊柱筋痙縮を緩和するため、ある程度の円背は未処置患者では一般的である。

患者の1/3で全身症状が生じる。稀に、再発性で通常は自己限定性の急性虹彩炎(前部ぶどう膜炎)は、遅延性であり、視界を損なうのに十分な重症度である。時々、神経学的徴候が、圧迫神経根炎または坐骨神経痛、椎体骨折または亜脱臼、ならびに馬尾症候群(不能、夜間尿失禁、膀胱および直腸の感覚の減少、ならびにアキレス腱反射の不在からなる)により生じることがある。心血管症状としては大動脈弁閉鎖不全、アンギナ、心膜炎およびECG伝導異常を挙げることができる。稀に肺で発見されるのが、TBと取り違えられることがありかつアスペルギルス(Aspergillus)による感染症を併発することがある、場合によっては空洞化を伴う上葉線維症である。

ASは、ほぼまたは完全に不活性の炎症の期間と交互に現れる、活性脊椎炎の軽度または中程度の紅斑を特徴とする。大部分の患者での適当な処置により、能力障害の最小化または不在、および背部硬直にもかかわらず完全な生産的人生が得られる。時々、過程は重度および進行性であり、普通に生活できなくする明白な奇形を生じさせる。予後は、難治性虹彩炎の患者および続発性アミロイドーシスの稀な患者では思わしくない。

N. 潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。潰瘍性大腸炎は、大腸の裏層において炎症、および潰瘍と呼ばれるただれを引き起こす疾患である。通常、炎症は直腸および結腸下部において生じるが、結腸全体を冒すことがある。稀に、潰瘍性大腸炎は、末端回腸と呼ばれる端部を除く小腸を冒す。潰瘍性大腸炎は大腸炎または直腸炎と呼ばれることもある。炎症は結腸を多くの場合空にして、下痢を引き起こす。結腸の裏層をなす細胞を炎症が死滅させた場所で潰瘍が形成され、潰瘍は出血して膿汁を産生する。

潰瘍性大腸炎は、小腸および結腸で炎症を引き起こす疾患の総称である炎症性腸疾患(IBD)である。潰瘍性大腸炎は、その症状が他の腸障害および別の種類のIBDであるクローン病と同様であるため、診断が困難なことがある。クローン病は、腸壁内のさらに深部で炎症を引き起こすため、潰瘍性大腸炎と異なる。また、クローン病は小腸で通常は生じるが、口、食道、胃、十二指腸、大腸、虫垂および肛門で生じることもある。

潰瘍性大腸炎はあらゆる年齢の人々において生じ得るが、最も多くの場合15歳〜30歳に、それよりは低頻度で50〜70歳に始まる。時々、子どもおよび青年がこの疾患を発生させる。潰瘍性大腸炎は男性および女性が等しく罹患し、一部の家族ではうつるようである。何が潰瘍性大腸炎を引き起こすかについての理論は多く存在するが、いずれも証明されていない。最も一般的な理論は、身体の免疫系が、進行中の反応を腸壁内で引き起こすことでウイルスまたは細菌に反応するというものである。潰瘍性大腸炎の人々は免疫系の異常を有しているが、これらの異常がこの疾患の原因または結果であるか否かは医師にはわからない。潰瘍性大腸炎は、感情的苦悩または特定の食物もしくは食料品に対する感受性により引き起こされることはないが、これらの要因は一部の人々において症状を誘発することがある。

潰瘍性大腸炎の最も一般的な症状は腹痛および血性下痢である。患者は疲労、体重減少、食欲不振、直腸出血、ならびに体液および栄養分の損失を経験することもある。患者の約半分が軽度の症状を有する。他の患者は頻繁な発熱、血性下痢、悪心および重度の腹部疝痛に罹患する。潰瘍性大腸炎は関節炎、眼の炎症、肝疾患(肝炎、肝硬変および原発性硬化性胆管炎)、骨粗鬆症、皮疹ならびに貧血などの問題を引き起こすこともある。なぜ結腸の外で問題が生じるかは誰も確実にはわからない。科学者は、免疫系が身体の他の部分において炎症を誘発する際に、これらの合併症が生じ得ると考える。これらの問題の一部は、この大腸炎を処置する際に消失する。

潰瘍性大腸炎を診断するために、徹底的な身体検査および一連の検査が必要になることがある。結腸または直腸において出血を示す可能性がある貧血を点検するために、血液検査を行うことができる。身体内のどこかでの炎症の徴候である高白血球数を、血液検査は明らかにすることもできる。糞便試料を検査することで、医師は結腸または直腸における出血または感染症を検出することができる。医師は大腸内視鏡検査またはS状結腸鏡検査を行うことができる。いずれの検査でも、医師は、コンピュータおよびTVモニタに接続される長い柔軟な点灯した管である内視鏡を肛門に挿入して結腸および直腸の内部を見る。医師は結腸壁上の任意の炎症、出血または潰瘍を見ることができる。検査中に、医師は、結腸の裏層から組織の資料を採取して顕微鏡で見ることを包含する、組織診を行うことができる。結腸のバリウム浣腸X線が必要になることもある。この手順は、チョークのような白色の溶液であるバリウムで結腸を満たすことを包含する。バリウムはX線フィルム上で白色を示し、結腸に存在する可能性がある任意の潰瘍または他の異常を含む結腸の明確な図を医師に与える。

潰瘍性大腸炎の処置はこの疾患の重篤度に依存する。大部分の人々は薬物療法で処置する。重症の場合では、患者は患部結腸を除去する外科手術を必要とすることがある。外科手術が潰瘍性大腸炎の唯一の治療法である。特定の食物がその症状を誘発する一部の人々は、高度に調味された食物、生果物および生野菜、または乳糖(ラクトース)のような、腸を不調にさせる食物を回避することで、症状を調節することができる。各人は潰瘍性大腸炎を異なって経験し得るため、各個人について処置を調整する。感情的および心理的支援が重要である。一部の人々は、数ヶ月、さらには数年続く、症状が消失する期間である寛解を有する。しかし、大部分の患者の症状は最終的に元に戻る。この疾患のこの変化するパターンは、いつ処置が功を奏したかを言うことが常にできるわけではないことを意味する。一部の潰瘍性大腸炎の患者は、状態をモニタリングするための医師の定期訪問を伴う医療をしばらく必要とすることがある。

O. クローン病
クローン病の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。免疫抑制が試みられた別の障害がクローン病である。クローン病の症状としては腸炎ならびに腸狭窄および瘻孔の発生が挙げられ、多くの場合、神経障害がこれらの症状に伴って起こる。5-アミノサリチレート(例えばメサラミン)または副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤が典型的に処方されるが、常に有効というわけではない(Botoman et al., 1998で考察)。シクロスポリンでの免疫抑制は、副腎皮質ステロイドに抵抗性があるかまたは不耐性である患者に時々有益である(Brynskov et al., 1989)。

クローン病に対する診断および処置手段を開発する努力は、サイトカインの中心的役割に焦点を当てた(Schreiber, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998)。サイトカインは、細胞対細胞の相互作用、細胞間情報伝達、または他の細胞の挙動に特異的な効果を有する、小さい分泌性タンパク質または因子(5〜20kD)である。サイトカインはリンパ球、特にT_H1およびT_H2リンパ球、単球、腸マクロファージ、顆粒球、上皮細胞および線維芽細胞が産生する(Rogler and. Andus, 1998; Galley and Webster, 1996で考察)。一部のサイトカインは炎症促進性であり(例えばTNF-α、IL-1(αおよびβ)、IL-6、IL-8、IL-12または白血病阻害因子[LIF])、他のサイトカインは抗炎症性である(例えばIL-1受容体アンタゴニスト、IL-4、IL-10、IL-11およびTGF-β)。しかし、特定の炎症条件下でのそれらの効果には重複および機能的重複性が存在することがある。

クローン病の活性症例では、高濃度のTNF-αおよびIL-6が血液循環に分泌され、TNF-α、IL-1、IL-6およびIL-8が粘膜細胞により局部的に過剰に産生される(id.; Funakoshi et al., 1998)。これらのサイトカインは、骨発生、造血発生、ならびに肝臓、甲状腺および精神神経の機能を含む生理学的系に対する広範な効果を有することがある。また、炎症促進性IL-1βに有利なIL-1β/IL-1ra比の不均衡が、クローン病の患者において観察された(Rogler and Andus, 1998; Saiki et al., 1998; Dionne et al., 1998; 但しKuboyama, 1998を参照)。1つの研究は、糞便試料中のサイトカインプロファイルがクローン病の有用な診断手段となる可能性があることを示唆している(Saiki et al., 1998)。

クローン病について提案された処置には、各種サイトカインアンタゴニスト(例えばIL-1ra)、阻害剤(例えばIL-1β変換酵素の阻害剤、および抗酸化剤)ならびに抗サイトカイン抗体(Rogler and Andus, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998; Reimund et al., 1998; Lugering et al., 1998; McAlindon et al., 1998)の使用が含まれる。特に、TNF-αに対するモノクローナル抗体が試みられ、クローン病の処置にある程度成功した(Targan et al., 1997; Stack et al., 1997; van Dullemen et al., 1995)。これらの化合物は本開示の化合物との併用療法で使用可能である。

クローン病の処置の別のアプローチは、炎症反応を誘発中の場合がある細菌群集を少なくとも部分的に根絶しかつそれを非病原性の群集で置き換えることに焦点を当てた。例えば、米国特許第5,599,795号では、ヒト患者でのクローン病の予防および処置のための方法が開示されている。彼らの方法は、腸管を少なくとも1つの抗生物質および少なくとも1つの抗真菌薬で滅菌することで既存の細菌叢を死滅させること、ならびに正常なヒトから採取した、十分に特徴づけられた、異なる選択された細菌でそれらを置き換えることに向けられた。Borodyは、洗浄による既存の腸ミクロフローラの少なくとも部分的な除去、ならびに疾患スクリーニングしたヒト供与体からの糞便接種、またはバクテロイデス(Bacteroides)および大腸菌(Escherichia coli)を含む組成物により導入される新たな細菌群集での置き換えにより、クローン病を処置する方法を教示した(米国特許第5,443,826号)。

P. 全身性エリテマトーデス
SLEの患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の原因もまた、分かっていない。全身性エリテマトーデス(SLE)は、組織傷害につながる自己抗体および免疫複合体の組織中での沈着を特徴とする自己免疫リウマチ性疾患である(Kotzin, 1996)。MSおよび1型真性糖尿病などの自己免疫疾患とは対照的に、SLEは潜在的には複数の臓器系に直接関与し、その臨床症状は多様でかつ変動し得る(Kotzin and O'Dell, 1995により考察)。例えば、一部の患者は、皮疹および関節痛を主として示し、自然寛解を示し、ほとんど薬物療法を必要としないことがある。スペクトルの別の末端には、高用量のステロイドおよびシクロホスファミドなどの細胞傷害性薬での治療を必要とする重度でかつ進行性の腎臓合併症を示す患者が存在する(Kotzin, 1996)。

SLE、および利用可能な一次診断検査の血清学的特徴は、二本鎖DNA (dsDNA)、一本鎖DNA (ss-DNA)およびクロマチンなどの細胞核の構成物に対するIgG抗体の高血清中レベルである。これらの自己抗体のうち、IgG抗dsDNA抗体が狼瘡糸球体腎炎(G N)の発生に大きな役割を果たす(Hahn and Tsao, 1993; Ohnishi et al., 1994)。糸球体腎炎は、腎臓の血液精製糸球体の毛細管壁が糸球体基底膜の上皮側の癒着により肥厚する、重大な状態である。この疾患は多くの場合慢性および進行性であり、最終的な腎不全につながることがある。

Q. 過敏性腸症候群
過敏性腸症候群(IBS)の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。IBSは、腹痛および腸習性の変化を特徴とする機能障害である。この症候群は青年期に始まることがあり、著しい能力障害に関連することがある。この症候群は均一な障害ではない。むしろ、IBSのサブタイプが、主な症状である下痢、便秘または疼痛に基づいて記述されている。発熱、体重減少および胃腸出血などの「警告」症状の非存在下で、限定的な精密検査が必要になる。IBSの診断を行った時点で、統合処置アプローチが症状の重症度を有効に減少させることができる。IBSは一般的な障害であるが、その有病率は変動している。一般に、IBSは米国の成人の約15%が罹患しており、女性では男性に比べて約3倍多く生じている(Jailwala et al., 2000)。

IBSは、毎年の医師に対する240万〜350万件の訪問の原因となっている。それは胃腸科医が目にする最も一般的な状態であるだけではなく、家庭医が目にする最も一般的な胃腸状態の1つでもある(Everhart et al., 1991; Sandler, 1990)。

IBSは費用のかかる障害でもある。腸症候群を有さない個人に比べて、IBSを有する個人は、仕事日が3倍失われ、病気で働けないと報告される可能性が高い(Drossman et al., 1993; Drossman et al., 1997)。さらに、IBSを有する個人は、腸症候群を有さない個人よりも数百ドル多くの医療費を負担する(Talley et al., 1995)。

どの具体的な異常も、IBSの患者が経験している腹痛および腸習性の変化の増悪および寛解の原因ではない。IBS理論の進展は、脳腸軸の複数のレベルでの調節不全を示唆している。運動不全、内臓過敏症、中枢神経系(CNS)の異常調節、および感染症がすべて関係づけられた。さらに、心理社会的要因が改変上の重要な役割を果たす。異常な腸運動がIBSの発症の要因であると長きにわたり考えられてきた。食事後の小腸の通過時間は、便秘優勢または疼痛優勢サブタイプを有する患者よりも下痢優勢IBSの患者の方が短いことがわかった(Cann et al., 1983)。

絶食中の小腸の研究では、別々のクラスター化した収縮と持続性の伝播した収縮との両方の存在がIBSの患者において報告された(Kellow and Phillips, 1987)。彼らはまた、健康な個人よりも頻繁に、不規則な収縮を伴う疼痛を経験する(Kellow and Phillips, 1987; Horwitz and Fisher, 2001)。

これらの運動所見はIBSの患者の症状複合体全体を説明するものではなく、実際、これらの患者の大部分は実証可能な異常を有していない(Rothstein, 2000)。IBSの患者は内臓痛に対する感受性の増加を有する。直腸S状結腸のバルーン膨張を包含する研究は、IBSの患者が、対照対象よりもはるかに小さい圧力および体積で疼痛および腹部膨満を経験することを示した(Whitehead et al., 1990)。これらの患者は身体刺激の正常な知覚を維持する。

この現象を説明するために複数の理論が提案された。例えば、内臓中の受容体は、膨張または腔内内容物に応答する感受性の増加を有することがある。脊髄の後角内のニューロンは興奮性の増加を有することがある。さらに、感覚のCNS処理の改変が包含されることがある(Drossman et al., 1997)。最近、機能的磁気共鳴イメージング研究は、IBSの患者が、有痛性の直腸刺激に応答した、重要な疼痛中心である前帯状皮質の、対照対象に比べて増加した活性化を有することを示した(Mertz et al., 2000)。

興味深いことに、エビデンスは感染性腸炎と引き続くIBSの発生との間の関係を示唆している。炎症性サイトカインが役割を果たすことがある。確認された細菌性胃腸炎の履歴を有する患者の調査(Neal et al., 1997)では、25％が持続性の腸習性の変化を報告した。症状の持続は急性感染時の心理的ストレスによることがある(Gwee et al., 1999)。

最近のデータは、小腸の細菌過剰繁殖がIBSの症状に役割を有することがあることを示唆している。1つの研究(Pimentel et al., 2000)では、水素呼気検査に付託された202名のIBS患者のうち157名(78%)が、細菌過剰繁殖について正の検査所見を有した。経過観察検査を行った47名の患者のうち25名(53%)が、抗生物質処置による症状(すなわち腹痛および下痢)を報告した。

IBSはさまざまな症状を呈し得る。しかし、腹痛および腸習性の変化は依然として主な特徴である。腹部不快感は、多くの場合痙攣性であると記述され、左下腹部に位置しているが、重症度および位置は大きく異なることがある。患者は下痢、便秘、または下痢および便秘の交互のエピソードを報告することがある。下痢症状は少量の緩い糞便として典型的に記述され、糞便は粘液放出を時々伴う。患者は腹部膨満、切迫した便意、残便感、および腹部膨張を報告することもある。胃食道逆流症、消化不良または悪心などの上部胃腸の症状が存在することもある(Lynn and Friedman, 1993)。

症状の持続性はさらなる検査のための指標とはならず、それはIBSの特徴であり、それ自体がこの症候群の予想される症状である。その症状が悪化または変化中の患者において、より広範な診断評価が指示される。さらなる検査のための指標には、警告症状の存在、50歳以後の症状の発症、および結腸がんの家族歴も含まれる。検査としては大腸内視鏡検査、腹部および骨盤のコンピュータ断層撮影、ならびに小腸または大腸のバリウム試験を挙げることができる。

R. シェーグレン症候群
SSの患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。原発性シェーグレン症候群(SS)は、主として中年女性が罹患する(女性対男性比9:1)慢性で緩徐進行性の全身性自己免疫疾患であるが、幼児期を含む全年齢で見ることができる(Jonsson et al., 2002)。それは、CD4+、CD8+リンパ球およびB細胞を含む単核細胞により浸潤する外分泌腺の、リンパ球性の浸潤および破壊を特徴とする(Jonsson et al., 2002)。さらに、腺外(全身)症状が患者の3分の1に見られる(Jonsson et al., 2001)。

腺のリンパ球浸潤は進行性の特徴(Jonsson et al., 1993)であり、これは広範囲である場合、臓器の大部分を置き換えることがある。興味深いことに、一部の患者の腺浸潤物は、唾液腺の異所性リンパ系微細構造(異所性胚中心として表す)に非常に似ている(Salomonsson et al., 2002; Xanthou et al., 2001)。SSでは、異所性GCを、増殖細胞と濾胞性樹状細胞および活性化内皮細胞のネットワークとのT細胞およびB細胞凝集体として定義する。標的組織中に形成されるこれらのGC様構造は、自己抗体(抗Ro/SSAおよび抗La/SSB)の産生を伴う機能的特性も示す(Salomonsson and Jonsson, 2003)。

RAなどの他の全身性自己免疫疾患では、異所性GCに決定的な因子が同定された。GCを有するリウマチ性滑膜組織は、ケモカインCXCL13、CCL21およびリンホトキシン(LT)-β(濾胞中心および外套帯B細胞上で検出)を産生することがわかった。これらの分析物の多変量回帰分析は、CXCL13およびLT-βを、リウマチ性滑膜炎でのGCを予測する孤立性サイトカインとして同定した(Weyand and Goronzy, 2003)。最近、唾液腺中のCXCL13およびCXCR5が、B細胞およびT細胞を補充することで炎症プロセスにおいて必須の役割を果たし、したがってSSにおけるリンパ系新生および異所性GC形成に寄与することがわかった(Salomonsson et al., 2002)。

S. 乾癬
乾癬の患者を処置するために、本発明の化合物および方法を使用することができる。乾癬は、米国の人口の2〜2.6パーセント、すなわち580万〜750万人が罹患する、薄片および炎症の慢性皮膚疾患である。この疾患は全年齢群で生じるが、主として成人が罹患する。それは男性と女性でほぼ等しく現れる。皮膚細胞が皮膚の表面の下のそれらの起源から急速に上昇し、それらが成熟する可能性ができる前に表面上に重層する場合に、乾癬が生じる。通常、この移動(代謝回転とも呼ぶ)は約1ヶ月を要するが、乾癬ではそれがわずか数日以内に生じることがある。乾癬は、その典型的な形態では、銀色の薄片で覆われた厚い赤色の(炎症の)皮膚の斑点を生じさせる。時々プラークと呼ばれるこれらの斑点は、通常かゆいかまたはひりひりする。最も多くの場合、それらは肘、膝、脚の他の部分、頭皮、下背部、顔、手掌、および足底の上で生じるが、身体上のどの部分の皮膚上でも生じ得る。この疾患は手指の爪、足指の爪、ならびに生殖器および口内の軟部組織を冒すこともある。患部関節の周囲の皮膚がひび割れることは通常ないが、乾癬を有する約100万人の人々は、関節炎の症状を生成する関節炎症を経験する。この状態を乾癬性関節炎と呼ぶ。

乾癬は、T細胞と呼ばれる白血球の種類を特に包含する免疫系により推進される皮膚障害である。通常は、T細胞は感染症および疾患に対して身体を保護するために役立つ。乾癬の場合、T細胞は誤って作用し、活性になることで他の免疫反応を誘発し、炎症および皮膚細胞の急速な代謝回転につながる。症例の約3分の1では、乾癬の家族歴が存在する。研究者は、乾癬に罹患した数多くの家族を研究し、この疾患に結びつく遺伝子を同定した。乾癬を有する人々は、その皮膚が悪化した後に改善する場合があることに気づくことがある。再発を引き起こし得る状態には、感染症、ストレス、および皮膚を乾燥させる気候の変化が含まれる。また、高血圧に処方されるリチウムおよびβ遮断薬を含む特定の薬物は、集団発生を誘発するかまたはこの疾患を悪化させることがある。

T. 感染性疾患
本開示の化合物は、ウイルス感染症および細菌感染症を含む感染性疾患の処置に有用であり得る。先に記したように、そのような感染症は重度の限局性または全身性の炎症反応に関連していることがある。例えば、インフルエンザは、肺の重度の炎症を引き起こすことがあり、細菌感染症は、敗血症の特徴である、複数の炎症性サイトサインの過剰産生を含む全身性超炎症反応を引き起こすことがある。さらに、本発明の化合物は、ウイルス病原体の複製の直接阻害に有用であり得る。以前の研究は、CDDOなどの関連化合物がマクロファージ中のHIVの複製を阻害し得ることを示した(Vazquez et al., J. Virol. 2005 Apr; 79(7):4479-91)。他の研究は、NF-κBシグナル伝達の阻害がインフルエンザウイルス複製を阻害し得ること、およびシクロペンテノンプロスタグランジンがウイルス複製を阻害し得ることを示した(例えば、Mazur et al., 2007; Pica et al., 2000)。

V.薬学的製剤および投与経路
本開示の化合物を種々の方法で、例えば経口的にまたは注射(例えば皮下、静脈内、腹腔内など)で投与することができる。投与経路に応じて、活性化合物を材料中にコーティングすることで、化合物を不活性化し得る酸の作用および他の自然条件から化合物を保護することができる。疾患または創傷部位の持続灌流/点滴によりそれらを投与することもできる。

非経口投与以外で治療用化合物を投与するには、化合物をその不活性化を防ぐ材料でコーティングするかまたは化合物をそれと同時投与することが必要なことがある。例えば、治療用化合物を適切な担体、例えばリポソーム、または希釈剤中で患者に投与することがある。薬学的に許容される希釈剤には食塩水および緩衝水溶液が含まれる。リポソームには水中油中水型CGFエマルジョンおよび慣行的リポソームが含まれる(Strejan et al., 1984)。

治療用化合物を非経口投与、腹腔内投与、脊髄内投与または脳内投与することもできる。分散液をグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製することができる。普通の保管および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有し得る。

注射での使用に好適な薬学的組成物には、滅菌水溶液(水溶性の場合)または懸濁液、および滅菌注射用溶液または懸濁液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。いずれの場合でも、組成物は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。それは製造条件および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなどの)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒体であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を各種抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことでもたらすことができる。

所要量の治療用化合物を適切な溶媒中に、先に列挙した成分のうち1つまたは組み合わせを必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで、滅菌注射用溶液を調製することができる。一般に、塩基性分散媒体および先に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌担体に治療用化合物を組み入れることで、分散液は調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分(すなわち治療用化合物)と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。

治療用化合物を、例えば不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。治療用化合物および他の成分を硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または対象の食事に直接組み入れることもできる。治療用経口投与では、治療用化合物を賦形剤と共に組み入れて、経口摂取用錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート剤などの形態で使用することができる。組成物および製剤中の治療用化合物の割合は当然異なり得る。そのような治療上有用な組成物中の治療用化合物の量は、好適な投与量が得られる量である。

投与の容易さおよび投与量の均一性が理由で、単位剤形で非経口組成物を調剤することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、処置される対象用の単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所要の薬学担体と共同して所望の治療効果を生成するように計算される所定量の治療用化合物を含む。本発明の単位剤形の規格は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における選択される状態の処置用にそのような治療用化合物を調合する当技術分野に内在的な限界により決定づけられかつそれに直接依存する。

治療用化合物を皮膚、眼または粘膜に局所投与することもできる。あるいは、肺に対する局部送達が望ましい場合、乾燥粉末またはエアロゾル製剤での吸入により治療用化合物を投与することができる。

患者において状態に関連する状態を処置するために十分な治療有効投与量で、活性化合物を投与する。「治療有効量」は、感染した患者における状態の症状の量を、未処置の対象に対して少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらに好ましくは少なくとも約60%、さらに好ましくは少なくとも約80%減少させることが好ましい。例えば、実施例および図面に示すモデル系などの、ヒトにおいて疾患を処置する上での有効性を予測可能な動物モデル系において、化合物の有効性を評価することができる。

対象に投与される本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物の実際の投与量は、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置される疾患の種類、以前のまたは同時の治療介入、対象の特発性、および投与経路などの身体的および生理的要因により決定することができる。これらの要因は当業者が決定可能である。典型的には、投与を担う開業医は、組成物中の有効成分の濃度、および個々の対象に適切な用量を決定する。任意の合併症に際しては、個々の医師が投与量を調整することができる。

典型的には、有効量は、毎日、1日間または数日間の1回または複数回の用量投与において、約0.001mg/kg〜約1,000mg/kg、約0.01mg/kg〜約750mg/kg、約100mg/kg〜約500mg/kg、約1.0mg/kg〜約250mg/kg、約10.0mg/kg〜約150mg/kgで変動する(当然、投与様式および先に論じた要因に依存する)。他の好適な用量範囲には、1日当たり1mg〜10,000mg、1日当たり100mg〜10,000mg、1日当たり500mg〜10,000mg、および1日当たり500mg〜1,000mgが含まれる。いくつかの特定の態様では、量は1日当たり10,000mg未満、1日当たり750mg〜9,000mgの範囲である。

有効量は1mg/kg/日未満、500mg/kg/日未満、250mg/kg/日未満、100mg/kg/日未満、50mg/kg/日未満、25mg/kg/日未満または10mg/kg/日未満であり得る。あるいは、それは1mg/kg/日〜200mg/kg/日の範囲であり得る。例えば、糖尿病患者の処置に関して、単位投与量は、未処置対象に比べて血糖を少なくとも40%減少させる量であり得る。別の態様では、単位投与量は、非糖尿病対象の血糖値の±10%であるレベルまで血糖を減少させる量である。

他の非限定的な例では、用量は、投与1回当たり約1マイクログラム/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重、約10マイクログラム/kg/体重、約50マイクログラム/kg/体重、約100マイクログラム/kg/体重、約200マイクログラム/kg/体重、約350マイクログラム/kg/体重、約500マイクログラム/kg/体重、約1ミリグラム/kg/体重、約5ミリグラム/kg/体重、約10ミリグラム/kg/体重、約50ミリグラム/kg/体重、約100ミリグラム/kg/体重、約200ミリグラム/kg/体重、約350ミリグラム/kg/体重、約500ミリグラム/kg/体重〜約1,000mg/kg/体重以上、およびその中の導出可能な任意の範囲も含み得る。ここで列挙した数字から導出可能な範囲の非限定的な例では、約5mg/kg/体重〜約100mg/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重〜約500ミリグラム/kg/体重などの範囲を、先に記載の数字に基づいて投与することができる。

いくつかの態様では、本開示の薬学的組成物は、例えば少なくとも約0.1%の本開示の化合物を含み得る。他の態様では、本開示の化合物は、例えば単位の重量の約2%〜約75%、または約25%〜約60%、およびその中の導出可能な任意の範囲を占めることができる。

単一用量または複数回用量の薬剤が企図される。複数回用量の送達用の所望の時間間隔は、日常的でしかない実験法を使用する当業者が決定することができる。一例として、約12時間の間隔で2用量を毎日対象に投与することができる。いくつかの態様では、薬剤を1日1回投与する。

薬剤を日常的スケジュールで投与することができる。本明細書で使用する日常的スケジュールとは、所定の指定された期間を意味する。日常的スケジュールは、そのスケジュールが所定のものである限り、長さが同一であるかまたは異なる期間を包含し得る。例えば、日常的スケジュールは、1日2回、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、毎月、またはその中で設定される任意の数の日もしくは週毎の投与を包含し得る。あるいは、所定の日常的スケジュールは、最初の1週間は毎日2回、続いて数ヶ月は毎日1回の投与などを包含し得る。他の態様では、本発明は、薬剤を経口摂取可能な日常的スケジュール、およびそのタイミングが食物摂取に依存するかまたは依存しない日常的スケジュールを提供する。したがって、例えば、対象が摂食したかまたはこれから摂食するかにかかわらず、薬剤を毎朝および/または毎晩摂取することができる。

VI.併用療法
単独療法としての使用に加えて、本開示の化合物は併用療法においても用途を見出す。有効な併用療法は、両薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤により、または1つの組成物が本発明の方法のオレアノール酸誘導体を含みかつもう1つが第2の薬剤を含む、同時での2つの別個の組成物または製剤により実現することができる。あるいは、この療法は、数分〜数ヶ月の範囲の間隔で、他の薬剤処置に先行または後続する。

本開示の化合物を「A」とし、「B」が第2の薬剤を表し、その非限定的な例が以下のように記述される場合などの、各種の組み合わせを使用することができる。

患者に対する本開示の化合物の投与は、もしあれば薬物の毒性を考慮する、医薬品の投与用の一般的プロトコールに従う。処置サイクルは必要に応じて繰り返されると予想される。

βインターフェロンは、好適な第2の薬剤であり得る。これらは、免疫系の制御に役立つヒトサイトカインに由来する薬物である。それらにはインターフェロンβ-1bおよびインターフェロンβ-1aが含まれる。ベタセロン(Betaseron)が二次進行型MSの再発性形態についてFDAに承認された。さらに、多発性硬化症を示唆する単一の発作を経験しておりかつさらなる発作および限局的MSの発生の危険性があり得る人々の処置薬としてのいくつかのβインターフェロンの使用をFDAは承認した。例えば、限局性MSに対する変換の高い危険性を予測する病変を脳のMRIスキャンが示す場合、MSの危険性が示唆されることがある。

酢酸グラチラマーは、併用処置で使用可能な第2の薬剤のさらなる例である。グラチラマーは再発寛解型MSの処置に現在使用されている。それは、ミエリンに見られる4つのアミノ酸でできている。この薬物は、身体の免疫系におけるT細胞を刺激することで、有害な炎症促進性作用物質を、病変部位で炎症を減少させるために働く有益な抗炎症性作用物質に変化させることが報告されている。

別の潜在的な第2の薬剤は、多くのがんに使用される化学療法薬であるミトキサントロンである。この薬物も、再発寛解型MSの活動的形態および進行性MSのいくつかの形態の処置についてFDAに承認された。それは典型的には3ヶ月毎に静脈内に与えられる。この薬物は有効であるが、心臓毒性により制約を受ける。ノバントロン(Novantrone)が二次進行型、進行再発型および悪化する再発寛解型MSについてFDAに承認された。

別の潜在的な第2の薬剤はナタリズマブである。一般に、ナタリズマブは、免疫細胞が脳を横断するために必要な段階である、脳血管に対する免疫細胞の付着を遮断し、それにより脳ニューロンに対する免疫細胞の炎症性作用を減少させることで働く。ナタリズマブは、再発型MSを有する人々において発作の頻度を著しく減少させることがわかった。

再発寛解型MSの場合、発作をより早く終わらせかつ持続する欠陥をより少なくするために、第2の薬剤としてのメチルプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイドを患者の静脈内に与えることができる。

オレアノール酸誘導体との組み合わせで使用可能なMS用の他の一般的な薬剤には、アザチオプリン、クラドリビンおよびシクロホスファミドなどの免疫抑制剤が含まれる。

他の抗炎症剤が本発明の処置薬との組み合わせで使用可能であることが企図される。アリールカルボン酸(サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチレート、サリチレート、ベノリレート、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびトリフルミック酸(triflumic acid))、アリールアルカン酸(ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、フェンチアザク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、スプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、ベノキサプロフェン、ピルプロフェン、トルメチン、ゾメピラック、クロピナク(clopinac)、インドメタシンおよびスリンダク)ならびにエノール酸(フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェプラゾン、ピロキシカムおよびイソキシカム)を含む他のCOX阻害剤が使用可能である。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,025,395号も参照。

シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンを含むヒスタミンH2受容体遮断薬を、本発明の化合物との組み合わせで使用することもできる。

アルツハイマー病および他の疾患の処置用のタクリン、ドネペジル(donepizil)、メトリホナートおよびリバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と本開示の化合物との組み合わせでの処置が企図される。リバスチグミンおよびメトリホナートを含む、承認されれば使用可能な他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を開発することができる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、神経終末での神経伝達物質アセチルコリンの量を、酵素コリンエステラーゼによるその分解を減少させることで増加させる。

セレギレン(selegilene)などのMAO-B阻害剤を本発明の化合物との組み合わせで使用することができる。セレギレンはパーキンソン病に使用され、モノアミン酸化酵素B型(MAO-B)を不可逆的に阻害する。モノアミン酸化酵素は、モノアミン神経伝達物質ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンを不活性化する酵素である。

アセチル-L-カルニチン、オクタコサノール、月見草油、ビタミンB6、チロシン、フェニルアラニン、ビタミンC、L-ドーパ、またはいくつかの抗酸化剤の組み合わせなどの、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、およびその発症が一酸化窒素(NO)またはプロスタグランジンのいずれかの過剰産生を包含すると考えられるすべての他の疾患の処置または予防における利点が報告された食事および栄養サプリメントを、本発明の化合物との組み合わせで使用することができる。

がんの処置または予防では、本発明の化合物を以下のうち1つまたは複数と組み合わせることができる: 放射線、化学療法薬(例えば、アントラサイクリン、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの細胞傷害性薬、パクリタキセルおよびドセタキセルなどの微小管標的化薬、5-FUおよび関連薬剤、シスプラチンおよび他の白金含有化合物、イリノテカンおよびトポテカン、ゲムシタビン、テモゾロミドなど)、標的化治療薬(例えばイマチニブ、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、リツキシマブ)、またはがん細胞を標的化する免疫応答の強化を促進するよう設計されているワクチン治療薬。

自己免疫疾患の処置または予防では、本発明の化合物を以下のうち1つまたは複数と組み合わせることができる: 副腎皮質ステロイド、メトトレキサート、抗TNF抗体、他のTNF標的化タンパク質治療薬、およびNSAID。心血管疾患の処置または予防では、本発明の化合物を抗血栓治療薬、スタチン(例えばアトルバスタチン)などの抗コレステロール治療薬、およびステント術または冠動脈バイパス術などの外科的介入と組み合わせることができる。骨粗鬆症の処置では、本発明の化合物をビスホスホネートなどの再吸収抑制剤、またはテリパラチドもしくは副甲状腺ホルモンなどのタンパク質同化治療薬と組み合わせることができる。神経精神医学的状態の処置では、本発明の化合物を抗うつ薬(例えばイミプラミン、もしくはフルオキセチンなどのSSRI)、統合失調症治療薬(例えばオランザピン、セルチンドール、リスペリドン)、気分安定薬(例えばリチウム、バルプロ酸セミナトリウム)、または抗不安薬などの他の標準的薬剤と組み合わせることができる。神経学的障害の処置では、本発明の化合物を抗痙攣薬(例えばバルプロ酸セミナトリウム、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピンおよびトピラマート)、抗血栓薬(例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター)、または鎮痛薬(例えばオピオイド、ナトリウムチャネル遮断薬および他の抗侵害受容薬)と組み合わせることができる。

酸化ストレスを包含する障害の処置では、本開示の化合物をテトラヒドロビオプテリン(BH4)または関連化合物と組み合わせることができる。BH4は、一酸化窒素合成酵素の構成型の補助因子であり、ペルオキシナイトライトとの反応により枯渇することがある。ペルオキシナイトライトは一酸化窒素とスーパーオキシドとの反応により形成される。したがって、酸化ストレス条件下では、過剰レベルのスーパーオキシドは、NOをペルオキシナイトライトに変換することで、正常で有益なレベルの一酸化窒素を枯渇させることがある。ペルオキシナイトライトとの反応により生じるBH4の枯渇により、一酸化窒素合成酵素の「脱共役」が生じ、したがってそれらはNOよりむしろスーパーオキシドを形成する。これはスーパーオキシドの過多を増大させ、NOの枯渇を長引かせる。外来性BH4の付加はこの脱共役現象を逆転させて、NOの産生を回復しかつ組織中の酸化ストレスのレベルを減少させることができる。先に論じかつ本発明の全体にわたって論じるように他の手段で酸化ストレスを減少させる、本発明の化合物の作用を、この機序は補完すると予想される。

VII.実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。以下の実施例で開示される技術が、本発明の実践において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実践の好ましい様式を構成すると考えることができることを、当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識するはずである。

実施例1
方法および材料
一酸化窒素産生および細胞生存率。RAW264.7マクロファージをDMSOまたは薬物で2時間前処理した後、組換えマウスIFNγ(Sigma)で24時間処理した。培地中のNO濃度をGriess試薬系(Promega)を使用して決定した。細胞生存率をWST-1試薬(Roche)を使用して決定した。

STAT3リン酸化。HeLa細胞を指示された化合物および濃度で6時間処理し、続いて20ng/mlの組換えヒトIL-6 (R&D Systems)で15分間刺激した。溶解液をリン酸化STAT3または全STAT3(Cell Signaling)に対する抗体でイムノブロッティングした。

NF-κB活性化。HeLa細胞にpNF-κB-Luc(誘導型、Stratagene)およびpRL-TK(構成型、Promega)レポータープラスミドを形質移入した。24時間後に細胞を指示された化合物で2時間前処理した。DMSOを媒体対照として利用した。前処理後、細胞を20ng/mlの組換えヒトTNFα(BD Biosciences)で3時間刺激した。レポーター活性をDualGloルシフェラーゼレポーター系(Promega)を使用して測定し、pNF-κBルシフェラーゼ活性をpRL-TKルシフェラーゼ活性に対して規準化した。非刺激(-TNFα)試料に対する平均ルシフェラーゼ活性の誘導倍率を示す。誤差棒は6つの試料の平均の標準偏差を表す。

IκBα分解。HeLa細胞を指示された化合物および濃度で6時間処理し、続いて20ng/mlのTNFαで15分間刺激した。溶解液をIκBα(Santa Cruz)およびアクチン(Chemicon)に対する抗体でブロッティングした。

COX-2誘導ウエスタンブロット。RAW264.7細胞を、指示された化合物で2時間前処理し、続いて10ng/mlのIFNγでさらに24時間刺激した。COX-2タンパク質レベルを、Santa Cruzからの抗体を使用するイムノブロッティングでアッセイした。アクチンを添加対照として使用した。

Nrf2標的遺伝子誘導。MDA-MB-435ヒト黒色腫細胞を媒体(DMSO)または指示された化合物および濃度で16時間処理した。HO-1、チオレドキシン還元酵素1(TrxR1)、γ-グルタミルシステイン合成酵素(γ-GCS)およびフェリチン重鎖のmRNAレベルをqPCRを使用して定量化し、平行して実行したDMSO処理試料に対して規準化した。値は二つ組のウェルの平均である。プライマー配列は以下の通りである。

比較化合物。実験の一部(例えば図5)では、本発明の特定の化合物をここに示す化合物などの他の化合物と比較した。

化合物402および402-56は、いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al. (1998)、Honda et al. (2000b)、Honda et al. (2002)、Yates et al. (2007)、米国特許第6,974,801号、米国仮出願第61/046,332号、第61/046,342号、第61/046,352号、第61/046,363号、第61/111,333号および第61/111,269号により教示される方法に従って調製することができる。他の化合物の合成は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、本明細書と同時に出願された以下の別々の出願にも開示されている: 2009年4月20日出願の「Natural Products Including an Anti-Inflammatory Pharmacore and Methods of Use」と題するEric Anderson、Gary L. Bolton、Deborah Ferguson、Xin Jiang、Robert M. Kral, Jr.、Patrick M. O'BrianおよびMelean Visnickによる米国特許出願; 2009年4月20日出願の「Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With Saturation in the C-Ring」と題するEric Anderson、Xin Jiang、Xiaofeng Liu; Melean Visnickによる米国特許出願; 2009年4月20日出願の「Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-17」と題するEric Anderson、Xin JiangおよびMelean Visnickによる米国特許出願; 2009年4月20日出願の「Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid」と題するXin Jiang、Jack Greiner、Lester L. Maravetz、Stephen S. Szucs、Melean Visnickによる米国特許出願。

水溶性の決定。以下の手順を使用して、実施例4で要約する水溶性の結果を得た。段階1 最適紫外/可視波長の決定および対象となる化合物の標準曲線の生成:
(1) 8本の標準検量線(1枚のプレート)について、50mL管中で50:50(v:v)汎用緩衝液:アセトニトリル34mLを調製する。
(2) マルチチャンネルピペットを使用して、以下の通り緩衝液:アセトニトリルをディープウェルプレートに分注する(μL単位で)。

(3) マルチチャンネルピペットを使用して、以下の通りDMSOを同一のプレートに分注する。

(4) 以下の通りDMSO中10mM化合物をプレートに加える。

(5) カラム1および2をそれぞれ上下に10回ピペッティングすることで混合する。カラム3および4を上下に10回ピペッティングすることで混合する。以下のように段階希釈する(各移動後に上下に10回ピペッティングする)。

注 カラム11および12はDMSOのみを含有するため、化合物をこれらのウェルに移すべきではない。
(6) プレートを蓋で覆い、室温で20分間振盪する(200〜300rpm)。
(7) 全ウェルを上下に10回ピペッティングすることで混合する。
(8) 各ウェルから120μLを紫外線透過性プレートに移す。覆い、3〜5分間振盪する。ピペットを使用してウェル内のあらゆる気泡を除去する。
(9) 分光光度計(例えばSpectraMax(登録商標))上で220nmから500nmまで10nm増分で読み取る。

段階2 Millipore(商標)Multiscreen(登録商標)溶解度フィルタープレートを使用する化合物溶解度検査手順
消耗品: Millipore(商標)Multiscreen(登録商標)溶解度フィルタープレート#MSSLBPC10
Greiner(登録商標)96ウェル使い捨てUV-Star分析プレート、VWR#655801
Greiner(登録商標)96ウェルポリプロピレンV字底回収プレート、VWR#651201
汎用水性緩衝液:
(a) 汎用緩衝液500mLを調製するために、以下を加え: Nanopure水250mL; エタノールアミン1.36mL (45mM); リン酸二水素カリウム3.08g (45mM); 酢酸カリウム2.21g (45mM); 徹底的に混合する。
(b) pHをHClで7.4に調整し、適量を0.15M KClで500mLに調整する。
(c) 濾過して微粒子を除去し、細菌増殖を減少させる。
(d) 暗所で4℃で保管する。
溶解度プロトコール:
(a) Millipore(商標)Multiscreen(登録商標)溶解度フィルタープレートの所望のウェルに汎用水性緩衝液285μLを加える。
(b) 適切なウェルにDMSO中10mM化合物15μLを加える。ブランク用に、フィルタープレートの6つのウェルに100% DMSO 15μLのみを加える。
(c) マルチチャンネルピペットを使用して、ウェルを上下に10回ピペッティングすることで混合する。プレート内のフィルターを先端で触れないように注意する。
(d) フィルタープレートを覆い、室温で90分間穏やかに振盪する(200〜300rpm)。
(e) Multiscreen(登録商標)溶解度フィルタープレートからの水溶液を減圧濾過してポリプロピレンV字底プレートに入れる。
(f) 濾液60μLを紫外線透過性プレート(Greiner(登録商標)UV-Star分析プレート)に移す。
(g) アセトニトリル60μLを各ウェルに加え、上下に10回ピペッティングすることで混合する。
(h) 覆い、3〜5分間穏やかに振盪する。ピペットであらゆる気泡を除去する。
(i) プレート中の各ウェルの吸光度を分光光度計(紫外/可視)上で所望の波長で測定する。異なる吸光度ピークを有するプレート中の化合物では、あるスペクトル(例えば220nm〜460nm)を読み取るように分光光度計を設定する。
(j) 各化合物について測定した吸光度および所定の標準曲線(段階1参照)を使用して濃度を同定する。

実施例2
オレアノール酸誘導体の合成
スキーム1:

スキーム1に適用可能な試薬および条件は(a) LAH、室温〜65℃、1.5時間、52%(化合物2)および27%(化合物3)である。化合物2を化合物402-63に5工程で変換した(スキーム2)。化合物2をブリーチで処理して、2つの第二級アルコールを選択的に酸化することで化合物4を収率83%で得た。ナトリウムメトキシドを塩基として使用して4をギ酸エチルによりホルミル化することで化合物5を得て(収率70%)、これをEtOH水溶液中塩酸ヒドロキシルアミンで60℃で処理してイソオキサゾール6を収率76%(4より)で得た。塩基性条件下でのイソオキサゾールの開裂によりα-シアノケトン7を定量的収率でケトン形とエノール形との混合物として得た。化合物7を1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインで処理した後、ピリジンを塩基として使用してHBrを排除することで、化合物402-63を収率79%で得た。アルコール402-63をAc₂O/ピリジンで処理して402-65を収率70%で得た。

スキーム2:

スキーム2に適用可能な試薬および条件は(a) AcOH、ブリーチ、室温、1時間、83%; (b) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、1時間; (c) NH2OH・HCl、60℃、16時間、76% (4より); (d) NaOMe、55℃、2時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、3時間、79% (6より); (f) Ac₂O、Py、DMAP、室温、30分、70%である。

402-50および402-54の合成を酸8で開始した(スキーム3)。塩化オキサリルでの処理により化合物8を酸塩化物に変換し、引き続きトリメチルシリルジアゾメタンで処理することでジアゾメチルケトン9を得た。ジアゾメチルケトン9のウォルフ転位を安息香酸銀との反応により行って同族体化メチルエステルを得た。イソオキサゾール環のα-シアノエノンへの変換を、スキーム2と同一のプロトコールに従って3工程で行って、402-50を全収率8% (9より)で得た。エステル402-50を水酸化リチウム水溶液で処理して酸402-54を収率52%で得た。

スキーム3:

スキーム3に適用可能な試薬および条件は(a) TMSI、CHCl3、50℃〜55℃、9時間、39%; (b) (i) (COCl)₂、CH₂Cl₂、室温、15時間; (ii) TMSCHN₂、CH₃CN、50℃〜室温、24時間、74%; (c) (i) AgCO₂Ph、Et₃N、MeOH、50℃、2時間; (ii) NaOMe、MeOH、50℃、3時間; (iii) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、20分; (iv) ピリジン、50〜60℃、11時間、8% (9より); (d) LiOH、MeOH、H₂O、室温〜50℃、19時間、52%である。

スキーム4:

スキーム4に適用可能な試薬および条件は(a) Et₃N、(EtO)₂POCl、CH₂Cl₂、室温、94時間、34%である。

スキーム5:

スキーム5に適用可能な試薬および条件は(a) N-(フェニルチオ)-フタルイミド、Bu₃P、ベンゼン、室温、22時間、42%; (b) オキソン、EtOH、H₂O、CH₃CN、0℃〜室温、70時間、ジアステレオマー比約3:1; (c) (i) NaOMe、55℃、4時間; (ii) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃、2.5時間; (iii) ピリジン、55℃、4時間、11より64% (63255)および6% (63288)である。

スキーム6:

スキーム6に適用可能な試薬および条件は(a) オキソン、EtOH、H₂O、CH₃CN、室温、24時間、91%; (b) NaOMe、55℃、2時間; (c) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃、1.5時間; (ii) ピリジン、55℃、3.5時間、13より64%である。

スキーム7:

スキーム7に適用可能な試薬および条件は(a) (i) 塩化オキサリル、0℃〜室温、2時間; (ii) NH₃ (MeOH中2M)、0℃〜室温、1時間、94%; (b) LAH、室温〜65℃、4時間; (c) (Boc)₂O、NaHCO₃、室温、4時間、16より60%; (d) PCC、NaOAc、室温、4時間、94%; (e) HCO₂Et、NaOMe、室温、1.5時間; (f) NH₂OH-HCl、60℃、2.5時間、75%; (g) NaOMe、55℃、2時間、89%; (h) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、2時間; (i) ピリジン、55℃、3時間、94%; (j) CF₃CO₂H、0℃、4時間、99%; (k) RX、塩基、詳細は表1を参照、である。

（表２）

スキーム8:

スキーム8に適用可能な試薬および条件は(a) TEMPO、IPh(OAc)₂、室温、72時間、77%; (b) CH₃PPh₃ ⁺Br^-、KOt-Bu、室温、14時間、95%; (c) PCC、NaOAc、室温、2時間、87%; (d) (i) HCO₂Et、NaOMe、室温、1.5時間; (ii) NH₂OH-HCl、60℃、3時間、90%; (e) NaOMe、55℃、2時間; (f) DDQ、80℃、24より34%である。

スキーム9:

スキーム9に適用可能な試薬および条件は(a) NMO、OsO₄(触媒)、室温、24時間、79%; (b) NaOMe、55℃、3時間; (c) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、16時間、63221について26より42%; 63224について26より18%である。

スキーム10:

スキーム10に適用可能な試薬および条件は(a) Et₃N、CF₃CH₂SO₂Cl、CH₂Cl₂、0℃、1.5時間、53%である。

スキーム11:

スキーム11に適用可能な試薬および条件は(a) CF₃SO₃CH₃、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン、CH₂Cl₂、室温、72時間、66%である。

スキーム12:

スキーム12に適用可能な試薬および条件は(a) (i) BH₃-THF、0℃〜室温、3時間; (ii) H₂O₂、NaOH、室温、14時間、86%; (b) TBSCl、イミダゾール、0℃〜室温、1時間、69%; (c) NMO、TPAP、室温、1時間、95%; (d) (i) LDA、-78℃、30分; (ii) TsCN、-78℃、2時間; (e) 3N HCl(水性)、室温、20分、49%; (f) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、室温、2時間; (g) ピリジン、55℃、14時間、51%である。

スキーム13:

スキーム13に適用可能な試薬および条件は(a) NaOMe、55℃、8時間; (b) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃、3時間; (ii) ピリジン、55℃、3時間、11より35%である。

スキーム14:

試薬および条件: (a) (i) POCl₃、ピリジン、4-DMAP、THF、0℃、2時間、次に室温、1時間; (ii) 1N HCl(水性)、THF、室温、23時間、48%。

スキーム15:

スキーム15に適用可能な関係する試薬および条件は(a) デス・マーチンペルヨージナン、NaHCO₃、室温、1時間、48%; (b) CF₃CH₂NH₂、NaBH₃CN、AcOH、室温、3時間、85%; (c) NaOMe、55℃、1時間、74%; (d) (i) DBDMH、0℃、1時間; (ii) ピリジン、55℃、3時間、55%である。

スキーム16:

スキーム16に関する試薬および条件は(a) m-CPBA、室温、24時間、81%; (b) (i) NaOMe、55℃、3時間; (ii) 1N(水性)HCl、室温、5分、66%(化合物37について)および20%(化合物38について); (c) (i) DBDMH、0℃、1.5時間; (ii) ピリジン、55℃、4時間、15% (63283について)および32% (63284について); (d) NaH、室温、45分、43% (63283から63287へ)、55% (63284から63286へ)である。

スキーム17:

スキーム17に適用可能な試薬および条件は(a) N-(メチルチオ)-フタルイミド、Bu₃P、ベンゼン、室温、143時間、6.5%; (b) NaOMe、55℃、1.5時間; (c) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、3時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、39より30%である。

スキーム18:

スキーム18に適用可能な試薬および条件は(a) (i) DBDMH、DMF、0℃、1.5時間; (ii) ピリジン、55℃、4時間、78%である。

スキーム19:

スキーム19に適用可能な試薬および条件は(a) パラホルムアルデヒド、TsOH、110℃、1時間、38%である。

スキーム20:

スキーム20に適用可能な試薬および条件は(a) (RCO)₂O、ピリジン、DMF、80℃である。

（表３）

スキーム21:

スキーム21に適用可能な試薬および条件は(a) (i) NaOMe、55℃、2時間; (ii) KCN、室温、21時間、次に55℃、49時間、35%; (b) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃、3.5時間; (ii) ピリジン、55℃、20時間、42より66%である。

スキーム22:

スキーム22に適用可能な試薬および条件は(a) CrO₃、H₂SO₄/H₂O、アセトン、-4℃〜11℃、1時間、57%; (b) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、-10℃〜3℃、1.5時間、93%; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、54℃、1.5時間、97%; (d) NaOMe、MeOH、55℃、2.5時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、-35℃〜0℃〜室温、30分; (ii) ピリジン、55℃、3時間、45より92%; (f) 硫酸ジメチル、Na₂CO₃、THF、室温、18時間、次に50℃、5時間、次に80℃、3時間、48%である。

スキーム23:

スキーム23に適用可能な試薬および条件は(a) (i) 塩化オキサリル、35℃、20分、定量的; (b) RNH₂-HCl、Et₃N、THF、詳細は表1を参照、である。

（表４）

63332の合成は容易ではなく、合成の成功を実現する(スキーム22)前にいくつかの異なるアプローチを必要とした。402-54の合成の成功に使用した合成経路(スキーム3)は、63332の合成では失敗した(スキーム24)。49のジアゾケトン50への変換が不成功になった時点で、この経路は失敗した。オレフィン24を出発原料とする代替的合成も試みた(スキーム25)。24のヒドロホウ素化は必要な第一級アルコール52を与えることに失敗し、したがってこのアプローチは終了した。

スキーム24:

スキーム24に適用可能な試薬および条件は(a) (i) PhSiMe₃、I₂、39%; (b) (COCl)₂、CH₂Cl₂、室温、3時間、93%; (c) TMSCH₂、Et₃N、CH₂Cl₂またはCH₃CN; (d) Ag⁺、Et₃Nである。

スキーム25:

スキーム25に適用可能な試薬および条件は(a) ジシクロヘキシルボランまたはカテコールボランである。

実施例3
特定のオレアノール酸誘導体の特徴づけ
化合物2および3: 化合物1 (5.0g、10.3mmol)のTHF (100mL)溶液にLiAlH₄溶液(THF中1.0M、42mL、42mmol)をN₂下室温で加えた。室温で20分間攪拌後、LiAlH₄溶液(THF中1.0M、21mL、21mmol)を再度加え、反応混合物を1時間還流させた。0℃に冷却後、水(10mL)を滴下した後、1N HCl(水性)(300mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をCH₂Cl₂(200mL)と混合した。析出した白色固体を濾取し、CH₂Cl₂ (2x100mL)で洗浄して、化合物3 (500mg、10%)を得た。一緒にした濾液をシリカゲルカラム上に載せ、ヘキサン中0%〜100% EtOAcで溶出させて、化合物2 (2.60g、52%)およびさらなる化合物3 (800mg、17%)を得た。化合物2および3はいずれも白色固体である。
化合物2:

化合物3:

化合物4: 化合物2 (1.00g、2.17mmol)のAcOH (30mL)溶液にブリーチ(5.25% NaClO(水性)、9.3mL、6.52mmol)を室温で滴下した。1時間攪拌後、水(300mL)を加えた。5分間攪拌後、析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた白色固体をEtOAcに溶解させ、溶液をNaHCO₃(水性)溶液で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。得られた白色泡状固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0%〜40% EtOAc)で精製して化合物4 (830mg、83%)を得た。

化合物5: 化合物4 (830mg、1.82mmol)とHCO₂Et (4.40mL、54.6mmol)との混合物にNaOMe溶液 (MeOH中25% w/w、6.24mL、27.3mmol)をN₂下0℃で滴下した。室温で1時間攪拌後、t-BuOMe (50mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、12N HCl (水性)(2.28mL、27.3mmol)をゆっくりと加えた。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗化合物5を得て次の工程で使用した。化合物5:

化合物6: 化合物5、NH₂OH・HCl (190mg、2.73mmol)、EtOH (75mL)および水(10mL)を一緒に混合し、60℃で16時間加熱した。EtOHを蒸発除去し、得られた白色スラリーをCH₂Cl₂で抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜60% EtOAc)で精製して、化合物6 (662mg、4より76%)を白色固体として得た。

化合物7: イソオキサゾール6 (200mg、0.42mmol)のMeOH (2.5mL)およびTHF (0.25mL)懸濁液にNaOMe溶液(MeOH中25%w/w、114μL、0.50mmol)を加えた。混合物を55℃で2時間攪拌し、0℃に冷却した。t-BuOMe (10mL)および1N HCl(水性)(10mL)を連続的に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。白色泡状固体7 (200mg)を精製せずに次の工程で使用した。化合物7は、2つの平衡形態であるエノール形(主要、スキーム2に示す)とケトン形(微量)との混合物である。混合物の¹H NMRでは、エノール形について同定可能なピークは以下の通りである:

化合物402-63: 化合物7 (145mg、0.30mmol)のDMF (0.70mL)溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(52mg、0.18mmol)を室温で加えた。2時間攪拌後、ピリジン(73uL、0.90mmol)を加え、反応混合物を55℃に3時間加熱した。室温に冷却後、EtOAc (30mL)を加え、混合物を1N HCl(水性)、水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜70% EtOAc)で精製して、化合物402-63 (115mg、79%)を白色固体として得た。

化合物402-65: 402-63 (18mg、37.5mmol)、無水酢酸(50μL)およびピリジン(0.2mL)の混合物にDMAP (1mg、0.008mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、NaHCO₃(水性)溶液を加え、5分間攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出物をNaHCO₃(水性)溶液、1N HCl(水性)および水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製して、化合物402-65 (13.6mg、70%)を白色泡状固体として得た。

化合物9: 化合物8 (362mg、0.71mmol)とTMSI (0.11mL、0.77mmol)とのクロロホルム(2.1mL)中混合物を油浴中50℃で1.5時間加熱した。第2の部分のTMSI (0.22mL、1.5mmol)を加え、さらに4時間加熱した。第3の部分のTMSI (0.33mL、2.32mmol)を加え、溶液を50℃で2時間加熱した後、第4の部分のTMSI (1.0mL、7.0mmol)を加え、55℃で1.5時間加熱した。周囲温度に冷却した時点で、溶液を水(10mL)とCH₂Cl₂ (70mL)との間で分配した。CH₂Cl₂抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して、化合物9 (136mg、39%)を白色固体として得た。

化合物10: 9 (2.20g、4.45mmol)のCH₂Cl₂ (100mL)および塩化オキサリル(CH₂Cl₂中2M、12.5mL、25mmol)溶液を室温で15時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した後、さらなる(CH₂Cl₂中2M、5.0mL、10mmol)およびCH₂Cl₂ (100mL)を加えた。溶液を1時間撹拌し、混合物を再度減圧濃縮して化合物の粗製の酸塩化物を得て、これを次の工程で直接使用した。酸塩化物のアセトニトリル(40mL)溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M、6.0mL、12.0mmol)を加え、混合物を50℃に昇温した。3時間後、さらなる(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M、3.0mL、6.0mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに15時間撹拌し、第3の部分の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M、0.5mL、1.0mmol)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱したところ、TLC分析(ヘキサン中40% EtOAc)に基づくさらなる進行は得られなかった。溶液を1Mクエン酸(100mL)で分配し、塩化メチレン相を飽和NaHCO₃ (100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40% EtOAc)で精製してジアゾメチルケトン10 (1.78g、収率74%)を得た。

化合物402-50: ジアゾケトン10 (498mg、0.963mmol)、安息香酸銀(106mg、0.46mmol)およびトリエチルアミン(8.0mL、57mmol)のMeOH (100mL)溶液を調製し、50℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)と飽和NaHCO₃水溶液(100mL)との間で分配後、酢酸エチル層を水(100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。濾液の濃縮の時点で単離した粗生成物をMeOH (3mL)に溶解させ、NaOMe(メタノール中30重量%溶液、0.24g、1.33mmol)を滴下して処理した。溶液を50℃で3時間加熱後、反応混合物をEtOAc (50mL)と飽和NaHCO₃水溶液(50mL)との間で分配した。溶液を水(50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。濾液の濃縮の時点で単離した粗エステルをさらに精製せずに使用した。エステルのDMF (10mL)溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(173mg、0.60mmol)を加え、反応液を室温で20分間攪拌した。次にピリジン(4.6mL、56.87mmol)を加え、混合物を50℃で7.5時間、次に60℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチル(250mL)と飽和NaHCO₃水溶液(50mL)との間で分配した。酢酸エチル層を水(100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルの小さいプラグ(約10g)を通じてEtOAc (250mL)を使用して洗い流した。濾液を濃縮し、粗エステルを逆相分取TLCプレート上で精製して、402-50 (44mg、収率8%)を帯黄白色固体として得た。

化合物402-54: 402-50 (26mg、0.05mmol)の3:1 MeOH:H₂O (6mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(138mg、3.3mmol)を加え、反応液を室温で15時間、次に50℃で4時間攪拌した。溶液をEtOAc (75mL)と1M HCl (25mL)との間で分配後、酢酸エチル相有機相を水(25mL)およびブライン(25mL)で順次洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。濾液を濃縮した時点で単離した粗生成物を、分取TLCを使用してクロマトグラフィーにかけて、402-54 (13mg、収率52%)を明黄色固体として得た。

化合物63239: 402-63 (24.0mg、50μmol)およびEt₃N (0.5mL)のCH₂Cl₂ (1.0mL)溶液に、(EtO)₂POCl (7.2μl、50μmol)のCH₂Cl₂ (1.0mL)溶液を室温で加えた。反応液を室温で5.5時間攪拌した。別の部分の(EtO)₂POCl (72μl、500μmol)を加え、反応液を室温で88.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (30mL)で希釈した後、H₂O (10mL)で反応停止した。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜40%〜50% EtOAc)で精製して、生成物63239 (10.6mg、34%)を白色泡状物として得た。

化合物11: N-(フェニルチオ)-フタルイミド(228mg、900μmol)のベンゼン(2.5mL)中攪拌懸濁液にトリブチルホスフィン(238μL、900μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌して明黄色透明溶液を形成した。6 (204.5mg、425μmol)のベンゼン(5.0mL)中攪拌溶液に、この溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラム上に直接載せ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜10%〜30% EtOAc)で精製して、11 (103.3mg、42%)を淡黄色泡状物として得た。

化合物12a: 11 (53.0mg、92.4μmol)のEtOH (5.0mL)溶液にオキソン(34.6mg、56μmol)のH₂O (5.0mL)溶液を0℃で加えた。反応液を0℃で1.5時間攪拌した後、室温で27時間攪拌した。CH₃CN (5.0mL)を加えた。反応混合物を室温で42時間攪拌し、有機溶媒を減圧除去した。残留水性混合物を水(5.0mL)で希釈し、CH₂Cl₂ (2x20.0mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜20%〜40% EtOAc)で精製して、12a (35.5mg、65%、主なジアステレオマー)を白色泡状物として得た。

化合物63255: 次に、6からの化合物402-63の合成について記載の手順(スキーム2)を使用して、化合物12a (35mg、59μmol)を63255 (22.4mg、64%)に淡黄色泡状物として変換した。

化合物12b: 化合物11 (53.0mg、92.4μmol)のEtOH (5.0mL)溶液にオキソン(34.6mg、56μmol)のH₂O (5.0mL)溶液を0℃で加えた。反応液を0℃で1.5時間攪拌した後、室温で26.5時間攪拌した。CH₃CN (5.0mL)を加えた。反応混合物を室温で42時間攪拌し、有機溶媒を減圧除去した。残留水性混合物を水(5.0mL)で希釈し、CH₂Cl₂ (2x20mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜20%〜40% EtOAc)、続いて第2のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製して、12b (5.2mg、9.5%、微量ジアステレオマー)を白色泡状物として得た。

化合物63288: 6からの化合物402-63の合成について記載の手順を使用して、化合物12b (5.2mg、8.8μmol)を63288 (2.4mg、46%)に白色泡状物として変換した。

化合物13: 11 (50.3mg、87.7μmol)のEtOH-CH₃CN (1:1 v/v、6.0mL)溶液にオキソン(270.8mg、438μmol)のH₂O (1.0mL)溶液を室温で加えた。反応液を室温で24時間攪拌し、有機溶媒を減圧除去した。残留水性混合物を水(15.0mL)で希釈し、EtOAc (30mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製して、化合物13 (48.5mg、91.3%)を無色固体として得た。

化合物63266: 次に、6からの化合物402-63の合成について記載の手順(スキーム2)を使用して、化合物13 (48mg、79μmol)を63266 (8.5mg、8より17.6%)に淡黄色泡状物として変換した。

化合物16: 化合物15 (2.85g、6.07mmol)のCH₂Cl₂ (60mL)溶液に塩化オキサリル(1.54mL、18.19mmol)および触媒量のDMFを0℃で順次加えた。反応混合物を室温に昇温し、2時間攪拌した。溶媒を蒸発除去した後、粗製の酸塩化物を白色泡状固体として得て、次にこれをTHF (60mL)に溶解させ、NH₃ (MeOH中2.0M、30mL)で0℃で処理した。反応液を室温で1時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して、化合物16 (2.70g、収率94%)を黄色泡状固体として得た。m/z 470.3 (M+1)

化合物17: 化合物16 (2.70g、5.76mmol)のTHF (115mL)溶液にLAH (THF中2.0M、17.2mL、34.4mmol)を室温で加えた。反応液を4時間加熱還流させた後、0℃に冷却した。EtOAc (10mL)および水(5mL)を順次かつゆっくりと加えて反応液を反応停止した。得られた混合物を5分間加熱還流させた後、セライトパッドを通じて濾過した。セライトをさらなる熱THFで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮して生成物17 (2.69g)を白色泡状固体として得た。化合物17は、いずれもm/z 460.3 (M+1)を有するC3およびC12エピマーの混合物であった。

化合物18: 化合物17 (2.69g、5.86mmol)、NaHCO₃ (3.20g、38.09mmol)、水(12mL)およびTHF (59mL)の混合物に(Boc)₂O (1.61mL、7.02mmol)を室温で加えた。室温で4時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜60% EtOAc)で精製して、化合物18 (1.96g、収率60%)を白色泡状固体として得た。化合物18は、いずれもm/z 468.3 (M-C₄H₈-2xH₂O+1)を有するC3およびC12エピマーの混合物であった。

化合物19: 化合物3からの化合物4の合成について記載の手順を使用して、化合物18 (725mg、1.30mmol)から化合物19 (680mg、収率94%)を白色泡状固体として生成した。m/z 500.3 (M-C₄H₈+1), 456.3 (M-Boc+1+1)

化合物20: 化合物4からの化合物6の合成について記載の手順を使用して、化合物19 (700mg、1.26mmol)から化合物20 (545mg、収率75%)を白色泡状固体として生成した。m/z 581.4 (M+1)

化合物63253: 化合物6からの化合物402-63の合成について記載の手順を使用して、化合物20 (545mg、0.94mmol)から生成物63253 (460mg、収率84%)を白色泡状固体として生成した。m/z 523.3 (M-C₄H₈+1), 479.3 (M-Boc+1+1)

化合物63214: 化合物63253 (458mg、0.79mmol)のCH₂Cl₂ (15mL)溶液にCF₃CO₂H (2.98mL、38.7mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で4時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、分液漏斗に移し、NaHCO₃(水性)溶液で洗浄した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させて生成物63214を白色泡状固体として得た。

化合物63214の誘導体を作製するための一般的手順: 化合物63214および塩基の溶媒中溶液にRXを加えた(詳細は表1を参照)。表1に示す時間攪拌後、EtOAcを加えた。次に混合物を分液漏斗に移し、これをNaHCO₃(水性)溶液で洗浄した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の標的化合物を得た。

化合物63218: 白色泡状固体。

化合物63220: 白色泡状固体。

化合物63226: 白色泡状固体。

化合物63232: 白色泡状固体。

化合物63233: 白色泡状固体。

化合物21: 化合物3 (725mg、1.59mmol)のCH₂Cl₂ (200mL)および水(0.1mL)中白色スラリーにTEMPO (27mg x 4、0.17mmol x 4)およびIPh(OAc)₂ (563mg x 4、1.74mmol x 4)を室温で0時間、2時間、24時間および48時間の時点で加えた。室温で72時間(全反応時間)攪拌後、反応混合物は透明桃色溶液になり、次にこれを分液漏斗に移し、Na₂SO₃(水性)溶液で洗浄した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜75% EtOAc)で精製して、化合物21 (560mg、77%)を白色固体として得た。

化合物22: KOt-Bu (100mg、0.89mmol)のTHF (2.5mL)懸濁液にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(390mg、1.09mmol)を加えた。得られた黄色スラリーを室温で30分間攪拌した。化合物21 (100mg、0.22mmol)のTHF (2.5mL)溶液を反応液に加え、添加シリンジをTHF (約0.5mL)で洗浄し、洗浄液を反応液に加えた。反応液を室温で14時間攪拌した(TLCは反応が1時間以内に完了したことを示した)。反応混合物をEtOAc (約100mL)で抽出し、水(約50mL)およびブライン(約50mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜60% EtOAc)で精製して、化合物22 (95mg、収率95%)を白色固体として得た。

化合物23: 化合物22 (113mg、0.25mmol)のCH₂Cl₂ (5mL)溶液に酢酸ナトリウム(81mg、0.99mmol)およびPCC (160mg、0.74mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、1:1ヘキサン:EtOAc (約20mL)を加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、シリカゲルパッドを通じて濾過した。シリカゲルをさらなる1:1ヘキサン:EtOAcで徹底的に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製して、化合物23 (97mg、収率87%)を白色泡状固体として得た。m/z 453.3.

化合物24: 化合物23 (643mg、1.42mmol)をギ酸エチル(3.43mL、42.64mmol)に懸濁させ、0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%溶液)(4.88mL、21.34mmol)を反応混合物に加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌した後、0℃に冷却した。EtOH (22mL)および12N HCl(水性)(1.79mL、21.48mmol)を順次加えた後、NH₂OH-HCl (198mg、2.85mmol)および水(1.1mL)を加えた。得られた混合物を60℃で3時間加熱した。EtOHを蒸発除去し、残渣をEtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜20% EtOAc)で精製して、化合物24 (613mg、収率90%)を白色結晶性固体として得た。m/z 478.3 (M+1)

化合物25: イソオキサゾール24 (200mg、0.42mmol)のMeOH (4mL)およびTHF (1mL)懸濁液にNaOMe溶液(MeOH中25%w/w、0.13mL、0.56mmol)を加えた。混合物を55℃で2時間攪拌し、0℃に冷却した。t-BuOMe (10mL)および1N HCl(水性)(1mL)を連続的に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗シアノケトン25 (200mg、収率100%)を白色泡状固体として得た。m/z 478.3 (M+1)

化合物63213: 粗シアノケトン25 (200mg、0.42mmol)のベンゼン(6mL)中還流溶液にベンゼン(2mL)中DDQ (100mg、0.44mmol)を30分間かけて加えた。添加後、反応液をさらに1時間還流させ続けた後、室温に冷却し、分液漏斗に移した。反応混合物をNaHCO₃(水性)溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜20% EtOAc)で精製して生成物63213と未変化の化合物25との混合物(154mg)を白色泡状固体として得た後、これをピリジン(1mL)に溶解させ、Ac₂O (0.2mL)および触媒量のDMAPで処理した。混合物を室温で15分間攪拌した後、NaHCO₃(水性)溶液を加え、5分間攪拌した。粗製物を分液漏斗に移し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を1N HCl(水性)および水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜20% EtOAc)で精製して、生成物63213 (67mg、収率34%)を白色泡状固体として得た。

化合物26: 化合物24 (145mg、0.30mmol)およびNMO (142mg、1.21mmol)のTHF (3.0mL)および水(0.3mL)溶液にOsO₄ (t-BuOH中0.1M、0.30mL、0.01mmol)を室温で加えた。反応液を24時間攪拌した後、EtOAcを加えた。混合物を分液漏斗に移し、Na₂SO₃(水性)溶液および水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜80% EtOAc)で精製して、化合物25 (123mg、収率79%)を白色泡状固体として得た。化合物26は、いずれもm/z 512.3 (M+1)を有する2つのC28エピマーの混合物であった。

化合物27: 化合物5からの化合物6の合成について記載の手順を使用して、化合物26 (156mg、0.30mmol)から化合物27 (157mg、収率100%)を白色泡状固体として生成した。化合物27は、2つのC28エピマーとA環ケトン-エノール異性体との混合物であった。4つの異性体はいずれもm/z 494.3 (M-18+1)を有する。

化合物63221および化合物63224: 化合物27 (157mg、0.30mmol)のDMF (1mL)溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(57mg、0.20mmol)のDMF (0.5mL)溶液を室温で加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、ピリジン(74uL、0.91mmol)を加えた。反応混合物を55℃に16時間加熱した後、室温に冷却した。EtOAcを加え、混合物を分液漏斗に移し、1N HCl(水溶液)、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜100% EtOAc)で精製して、63221 (67mg、収率42%)および63224 (29mg、収率18%)をいずれも白色固体として得た。

化合物63221 (C28エピマーの1.2:1混合物):

化合物63224:

化合物63225: 63214 (35.8mg、75μmol)のCH₂Cl₂ (3.0mL)溶液にEt₃N (15.2μl)、続いてCF₃CH₂SO₂Cl (11.1μl、100.4μmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で1.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (30mL)で希釈した後、NaHCO₃ (5mL)で反応停止した。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗63225 (56.4mg)を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜10%〜30% EtOAc)で精製して、生成物63225 (29.4mg、53%)を白色泡状物として得た。

化合物63228: 化合物402-63 (43.2mg、90μmol)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(37.8mg、0.18mmol)のCH₂Cl₂ (1.0mL)溶液にCF₃SO₃CH₃ (18.1μl、162μmol)を室温で加えた。反応液を室温で72時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (50mL)で希釈した後、HCl (1N、5mL)で反応停止した。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜10%〜20% EtOAc)で精製して、63228 (29.3mg、66%)を白色固体として得た。

化合物28: 化合物22 (165mg、0.36mmol)のTHF (7.2mL)溶液にBH₃-THF (THF中1.0M、1.80mL、1.80mmol)を0℃で加えた。反応液を周囲温度で3時間攪拌した後、0℃に再度冷却した。水(0.60mL)を注意深く加えた後、3N NaOH(水性)(1.20mL)および30% H₂O₂(水性)(1.20mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で14時間攪拌した後、分液漏斗に移し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%〜100% EtOAc)で精製して、化合物2 (148mg、収率86%)を白色泡状固体として得た。m/z 439.3 (M-2x18+1)

化合物29: 化合物28 (133mg、0.28mmol)およびイミダゾール(38mg、0.56mmol)のDMF (2.7mL)溶液にTBSCl (51mg、0.34mmol)を0℃で加えた。0℃で10分間攪拌後、反応液をNaHCO₃(水性)溶液で反応停止し、30分間攪拌した。次に混合物を分液漏斗に移し、CH₂Cl₂で抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜40% EtOAc)で精製して、化合物29 (122mg、収率69%)を白色泡状固体として得た。

化合物30: 化合物29 (110mg、0.19mmol)と4Åモレキュラーシーブ(110mg)のCH₂Cl₂ (3.7mL)中混合物にNMO (66mg、0.56mmol)およびTPAP (10mg、0.028mmol)を室温で順次加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、Na₂SO₃(水性)溶液を加え、5分間攪拌した。混合物をセライトパッドを通じて濾過し、さらなるCH₂Cl₂を使用してセライトを洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製して、化合物30 (105mg、収率95%)を白色泡状固体として得た。

化合物31: 化合物30 (103mg、0.18mmol)のTHF (1.76mL)溶液にLDA (THF中1.0M、0.264mL、0.264mmol)を-78℃で加えた。30分間攪拌後、THF (0.5mL)中TsCN (64mg、0.35mmol)を加え、混合物をさらに2時間攪拌した。反応液をNH₄Cl(水性)溶液で反応停止した後、室温に昇温した。粗製物をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜10% EtOAc)で精製し、得られた生成物をTHF (1.0mL)に溶解させた後、それを3N HCl(水性)(0.33mL、0.99mmol)で室温で処理した。混合物を20分間攪拌した後、EtOAcを加えた。混合物を分液漏斗に移し、水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜70% EtOAc)で精製して、化合物31 (43mg、収率49%)を白色泡状固体として得た。化合物31は、A環ケトン-エノール異性体の混合物であったし、いずれの異性体もm/z 496.3 (M+1)を有する。

化合物63231: 化合物7からの化合物402-63の合成について記載の手順を使用して、化合物31 (43mg、0.087mmol)から生成物63231 (22mg、収率51%)を白色泡状固体として生成した。

化合物63235: 化合物6からの化合物402-63の合成について記載の手順(スキーム2)を使用して、化合物11 (25mg、44μmol)から生成物63235 (8.6mg、11より35%)を白色泡状物として生成した。

化合物63269: 402-63 (36.0mg、75μmol)、ピリジン(48.2μL、0.6mmol)および4-DMAP (9.2mg、75μmol)のTHF (0.5mL)溶液にPOCl₃ (68μl、75μmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で2時間、次に室温で1時間攪拌した。反応混合物をTHF (2.5mL)および1N HCl(水溶液)(3.0mL)で希釈した後、室温で23時間攪拌した。有機揮発物を減圧除去した。残留混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc (2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相を1N HCl(水性)およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物63269を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%〜10%〜35% EtOAc)で精製して、化合物63269 (20.0mg、48%)を白色固体として得た。

化合物33: 化合物6 (50mg、0.10mmol)のCH₂Cl₂ (1.0mL)溶液にNaHCO₃ (87mg、1.04 mmol)およびデス・マーチンペルヨージナン(110mg、0.26mmol)を室温で順次加えた。1時間攪拌後、反応液をNa₂SO₃(水性)溶液で反応停止し、5分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、一緒にしたEtOAc抽出物をNaHCO₃(水性)溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、これをMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜25% EtOAc)で精製して、生成物33 (24mg、収率48%)を白色泡状固体として得た。m/z 480.3 (M+1)

化合物34: 化合物33 (22mg、0.046mmol)のMeOH (0.4mL)およびTHF (0.4mL)溶液にCF₃CH₂NH₂ (36μL、0.46mmol)を室温で加えた。さらに1時間攪拌後、AcOH (26μL、0.46mmol)を加えた。さらに5分間攪拌後、MeOH (0.2mL)中NaBH₃CN (43mg、0.68mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌後、それをNH₄Cl(水性)溶液で反応停止した。反応混合物をEtOAcで抽出し、一緒にしたEtOAc抽出物を水で洗浄した。有機層を分離した後、これをMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜20% EtOAc)で精製して、生成物34 (22mg、収率85%)を白色泡状固体として得た。m/z 563.3 (M+1)

化合物35: 化合物34 (22mg、0.039mmol)のMeOH(0.2mL)溶液にNaOMe (MeOH中25w/w%溶液、18μL、0.079mmol)を室温で加えた。次に反応液を55℃に加熱し、1時間攪拌した。0℃に冷却後、t-BuOMeおよび1N HCl(水性)を加え、混合物を5分間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、これをEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜25% EtOAc)で精製して、生成物35 (16mg、収率74%)を白色泡状固体として得た。m/z 563.3 (M+1)。化合物35は、C3ケトン形とエノール形との異性体混合物である。

化合物63273: 化合物35 (16mg、0.028mmol)のDMF (0.3mL)溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(4.2mg、0.015mmol)を0℃で加え、反応液を0℃で1時間攪拌した。次にピリジン(7.0μL、0.087mmol)を加え、混合物を55℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応液をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、次にこれをNa₂SO₃(水性)溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、これをMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLCプレート(シリカゲル、ヘキサン中28% EtOAcで溶出)で精製して、生成物63273 (9mg、収率55%)を白色泡状固体として得た。m/z 561.3 (M+1);

化合物36: 化合物24 (213mg、0.045mmol)のCH₂Cl₂ (4.5mL)溶液にm-CPBA (77%、299mg、1.34mmol)を室温で加えた。24時間攪拌後、反応液をNa₂SO₃(水性)溶液で反応停止した。10分間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に移し、これをEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物をNaHCO₃(水性)溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜20% EtOAc)で精製して、生成物36 (179mg、収率81%)を白色泡状固体として得た。化合物36は、2.8:1の比のC28エピマーの混合物であり、いずれもm/z 494.3 (M+1)を有する。

化合物37および化合物38: 化合物36 (179mg、0.36mmol)のMeOH (3.6mL)およびTHF (0.72mL)溶液にNaOMe (MeOH中25w/w%溶液、100μL、0.44mmol)を室温で加えた。次に反応液を55℃で3時間加熱した。0℃に冷却後、t-BuOMeおよび1N HCl(水性)を加えた。室温でさらに5分間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に移し、これをEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜25% EtOAc)で精製して、生成物37 (118mg、収率66%)を白色泡状固体として得た。m/z 494.3 (M+1)。化合物37は、C28エピマーエポキシドのC3ケトン形とエノール形との異性体混合物である。カラムより化合物38 (38mg、収率20%)も白色泡状固体として得た。m/z 530.2, 532.3 (M+1, 同位体異性体)。化合物38は、C3ケトン形とエノール形との異性体混合物である。C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。

化合物63283および63284: 化合物37 (118mg、0.24mmol)のDMF (2.0mL)溶液にDMF(0.4mL)中1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(34.2mg、0.12mmol)を0℃で加えた。0℃で1.5時間攪拌後、反応混合物をピリジン(58μL、0.72mmol)で処理し、55℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応液をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、次にこれをNa₂SO₃(水性)溶液、1N HCl(水性)および水で洗浄した。有機抽出物を分離した後、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0%〜10% EtOAc)で精製して、生成物63283 (20mg、収率15%)および63284 (44mg、収率32%)をいずれも白色泡状固体として得た。
化合物63283:

C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。

化合物63284:

C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。

化合物63287: NaH (10mg、0.25mmol)と63283 (19mg、0.033mmol)との混合物にTHFを室温で加えた。50分間攪拌後、反応液を水(1滴)で処理した。さらに5分後、反応液をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、これを水で洗浄した。有機抽出物を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLCプレート(シリカゲル、CH₂Cl₂中7% EtOAcで溶出)で精製して、生成物63287 (7mg、収率43%)を白色泡状固体として得た。

C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。

化合物63286: NaH (10mg、0.25mmol)のTHF (0.5mL)緩衝液にTHF (0.5mL)中化合物63284 (36mg、0.063mmol)を室温でシリンジを経由して加えた。さらなるTHF (0.5mL)を使用してシリンジをすすぎ、反応混合物に加えた。45分間攪拌後、反応液をCH₂Cl₂ (5mL)および水(0.2mL)で処理し、分液漏斗に移した。反応混合物をCH₂Cl₂で抽出した。一緒にしたCH₂Cl₂抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物である化合物63284および63286の約1:1混合物を、先に記載の反応条件に再度供した。室温で3時間攪拌後、反応液を水(1滴)で処理した。さらに5分後、反応液をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した後、これを水で洗浄した。有機抽出物を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜7% EtOAc)で精製して、生成物63286 (17mg、収率55%)を白色泡状固体として得た。

C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。

化合物39: 化合物6からの化合物11の合成について記載の手順(スキーム5)を使用して、化合物6 (49mg、101μmol)から化合物12 (4.0mg、6.5%)を白色固体として生成した。精製条件: 2xカラムクロマトグラフィー(1回目: シリカゲル、ヘキサン中0%〜10%〜100% EtOAc; 2回目: シリカゲル、ヘキサン中0%〜15%〜25% EtOAc)、続いてPTLC(シリカゲルプレート、EtOAc/ヘキサン/Et₃N = 1/4/0.1); m/z 611.4 (M+1)

化合物63276: 6からの化合物402-63の合成について記載の手順(スキーム2)を使用して、化合物39 (4mg、6.5μmol)より生成物63276 (1.2mg、30%)を白色泡状物として得た。

化合物63282: 化合物38 (36mg、0.068mmol)のDMF (0.73mL)溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(10.4mg、0.036mmol)を0℃で加えた。0℃で1時間攪拌後、反応混合物をピリジン(18μL、0.22mmol)で処理し、55℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応液をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、次にこれをNa₂SO₃(水性)溶液、1N HCl(水性)および水で洗浄した。有機抽出物を分離した後、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜25% EtOAc)で精製して、生成物63282 (28mg、収率78%)を白色泡状固体として得た。

C28の立体化学的配置は割り当てられなかった。

化合物63285: 63221 (54.5mg、0.11mmol)、パラホルムアルデヒド(31mg)およびTsOH (12mg、0.063mmol)のトルエン(1.1mL)中混合物を密封バイアル中110℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。次に混合物をNaHCO₃(水性)溶液および水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜30% EtOAc)で精製して、生成物63285 (21mg、収率38%)を白色泡状固体として得た。化合物63285は、約1.3:1の比のC28エピマー混合物である。

化合物63294: 化合物402-63 (0.10g、0.208mmol)と無水トリフルオロ酢酸(0.052g、0.25mmol)との混合物をDMF (2mL)に取り込んだ後、無水ピリジン(2mL)を加えた。溶液を80℃に加熱し、終夜(約14時間)攪拌した。温溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(70mL)および1N HCl(水性)(30mL)で希釈した。有機相を分離し、1N HCl(水性)(30mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮して粘稠液体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30% EtOAc)で精製して、生成物63294 (0.014g、12%)を白色固体として得た。

化合物63297: 化合物402-63 (0.10g、0.208mmol)と無水トリメチル酢酸(0.047g、0.25mmol)との混合物をDMF (2mL)に取り込んだ後、無水ピリジン(2mL)を加えた。溶液を80℃に加熱し、終夜(約14時間)攪拌した。温溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(70mL)および1N HCl(水性)(30mL)で希釈した。有機相を分離し、1N HCl(水性)(30mL)、1N NaOH(水性)(30ML)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮して粘稠液体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30% EtOAc)で精製して、生成物63297 (0.042g、36%)を白色泡状物として得た。

化合物63298: アルコール402-63 (0.10g、0.208mmol)と無水安息香酸(0.056g、0.25mmol)との混合物をDMF (2mL)に取り込んだ後、無水ピリジン(2mL)を加えた。溶液を80℃に加熱し、終夜(約14時間)攪拌した。温溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(70mL)および1N HCl(水性)(30mL)で希釈した。有機相を分離し、1N HCl(水性)(30mL)、1N NaOH(水性)(30mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧濃縮して粘稠液体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30% EtOAc)で精製して、生成物63298 (0.034g、28%)を淡黄色固体として得た。

化合物41: 化合物37 (98.7mg、0.2mmol)のMeOH (3.0mL)とTHF (0.5mL)との溶媒混合物中攪拌溶液にNaOMeの溶液(109μL、0.48mmol、MeOH中25%w/w)を55℃で加えた。混合物を55℃で2時間攪拌した後、室温に冷却した。この混合物にKCN (18.2mg、0.28mmol)を1回で加えた。溶液を室温で21.5時間、次に55℃で49.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、1N HCl(水性)(5mL)で反応停止した。混合物をEtOAc (30mL)で急速に抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜15%〜35% EtOAc)で精製して、化合物41 (36.7mg、35%)(2つのジアステレオマーの混合物)を白色固体として得た。m/z 521.3 (M+1)

化合物63310: 7からの化合物402-63の合成について記載の手順(スキーム2)を使用して、化合物41 (23mg、0.044mmol)を生成物63310 (15.0mg、66%)に白色固体として変換した。63310は、約3.56:1の比を有する2つのジアステレオマーの混合物である。

化合物42: 窒素雰囲気下で-8℃に冷却した、酸化クロム(VI) (4.56g、45.6mmol)、水(17.2mL)および濃硫酸(3.85mL)の磁気攪拌溶液に、窒素で約20分間既にスパージングした、化合物42 (4.80g、10.1mmol)のアセトン(425mL)溶液を加えた。-9〜-3℃の温度を維持しながら、溶液を30分間かけて加えた。得られた褐色懸濁液を約-4℃で約40分間攪拌して、緑色析出物を含有する橙色上澄み液を得た。15分間かけて11℃に昇温した時点で、懸濁液をフラスコに移し、約20℃の浴温に設定したロータリーエバポレーターを使用してアセトンを除去した。暗色残渣をH₂O (1010mL)とMTBE (506mL)との間で分配後、より低い水相を除去し、MTBE (4 x 300mL)で抽出した。一緒にしたMTBE溶液を一緒にし、H₂O (100mL)、飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。溶媒を除去し、減圧乾燥させた後、化合物42の2つの試料を得た。1つの試料を直接単離して化合物42 (1.81g)を白色結晶性固体として得た。第2の試料をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、化合物42 (1.0g)を白色結晶性固体として得た。2つの試料を一緒にして化合物42化合物42 (2.81g、収率57%)を得た。m/z 485.5 (M+1), 517.6 (M+33)

化合物43: 窒素雰囲気下-8〜-15℃で冷却した、化合物42 (2.67g、5.51mmol)およびギ酸エチル(30.2mL、375 mmol)の磁気攪拌スラリーに、NaOMeのMeOH (9.82mL、54.5mmol)中30重量%溶液を15分間かけて加えた。この時間中に懸濁液は粘性がより低くなり、緑色から褐色への色変換を経験して、赤錆色溶液が最終的に得られた。さらに25分間攪拌後、橙色スラリーが形成された。さらに1時間後に約3℃でのスラリーの分析(TLCおよびHPLC)は反応が完了したことを示した。橙色反応混合物を14℃で昇温し、フラスコに移し、溶媒を部分的に取り除き(浴温25〜30℃)、濃厚赤橙色スラリー(約10.6g)を得た。この残渣に氷水(150g)を加えて得た混濁溶液に、10% HCl (34mL)を-3〜約0℃で15分間かけて滴下した。得られた帯黄白色スラリーを濾過し、湿潤ケーキをフィルター上でH₂O (3x33mL)により洗浄した。湿潤ケーキをEtOAc (50mL)に溶解させ、残留水層を除去した後、酢酸エチル相をブライン(4x10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。溶媒除去および減圧乾燥の時点で化合物43 (2.62g、92.9%)が淡桃色固体として得られた。m/z 513.5 (M+1), 545.6 (M+33)

化合物44: 化合物44 (2.62g、5.11mmol)の無水EtOH (37mL)中磁気攪拌混濁橙色溶液に、NH₂OH・HCl (0.426g、6.13mmol)のH₂O (6.4mL)溶液を室温で6分間かけて加えた。混合物を54℃で1.5時間加熱した。0.5時間後の混合物の分析(TLC、HPLC、LCMS)は変換が完了したことを示した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcとH₂Oとの間で分配後、より低い水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル層をH₂Oおよびブライン(2x)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒除去および減圧乾燥の時点で化合物44 (2.53g、97.1%)が明黄褐色固体として単離された。m/z 510.4 (M+1), 542 (M+33)

化合物45: 窒素雰囲気下約-3℃で冷却した、化合物45 (2.50g、4.90mmol)の無水MeOH (40mL)中磁気攪拌淡黄色溶液に、30重量% NaOMeのMeOH (1.86mL、10.35mmol)溶液を5分間かけて加えた。混合物を室温に昇温し、約55℃で2.5時間加熱した。わずか約1.3時間の昇温後の事前分析(TLC、HPLC)は、変換がほぼ完了したことを示した。メタノールをロータリーエバポレーター上で除去し、残渣をビーカーにH₂O (50mL)およびMTBE (130mL)と共に移した。最初に凝固したすべての固体が分散するまで、二相系を活発に攪拌した。攪拌を続けながら、1N HCl(約13 mL)を数回に分けて加えて2つの透明層を得た。より低い酸性水層を除去し、MTBE (3x25mL)で抽出した。一緒にした黄色有機溶液をH₂O (1x50mL)および飽和NaCl (1x50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。溶媒除去および減圧乾燥の時点で化合物45 (2.50g、定量的収率)が淡黄色固体として得られた。m/z 510.4 (M+1)

化合物63332: 窒素雰囲気下-32〜-35℃(ドライアイス/アセトン浴)で冷却した、シアノケト酸45 (2.50g、4.90mmol)の無水DMF (13mL)中磁気攪拌黄色溶液に、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.78g、2.7mmol)のDMF (4mL)溶液を7分間かけて加えた。添加が完了した後、混合物の温度を約0℃に上昇させ、約0℃で25分間保持した後、室温に昇温させた。試料の分析(TLC、HPLC、LC-MS)は、化合物45のモノ臭素化中間体への変換がほぼ完了したことを示した。ピリジン(1.71mL、21.0mmol)を1回で加え、溶液を約55℃に4時間加熱した。反応液を室温に冷却し、氷水(200mL)および1N HCl(水性)(10mL)の攪拌溶液に注ぐことで反応停止した。さらなる氷水(100mL)を加えた後、固体の帯黄白色スラリーを0.5時間攪拌した。混合物をEtOAc(200mL)と共に分液漏斗に移し、分配した。より低い水層をEtOAc (3x50mL)で抽出した。抽出物を最初のEtOAc溶液と一緒にし、H₂O (50mL)およびブライン(3x50mL)で洗浄した。MgSO₄で乾燥後、黄色溶液を濃縮し、得られた生成物を減圧乾燥させて化合物63332 (2.30g、92.4%)を黄褐色固体として得た。

化合物63333: 化合物63332 (23.7mg、0.0467mmol)のシーブ乾燥THF (1.0mL)中磁気攪拌無色透明溶液に、硫酸ジメチル(7.6mg、0.060mmol)、続いて炭酸ナトリウム(7.2mg、0.0679mmol)を窒素雰囲気下室温で加えた。懸濁液を室温で18時間攪拌した。TLC分析(ヘキサン/酢酸エチル: 75/25)は、新たな低極性生成物スポットを示したが、著しい未反応出発原料を示した。懸濁液を50℃で5時間、80℃でさらに3時間攪拌して、残留出発原料の大部分を変換した。THFを回転蒸発で除去し、残渣をEtOAc (75mL)と水(20mL)との間で分配した。酢酸エチル層を水(2x20mL)および飽和NaCl (10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na₂SO₄)。濾液を濃縮して粗生成物を得た。分取TLC (CH₂Cl₂/MeOH: 97.5/2.5)による粗生成物の精製により生成物63333 (11.9mg、48%)を白色固体として得た。

化合物46: 化合物63332 (160mg、0.315mmol)のシーブ乾燥CH₂Cl₂ (10mL)中磁気攪拌溶液に、塩化オキサリル(0.054mL、0.63mmol)のCH₂Cl₂ (4mL)溶液を室温で10分間かけて加えた。暖水浴を適用して溶液を軽い還流(約35〜38℃)に20分間供した。溶媒を回転蒸発で除去した後、さらなるCH₂Cl₂を残渣に加え、取り除きを続けて過剰の塩化オキサリルを除去した。蒸発の完了時点で、化合物46 (170mg、定量的)を単離し、化合物63334〜63337を調製するために直接使用した。

化合物63334〜63337を作製するための一般的手順: R₁R₂NHのCH₂Cl₂中磁気攪拌懸濁液にトリエチルアミンのCH₂Cl₂溶液を室温で3分間かけて加えた(詳細は表4を参照)。約0℃に冷却した得られた透明溶液に、化合物46の溶液を15分間かけて加えた。冷却浴を除去し、淡黄色溶液を室温で約40分間攪拌した。試料の分析(TLC、HPLC)は酸塩化物の非存在を示した。反応液を分液漏斗に移し、H₂O、1N HCl(水性)およびブラインで連続的に洗浄した。乾燥(MgSO₄)後、溶液を取り除き、減圧乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0%〜50% EtOAc)で精製して所望の標的化合物を得た。

化合物63334: 帯黄白色固体。

化合物63335: 帯黄白色固体。

化合物63336: 帯黄白色固体。

化合物63337: 帯黄白色固体。

実施例4
オレアノール酸誘導体の水溶性
ここに示す化合物の水溶性を、実施例1で概略した手順を使用して決定した。

本明細書において開示および特許請求したすべての方法を、本開示に照らして、過度の実験なしに実施および実行することができる。本発明の組成物および方法を好ましい態様に関して説明してきたが、本発明の概念、精神および範囲より逸脱することなく、この方法、および本明細書に記載の方法の段階または段階の順序に変動を適用することができることは、当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にかつ生理学的に関連する特定の薬剤で、同一のまたは同様の結果を実現しながら、本明細書に記載の薬剤を代用することができることは明らかであろう。当業者には明らかなすべてのそのような同様の代用物および改変は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神、範囲および概念内にあると見なされる。

参考文献
以下の参考文献、および付録に列挙されている参考文献は、それらが本明細書に開示の参考文献を補足する例示的な手順上のまたは他の詳細を与える限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。

Claims (236)

1. 以下の式:
   

   

   の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、ヘテロアリールスルホニル_(C≦12)、ヘテロアラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルスルフィニル_(C≦12)、アルケニルスルフィニル_(C≦12)、アルキルスルフィニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アラルキルスルフィニル_(C≦12)、ヘテロアリールスルフィニル_(C≦12)、ヘテロアラルキルスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスホニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
   YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-5)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜七員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;あるいは
   Y、R_a、ならびに炭素番号13、17および18は、R_aが炭素13に結合するように環を形成し、Yは、アルカンジイル_(C=1)または置換アルカンジイル_(C=1)であり、かつR_aは-O-であり;
   X₁およびX₂は独立して、水素、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
   水素もしくはヒドロキシ;
   アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
   インビボで水素に変換可能な置換基であり;
   但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
   R₁は、
   水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R₂は、
   シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R₃は、
   存在しないか、もしくは水素;
   アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
   インビボで水素に変換可能な置換基であり;
   但し、R₃は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R₃が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部であり;
   R₄およびR₅はそれぞれ独立して、アルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;
   R₆は、水素、ヒドロキシ、またはオキソであり;かつ
   R₇は、水素またはヒドロキシであり;
   R₈、R₉、R₁₀、およびR₁₁はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル_(C≦8)、置換アルキル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)または置換アルコキシ_(C≦8)である。
2. 

   のようにさらに定義される、請求項1記載の化合物、あるいは その薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、ヘテロアリールスルホニル_(C≦12)、ヘテロアラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルスルフィニル_(C≦12)、アルケニルスルフィニル_(C≦12)、アルキニルスルフィニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アラルキルスルフィニル_(C≦12)、ヘテロアリールスルフィニル_(C≦12)、ヘテロアラルキルスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスホニル_(C≦12)、アルキルホスホニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
   YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-4)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜六員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;
   X₁およびX₂は独立して、水素、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
   水素;
   アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
   インビボで水素に変換可能な置換基であり;
   但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
   R₁は、
   水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R₂は、
   シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R₃は、
   存在しないか、もしくは水素;
   アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;あるいは
   インビボで水素に変換可能な置換基であり;
   但し、R₃は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R₃が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部であり;
   R₄およびR₅はそれぞれ独立して、アルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)であり;かつ
   R₆およびR₇はそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシである。
3. 

   のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   Yは、アルカンジイル_(C≦5)または置換アルカンジイル_(C≦5)であり;
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
   YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;
   R₂は、
   シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
   R₃は、
   存在しないか、もしくは水素;
   アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
   インビボで水素に変換可能な置換基であり;
   但し、R₃は、それが結合する酸素原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R₃が存在しない場合には、それが結合する酸素原子は二重結合の一部である。
4. 

   のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
   YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;
   X₁およびX₂は独立して、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
   水素;
   アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
   インビボで水素に変換可能な置換基であり;
   但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
   R₁は、
   水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R₂は、
   シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
   R₄は、アルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。
5. 

   のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、メルカプト、もしくはシリル;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
   YおよびR_aは、YおよびR_aが-O-およびアルカンジイル_(C1-3)の1つまたは複数を介して互いにさらに接続するように三員環〜五員環を形成し、さらに、Yは-CH-であり、かつR_aは-CH₂-であり;
   X₁は、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
   水素;
   アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型;または
   インビボで水素に変換可能な置換基であり;
   但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;
   R₁は、
   水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R₂は、
   シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
6. 

   のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
   R₂は、
   シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
7. 

   のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
8. 

   のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   Yは、アルカンジイル_(C≦3)または置換アルカンジイル_(C≦3)であり;
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;かつ
   R₂は、
   シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
   フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
9. 

   のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、プロドラッグ、または光学異性体：
   式中、
   R_aは、
   水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
   アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
10. 

    のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体：
    式中、
    R_aは、
    水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ホスフェート、1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル、もしくはシアノ;または
    アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アリールスルフィニル_(C≦12)、アルキルホスフェート_(C≦12)、ジアルキルホスフェート_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
11. 

    のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体：
    式中、
    R_aは、ヒドロキシ、シアノ、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、または置換アシル_(C≦8)である。
12. 

    のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体：
    式中、
    R_aは、ヒドロキシ、シアノ、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくは置換アミド_(C≦8)である。
13. 

    のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体：
    式中、
    R_aは、ヒドロキシ、シアノ、アシル_(C≦8)、置換アシル_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、または置換アシル_(C≦8)である。
14. 

    のようにさらに定義される、請求項2記載の化合物：
    式中、
    R_aは、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、もしくはアミド_(C≦12)、またはこれらの群のいずれかの置換型である。
15. Yが、アルカンジイル_(C1-4)または置換アルカンジイル_(C1-4)である、請求項1〜5および8のいずれか一項記載の化合物。
16. Yが-CH₂-である、請求項15記載の化合物。
17. Yが-C(OH)HCH₂-である、請求項15記載の化合物。
18. Yが-C≡C-である、請求項1記載の化合物。
19. X₁がOR_bであり、かつR_bが存在しない、請求項1、2、4および5のいずれか一項記載の化合物。
20. X₂が水素である、請求項1、2および4のいずれか一項記載の化合物。
21. R_aが-OHである、請求項1〜13および17のいずれか一項記載の化合物。
22. R_aが-CNである、請求項1〜13および17のいずれか一項記載の化合物。
23. R_aが-Clである、請求項1〜13および17のいずれか一項記載の化合物。
24. R_aが-Brである、請求項1〜13および17のいずれか一項記載の化合物。
25. R_aが-Hである、請求項1〜13および18のいずれか一項記載の化合物。
26. R_aがアシル_(C1-6)または置換アシル_(C1-6)である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
27. R_aがアシル_(C4-6)または置換アシル_(C4-6)である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
28. R_aがアシル_(C1-4)または置換アシル_(C1-4)である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
29. R_aがアシル_(C1-3)または置換アシル_(C1-3)である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
30. R_aが、-C(=O)OH、-C(=O)OCH₃、-C(=O)NHCH₃、-C(=O)NHCH₂CH₃、および-C(=O)NHCH₂CF₃からなる群より選択される、請求項29記載の化合物。
31. R_aがアシルオキシ_(C1-8)または置換アシルオキシ_(C1-3)である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
32. R_aが置換アシルオキシ_(C1-3)である、請求項31記載の化合物。
33. R_aがアシルオキシ_(C2-8)である、請求項31記載の化合物。
34. R_aがフルオロ基を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
35. R_aがトリフルオロメチル基を含む、請求項34記載の化合物。
36. R_aが、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、もしくはアミド_(C≦12)、またはこれらの群のいずれかの置換型である、請求項1〜4および14のいずれか一項記載の化合物。
37. R_aがアリールスルホニル_(C≦8)またはアリールスルフィニル_(C≦8)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
38. R_aが-OP(O)(OH)₂である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
39. R_aがアルキルホスフェート_(C≦12)またはジアルキルホスフェート_(C≦12)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
40. R_aがジアルキルホスフェート_(C≦8)である、請求項39記載の化合物。
41. R_aが-OP(O)(OEt)₂である、請求項40記載の化合物。
42. R_aが1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
43. -Y-R_aがオキシラン-2-イルである、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
44. -Y-R_aが1,3-ジオキソラン-4-イルである、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
45. R₁が-H、-OH、または-Fである、請求項1、2、4および5のいずれか一項記載の化合物。
46. R₁が-Hである、請求項45記載の化合物。
47. R₂が-CNである、請求項1〜6および8のいずれか一項記載の化合物。
48. R₂が-CF₃である、請求項1〜6および8のいずれか一項記載の化合物。
49. R₂が置換アシル_(C1-3)である、請求項1〜6および8のいずれか一項記載の化合物。
50. R₂が-C(=O)NHS(=O)₂CH₃である、請求項49記載の化合物。
51. R₃が存在しない、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
52. R₄がメチルである、請求項1、2および4のいずれか一項記載の化合物。
53. R₄がヒドロキシメチルである、請求項1、2および4のいずれか一項記載の化合物。
54. R₄およびR₅がそれぞれメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
55. R₆およびR₇がそれぞれ水素である、請求項1または2に記載の化合物。
56. R₈およびR₉がそれぞれ水素である、請求項1記載の化合物。
57. R₁₀およびR₁₁がそれぞれメチルである、請求項1記載の化合物。
58. Y、R_a、ならびに炭素番号13、17および18が環を形成し、Yが、アルカンジイル_(C=1)または置換アルカンジイル_(C=1)であり、かつR_aが-O-である、請求項2記載の化合物。
59. 炭素9と炭素11との結合が単結合である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
60. 炭素9と炭素11との結合が二重結合である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
61. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜7、15〜20、26〜30、45〜47、51、52、54、55および60のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
62. 

    のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項61記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩。
63. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜7、15〜30、45〜47、51、52、54、55および60のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
64. 

    のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項63記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩。
65. 

    のようにさらに定義される、請求項13記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
66. 

    のようにさらに定義される、請求項13記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
67. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、11、13、15〜21、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
68. 

    のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項67記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩。
69. 

    のようにさらに定義される、請求項23記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
70. 

    のようにさらに定義される、請求項23記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
71. 

    のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項70記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩。
72. 

    のようにさらに定義される、請求項22記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
73. 

    のようにさらに定義される、請求項43記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
74. 

    のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項73記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩。
75. 

    のようにさらに定義される、請求項44記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
76. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、11、13、15〜20、32、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
77. 

    のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項76記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩。
78. 

    のようにさらに定義される、請求項32記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
79. 

    のようにさらに定義される、請求項31記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
80. 

    のようにさらに定義される、請求項33記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
81. 

    のようにさらに定義される、請求項1、2、10、15〜21、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
82. 

    のようにさらに定義される、請求項1、2、4、5、19、20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
83. 

    のようにさらに定義される、請求項25記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
84. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、15〜20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
85. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、15〜20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
86. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、14〜20、36〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
87. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜4、14〜20、36、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
88. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、15、19、20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
89. 

    のようにさらに定義される、請求項1、19、20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
90. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜4、14〜20、34〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
91. 

    のようにさらに定義される、請求項14記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
92. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、13、15〜20、34〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
93. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8〜10、15〜20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
94. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、15〜20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
95. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8〜10、14〜20、36〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
96. 

    のようにさらに定義される、請求項1〜5、8〜10、14〜20、36〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
97. 

    のようにさらに定義される、請求項44記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
98. 

    のようにさらに定義される、請求項1、2、15〜20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
99. 

    のようにさらに定義される、請求項41記載の化合物、または
    その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
100. 

     のようにさらに定義される、請求項38記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
101. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、14〜20、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
102. 

     のようにさらに定義される、請求項37記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
103. 

     のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項102記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩。
104. 

     のようにさらに定義される、請求項37記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
105. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、11、13、15〜20、26〜30、34、35、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
106. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、11、13、15〜20、26〜29、34、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
107. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、11、13、15〜20、26〜29、34、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
108. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜5、8、9、11、13、15〜20、26〜30、45〜47、51、52、54、55および59のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
109. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜7、11、13、15〜20、26〜30、34、35、45〜47、51、52、54、55および60のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
110. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜7、11、13、11、13、15〜20、26〜29、34、45〜47、51、52、54、55および60のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
111. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜7、11、13、11、13、15〜20、26〜29、34、45〜47、51、52、54、55および60のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
112. 

     のようにさらに定義される、請求項1〜7、11、13、15〜20、26〜30、34、45〜47、51、52、54、55および60のいずれか一項記載の化合物、または
     その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
113. 以下からなる群より選択される化合物:
     メチル-2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)アセテート、
     2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-イル)酢酸、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(ヒドロキシメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)酢酸メチル、
     (6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-ビニル-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(アミノメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(アミノメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((シアノメチルアミノ)メチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-1,2-ジヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     N-(((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド、
     N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(メトキシメチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-(((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチルアミノ)メチル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-(((2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチルアミノ)メチル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルチオメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルジエチルホスフェート、
     tert-ブチル((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルカルバメート、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルフィニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルホニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル二水素ホスフェート、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-8a-((R)-オキシラン-2-イル)-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((S)-1,3-ジオキソラン-4-イル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-8a-(フェニルスルフィニルメチル)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチル2,2,2-トリフルオロアセテート、
     ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルピバレート、
     ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)メチルベンゾエート、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-シアノ-1-ヒドロキシエチル)-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-エチニル-4,4,6a,6b,11,11,14b-ヘプタメチル-3,13-ジオキソ-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボニトリル、
     2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)酢酸、
     メチル2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)アセテート、
     2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-エチルアセトアミド、
     2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2-フルオロエチル)アセトアミド、
     2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)アセトアミド、および
     2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-シアノ-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10,14-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-4a-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド。
114. 以下の式:
     

     

     の化合物、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体：
     式中、
     Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
     R_aは、
     水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
     アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
     R₁は、
     水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
     アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
     R₂は、
     シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
     フルオロアルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
115. 

     のようにさらに定義される、請求項114記載の化合物、または
     その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
116. 

     のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項114記載の化合物。
117. 以下の式:
     

     

     の化合物、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体：
     式中、
     Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
     R_aは、
     水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
     アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
     X₁は、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
     水素;
     アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
     但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;かつ
     R₁は、
     水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
     アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
     R’は、ヒドロキシ、アルコキシ_(C≦12)、置換アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、置換アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、置換アラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、または置換アシルオキシ_(C≦12)である。
118. R’がアセチルオキシである、請求項117記載の化合物。
119. R’がヒドロキシである、請求項117記載の化合物。
120. 

     のようにさらに定義される、請求項119記載の化合物、または
     その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
121. 

     のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項120記載の化合物。
122. 以下の式:
     

     

     の化合物、あるいは、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、互変異性体、または光学異性体：
     式中、
     Yは、アルカンジイル_(C≦8)、アルケンジイル_(C≦8)、アルキンジイル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
     R_aは、
     水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはシリル;または
     アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロアラルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アルケニルオキシ_(C≦12)、アルキニルオキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアラルコキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アルケニルアミノ_(C≦12)、アルキニルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、ヘテロアラルキルアミノ_(C≦12)、アルキルスルホニルアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、アルキルチオ_(C≦12)、アルケニルチオ_(C≦12)、アルキニルチオ_(C≦12)、アリールチオ_(C≦12)、アラルキルチオ_(C≦12)、ヘテロアリールチオ_(C≦12)、ヘテロアラルキルチオ_(C≦12)、アシルチオ_(C≦12)、チオアシル_(C≦12)、アルキルスルホニル_(C≦12)、アルケニルスルホニル_(C≦12)、アルキニルスルホニル_(C≦12)、アリールスルホニル_(C≦12)、アラルキルスルホニル_(C≦12)、アルキルアンモニウム_(C≦12)、アルキルスルホニウム_(C≦12)、アルキルシリル_(C≦12)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;
     X₁は、OR_b、NR_bR_c、またはSR_bであり、ここで、R_bおよびR_cはそれぞれ独立して、
     水素;
     アルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型であり;あるいは
     但し、R_bは、それが結合する原子が二重結合の一部である場合には存在せず、さらに、R_bが存在しない場合には、それが結合する原子は二重結合の一部であり;かつ
     R₁は、
     水素、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、もしくはアミノ;または
     アルキル_(C≦8)、アルケニル_(C≦8)、アルキニル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アラルキル_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、ヘテロアラルキル_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、アリールオキシ_(C≦8)、アシルオキシ_(C≦8)、アルキルアミノ_(C≦8)、アリールアミノ_(C≦8)、アミド_(C≦8)、もしくはこれらの群のいずれかの置換型である。
123. 

     のようにさらに定義される、請求項122記載の化合物、または
     その塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは光学異性体。
124. 

     のようにさらに定義される化合物であって、他のその光学異性体を実質的に含まない、請求項123記載の化合物。
125. 薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜77および82〜112のいずれか一項記載の化合物。
126. 塩ではない、請求項1〜112のいずれか一項記載の化合物。
127. 水和物である、請求項1〜61、63、67、76および81〜112のいずれか一項記載の化合物。
128. 水和物ではない、請求項1〜61、63、67、76および81〜112のいずれか一項記載の化合物。
129. 溶媒和物である、請求項1〜61、63、67、76および81〜112のいずれか一項記載の化合物。
130. 溶媒和物ではない、請求項1〜61、63、67、76および81〜112のいずれか一項記載の化合物。
131. 化合物のエステルである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
132. エステルが式のヒドロキシ基とビオチンのカルボン酸基との縮合反応に起因する、請求項131記載の化合物。
133. そのエステルではない、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
134. 立体異性体の混合物として存在する、請求項1〜61、63、67、76および81〜105のいずれか一項記載の化合物。
135. 主に1種類の光学異性体として存在する、請求項1〜61、63、67、76および81〜105のいずれか一項記載の化合物。
136. 1種類の立体異性体として存在する、請求項1〜61、63、67、76および81〜105のいずれか一項記載の化合物。
137. マクロファージにおけるIFN-γ誘導性NO産生の阻害に有効であり、さらに、0.2μM未満のIC₅₀値を有する、請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物。
138. 活性成分として請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
139. 経口投与、脂肪内投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、腟内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局所投与、粘膜投与、経口投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局部投与、経頬投与、経皮投与、膣投与、クリームでの投与、脂質組成物での投与、カテーテルを介した投与、洗浄を介した投与、連続注入を介した投与、注入を介した投与、吸入を介した投与、注射を介した投与、局所送達を介した投与、局所灌流を介した投与、標的細胞を直接浸すことを介した投与、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される経路による投与に適合させた、請求項138記載の薬学的組成物。
140. 経口送達用に処方された、請求項139記載の組成物。
141. 硬カプセルもしくは軟カプセル、錠剤、シロップ剤、懸濁剤、カシェ剤、またはエリキシル剤として処方された、請求項140記載の組成物。
142. 軟カプセルがゼラチンカプセルである、請求項141記載の組成物。
143. 保護コーティングをさらに含む、請求項140記載の組成物。
144. 吸収を遅延する薬剤をさらに含む、請求項140記載の組成物。
145. 溶解性または分散性を増強する薬剤をさらに含む、請求項140記載の組成物。
146. 化合物が、リポソーム、油および水エマルジョン、または水および油エマルジョンの中に分散された、請求項138記載の組成物。
147. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、治療方法。
148. 対象がヒトである、請求項147記載の方法。
149. 処置を必要とする対象を特定する段階をさらに含む、請求項147記載の方法。
150. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてがんを処置する方法。
151. がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、請求項150記載の方法。
152. がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、結腸、子宮内膜、食道、尿生殖器管、頭部、喉頭、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、脾臓、小腸、大腸、胃、または精巣のがんである、請求項150記載の方法。
153. 対象が霊長類である、請求項150記載の方法。
154. 対象がヒトである、請求項150記載の方法。
155. 処置を必要とする対象を特定する段階をさらに含む、請求項150記載の方法。
156. 対象ががんの家族歴または患者歴を有する、請求項155記載の方法。
157. 対象ががんの症状を有する、請求項150記載の方法。
158. 化合物が局所投与される、請求項150記載の方法。
159. 腫瘍内に直接注射することによって、または腫瘍脈管構造に注射することによって化合物が投与される、請求項158記載の方法。
160. 化合物が全身投与される、請求項150記載の方法。
161. 化合物が、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、または経口投与される、請求項160記載の方法。
162. 薬学的に有効な量が0.1〜1000mg/kgである、請求項150記載の方法。
163. 薬学的に有効な量が1日当たり1回の用量で投与される、請求項162記載の方法。
164. 薬学的に有効な量が1日当たり2回またはそれ以上の用量で投与される、請求項162記載の方法。
165. エクスビボでのパージ（purging）中に腫瘍細胞と接触させることによって化合物が投与される、請求項150記載の方法。
166. a)腫瘍細胞において細胞傷害性を誘導すること;
     b)腫瘍細胞を死滅させること;
     c)腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導すること;
     d)腫瘍細胞において分化を誘導すること;または
     e)腫瘍細胞における増殖を阻害すること
     を含む、請求項150記載の方法。
167. 腫瘍細胞が白血病細胞である、請求項166記載の方法。
168. 腫瘍細胞が、膀胱がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞、結腸がん細胞、前立腺がん細胞、肝臓がん細胞、膵臓がん細胞、胃がん細胞、精巣がん細胞、脳がん細胞、卵巣がん細胞、リンパがん細胞、皮膚がん細胞、脳がん細胞、骨がん細胞、または軟部組織がん細胞である、請求項166記載の方法。
169. 薬学的に有効な量の第2の薬物の投与、放射線療法、遺伝子療法、および外科手術からなる群より選択される処置をさらに含む、請求項150記載の方法。
170. (1)腫瘍細胞と第2の薬物を接触させる前に、腫瘍細胞と化合物を接触させる段階、
     (2)腫瘍細胞と化合物を接触させる前に、腫瘍細胞と第2の薬物を接触させる段階、または
     (3)腫瘍細胞と化合物および第2の薬物を同時に接触させる段階
     をさらに含む、請求項169記載の方法。
171. 第2の薬物が、抗生物質、抗炎症剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、または免疫抑制剤である、請求項169記載の方法。
172. 第2の薬物が、アルキル化剤、アンドロゲン受容体モジュレーター、細胞骨格破壊剤（cytoskeletal disruptor）、エストロゲン受容体モジュレーター、ヒストン-デアセチラーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、トポイソメラーゼ阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項169記載の方法。
173. 第2の薬物が、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、9-cis-レチノイン酸、アクチノマイシンD、アリトレチノイン、オールトランスレチノイン酸、アンナマイシン、アキシチニブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボスチニブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、CD437、セジラニブ、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドラスタチン-10、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ヘキサメチルメラミン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ラパチニブ、LBH589、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、MS-275、ネラチニブ、ニロチニブ、ニトロソ尿素、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、セマキサニブ、セムスチン、酪酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ストレプトゾトシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スニチニブ、タモキシフェン、テニポシド、チオテパ（thiopeta）、チオグアニン、トポテカン、TRAIL、トラスツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンA、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンである、請求項169記載の方法。
174. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において炎症性成分を伴う疾患を処置または予防する方法。
175. 疾患が狼瘡または関節リウマチである、請求項174記載の方法。
176. 疾患が炎症性腸疾患である、請求項174記載の方法。
177. 炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項176記載の方法。
178. 炎症性成分を伴う疾患が心血管疾患である、請求項174記載の方法。
179. 炎症性成分を伴う疾患が糖尿病である、請求項174記載の方法。
180. 糖尿病が1型糖尿病である、請求項179記載の方法。
181. 糖尿病が2型糖尿病である、請求項179記載の方法。
182. 糖尿病に関連する1つまたは複数の合併症も有効に処置する、請求項179記載の方法。
183. 合併症が、肥満、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、筋壊死、網膜症、およびメタボリックシンドローム(シンドロームX)からなる群より選択される、請求項182記載の方法。
184. 炎症性成分を伴う疾患がメタボリックシンドローム(シンドロームX)である、請求項174記載の方法。
185. 炎症性成分を伴う疾患が皮膚病である、請求項174記載の方法。
186. 投与が局部投与または経口投与である、請求項185記載の方法。
187. 皮膚病が、乾癬、ざ瘡、またはアトピー性皮膚炎である、請求項185記載の方法。
188. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において心血管疾患を処置または予防する方法。
189. 心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋症、先天性心疾患、うっ血性心不全、心筋炎、リウマチ性心疾患、弁疾患、冠動脈疾患、心内膜炎、または心筋梗塞である、請求項188記載の方法。
190. 薬学的に有効な量の第2の薬物を投与する段階をさらに含む、請求項188記載の方法。
191. 第2の薬物が、コレステロール降下薬、抗高脂血症剤、カルシウムチャンネル遮断薬、降圧剤、またはHMG-CoA還元酵素阻害剤である、請求項190記載の方法。
192. 第2の薬物が、アムロジピン、アスピリン、エゼチミブ、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、またはニトレンジピンである、請求項191記載の方法。
193. 第2の薬物が、アテノロール、ブシンドロール、カルベジロール、クロニジン、ドキサゾシン、インドラミン、ラベタロール、メチルドパ、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、テラゾシン、チモロール、またはトラゾリンである、請求項191記載の方法。
194. 第2の薬物がスタチンである、請求項190記載の方法。
195. スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項194記載の方法。
196. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において神経変性疾患を処置または予防する方法。
197. 神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、請求項196記載の方法。
198. 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項197記載の方法。
199. 神経変性疾患がMSである、請求項197記載の方法。
200. MSが、一次進行型、再発寛解型、二次進行型、または進行再発型である、請求項199記載の方法。
201. 処置が対象の脳または脊髄にあるニューロンの脱髄を抑制する、請求項199記載の方法。
202. 処置が炎症性脱髄を抑制する、請求項201記載の方法。
203. 処置が対象の脳または脊髄におけるニューロン軸索の切断を抑制する、請求項199記載の方法。
204. 処置が対象の脳または脊髄における神経突起の切断を抑制する、請求項199記載の方法。
205. 処置が対象の脳または脊髄におけるニューロンのアポトーシスを抑制する、請求項199記載の方法。
206. 処置が対象の脳または脊髄におけるニューロン軸索の再ミエリン化を刺激する、請求項199記載の方法。
207. 処置がMS発作後に失われた機能を修復する、請求項199記載の方法。
208. 処置が新たなMS発作を予防する、請求項199記載の方法。
209. 処置がMS発作に起因する能力障害を予防する、請求項199記載の方法。
210. 対象が霊長類である、請求項199記載の方法。
211. 霊長類がヒトである、請求項210記載の方法。
212. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてiNOS遺伝子の過剰発現を特徴とする障害を処置または予防する方法。
213. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象の細胞におけるIFN-γ誘導性一酸化窒素産生を阻害する方法。
214. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象においてCOX-2遺伝子の過剰発現を特徴とする障害を治療または予防する方法。
215. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において腎/腎臓疾患(RKD)を処置する方法。
216. RKDが毒性傷害に起因する、請求項215記載の方法。
217. 毒性傷害が造影剤または薬物に起因する、請求項216記載の方法。
218. 薬物が化学療法剤である、請求項217記載の方法。
219. RKDが虚血/再灌流傷害に起因する、請求項215記載の方法。
220. RKDが糖尿病または高血圧に起因する、請求項215記載の方法。
221. RKDが自己免疫疾患に起因する、請求項215記載の方法。
222. RKDが慢性RKDに起因する、請求項215記載の方法。
223. RKDが急性RKDに起因する、請求項215記載の方法。
224. 対象が透析を受けたことがあるか、透析を受けている、請求項215記載の方法。
225. 対象が腎移植を受けたことがあるか、腎移植を受ける候補である、請求項215記載の方法。
226. 対象が霊長類である、請求項215記載の方法。
227. 霊長類がヒトである、請求項226記載の方法。
228. 対象が、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ラット、またはモルモットである、請求項215記載の方法。
229. 薬学的に有効な量の請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物を対象に投与する段階を含む、対象において糸球体濾過率またはクレアチニンクリアランスを改善する方法。
230. 以下の式:
     

     

     の標的化合物を作る方法であって、
     以下の式:
     

     

     の化合物と酸化剤を一組の条件下で反応させて、標的化合物を形成する段階を含む方法。
231. 以下を含むキット：
     請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物;ならびに
     化合物の投与の対象となる疾患状態、化合物の保管情報、投薬情報、および化合物の投与法に関する説明を示すものからなる群より選択される1つまたは複数の形態の情報を含む説明書。
232. 複数回用量の形態で化合物を含む、請求項231記載のキット。
233. 請求項1〜113のいずれか一項記載の化合物;および
     包装材料
     を含む、製造物品。
234. 包装材料が、化合物を収容するための容器を含む、請求項233記載の製造物品。
235. 容器が、化合物の投与の対象となる疾患状態、保管情報、投薬情報、および/または化合物の投与法に関する説明からなる群の1つまたは複数のメンバーを示すラベルを含む、請求項234記載の製造物品。
236. 化合物を複数回用量の形態で含む、請求項233記載の製造物品。

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