CN103800902A - 含有齐墩果酸的药物组合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域,具体涉及含有齐墩果酸的药物组合物,该药物组合物除了含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐外,还至少含有他汀类药物和依折麦布这两种降血脂药物当中的一种药物作为有效成分。本发明还提供了所述药物组合物在制备预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化药物方面的用途。此外,本发明还提供将含有齐墩果酸的药物组合物用于预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化的方法,尤其是降低他汀类药物和/或依折麦布的毒副作用的方法。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及含有齐墩果酸的药物组合物,该药物组合物除了含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐外,还至少含有他汀类药物和依折麦布这两种降血脂药物当中的一种药物作为有效成分。本发明还提供了所述药物组合物在制备预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化药物方面的用途。此外,本发明还提供将含有齐墩果酸的药物组合物用于预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化的方法,尤其是降低他汀类药物和/或依折麦布的毒副作用的方法。
背景技术
高血脂症是指血清脂质浓度异常升高的状态。血清脂质包括胆固醇、磷脂和甘油三酯等。流行病学研究表明,高血脂症(尤其是高胆固醇血症)是动脉粥样硬化疾病的三种危险因素之一。因此,控制血清脂质(尤其是胆固醇)水平对于预防和治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病是非常重要的。所述动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病包括心肌梗死、心绞痛和脑梗塞等。
自1987年第一个他汀类药物-洛伐他汀被批准应用于临床治疗高胆固醇血症以来,他汀类药物不断被证实可以显著降低各种类型动脉粥样硬化性疾病(特别是冠心病及脑卒中)的发病率及病死率。目前,最强效的他汀类药物在最大应用剂量下可使患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平平均下降约64%。由于其突出的有效性及安全性,他汀类药物已经成为有史以来临床应用最为广泛的药物之一。然而,有相当数量的患者因为出现较为严重的肝损害、肌痛、肌病甚至是致命性的横纹肌溶解而不能耐受他汀类药物治疗。此外,对于一些特殊人群,如纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者,现有的药物治疗仍极难使LDL-C水平达标。
依折麦布(Ezetimibe)是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂,通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合,抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收,降低血清和肝脏中的胆固醇含量。临床研究证明,依折麦布可以与他汀类或贝特类(如非诺贝特)合用获得更佳的临床疗效,且药物合用的耐受性和安全性良好。药动学方面,依泽替米贝对辛伐他汀和阿托伐他汀的代谢没有显著性影响。由于依折麦布不引起高甘油三酯血症患者的病情恶化,临床上可以单独用于不能耐受其他降脂药的患者,也可以与他汀类组合用于不能耐受大剂量他汀类药物的患者。临床上报道的较常见的依折麦布的不良反应包括过敏反应、面部和舌咽部水肿、呼吸和吞咽困难、皮疹和偶见消化道不适和疲倦感。
齐墩果酸是一个天然的五环三萜化合物,具有广泛的生物活性,其降血脂和抗动脉粥样硬化作用已有文献报道。例如,马伯良等证明了齐墩果酸对实验性高血脂症大鼠和实验性高血脂症兔有血脂降低作用,同时升高HDL-C水平,并能减少脂质在家兔主要脏器的沉积(中药药理与临床1986,2,38-39)。武继彪等在高血脂鹌鹑的动脉粥样硬化模型上进一步证明了齐墩果酸具有降胆固醇(TC、LDL-C和VLDL-C)和升高HDL-C的功效,并能预防动脉粥样硬化斑块的形成(中药药理与临床1991,7,24-26)。本发明人在2007年报道了齐墩果酸对高血脂大鼠具有降胆固醇(TC和LDL-C)作用(Drug Dev.Res.2007,68,261-266)。
尽管临床上现有的降血脂药物(如他汀类和依折麦布等降胆固醇药物、贝特类降甘油三酯药物)已基本上可以满足一般的临床需要,但是,开发新的降血脂药物仍然是临床上迫切需求的,原因在于:(1)许多临床研究均提示,较目前更为积极的降低LDL-C的治疗可能会进一步降低心血管疾病的发生风险;(2)对于很多高血脂患者而言,尤其是对中国人群来说,单方面的降胆固醇或单方面的降甘油三酯是远远不够的,迫切地需求对两种血脂都有显著降低疗效的药物;(3)有相当部分的服用他汀类药物或依折麦布的患者出现较为严重的剂量相关的药物不良反应,包括肝损害和过敏反应等;(4)由于动脉粥样硬化是一个炎症性疾病,临床上迫切地需求兼具降血脂和抗炎双重作用的药物。
通过全面的文献调研发现,迄今未见任何文献报道将齐墩果酸与他汀类药物和/或依折麦布组合起来的药物组合物。
发明内容
在研究齐墩果酸的降血脂和抗动脉粥样硬化作用时,本发明人出乎意料地发现,与单独给予他汀类药物或依折麦布相比,当齐墩果酸与他汀类药物和/或依折麦布组合时,能够同时显著地降低胆固醇和甘油三酯的水平,并呈现显著的抗炎作用和抗动脉粥样硬化作用,尤其重要的是,所述药物组合产生了意想不到的协同作用,且这种协同作用在我们对其各个单个组分的知识基础上是不可预见的。此外,所述药物组合还可以降低单独服用他汀类药物和/或依折麦布所导致的肝毒副作用等药物不良反应。据此,本发明提供:
(1)含有齐墩果酸的药物组合物,所述药物组合物除了含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐外,还至少含有他汀类药物和依折麦布这两种降血脂药物当中的一种药物作为有效成分。
(2)所述含有齐墩果酸的药物组合物在制备预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化药物方面的用途。
(3)将所述含有齐墩果酸的药物组合物用于预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化的方法,该方法是利用将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与他汀类药物和/或依折麦布组合使用所导致的协同作用来系统性地达到降血脂(包括胆固醇和甘油三酯)和抗炎疗效,进而预防和/或治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病。
(4)将所述含有齐墩果酸的药物组合物用于降低他汀类药物和/或依折麦布的毒副作用的方法,其包括对给予批准剂量的他汀类药物和/或依折麦布的高血脂症患者再给予有效剂量的齐墩果酸或其药学上可接受的盐,或对给予低于批准剂量的他汀类药物和/或依折麦布的高血脂症患者再给予有效剂量的齐墩果酸或其药学上可接受的盐,以抑制由于给予他汀类药物和/或依折麦布所引起的毒副作用。
根据(1)所述的药物组合物,所述齐墩果酸是天然提取物,其纯度范围为80%~>98%,优选的纯度范围为95%~>98%;所述齐墩果酸药学上可接受的盐是齐墩果酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、乙胺盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐或哌嗪盐。
所述他汀类药物是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀或任意一种上述他汀的药学上可接受的盐。
根据(2)、(3)和(4)所述的用途与方法,包括将含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布的药物组合物进行配制或包装以便相继或同时给予高血脂症患者。
根据(2)、(3)和(4)所述的用途与方法,所述高血脂症患者是他汀类药物不耐受的病人。
根据(2)、(3)和(4)所述的用途与方法,所述高血脂症患者是患有缺血性心脏病的高危病人。
根据(2)、(3)和(4)所述的用途与方法,所述高血脂症患者是患有家族性高胆固醇血症的病人。
根据(1)所述的药物组合物,所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
在本发明中,用于他汀类药物或依折麦布的术语“批准剂量”是指市售药物的所有批准剂量。目前,市售他汀类药物和依折麦布的批准剂量如下:
阿托伐他汀:10、20、40、80mg/人/天;
洛伐他汀:10、20、40mg/人/天;
辛伐他汀:5、10、20、40、80mg/人/天;
普伐他汀:10、20、40、80mg/人/天;
氟伐他汀:20、40、80mg/人/天;
匹伐他汀:1、2mg/人/天;
瑞舒伐他汀:5、10、20、40mg/人/天;
依折麦布:10mg/人/天。
在研究联合使用齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布的降血脂作用时,本发明人发现与单独给药相比,组合给药能明显提高对高血脂模型动物的作用和疗效,并且显示了意想不到的协同作用(详见实施例的药理试验结果),而上述结果是不能从常规的认知推测出的。此外,本发明人还首次发现通过使用齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布的组合,可以抑制他汀类药物的肝毒性等副作用。
基于上述动物试验研究,本发明人获得了本发明成果,即可通过联合使用齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布来实现预防和/或治疗高血脂症的医疗效果。本发明的药物组合物的优势在于:(a)比现有药物能更有效地降低胆固醇(TC和LDL-C)和甘油三酯水平,且这种疗效不能通过分别单独给予齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物或依折麦布而实现;(b)除了降血脂作用外,还具有抗炎和预防动脉粥样硬化斑块形成的疗效,进而更有效地预防和/或治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病;(c)可以抑制他汀类药物的肝毒性等副作用,并通过降低他汀类药物或依折麦布的有效剂量,进而降低其他剂量相关的副作用。
通过本发明的药物组合物及其用途及使用方法,可以提供新颖的预防和/或治疗高血脂症的方法,即通过发挥上述药物组合物的协同作用,实现更加安全、有效的降血脂药物治疗,进而预防和/或治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病。
到目前为止,还没有任何关于齐墩果酸或其药学上可接受的盐与他汀类药物和/或依折麦布的任何组药物合物及其用途及用法的报道。因此,本发明提供了齐墩果酸的新颖药物组合物及其用途。
本发明的药物组合物可以与下述添加剂按照众所周知的方法制备成药物制剂:赋形剂(例如:乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖、普鲁兰、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙)、润滑剂(例如:硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蜂蜡、鲸蜡、硼酸、己二酸、硫酸钠、乙二醇、富马酸、苯甲酸钠、DL亮氨酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、硅酸酐、硅酸水合物)、粘合剂(例如:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、以及与上述赋形剂相同的化合物)、崩解剂(例如:低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮,或上述淀粉衍生物)、乳化剂(例如:膨润土、v字胶等胶性粘土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、氯化苄烷铵、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯)、稳定剂(例如:对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯化苄烷铵、苯酚、甲酚、硫柳汞、脱氢乙酸、山梨酸)、矫味剂(例如:甜味剂、酸味剂、香料)和稀释剂等。
所述含有齐墩果酸的药物组合可以按照以下几种方式进行给药:
(1)给予通过同时配制齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布得到的单一制剂。
(2)同时通过相同给药途径给予通过分别配制齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布得到的制剂。
(3)分别间隔通过相同给药途径给予通过分别配制齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布得到的制剂。
(4)同时通过不同给药途径给予通过分别配制齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布得到的制剂。
(5)分别间隔通过不同给药途径给予通过分别配制齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布得到的制剂。
本发明的药物组合物中使用的齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布的剂量范围和给药比例是根据试验研究所确定的,也可根据各药剂的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化。
一般而言,在本发明的药物组合物中,齐墩果酸或其药学上可接受的盐的剂量范围为1~1000mg/人/天,他汀类药物的剂量范围为1~200mg/人/天,依折麦布的剂量范围为1~100mg/人/天。
优选地,在本发明的药物组合物中,齐墩果酸或其药学上可接受的盐的剂量范围为10~500mg/人/天,他汀类药物的剂量范围为1~100mg/人/天,依折麦布的剂量范围为1~50mg/人/天。
更优选地,在本发明的药物组合物中,齐墩果酸或其药学上可接受的盐的剂量范围为40~480mg/人/天,他汀类药物的剂量范围为5~80mg/人/天,依折麦布的剂量范围为5~20mg/人/天。
附图说明
图1是电镜观察受试药物对大鼠高脂血症性脂肪肝的降脂滴作用,其中,a为空白对照组;b为高脂饲料模型组;c为高脂饲料+阿托伐他汀钙(5mg/kg)组;d为高脂饲料+齐墩果酸(30mg/kg)组;e为高脂饲料+齐墩果酸(30mg/kg)+阿托伐他汀钙(5mg/kg)组合组;
图2是受试药物对兔动脉粥样硬化模型颈动脉壁形态学的影响,其中,a为空白对照组;b为兔动脉粥样硬化模型组;c为阿托伐他汀钙(2.5mg/kg)组;d为齐墩果酸(10mg/kg)+阿托伐他汀钙(2.5mg/kg)组合组;e为齐墩果酸(10mg/kg)组。
具体实施方式
下面通过具体实施例说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。
在本发明的实际应用中,当使用含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布的固体制剂(即所谓的固定剂量组合)时,可采用下列制备方法制备。
(1)将齐墩果酸或其药学上可接受的盐、他汀类药物和/或依折麦布与添加剂(如赋形剂等)混合后,将混合物制粒,同时用添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾。将所得颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合,然后,视需要压片以制备固体制剂。
(2)将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与添加剂如赋形剂混合后,将混合物制粒,同时用他汀类药物和/或依折麦布的分散剂或溶液喷雾。将所得颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合,然后,视需要压片以制备固体制剂。
(3)将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与添加剂如赋形剂混合后,将混合物制粒,同时用添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾。另一方面,将他汀类药物和/或依折麦布与添加剂(如赋形剂)混合后,将混合物制粒,同时用添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾。将由此得到的含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐的颗粒和含有他汀类药物和/或依折麦布的颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合,然后,视需要压片以制备固体制剂。
(4)将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与添加剂如赋形剂混合后,将混合物制粒,同时用添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾。另一方面,将他汀类药物和/或依折麦布与添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾以造粒。将由此得到的含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐的颗粒和含有他汀类药物和/或依折麦布的颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合,然后,视需要压片以制备固体制剂。
(5)将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与添加剂如赋形剂混合后,将混合物制粒,同时用添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾。将所得到的颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合以得到混合的粉末。另一方面,将他汀类药物和/或依折麦布与添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾以造粒。将所得到的颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合以得到混合的粉末。将由此得到的含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐的混合粉末和含有他汀类药物和/或依折麦布的混合粉末分层,然后压缩以制备固体制剂(两层片剂)。
(6)将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与添加剂如赋形剂混合后,将混合物制粒,同时用添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾。将所得到的颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合,然后压成片芯。另一方面,将他汀类药物和/或依折麦布与添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾以造粒。将所得到的颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合以得到混合的粉末。将所得到的含有他汀类药物和/或依折麦布的混合粉末压为上述片芯的外层以制备固体制剂(干包衣片)。
(7)将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与添加剂如赋形剂混合后,将混合物制粒,同时用添加剂的分散剂或溶液(如在水中的粘合剂)喷雾。将所得到的颗粒与添加剂(如崩解剂和润滑剂)混合,然后压成片。用他汀类药物和/或依折麦布、包衣基质与添加剂(如避光剂)的薄膜溶液包衣该片以制备固体制剂(膜包衣片剂)。
实施例1
使用齐墩果酸和阿托伐他汀钙的组合对高血脂症大鼠的血脂降低效果
方法:对SD大鼠(200-220g,雄性,n=8)用高脂饲料(2%胆固醇,0.5%胆酸钠,3%猪油,0.2%丙基硫氧嘧啶,94.3%基础粉末饲料)喂饲2周造成高脂模型后,将溶媒、阿托伐他汀钙(5mg/kg)、齐墩果酸(30mg/kg)或阿托伐他汀钙(5mg/kg)+齐墩果酸(30mg/kg)组合等供试药物(溶媒为0.5%CMC钠溶液)经口灌胃给药,10ml/kg,每天上午给药1次,每周给药7天,连续给药8周。高脂喂饲及给药8周后,最后1次给药后24小时,禁食过夜,取血,取血适量,常规制备血清,观察血脂相关指标:血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。此外,取出肝脏病进行病理学评价。各组数据均以±s表示,组间比较采用t检验考察显著性,以P<0.05作为显著性指标。组织形态学结果比较用参比差值法进行显著性检验。
结果:受试药物对高血脂症大鼠的降血脂实验结果见表1;对大鼠高脂血症性脂肪肝的降脂滴作用结果见附图1。
表1.齐墩果酸和阿托伐他汀钙的组合对高血脂症大鼠的血脂降低效果
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与溶媒组相比(t检验)。
结论:与单独使用齐墩果酸或阿托伐他汀钙相比,通过使用齐墩果酸和阿托伐他汀钙的药物组合,观察到额外的降低TC、TG和LDL-C的作用。
实施例2
使用齐墩果酸和洛伐他汀的组合对高血脂症大鼠的血脂降低效果
方法:对SD大鼠(200-220g,雄性,n=8)以高脂饲料(2%胆固醇,0.5%胆酸钠,3%猪油,0.2%丙基硫氧嘧啶,94.3%基础粉末饲料)喂饲2周造成高脂模型后,将溶媒、洛伐他汀(10mg/kg)、齐墩果酸(30mg/kg)和洛伐他汀(10mg/kg)+齐墩果酸(30mg/kg)组合等供试药物(溶媒为0.5%CMC钠溶液)经口灌胃给药,10ml/kg,每天上午给药1次,每周给药7天,连续给药8周。高脂喂饲及给药8周后,最后1次给药后24小时,禁食过夜,取血,取血适量,常规制备血清,观察血脂相关指标:血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。各组数据均以±s表示,组间比较采用t检验考察显著性,以P<0.05作为显著性指标。
结果:齐墩果酸和洛伐他汀的药物组合对高血脂症大鼠的降血脂实验结果见表2。
表2.齐墩果酸和洛伐他汀的组合对高血脂症大鼠的血脂降低效果
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与溶媒组相比(t检验)。
结论:与单独使用齐墩果酸或洛伐他汀相比,通过使用齐墩果酸和洛伐他汀的药物组合,观察到额外的降低TC、TG和LDL-C的作用。
实施例3
使用齐墩果酸和阿托伐他汀钙的组合对兔动脉粥样硬化模型脂代谢的影响
方法:对成年健康普通级新西兰大白兔(金陵种兔场提供,合格证号:SCXK1苏2007-0004)适应性喂养1周后,随机分成2组:分别为10只喂以标准兔饲料的正常对照组和40只喂以高脂饲料的手术组。高脂饲料配方为:胆固醇1%,蛋黄粉5%,猪油10%与普通饲料均匀混合组成。高脂喂养兔每日每只给予高脂饲料120g,不足以普通兔饲料补充。正常对照组不施加干预因素。高脂造模第4周手术组兔高脂喂养同时行右颈总动脉球囊损伤术剥脱血管内皮。造模4周后,手术组兔随机分为模型组(10只)(喂以溶媒)、阿托伐他汀钙组(10只)、齐墩果酸组(10只)和阿托伐他汀钙与齐墩果酸组合组(10只)。加原正常对照组共为5组。其中阿托伐他汀钙组喂以阿托伐他汀钙2.5mg/kg/d;齐墩果酸组喂以齐墩果酸10mg/kg/d,阿托伐他汀钙与齐墩果酸组合组喂以阿托伐伐他汀钙2.5mg/kg/d和齐墩果酸10mg/kg/d的组合。所有受试药物的溶媒为0.5%CMC钠溶液。口服给药4周,每天1次。给药4周,在最后一次给药前天禁食,最后一天收集血液,离心取血清,严格按照试剂盒说明书测量血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。此外,分离颈动脉并进行病理学检测。
结果:受试药物对兔动脉粥样硬化模型脂代谢的影响结果见表3。
表3、齐墩果酸和阿托伐他汀钙的组合对兔动脉粥样硬化模型脂代谢的影响
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与正常对照组相比(t检验);
#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001与模型组相比(t检验)。
结论:与单独使用齐墩果酸或阿托伐他汀钙相比,通过使用齐墩果酸和阿托伐他汀钙的药物组合,观察到额外的降低TC、TG和LDL-C的作用。
实施例4
使用齐墩果酸和阿托伐他汀钙的组合对兔动脉粥样硬化模型颈动脉壁形态学的影响
对实施例3分离得到的颈动脉进行病理学检测,经肉眼观察,正常对照组颈动脉呈几乎透明的乳白色,质地均匀柔软,与周围组织无粘连;模型组血管明显增粗,呈黄白色,动脉质地变硬,局部膨隆,病变范围较大,与周围组织粘连明显,横切面上见血管腔变细.增厚部分呈层状结构。光镜下:正常对照组颈动脉壁分为内膜、中膜和外膜,三者分界清楚。内膜和中膜以波浪状的内弹力板为界,内膜薄且光滑完整,内皮细胞结构连续完整,管腔通畅,内皮下未见腊质及炎性细胞浸润,中膜平滑肌细胞呈长梭形,以管腔为中心呈同心圆排列;模型组光镜下可见明显内膜不规则增生,管腔显著狭窄,内膜修复不完整,内弹力板不连续,腔内面不光滑,可见大量平滑肌细胞由中膜向内膜迁移并增生,增生的内膜细胞里圆形,体积较正常组小,排列紊乱,并有大量泡沫细胞及纤维结缔组织形成:与模型组相比,阿托伐他汀钙组、齐墩果酸组和阿托伐他汀钙/齐墩果酸组合组的血管内膜增生程度明显较轻,新生内膜中的平滑肌细胞较模型组明显减少,泡沫细胞、纤维结缔组织较少,内皮较完整光滑,尤其重要的是,与单独使用齐墩果酸或阿托伐他汀钙相比,阿托伐他汀钙和齐墩果酸的组合对血管球囊损伤后内膜增生有更好的抑制作用,实验结果见附图2。
实施例5
使用齐墩果酸和阿托伐他汀钙的组合对肝酶变化的影响
方法:对SD大鼠(200-220g,雄性,n=8)以高脂饲料(2%胆固醇,0.5%胆酸钠,3%猪油,0.2%丙基硫氧嘧啶,94.3%基础粉末饲料)喂饲2周造成高脂模型后,将溶媒、阿托伐他汀钙(25mg/kg)或阿托伐他汀钙(25mg/kg)+齐墩果酸(30mg/kg)的组合药物(溶媒为0.5%CMC钠溶液)经口灌胃给药,10ml/kg,每天上午给药1次,每周给药7天,连续给药8周。高脂喂饲及给药8周后,最后1次给药后24小时,禁食过夜,取血,取血适量,常规制备血清,测量血清中代表肝毒性的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的浓度。
结果:如表4所示。
表4、齐墩果酸和阿托伐他汀钙的组合对肝酶变化的影响
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与溶媒组相比(t检验)。
结论:在阿托伐他汀钙单一治疗组中,观察到血浆中天冬氨酸转氨酶(AST)的显著上升,这意味着阿托伐他汀钙具有一定肝脏毒性,而在齐墩果酸和阿托伐他汀钙的组合治疗组中,AST的水平得到了有效的控制。
实施例6
使用齐墩果酸和瑞舒伐他汀的组合对于肌肉损伤酶变化的影响
方法:对SD大鼠(200-220g,雄性,n=8)以溶媒、瑞舒伐他汀(3mg/kg)或瑞舒伐他汀(3mg/kg)+齐墩果酸(30mg/kg)的组合药物(溶媒为0.5%CMC钠溶液)经口灌胃给药,10ml/kg,每天上午给药1次,连续给药14天,在给药14天后的第一天早晨收集血液,测量血液中代表肌肉毒性的肌酸酐磷酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)。
结果:如表5所示。
表5、齐墩果酸和瑞舒伐他汀的组合对于肌肉损伤酶变化的影响
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与溶媒组相比(t检验)。
结论:在瑞舒伐他汀单一治疗组中,观察到血浆中肌酸酐磷酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)的显著升高,这意味着瑞舒伐他汀具有一定肌肉毒副作用,而在齐墩果酸和瑞舒伐他汀的组合治疗组中,CK和Mb的水平得到了有效的控制。
实施例7
使用齐墩果酸和依折麦布的组合对高血脂症大鼠的血脂降低效果
方法:对SD大鼠(200-220g,雄性,n=8)用高脂饲料(2%胆固醇,0.5%胆酸钠,3%猪油,0.2%丙基硫氧嘧啶,94.3%基础粉末饲料)喂饲2周造成高脂模型后,将溶媒、依折麦布(0.2mg/kg)、齐墩果酸(30mg/kg)或依折麦布(0.2mg/kg)+齐墩果酸(30mg/kg)组合等供试药物(溶媒为0.5%CMC钠溶液)经口灌胃给药,10ml/kg,每天上午给药1次,每周给药7天,连续给药8周。高脂喂饲及给药8周后,最后1次给药后24小时,禁食过夜,取血,取血适量,常规制备血清,观察血脂相关指标:血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。各组数据均以±s表示,组间比较采用t检验考察显著性,以P<0.05作为显著性指标。
结果:齐墩果酸和依折麦布的药物组合对高血脂症大鼠的降血脂实验结果见表6。
表6.齐墩果酸和依折麦布的组合对高血脂症大鼠的血脂降低效果
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与溶媒组相比(t检验)。
结论:与单独使用齐墩果酸或依折麦布相比,通过使用齐墩果酸和依折麦布的药物组合,观察到额外的降脂作用,尤其是降TC和LDL-C作用。
实施例8
使用齐墩果酸、辛伐他汀和依折麦布的三联组合对高血脂症大鼠的血脂降低效果
方法:对SD大鼠(200-220g,雄性,n=8)用高脂饲料(2%胆固醇,0.5%胆酸钠,3%猪油,0.2%丙基硫氧嘧啶,94.3%基础粉末饲料)喂饲2周造成高脂模型后,将溶媒、齐墩果酸(30mg/kg)、依折麦布(0.2mg/kg)+辛伐他汀(30mg/kg)的二联组合或依折麦布(0.2mg/kg)+辛伐他汀(30mg/kg)+齐墩果酸(30mg/kg)的三联组合(溶媒为0.5%CMC钠溶液)经口灌胃给药,10ml/kg,每天上午给药1次,每周给药7天,连续给药8周。高脂喂饲及给药8周后,最后1次给药后24小时,禁食过夜,取血,取血适量,常规制备血清,观察血脂相关指标:血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。各组数据均以±s表示,组间比较采用t检验考察显著性,以P<0.05作为显著性指标。
结果:降血脂实验结果见表7。
表7.齐墩果酸、辛伐他汀和依折麦布的三联组合对高血脂症大鼠的血脂降低效果
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与溶媒组相比(t检验)。
结论:与使用辛伐他汀和依折麦布的二联组合相比,通过使用齐墩果酸、辛伐他汀和依折麦布的三联组合,观察到额外的降TC、TG和LDL-C作用。
实施例9
片剂
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片250mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
实施例10
片剂
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片250mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
实施例11
片剂
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片250mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
实施例12
片剂
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片250mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
实施例13
片剂
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片250mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
实施例14
片剂
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片250mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
实施例15
片剂
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片250mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
Claims (13)
1.含有齐墩果酸的药物组合物,所述药物组合物除了含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐外,还至少含有他汀类药物和依折麦布这两种降血脂药物当中的一种药物作为有效成分。
2.权利要求1的药物组合物在制备预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化药物方面的用途。
3.将权利要求1的药物组合物用于预防和/或治疗高血脂症和动脉粥样硬化的方法,该方法是利用将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与他汀类药物和/或依折麦布组合使用所导致的协同作用来系统性地达到降血脂(包括胆固醇和甘油三酯)和抗炎疗效,进而预防和/或治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病。
4.将权利要求1的药物组合物用于降低他汀类药物和/或依折麦布的毒副作用的方法,其包括对给予批准剂量的他汀类药物和/或依折麦布的高血脂症患者再给予有效剂量的齐墩果酸或其药学上可接受的盐,或对给予低于批准剂量的他汀类药物和/或依折麦布的高血脂症患者再给予有效剂量的齐墩果酸或其药学上可接受的盐,以抑制由于给予他汀类药物和/或依折麦布所引起的毒副作用。
5.权利要求1的药物组合物,其中所述齐墩果酸药学上可接受的盐是齐墩果酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、乙胺盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐或哌嗪盐。
6.权利要求1的药物组合物,其中所述他汀类药物是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀或任意一种上述他汀的药学上可接受的盐。
7.权利要求2、3或4的用途或方法,其中患有高血脂症的患者是他汀类药物不耐受的病人。
8.权利要求2、3或4的用途或方法,其中患有高血脂症的患者是家族性高胆固醇血症病人。
9.权利要求2、3或4的用途或方法,其中所述药物为同时给与药用药物的形式。
10.权利要求2、3或4的用途或方法,其中所述药物为先后相继给与药用药物的形式。
11.权利要求1的药物组合物,其中齐墩果酸或其药学上可接受的盐的剂量范围为1~1000mg/人/天,他汀类药物的剂量范围为1~200mg/人/天,依折麦布的剂量范围为1~100mg/人/天。
12.权利要求11的药物组合物,其中齐墩果酸或其药学上可接受的盐的剂量范围为40~480mg/人/天,他汀类药物的剂量范围为5~80mg/人/天,依折麦布的剂量范围为5~20mg/人/天。
13.权利要求1的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
CN107880093A (zh) * | 2016-09-30 | 2018-04-06 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 齐墩果酸类化合物的羧酸酯酶1抑制剂及其应用 |
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WO2009146216A2 (en) * | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Reata Pharmaceuticals. Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
CN102066398A (zh) * | 2008-04-18 | 2011-05-18 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物 |
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2012
- 2012-11-14 CN CN201210454865.6A patent/CN103800902A/zh active Pending
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