BRPI0911422B1 - compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, composição farmacêutica e usos dos mesmos - Google Patents

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BRPI0911422B1
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disease
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carbon
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BRPI0911422-0A
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Xin Jiang
Xiaofeng Liu
Jack Greiner
Stephen S. Szucs
Melean Visnick
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Reata Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

COMPOSTOS MODULADORES INFLAMATÓRIOS ANTIOXIDANTES, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, BEM COMO SEU USO. A presente invenção refere-se fornece, entre outros compostos a derivados de ácido oleanólico com a fórmula: considerando-se as variáveis definidas neste documento. Também são previstas composições farmacêuticas, kits e artigos fabricados contendo esses compostos, métodos e intermediários usados para produção dos compostos, e métodos de uso desses compostos e composições.

Description

DESCRIÇÃO ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[001] A presente petição demanda prioridade em relação aos Pedidos Provisórios de Patente 61/046,366, registrado em 18 de abril de 2008, e 61/111,294, registrado em 4 de novembro de 2008, cujos conteúdos foram incorporados integralmente a este documento na forma de referência.
I. Área de interesse da invenção
[002] Esta invenção está relacionada de forma geral aos campos da biologia e da medicina. Particularmente, se refere a compostos e métodos para tratamento e prevenção de doenças associadas a estresse oxidativo e inflamação.
II. Descrição de assuntos relacionados
[003] A desregulação dos processos inflamatórios já foi associada a muitas doenças humanas sérias e não tratáveis, como câncer, aterosclerose e diabetes, que não são tradicionalmente consideradas quadros inflamatórios. Da mesma forma, as doenças autoimunes, como artrite reumatoide, lúpus, psoríase e esclerose múltipla envolvem a ativação inadequada e crônica dos processos inflamatórios nos tecidos afetados, como resultado de uma disfunção dos mecanismos de auto- reconhecimento, reconhecimento de corpos estranhos e resposta do sistema imune. Nas doenças degenerativas, como as doenças de Alzheimer ou de Parkinson, os danos neuronais estão correlacionados com a ativação da microglia e com níveis elevados de proteínas pró- inflamatórias como a óxido nítrico-sintase induzível (iNOS).
[004] Um dos aspectos da inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias como, por exemplo, a prostaglandina E, cujos precursores são produzidos pela enzima ciclo-oxigenase (COX-2). Altos níveis de COX-2 são encontrados nos tecidos inflamados. Consequentemente, sabe-se que a inibição da COX-2 reduz muitos dos sintomas da inflamação, e muitos dos principais medicamentos anti- inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno e celecoxib), atuam inibindo a atividade da COX-2. Pesquisas recentes demonstraram, entretanto, que uma classe das prostaglandinas ciclopentenônicas (por exemplo, 15- deoxiprostaglandina J2, conhecida como PGJ2) estimula a resolução orquestrada da inflamação. A COX-2 também já foi associada à produção de prostaglandinas ciclopentenônicas. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode interferir na resolução definitiva da inflamação, já que possivelmente causa a persistência de células imunes ativadas nos tecidos, levando a um quadro de inflamação latente e crônica. Talvez seja este o efeito responsável pelo aumento na incidência de doenças cardiovasculares nos pacientes que usam inibidores seletivos da COX-2 por longos períodos. Os corticosteroides, outra classe importante de medicamentos anti-inflamatórios, apresentam muitos efeitos colaterais indesejáveis, e geralmente são inadequados para uso crônico. Alguns medicamentos mais recentes, baseados em proteínas, como os anticorpos monoclonais anti-TNF, são comprovadamente eficazes no tratamento de determinadas doenças autoimunes, como a artrite reumatoide. Entretanto, esses compostos devem ser administrados por injeção, não funcionam para todos os pacientes e podem apresentar efeitos colaterais graves. Os medicamentos existentes atualmente são ineficazes para muitos tipos de inflamação (por exemplo, sepse, pancreatite aguda). Além disso, os medicamentos disponíveis atualmente não apresentam propriedades antioxidantes significativas e não são eficazes na redução do estresse oxidativo associado à produção excessiva de espécies de oxigênio reativo e moléculas relacionadas, como o peroxinitrito. Sendo assim, há uma necessidade crescente de terapias  aperfeiçoadas, com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias.
[005] Já foi demonstrado que uma série de análogos sintéticos de triterpenoides do ácido oleanólico conseguem inibir os processos inflamatórios das células, como a indução pela IFNy da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da COX-2 em macrógafos de camundongos. Vide Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002), todos incorporados neste documento como referências. Por exemplo, um deles, o éster metílico do ácido 2ciano-3,12-dioxooleano-1,9(11)-dien-28- oico (CDDO-Me), está sendo testado atualmente em diversos estudos clínicos para uma série de distúrbios envolvendo processos inflamatórios, como câncer e nefropatia diabética. A farmacologia dessas moléculas é complexa e já foi demonstrado que elas interferem na função de múltiplas proteínas-alvo e, portanto, modulam a função de importantes vias de sinalização celular relacionadas com estresse oxidativo, controle de ciclo celular e inflamação (por exemplo, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007). Considerando-se que os perfis de atividade biológica dos derivados de ácido oleanólico variam, e tendo em vista a grande variedade de doenças que podem ser tratadas com compostos com efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios potenciais, a síntese de novos candidatos para o tratamento ou prevenção de doenças é algo desejável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Em um aspecto, esta invenção fornece novos compostos com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, bem como os respectivos métodos de fabricação e de uso. Os compostos cobertos pelas fórmulas (genéricas ou específicas) a seguir, ou especificamente mencionados neste documento, podem ser denominados "compostos da invenção", "compostos da presente invenção" ou "derivados do ácido oleanólico".
[007] Em um aspecto, esta invenção fornece compostos com a  fórmula:
Figure img0001
em que: Y seja alcanodiila(c<8), alquenodiila(c<8), alquinodiila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, fosfato, 1,3- dioxoisoindolin-2-ila, mercapto ou silila; ou alquila(C<12), alquenila(C<12), alquinila(C<12), arila(C<12), aral- quila(C<12), heteroarila(C<12), heteroaralquila(C<12), acila(C<12), alcóxi(C<12), alquenilóxi(C<12), alquinilóxi(C<12), arilóxi(C<12), aralcóxi(C<12), heteroa- rilóxi(C<12), heteroaralcóxi(C<12), acilóxi(C<12), alquilamina(C<12), dialquilami- na(C<12), alquenilamina(C<12), alquinilamina(C<12), arilamina(C<12), aralquila- mina(C<12), heteroarilamina(C<12), heteroaralquilamina(C<12), alquilsulfoni- lamina(C<12), amida(C<12), alquiltio(C<12), alqueniltio(C<12), alquiniltio(C<12), ariltio(C<12), aralquiltio(C<12), heteroariltio(C<12), heteroaralquiltio(C<12), aciltio(C<12), tioacila(C<12), alquilsulfonila(C<12), alquenilsulfonila(C<12), alquinil- sulfonila(C<12), arilsulfonila(C<12), aralquilsulfonila(C<12), heteroarilsul- fonila(C<12), heteroaralquilsulfonila(C<12), alquilsulfinila(C<12), alquenilsulfi- nila(C<12), alquinilsulfinila(C<12), arilsulfinila(C<12), aralquilsulfinila(C<12), heteroarilsulfinila(C<12), heteroaralquilsulfinila(C<12), alquilfosfonila(C<12), alquilfosfato(C<12), dialquilfosfato(C<12), alquilamônio(C<12), alquilsul- fônio(C<12), alquilsilila(C<12), ou uma versão substituída de qualquer um  desses grupos; ou Y e Ra formem um anel de três a sete membros, sendo Y e Ra interligados por um ou mais -O- e alcanodiila(C1-5), em que Y seja -CH- e Ra seja -CH2-; ou Y, Ra, e os carbonos números 13, 17 e 18 formem um anel com Ra ligado ao carbono 13, em que Y seja alcanodiila(o=i) ou alcanodiila(o=i) substituída e Ra seja -O-; X1 e X2 sejam, de forma independente: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, considerando-se Rb e Rc sejam, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; alquila(C<8), arila(o<8), aralquila(o<8), acila(o<8), alcóxi(o<8), ariló- xi(o<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(o<8), amida(o<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; R1 seja: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(o<8), alquenila(o<8), alquinila(o<8), arila(o<8), aralquila(o<8), heteroarila(o<8), heteroaralquila(o<8), acila(o<8), alcóxi(o<8), arilóxi(o<8), aci- lóxi(o<8), alquilamina(o<8), arilamina(o<8), amida(o<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2 seja: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(o<8), alquenila(o<8), alquinila(o<8), arila(o<8),heteroarila(o<8), acila(o<8), alcóxi(o<8), arilóxi(o<8), acilóxi(o<8), alquilamina(o<8), arilamina(o<8), amida(o<8), ou uma versão substituída de  qualquer um desses grupos; R3 seja: esteja ausente ou seja hidrogênio; alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; contanto que R3 esteja ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando R3 estiver ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; R4 e R5 sejam, de forma independente, alquila(C<8) ou alquila(C<8) substituída; R6 seja hidrogênio, hidróxi ou oxo; e R7 seja hidrogênio ou hidróxi; R8, R9, R10 e R11 sejam, de forma independente, hidrogênio, hidróxi, alquila(C<8), alquila(C<8) substituída, alcóxi(C<8) ou alcóxi(C<8) substituído; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[008] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0002
em que: Y seja alcanodiila(c<8), alquenodiila(c<8), alquinodiila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin-2-ila, mercapto ou silila; ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(C12), dialquilamina(C12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(C12), heteroarilóxi(C12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12),12), alqueniltio(C12), alquiltio(C12), amida(Calquilsulfonilamina(C 12),12), heteroariltio(C12), aralquiltio(C12), ariltio(Calquiniltio(C 12),12), alquilsulfonila(C12), tioacila(C12), aciltio(Cheteroaralquiltio(C 12),12), heteroaralquilsulfonila(C12), heteroarilsulfonila(C12), aralquilsulfonila(C12), arilsulfonila(C12), alquinilsulfonila(Calquenilsulfonila(C 12),12), alquilsulfônio(C12), alquilamônio(C12), dialquilfosfato(C12), alquilfosfato(C12), alquilfosfonila(C12), alquilfosfonila(C12), heteroaralquilsulfinila(C12), heteroarilsulfinila(C12), aralquilsulfinila(C12), arilsulfinila(C12), alquinilsulfinila(C12), alquenilsulfinila(Calquilsulfinila(C 12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;alquilsilila(C ou Y e Ra formem um anel de três a seis membros, sendo Y e Ra interligados por um ou mais -O- e alcanodiila(C1-4), em que Y seja - CH- e Ra seja -CH2-; X1 e X2 sejam, de forma independente: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, considerando-se Rb e Rc sejam, de forma independente: hidrogênio; alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; R1 seja: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2 seja: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R3 seja: esteja ausente ou seja hidrogênio; alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; contanto que R3 esteja ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando R3 estiver ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; R4 e R5 sejam, de forma independente, alquila(C<8) ou alquila(C<8) substituída; e R6 e R7 sejam, cada um, de forma independente, hidrogênio ou hidróxi; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[009] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0003
em que: Y seja alcanodiila(c<5) ou alcanodiila(c<5) substituída; Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin- 2-ila, ou ciano; ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(C12), alquenilóxi(Calcóxi(C 12),12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(Cheteroarilóxi(C 12),12), alquinilamina(C12), alquenilamina(Cdialquilamina(C 12),12), heteroarilamina(C12), aralquilamina(Carilamina(C 12),12), amida(C12), alquilsulfonilamina(Cheteroaralquilamina(C 12),12), dialquilfosfato(C12), alquilfosfato(C12), arilsulfinila(Carilsulfonila(C ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y e Ra formem um anel de três a cinco membros, sendo Y e Ra interligados por um ou mais -O- e alcanodiila(C1-3), em que Y seja - CH- e Ra seja -CH2-; R2 seja: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e R3 seja: esteja ausente ou seja hidrogênio; alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; contanto que R3 esteja ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando R3 estiver ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[010] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0004
em que: Y seja alcanodiila(c<8), alquenodiila(c<8), alquinodiila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin-2-ila, mercapto ou silila; ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(C12), alquenilóxi(Calcóxi(C 12),12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(Cheteroarilóxi(C 12),12), alquinilamina(C12), alquenilamina(Cdialquilamina(C 12),12), heteroarilamina(C12), aralquilamina(Carilamina(C 12),12), amida(C12), alquilsulfonilamina(Cheteroaralquilamina(C 12),12), arilsulfonila(C12), alquilsilila(C12), alquilsulfônio(Calquilamônio(C 12), ou uma versão12), dialquilfosfato(C12), alquilfosfato(Carilsulfinila(C substituída de qualquer um desses grupos; ou Y e Ra formem um anel de três a cinco membros, sendo Y e Ra interligados por um ou mais -O- e alcanodiila(C1-3), em que Y seja - CH- e Ra seja -CH2-; X1 e X2 sejam, de forma independente: ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc sejam, de forma independente: hidrogênio; alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; R1 seja: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2 seja: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e R4 seja alquila(C<8) ou alquila(C<8) substituída; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[011] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0005
em que: Y seja alcanodiila(C<8), alquenodiila(C<8), alquinodiila(C<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin-2-ila, mercapto ou silila; ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(Cheteroarilóxi(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(Cdialquilamina(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12),12), alquilfosfato(C12), arilsulfinila(C12), arilsulfonila(Camida(C 12), ou uma versão12), dialquilfosfato(C12), alquilfosfato(Cdialquilfosfato(C substituída de qualquer um desses grupos; ou Y e Ra formem um anel de três a cinco membros, sendo Y e Ra interligados por um ou mais -O- e alcanodiila(C1-3), em que Y seja - CH- e Ra seja -CH2-; X1 seja: ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc sejam, de forma independente: hidrogênio; alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; R1 seja: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e R2 seja: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[012] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0006
em que: Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin- 2-ila, ou ciano; ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(Cheteroarilóxi(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(Cdialquilamina(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12),12), alquilfosfato(C12), arilsulfinila(C12), arilsulfonila(Camida(C 12), ou uma versão substituída de qualquer um dessesdialquilfosfato(C grupos; e R2 seja: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[013] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0007
em que Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin- 2-ila, ou ciano; ou alquila(C<12), alquenila(C<12), alquinila(C<12), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(C<12), heteroaralquila(C<12), acila(C<12), alcóxi(C<12), alquenilóxi(C<12), alquinilóxi(C<12), arilóxi(C<12), aralcóxi(C<12), heteroa- rilóxi(C<12), heteroaralcóxi(C<12), acilóxi(C<12), alquilamina(C<12), dialquilami- na(C<12), alquenilamina(C<12), alquinilamina(C<12), arilamina(C<12), aralquila- mina(C<12), heteroarilamina(C<12), heteroaralquilamina(C<12), amida(C<12), arilsulfonila(C<12), arilsulfinila(C<12), alquilfosfato(C<12), dialquilfosfato(C<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[014] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0008
em que: Y seja alcanodiila(c<3) ou alcanodiila(c<3) substituída; Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin- 2-ila, ou ciano; ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(C12), dialquilamina(C12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(C12), heteroarilóxi(C12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e12), dialquilfosfato(C12), alquilfosfato(C12), arilsulfinila(C12), arilsulfonila(Camida(C R2 seja: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), amida(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[015] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0009
em que Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin- 2-ila, ou ciano; ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(C12), dialquilamina(C12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(C12), heteroarilóxi(C12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12),12), alquilfosfato(C12), arilsulfinila(C12), arilsulfonila(Camida(C 12), ou uma versão substituída de qualquer um dessesdialquilfosfato(C grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, precursores de substância ativa ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[016] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0010
em que Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin- 2-ila, ou ciano; ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(C12), heteroarilóxi(C12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(Cdialquilamina(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12),12), alquilfosfato(C12), arilsulfinila(C12), arilsulfonila(Camida(C 12), ou uma versão substituída de qualquer um dessesdialquilfosfato(C grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[017] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0011
em que Ra seja hidróxi, ciano, acila(c<8), acila(c<8) substituída, acilóxi(c<8) ou acila(c<8) substituída; ou os sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[018] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0012
em que Raseja hidróxi, ciano, acila(C<8), acila(C<8) substituída, acilóxi(C<8), acila(C<8) substituída, amida(C<8), ou amida(C<8) substituída; ou os sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[019] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0013
em que Ra seja hidróxi, ciano, acila(C<8), acila(C<8) substituída, acilóxi(C<8) ou acila(C<8) substituída; ou os sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes, de uso farmacêutico aceitável.
[020] Em algumas modalidades, o composto é definido como:
Figure img0014
em que Ra seja alquilamina(c<i2), dialquilamina(c<i2), alquenilamina(c<i2), alquinilamina(c<i2), arilamina(c<i2), aralquil- amina(C<12), heteroarilamina(C<12), heteroaralquilamina(C<12), alquilsulfo- nilamina(C<12), ou amida(C<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos.
[021] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo Y, Y pode ser alcanodiila(C1-4) ou alcanodiila(C1-4) substituída. Em outras variações, Y pode ser -CH2-. Em outras variações, Y pode ser -C(OH)HCH2-. Em outras variações, Y pode ser - C=C-.
[022] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo X1, X1 pode ser ORb e Rb está ausente. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo X2, X2 pode ser hidrogênio.
[023] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo Ra, Ra pode ser -OH. Em outras variações, Ra pode ser -CN. Em outras variações, Ra pode ser -Cl. Em outras variações, Ra pode ser -Br. Em outras variações, Ra pode ser -H. Em outras variações, Ra pode ser acila(C1-6) ou acila(C1-6) substituída. Em outras variações, Ra pode ser acila(C4-6) ou acila(C4-6) substituída. Em outras variações, Ra pode ser acila(C1-4) ou acila(C1-4) substituída. Em outras variações, Ra pode ser acila(C1-3) ou acila(C1-3) substituída. Em outras variações, Ra pode ser selecionado do grupo constituído por -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, - C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3 e -C(=O)NHCH2CF3. Em outras variações, Ra pode ser acilóxi(C1-8) ou acilóxi(C1-3) substituído. Em outras variações, Ra pode ser acilóxi(C1-3) substituído. Em outras variações, Ra pode ser acilóxi(C2-8). Em outras variações, Ra pode incluir um grupo fluoro. Em outras variações, Ra pode incluir um grupo trifluorometila. em que Ra seja alquilamina(C<12), dialquilamina(C<12), alquenilamina(C<12), alquinila- mina(C<12), arilamina(C<12), aralquilamina(C<12), heteroarilamina(C<12),  heteroaralquilamina(c<i2), alquilsulfonilamina(c<i2), ou amida(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em outras variações, Ra pode ser arilsulfonila(C<8) ou arilsulfinila(C<8). Em outras variações, Ra pode ser -OP(O)(OH)2. Em outras variações, Ra pode ser alquilfosfato(C<12) ou dialquilfosfato(C<12). Em outras variações, Ra pode ser dialquilfosfato(C<8). Em outras variações, Ra pode ser-OP(O)(OEt)2. Em outras variações, Ra pode ser 1,3-dioxoisoindolin-2-ila. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo -Y-Ra, -Y-Ra pode ser oxirano-2-ila. Em outra variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo -Y-Ra, -Y-Ra pode ser 1,3-dioxolan-4-ila.
[024] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R1 , R1 pode ser -H, -OH ou -F. Em algumas dessas variações, R1 pode ser -H. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R2, R2 pode ser -CN. Em outras variações, R2 pode ser -CF3. Em outras variações, R2 pode ser acila(C1- 3) substituída. Em outras variações, R2 pode ser -C(=O)NHS(=O)2CH3. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R3, R3 pode estar ausente. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R4, R4 pode ser metila. Em outras variações, R4 pode ser hidroximetila.
[025] Em uma variação em cada uma das modalidades acima contendo um grupo R4 e/ou R5, R4 e/ou R5 podem ser, de forma independente, metila. Em uma variação em cada uma das modalidades acima contendo um grupo R6 e/ou R7, R6 e/ou R7 podem ser, de forma independente, hidrogênio. Em uma variação em cada uma das modalidades acima contendo um grupo R8 e/ou R9, R8 e/ou R9 podem ser, de forma independente, hidrogênio. Em uma variação em cada uma das modalidades acima contendo um grupo R10 e/ou R11, R10 e/ou R11 podem ser, de forma independente, metila.
[026] Em algumas variações de uma ou mais modalidades acima, Y, Ra e os carbonos números 13, 17 e 18 formam um anel, em que Y seja alcanodiila(c=i) ou alcanodiila(c=i) substituída e Raseja -O-. Em algumas variações de uma ou mais modalidades acima, a ligação entre os carbonos 9 e 11 é uma ligação simples. Em algumas variações de uma ou mais modalidades acima, a ligação entre os carbonos 9 e 11 é uma ligação dupla.
[027] Alguns exemplos de compostos específicos previstos nesta invenção incluem: metil-2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a, 6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14, 14a,14b-octadecahidropicen-4a- il)acetato, ácido 2-((4aR,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a, 6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14, 14a,14b-octadecahidropicen-4a- il)acético, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(hidroximetil)-4,4,6a, 6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9, 12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)metil acetato, (6aR,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b- heptametil-3,13-dioxo-8a-vinil- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a, 14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(aminometil)- 4,4,6a,6b,11, 11,14b-heptametil-3,13-dioxo-  3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b, 13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-(aminometil)- 4,4,6a,6b,11, 11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13, 14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, sal de ácido trifluoroacético, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((cianometila- mino)metil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, N-(((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9, 12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14, 14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)metil)metanosulfonamida, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(metoximetil)- 4,4, 6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12, 12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2- hidroximetil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11, 12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11, 14b-heptametil-8a-(((5-metilisoxazol-3-il)metilamino)metil)-3,13-dioxo-3,4, 4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropiceno- 2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11, 14b-heptametil-8a-(((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metilamino)metil)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11, 14b-heptametil-3,13-dioxo-8a-(feniltiometil)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10, 11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropiceno-2-carbonitrila, ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b, 9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13, 14, 14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)metil dietil fosfato, tert-butil ((4aS,6aR,6bR,12aR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b,9, 9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13, 14, 14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)metilcarbamato, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)- 4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-8a-(fenilsulfinilmetil)- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11, 12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropi- ceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11, 14b-heptametil-3,13-dioxo-8a-(fenilsulfonilmetil)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9, 10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropiceno-2-carbonitrila, ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano-  2,2,6a,6b, 9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13, 14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)metil dihidrogênio fosfato, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11, 14b-heptametil-3,13-dioxo-8a-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)- 3,4,4a,5,6,6a, 6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11, 14b-heptametil-8a-((R)-oxiran-2-il)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10, 11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)metil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b, 7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-bromo- 1-hidroxietil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((R)-2-cloro-1- hidroxietil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,10, 11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-((S)-1,3-dioxo- lan-4-il)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a, 9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11, 14b-heptametil-3,13-dioxo-8a-(fenilsulfinilmetil)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9, 10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropiceno-2-carbonitrila, ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b, 9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)metil 2,2,2-trifluoroacetato, ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b, 9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13, 14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)metil pivalato, ((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b, 9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13, 14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)metil benzoato, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-(2-ciano-1- hidroxietil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9, 10, 11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-etinil- 4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b, 13,14,14a,14b- icosahidropiceno-2-carbonitrila, ácido 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2, 2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a, 12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)acetic metil 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2, 2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a, 12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)acetato, 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a, 6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b, 13,14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)-N-etilacetamida, 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a, 6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b, 13,14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)-N-(2-fluoroetil)acetamida, 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a, 6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a, 12b,13,14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)-N-(2,2-difluoroetil)acetamida, e 2-((4aR,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a, 6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b, 13,14,14a,14b-icosahidropicen- 4a-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
[028] Alguns exemplos de compostos previstos nesta invenção incluem os compostos com as fórmulas mostradas a seguir, bem como os sais correspondentes, de uso farmacêutico aceitável. Em algumas modalidades, esses compostos estão essencialmente livres de outros
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
[029] Em algumas modalidades, um ou mais dos seguintes compostos é contemplado:
Figure img0022
[030] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos com a fórmula:
Figure img0023
em que Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina ou ciano; ou 12),12), aralquila(C12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(Cheteroarila(C 12),12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(Cheteroarilóxi(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(Cdialquilamina(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ouamida(C os sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes. Por exemplo, a invenção fornece:
Figure img0024
ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes. em que Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina ou ciano; ou alquila(C<12), alquenila(C<12), alquinila(C<12), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(c<i2), heteroaralquila(o<i2), acila(o<i2), alcóxi(o<i2), alqueniló- xi(o<i2), alquinilóxi(c<i2), arilóxi(o<i2), aralcóxi(c<i2), heteroarilóxi(c<i2), heteroaralcóxi(C<12), acilóxi(C<12), alquilamina(C<12), dialquilamina(C<12), alquenilamina(o<i2), alquinilamina(o<i2), arilamina(o<i2), aralquilamina(o<i2), heteroarilamina(o<i2), heteroaralquilamina(o<i2), amida(o<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou os sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes.
[03i] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos com a fórmula:
Figure img0025
8), alquinodiila8), alquenodiila(Cem que: Y seja alcanodiila(C 8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ra seja:(C hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, mercapto ou silila, ou 12),12), aralquila(C12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Calquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(Cheteroarila(C 12),12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(Cheteroarilóxi(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(Cdialquilamina(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12),12), alqueniltio(C12), alquiltio(C12), amida(Calquilsulfonilamina(C 12)12), alquilsulfonila(C12), tioacila(C12), aciltio(C12), heteroaralquiltio(C12), heteroariltio(C12), aralquiltio(C12), ariltio(Calquiniltio(C 12), ou12), alquilsilila(C12), alquilsulfônio(C12), alquilamônio(C12), aralquilsulfonila(C12), arilsulfonila(C12), alquinilsulfonila(Calquenilsulfonila(C uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R1 seja: 8),8), alquenila(Chidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(C 8),8), heteroaralquila(C8), heteroarila(C8), aralquila(C8), arila(Calquinila(C 8),8), arilamina(C8), alquilamina(C8), acilóxi(C8), arilóxi(C8), alcóxi(Cacila(C 8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2amida(C 8),8), arila(C8), alquinila(Cseja: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquenila(C 8),8), acilóxi(C8), arilóxi(C8), alcóxi(C8), acila(Cheteroarila(C 8), ou uma versão substituída de8), amida(C8), arilamina(Calquilamina(C qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes. Por exemplo, a invenção fornece:
Figure img0026
ou os sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes, incluindo:
Figure img0027
[032] Em algumas modalidades, o isômero óptico está essencialmente livre de outros isômeros ópticos correspondentes.
[033] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos com a fórmula:
Figure img0028
8),8), alquenodiila(Cem que: Y seja alcanodiila(C 8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;alquinodiila(C Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, mercapto ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Csilila, ou alquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(Cheteroarilóxi(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(Cdialquilamina(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12),12), alqueniltio(C12), alquiltio(C12), amida(Calquilsulfonilamina(C 12),12), aralquilsulfonila(C12), arilsulfonila(C12), alquinilsulfonila(C12), alquenilsulfonila(C12), alquilsulfonila(C12), tioacila(C12), aciltio(C12), heteroaralquiltio(C12), heteroariltio(C12), aralquiltio(C12), ariltio(Calquiniltio(C 12), ou uma versão12), alquilsilila(C12), alquilsulfônio(Calquilamônio(C substituída de qualquer um desses grupos; X1 seja: ORb, NRbRc ou SRb, 8),em que Rb e Rc sejam, de forma independente: hidrogênio; alquila(C 8), ou uma versão substituída de qualquer8), acila(C8), aralquila(Carila(C um desses grupos; ou contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele se encontra ligado faça parte de uma ligação dupla; e R1 seja: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo 8),8), arila(C8), alquinila(C8), alquenila(Cou amina; ou alquila(C 8),8), alcóxi(C8), acila(C8), heteroaralquila(C8), heteroarila(Caralquila(C 8), ou uma8), amida(C8), arilamina(C8), alquilamina(C8), acilóxi(Carilóxi(C versão substituída de qualquer um desses grupos; R′ seja hidróxi, 12) substituído,12), arilóxi(C12) substituído, arilóxi(C12), alcóxi(Calcóxi(C 12)12), ou acilóxi(C12) substituído, acilóxi(C12), aralcóxi(Caralcóxi(C substituído; ou os sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes. Em algumas dessas modalidades, R′ é acetilóxi. Em algumas dessas modalidades, R′ é hidróxi. Por exemplo, a invenção fornece:
Figure img0029
ou os sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes, incluindo:
Figure img0030
[034] Em determinadas modalidades, o isômero óptico está essencialmente livre de outros isômeros ópticos correspondentes.
[035] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos  com a fórmula:
Figure img0031
8),8), alquenodiila(Cem que Y seja alcanodiila(C 8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;alquinodiila(C Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, mercapto ou 12),12), arila(C12), alquinila(C12), alquenila(Csilila, ou alquila(C 12),12), alcóxi(C12), acila(C12), heteroaralquila(C12), heteroarila(Caralquila(C 12),12), arilamina(C12), alquinilamina(C12), alquenilamina(C12), dialquilamina(C12), alquilamina(C12), acilóxi(C12), heteroaralcóxi(C12), heteroarilóxi(C12), aralcóxi(C12), arilóxi(C12), alquinilóxi(Calquenilóxi(C 12),12), heteroaralquilamina(C12), heteroarilamina(Caralquilamina(C 12),12), alqueniltio(C12), alquiltio(C12), amida(Calquilsulfonilamina(C 12),12), aralquilsulfonila(C12), arilsulfonila(C12), alquinilsulfonila(C12), alquenilsulfonila(C12), alquilsulfonila(C12), tioacila(C12), aciltio(C12), heteroaralquiltio(C12), heteroariltio(C12), aralquiltio(C12), ariltio(Calquiniltio(C 12), ou uma versão12), alquilsilila(C12), alquilsulfônio(Calquilamônio(C substituída de qualquer um desses grupos; X1 seja: ORb, NRbRc ou SRb, 8),em que Rb e Rc sejam, de forma independente: hidrogênio; alquila(C 8), ou uma versão substituída de qualquer8), acila(C8), aralquila(Carila(C um desses grupos; ou contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele se encontra ligado faça parte de uma ligação dupla; e R1 seja: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo 8),8), arila(C8), alquinila(C8), alquenila(Cou amina; ou alquila(C 8),8), alcóxi(C8), acila(C8), heteroaralquila(C8), heteroarila(Caralquila(C 8), ou uma8), amida(C8), arilamina(C8), alquilamina(C8), acilóxi(Carilóxi(C versão substituída de qualquer um desses grupos; ou os sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes. Por exemplo, a invenção fornece:
[036] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos com a fórmula:
Figure img0032
odiila(C<8), alquinodiila (C<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, mercapto ou silila, ou alquila(C<12), alquenila(C<12), alquinila(C<12), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(C<12), heteroaralquila(C<12), acila(C<12), alcóxi(C<12), alquenilóxi(C<12), alquinilóxi(C<12), arilóxi(C<12), aralcóxi(C<12), heteroarilóxi(C<12), heteroaralcóxi(C<12), acilóxi(C<12), alquilamina(C<12), dialquilamina(C<12), alquenilamina(C<12), alquinila- mina(C<12), arilamina(C<12), aralquilamina(C<12), heteroarilamina(C<12), heteroaralquilamina(C<12), alquilsulfonilamina(C<12), amida(C<12), alquiltio(C<12), alqueniltio(C<12), alquiniltio(C<12), ariltio(C<12),  aralquiltiθ(c<i2), heteroariltiθ(c<i2), heteroaralquiltiθ(c<i2), aciltiθ(c<i2), tioacila(c<i2), alquilsulfonila(c<i2), alquenilsulfonila(c<i2), alquinilsul- fonila(C<12), arilsulfonila(C<12), aralquilsulfonila(C<12), alquilamônio(C<12), alquilsulfônio(C<12), alquilsilila(C<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; X1 seja: ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc sejam, de forma independente: hidrogênio; alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele se encontra ligado faça parte de uma ligação dupla; e R1 seja: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R‘ seja hidróxi, alcóxi(C<12), alcóxi(c<i2) substituído, arilóxi(C<12), arilóxi(C<12) substituído, aralcóxi(C<12), aralcóxi(C<12) substituído, acilóxi(C<12), ou acilóxi(C<12) substituído; ou os sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes. Em algumas dessas modalidades, R‘ é acetilóxi. Em algumas dessas modalidades, R‘ é hidróxi. Por exemplo, a invenção fornece:
Figure img0033
ou os sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes, incluindo:
Figure img0034
[037] Em determinadas modalidades, o isômero óptico está essencialmente livre de outros isômeros ópticos correspondentes.
[038] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos com a fórmula:
Figure img0035
em que: Y seja alcanodiila(c<8), alquenodiila(c<8), alquinodiila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ra seja: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, mercapto ou silila, ou alquila(C<12), alquenila(C<12), alquinila(C<12), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(C<12), heteroaralquila(C<12), acila(C<12), alcóxi(C<12), alquenilóxi(C<12), alquinilóxi(C<12), arilóxi(C<12), aralcóxi(C<12), heteroarilóxi(C<12), heteroaralcóxi(C<12), acilóxi(C<12),  alquilamina(c<i2), dialquilamina(c<i2), alquenilamina(c<i2), alquinila- mina(c<i2), arilamina(c<i2), aralquilamina(c<i2), heteroarilamina(c<i2), heteroaralquilamina(C<12), alquilsulfonilamina(C<12), amida(C<12), alquiltio(C<12), alqueniltio(C<12), alquiniltio(C<12), ariltio(C<12), aralquiltio(C<12), heteroariltio(C<12), heteroaralquiltio(C<12), aciltio(C<12), tioacila(C<12), alquilsulfonila(C<12), alquenilsulfonila(C<12), alquinilsul- fonila(C<12), arilsulfonila(C<12), aralquilsulfonila(C<12), alquilamônio(C<12), alquilsulfônio(C<12), alquilsilila(C<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; X1 seja: ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc sejam, de forma independente: hidrogênio; alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele se encontra ligado faça parte de uma ligação dupla; e R1 seja: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou os sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos correspondentes. Por exemplo, a invenção fornece:
Figure img0036
ou os sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros  ópticos correspondentes, incluindo:
Figure img0037
[039] Em determinadas modalidades, o isômero óptico está essencialmente livre de outros isômeros ópticos correspondentes.
[040] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo Y, Y pode ser alcanodiila(C1-4) ou alcanodiila(C1-4) substituída. Em algumas dessas variações, Y pode ser -CH2-. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo X1, X1 pode ser ORb e Rb pode estar ausente.
[041] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo Ra, Ra pode ser -OH. Em outras variações, Ra pode ser acila(C1-6) ou acila(C1-6) substituída. Em algumas dessas variações, Ra pode ser acila(C4-6) ou acila(C4-6) substituída. Em algumas dessas variações, Ra pode ser acila(C1-4) ou acila(C1-4) substituída. Em algumas dessas variações, Ra pode ser acila(C1-3) ou acila(C1-3) substituída. Em algumas dessas variações, Ra pode ser selecionado do grupo constituído por -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, - C(=O)NHCH2CH3 e -C(=O)NHCH2CF3. Em outras variações, Ra pode ser acilóxi(C1-3) ou acilóxi(C1-3) substituído.
[042] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R1 , R1 pode ser -H, -OH ou -F. Em algumas dessas variações, R1 pode ser -H. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R2, R2 pode ser -CN. Em outras variações, R2 pode ser acila(C1-3) substituída. Por exemplo, R2 pode ser -C(=O)NHS(=O)2CH3.
[043] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos que podem ser usados na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios cuja patologia envolve estresse oxidativo, inflamação e/ou desregulação das vias de sinalização inflamatórias. Em algumas variações, as doenças ou distúrbios podem ser caracterizados pela superexpressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e/ou da ciclo- oxigenase induzível (COX-2) nos tecidos envolvidos. Em algumas variações, as doenças e distúrbios podem ser caracterizados pela superprodução de espécies reativas de oxigênio ou espécies reativas de nitrogênio como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico ou peroxinitrito nos tecidos envolvidos. Em algumas variações, a doença ou distúrbio é caracterizado pela produção excessiva de citocinas inflamatórias ou outras proteínas relacionadas com a inflamação, como TNFEI, IL-6, IL-1, IL-8, ICAM1, VCAM-1 e VEGF. Essas doenças e distúrbios, em algumas modalidades, podem envolver a proliferação indesejada de determinadas células, como no caso do câncer (por exemplo, tumores sólidos, leucemias, mielomas, linfomas e outros tipos de câncer), fibrose associada à insuficiência de órgãos, ou cicatrização excessiva. Alguns exemplos de doença ou distúrbio incluem: lúpus, artrite reumatoide, diabetes juvenil, esclerose múltipla, psoríase e doença de Crohn. Outros exemplos incluem doenças cardiovasculares, como aterosclerose, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, reestenose após cirurgia vascular, hipertensão e vasculite; doenças neurodegenerativas ou neuromusculares como doença de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, ELA e distrofia muscular; distúrbios neurológicos como epilepsia e distonia; quadros neuropsiquiátricos como depressão grave, transtorno bipolar, transtorno do estresse pós-traumático, esquizofrenia, anorexia nervosa, TDAH e transtornos do espectro autista; doenças da retina, como degeneração macular, retinopatia diabética, glaucoma e retinite; síndromes dolorosas agudas e crônicas, incluindo dores inflamatórias e neuropáticas; perda auditiva e zunido; diabetes e complicações do diabetes, incluindo síndrome metabólica, nefropatia diabética, neuropatia diabética e úlceras diabéticas; doenças respiratórias como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo e fibrose cística; doenças inflamatórias do intestino; osteoporose, osteoartrite e outros quadros degenerativos dos ossos e cartilagens; insuficiência aguda ou crônica de órgãos, incluindo insuficiência renal, insuficiência hepática (incluindo cirrose e hepatite) e pancreatite; lesões de isquemia-reperfusão associadas a AVC trombótico ou hemorrágico, hemorragia subaracnoide, vasoespasmo cerebral, infarto do miocárdio, choque ou trauma; complicações de transplantes de órgãos ou tecidos, incluindo fracasso ou rejeição aguda ou crônica de transplantes, e doença do enxerto-contra-hospedeiro; doenças de pele, incluindo dermatite atópica e acne; sepse e choque séptico; inflamação excessiva associada a infecções, incluindo inflamação respiratória associada à gripe ou outras infecções do trato respiratório superior; mucosite associada com tratamento para câncer, incluindo radioterapia ou quimioterapia; e queimaduras graves.
[044] Em algumas modalidades, os compostos desta invenção encontram-se na forma de sais de uso farmacêutico aceitável. Em outras modalidades, os compostos desta invenção não se encontram na forma de sais de uso farmacêutico aceitável.
[045] Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem ser ésteres com as fórmulas descritas acima. O éster pode resultar, por exemplo, da reação de condensação entre um grupo hidróxi da fórmula e o grupo ácido carboxílico da biotina.
[046] Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem estar presentes na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em outras modalidades, os compostos desta invenção estão presentes na forma de estereoisômeros avulsos.
[047] Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados como inibidores da produção de óxido nítrico (NO) induzida pela IFNY nos macrófagos, por exemplo, com valor de CI50 menor do que 0,2 μM.
[048] Outros aspectos gerais desta invenção contemplam uma composição farmacêutica contendo como princípio ativo um composto desta invenção e um veículo de uso farmacêutico aceitável. A composição pode, por exemplo, ser adaptada para administração por uma das seguintes vias: oral, intra-adiposa, intra-arterial, intra-articular, intracranial, intradérmica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrarretal, intratecal, intratraqueal, intratumoral, intraumbilical, intravaginal, intravenosa, intravesicular, intravítrea, lipossomal, local, mucosal, oral, parenteral, retal, subconjuntival, subcutânea, sublingual, tópica, transbucal, transdérmica, vaginal, em cremes, em composições lipídicas, via cateter, via lavagem, via infusão contínua, via infusão, via inalação, via injeção, via local, via perfusão localizada, diretamente nas células-alvo, ou qualquer combinação destas. Em algumas modalidades específicas, a composição pode ser formulada para administração oral. Em algumas modalidades específicas, a composição é formulada em cápsula rígida ou macia, comprimido, xarope, suspensão, pastilha ou elixir. Em algumas modalidades, a cápsula macia é uma cápsula de gelatina. Determinadas composições podem compreender um revestimento de proteção como, por exemplo, as composições formuladas para administração oral. Determinadas composições compreendem ainda um agente que retarda a absorção como, por exemplo, as composições formuladas para administração oral. Determinadas composições podem também compreender um agente que melhora a solubilidade ou dispersibilidade como, por exemplo, as composições formuladas para administração oral. Determinadas composições podem conter um composto desta invenção, em que o composto esteja na forma de uma dispersão lipossômica, emulsão de óleo em água ou emulsão de água em óleo.
[049] Outro aspecto geral desta invenção contempla um método terapêutico incluindo a administração a um indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção. O indivíduo pode, por exemplo, ser um humano. Esses e outros métodos desta invenção podem também incluir a identificação de um indivíduo que necessite de tratamento.
[050] Outro método desta invenção contempla um método de tratamento de câncer em um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção. O câncer pode ser qualquer tipo de câncer, incluindo carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma. Outros tipos de câncer incluem câncer de bexiga, sangue, ossos, mama, sistema nervoso central, cólon, endométrio, esôfago, trato genitourinário, cabeça, laringe, fígado, pulmões, pescoço, ovário, pâncreas, próstata, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago ou testículo. Nesse ou em outros métodos, o indivíduo pode ser um primata. Esse e outros métodos desta invenção podem também incluir a identificação de um indivíduo que necessite de tratamento. O indivíduo pode ter um histórico familiar ou individual de câncer. Em determinadas modalidades, o indivíduo apresenta sintomas de câncer. Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer método descrito neste documento, inclusive administração local. Em determinadas modalidades, o composto é administrado por injeção intratumoral direta ou injeção na vasculatura tumoral. Em algumas modalidades, a administração do composto pode ser sistêmica. Os compostos podem ser administrados por via intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou oral, em determinadas modalidades.
[051] Em determinadas modalidades relativas a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção, a quantidade farmaceuticamente eficaz é de 0,1 - 1000 mg/kg. Em determinadas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em uma dose única diária. Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em duas ou mais doses diárias. O composto pode ser administrado por contato com a célula tumoral durante a purga ex vivo, por exemplo. O método de tratamento pode compreender uma ou mais das seguintes opções: a) indução de citotoxicidade em uma célula tumoral; b) morte de uma célula tumoral; c) indução de apoptose em uma célula tumoral; d) indução de diferenciação em uma célula tumoral; ou e) inibição do crescimento de uma célula tumoral. A célula tumoral pode ser qualquer tipo de célula tumoral como, por exemplo, uma célula de leucemia. Outros tipos de células incluem, por exemplo, células de câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer cerebral, câncer de ovário, câncer linfático, câncer de pele, câncer cerebral, câncer ósseo ou câncer de tecidos moles.
[052] Um tratamento com terapia combinada também é contemplado nesta invenção. Por exemplo, em relação a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção, o método pode incluir também um tratamento selecionado do grupo constituído pela administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um segundo medicamento, radioterapia, terapia gênica e cirurgia. Esses métodos podem além disso incluir (1) contato da célula tumoral com o composto antes do contato da célula tumoral com o segundo medicamento, (2) contato da célula tumoral com o segundo medicamento antes do contato da célula tumoral com o composto, ou (3) contato da célula tumoral com o composto e com o segundo medicamento ao mesmo tempo. O segundo medicamento pode ser, em determinadas modalidades, um agente antibiótico, anti-inflamatório, anti-neoplásico, anti-proliferativo, antiviral, imunomodulatório ou imunossupressor. O segundo medicamento pode ser um agente alquilante, um modulador de receptores de andrógenos, um disruptor do citoesqueleto, um modulador de receptores de estrógenos, um inibidor da histona desacetilase, inibidor da HGM-CoA redutase, inibidor da prenil transferase, modulador de receptores de retinoides, inibidor da topoisomerase ou inibidor da tirosina quinase. Em algumas modalidades, o segundo medicamento é 5-azacitidina, 5- fluorouracil, ácido 9-cis-retinoico, actinomicina D, alitretinoína, ácido all- transretinoico, anamicina, axitinibe, belinostat, bevacizumabe, bexaroteno, bosutinibe, busulfan, capecitabina, carboplatina, carmustina, CD437, cediranibe, cetuximabe, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, docetaxel, dolastatina-10, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, erlotinibe, etoposida, etoposida, gefitinibe, gemcitabina, gemtuzumabe, ozogamicina, hexametilmelamina, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, irinotecan, isotretinoína, ixabepilona, lapatinibe, LBH589, lomustina, mecloretamina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, MS-275, neratinibe, nilotinibe, nitrosouréa, oxaliplatina, paclitaxel, plicamicina, procarbazina, semaxanibe, semustina, butirato de sódio, fenilacetato de sódio, estreptozotocina, ácido suberoilanilida hidroxâmico, sunitinibe, tamoxifeno, teniposida, tiotepa, tioguanina, topotecan, TRAIL, trastuzumabe, tretinoína, tricostatina A, ácido valproico, valrubicina, vandetanibe, vinblastina, vincristina, vindesina ou vinorrelbina.
[053] Também são contemplados métodos para tratamento ou prevenção de uma doença com componente inflamatório em um indivíduo, compreendendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção. A doença pode ser, por exemplo, lúpus ou artrite reumatoide. A doença pode ser uma doença inflamatória do intestino, como doença de Crohn ou colite ulcerosa. A doença com componente inflamatório pode ser uma doença cardiovascular. A doença com componente inflamatório pode ser diabetes, incluindo diabetes tipo 1 e tipo 2. Os compostos desta invenção também podem ser usados para tratar as complicações associadas ao diabetes. Essas complicações são bem conhecidas no meio e incluem, por exemplo, obesidade, hipertensão, aterosclerose, doença coronariana, AVC, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, mionecrose, retinopatia e síndrome metabólica (síndrome X). A doença com componente inflamatório pode ser uma doença de pele, como psoríase, acne, ou dermatite atópica. A administração de um dos compostos desta invenção em métodos de tratamento para essas doenças de pele pode ser, por exemplo, tópica ou oral.
[054] A doença com componente inflamatório pode ser a syndrome metabólica (síndrome X). Um paciente com essa síndrome caracteriza- se pela apresentação de três ou mais sintomas selecionados de um grupo de cinco sintomas: (1) obesidade abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) baixo colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL); (4) pressão arterial alta; e(5) altos níveis de glicose em jejum, que podem estar dentro dos intervalos característicos do diabetes Tipo 2, caso o paciente sejam também diabético. Cada um desses sintomas é definido em Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670, incorporado a este documento na forma de referência. Os pacientes com síndrome metabólica, independentemente de terem ou não desenvolvido diabetes mellitus observável, apresentam risco maios alto de desenvolvimento das complicações macrovasculares e microvasculares listadas no documento acima, que ocorrem com pacientes com diabetes Tipo 2, incluindo aterosclerose e doença coronária.
[055] Outro método geral desta invenção compreende um método de tratamento ou prevenção de doença cardiovascular em um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção A doença cardiovascular pode ser, por exemplo, aterosclerose, cardiomiopatia, doença cardíaca congênita, insuficiência cardíaca congestiva, miocardite, doença cardíaca reumática, valvopatia, doença arterial coronária, endocardite ou infarto do miocárdio. A terapia combinada também é contemplada para esses métodos. Por exemplo, esses métodos podem compreender também a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um segundo medicamento. O segundo medicamento pode ser, por exemplo, um agente redutor de colesterol, um anti-hiperlipidêmico, um bloqueador de canal de cálcio, um anti- hipertensivo ou um inibidor da HMG-CoA redutase. Outros exemplos de segundos medicamentos incluem, entre outros, anlodipina, aspirina, ezetimibe, felodipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina ou nitrendipina. Exemplos adicionais de segundos medicamentos incluem, entre outros, atenolol, bucindolol, carvedilol, clonidina, doxazosina, indoramina, labetalol, metildopa, metoprolol, nadolol, oxprenolol, fenoxibenza- mina, fentolamina, pindolol, prazosina, propranolol, terazosina, timolol e tolazolina. O segundo medicamento pode ser, por exemplo, uma estatina, como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina ou simvastatina.
[056] Também são contemplados métodos para tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo, compreendendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção. A doença neurodegenerativa pode ser, por exemplo, selecionada do grupo constituído por doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla (EM), doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica. Em modalidades específicas, a doença neurodege- nerativa é a doença de Alzheimer. Em determinadas modalidades, a doença neurodegenerativa é a EM, incluindo progressiva primária, remitente-recorrente, progressiva secundária ou progressiva recorrente. O indivíduo pode ser, por exemplo, um primata. O indivíduo pode ser um humano.
[057] Em modalidades específicas dos métodos de tratamento e prevenção de doenças neurodegenerativas em um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção, o tratamento suprime a desmielinização de neurônios no cérebro ou na medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a desmielinização inflamatória. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a transecção dos axônios de neurônios no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a transecção de neuritos no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a apoptose neuronal no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento estimula a remielinização dos axônios de neurônios no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento recupera as funções perdidas após um ataque de EM. Em algumas modalidades, o tratamento previne um novo ataque de EM. Em algumas modalidades, o tratamento previne incapacidades resultantes de um ataque de EM.
[058] Um aspecto geral desta invenção contempla um método de tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença caracterizada pela expressão excessiva dos genes da iNOS, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção.
[059] Outro aspecto geral desta invenção contempla um método de inibição da produção de óxido nítrico induzida pela IFN nas células de um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção
[060] Outro aspecto geral desta invenção contempla um método de tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença caracterizada pela expressão excessiva dos genes da COX-2, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção
[061] Também são contemplados métodos para tratamento de doença renal (RKD) em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção. Vide o Pedido de Patente 12/352.473 dos Estados Unidos, integralmente incorporado a este documento como referência. A doença renal pode resultar, por exemplo, de uma agressão tóxica. A agressão tóxica pode resultar, por exemplo, de um agente para exames de imagem ou um medicamento. O medicamento pode ser, por exemplo, um agente quimioterapêutico. A doença renal pode resultar de lesões de isquemia/reperfusão, em algumas modalidades. Em determinadas modalidades, a doença renal resulta de diabetes e hipertensão. A doença renal pode resultar de uma doença autoimune. A doença renal pode ser definida como doença renal crônica, ou doença renal aguda.
[062] Em alguns dos métodos para tratamento de doença renal (RKD) em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção, o indivíduo deve ter sido submetido ou estar sendo submetido a diálise. Em algumas modalidades, o indivíduo já foi submetido ou é candidato a um transplante de rins. O indivíduo pode ser um primata. O primata pode ser um humano. O indivíduo deste ou de qualquer outro método pode ser, por exemplo, uma vaca, um cavalo, um cão, um gato, um porco, um camundongo, um rato ou um porquinho- da-índia.
[063] Esta invenção também contempla um método para melhoria da taxa de filtração glomerular ou de depuração de creatinina em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção.
[064] Também são contemplados métodos de síntese dos compostos desta invenção. Em algumas modalidades específicas, esses métodos podem incluir um método de produção de um composto- alvo definido pela fórmula:
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incluindo a reação de um composto com a fórmula:
Figure img0039
com um agente oxidante sob uma série de condições, para formação do composto alvo.
[065] Esta invenção também contempla kits contendo: um dos compostos desta invenção; e instruções que compreendem uma ou mais formas de informação selecionadas do grupo constituído pela indicação de um estado patológico para o qual o composto deve ser administrado, informações de armazenagem do composto, informações de dosagem e instruções para administração do composto. O kit pode incluir um dos compostos desta invenção na forma de múltiplas doses.
[066] Outros objetos, características e vantagens desta invenção serão evidenciados pela descrição detalhada a seguir. Deve-se observar, entretanto, que a descrição detalhada, e quaisquer exemplos específicos e imagens fornecidas, embora se refiram a modalidades específicas da invenção, são apenas ilustrativos, já que diversas alterações e modificações possíveis dentro do propósito e do escopo da invenção serão vislumbradas pelas pessoas versadas na técnica a partir desta descrição detalhada. Observe que a atribuição de um composto a uma fórmula genérica específica não significa que o mesmo composto não possa ser atribuído a outra fórmula genérica.
BREVE DESCRIÇÃO DAS IMAGENS
[067] As seguintes imagens fazem parte da presente especificação e foram incluídas para demonstrar determinados aspectos desta invenção. Para facilitar a compreensão da invenção, deve-se usar como referência uma destas imagens, junto com a descrição detalhada das modalidades específicas apresentadas neste documento.
[068] FIGURAS 1 - 4, 6 e 8. Inibição da produção de NO. Macrófagos RAW264.7 foram tratados com DMSO ou medicamentos em diferentes concentrações (nM) por 2 horas, e depois tratados com IFNY a 20 ng/mL por 24 horas. A concentração de NO no meio foi determinada com um reagente de Griess; a viabilidade das células foi determinada com um reagente WST-1.
[069] FIGURA 5. Supressão da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6. Células HeLa foram tratadas com DMSO ou com os compostos indicados, a 2 μM por 6 horas, e depois foram estimuladas com IL-6 a 20 ng/mL por 15 minutos. Os níveis de STAT3 fosforilado e de STAT3 total foram avaliados por teste de "immunoblotting". Os compostos 402, 402-02, 402-55, 402-56 e 402-57 são compostos de comparação (vide exemplo 1).
[070] FIGURA 7. CDDO-TFEA (TP-500) detectado em níveis mais altos no cérebro de camundongos do que CDDO-EA (TP-319). Camundongos CD-1 foram alimentados com uma dieta de 200 ou 400 mg/kg de TP319 ou TP-500 por 3,5 dias, e os níveis de TP no cérebro dos camundongos foi analisado por LC/MS. As estruturas do TP-319 e do TP-500 são mostradas a seguir.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS
[071] Esta invenção descreve, por exemplo, novos compostos com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, bem como os métodos de produção e os métodos de uso correspondentes, inclusive para o tratamento e/ou prevenção de doenças.
I. Definições
[072] Conforme usado neste documento, "hidrogênio" significa -H; "hidróxi" significa -OH; "oxo" significa =O; "halo" significa, de forma independente, -F, -Cl, -Br ou -I; "amina" significa -NH2 (vide abaixo as  definições dos grupos que contêm o termo amina, por exemplo, alquilamina); "hidroxiamina" significa -NHOH; "nitro" significa -NO2; imina significa =NH (vide abaixo as definições dos grupos que contêm o termo imina, por exemplo, alquilimina); "ciano" significa -CN; "azida" significa -N3; "fosfato" significa -OP(O)(OH)2; "mercapto" significa -SH; "tio" significa =S; "sulfonamida" significa -NHS(O)2- (vide abaixo as definições dos grupos que contêm o termo sulfonamida, por exemplo, alquilsulfonamida); "sulfonila" significa -S(O)2- (vide abaixo as definições dos grupos que contêm o termo sulfonila, por exemplo, alquilsulfonila); "sulfinila" significa -S(O)- (vide abaixo as definições dos grupos que contêm o termo sulfinila, por exemplo, alquilsulfinila) e "silila" significa - SiH3 (vide abaixo as definições dos grupos que contêm o termo silila, por exemplo, alquilsilila).
[073] Para os grupos abaixo, as informações entre parentheses servem como definições mais detalhadas, na forma a seguir: "(Cn)"define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo. "(C<n)" define o número máximo (n) de átomos de carbono que pode haver no grupo, com o número mínimo de átomos de carbono sendo pelo menos um, mas sempre o menor possível para o grupo em questão. Por exemplo, sabe-se que o número mínimo de átomos de carbono no grupo "alquenila(C<8)" é 2. Por exemplo, "alcóxi(C<10)" identifica os grupos alcóxi que apresentam de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, ou qualquer intervalo derivado desses números (por exemplo, 3-10 átomos de carbono)). (Cn-n‘) define o número mínimo (n) e o número máximo (n‘) de átomos de carbono em um grupo. Sendo assim, "alquila(C2-10)" identifica os grupos alquila que apresentam de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, ou qualquer intervalo derivado desses números (por exemplo, 3-10 átomos de carbono)).
[074] O termo "alquila", quando usado sem o modificador  "substituído(a)", se refere a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono- carbono dupla ou tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH(CH3)2 (iso-Pr), -CH(CH2)2 (ciclopropila), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), - CH(CH3)CH2CH3 (sec-butila), -CH2CH(CH3)2 (iso-butila), -C(CH3)3 (tert- butila), -CH2C(CH3)3 (neo-pentila), ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-hexilmetila são alguns exemplos de grupos alquila. O termo "alquila substituída"se refere a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Seguem alguns exemplos de grupos alquila substituída: -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)H, - CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, - CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2Cl, -CH2CH2OH, -CH2CF3, - CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3 e -CH2Si(CH3)3.
[075] O termo "alcanodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alcanodiila apresentando duas ligações a; tendo um ou dois átomos de carbono saturado como ponto(s) de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono- carbono dupla ou tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2- e
Figure img0040
isão^OT' são alguns exemplos de grupos alcanodiila. O termo "alcanodiila substituída" se refere a um grupo monovalente não aromático, com o grupo alcanodiila apresentando duas ligações a; com  um ou dois átomos de carbono saturado como ponto(s) de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Seguem alguns exemplos de grupos alcanodiila substituída: -CH(F)-, -CF2-, -CH(Cl)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)- e - CH2CH(Cl)-.
[076] O termo "alquenila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono- carbono dupla não aromática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Alguns exemplos do grupo alquenila incluem: -CH=CH2 (vinila), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, - CH2CH=CH2 (alila), -CH2CH=CHCH3 e -CH=CH-C6H5. O termo "alquenila substituída"se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla não aromática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos - CH=CHF, -CH=CHCl e -CH=CHBr são alguns exemplos de grupos alquenila substituída.
[077] O termo "alcanodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alcanodiila apresentando duas ligações a; tendo dois átomos de carbono saturado como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- e
Figure img0041
são alguns exemplos de grupos alquenodiila. O termo "alquenodiila substituída"se refere a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alquenodiila interligado por duas ligações a, com dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla não aromática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos a seguir são alguns exemplos de grupos alquenodiila substituída: -CF=CH-, -C(OH)=CH- e -CH2CH=C(Cl)-.
[078] O termo "alquinila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono- carbono tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -C=CH, -C=CCH3, -CHCC6H5 and -CH2CHCCH3 são alguns exemplos de grupos alquinila. O termo "alquinila substituída" se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação e pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. O grupo -C^CSi(CH3)3 é um exemplo de grupo alquinila substituída.
[079] O termo "alquinodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alquinodiila interligado por duas ligações a, tendo dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -C^C-, - C=CCH2- e -C^CCH(CH3)- são alguns exemplos de grupos alquinodiila. O termo "alquinodiila substituída" se refere a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alquinodiila interligado por duas ligações a, com dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -C^CCFH- e -C=CHCH(Cl)- são alguns exemplos de grupos alquinodiila substituída.
[080] O termo "arila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo parte de uma estrutura de anel aromático de seis membros composto somente por átomos de carbono, em que o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono e hidrogênio. Alguns exemplos de grupo arila incluem fenila (Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, -C6H4CH2CH3 (etilfenila), - C6H4CH2CH2CH3 (propilfenila), -C6H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, - C6H3(CH3)CH2CH3 (metiletilfenila), -C6H4CH=CH2 (vinilfenila), - C6H4CH=CHCH3, -C6H4CHCH, -C6H4CHCCH3, naftila e o grupo monovalente derivado da bifenila. O termo "arila substituída" se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo parte de uma estrutura de anel aromático de seis membros composto apenas por átomos de carbono, em que o grupo monovalente composto por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Alguns exemplos de grupos arila substituída incluem: -C6H4F, -C6H4Cl, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3, - C6H4OC(O)CH3, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2OH, - C6H4CH2OC(O)CH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, - C6H4CHO, -C6H4C(O)CH3, -C6H4C(O)C6H5, -C6H4CO2H, -C6H4CO2CH3, - C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3 e -C6H4CON(CH3)2.
[081] O termo "arenodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo bivalente, sendo o grupo arenodiila interligado por duas ligações α, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros constituídas somente por átomos de carbono, em que o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono ou hidrogênio. Alguns exemplos de grupos arenodiila incluem:
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[082] O termo "arenodiila substituída" se refere a um grupo bivalente, sendo o grupo arenodiila interligado por duas ligações α, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos de carbono parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros compostas somente por átomos de carbono, em que o grupo bivalente constituído por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S.
[083] O termo "aralquila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo monovalente -alcanodiila-arila, no qual os termos alcanodiila e arila são usados de forma condizente com as definições anteriormente fornecidas. Alguns exemplos de aralquilas incluem: fenilmetila (benzila, Bn), 1-fenil-etila, 2-fenil-etila, indenila e 2,3- dihidro-indenila, em que a indenila e a 2,3-dihidro-indenila são exemplos de aralquilas somente se o ponto de ligação em cada caso seja um dos átomos de carbono saturado. Quando termo "aralquila" é usado com o modificador "substituído(a)", essa substituição pode ser na alcanodiila, na arila ou em ambos os grupos. Alguns exemplos de aralquilas substituídas incluem: (3-clorofenil)-metila, 2-oxo-2-fenil-etila (fenilcarbonilmetila), 2-cloro-2-fenil-etila, cromanila, sendo o ponto de ligação um dos átomos de carbono saturado, e tetrahidroquinolinila, sendo o ponto de ligação um dos átomos saturados.
[084] O termo "heteroarila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogênio parte de uma estrutura de anel aromático incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o grupo monovalente constituído somente de átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático ou enxofre aromático. Alguns exemplos de grupos arila incluem acridinila, furanila, imidazoimidazolila, imidazopirazolila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, indolila, indazolinila, metilpiridila, oxazolila, fenilimidazolila, piridila, pirrolila, pirimidila, pirazinila, quinolila, quinazolila, quinoxalinila, tetrahidroquinolinila, tienila, triazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, pirrolotriazinila, pirroloimidazolila, cromenila (sendo o ponto de ligação um dos átomos aromáticos) e cromanila (sendo o ponto de ligação um dos átomos aromáticos). O termo "heteroarila substituída"se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogênio parte de uma estrutura de anel aromático incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o grupo monovalente composto por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por nitrogênio não aromático, oxigênio não aromático, enxofre não aromático, F, CL, Br, I, Si e P.
[085] O termo "heteroarenodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo bivalente, sendo o grupo heteroarenodiila interligado por duas ligações a, com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogênio dois átomos aromáticos como pontos de ligação, sendo os átomos de carbono parte de uma ou mais  estruturas de anel aromático de seis membros constituídas somente por átomos de carbono, em que o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono ou hidrogênio. Alguns exemplos de grupos heteroarenodiila incluem:
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[086] O termo "heteroarenodiila substituída"se refere a um grupo bivalente, sendo o grupo heteroarenodiila interligado por duas ligações a, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos de carbono parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros compostas somente por átomos de carbono, em que o grupo bivalente constituído por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S.
[087] O termo "heteroaralquila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo monovalente -alcanodiila- heteroarila, no qual os termos alcanodiila e heteroarila são usados de forma condizente com as definições anteriormente fornecidas. Alguns exemplos de aralquilas incluem: piridilmetila e tienilmetila. Quando o termo "heteroaralquila" é usado com o modificador "substituído(a)", essa substituição pode ser na alcanodiila, na heteroarila ou em ambos os grupos.
[088] O termo "acila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono do grupo carbonila como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhum átomo adicional que não seja de carbono ou hidrogênio, além do átomo de oxigênio do grupo carbonila. Os grupos -CHO, -C(O)CH3 (acetila, Ac), -C(O)CH2CH3, - C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, - C(O)C6H4CH3, -C(O)C6H4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2 e -C(O)CH2C6H5 são  alguns exemplos de grupos acila. O termo "acila", portanto, engloba, entre outros, os grupos ocasionalmente chamados de "alquilcarbonila" e "arilcarbonila". O termo "acila substituída"se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono de um grupo carbonila como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos um átomo, além do oxigênio do grupo carbonila, independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxila), -CO2CH3 (metilcarboxila), -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2C6H5, - CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2, -C(O)NH2 (carbamoíla), -C(O)NHCH3, - C(O)NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, - CONHCH2CF3, -CO-piridila, -CO-imidazoíla e -C(O)N3 são alguns exemplos de grupos acila substituída. O termo "acila substituída"engloba, entre outros, os grupos "heteroarilcarbonila".
[089] O termo "alquilideno", quando usado sem o modificador "substituído", se refere ao grupo bivalente =CRR‘, sendo o grupo alquilideno interligado por uma ligação ae uma ligação π, e sendo R e R‘, independentemente, hidrogênio, alquila, ou considerados juntos para representar o grupo alcanodiila. Alguns exemplos de grupos alquilideno incluem: =CH2, =CH(CH2CH3) e =C(CH3)2. O termo "alquilideno substituído" se refere ao grupo =CRR', em que o grupo alquilideno interligado por uma ligação a e uma ligação π, e sendo R e R', independentemente, hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou considerados juntos para representar o grupo alcanodiila substituída, sendo R ou R' uma alquila substituída, ou considerados juntos para representar o grupo alcanodiila substituída .
[090] O termo "alcóxi", quando usado sem o modificador "substituído", se refere ao grupo -OR, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alcóxi incluem: - OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-  ciclopentila e -O-ciclo-hexila. O termo "alcóxi substituído"se refere ao grupo -OR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -OCH2CF3 é um grupo alcóxi substituído.
[091] Da mesma forma, os termos "alquenilóxi", "alquinilóxi", "arilóxi", "aralcóxi", "heteroarilóxi", "heteroaralcóxi"e "acilóxi", quando usados sem o modificador "substituído", referem-se aos grupos definidos como -OR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi e acilóxi vem modificado por "substituído", este se refere ao grupo -OR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila substituída, respectivamente.
[092] O termo "alquilamina", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo -NHR, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilamina incluem: -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, - NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, - NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH-ciclopentila e -NH-ciclo-hexila. O termo "alquilamina substituída"se refere ao grupo - NHR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -NHCH2CF3 é um grupo alquilamina substituída.
[093] O termo "dialquilamina", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo -NRR’, sendo que R e R‘ podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R‘ podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos ligados ao átomo de nitrogênio. Alguns exemplos de grupos dialquilamina incluem: -NHC(CH3)3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, N-pirrolidinila e N- piperidinila. O termo "dialquilamina substituída" se refere ao grupo - NRR’, sendo que R e R‘ podem ser grupos alquila substituída iguais ou diferentes, R ou R‘ pode ser uma alquila e o outro uma alquila substituída, ou R e R‘ podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos ligados ao átomo de nitrogênio.
[094] Os termos "alcoxiamina", "alquenilamina", "alquinilamina", "arilamina", "aralquilamina", "heteroarilamina", "heteroaralquilamina" e "alquilsulfonilamina", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem-se aos grupos definidos como -NHR, sendo R um alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e alquilsulfonila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Um dos exemplos de grupo arilamina é -NHC6H5. Quando qualquer um dos termos alcoxiamina, alquenilamina, alquinilamina, arilamina, aralquilamina, heteroarilamina, heteroaralquilamina e alquilsulfonilamina vem modificado por "substituído(a)", este se refere ao grupo -NHR, sendo R um alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou alquilsulfonila substituído, respectivamente.
[095] O termo "amida" (acilamina), quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo -NHR, sendo R uma acila, conforme definido anteriormente. Um dos exemplos de grupo acilamina é -NHC(O)CH3. Quando o termo amida é usado com o modificador "substituído(a)", este se refere ao grupo definido como - NHR, sendo R uma acila substituída, conforme definido anteriormente. Os grupos -NHC(O)OCH3 e -NHC(O)NHCH3 são alguns exemplos de grupos amida substituída.
[096] O termo "alquilimina", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimina interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilimina incluem: =NCH3, =NCH2CH3 e =N-ciclo-hexila. O termo "alquilimina substituída"se refere ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimina interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, =NCH2CF3 é um grupo alquilimina substituída.
[097] Da mesma forma, os termos "alquenilimina", "alquinilimina", "arilimina", "aralquilimina", "heteroarilimina", "heteroaralquilimina" e "acilimina", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem- se aos grupos definidos como =NR, sendo o grupo alquilimina interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilimina, alquinilimina, arilimina, aralquilimina e acilimina vem modificado por "substituído(a)", este se refere ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimina interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila substituída, respectivamente.
[098] O termo "fluoroalquila" , quando usado sem o modificador "substituído(a)" , se refere a uma alquila, conforme definido anteriormente, com um ou mais átomos de flúor substituídos por hidrogênios. Os grupos -CH2F, -CF3 e -CH2CF3 são alguns exemplos de grupos fluoroalquila. O termo "fluoroalquila substituída" se refere a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos um átomo de flúor; nenhuma ligação carbono- carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, Cl, Br, I, Si, P e S. A seguir, um exemplo de grupo fluoroalquila substituída: -CFHOH.
[099] O termo "alquilfosfato", quando usado sem o modificador "substituído", se refere ao grupo -OP(O)(OH)(OR), sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilfosfato incluem: -OP(O)(OH)(OMe) e -OP(O)(OH)(OEt). O termo "alquilfosfato substituído"se refere ao grupo -OP(O)(OH)(OR), sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente.
[0100] O termo "dialquilfosfato", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo -OP(O)(OR)(OR‘), sendo que R e R‘ podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R‘ podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos ligados ao átomo de fósforo através dos átomos de oxigênio. Alguns exemplos de grupos dialquilfosfato incluem: -OP(O)(OMe)2, - OP(O)(OEt)(OMe) e -OP(O)(OEt)2. O termo "dialquilfosfato substituído" se refere ao grupo -OP(O)(OR)(OR‘), sendo que R e R‘ podem ser grupos alquila substituída iguais ou diferentes, R ou R‘ é uma alquila e o outro uma alquila substituída, ou R e R‘ podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos ligados aos fósforo por meio dos átomos de oxigênio.
[0101] O termo "alquiltio", quando usado sem o modificador "substituído", se refere ao grupo -SR, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquiltio incluem: - SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH(CH2)2, -S- ciclopentila e -S-ciclo-hexila. O termo "alquiltio substituído" se refere ao grupo -SR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -SCH2CF3 é um grupo alquiltio substituído.
[0102] Da mesma forma, os termos "alqueniltio", "alquiniltio", "ariltio", "aralquiltio", "heteroariltio", "heteroaralquiltio" e "aciltio", quando usados sem o modificador "substituído", referem-se aos grupos definidos como -SR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio e aciltio vem modificado por "substituído", este se refere ao grupo -SR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila substituída, respectivamente.
[0103] O termo "tioacila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono do grupo tiocarbonila como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhum átomo adicional que não seja de carbono ou hidrogênio, além do átomo de enxofre do grupo carbonila. Os grupos -CHS, -C(S)CH3, -C(S)CH2CH3, - C(S)CH2CH2CH3, -C(S)CH(CH3)2, -C(S)CH(CH2)2, -C(S)C6H5, - C(S)C6H4CH3, -C(S)C6H4CH2CH3, -C(S)C6H3(CH3)2 e -C(S)CH2C6H5 são alguns exemplos de grupos tioacila. O termo "tioacila", portanto, engloba, entre outros, os grupos ocasionalmente chamados de "alquiltiocarbonila" e "ariltiocarbonila". O termo "tioacila substituída"se refere a um radical com um átomo de carbono como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono parte de um grupo tiocarbonila; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, com pelo menos um átomo, além do átomo de enxofre do grupo carbonila, independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -C(S)CH2CF3, -C(S)O2H, -C(S)OCH3, - C(S)OCH2CH3, -C(S)OCH2CH2CH3, -C(S)OC6H5, -C(S)OCH(CH3)2, - C(S)OCH(CH2)2, -C(S)NH2 e -C(S)NHCH3 são alguns exemplos de grupos tioacila substituída. O termo "tioacila substituída"engloba, entre outros, os grupos "heteroariltiocarbonila".
[0104] O termo "alquilsulfonila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos  alquilsulfonila incluem: -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3, - S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH(CH2)2, -S(O)2-ciclopentila e -S(O)2-ciclo- hexila. O termo "alquilsulfonila substituída"se refere ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -S(O)2CH2CF3 é um grupo alquilsulfonila substituída.
[0105] Da mesma forma, os termos "alquenilsulfonila", "alquinilsulfonila", "arilsulfonila", "aralquilsulfonila", "heteroarilsulfonila" e "heteroaralquilsulfonila", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem-se aos grupos definidos como -S(O)2R, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, arilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroarilsulfonila e heteroaralquilsulfonila vem modificado por "substituído(a)", este se refere ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila substituída, respectivamente.
[0106] O termo "alquilsulfinila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo -S(O)R, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilsulfinila incluem: -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)CH2CH2CH3, - S(O)CH(CH3)2, -S(O)CH(CH2)2, -S(O)-ciclopentila e -S(O)-ciclo-hexila O termo "alquilsulfinila substituída"se refere ao grupo -S(O)R, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -S(O)CH2CF3 é um grupo alquilsulfinila substituída.
[0107] Da mesma forma, os termos "alquenilsulfinila", "alquinilsulfinila", "arilsulfinila", "aralquilsulfinila", "heteroarilsulfinila" e "heteroaralquilsulfinila", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem-se aos grupos definidos como -S(O)R, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilsulfinila, alquinilsulfinila, arilsulfinila, aralquilsulfinila, heteroarilsulfinila e heteroaralquilsulfinila vem modificado por "substituído(a)", este se refere ao grupo -S(O)R, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila substituída, respectivamente.
[0108] O termo "alquilamônio", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo definido como -NH2R+, -NHRR‘+ ou -NRR‘R‘‘+, sendo R, R‘ e R’’ grupos alquila iguais ou diferentes, ou sendo uma combinação de dois grupos dentre R, R’ e R’’ considerada para representar uma alcanodiila. Alguns exemplos de grupos de cátions de alquilamônio incluem: -NH2(CH3)+, -NH2(CH2CH3)+, - NH2(CH2CH2CH3)+, -NH(CH3)2+, -NH(CH2CH3)2+, -NH(CH2CH2CH3)2+, - N(CH3)3+, -N(CH3)(CH2CH3)2+, -N(CH3)2(CH2CH3)+, -NH2C(CH3)3+, - NH(ciclopentila)2+e -NH2(ciclo-hexila)+. O termo "alquilamônio substituído" se refere a -NH2R+, -NHRR’+ou -NRR’R’’+, sendo pelo menos um grupo dentre R, R’ e R’’ uma alquila substituída, ou sendo dois grupos dentre R, R’ e R’’ considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Quando mais de um grupo dentre R, R’ e R’’ é uma alquila substituída, estas podem ser iguais ou diferentes. Quaisquer dos grupos R, R’ e R’’ que não são nem alquila substituída nem alcanodiila substituída podem ser alquilas - iguais ou diferentes - ou podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono, estando pelo menos dois desses átomos de carbono ligados ao átomo de nitrogênio mostrado na fórmula.
[0109] O termo "alquilsulfônio", quando usado sem o modificador "substituído", se refere ao grupo -SRR’+, sendo que R e R’podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R’ podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila. Alguns exemplos de grupos alquilsulfônio incluem: -SH(CH3)+, -SH(CH2CH3)+, -SH(CH2CH2CH3)+, - S(CH3)2+, -S(CH2CH3)2+, -S(CH2CH2CH3)2+, -SH(ciclopentila)+, e - SH(ciclo-hexila)+. O termo "alquilsulfônio substituído"se refere ao grupo -SRR‘+, sendo que R e R‘ podem ser grupos alquila substituída iguais ou diferentes, R ou R‘ pode ser uma alquila e o outro uma alquila substituída, ou R e R‘ podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Por exemplo, -SH(CH2CF3)+é um grupo alquilsulfônio substituído.
[0110] O termo "alquilsilila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", se refere ao grupo monovalente definido como -SiH2R, -SiHRR‘ ou -SiRR‘R‘‘, sendo que R, R‘ e R" podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou qualquer combinação de dois grupos dentre R, R‘ e R" pode ser considerada para representar uma alcanodiila. Os grupos -SiH2CH3, -SiH(CH3)2, -Si(CH3)3 e -Si(CH3)2C(CH3)3 são alguns exemplos de grupos alquilsilila não substituída. O termo "alquilsilila substituída" se refere a -SÍH2R, -SiHRR‘ ou -SiRR‘R‘‘, sendo pelo menos um grupo dentre R, R‘ e R" uma alquila substituída, ou sendo dois grupos dentre R, R‘ e R" considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Quando mais de um grupo dentre R, R‘ e R" é uma alquila substituída, estas podem ser iguais ou diferentes. Quaisquer dos grupos R, R‘ e R" que não são nem alquila substituída nem alcanodiila substituída podem ser alquilas - iguais ou diferentes - ou podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos de carbono ligados ao átomo de silício.
[0111] Além disso, os átomos que formam o composto contemplado na presente invenção incluem todas as suas formas isotópicas correspondentes. O termo isótopos, conforme usado neste documento, inclui os átomos com o mesmo número atômico, mas com números de massa diferentes. Alguns exemplos gerais de isótopos do hidrogênio incluem o trítio e o deutério, e os isótopos do carbono incluem 13C e 14C. Da mesma forma, deve-se assumir que um ou mais átomos de carbono de um composto contemplado na presente invenção podem ser substituídos por átomos de silício. Ademais, deve-se assumir que um ou mais átomos de oxigênio de um composto previsto na presente invenção podem ser substituídos por átomos de enxofre ou selênio.
[0112] Um composto com uma fórmula representada por uma ligação tracejada deve incluir fórmulas opcionais com zero, uma ou mais ligações duplas. Então, por exemplo, a estrutura
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inclui as estruturas
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[0113] Conforme ficaria claro para as pessoas versadas na técnica, nenhum dos átomos do anel participa de mais de uma ligação dupla.
[0114] Qualquer valência indefinida de um átomo em uma estrutura mostrada neste documento representa implicitamente um átomo de hidrogênio ligado ao átomo em questão.
[0115] Uma estrutura de anel mostrada com um grupo "R"não ligado indica que qualquer átomo de hidrogênio implícito naquele anel pode ser substituído pelo grupo R em questão. No caso de um grupo R bivalente (por exemplo, oxo, imina, tio, alquilideno, etc.), qualquer par de átomos de hidrogênio implícitos ligados a um dos átomos do anel pode ser substituído pelo grupo R em questão. Esse conceito é exemplificado a seguir:
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Representa
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[0116] Conforme usado neste documento, o termo "auxiliar quiral" se refere a um grupo quiral capaz de influenciar a estereosseletividade de uma reação. Esse tipo de composto é bem conhecido pelas pessoas  versadas na técnica, e muitos desse tipo estão disponíveis no mercado.
[0117] O uso da palavra "um" ou "uma"após o termo "contendo", nas reivindicações e/ou especificações deste documento, pode significar "um" ou "uma", mas também é condizente com os significados de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais de um".
[0118] Ao longo deste documento, o termo "cerca de"é usado para indicar que um valor inclui a variação decorrente de erro do dispositivo ou do método empregado para determinação do valor, ou a variação existente entre os participantes da pesquisa.
[0119] Os termos "conter", "ter" e "incluir"são verbos de ligação não limitantes. Qualquer forma ou tempo verbal de um ou mais desses verbos, como "contém", "contendo", "tem", "tendo", "inclui" e "incluindo"também não é limitante. Por exemplo, qualquer método que "contenha", "tenha" ou "inclua" uma ou mais etapas não se limita a apenas aquela ou aquelas etapas, e pode contemplar outras etapas não mencionadas.
[0120] O termo "eficaz", conforme usado nas especificações e/ou reivindicações, significa adequado(a) para atingir um resultado desejado, esperado ou pretendido.
[0121] O termo "hidrato", quando usado para modificar um composto, significa que esse composto tem menos de uma (por exemplo, hemi-hidrato), uma (por exemplo, monoidrato) ou mais de uma (por exemplo, diidrato) molécula de água associada a cada molécula do composto (por exemplo, nas formas sólidas do composto em questão).
[0122] Conforme usado neste documento, o termo "CI50" se refere a uma dose inibitória que corresponde a 50% da resposta máxima obtida.
[0123] Um "isômero"de um composto é um segundo composto no qual cada molécula contém os mesmos átomos constituintes do primeiro, porém organizados em uma configuração tridimensional diferente.
[0124] Conforme usado neste documento, o termo "paciente" ou "indivíduo"se refere a um organismo vivo da classe dos mamíferos, como, por exemplo, humanos, macacos, vacas, ovelhas, cães, camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, ou espécies transgênicas correspondentes. Em algumas modalidades, o paciente ou indivíduo é um primata. Os exemplos de indivíduos humanos incluem, entre outros, adultos, crianças, bebês e fetos.
[0125] "Farmaceuticamente aceitável"significa útil na preparação de uma composição farmacêutica essencialmente segura, não tóxica e sem impedimentos biológicos ou de qualquer outro tipo, e inclui tudo o que é aceitável tanto para uso veterinário quanto médico.
[0126] "Sais de uso farmacêutico aceitável"significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido anteriormente, e que apresentam a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou com ácidos orgânicos, como ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido acético, ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sulfúricos aromáticos, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido lático, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido o-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácidos alcanoicos substituídos por fenil, ácido propiônico, ácido p-  toluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético butílico terciário, ácido acético trimetílico, e similares. Os sais de uso farmacêutico aceitável também incluem sais de adição básica, que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes conseguem reagir com bases orgânicas ou inorgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e similares. Deve-se ter em mente que um ânion ou cátion em particular, constituinte de qualquer sal contemplado nesta invenção, não deve ser considerado crítico, contanto que o sal, como um todo, seja farmaceuticamente aceitável. Outros exemplos de sais de uso farmacêutico aceitável e os respectivos modos de preparação são apresentados na publicação Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002),
[0127] Conforme usado neste documento, "um enantiômero predominante"significa que o composto contém pelo menos cerca de 85% de um enantiômero ou, preferencialmente, pelo menos cerca de 90% de um enantiômero ou, mais preferencialmente, pelo menos cerca de 95% de um enantiômero ou ainda, idealmente, pelo menos cerca de 99% de um enantiômero. Da mesma forma, a frase "essencialmente livre de outros isômeros ópticos"significa que a composição contém no máximo cerca de 15% de outro enantiômero ou diastereômero ou, preferencialmente, no máximo cerca de 10% de outro enantiômero ou diastereômero ou, mais preferencialmente, no máximo cerca de 5% de outro enantiômero ou diastereômero ou, idealmente, no máximo cerca de 1% de outro enantiômero ou diastereômero.
[0128] "Prevenção"ou "prevenir" inclui: (1) inibir o surgimento de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar sob risco e/ou predisposto a desenvolver a doença, mas ainda não apresenta nenhuma patologia ou sintomatologia associada, e/ou (2) desacelerar o surgimento da patologia ou sintomatologia de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar sob risco e/ou predisposto a desenvolver essa doença, mas ainda não apresenta nenhuma patologia ou sintomatologia associada.
[0129] "Profármaco"significa um composto que pode ser metabolicamente convertido in vivo em um inibidor, de acordo com esta invenção. O precursor em si pode ou não exercer efeito sobre uma determinada proteína alvo. Por exemplo, um composto contendo um grupo hidróxi pode ser administrado na forma de um éster convertido por hidrólise in vivo para o composto hidróxi. Os ésteres adequados para conversão in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno- bisβhidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di ptoluoiltartratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, ptoluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, e similares. Da mesma forma, um composto contendo um grupo amina pode ser administrado na forma de uma amida convertida por hidrólise in vivo para o composto amina.
[0130] O termo "saturado", em relação a um átomo, significa que este está conectado a outros átomos apenas por meio de ligações simples.
[0131] Um "estereoisômero"ou "isômero óptico" é um isômero de um determinado composto, no qual os mesmos átomos estão ligados entre si, porém em uma configuração tridimensional diferente. "Enantiômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que são como imagens refletidas um do outro, como as mãos esquerda e direita, por exemplo. "Diastereômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros.
[0132] A invenção contempla que, para qualquer estereocentro ou eixo de quiralidade para o qual a estereoquímica não tiver sido definida, esse estereocentro ou eixo de quiralidade pode estar presente em sua forma R, sua forma S, ou uma mistura das formas R e S, inclusive misturas racêmicas e não racêmicas.
[0133] "Substituinte conversível em hidrogênio in vivo" significa qualquer grupo que possa ser convertido em um átomo de hidrogênio por meios enzimáticos ou químicos, incluindo, entre outros, hidrólise ou hidrogenólise. Os exemplos incluem os grupos hidrolisáveis, como os grupos acila; grupos com um grupo oxicarbonila; resíduos de aminoácidos; resíduos de peptídeos; o-nitrofenilsulfenila, trimetilsilila, tetrahidropiranila, difenilfosfinila, e similares. Exemplos de grupos acila incluem formila, acetila, trifluoroacetila e similares. Exemplos de grupos com um grupo oxicarbonila incluem etoxicarbonila, tert-butoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), benziloxicarbonila, pmetoxibenziloxicarbonila, viniloxicarbonila, β-(p-toluenossulfonil)etoxicarbonila, e similares. Resíduos de aminoácidos apropriados incluem, entre outros, resíduos de Gli (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cis (cisteína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), Ile (isoleucina), Leu (leucina), Lis (lisina), Met (metionina), Fen (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina), Tre (treonina), Trp (triptofano), Tir (tirosina), Val (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hip (4- hidroxiprolina), 5Hil (5-hidroxilisina), Orn (ornitina) e β-Ala. Os exemplos de resíduos de aminoácidos apropriados também incluem resíduos de aminoácidos protegidos por um grupo de proteção. Exemplos de grupos de proteção apropriados incluem aqueles normalmente usados na síntese de peptídeos, incluindo grupos acila (como formila e acetila), grupos arilmetiloxicarbonila (como benziloxicarbonila e p-  nitrobenziloxicarbonila), grupos tertbutoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), e similares. Resíduos de peptídeos apropriados incluem resíduos de peptídeos compreendendo dois a cinco, e opcionalmente resíduos de aminoácidos. Os resíduos desses aminoácidos ou peptídeos podem estar presentes em configurações estereoquímicas da forma D, da forma L ou de misturas dessas formas. Além disso, o resíduo de aminoácido ou peptídeo pode apresentar um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de resíduos de aminoácidos apropriados com um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Fen, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lis, Tre and Tir. Os resíduos de peptídeos com um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de peptídeos contendo um ou mais aminoácidos constituintes com um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de grupos de proteção de aminoácidos apropriados incluem aqueles normalmente usados na síntese de peptídeos, incluindo grupos acila (como formila e acetila), grupos arilmetiloxicarbonila (como benziloxicarbonila e pnitrobenziloxicarbonila), grupos tertbutoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), , e similares. Outros exemplos de substituintes "conversíveis em hidrogênio in vivo" incluem os grupos elimináveis por redução hidrogenolítica. Exemplos de grupos elimináveis por redução hidrogenolítica apropriados incluem, entre outros, grupos arilsulfonila (como o-toluenossulfonila); grupos metil substituídos por fenil ou benzilóxi (como benzila, tritila, e benziloximetila); grupos arilmetoxicarbonila (como benziloxicarbonila e o-metoxi- benziloxicarbonila); e grupos haloetoxicarbonila (como β,β,β- tricloroetoxicarbonila e βiodoetoxicarbonila).
[0134] "Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" significa uma quantidade que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para o tratamento de uma doença, é suficiente para gerar os efeitos desejados.
[0135] "Tratamento" ou "tratar" inclui (1) inibir uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada (por exemplo, impedindo a progressão da patologia e/ou sintomatologia); (2) melhorar uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia); e/ou (3) causar qualquer diminuição mensurável de uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada.
[0136] Conforme usado neste documento, o termo "solúvel em água"significa que o composto se dissolve na água a uma taxa de no mínimo 0,010 mol/litro, ou é classificado como solúvel na literature precedente .
[0137] Seguem algumas outras abreviações usadas neste documento: DMSO, sulfóxido dimetílico; NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; COX-2, ciclooxigenase-2; NGF, fator de crescimento neuronal; IBMX, isobutilmetilxantina; FBS, soro fetal bovino; GPDH, glicerol 3-fosfato desidrogenase; RXR, receptor do retinoide X; TGF-β, fator de crescimento transformador-β; IFNy ou IFN- y, interferon-y; LPS, lipopolissacarídeo bacteriano endotóxico; TNFα ou TNF-α, fator de necrose tumoral-α; IL-1β, interleucina-1β; GAPDH, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase; MTT, brometo de 3-[4,5- dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio; TCA, ácido tricloroacético; HO-1, heme oxigenase induzível.
[0138] As definições acima prevalecem sobre quaisquer definições divergentes possivelmente existentes nas publicações incorporadas como referências neste documento. O fato de alguns termos serem definidos, entretanto, não significa que qualquer termo não definido seja indefinido. Na verdade, todos os termos usados descrevem a invenção de um modo que possibilite a compreensão da prática e do escopo desta invenção pelas pessoas versadas na técnica.
II. Métodos sintéticos
[0139] Os compostos desta invenção podem ser produzidos usando os métodos descritos no esquema 1 abaixo e/ou na seção de exemplos (exemplos 2 e 3). Esses métodos podem ser modificados e otimizados usando os princípios e as técnicas da química orgânica, aplicados por um especialista. Esses princípios e técnicas são ensinados, por exemplo, na publicação March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), incorporada neste documento como referência. Esquema 1:
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III. Atividade biológica dos derivados do ácido oleanólico
[0140] Os compostos desta invenção foram testados para inibição da produção de NO, indução da iNOS, indução do gene-alvo do Nrf2, inibição da indução da COX-2, inibição da fosforilacão do STAT3, supressão da fosforilação induzida pela IL-6, inibição da degradação, induzida pelo TNFα, do iKBα, inibição da ativação do NF-KB,indução da HO-1, indução da TrxRI, indução da Y-GCS e/ou indução da cadeia pesada de ferritina. Alguns dos resultados experimentais são mostrados nas figuras e na tabela 1, a seguir. Detalhes adicionais dos experimentos são fornecidos no exemplo 1. Tabela 1: Atividade biológica.
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[0141] Entrada em branco: Não determinado.
[0142] BLD: Abaixo dos limites de detecção. * Dados expressos na forma de variação de expressão acima do controle de DMSO.
IV. Doenças associadas à inflamações e/ou estresse oxidativo
[0143] A inflamação é um processo biológico que fornece resistência a organismos infecciosos ou parasitas, além de reparar tecidos danificados. A inflamação caracteriza-se normalmente por vasodilatação localizada, vermelhidão, inchaço e dor; recrutamento de leucócitos para o local da infecção ou lesão, produção de citocinas inflamatórias como TNF-α e IL-1, e produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, como peróxido de hidrogênio, superóxido e peroxinitrito. Em estágios mais avançados da inflamação, a reconstrução de tecidos, angiogênese e formação de cicatrizes (fibrose) podem ocorrer como parte do processo de cura de ferimentos. Sob circunstâncias normais, a resposta inflamatória é regulada e temporária, e solucionada de maneira orquestrada depois que a infecção ou lesão é adequadamente tratada. Entretanto, a inflamação aguda pode ser excessiva e apresentar risco de morte caso esses mecanismos regulatórios não funcionem corretamente. Ou então, a inflamação pode se tornar crônica e causar danos cumulativos aos tecidos ou complicações sistêmicas.
[0144] Muitas doenças humanas sérias e sem tratamento estão associadas à desregulação dos processos inflamatórios, incluindo câncer, aterosclerose e diabetes, que não são tradicionalmente consideradas como quadros inflamatórios. No caso do câncer, os processos inflamatórios estão associados a formação dos tumores, progressão, metástase e resistência ao tratamento. A aterosclerose, por muito tempo considerada um distúrbio do metabolismo de lipídeos, é agora vista como um quadro predominantemente inflamatório, com participação considerável dos macrófagos ativos na formação e eventual ruptura de placas ateroscleróticas. Também já foi demonstrado que a ativação das vias de sinalização inflamatória exerce um papel importante no desenvolvimento da resistência à insulina, bem como nos danos a tecidos periféricos, associados à hiperglicemia diabética. A produção excessiva de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito, é uma das marcas registradas dos quadros inflamatórios. Evidências de desregulação na produção de peroxinitrito foram relatadas em uma série de doenças (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).
[0145] As doenças autoimunes, como artrite reumatoide, lúpus, psoríase e esclerose múltipla envolvem a ativação inadequada e crônica dos processos inflamatórios nos tecidos afetados, como resultado de uma disfunção dos mecanismos de auto-reconhecimento, reconhecimento de corpos estranhos e resposta do sistema imune. Nas doenças degenerativas, como as doenças de Alzheimer ou de Parkinson, os danos neuronais estão correlacionados com a ativação da microglia e com níveis elevados de proteínas pró-inflamatórias como a óxido nítrico- sintase induzível (iNOS). A insuficiência crônica de órgãos, como insuficiência renal, insuficiência cardíaca, e doença pulmonar obstrutiva crônica, está intimamente associada com a presença de estresse oxidativo e inflamação crônica, que levam ao desenvolvimento de fibrose e perda eventual da função dos órgãos.
[0146] Muitos outros distúrbios envolvem estresse oxidativo e inflamação nos tecidos afetados, incluindo doenças inflamatórias do intestino; doenças inflamatórias da pele; mucosite relacionada a radioterapia e quimioterapia; doenças oculares, como uveíte, glaucoma, degeneração macular, e várias formas de retinopatia; fracasso e rejeição de transplante; lesões de isquemia-reperfusão; dor crônica; quadros degenerativos dos ossos e juntas, incluindo osteo- artrite e osteoporose; asma e fibrose cística; distúrbios convulsivos; e quadros neuropsiquiátricos, incluindo esquizofrenia, depressão, transtorno bipolar, transtorno do estresse pós-traumático, transtornos de déficit de atenção; transtornos do espectro autista e transtornos alimentares, como anorexia nervosa. Acredita-se que a desregulação das vias de sinalização inflamatória seja um dos principais fatores relacionados com a patologia de doenças musculares crônicas, como distrofia muscular e várias formas de caquexia.
[0147] Uma série de doenças agudas com risco de morte também estão relacionadas com a desregulação da sinalização inflamatória, incluindo insuficiência aguda de órgãos como pâncreas, rins, fígado ou pulmões; infarto do miocárdio ou síndrome coronária aguda, AVC, choque séptico, trauma, queimaduras graves e anafilaxia.
[0148] Muitas complicações de doenças infecciosas também envolvem a desregulação das respostas inflamatórias. Embora a resposta inflamatória sirva para eliminar patógenos invasores, quando excessiva, essa resposta inflamatória pode ser altamente destrutiva e, em alguns casos, causar danos aos tecidos infectados. Além disso, uma resposta inflamatória excessiva também pode levar a complicações sistêmicas, decorrentes da superprodução de citocinas inflamatórias como TNF-α e IL-1. Acredita-se que este seja um dos fatores responsáveis pela mortalidade em casos de gripe, síndrome respiratória aguda grave e sepse.
[0149] A expressão anormal ou excessiva da iNOS ou da ciclooxigenase-2 (COX2) já foi associada à patogênese de muitas doenças. Por exemplo, é evidente que o NO é um mutagênico potente (Tamir and Tannebaum, 1996), inclusive capaz de ativar a COX-2 (Salvemini et al., 1994). Além disso, observou-se um aumento acentuado nos níveis da iNOS em tumores de cólon induzidos em ratos pelo uso do carcinógeno azoximetano (Takahashi et al., 1997). Já foi demonstrado que diversos análogos sintéticos de triterpenoides do ácido oleanólico são inibidores potentes dos processos inflamatórios nas células, como a indução pela IFNY da óxido nítrico sintase induzível  (iNOS) e da COX-2 em macrógafos de camundongos. Vide Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002), todos incorporados neste documento como referências.
[0150] Em um aspecto, os compostos desta invenção caracterizam- se por sua capacidade de inibir a produção de óxido nítrico em células RAW 264.7 derivadas de macrófagos e induzidas por exposição ao Y- interferon. Caracterizam-se também por sua capacidade de induzir a expressão de proteínas antioxidantes como a NQO1, e reduzir a expressão de proteínas pró-inflamatórias como a COX-2 e a óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Essas propriedades são relevantes para o tratamento de uma grande variedade de doenças envolvendo estresse oxidativo e desregulação de processos inflamatórios, incluindo câncer, mucosite causada por radioterapia ou quimioterapia, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose, lesões de isquemia-reperfusão, insuficiência aguda e crônica de órgãos, incluindo insuficiência renal e insuficiência cardíaca, doenças respiratórias, diabetes e complicações do diabetes, alergias graves, rejeição de transplantes, doença do enxerto-contra-hospedeiro, doenças neurodegenerativas, doenças dos olhos e da retina, dor aguda e crônica, doenças degenerativas dos ossos, incluindo osteoartrite e osteoporose, doenças inflamatórias do intestino, dermatite e outras doenças de pele, sepse, queimaduras, distúrbios convulsivos e distúrbios neuropsiquiátricos.
[0151] Independentemente da teoria, acredita-se que a ativação da via antioxidante/anti-inflamatória Keap1/Nrf2/ARE esteja envolvida nas propriedades anti-inflamatórias e anticarcinogênicas dos derivados do ácido oleanólico descritos nesta invenção.
[0152] Em outro aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para o tratamento de um indivíduo com um quadro causado por níveis elevados de estresse oxidativo em um ou mais tecidos. O estresse oxidativo resulta de níveis muito altos ou prolongados de espécies reativas de oxigênio, como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito (formado pela reação do óxido nítrico com o superóxido). O estresse oxidativo pode estar acompanhado por inflamação aguda ou crônica. O estresse oxidativo pode ser causado por disfunção mitocondrial; ativação de células imunes, como macrófagos e neutrófilos; exposição aguda a um agente externo, como radiação ionizante ou um agente quimioterapêutico citotóxico (por exemplo, doxorrubicina); trauma ou outras lesões agudas aos tecidos; lesões de isquemia/reperfusão; baixa circulação ou anemia; hipóxia ou hiperóxia localizada ou sistêmica; níveis elevados de citocinas inflamatórias e outras proteínas relacionadas ao processo inflamatório; ou outros estados fisiológicos anormais, como hiperglicemia ou hipoglicemia.
[0153] Em modelos animais de muitos desses quadros, demonstrou-se que a estimulação da expressão da hemeoxigenase induzível (HO-1), um gene-alvo da via do Nrf2, exerce um efeito terapêutico considerável, inclusive em modelos de infarto do miocárdio, insuficiência renal, fracasso e rejeição de transplantes, AVC, doenças cardiovasculares e doenças autoimunes (por exemplo, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Essa enzima decompõe as heme livres em ferro, monóxido de carbono (CO) e biliverdina (que é posteriormente convertida na potente molécula antioxidante, a bilirrubina).
[0154] Em outro aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados na prevenção ou tratamento de danos aos tecidos ou insuficiência de órgãos, aguda e crônica, resultantes do estresse oxidativo exacerbado pela inflamação. Alguns exemplos de doenças que se enquadram nessa categoria incluem: insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, fracasso e rejeição de transplantes, insuficiência renal, pancreatite, doenças pulmonares fibróticas (fibrose cística e DPOC, entre outras), diabetes (inclusive as complicações), ateros- clerose, lesões de isquemia-reperfusão, glaucoma, AVC, doenças autoimunes, autismo, degeneração macular e distrofia muscular. Por exemplo, no caso de autismo, os estudos sugerem que o aumento do estresse oxidativo no sistema nervoso central pode contribuir para o desenvolvimento da doença (Chauhan and Chauhan, 2006).
[0155] Algumas evidências também associam o estresse oxidativo e a inflamação ao desenvolvimento e patologia de muitas outras doenças do sistema nervoso central, incluindo transtornos psiquiátricos como psicose, depressão grave e transtorno bipolar; distúrbios convulsivos, como a epilepsia; síndromes dolorosas e sensoriais, como enxaqueca, dor neuropática ou zunido; e síndromes comportamentais, como os transtornos de déficit de atenção. Vide, por exemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003, todos incorporados a este documento na forma de referências. Por exemplo, níveis elevados de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, interferon-y e IL-6, são associados com algumas doenças mentais importantes (Dickerson et al., 2007). A ativação microglial também já foi associada com algumas doenças mentais importantes. Portanto, a regulação descendente de citocinas inflamatórias e a inibição da ativação excessiva da microglia podem ser benéficas para os pacientes come esquizofrenia, depressão grave, transtorno bipolar, transtornos do espectro autista e outros transtornos neuropsiquiátricos.
[0156] Da mesma forma, nas patologias que envolvem estresse oxidativo isolado ou exacerbado por inflamação, o tratamento pode contemplar a administração ao indivíduo de uma quantidade terapêutica de um composto desta invenção, anteriormente ou posteriormente descrito. O tratamento pode ser administrado de forma preventiva, em antecipação a um estado previsível de estresse oxidativo (por exemplo, transplante de órgão ou administração de radioterapia a um paciente com câncer), ou administrado de forma terapêutica, em cenários que envolvam quadros estabelecidos de estresse oxidativo e inflamação.
[0157] Os compostos desta invenção podem ser geralmente aplicados no tratamento de quadros inflamatórios como sepse, dermatite, doenças autoimunes e osteoartrite. Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar dores inflamatórias e/ou neuropáticas, por exemplo, pela indução do Nfr2 e/ou inibição do NF-KB.
[0158] Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados como moduladores inflamatórios antioxidantes (AIMs) com propriedades anti-inflamatórias potentes que imitam a atividade biológica das prostaglandinas ciclopentenônicas. Em uma das modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró-inflamatórias, selecionando como alvos os resíduos de cisteínas regulatórias (RCRs) em proteínas que regulam a atividade transcricional dos fatores de transcrição redox- sensíveis. Já foi demonstrado que a ativação dos RCRs pelas cyPGs ou pelos AIMs é capaz de iniciar um programa de pró-resolução, no qual a atividade do fator de transcrição antioxidante e citoprotetor Nrf2 é altamente induzida, e as atividades dos fatores de transcrição pró- oxidantes e pró-inflamatórios NF-kB e dos STATs são suprimidas. Isso aumenta a produção das moléculas antioxidantes e redutoras (por exemplo, NQO1, HO-1, SOD1, e/ou y-GCS) GCS) e/ou diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró- inflamatórias (por exemplo, iNOS, COX-2, e/ou TNF-a).
[0159] Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento e prevenção de doenças como câncer; inflamação; doença de Alzheimer; mal de Parkinson; esclerose múltipla; autismo; esclerose lateral amiotrófica; doenças autoimunes como artrite reumatoide, lúpus e EM; doença inflamatória do intestino; todas as outras doenças cuja patogênese envolve supostamente a produção excessiva de óxido nítrico ou prostaglandinas, e patologias envolvendo estresse oxidativo isolado, ou estresse oxidativo exacerbado por inflamação.
[0160] Outro aspecto da inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias como a prostaglandina E. Essas moléculas promovem vasodilatação, extravasamento do plasma, dor localizada, elevação da temperatura e outros sintomas de inflamação. A forma induzível da enzima COX-2 é associada à produção dessas moléculas, e altos níveis de COX-2 já foram encontrados em tecidos inflamados. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode reduzir muitos dos sintomas da inflamação, e muitos dos principais medicamentos anti-inflamatórios (por exemplo ibuprofeno e celecoxib), atuam inibindo a atividade da COX2. Pesquisas recentes demonstraram, entretanto, que uma classe das prostaglandinas ciclopentenônicas (cyPGs) (por exemplo, 15-deoxiprostaglandina J2, conhecida como PGJ2) atua estimulando a resolução orquestrada da inflamação (por exemplo, Rajakariar et al., 2007). A COX-2 também já foi associada à produção de prostaglandinas ciclopentenônicas. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode interferir na resolução definitiva da inflamação, já que possivelmente causa a persistência de células imunes ativadas nos tecidos, levando a um quadro de inflamação latente e crônica. Talvez seja este o efeito responsável pelo aumento na incidência de doenças cardiovasculares nos pacientes que usam inibidores seletivos da COX-2 por longos períodos.
[0161] Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró-inflamatórias na célula, ativando seletivamente como alvos os resíduos de cisteínas regulatórias (RCRs) em proteínas que regulam a atividade dos fatores de transcrição redox-sensíveis. Já foi demonstrado que a ativação dos RCRs pelas cyPGs é capaz de iniciar um programa de pró-resolução no qual a atividade do fator de transcrição antioxidante e citoprotetor Nrf2 é altamente induzida e as atividades dos fatores de transcrição pró- oxidantes e pró-inflamatórios NF-KB e dos STATs são suprimidas. Em algumas modalidades, isso aumenta a produção de moléculas antioxidantes e redutoras (NQO1, HO-1, SOD1, y-GCS) e diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró- inflamatórias (iNOS, COX-2, TNF-α). Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem fazer com que as células onde ocorre o evento inflamatório retornem a um estado não-inflamatório, promovendo a resolução da inflamação e limitando os danos aos tecidos envolvidos.
A. Câncer
[0162] Adicionalmente, os compostos desta invenção podem ser usados para induzir a apoptose em células tumorais, para induzir a diferenciação celular, inibir a proliferação de células cancerosas, inibir a resposta inflamatória e/ou exercer sua capacidade quimiopreventiva. Por exemplo, a invenção fornece novos compostos com uma ou mais das seguintes propriedades: (1) capacidade de induzir a apoptose e diferenciar células malignas e não malignas, (2) atividade em nível submicromolar ou nanomolar de inibição da proliferação de diversas células malignas ou pré-malignas, (3) capacidade de suprimir a síntese de novo da enzima inflamatória óxido nítrico sintase induzível (iNOS), (4) capacidade de inibir a ativação do NF-KB, e (5) capacidade de induzir a expressão da hemeoxigenase-1 (HO1).
[0163] Níveis elevados de iNOS e COX-2 presentes em determinados tipos de câncer já foram associados à carcinogênese, e demonstrou-se que os inibidores da COX-2 podem reduzir a incidência de adenomas colônicos primários em humanos (Rostom et al., 2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel et al., 2003). A iNOS é expressa nas células supressoras mieloides (MDSCs) (Angulo et al., 2000), e já foi demonstrado que a atividade da COX-2 nas células cancerosas resulta na produção da prostaglandina E2 (PGE2), que induz a expressão da arginase nas MDSCs (Sinha et al., 2007). A arginase e a iNOS são enzimas que utilizam a L-arginina como substrato e produzem L-ornitina e ureia, e L-citrulina e NO, respectivamente. Já foi demonstrado que a depleção de arginina no microambiente tumoral causada pelas MDSCs, combinada à produção de NO e peroxinitrito, inibe a proliferação e induz a apoptose das células-T (Bronte et al., 2003). Também já foi demonstrado que a inibição da COX-2 e da iNOS reduz o acúmulo de MDSCs, recupera a atividade citotóxica das células-T associadas aos tumores, e retarda o crescimento tumoral (Sinha et al., 2007; Mazzoni et al., 2002; Zhou et al., 2007).
[0164] A inibição das vias de sinalização do NF-KB e do JAK/STAT é considerada uma estratégia de inibição da proliferação de células epiteliais cancerosas e indução da apoptose destas células. A ativação do STAT3 e do NF- B resulta na supressão da apoptose em células cancerosas e promoção da proliferação, invasão e metástase. Já foi demonstrado que muitos dos genes alvo desses processos têm sua transcrição regulada tanto pelo NF- B quanto pelo STAT3 (Yu et al., 2007).
[0165] Além de seus efeitos diretos nas células epiteliais cancerosas, o NF-KB e o STAT3 também têm efeitos sobre outras células do microambiente tumoral. Experimentos em modelos animais demonstraram que o NF-kB é necessário tanto para as células cancerosas quanto para as células hematopoiéticas para propagar os efeitos da inflamação sobre a iniciação e a progressão do câncer (Greten et al., 2004). A inibição do NF-KB em células cancerosas e mieloides reduz o número e o tamanho, respectivamente, dos tumores resultantes. A ativação do STAT3 em células cancerosas resulta na produção de diversas citocinas (IL-6, IL-10) que suprimem a maturação de células dendríticas (DC) associadas a tumores. Além disso, o STAT3 é ativado pelas próprias citocinas das células dendríticas. A inibição do STAT3 em modelos de câncer em camundongos restaura a maturação das células dendríticas, promove imunidade antitumoral e inibe o crescimento dos tumores (Kortylewski et al., 2005).
B. Tratamento de esclerose múltipla e outras doenças neurodegenerativas
[0166] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com esclerose múltipla (EM). Sabe-se que a esclerose múltipla é um quadro inflamatório do sistema nervoso central (Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997). Com base em diversas investigações, há evidências que indicam que os mecanismos inflamatórios, oxidativos e/ou imunes estão envolvidos na patogênese da doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla (Bagasra et al., 1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997). Tanto os astrócitos reativos quanto a microglia ativada já foram citados como causas de doenças neurodegenerativas e doenças neuroinflamatórias; observa-se ênfase particular na microglia como células sintetizadoras de NO e prostaglandinas, como produtos das respectivas enzimas, iNOS e COX-2. A formação De novo dessas enzimas pode ser induzida por citocinas inflamatórias, como interferon- Y ou interleucina-1. Por sua vez, a produção excessiva de NO pode levar a uma sucessão de reações inflamatórias e/ou a danos oxidativos nas células e tecidos de muitos órgãos, inclusive neurônios e  oligodendrócitos do sistema nervoso, com consequentes manifestações em quadros de doença de Alzheimer e esclerose múltipla, e possivelmente de mal de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian and Coyle, 1996; Vodovotz et al., 1996). Os dados epidemiológicos indicam que o uso crônico dos anti-inflamatórios não esteroides (NSAID), que bloqueiam a síntese de prostaglandinas a partir do araquidonato, reduz consideravelmente o risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer (McGeer et al., 1996; Stewart et al., 1997). Portanto, os agentes que bloqueiam a formação de NO e prostaglandinas podem ser usados em estratégias de prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas. As terapias candidatas para o tratamento bem sucedido desse tipo de doença normalmente precisam ser capazes de penetrar a barreira hematoencefálica. Vide, por exemplo, a Patente 2009/0060873 publicada nos EUA, integralmente incorporada neste documento como referência.
C. Neuroinflamação
[0167] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com neuroinflamação. A neuroinflamação envolve a ideia de que as respostas e ações microgliais e astrocitárias no sistema nervoso central tem características típicas das inflamações, e de que essas respostas são centrais para a patogênese e progressão de uma grande variedade de distúrbios neurológicos. Essa ideia surgiu no campo da doença de Alzheimer (Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988), revolucionando o entendimento da doença (Akiyama et al., 2000). A aplicação dessas ideias já se estendeu a outras doenças neurodegenerativas (Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson, 2001), doenças isquêmicas/tóxicas (Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999), biologia tumoral (Graeber et al., 2002) e até ao desenvolvimento cerebral normal.
[0168] A neuroinflamação incorpora um amplo espectro de respostas celulares complexas que incluem a ativação da microglia e dos astrócitos, bem como a indução de citocinas, quimiocinas, proteínas complementares, proteínas de fase aguda, lesões oxidativas e processos moleculares relacionados. Esses eventos podem ter efeitos nocivos sobre o funcionamento dos neurônios, levando a lesões neuronais com posterior ativação da glia e, em última instância, neurodegeneração.
D. Tratamento de insuficiência renal
[0169] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com insuficiência renal. Vide o Pedido de Patente 12/352.473 dos Estados Unidos, integralmente incorporado a este documento como referência. Outro aspecto desta invenção se refere a novos métodos e compostos para tratamento e prevenção de doenças renais. A insuficiência renal, que resulta na depuração insatisfatória de resíduos metabólicos do sangue e em concentrações sanguíneas anormais de eletrólitos, é um problema médico de importância considerável em todo o mundo, principalmente nos países desenvolvidos. O diabetes e a hipertensão estão entre as principais causas da insuficiência renal crônica, também conhecida como doença renal crônica, mas esta também está associada a outros quadros, como lúpus. A insuficiência renal aguda pode ser causada pela exposição a determinados medicamentos (por exemplo, acetaminofeno) ou produtos químicos tóxicos, e também por lesões de isquemia-reperfusão associadas a quadros de choque ou procedimentos cirúrgicos como transplantes, e pode eventualmente resultar em insuficiência renal crônica. Em muitos pacientes, a insuficiência renal progride para um estágio em que o paciente precisa de diálise frequente ou transplante renal para continuar vivendo. Ambos os procedimentos são altamente invasivos e associados a efeitos colaterais importantes, além de outros problemas relacionados à qualidade de vida do paciente. Embora haja tratamentos eficazes para algumas das complicações da insuficiência renal, como hiperparatireoidismo e hiperfosfatemia, por exemplo, não há tratamentos disponíveis que desacelerem ou revertam a progressão subjacente da insuficiência renal. Portanto, quaisquer agentes que possam reduzir o comprometimento da função renal representariam um avanço considerável no tratamento da insuficiência renal.
[0170] A inflamação contribui consideravelmente para a patologia da doença renal crônica. Há também uma forte conexão entre os mecanismos do estresse oxidativo e da disfunção renal. A via de sinalização do NF-KB tem um papel importante na doença renal crônica, já que o NF-KB regula a transcrição da MCP-1, uma quimiocina responsável pelo recrutamento de monócitos/macrófagos durante uma resposta inflamatória, o que eventualmente causa danos aos rins (Wardle, 2001). A via Keap1/Nrf2/ARE controla a transcrição de diversos genes que codificam enzimas antioxidantes, inclusive a heme oxigenase-1 (HO-1). A ablação do gene do Nrf2 em fêmeas de camundongo resulta no desenvolvimento de um quadro semelhante à glomerulonefrite por lúpus (Yoh et al., 2001). Além disso, diversos estudos demonstraram que a expressão da HO-1 é induzida em resposta aos danos renais e à inflamação, e que essa enzima e seus respectivos produtos - a bilirrubina e o monóxido de carbono - têm um papel importante na proteção dos rins (Nath et al., 2006).
[0171] O glomérulo e a cápsula de Bowman que o circunda constituem a unidade funcional básica dos rins. A taxa de filtração glomerular (GFR) é a medida padrão da função renal. A depuração de creatinina é frequentemente usada para medir a GFR. Entretanto, o nível sérico de creatinina é normalmente usado como uma medida alternativa à depuração de creatinina. Por exemplo, níveis excessivos de creatinina sérica geralmente são aceitos como indicadores de função renal inadequada, e a redução da creatinina sérica ao longo do tempo é aceita como indicador de melhora da função renal. Os níveis normais de creatinina no sangue ficam aproximadamente entre 0,6 e 1,2 miligrama (mg) por decilitro (dl) em machos adultos e 0,5 a 1,1 miligrama por decilitro em fêmeas adultas.
[0172] Pode ocorrer lesão renal aguda após isquemia-reperfusão, tratamento com determinados agentes farmacológicos, como cisplatina e rapamicina, e injeção intravenosa de radiocontraste usado em exames de diagnóstico por imagem. Assim como na doença renal crônica, a inflamação e o estresse oxidativo também contribuem para a patologia da lesão renal aguda. O mecanismo molecular subjacente da nefropatia induzida por radiocontraste ainda não está bem explicado; entretanto, é provável que uma combinação de eventos, incluindo a vasoconstrição prolongada, a autorregulação renal e a toxicidade direta do meio de contraste, contribua para a ocorrência da insuficiência renal (Tumlin et al., 2006). A vasoconstrição resulta na diminuição do fluxo sanguíneo nos rins, o que causa isquemia-reperfusão e a produção de espécies reativas de oxigênio. A HO-1 é intensamente induzida sob essas condições e, conforme demonstrado, previne lesões de isquemia-reperfusão em diferentes órgãos, inclusive nos rins (Nath et al., 2006). Essa proteção conferida pela indução da HO-1 foi especificamente demonstrada em um modelo de nefropatia induzida por radiocontraste em ratos (Goodman et al., 2007). A reperfusão também induz uma resposta inflamatória, parcialmente relacionada à ativação da sinalização do NF- B (Nichols, 2004). O NF-KB já foi proposto como alvo de estratégias terapêuticas para prevenção de danos aos órgãos (Zingarelli et al., 2003).
E. Doença cardiovascular
[0173] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com doença cardiovascular. Vide o Pedido de Patente 12/352.473 dos Estados Unidos, integralmente incorporado a este documento como referência. A doença cardiovascular está entre as causas mais importantes de mortalidade em todo o mundo e é a principal causa de mortalidade em muitos países desenvolvidos. A etiologia da doença cardiovascular é complexa, mas a maioria das causas estão relacionadas ao suprimento inadequado ou completamente interrompido de sangue a um órgão ou tecido crítico. Frequentemente, esses quadros surgem a partir da ruptura de uma ou mais placas ateroscleróticas, o que leva à formação de trombos que bloqueiam o fluxo sanguíneo em um vaso importante. Essa trombose é a causa principal dos ataques cardíacos, nos quais uma ou mais artérias coronárias ficam bloqueadas e o fluxo sanguíneo para o coração é interrompido. A isquemia resultante danifica profundamente o tecido cardíaco, tanto pela falta de oxigênio durante o evento isquêmico quanto pela formação excessiva de radicais livres após o restabelecimento do fluxo sanguíneo (fenômeno conhecido como lesão de isquemia- reperfusão). Danos similares ocorrem no cérebro durante um derrame trombótico, quando uma artéria ou outro vaso importante do cérebro é bloqueado por trombose. Derrames hemorrágicos, por outro lado, envolvem ruptura de um vaso sanguíneo e sangramento nos tecidos cerebrais adjacentes. Isso cria estresse oxidativo nas áreas mais próximas à hemorragia, devido à presença de grandes quantidades de hemes livres e de outras espécies reativas, e isquemia em outras partes do cérebro devido ao comprometimento do fluxo sanguíneo. A hemorragia subaracnoide, frequentemente acompanhada por vasoespasmo cerebral, também causa lesões de isquemia-reperfusão no cérebro.
[0174] Uma outra possibilidade é que a aterosclerose seja tão extensa nos vasos sanguíneos importantes a ponto de provocar estenose (estreitamento das artérias), tornando cronicamente insuficiente o fluxo sanguíneo para órgãos críticos (inclusive o coração).  Essa isquemia crônica pode levar a danos de vários tipos nos órgãos finais, inclusive hipertrofia cardíaca associada à insuficiência cardíaca congestiva.
[0175] A aterosclerose, um defeito subjacente que leva a formas diferentes de doença cardiovascular, ocorre quando um defeito físico ou lesão no revestimento (endotélio) de uma artéria desencadeia uma resposta inflamatória envolvendo a proliferação de células do músculo liso vascular e a infiltração de leucócitos nas áreas afetadas. Eventualmente, pode-se formar uma lesão complicada, conhecida como placa aterosclerótica, composta pelas células mencionadas anteriormente, combinadas com depósitos de lipoproteínas carregadoras de colesterol e com outros materiais (por exemplo, Hansson et al., 2006).
[0176] Os tratamentos farmacêuticos para doença cardiovascular incluem tratamentos preventivos, incluindo o uso de medicamentos para reduzir a pressão arterial ou os níveis circulantes de colesterol e lipoproteínas, e tratamentos para reduzir as tendências a aderência de plaquetas e outras células sanguíneas (reduzindo assim a taxa de progressão da placa e o risco de formação de trombos). Mais recentemente, foram desenvolvidos medicamentos como a estrepto- quinase e os ativadores de plasminogênio tecidual, que são usados para dissolver os trombos e restabelecer o fluxo sanguíneo. Os tratamentos cirúrgicos incluem revascularização do miocárdio para criar um abastecimento sanguíneo alternativo, angioplastia com balão para comprimir o tecido da placa e aumentar o diâmetro do lúmen arterial, e endarterectomia carotídea para remover o tecido da placa da artéria carótida. Esses tratamentos, principalmente a angioplastia com balão, podem ser complementados com o uso de stents, ou seja, tubos expansíveis desenvolvidos para proporcionar suporte às paredes arteriais nas áreas afetadas e manter a abertura dos vasos. Recentemente, tornou-se comum o uso de stents farmacológicos para prevenir a reestenose (reestreitamento das artérias) pós-cirúrgica nas áreas afetadas. Esses dispositivos são stents comuns, recobertos por uma matriz de biopolímero compatível contendo um medicamento que inibe a proliferação das células (por exemplo, paclitaxel ou rapamicina). O polímero permite a liberação lenta e localizada do medicamento na área afetada com exposição mínima dos tecidos não envolvidos. Apesar dos benefícios consideráveis oferecidos por essas abordagens, a mortalidade por doenças cardiovasculares permanece alta e ainda existem muitas necessidades não atendidas para o tratamento.
[0177] Conforme mencionado anteriormente, já foi demonstrado que a indução da HO-1 pode trazer benefícios em uma variedade de modelos de doenças cardiovasculares, e os baixos níveis de expressão da HO-1 já foram clinicamente correlacionados com a elevação do risco de doenças cardiovasculares. Os compostos desta invenção, portanto, podem ser usados no tratamento ou prevenção de uma série de doenças cardiovasculares incluindo, entre outras, aterosclerose, hipertensão, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica, AVC, hemorragia subaracnoide e reestenose.
F. Diabetes
[0178] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com diabetes. Vide o Pedido de Patente 12/352.473 dos Estados Unidos, integralmente incorporado a este documento como referência. O diabetes é uma doença complexa, caracterizada pela incapacidade do organismo de regular os níveis circulantes de glicose. Essa incapacidade pode resultar da falta de insulina, um hormônio peptídico que regula a produção e a absorção de glicose em diversos tecidos. Essa deficiência de insulina compromete a capacidade dos músculos, da gordura e de outros tecidos de absorver a glicose adequadamente, o que leva ao quadro de hiperglicemia (níveis muito altos de glicose no sangue). Normalmente, essa deficiência de insulina resulta de uma produção inadequada nas ilhotas pancreáticas. Na maioria dos casos, isso resulta da destruição autoimune dessas células, em um quadro conhecido como diabetes tipo 1 ou diabetes juvenil, ou pode também resultar de trauma físico ou outras causas.
[0179] O diabetes também pode surgir quando as células dos músculos ou do tecido adiposo não respondem bem à insulina, o que faz com que não absorvam corretamente a glicose, resultando em hiperglicemia. Esse fenômeno é conhecido como resistência à insulina e o quadro resultante é denominado diabetes tipo 2. O diabetes tipo 2, variação mais comum da doença, é frequentemente associado à obesidade e à hipertensão. A obesidade está associada a um estado inflamatório do tecido adiposo que exerce um papel supostamente importante no desenvolvimento da resistência à insulina (e.g., Hotamisligil, 2006; Guilherme et al., 2008).
[0180] O diabetes já foi associado a danos em muitos tecidos, principalmente devido à hiperglicemia (e hipoglicemia, que pode resultar de doses excessivas ou incorretamente espaçadas de insulina), uma fonte considerável de estresse oxidativo. Insuficiência renal crônica, retinopatia, neuropatia periférica, vasculite periférica e desenvolvimento de úlceras dérmicas, com ou sem cicatrização demorada, estão entre as complicações mais comuns do diabetes. Devido à capacidade de proteger contra o estresse oxidativo, principalmente pela indução da expressão da HO-1, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento de muitas complicações do diabetes. Conforme mencionado anteriormente (Cai et al., 2005), suspeita-se que a inflamação crônica e o estresse oxidativo no fígado sejam os principais fatores contribuintes para o desenvolvimento do diabetes tipo 2. Além disso, os agonistas do PPARy como, por exemplo, as tiazolidinedionas, são capazes de reduzir a resistência à insulina e são tratamentos comprovadamente eficazes para o diabetes tipo 2.
[0181] O efeito do tratamento do diabetes pode ser avaliado conforme descrito a seguir. A eficácia, tanto biológica quanto clínica, da modalidade de tratamento deve ser avaliada, se possível. Como a doença se manifesta pelo aumento dos níveis de açúcar no sangue, a eficácia biológica pode ser avaliada, por exemplo, por meio da observação do retorno dos níveis de glicose ao normal. A análise da hemoglobina glicada, também conhecida como A1c ou HbA1c, é outro parâmetro frequentemente usado para o controle dos níveis sanguíneos de glicose. A observação de desfechos clínicos indicativos de regeneração de células-b após, por exemplo, um período de 6 meses, também podem indicar a eficácia clínica do regime de tratamento.
G. Artrite reumatoide
[0182] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite reumatoide. Normalmente, os primeiros sinais da artrite reumatoide aparecem na camada de revestimento sinovial, com a proliferação dos fibroblastos sinoviais e sua adesão à superfície articular na extremidade da articulação (Lipsky, 1998). Subsequentemente, os macrófagos, as células T e outras células inflamatórias são enviadas para aarticulação, onde produzem uma série de mediadores, incluindo as citocinas interleucina-1 (IL-1), que contribuem paraas sequelas crônicas que levam à destruição do tecido ósseo e da cartilagem, e o fatorde necrose tumoral (TNF-α), que exerce um papel importante na inflamação (Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001). A concentração da IL-1 no plasma apresenta- se consideravelmente mais altaem pacientes com artrite reumatoide do que em indivíduos saudáveis e os níveis plasmáticos da IL-1 correlacionam-se de forma evidente com a atividade da doença (Eastgate et al., 1988). Além disso, os níveis da IL-1 no fluido synovial correlacionam-secom diversas características radiológicas e histológicas da artrite reumatoide (Kahle et al., 1992; Rooney et al., 1990).
[0183] Em articulações normais, os efeitos dessa e de outras citocinas pró-inflamatórias são equilibrados por uma série de citocinass anti-inflamatórias e fatores regulatórios (Burger and Dayer, 1995). A importância desse equilíbrio de citocinas pode ser vista nos pacientes com artrite reumatoide juvenil, que apresentam febre com elevações cíclicas de temperatura ao longo do dia (Prieur et al., 1987). Após cada pico de febre, um fator que bloqueia os efeitos da IL-1 pode ser encontrado no soro e na urina. Esse fator foi isolado, clonado e identificado como antagonista do receptor da IL-1 (IL-1ra), membro da família degenes da IL-1 (Hannum et al., 1990). O IL-1ra, como o próprio nome indica, éum antagonista de receptores naturais que compete com a IL-1 para se ligar aos receptores tipo I da IL-1 e, consequentemente, bloqueia os efeitosda IL-1 (Arend et al., 1998). Um excesso de 10 a 11 vezes nos níveis de IL-1ra pode ser necessário para efetivamente bloquear a IL-1; entretanto, células sinoviais isoladas de pacientes com artrite reumatoide não parecem produzir IL-1ra para contrabalancear os efeitos da IL-1 (Firestein et al., 1994; Fujikawa et al., 1995).
H. Artrite psoriática
[0184] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite psoriática. A psoríase é um distúrbio inflamatório e proliferativo da pele, com prevalência de 1,5-3%. Aproximadamente 20% dos pacientes com psoríase desenvolvem uma forma característica de artrite com diferentes padrões (Gladman, 1992; Jones et al., 1994; Gladman et al., 1995). Alguns indivíduos manifestam primeiramente os sintomas articulares mas, na maioria deles, a psoríase aparece antes. Cerca de um terço dos pacientes apresentam exacerbação simultânea da doença na pele e nas articulações (Gladman et al., 1987), e há uma relação topográfica entre as manifestações da doença nas unhas e na articulação interfalangeal distal (Jones et al., 1994; Wright, 1956). Embora os processos inflamatórios que envolvem a pele, as unhas e as articulações ainda não tenham sido elucidados, sabe-se que existe uma patologia mediada por mecanismos imunológicos associada.
[0185] A artrite psoriática é uma artropatia inflamatória crônica, caracterizada pela associação da artrite com a psoríase, que foi reconhecida como entidade clínica distinta da artrite reumatoide em 1964 (Blumberg et al., 1964). Estudos subsequentes descreveram que a artrite psoriática compartilha uma série de características genéticas, patogênicas e clínicas com outras espondiloartropatias, um grupo de doenças que inclui espondilite anquilosante, artrite reativa e artrite enteropática (Wright, 1979). A ideia de que a artrite psoriática pertence ao grupo das espondiloartropatias ganhou recentemente ainda mais respaldo após a publicação de estudos de imagem que demonstram entesite generalizada, incluindo a artrite psoriática mas não a artrite reumatoide (McGonagle et al., 1999; McGonagle et al., 1998). Mais especificamente, a entesite já foi identificada como um dos primeiros eventos que ocorrem na artrite psoriática, levando à remodelação óssea e anquilose da coluna, bem como sinovite articular quando as enteses inflamadas ficam próximas às articulações periféricas. Entretanto, a associação entre a entesite e as manifestações clínicas da artrite psoriática ainda está pouco esclarecida, já que esta última pode apresentar padrões bastante heterogêneos de envolvimento das articulações, com diferentes graus de severidade (Marsal et al., 1999; Salvarani et al., 1998). Portanto, outros fatores podem ser considerados relevantes para as diferentes características da artrite psoriática, mas apenas alguns deles (como a expressão da molécula HLA-B27, intimamente associada com a doença axial) já foram identificados. Consequentemente, ainda é difícil mapear as manifestações da doença a ponto de identificar mecanismos patogênicos específicos, o que faz com que o tratamento desses quadros continue sendo predominan-tementeempírico.
[0186] Alguns estudos de famílias sugeriram que existe contribuição genética para o desenvolvimento da artrite psoriática (Moll and Wright,1973). Considera-se que outras formas inflamatórias e crônicas de artrite, como a espondilite anquilosante e a artrite reumatoide, apresentam bases genéticas complexas. Entretanto, o componente genético da artrite psoriática é difícil de avaliar, por diversos motivos. Há evidências convincentes de que existe uma predisposição genética para a psoríase isolada, que pode mascarar os fatores genéticos relevantes para o desenvolvimento da artrite psoriática. Embora a maior parte das pessoas considerem a artrite psoriática uma doença distinta, às vezes existe uma sobreposição fenotípica com a artrite reumatoide e a espondilite anquilosante. Além disso, a própria artrite psoriática não é um quadro homogêneo e diversos subgrupos já foram propostos.
[0187] Quantidades elevadas do TNF-a já foram relatadas, tanto na pele com psoríase (Ettehadi et al., 1994) quanto no fluido sinovial (Partsch et al., 1997). Estudos recentes demonstraram os benefícios de tratamentos anti-TNF em casos deartrite psoriática (Mease et al., 2000) e espondilite anquilosante (Brandt et al., 2000).
I. Artrite reativa
[0188] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite reativa. Na artrite reativa, o mecanismo dos danos articulares ainda não foi esclarecido, mas é provável que as citocinas exerçam um papel crítico. Há relatos de perfil Th1 predominante, altos níveis de interferon gama (IFN-y) e baixos níveis de interleucina 4 (IL-4) (Lahesmaa et al., 1992; Schlaak et al., 1992; Simon et al., 1993; Schlaak et al., 1996; Kotake et al., 1999; Ribbens et al., 2000), mas diversos estudos demonstraram predominância relativa da IL-4e da IL-10, e ausência relativa do IFN-y e do fato de necrose tumoral alfa (TNF-α) na membrana (Simon et al., 1994; Yin et al., 1999) e no fluido sinovial (Yin et al., 1999; Yin et al., 1997) de pacientes com artrite reativa em comparação a pacientes com artrite reumatoide . Um nível mais baixo de secreção de TNF-α em pacientes com artrite reativaem comparação aos pacientes com artrite reumatoide também foi relatado após a estimulação ex vivo de células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMC) (Braun et al., 1999).
[0189] Alguns argumentos afirmam que a eliminação de bactérias associadas à artrite reativa requer a produção de níveis apropriados de IFN-y e TNF-α, enquanto IL-10 atua suprimindo essas respostas (Autenrieth et al., 1994; Sieper and Braun, 1995). A IL-10 é uma citocina regulatória que inibe a síntese da IL-12 e do TNF-y por macrófagos ativados (de Waal et al., 1991; Hart et al., 1995; Chomarat et al., 1995) e do IFN-y pelas células T (Macatonia et al., 1993).
J. Artrite enteropática
[0190] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite enteropática. Normalmente, a artrite enteropática ocorre em combinação com doenças inflamatórias do intestino, como doença de Crohn ou colite ulcerativa. Pode também afetar a coluna e as articulações sacroilíacas. A artrite enteropática envolve as articulações periféricas, normalmente nas extremidades inferiores, como joelhos e tornozelos. O quadro frequentemente envolve apenas algumas poucas articulações e pode acompanhar de perto o quadro intestinal. Isso ocorre em aproximadamente 11% dos pacientes com colite ulcerativa e 21% dos pacientes com doença de Crohn. A sinovite é geralmente autolimitada e não deformante.
[0191] As artropatias enteropáticas incluem uma série de quadros reumatológicos com uma associação a patologias gastrointestinais. Esses quadros incluem artrite reativa (ou seja, relacionada a infecções) causada por bactérias (por exemplo, Shigella, Salmonella, Campylobacter, espécies de Yersinia, Clostridium difficile), parasitas (por exemplo, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Giardia lamblia, Ascaris lumbricoides, espécies de Cryptosporidium), e espondiloartropatias associadas a doenças inflamatórias intestinais. Outros quadros e distúrbios incluem bypass intestinal (jejunoileal), artrite, doença celíaca, doença de Whipple e colite colagenosa.
K. Artrite reumatoide juvenil
[0192] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite reumatoide juvenil. A artrite reumatoide juvenil, um termo que descreve a forma de artrite mais prevalente entre as crianças, aplica-se a uma família de doenças caracterizadas por inflamação crônica e hipertrofia das membranas sinoviais. O termo apresenta pontos de intersecção, sem ser completamente sinônimo, com a família de doenças denominadas artrite crônica juvenil e/ou artrite idiopática juvenil na Europa.
[0193] Os sistemas imunitários inato e adaptativo usam diversos tipos de células, uma ampla gama de superfícies celulares e proteínas secretadas e redes interconectadas de retroalimentação positiva e negativa (Lo et al., 1999). Além disso, embora possam, em teoria, ser separados, os ramos inato e adaptativo do sistema imunológico são funcionalmente interligados (Fearon and Locksley, 1996), e os eventos patológicos que ocorrem nesses pontos de intersecção são provavelmente bastante relevantes para o nosso entendimento da patogênese das formas adulta e infantil da artrite crônica (Warrington, et al., 2001).
[0194] A artrite reumatoide juvenil poliarticular é um subtipo clinic distinto, caracterizado por inflamação e proliferação sinovial em múltiplas articulações (quatro ou mais), incluindo as pequenas articulações das mãos (Jarvis, 2002). Esse subtipo de artrite reumatoide juvenil pode ser grave, devido ao envolvimento de múltiplas articulações e sua capacidade de progredir rapidamente ao longo do tempo. Embora clinicamente distinta, a artrite reumatoide juvenil não é homogênea, e os pacientes apresentam diferentes manifestações, idades de início, prognósticos e respostas terapêuticas. Essas diferenças refletem a variabilidade da natureza dos ataques imunológicos e inflamatórios que podem ocorrer em doenças como essa (Jarvis, 1998).
L. Artrite inflamatória inicial
[0195] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite inflamatória inicial. A manifestação clínica das diferentes artropatias inflamatórias é semelhante nos estágios iniciais dessas doenças. Consequentemente, muitas vezes é difícil distinguir os pacientes com risco de desenvolver um quadro grave e persistente de sinovite, que leva a danos erosivos nas articulações, daqueles em que a artrite apresenta um quadro mais autolimitado. Essa distinção é muito importante para estabelecer uma estratégia terapêutica correta, tratando agressivamente os pacientes com doença erosiva e evitando toxicidades desnecessárias nos pacientes com quadros mais autolimitados. Os critérios clínicos atuais para o diagnóstico de artropatias erosivas como, por exemplo, artrite reumatoide, são menos eficazes nos estágios iniciais da doença, e os marcadores tradicionais de atividade da doença, como contagens de articulações e resposta de fase aguda, não identificam corretamente os pacientes com maior probabilidade de apresentar resultados insatisfatórios (Harrison et al., 1998). Os parâmetros que refletem os eventos patológicos ocorridos no sinóvio provavelmente têm maior valor prognóstico.
[0196] Os esforços recentes para identificar os fatores preditivos de resultados insatisfatórios em estágios iniciais da artrite inflamatória detectaram a presença de autoanticorpos específicos da artrite reumatoide, particularmente anticorpos contra peptídeos citrulinados, a serem associados com quadros erosivos e persistentes da doença nas coortes com artrite inflamatória inicial. Com base nisso, um peptídeo citrulinado cíclico (CCP) foi desenvolvido para ajudar na identificação de anticorpos anti-CCP no soro dos pacientes. Usando essa metodologia, demonstrou-se que a presença de anticorpos anti-CCP é específica e sensível para artrite reumatoide, é possível fazer a distinção entre artrite reumatoide e outras artropatias, e potencialmente prever quadros erosivos e persistentes de sinovite antes da respectiva manifestação clínica. Outro fator importante é que os anticorpos anti-CCP são frequentemente detectáveis no soro, muitos anos antes dos sintomas clínicos, o que sugere que eles podem refletir alguns eventos imunológicos subclínicos (Nielen et al., 2004; Rantapaa-Dahlqvist et al., 2003).
M. Espondilite anquilosante
[0197] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com espondilite anquilosante. A espondilite anquilosante é uma subcategoria dentro da classificação mais ampla das doenças denominadas espondiloartropatias. Os pacientes acometidos com os diversos tipos de espondiloartropatia apresentam etiologias que frequentemente variam bastante, desde infecções bacterianas até heranças genéticas. Mesmo assim, em todos os subgrupos, o resultado final do processo patológico é a artrite axial. Apesar das diferenças clínicas observadas nos estágios iniciais das diversas populações de pacientes, muitos deles acabam apresentando um quadro quase idêntico cerca de 10 a 20 anos após o início da doença. Estudos recentes sugerem que o tempo médio até o diagnóstico clínico da espondilite anquilosante desde o início da doença é de 7,5 anos (Khan, 1998). Os mesmos estudos sugerem que as espondiloartropatias podem apresentar uma prevalência próxima à da artrite reumatoide (Feldtkeller et al., 2003; Doran et al., 2003).
[0198] A espondilite anquilosante é um distúrbio reumático inflamatório sistêmico do esqueleto axial, com ou sem manifestações extraesqueléticas. As articulações sacroilíacas e a coluna são as  principais áreas afetadas, mas também podem estar envolvidas as articulações do quadril e dos ombros e, menos frequentemente, articulações periféricas ou determinadas estruturas extra-articulares como os olhos, o sistema circulatório, o sistema nervoso e o sistema gastrointestinal. A etiologia ainda não foi totalmente elucidada (Wordsworth, 1995; Calin and Taurog, 1998). A doença está intimamente associada com o importante alelo de classe I (MHC I) de histocompatibilidade HLA-B27 (Calin and Taurog, 1998). A espondilite anquilosante afeta os indivíduos na juventude e é uma doença muito temida, que pode causar dor crônica e danos irreversíveis aos tendões, articulações e ossos (Brewerton et al., 1973a; Brewerton et al., 1973b; Schlosstein et al., 1973). A espondilite anquilosante pode ocorrer isolada ou em associação com outra forma de espondiloartropatia, como artrite reativa, psoríase, artrite psoriática, entesite, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável ou doença de Crohn, caso em que é classificada como espondilite anquilosante secundária.
[0199] Normalmente, os locais afetados incluem as articulações discovertebral, apofisária, costovertebral e costotransversa da coluna, e as estruturas ligamentares paravertebrais. A inflamação das enteses, que são áreas de ligação musculotendinosa e ligamentar aos ossos, também é um fator importante nessa doença (Calin and Taurog, 1998). Sabe-se que o local da entesite é infiltrado por células plasmáticas, linfócitos e células polimorfonucleares. O processo inflamatório frequentemente resulta em anquilose gradual, fibrosa e óssea (Ball, 1971; Khan, 1990).
[0200] O diagnóstico tardio é comum porque os sintomas são normalmente atribuídos a problemas de coluna mais comuns. A perda drástica de flexibilidade na coluna lombar é um dos primeiros sinais da espondilite anquilosante. Outros sintomas comuns incluem dor crônica e rigidez na parte inferior da coluna, geralmente começando onde a lombar se une com a pelve, ou quadril. Embora a maioria dos sintomas comecem na lombar ou na região sacroilíaca, o pescoço e a coluna dorsal também podem estar envolvidos. A artrite também pode ocorrer nos ombros, no quadril e nos pés. Alguns pacientes apresentam inflamação dos olhos, e casos mais graves devem ser observados para verificação de envolvimento das válvulas cardíacas.
[0201] A manifestação mais frequente é a dor nas costas, mas a doença pode começar de forma atípica nas articulações periféricas - principalmente nas crianças e mulheres - e, raramente, com irite aguda (uveíte anterior). Outros sintomas e sinais iniciais são limitação da expansão torácica devido a envolvimento costovertebral difuso, febre de baixo grau, fadiga, anorexia, perda de peso e anemia. Dor nas costas recorrente, geralmente noturna e de intensidade variável também pode ser uma queixa eventual, pois a rigidez matinal é normalmente aliviada pela atividade física. A postura flexionada ou inclinada alivia a dor nas costas e o espasmo muscular paraespinhal; consequentemente, é comum observar um certo grau de cifose nos pacientes não tratados.
[0202] As manifestações sistêmicas ocorrem em 1/3 dos pacientes. Recorrente e normalmente autolimitada, a irite aguda (uveíte anterior) raramente é prolongada e grave o suficiente para comprometer a visão. Sinais neurológicos podem eventualmente resultar da radiculite de compressão ou dor ciática, fratura vertebral ou subluxação, e síndrome da cauda equina (que consistem em impotência, incontinência urinária noturna, sensação diminuída na bexiga e no reto e ausência de reflexos aquileus). As manifestações cardiovasculares podem incluir insuficiência aórtica, angina, pericardite e anormalidades eletrocardiográficas. Raramente, pode ocorrer fibrose do lobo pulmonar superior, com cavitação ocasional, que pode ser confundida com tuberculose, e complicada por infecção por Aspergillus.
[0203] A espondilite anquilosante é caracterizada por acessos leves a moderados de espondilite ativa, alternados com períodos de inflamação quase ou totalmente inativa. O tratamento adequado, para a maioria dos pacientes, resulta em mínima ou nenhuma incapacidade e permite uma vida plena e produtiva, apesar da rigidez na coluna. Às vezes, a evolução é grave e progressiva, resultando em deformidades pronunciadas e incapacitantes. O prognóstico é bastante negativo para os pacientes com irite refratária e para os raros casos de amiloidose secundária.
N. Colite ulcerativa
[0204] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com colite ulcerativa. A colite ulcerativa é uma doença que causa inflamação e feridas, conhecidas como úlceras, no revestimento do intestino grosso. A inflamação geralmente ocorre no reto e na parte inferior do cólon, mas pode afetar toda a extensão deste último. A colite ulcerativa raramente acomete o intestino delgado, exceto a porção final deste, denominada íleo terminal. A colite ulcerativa também é conhecida como colite ou proctite. A inflamação faz com que o cólon se esvazie frequentemente, causando diarreia. As úlceras se formam em locais onde a inflamação causa a morte das células do revestimento do cólon; as úlceras sangram e produzem pus.
[0205] A colite ulcerativa é uma doença inflamatória do intestino, nome geral para as doenças que causam inflamações nos intestinos delgado e grosso. A colite ulcerativa pode ser difícil de diagnosticar, porque os sintomas são similares aos de outros distúrbios intestinais e outro tipo de doença inflamatória do intestino, a doença de Crohn. A doença de Crohn é diferente da colite ulcerativa porque a primeira causa uma inflamação mais profunda na parede intestinal. Além disso, a doença de Crohn geralmente ocorre no intestino delgado, embora possa também ocorrer na boca, esôfago, estômago, duodeno, intestino grosso, apêndice e ânus.
[0206] A colite ulcerativa pode ocorrer em pessoas de qualquer idade, mas normalmente começa entre os 15 e 30 anos e, menos frequentemente, entre os 50 e 70 anos. As crianças e adolescentes às vezes desenvolvem a doença. A colite ulcerativa acomete homens e mulheres igualmente, e parece ter algum tipo de predisposição genética. Há muitas teorias sobre as causas da colite ulcerativa, mas nenhum deles foi comprovada. A teoria mais conhecida é a de que o sistema imunológico reage a um vírus ou bactéria, causando inflamação contínua da parede intestinal. Os indivíduos com colite ulcerativa apresentam anomalias do sistema imunológico, mas os médicos não sabem se essas anomalias são uma causa ou uma consequência da doença. A colite ulcerativa não é causada por estresse emocional nem por sensibilidade a determinados tipos de alimentos ou produtos industrializados, mas esses fatores podem desencadear os sintomas em algumas pessoas.
[0207] Os sintomas mais comuns da colite ulcerativa são dor abdominal e diarreia com sangue. Os pacientes também podem apresentar fadiga, perda de peso, perda de apetite, sangramento retal e perda de fluidos corporais e nutrientes. Cerca de metade dos pacientes apresentam sintomas leves. Outros apresentam febre frequente, diarreia com sangue e cólicas abdominais intensas. A colite ulcerativa também pode causar problemas como artrite, inflamação nos olhos, doenças do fígado (hepatite, cirrose e colangite esclerosante primária). Ninguém sabe ao certo por que os problemas ocorrem fora do cólon. Os cientistas acreditam que essas complicações possam ocorrer quando o sistema imunológico desencadeia processos inflamatórios em outras partes do corpo. Alguns desses problemas desaparecem depois que a colite é tratada.
[0208] Uma avaliação física detalhada e uma série de outros exames podem ser necessários para o diagnóstico da colite ulcerativa.  Os exames de sangue podem ser feitos para verificar a presença de anemia, o que poderia indicar sangramento no cólon ou no reto. Os exames de sangue também podem revelar uma alta contagem de leucócitos, que sinaliza inflamação em alguma parte do organismo. Pelo exame de fezes, o médico pode detectar sangramento ou infecção no cólon ou no reto. O médico pode realizar uma colonoscopia ou sigmoidoscopia. Ambos exames envolvem a inserção de um endoscópio - um tubo iluminado longo e flexível, conectado a um computador e um monitor de TV - no ânus para visualizar o interior do cólon e do reto. O médico consegue ver se há inflamação, sangramento ou úlceras na parede do cólon. Durante o exame, o médico pode fazer uma biópsia, que envolve a coleta de uma amostra de tecido do revestimento do cólon para análise por microscopia. Também pode ser necessário realizar um raio-x de cólon com enema de bário. Este procedimento envolve o preenchimento do cólon com bário, uma solução branca saturada. O bário aparece em branco no filme de raio- x, permitindo que o médico visualize o cólon claramente, incluindo quaisquer úlceras ou anormalidades que possam estar presentes.
[0209] O tratamento para colite ulcerativa depende da intensidade da doença. A maioria das pessoas são tratadas com medicamentos. Nos casos mais graves, o paciente pode precisar de cirurgia para remoção da porção acometida do cólon. A cirurgia é a única cura para a colite ulcerativa. Algumas pessoas, cujos sintomas são desencadeados por determinados alimentos, conseguem controlar os sintomas, evitando esses alimentos que agridem o intestino, como comidas temperadas, frutas e legumes crus, ou lactose. As pessoas podem manifestar a colite ulcerativa de formas diferentes e, portanto, o tratamento deve ser adaptado para cada indivíduo. O suporte emocional e psicológico é importante. Algumas pessoas apresentam remissão - períodos em que os sintomas desaparecem - por meses, ou até anos.  Entretanto, os sintomas da maioria dos pacientes mais tarde retornam. Esse padrão mutável da doença significa que nem sempre é possível dizer se o tratamento foi eficaz. Algumas pessoas com colite ulcerativa podem precisar de atendimento médico por algum tempo, com consultas regulares para monitoração do quadro.
O. Doença de Crohn
[0210] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com doença de Crohn. A imunossupressão também já foi testada como tratamento para outro distúrbio, a doença de Crohn. Os sintomas da doença de Crohn incluem inflamação intestinal e desenvolvimento de estenose e fístulas no intestino; esses sintomas são frequentemente acompanhados por neuropatias. Os anti- inflamatórios, como os 5-aminossalicilatos (por exemplo, mesalamina) ou corticosteroides são normalmente prescritos, mas nem sempre são eficazes (revisado em Botoman et al., 1998). A imunossupressão com ciclosporina, às vezes, traz benefícios aos pacientes resistentes ou intolerantes aos corticosteroides (Brynskov et al., 1989).
[0211] Os esforços para desenvolver ferramentas diagnósticas e terapêuticas contra a doença de Crohn têm se concentrado no papel central das citocinas (Schreiber, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998). As citocinas são pequenas (5 a 20 kD) proteínas ou fatores secretados, com feitos específicos nas interações célula-a-célula, na comunicação intercelular ou no comportamento de outras células. As citocinas são produzidas pelos linfócitos, principalmente linfócitos TH1 e TH2, monócitos, macrófagos intestinais, granulócitos, células epiteliais e fibroblastos (revisado em Rogler and. Andus, 1998; Galley and Webster, 1996). Algumas citocinas são pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-a, IL- 1(a e β), IL-6, IL-8, IL-12, ou fator inibitório da leucemia [LIF]); outras são anti-inflamatórias (por exemplo, antagonista do receptor da IL-1, IL- 4, IL-10, IL-11 e TGF-β). Entretanto, pode haver sobreposição e redundância funcional nos efeitos dessas citocinas sob determinadas circunstâncias inflamatórias.
[0212] Em casos ativos da doença de Crohn, concentrações elevadas de TNF-α e IL-6 são secretadas na circulação, e TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 são produzidos localmente em excesso pelas células da mucosa (id.; Funakoshi et al., 1998). Essas citocinas podem ter efeitos de amplo alcance nos sistemas fisiológicos, inclusive no desenvolvimento ósseo, hematopoiese, bem como nas funções do fígado, da tireoide e neuropsiquiátrica. Além disso, um desequilíbrio da razão IL-1β/IL-1ra, a favor das IL-1β pró-inflamatórias, foi observado em pacientes com a doença de Crohn (Rogler and Andus, 1998; Saiki et al., 1998; Dionne et al., 1998; consultar Kuboyama, 1998). Um estudo sugeriu que perfis de citocinas em amostras de fezes podem ser uma ferramenta eficiente para o diagnóstico da doença de Crohn (Saiki et al., 1998).
[0213] Os tratamentos propostos para a doença de Crohn incluem o uso de diversos antagonistas de citocinas (por exemplo, IL-1ra), inibidores de citocinas (por exemplo, de enzimas conversoras de IL-1β e antioxidantes) e anticorpos anticitocina (Rogler and Andus, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998; Reimund et al., 1998; Lugering et al., 1998; McAlindon et al., 1998). Os anticorpos monoclonais contra o TNF- α foram particularmente testados com algum sucesso no tratamento da doença de Crohn (Targan et al., 1997; Stack et al., 1997; van Dullemen et al., 1995). Esses compostos podem ser usados em terapias combinadas com os compostos desta invenção.
[0214] Outra estratégia de tratamento da doença de Crohn concentra-se na erradicação, ao menos parcial, da comunidade bacteriana que possa estar desencadeando a resposta inflamatória, através de sua substituição por outra comunidade, não patogênica. Por exemplo, a Patente 5.599.795 dos EUA fornece um método de prevenção e tratamento da doença de Crohn em pacientes humanos. O método consiste na esterilização do trato intestinal com pelo menos um antibiótico, e pelo menos um agente antifúngico para exterminar a flora existente, e a substituição dessa flora com bactérias diferentes, selecionadas e bem caracterizadas, retiradas de pacientes normais. Borody anunciou um método de tratamento para a doença de Crohn que consiste na remoção, ao menos parcial, da microflora intestinal existente por meio de lavagem, seguida pela substituição com uma nova comunidade bacteriana proveniente do inóculo fecal de um doador humano livre de doenças, ou de uma composição contendo espécies de Bacteroides e Escherichia coli. (Patente 5.443.826 dos EUA)
P. Lúpus eritematoso sistêmico
[0215] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico também não têm ainda nenhuma causa identificada. O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença reumática autoimune, caracterizada pelo depósito de autoanticorpos e complexos imunes sobre os tecidos, levando a lesões (Kotzin, 1996). Ao contrário de doenças autoimunes como esclerose múltipla ou diabetes mellitus tipo 1, o lúpus eritematoso sistêmico pode envolver diretamente mais de um sistema de órgãos, com manifestações clínicas diversas e variáveis (revisado por Kotzin and O'Dell, 1995). Por exemplo, alguns pacientes podem apresentar principalmente erupções cutâneas e dor nas articulações, demonstrar remissões espontâneas e exigir doses baixas de medicamentos. Por outro lado, alguns pacientes apresentam comprometi-mento renal grave e progressivo, que requer tratamento com altas doses de esteroides e medicamentos citotóxicos como, por exemplo, a ciclofosfamida (Kotzin, 1996).
[0216] O principal indicador sorológico do lúpus eritematoso sistêmico e o principal teste diagnóstico disponível baseiam-se em níveis séricos elevados de anticorpos IgG para componentes de núcleo  celular, como DNA de fita dupla (dsDNA), DNA de fita simples (ss-DNA) e cromatina. Entre esses anticorpos, o anticorpo IgG anti-dsDNA exerce um papel importante no desenvolvimento da glomerulonefrite causada por lúpus (G N) (Hahn and Tsao, 1993; Ohnishi et al., 1994). A glomerulonefrite é um quadro sério, no qual as paredes dos capilares dos glomérulos que purificam o sangue nos rins tornam-se espessas em decorrência do crescimento do lado epitelial das membranas basais glomerulares. A doença normalmente é crônica e progressiva, e pode levar à insuficiência renal.
Q. Síndrome do intestino irritável
[0217] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com síndrome do intestino irritável. A síndrome do intestino irritável é um distúrbio funcional, caracterizado por dor abdominal e alteração dos hábitos intestinais. Essa síndrome pode começar na juventude e pode estar associada com limitações consideráveis. Essa síndrome não é um distúrbio homogêneo. Na verdade, alguns subtipos da síndrome do intestino irritável já foram descritos, partindo dos sintomas predominantes - diarreia, constipação ou dor. Na ausência dos sintomas de "alarme", como febre, perda de peso e sangramento gastrointestinal, alguns exames são necessários. Após o diagnóstico da síndrome do intestino irritável, uma estratégia de tratamento integrado pode reduzir efetivamente a gravidade dos sintomas. A síndrome do intestino irritável é um distúrbio comum, embora os índices de prevalência possam variar. Em geral, a síndrome do intestino irritável acomete 15% dos adultos norte-americanos e ocorre com uma frequência três vezes maior nas mulheres do que nos homens (Jailwala et al., 2000).
[0218] A síndrome do intestino irritável motiva cerca de 2,4 a 3,5 milhões de consultas médicas por ano. Além de ser o quadro mais comum examinado por gastroenterologistas, é também o quadro gastrointestinal mais comum examinado pelos clínicos gerais (Everhart et al., 1991; Sandler, 1990).
[0219] A síndrome do intestino irritável gera muitas despesas. Comparados aos indivíduos sem sintomas intestinais, os pacientes com síndrome do intestino irritável faltam três vezes mais ao trabalho e têm maior probabilidade de ligar para avisar que estão doentes (Drossman et al., 1993; Drossman et al., 1997). Além disso, os indivíduos com síndrome do intestino irritável gastam centenas de dólares a mais com despesas de saúde, em comparação a indivíduos sem distúrbios intestinais (Talley et al., 1995).
[0220] Nenhuma anomalia específica é responsável pelas exacerbações ou remissões da dor abdominal e das alterações intestinais nos pacientes com síndrome do intestino irritável. A teoria da síndrome do intestino irritável atualmente sugere uma desregulação em múltiplos níveis do eixo cérebro-intestino. Fatores como dismotilidade, hipersensibilidade visceral, modulação anormal do sistema nervoso central (SNC) e infecção já foram associados. Além disso, fatores psicossociais também exercem um papel importante. A motilidade anormal do intestino já é considerada, há bastante tempo, um fator relevante na patogênese da síndrome do intestino irritável. Já foi demonstrado que o tempo de trânsito no intestino delgado após a refeição é mais curto nos pacientes com síndrome do intestino irritável com diarreia predominante do que nos pacientes com os subtipos com constipação predominante ou dor predominante (Cann et al., 1983).
[0221] Nos estudos do intestino delgado em jejum, a presença de contrações, tanto discretas e agrupadas quanto prolongadas e propagadas, já foi relatada nos pacientes com síndrome do intestino irritável (Kellow and Phillips, 1987). Esses pacientes também apresentam dor com contrações irregulares com maior frequência do que os indivíduos saudáveis (Kellow and Phillips, 1987; Horwitz and Fisher, 2001)
[0222] Esses fatores de motilidade não são os únicos responsáveis pelo complexo de sintomas apresentado pelos pacientes com síndrome do intestino irritável; na verdade, a maioria desses pacientes não tem nenhum problema demonstrável (Rothstein, 2000). Os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam aumento da sensibilidade à dor visceral. Estudos envolvendo a distensão do cólon retossigmoide usando um balão demonstraram que os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam dor e estufamento com volumes muito mais baixos do que indivíduos do grupo de controle (Whitehead et al., 1990). Esses pacientes mantêm sua percepção normal dos estímulos somáticos.
[0223] Muitas teorias já foram propostas para explicar esse fenômeno. Por exemplo, os receptores nas vísceras podem apresentar sensibilidade elevada em resposta à distensão ou ao conteúdo intraluminal. Os neurônios no chifre dorsal da medula espinhal podem apresentar excitabilidade elevada. Além disso, a alteração do processamento das sensações pelo SNC também pode estar envolvida (Drossman et al., 1997). Estudos com imagens de ressonância magnética funcional recentemente demonstraram que, em comparação aos controles, os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam aumento da ativação do córtex cingulado anterior, um importante centro da dor, em resposta a um estímulo retal doloroso (Mertz et al., 2000).
[0224] Cada vez mais, as evidências sugerem uma relação entre a enterite infecciosa e o desenvolvimento subsequente da síndrome do intestino irritável. As citocinas inflamatórias também podem ter alguma participação. Em uma pesquisa com pacientes com histórico confirmado de gastroenterite bacteriana (Neal et al., 1997), 25% relataram alteração persistente dos hábitos intestinais. A persistência dos sintomas pode ser decorrente do estresse psicológico no momento da infecção aguda (Gwee et al., 1999).
[0225] Dados recentes sugerem que o supercrescimento bacteriano no intestino delgado pode ter influência nos sintomas da síndrome do intestino irritável. Em um estudo (Pimentel et al., 2000), 157 (78%) de 202 pacientes com síndrome do intestino irritável encaminhados para teste de hidrogênio expirado apresentaram resultados positivos para supercrescimento bacteriano. Dos 47 indivíduos que passaram por testes de acompanhamento, 25 (53%) relataram melhora nos sintomas (ou seja, dor abdominal e diarreia) após tratamento com antibióticos.
[0226] A síndrome do intestino irritável pode se manifestar na forma de diferentes sintomas. Entretanto, a dor abdominal e os hábitos intestinais alterados ainda são as principais características. O desconforto abdominal é frequentemente descrito como uma cólica, localizada no quadrante inferior esquerdo, embora a intensidade e a localização possam variar. Os pacientes podem relatar diarreia, constipação ou episódios alternados de diarreia e constipação. Os sintomas relativos à diarreia são geralmente descritos como fezes moles, de pequeno volume, às vezes com muco. Os pacientes também podem se queixar de estufamento, urgência para evacuar, evacuação incompleta e distensão abdominal. Sintomas do trato gastrointestinal superior, como refluxo gastroesofágico, dispepsia ou náusea, também podem estar presentes (Lynn and Friedman, 1993).
[0227] A persistência dos sintomas não configura indicação para outros exames; é uma característica do próprio quadro e um sintoma esperado da síndrome do intestino irritável. Avaliações diagnósticas mais abrangentes são indicadas em caso de piora ou alteração dos sintomas. As indicações para exames adicionais também incluem presença de sintomas de alarme, início dos sintomas após os 50 anos e histórico familiar de câncer de cólon. Esses exames podem incluir colonoscopia, tomografia computadorizada do abdômen e da pelve, e estudos com bário do intestino delgado ou grosso.
R. Síndrome de Sjogren
[0228] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com síndrome de Sjogren. A síndrome de Sjogren primária é uma doença autoimune sistêmica, crônica e de progressão lenta, que acomete predominantemente as mulheres de meia idade (proporção entre mulheres e homens de 9:1), embora possa ocorrer em todas as faixas etárias, inclusive na infância (Jonsson et al., 2002). É caracterizada pela infiltração linfocítica e destruição das glândulas exócrinas, infiltradas por células mononucleares como linfócitos CD4+ e CD8+, além de células B (Jonsson et al., 2002). Além disso, são observadas manifestações extraglandulares (sistêmicas) em um terço dos pacientes (Jonsson et al., 2001).
[0229] A infiltração glandular por linfócitos é uma característica progressiva (Jonsson et al., 1993) que, quando disseminada, pode substituir grandes partes dos órgãos. É interessante observar que os infiltrados glandulares, em alguns pacientes, lembram muito as microestruturas linfoides ectópicas nas glândulas salivares (denominadas centros germinativos ectópicos) (Salomonsson et al., 2002; Xanthou et al., 2001). Na síndrome de Sjogren, os CGs ectópicos são definidos como agregados de células T e B em proliferação com uma rede de células dendríticas foliculares e células endoteliais ativadas. Essas estruturas parecidas com CGs, formadas dentro do tecido alvo, também apresentam propriedades funcionais, como a produção de anticorpos (anti-Ro/SSA e anti-La/SSB) (Salomonsson and Jonsson, 2003).
[0230] Em outras doenças autoimunes sistêmicas, como a artrite reumatoide, os fatores críticos para a formação de CGs ectópicos já foram identificados. Já foi demonstrado que os tecidos sinoviais reumatoides com CGs produzem as quimiocinas CXCL13, CCL21 e a linfotoxina (LT)- β (detectada em células B do centro folicular e do manto). Uma análise de regressão multivariada desses analitos identificou a CXCL13 e a LT-β como as únicas quimiocinas preditivas de CGs na sinovite reumatoide (Weyand and Goronzy, 2003). Recentemente, foi demonstrado que a CXCL13 e a CXCR5, nas glândulas salivares, exercem um papel essencial no processo inflamatório, recrutando células B e T e, portanto, contribuindo para a neogênese linfoide e a formação de CGs ectópicos na síndrome de Sjogren (Salomonsson et al., 2002).
S. Psoríase
[0231] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com psoríase. A psoríase é uma doença crônica da pele que envolve descamação e inflamação e afeta de 2 a 2,6% da população dos Estados Unidos, ou 5,8 a 7,5 milhões de pessoas. Embora ocorra em todas as faixas etárias, a doença é mais comum entre adultos. Parece acometer igualmente os homens e as mulheres. A psoríase ocorre quando as células da pele sobem rapidamente a partir da sua camada de origem e empilham-se na superfície antes mesmo de amadurecerem. Normalmente, essa movimentação (conhecida também como turnover) leva cerca de um mês, mas na psoríase pode ocorrer em poucos dias. Na sua forma usual, a psoríase resulta em porções de pele espessas e avermelhadas (inflamadas), cobertas por escamas esbranquiçadas. Essas manchas, às vezes denominadas placas, normalmente coçam ou ficam doloridas. Geralmente ocorrem nos cotovelos, joelhos, outras partes da perna, couro cabeludo, lombar, rosto, palmas das mãos e solas dos pés, mas podem ocorrer na pele em qualquer parte do corpo. A doença também pode afetar as unhas das mãos, as unhas dos pés e as mucosas genitais ou de dentro da boca. Ao mesmo tempo em que é relativamente comum observar rachaduras na pele ao redor das articulações, aproximadamente 1 milhão de pessoas com psoríase apresentam inflamações articulares que produzem sintomas de artrite. Esse quadro é conhecido como artrite psoriática.
[0232] A psoríase é um distúrbio cutâneo causado pelo sistema imunológico, que envolve um tipo específico de leucócito conhecido como célula T. Normalmente, as células T ajudam a proteger o organismo de infecções e doenças. No caso da psoríase, as células T entram em ação por engano e tornam-se tão ativas que desencadeiam outras respostas imunes, que levam a processos inflamatórios e à aceleração do turnover epidérmico. Em cerca de um terço dos casos, há histórico familiar de psoríase. Os pesquisadores já estudaram inúmeras famílias afetadas pela psoríase e identificaram genes associados à doença. As pessoas com psoríase, às vezes, observam uma piora nos sintomas e, logo depois, uma melhora. Os fatores que podem causar crises incluem infecções, estresse e mudanças climáticas que ressequem a pele. Além disso, alguns medicamentos receitados para hipertensão, incluindo lítio e betabloqueadores, podem desencadear uma crise ou piorar a doença.
T. Doenças infecciosas
[0233] Os compostos desta invenção podem ser úteis no tratamento de doenças infecciosas, inclusive infecções virais e bacterianas. Conforme mencionado acima, essas infecções podem ser associadas a respostas inflamatórias graves, localizadas ou sistêmicas. Por exemplo, o vírus influenza pode causar inflamação grave nos pulmões e uma infecção bacteriana pode causar uma resposta hiperinflamatória sistêmica, incluindo a produção excessiva de diversas citocinas inflamatórias, o que caracteriza a sepse. Além disso, os compostos desta invenção podem inibir diretamente a replicação de patógenos virais. Estudos anteriores demonstraram que compostos relacionados, como o CDDO, conseguem inibir a replicação do HIV nos macrófagos (Vazquez et al., J. Virol. 2005 Abr;79(7):4479-91). Outros estudos indicaram que a inibição da sinalização do NF-kappa B pode inibir a replicação do vírus influenza e que as prostaglandinas ciclopentenônicas podem inibir a replicação viral (por exemplo, Mazur et al., 2007; Pica et al., 2000).
V. Formulações farmacêuticas e vias de administração
[0234] Os compostos desta invenção podem ser administrados por diferentes métodos, por exemplo, por via oral ou por injeção (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Dependendo da via de administração, os compostos ativos podem ser revestidos por um material que os proteja da ação dos ácidos e de outras condições naturais que possam desativá-los. Também podem ser administrados por perfusão/infusão contínua no local da doença ou ferimento.
[0235] Para administrar o composto terapêutico por outra via que não seja parenteralmente, pode ser necessário revesti-lo ou combiná-lo a outro material que impeça a sua inativação. O composto terapêutico pode ser administrado a um paciente usando-se um veículo apropriado, como, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Os diluentes com aplicação farmacêutica incluem as soluções-tampão salinas ou aquosas. Os lipossomas incluem emulsões de goma de milho em água- óleo-água, bem como lipossomas convencionais (Strejan et al., 1984).
[0236] O composto terapêutico também pode ser administrado por via parenteral, intraperitoneal, intraespinhal ou intracerebral. As dispersões podem ser preparadas em glicerol, em polietilenoglicóis líquidos, em misturas dessas substâncias e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, esses preparados podem conter um conservante que impeça o desenvolvimento de micro-organismos.
[0237] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem as soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água), ou as dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e suficientemente fluida para poder ser facilmente administrada em seringa. A composição deve permanecer estável durante a fabricação e o armazenamento, e deve ser conservada para ser protegida da ação contaminante de microorganismos, como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (como glicerol, propileno glicol, polietilenoglicol líquido e similares), misturas adequadas dessas substâncias e óleos vegetais. A fluidez recomendada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento como lecitina, para a manutenção do tamanho adequado das partículas em caso de dispersão, ou com o uso de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser feita usando-se diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, como, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, é preferível incluir agentes isotônicos, como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou polialcoóis, como manitol e sorbitol, na composição. Pode-se prolongar a absorção das composições injetáveis, incluindo-se agentes que retardem a absorção, como, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.
[0238] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas pela incorporação do composto terapêutico na quantidade necessária em um solvente adequado, com um ou vários ingredientes dentre os mencionados anteriormente, seguida de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação do composto terapêutico em um veículo estéril contendo um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários, dentre aqueles listados anteriormente. Em caso de pós estéreis para preparação de soluções injetáveis estéreis, o método preferencial de preparação é a secagem a vácuo e por congelamento, que produz um pó constituído pelo composto ativo (por exemplo, o composto terapêutico) e qualquer ingrediente adicional, a partir de uma solução estéril e filtrada, previamente existente.
[0239] O composto terapêutico pode ser administrado oralmente, por exemplo, em um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. O composto terapêutico e outros ingredientes também podem ser colocados em cápsulas rígidas ou gelatinosas, compactados em comprimidos ou incorporados diretamente na dieta do indivíduo. Para administração terapêutica por via oral, o composto terapêutico pode ser incorporado a excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos de dispersão oral, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias ou similares. A porcentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode variar, logicamente. A quantidade do composto terapêutico nessas composições terapêuticas aplicáveis deve ser suficiente para a obtenção de uma dose adequada.
[0240] É particularmente vantajoso formular composições parenterais na forma de unidades de dose que facilitem a administração uniforme do composto. O termo unidade de dose, conforme usado neste documento, se refere a unidades fisicamente discretas contendo doses unitárias para tratamento dos indivíduos; cada unidade contém uma quantidade predeterminada do composto terapêutico, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado quando associada ao veículo farmacêutico apropriado. As especificações das unidades de dose desta invenção são diretamente dependentes das (a) características exclusivas do composto terapêutico e do efeito terapêutico desejado, e das (b) limitações inerentes à produção desse composto terapêutico para tratamento de um quadro particular de um indivíduo.
[0241] O composto terapêutico também pode ser administrado por via tópica, na pele, nos olhos ou na mucosa. Como alternativa, quando adequado, o composto terapêutico pode ser administrado localmente nos pulmões por inalação, em uma formulação em pó ou aerossol.
[0242] Os compostos ativos são administrados em doses terapêuticas eficazes, suficientes para tratar um quadro associado a um quadro em um paciente. A "quantidade terapêutica", teoricamente, reduz a quantidade de sintomas do quadro do paciente infectado em pelo menos 20% ou, preferencialmente, em pelo menos 40% ou, mais preferencialmente, em pelo menos 60% e, ainda mais preferencialmente, em pelo menos 80% em comparação aos indivíduos não tratados. Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada em um modelo animal que possa prever a eficácia do tratamento da mesma doença em humanos, como os modelos mostrados nos exemplos e esquemas.
[0243] A quantidade real de um composto desta invenção, ou composição contendo um composto desta invenção, a ser administrada a um indivíduo pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, incluindo idade, sexo, peso corporal, gravidade do quadro, tipo de doença sendo tratada, intervenções terapêuticas prévias ou concomitantes, idiopatia do indivíduo e via de administração. Esses fatores podem ser determinados por um especialista. O profissional responsável pela administração geralmente determina a concentração do composto ativo, ou dos compostos ativos, em uma composição, e a dose, ou as doses apropriadas para cada indivíduo. A dose pode ser ajustada pelo médico do indivíduo mediante a ocorrência de complicações.
[0244] A quantidade eficaz normalmente varia aproximadamente entre 0,001 mg/kg e 1000 mg/kg, entre 0,01 mg/kg e 750 mg/kg, entre 100 mg/kg e 500 mg/kg, entre 1,0 mg/kg e 250 mg/kg, entre 10,0 mg/kg e 150 mg/kg em uma ou mais doses diárias, por um ou mais dias (dependendo, logicamente, do modo de administração e dos fatores discutidos anteriormente). Outros intervalos de dose adequados incluem 1 mg a 10.000 mg por dia, 100 mg a 10.000 mg por dia, 500 mg a 10.000 mg por dia, e 500 mg a 1.000 mg por dia. Em algumas modalidades específicas, a quantidade é inferior a 10.000 mg por dia, usando um intervalo, por exemplo, de 750 mg a 9.000 mg por dia.
[0245] A quantidade eficaz pode ser inferior a 1 mg/kg/dia, inferior a 500 mg/kg/dia, inferior a 250 mg/kg/dia, inferior a 100 mg/kg/dia, inferior a 50 mg/kg/dia, inferior a 25 mg/kg/dia ou inferior a 10 mg/kg/dia. Além disso, a quantidade pode estar no intervalo de 1 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia. Por exemplo, para o tratamento de pacientes diabéticos, a dose unitária pode ser uma quantidade que reduza os níveis de açúcar no sangue em pelo menos 40%, em comparação a indivíduos não tratados. Em outra modalidade, a dose unitária é uma quantidade que reduz o açúcar sanguíneo a níveis entre ± 10% dos níveis sanguíneos de glicose de um paciente não diabético.
[0246] Outros exemplos também podem compreender doses a partir de aproximadamente 1 micrograma/kg/peso corporal, 5 microgramas/kg/peso corporal, 10 microgramas/kg/peso corporal, 50 microgramas/kg/peso corporal, 100 microgramas/kg/peso corporal, 200 microgramas/kg/peso corporal, 350 microgramas/kg/peso corporal, 500 microgramas/kg/peso corporal, 1 miligrama/kg/peso corporal, 5 miligramas/kg/peso corporal, 10 miligramas/kg/ peso corporal, 50 miligramas/kg/peso corporal, 100 miligramas/kg/peso corporal, 200 miligramas/kg/peso corporal, 350 miligramas/kg/peso corporal, 500 miligramas/kg/peso corporal, até aproximadamente 1.000 mg/kg/peso corporal ou mais para cada administração, e qualquer intervalo derivado desses valores. Em alguns exemplos de intervalos derivados desses valores, doses aproximadamente entre 5 mg/kg/peso corporal e 100 mg/kg/ peso corporal, 5 microgramas/kg/peso corporal a 500 microgramas/kg/peso corporal etc., podem ser administradas, com base nos valores mencionados anteriormente.
[0247] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica desta invenção pode incluir, por exemplo, pelo menos, cerca de 0,1% de um composto desta invenção. Em outras modalidades, o composto desta invenção pode corresponder a aproximadamente 2% a 75% do peso da unidade, ou 25% a 60%, por exemplo, ou qualquer outro intervalo derivado desses valores.
[0248] Esta invenção contempla doses únicas ou múltiplas dos agentes. Os intervalos desejáveis para administração de doses múltiplas podem ser determinados por um especialista, apenas por meio de experimentação de rotina. Como exemplo, os indivíduos podem receber duas doses diárias, em intervalos de aproximadamente 12 horas. Em algumas modalidades, o agente é administrado uma vez ao dia.
[0249] O agente ou os agentes podem ser administrados com base em uma rotina. Conforme usado neste documento, o termo rotina se refere a um período de tempo predeterminado. A rotina pode incluir períodos de tempo idênticos ou diferentes, contanto que seja previamente determinada. Por exemplo, a rotina pode envolver administração duas vezes ao dia, todos os dias, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, a cada semana, a cada mês ou em intervalos intermediários, com qualquer número de dias ou semanas. Como alternativa, a rotina predeterminada pode envolver administração duas vezes ao dia durante a primeira semana, seguida por administração uma vez ao dia por diversos meses, etc. Em outras modalidades, a invenção fornece que o agente ou os agentes sejam administrados oralmente, em horários dependentes ou não da ingestão de alimentos. Por exemplo, o agente pode ser administrado todas as manhãs e/ou todas as tardes, independentemente de quando o indivíduo tenha feito suas refeições.
V. Terapia combinada
[0250] Além do uso como monoterapia, os compostos desta invenção também podem ser usados em terapias combinadas. Formas eficazes de terapia combinada podem ser obtidas com uma única composição ou formulação farmacológica que inclua ambos os agentes, ou com duas composições ou formulações distintas, usadas simultaneamente, uma delas contendo o derivado de ácido oleanólico previsto nos métodos desta invenção, e a outra contendo o segundo agente, ou os demais agentes. Como alternativa, a terapia pode ser administrada antes ou depois do tratamento com o outro agente, em intervalos que variam de minutos a meses.
[0251] Diversas combinações podem ser empregadas, conforme alguns exemplos descritos a seguir, em que "A" seja um composto desta invenção e "B", um agente secundário: A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
[0252] A administração dos compostos desta invenção a um paciente deve seguir os protocolos gerais de administração de produtos farmacêuticos, considerando-se a toxicidade do medicamento, quando existente. Espera-se que os ciclos de tratamento sejam repetidos, conforme necessário.
[0253] Os interferons-beta podem ser adequados para uso como agentes secundários. Trata-se de medicamentos derivados de citocinas humanas que ajudam a regular o sistema imunológico. Eles incluem o interferon β-1b e o interferon β -1a. O Betaseron foi aprovado pela FDA para formas recorrentes de esclerose múltipla progressiva secundária. Além disso, a FDA já aprovou o uso de diferentes βinterferons no tratamento de pacientes que apresentam um único ataque sugestivo de esclerose múltipla, e que correm risco de apresentar futuros ataques e desenvolver esclerose múltipla definitiva. O risco de esclerose múltipla é indicado, por exemplo, quando uma ressonância magnética do cérebro revela lesões preditivas de um alto risco de conversão para esclerose múltipla definitiva.
[0254] O acetato de glatiramer é outro exemplo de agente secundário que pode ser usado em terapias combinadas. O glatiramer é atualmente usado no tratamento de esclerose múltipla remitente- recorrente. A substância é composta por quatro aminoácidos encontrados na mielina. Já foi relatado que esse medicamento estimula as células T do sistema imunológico a mudarem de agentes pró- inflamatórios nocivos para agentes anti-inflamatórios benéficos, que reduzem a inflamação nos locais das lesões.
[0255] Outro agente secundário potencial é a mitoxantrona, um medicamento quimioterapêutico usado em muitos tipos de câncer. Essa substância também foi aprovada pela FDA para tratamento de formas agressivas de esclerose múltipla remitente-recorrente, bem como para algumas formas de esclerose múltipla progressiva. O medicamento é administrado por via intravenosa, normalmente a cada três meses. Embora eficaz, o medicamento é limitado por sua toxicidade cardíaca. O Novantrone foi aprovado pela FDA para esclerose múltipla progressiva secundária, progressiva recorrente e remitente-recorrente com piora.
[0256] Um outro agente secundário potencial é o natalizumabe. Em termos gerais, o natalizumabe atua bloqueando a ligação das células imunes aos vasos sanguíneos no cérebro, ou seja, impedindo que essas células entrem no cérebro e, assim, reduzindo a ação inflamatória das células imunes nos neurônios. O natalizumabe reduz consideravelmente a frequência dos ataques em pacientes com esclerose múltipla recorrente.
[0257] No caso da esclerose múltipla remitente-recorrente, os pacientes podem receber corticosteroides como, por exemplo, a metilprednisolona, como agentes secundários, por via intravenosa, para interromper mais cedo o ataque e reduzir a quantidade de sequelas.
[0258] Outros medicamentos usuais para esclerose múltipla podem ser usados em combinação com os derivados do ácido oleanólico, incluindo medicamentos imunossupressores como a azatioprina, a cladribina e a cliclofosfamida.
[0259] O uso de outros agentes anti-inflamatórios combinados aos tratamentos desta invenção também está contemplado neste documento. Outros inibidores da COX podem ser usados, incluindo ácidos arilcarboxílicos (ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, diflunisal, trissalicilato de magnésio colina, salicilato, benorilato, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico e ácido triflúmico), ácidos arilalcanoicos (diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, fentiazaco, ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofênico, benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetina, zomepiraco, clopinaco, indometacina e sulindaco), e os ácidos enólicos (fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, feprazona, piroxicam e isoxicam). Vide também a Patente 6.025.395 dos EUA, incorporada a este documento como referência.
[0260] Os agentes bloqueadores dos receptores H2 da histamine também podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção, incluindo a cimetidina, a ranitidina, a famotidina e a nizatidina.
[0261] O tratamento de doença de Alzheimer e outras doenças com inibidores da acetilcolinesterase como, por exemplo, tacrina, donepezil, metrifonato e rivastigmina, em combinação com os compostos desta invenção também é considerado. Outros inibidores da acetilcoli- nesterase podem ser desenvolvidos e futuramente usados depois de aprovados, incluindo a rivastigmina e o metrifonato. Os inibidores da acetilcolinesterase aumentam a quantidade do neurotransmissor acetilcolina no terminal nervoso, reduzindo a quebra dessa substância pela enzima colinesterase.
[0262] Os inibidores da MAO-B, como a selegilina, podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção. A selegilina é usada para mal de Parkinson e inibe de forma irreversível a monoamino oxidase tipo B (MAO-B). A monoamino oxidase é uma enzima que desativa os neurotransmissores monoamínicos norepinefrina, serotonina e dopamina.
[0263] Suplementos dietéticos e nutricionais com benefícios comprovados para o tratamento ou prevenção de Parkinson, Alzheimer, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos, e de todas as outras doenças cuja patogênese supostamente envolve a produção excessiva de óxido nítrico (NO) ou prostaglandinas, como acetil-L-carnitina, octacosanol, óleo de prímola, vitamina B6, tirosina, fenilalanina, vitamina C, L-dopa, ou uma combinação de vários antioxidantes, podem ser usados juntamente com os compostos desta invenção.
[0264] Para o tratamento ou prevenção do câncer, os compostos desta invenção podem ser combinados com um ou mais dos seguintes elementos: radiação, agentes quimioterapêuticos (por exemplo, agentes citotóxicos como antraciclinas, vincristina, vinblastina, agentes anti- microtúbulos como paclitaxel e docetaxel, 5-FU e agentes relacionados, cisplatina e outros compostos à base de platina, irinotecan e topotecan, gemcitabina, temozolomida, etc.), terapias dirigidas (por exemplo, imatini- be, bortezomibe, bevacizumabe, rituximabe) ou vacinas desenvolvidas para melhorar a resposta imunológica contra as células tumorais.
[0265] Para o tratamento ou a prevenção de doenças autoimunes, os compostos desta invenção podem ser combinados com um ou mais dos seguintes elementos: corticosteroides, metotrexato, anticorpos anti- TNF, outras terapias proteicas anti-TNF e os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). Para o tratamento ou a prevenção de doenças cardiovasculares, os compostos desta invenção podem ser combinados com terapias antitrombóticas, terapias anticolesterol como as estatinas (por exemplo, atorvastatina), e intervenções cirúrgicas como implante de stents ou revascularização do miocárdio. Para o tratamento da osteoporose, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anti-reabsortivos, como os bifosfonatos, ou terapias anabólicas como a teriparatida ou o hormônio paratireóideo. Para o tratamento de quadros neuropsiquiátricos, os compostos desta invenção podem ser combinados com antidepressivos (por exemplo, imipramina ou inibidores seletivos de recaptação da serotonina, como a fluoxetina), agentes antipsicóticos (por exemplo, olanzapina, sertindol, risperidona), estabilizadores do humor (por exemplo, lítio, valproato semissódico), ou outros agentes padrão como, por exemplo, os agentes ansiolíticos. Para o tratamento de distúrbios neurológicos, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anticonvulsivantes (por exemplo, valproato semissódico, gabapentina, fenitoína, carbamazepina e topiramato), agentes antitrombóticos (por exemplo, ativador de plasminogênio tecidual) ou analgésicos (por exemplo, opioides, bloqueadores de canal de cálcio e outros agentes antinociceptivos).
[0266] Para o tratamento de distúrbios envolvendo estresse oxidativo, os compostos desta invenção podem ser combinados com tetrahidrobiopterina (BH4) ou compostos relacionados. A BH4 é um co- fator para formas constitutivas da óxido nítrico sintase, e pode ser esgotada em reações com peroxinitrito. O peroxinitrito é formado pela reação do óxido nítrico com superóxido. Portanto, sob condições de estresse oxidativo, os níveis excessivos de superóxido podem esgotar os níveis normais e benéficos de óxido nítrico devido à conversão do NO em peroxinitrito. O consequente esgotamento da BH4 pela reação com peroxinitrito resulta no "desacoplamento" das óxido nítrico sintases, que passam a formar superóxido, e não NO. Isso aumenta ainda mais o excesso de superóxido e prolonga o esgotamento de NO. O suprimento exógeno de BH4 pode reverter esse fenômeno de desacoplamento, restabelecendo a produção de NO e reduzindo o nível de estresse oxidativo nos tecidos. Espera-se que esse mecanismo complemente a ação dos compostos desta invenção, que reduzem o estresse oxidativo por outros meios, conforme discutido anteriormente e ao longo deste documento.
VI. Exemplos
[0267] Os exemplos a seguir foram incluídos para demonstrar as modalidades preferenciais desta invenção. As pessoas versadas na técnica devem observar que as técnicas divulgadas nestes exemplos representam técnicas desenvolvidas pelo inventor para os fins de aplicação e funcionamento da invenção e, portanto, podem ser consideradas modos preferenciais de uso desta invenção. Entretanto, as pessoas versadas na técnica devem observar que, à luz desta invenção, muitas modificações podem ser feitas nas modalidades específicas divulgadas, obtendo-se ainda os mesmos resultados ou resultados similares, contanto que as aplicações não se afastem demasiadamente do propósito e do escopo desta invenção.
Exemplo 1 - Métodos e materiais
[0268] Produção de óxido nítrico e viabilidade cellular Macrófagos RAW264.7 foram pré-tratados com DMSO ou medicamentos por 2 horas, e depois tratados com IFNY (Sigma) recombinantes de camundongos por 24 horas. A concentração de NO no meio foi determinada usando um reagente de Griess (Promega). A viabilidade celular foi determinada usando o reagente WST-1 (Roche).
[0269] Fosforilação do STAT3. Células HeLa foram tratadas com os compostos e concentrações indicadas, por 6 horas, e depois foram estimuladas com IL-6 humano recombinante (R&D Systems) a 20 ng/mL, por 15 minutos. Os lisados passaram por teste de "immunoblotting" com anticorpos contra STAT3 fosforilado ou total (sinalização celular).
[0270] Ativação do NF-KB. Células HeLa foram transfectadas com  plasmídeos repórteres pNF-KB-Luc (induzível, Stratagene) e pRL-TK (constitutivo, Promega). Vinte e quatro horas depois, as células foram pré-tratadas com os compostos indicados por 2 horas. O DMSO foi usado como controle de veículo. Após o pré-tratamento, as células foram estimuladas com TNFα humano recombinante (BD Biosciences) a 20 ng/mL, por 3 horas. A atividade do repórter foi medida usando um sistema repórter de luciferase DualGlo (Promega) e a atividade de luciferase do pNF-KB foi normalizada em relação à atividade de luciferase do pRL-TK. A variação da atividade média da luciferase em comparação às amostras de (-TNFα) não estimuladas é mostrada. As barras de erro representam o desvio-padrão da média das 6 amostras.
[0271] Degradação do IKBα. Células HeLa foram tratadas com os compostos e concentrações indicadas, por 6 horas, e depois foram estimuladas com TNFα a 20 ng/mL, por 15 minutos. Os lisatos foram analisados com anticorpos contra IKBα (Santa Cruz) e actina (Chemicon).
[0272] Western Blot de indução da COX-2. Células RAW264.7 foram pré-tratadas por 2 horas com os compostos indicados e posterior-mente estimuladas com IFNy a 10 ng/mL por mais 24 horas. Os níveis da proteína COX-2 foram avaliados por teste de "immunoblotting", usando um anticorpo da Santa Cruz. A actina foi usada como controle de carregamento.
[0273] Indução do gene-alvo do Nrf2 Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da HO-1, tioredoxina redutase-1 (TrxR1), Y-glutamilcisteína sintetase (Y-GCS) e cadeia pesada de ferritina foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. As sequências de iniciadores são as seguintes. HO-1 DIRETO: TCCGATGGGTCCTTACACTC (ID SEQ:1), HO-1 REVERSO: TAGGCTCCTTCCTCCTTTCC (ID SEQ:2), TrxR1 DIRETO: GCAGCACTGAGTGGTCAAAA (ID SEQ:3), TrxR1 REVERSO: GGTCAACTGCCTCAATTGCT (ID SEQ:4), -GCS DIRETO: GCTGTGGCTACTGCGGTATT (ID SEQ:5), -GCS REVERSO ATCTGCCTCAATGACACCAT (ID SEQ:6), CP Ferritina DIRETO: ATGAGCAGGTGAAAGCCATC (ID SEQ:7), CP Ferritina REVERSO: TAAAGGAAACCCCAACATGC (ID SEQ:8, S9 DIRETO: GATTACATCCTGGGCCTGAA (ID SEQ:9), S9 REVERSO: GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT (ID SEQ:10).
[0274] Compostos de comparação. Em alguns experimentos (por exemplo, figurafigura 5), alguns compostos desta invenção foram comparados com outros compostos, como os que são mostrados a seguir:
Figure img0051
[0275] Os compostos 402 e 402-56 podem ser preparados de acordo com os métodos ensinados por Honda et al. (1998), Honda et al. (2000b), Honda et al. (2002), Yates et al. (2007), Patente 6.974.801 dos EUA, Pedidos Provisórios de Patente 61/046.332, 61/046.342, 61/046.352, 61/046.363, 61/111.333 e 61/111.269 dos EUA, todos incorporados a este documento como referências. A síntese dos demais compostos também é descrita nos seguintes pedidos separados e registrados simultaneamente a este, cada qual integralmente incorporado a este documento na forma de referência: Pedido de Patente nos EUA por Eric Anderson, Gary L. Bolton, Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Kral, Jr., Patrick M. O’Brian and Melean Visnick, intitulado "Natural Products Including an Anti-Inflammatory Pharmacore and Methods of Use," registrado em 20 de abril de 2009; Pedido de Patente nos EUA por Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu; Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With Saturation in the C-Ring", registrado em 20 de abril de 2009; Pedido de Patente dos EUA por Eric Anderson, Xin Jiang e Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-17", registrado em 20 de abril de 2009; Pedido de Patente dos EUA por Xin Jiang, Jack Greiner, Lester L. Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid", registrado em 20 de abril de 2009.
[0276] Determinação da solubilidade em água. O procedimento a seguir foi usado para obtenção dos resultados de solubilidade em água resumidos no exemplo 4. Etapa 1. Determinação dos comprimentos de onda UV/visível ideais e geração de curvas padrão para um composto de interesse: (1) Para oito curvas de calibração padrão (uma placa), preparar 34 mL de tampão universal:acetonitrila a 50:50 (v:v) em um tubo de 50 mL. (2) Usando uma pipeta multicanal, dispensar (em μL) o tampão:acetonitrila em uma placa com poços profundos, do modo a seguir:
Figure img0052
(3) Usando uma pipeta multicanal, dispensar DSMO na mesma placa, do modo a seguir:
Figure img0053
(4) Adicionar o composto de 10 mM em DMSO nas placas, do modo a seguir:
Figure img0054
(5) Misturar as colunas 1 e 2, pipetando e liberando cada uma delas 10 vezes. Misturar as colunas 3 e 4, pipetando e liberando 10 vezes. Diluir sucessivamente, do modo a seguir (pipetar e liberar 10 vezes após cada transferência):
Figure img0055
[0277] Observar que as colunas 11 e 12 contêm apenas DMSO e, por isso, o composto não deve ser transferido para esses poços. (6) Cobrir a placa com a tampa e agitar (200-300 rpm) em temperatura ambiente, por 20 minutos. (7) Misturar todos os poços, pipetando e liberando 10 vezes. (8) Transferir 120 μL de cada poço para uma placa UV transparente. Cobrir e agitar por 3-5 minutos. Remover as bolhas dos poços usando uma pipeta. (9) Ler de 220 nm a 500 nm em incrementos de 10 nm usando um espectrofotômetro (p. ex., SpectraMax®).
[0278] Etapa 2. Procedimentos de teste de solubilidade de compostos usando a placa de filtro Millipore® Multiscreen® Solubility. Produtos de consumo: Placa de Filtro Millipore® Multiscreen® Solubility #MSSLBPC10 Placa de análise descartável Greiner® UV-Star com 96 poços, VWR#655801 Placa de coleta Greiner® de polipropileno com fundo em V e 96 poços, VWR#651201 Tampão aquoso universal: (a) Para preparar 500 mL do tampão universal, adicionar: 250 mL de água Nanopure; 1,36 mL (45 mM) de etanolamina; 3,08 g (45 mM) de fosfato de potássio di-hidrogenado; 2,21 g (45 mM) de acetato de potássio; misturar bem. (b) Ajustar o pH em 7,4 com HCl e q.s. em 500 mL com KCl a 0,15 M. (c) Filtrar para remover partículas e reduzir o crescimento bacteriano. (d) Armazenar a 4oC no escuro. Protocolo de solubilidade: (a) Adicionar 285 μL do tampão aquoso universal aos poços desejados da placa de filtro Millipore® Multiscreen® Solubility. (b) Adicionar 15 μL do composto de 10 mM em DMSO aos poços apropriados. Adicionar 15 μL de DMSO a 100% nos 6 poços da placa de filtro para usar como brancos. (c) Usando uma pipeta multicanal, misturar todos os poços, pipetando e liberando 10 vezes. Tomar cuidado para não tocar nos filtros da placa com as pontas. (d) Cobrir e agitar suavemente (200-300 rpm) a placa de filtro por 90 minutos, em temperatura ambiente. (e) Filtrar a vácuo a solução aquosa da placa de filtro Multiscreen® Solubility e passar para uma placa de polipropileno com fundo em V. (f) Transferir 60 μL do filtrado para uma placa UV transparente (Placa de Análise Greiner® UV-Star). (g) Adicionar 60 μL de acetonitrila em cada poço e misturar, pipetando e liberando 10 vezes. (h) Cobrir e agitar suavemente por 3-5 minutos. Remover as bolhas com uma pipeta. (i) Medir a absorbância de cada poço da placa usando o espectrofotômetro (UV/visível) no comprimento de onda desejado. Para compostos em uma placa com diferentes picos de absorbância, configurar o espectrômetro para ler um espectro (p. ex., de 220 nm a 460 nm). (j) Identificar a concentração usando a absorbância medida para cada composto e a curva padrão predeterminada (vide Etapa 1). Exemplo 2 - Síntese de derivados do ácido oleanólico Esquema 1:
Figure img0056
[0279] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 1 são: (a) LAH; temp. ambiente até 65°C; 1,5 h; 52% (composto2) e 27% (composto 3). O composto 2 foi transformado em composto 402-63 em cinco etapas (Esquema 2). O composto 2 foi tratado com água de cloro, para oxidação seletiva dos dois alcoóis secundários para produzir o composto 4 com rendimento de 83%. A formilação de 4 com formato de etila usando metóxido de sódio como base rendeu o composto 5, que foi tratado com cloridrato de hidroxilamina em EtOH aquoso a 60°C para produzir isoxazol 6 com rendimento de 76% (a partir de 4). A quebra do isoxazol sob condições básicas rendeu α- cianocetona 7 com rendimento quantitativo, como uma mistura das formas cetona e enol. O composto 7 foi tratado com 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, e seguiu-se a eliminação do HBr usando piridina como base, para produzir o composto 402-63 com rendimento de 79%. O tratamento do álcool 402-63 com Ac2O/piridina rendeu 40265 com rendimento de 70%. Esquema 2:
Figure img0057
[0280] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 2 são: (a) AcOH, água de cloro, temp. ambiente, 1 h, 83%; (b) HCO2Et, NaOMe, 0°C até a temp. ambiente, 1 h; (c) NH2OH-HCI, 60°C, 16 h, 76% (a partir de 4); (d) NaOMe, 55°C, 2 h; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetiIhidantoína; temp. ambiente; 2 h; (ii) piridina, 55°C, 3 h, 79% (a partir de 6); (f) Ac2O, Py, DMAP, temp. ambiente, 30 min, 70%.
[0281] A síntese de 402-50 e 402-54 iniciou-se a partir do ácido 8 (Esquema 3). O composto 8 foi convertido em cIoreto ácido por meio do tratamento com cIoreto de oxaIiIa, e o tratamento subsequente com trimetiIsiIiIdiazometano rendeu cetona diazometíIica 9. O rearranjo de WoIff da cetona diazometíIica 9 foi feito por meio da reação com benzoato de prata para produzir o éster metíIico homoIogado. A conversão do anel isoxazol em α-cianoenona foi realizada em três etapas de acordo com o protocoIo usado no Esquema 2 para produzir 402-50 com rendimento geral de 8% (a partir de 9). O tratamento do éster 402-50 com hidróxido de lítio aquoso rendeu o ácido 402-54 com rendimento de 52%. Esquema 3:
Figure img0058
[0282] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 3 são: (a) TMSI, CHCl3, 50°C a 55°C, 9h, 39%; (b) (i) (COCl)2, CH2Cl2, temp. ambiente, 15 h; (ii) TMSCHN2, CH3CN, 50°C até a temp. ambiente, 24 h, 74%; (c) (i) AgCO2Ph, Et3N, MeOH, 50°C, 2 h; (ii) NaOMe, MeOH, 50°C, 3 h; (iii) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; temp. ambiente; 20 min; (iv) piridina, 50 a 60°C, 11 h, 8% (a partir de 9); (d) LiOH, MeOH, H2O, temp. ambiente até 50°C, 19h, 52%. Esquema 4:
Figure img0059
[0283] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 4 são: (a) Et3N, (EtO)2POCl, CH2Cl2, temp. ambiente, 94 h, 34%. Esquema 5:
Figure img0060
[0284] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 5 são: (a) N-(feniltio)-ftalimida, Bu3P, benzeno, temp. ambiente, 22 h, 42%; (b) Oxone, EtOH, H2O, CH3CN, 0°C até a temp. ambiente, 70 h, d.r. ~ 3:1; (c) (i) NaOMe; 55°C; 4 h; (ii) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; 0°C; 2,5 h; (iii) piridina, 55°C, 4 h, 64% (63255) e 6% (63288) a partir de 11. Esquema 6:
Figure img0061
[0285] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 6 são: (a) Oxone, EtOH, H2O, CH3CN, temp. ambiente, 24 h, 91%; (b) NaOMe, 55°C, 2 h; (c) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; 0°C; 1,5 h; (ii) piridina; 55°C, 3,5 h; 64% a partir de 13. Esquema 7
Figure img0062
[0286] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 7 são: (a) (i) cloreto de oxalila, 0°C até a temp. ambiente, 2 h; (ii) NH3 (2 M em MeOH), 0°C até a temp. ambiente, 1 h, 94%; (b) LAH, temp. ambiente até 65°C, 4 h; (c) (Boc)2O, NaHCO3, temp. ambiente, 4 h, 60% a partir de 16; (d) PCC, NaOAc, temp. ambiente, 4 h, 94%; (e) HCO2Et; NaOM; temp. ambiente; 1,5 h; (f) NH2OH-HCl, 60oC; 2,5 h; 75%; (g) NaOMe, 55°C, 2 h, 89%; (h) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; temp. ambiente; 2 h; (i) piridina, 55°C, 3 h, 94%; (j) CF3CO2H, 0°C, 4 h, 99%; (k) RX, base, vide Tabela 1 para obter detalhes. Tabela 2.
Figure img0063
Esquema 8:
Figure img0064
[0287] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 8 são: (a) TEMPO, IPh(OAc)2, temp. ambiente, 72 h, 77% ; (b) CH3PPh3+Br-, KOt- Bu, temp. ambiente, 14 h, 95%; (c) PCC, NaOAc, temp. ambiente, 2 h, 87%; (d) (i) HCO2Et; NaOMe; temp. ambiente; 1,5 h; (ii) NH2OH-HCl, 60 oC, 3 h, 90%; (e) NaOMe, 55°C, 2 h; (f) DDQ, 80°C, 34% a partir de 24. Esquema 9:
Figure img0065
[0288] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 9 são: (a) NMO, OsO4 (cat.), temp. ambiente, 24 h, 79%; (b) NaOMe, 55°C, 3 h; (c) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; temp. ambiente; 2 h; (ii) piridina, 55°C, 16 h, 42% para 63221 a partir de 26; 18% para 63224 a partir de 26. Esquema 10:
Figure img0066
[0289] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 10 são: (a) Et3N; CF3CH2SO2Cl; CH2Cl2; 0°C; 1,5 h; 53%. Esquema 11:
Figure img0067
[0290] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 11 são: (a) CF3SO3CH3; 2,6-Di-terc-butil-4-metilpiridina, CH2Cl2; temp. ambiente; 72h; 66%. Esquema 12:
Figure img0068
[0291] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 12 são: (a) (i) BH3-THF, 0°C até a temp. ambiente, 3 h; (ii) H2O2, NaOH, temp. ambiente, 14 h, 86%; (b) TBSCl, imidazol, 0°C até a temp. ambiente, 1 h, 69%; (c) NMO, TPAP, temp. ambiente, 1 h, 95%; (d) (i) LDA, -78°C, 30 min; (ii) TsCN, -78°C, 2 h; (e) 3N HCl (aq.), temp. ambiente, 20 min, 49%; (f) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; temp. ambiente; 2 h; (g) piridina, 55°C, 14 h, 51%. Esquema 13:
Figure img0069
[0292] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 13 são: (a) NaOMe, 55°C, 8 h; (b) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, 0°C, 3 h; (ii) piridina, 55°C, 3 h, 35% a partir de 11. Esquema 14:
Figure img0070
Reagentes e condições: (a) (i) POCl3, piridina, 4-DMAP, THF, 0°C, 2 h, depois temp. ambiente, 1 h; (ii) 1 N HCl (aq), THF, temp. ambiente, 23 h, 48%. Esquema 15:
Figure img0071
[0293] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 15 são: (a) periodinana de Dess-Martin, NaHCO3, temp. ambiente, 1 h, 48%; (b) CF3CH2NH2, NaBH3CN, AcOH, temp. ambiente, 3 h, 85%; (c) NaOMe, 55°C, 1 h, 74%; (d) (i) DBDMH, 0°C, 1 h; (ii) piridina, 55°C, 3 h, 55%. Esquema 16:
Figure img0072
[0294] Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 16: (a) m- CPBA, temp. ambiente, 24 h, 81%; (b) (i) NaOMe, 55°C, 3 h; (ii) 1N (aq.) HCl, temp. ambiente, 5 min, 66% (para o composto 37) e 20% (para o composto 38); (c) (i) DBDMH; 0°C; 1,5 h; (ii) piridina, 55°C, 4 h, 15% (para 63283) e 32% (para 63284); (d) NaH, temp. ambiente,  45 min, 43% (de 63283 para 63287), 55% (de 63284 para 63286). Esquema 17:
Figure img0073
[0295] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 17 são: (a) N-(metiltio)-ftalimida; Bu3P; benzeno; temp. ambiente; 143 h; 6,5%; (b) NaOMe; 55°C; 1,5 h; (c) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; DMF; 0°C; 3 h; (ii) piridina, 55°C, 5 h, 30% a partir de 39. Esquema 18:
Figure img0074
[0296] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 18 são: (a) (i) DBDMH; DMF; 0°C; 1,5 h; (ii) piridina, 55°C, 4 h, 78%. Esquema 19:
Figure img0075
[0297] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 19 são: (a) paraformaldeído, TsOH, 110°C, 1 h, 38%. Esquema 20:
Figure img0076
[0298] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 20 são: (a) (RCO)2O, piridina, DMF, 80°C. Tabela 3
Figure img0077
Esquema 21:
Figure img0078
[0299] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 21 são: (a) (i) NaOMe, 55°C, 2 h; (ii) KCN, temp. ambiente, 21 h, depois 55°C, 49 h, 35%; (b) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína; 0°C; 3,5 h; (ii) piridina, 55°C, 20 h, 66 % a partir de 42. Esquema 22:
Figure img0079
[0300] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 22 são: (a) CrO3, H2SO4/H2O, acetona, -4 oC a 11oC, 1 h, 57%; (b) HCO2Et, NaOMe, MeOH, -10 oC a 3 oC, 1,5 h, 93%; (c) NH2OH-HCl, EtOH, H2O, 54oC, 1,5 h, 97%; (d) NaOMe, MeOH, 55 oC, 2,5 h; (e) (i)1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, -35oC a 0oC a temp. ambiente, 30 min; (ii) piridina, 55oC, 3 h, 92% a partir de 45; (f) dimetilsulfato, Na2CO3, THF, temp. ambiente, 18 h, depois 50 oC, 5 h, depois 80oC, 3 h, 48%. Esquema 23:
Figure img0080
[0301] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 23 são: (a) (i) cloreto de oxalila, 35°C, 20 min, quantitativo; (b) RNH2-HCl, Et3N, THF, vide Tabela 1 para obter detalhes. Tabela 4.
Figure img0081
[0302] A síntese de 63332 não foi direta e exigiu uma série de metodologias diferentes antes que fosse realizada com sucesso (Esquema 22). A rota sintética usada com sucesso para a síntese de 402-54 (Esquema 3) não funcionou para a síntese de 63332 (Esquema 24). A falha foi na conversão de 49 em diazocetona 50. Tentou-se também, como alternativa, realizar a síntese a partir de olefina 24 (Esquema 25). A hidroboração de 24 não rendeu o álcool primário necessário 52, o que resultou no abandono dessa metodologia. Esquema 24:
Figure img0082
[0303] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 24 são: (a) (i) PhSiMe3, I2, 39%; (b) (COCl)2, CH2Cl2, temp. ambiente, 3 h, 93%; (c) TMSCH2, Et3N, CH2Cl2 ou CH3CN; (d) Ag+, Et3N. Esquema 25:
Figure img0083
[0304] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 25 são: (a) diciclo-hexilborano ou catecolborano.
Exemplo 3 - Caracterização de alguns derivados do ácido oleanólico
[0305] Compostos 2 e 3: Uma solução de LiAlH4 (1,0 M em THF; 42 mL; 42 mmols) foi adicionada a uma solução do composto 1 (5,0 g; 10,3 mmols) em THF (100 mL) à temperatura ambiente sob N2. Após mexer por 20 min à temperatura ambiente, a solução de LiAlH4 (1,0 M em THF; 21 mL; 21 mmols) foi novamente adicionada e a mistura da reação foi refluxada por 1 h. Após o resfriamento até 0oC, foi adicionada água (10 mL), gota a gota, e, depois, HCL a 1N (aq) (300 mL). A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi misturado com CH2Cl2 (200 mL). O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e lavado com CH2CI2 (2*100mL) para produzir o composto 3 (500 mg, 10%). O filtrado combinado foi carregado em uma coluna de sílica-gel e eluído com EtOAc 0% a 10% em hexanos para produzir o composto 2 (2,60 g; 52%) e, adicionalmente, o composto3 (800 mg, 17%). Os compostos 2 e 3 são ambos sólidos brancos. Composto 2: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,98 (bs; 1H); 3,54 (m; 2H); 3,22 (dd; 1H; J = 4,8; 11,2 Hz); 1,46-1,86 (m; 19H); 1,34 (s; 3H); 1,15-1,42 (m; 6H); 1,02 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); 0,87 (s; 3H); 0,85-1,06 (m; 2H); 0,86 (s; 3H); 0,77 (s; 3H); m/z 443,3 (M-H2O+I); 425,3 (100%; M-2XH2O+1). Composto 3: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 3,79 (m; 1H); 3,54 (m; 2H); 3,20 (dd; 1H; J = 4,8; 10,8 Hz); 1,98 (m; 1H); 1,12-1,88 (m; 23H); 1,03 (s; 3H); 0,98 (s; 6H); 0,91 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); 0,85 (s; 3H); 0,77 (s; 3H); 0,65-1,10 (m; 3H); m/z 443,3 (M-H2O+I), 425,3 (100%, M-2XH2O+I).
[0306] Composto 4: Água de cloro (5,25% NaClO (aq); 9,3 mL; 6,52 mmols) foi adicionada, gota a gota, a uma solução do composto 2 (1,00 g; 2,17 mmols) em AcOH (30 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 1 h, foi adicionada água (300 mL). Após mexer por 5 min, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido branco obtido foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lavada com uma solução de NaHCO3 (aq), seca com MgSO4 e concentrada. A espuma sólida branca obtida foi purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 40% em CH2Cl2) para produzir o composto 4(830 mg; 83%): 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 3,51 (m; 2H); 2,67 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,54 (ddd; 1H; J = 7,2; 10,8; 18,0 Hz); 2,39 (ddd; 1H; J = 3,6; 7,2; 16,0 Hz); 2,28 (dd; 1H; J = 5,2; 16,8 Hz); 2,23 (d; 1H; J = 12,0 Hz); 2,18 (m; 1H); 1,56-1,90 (m; 8H); 1,50 (m; 1H); 1,20-1,45 (m; 8H); 1,18 (s; 3H); 1,10 (s; 3H); 1,06 (s; 3H); 1,03-1,14 (m; 2H); 1,01 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 457,3 (M+1).
[0307] Composto 5: Uma solução de NaOMe (25% w/w em MeOH; 6,24 mL; 27,3 mmols) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura do composto 4 (830 mg; 1,82 mmol) e HCO2Et (4,40 mL; 54,6 mmols) a 0 oC sob N2. Após mexer à temperatura ambiente por 1 h, adicionou-se t- BuOMe (50 mL). A mistura foi resfriada até 0 oC e adicionou-se, lentamente, HCL a 12 N (aq) (2,28 mL; 27,3 mmols). A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO4 e concentrados. O composto bruto 5 , foi obtido e usado na etapa seguinte. Composto 5: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 14,90 (d; 1H; J = 2,4 Hz); 8,61 (d; 1H; J = 3,6 Hz); 3,51 (m; 2H); 2,70 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,14-2,36 (m; 5H); 1,21 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 1,02-1,92 (m; 17H); 1,00 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); 0,88 (s; 3H); m/z 485,3 (M+1).
[0308] Composto 6: O composto 5, NH2OH^HCl (190 mg; 2,73 mmols), EtOH (75 mL) e água (10 mL) foram misturados e aquecidos a 60 C por 16 h. O EtOH foi removido por evaporação e a mistura branca obtida foi extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados com água, secados com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 60% em hexanos) para produzir o composto 6 (662 mg, 76% a partir de 4) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,99 (s; 1H); 3,51 (m; 2H); 2,70 (d; 1H; 4,8 Hz); 2,23-2,39 (m; 3H); 2,19 (m; 1H); 1,97 (d; 1H; J = 14,8 Hz); 1,42-1,92 (m; 10H); 1,33 (s; 3H); 1,24 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,12-1,40 (m; 7H); 1,01 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); m/z 482,3 (M+1).
[0309] Composto 7: Uma solução de NaOMe (25% w/w em MeOH; 114 □ L; 0,50 mmol) foi adicionada a uma suspensão de isoxazol 6 (200 mg; 0,42 mmol) em MeOH (2,5 mL) e THF (0,25 mL). A mistura foi agitada a 55°C por 2 h e resfriada até 0°C. Adicionou-se t-BuOMe (10 mL) e 1 N HCl (aq) (10 mL), sucessivamente. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO4 e concentrados. A espuma sólida branca 7 (200 mg) foi usada na etapa seguinte sem passar por nenhuma purificação adicional. O composto 7 é uma mistura de duas formas de equilíbrio, a forma enol (principal, conforme mostrado no Esquema 2) e a forma cetona  (secundária). No 1H RMN da mistura, os picos que podem ser identificados para a forma enol são: (400 MHz; CDCI3) δ D5,88 (bs; 1H); 3,50 (m; 2H); 2,67 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,09 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 482,3(M+1).
[0310] Composto 402-63: Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (52 mg; 0,18 mmol) a uma solução do composto 7 (145 mg; 0,30 mmol) em DMF (0,70 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 2 h, piridina (73 uL; 0,90 mmol) foi adicionada e a mistura da reação foi aquecida a 55oC por 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (30 mL) e a mistura foi lavada com 1 N HCl (aq) e água, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 70% em hexanos) para produzir o composto 402-63 (115 mg; 79%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,65 (s; 1H); 3,50 (d; 2H; J = 4,8 Hz); 2,71 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,47 (dd; 1H; J = 4,8; 16,0 Hz); 2,36 (dd; 1H; J = 13,6; 15,6 Hz); 2,21 (m; 1H); 2,02 (dd; 1H; J = 4,8; 13,6 Hz); 1,64-1,92 (m; 7H); 1,46-1,56 (m; 2H); 1,23 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,10-1,35 (m; 6H); 1,05 (m; 1H); 1,00 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 480,3 (M+1).
[0311] Composto 402-65: Adicionou-se DMAP (1 mg; 0,008 mmol) a uma mistura de 402-63 (18 mg; 37,5 mmols), anidrido acético (50 μL) e piridina (0,2 mL). Após mexer à temperatura ambiente por 30 min, uma solução de NaHCO3 (aq) foi adicionada e mexeu-se por 5 min. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com uma solução de NaHCO3 (aq), 1 N HCl (aq) e água, depois secos com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 30% em hexanos) para produzir o composto 402-65 (13,6 mg; 70%) na forma de uma espuma sólida branca: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,63 (s; 1H); 4,13 (d; 1H; J = 11,2 Hz); 3,86 (d; 1H; J = 11,2 Hz); 2,78 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,44 (dd;  1H; J = 5,2; 16,0 Hz); 2,36 (dd; 1H; J = 13,2; 16,0 Hz); 2,18 (m; 1H); 2,07 (s; 3H); 2,00 (dd; 1H; J = 5,2; 12,8 Hz); 1,93 (m; 1H); 1,60-1,85 (m; 6H); 1,49 (m; 2H); 1,26 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,16-1,33 (m; 4H); 1,15 (s; 3H); 1,06 (m; 1H); 1,02 (m; 1H); 0,98 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 522,3 (M+1).
[0312] Composto 9: Uma mistura do composto 8 (362 mg; 0,71 mmol) e TMSI (0,11 mL; 0,77 mmol) em clorofórmio (2,1 mL) foi aquecida em um banho de óleo a 50°C por 1,5 h. Uma segunda porção de TMSI (0,22 mL; 1,5 mmol) foi adicionada e aqueceu-se por mais quatro horas. Uma terceira porção de TMSI (0,33 mL; 2,32 mmols) foi adicionada e a solução foi aquecida a 50°C por 2 h; seguindo-se a adição de uma quarta porção de TMSI (1,0 mL; 7,0 mmols) com aquecimento por 1,5 h a 55°C. No resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi particionada entre água (10 mL) e CH2Cl2 (70 mL). Os extratos de CH2Cl2 foram lavados com salmoura (20 mL) e secos (MgSO4). O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc a 20% em hexanos) para produzir o composto 9 (136 mg, 39%) na forma de um sólido branco.
[0313] Composto 10: Uma solução de 9 (2,20 g; 4,45 mmols) em CH2Cl2 (100 mL) e cloreto de oxalila ( CH2Cl2 a 2M; 12,5 mL; 25 mmols) foi agitada por 15 h à temperatura ambiente. Após concentrar a mistura sob pressão reduzida, mais cloreto de oxalila ( CH2Cl2 a 2M; 5,0 mL; 10 mmols) e CH2Cl2 (100 mL) foram adicionados. A solução foi agitada por uma hora e a mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida para produzir o cloreto ácido bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte. A uma solução de cloreto ácido em acetonitrila (40 mL), foi adicionado (trimetilsilil)diazometano ( hexanos a 2M; 6,0 mL; 12,0 mmols) e a mistura foi aquecida até 50 oC. Após 3 horas, mais (trimetilsilil)diazometano (hexanos a 2M; 3,0 mL; 6,0 mmols) foi adicionado. A mistura da reação foi mexida à temperatura ambiente por mais 15 h e uma terceira porção de (trimetilsilil) diazometano (hexanos a 2M; 0,5 mL; 1,0 mmol) foi adicionada. O aquecimento da solução a 50 oC por 4 h não resultou em nenhum progresso adicional com base na análise TLC (EtOAc a 40% em hexanos). A solução foi particionada com ácido cítrico a 1M (100 mL); a fase de cloreto de metileno foi lavada com NaHCO3 (100 mL) saturado e salmoura (100 mL) e depois seca (MgSO4). O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc a 40% em hexanos) para produzir cetona diazometílica 10 (1,78 g; rendimento de 74%).
[0314] Composto 402-50: Uma solução de diazocetona 10 (498 mg; 0,963 mmol), benzoato de prata (106 mg; 0,46 mmol) e trietilamina (8,0 mL; 57 mmols) em MeOH (100 mL) foi preparada e aquecida a 50oC por 2 h. Após a separação da mistura da reação entre acetato de etila (200 mL) e NaHCO3 (100 mL) aquoso saturado, a camada de acetato de etila foi sequencialmente lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), e depois seca (MgSO4). O produto bruto isolado após a concentração do filtrado foi dissolvido em MeOH (3 mL) e tratado, gota a gota, com NaOMe (solução de 30 wt% em metanol; 0,24 g; 1,33 mmol). Após aquecer a solução a 50oC por 3 h, a mistura da reação foi particionada entre EtOAc (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A solução foi lavada sequencialmente com água (50 mL) e salmoura (50 mL), e depois seca (MgSO4). O éster bruto isolado após a concentração do filtrado foi usado sem passar por nenhuma purificação adicional. A uma solução do éster em DMF (10 mL), foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (173 mg; 0,60 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Foi, então, adicionada piridina (4,6 mL; 56,87 mmols) e a mistura foi aquecida a 50oC por 7,5 h e depois a 60 oC por 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi particionada entre acetato de etila (250 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). A camada de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água (100 mL) e salmoura (100 mL), e depois seca (MgSO4). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi passado por um pequeno plugue de sílica-gel (~10g) usando EtOAc (250 mL). O filtrado foi concentrado e o éster bruto foi purificado em placas de preparação para TLC em fase reversa para produzir 402-50 (44 mg; rendimento de 8%) na forma de um sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,05 (s; 1H); 5,99 (s; 1H); 3,67 (s; 3H); 3,04 (br d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,52 (d; 1H; J = 13,2 Hz); 2,32 (m; 1H); 2,27 (d; 1H; J = 13,2 Hz); 1,04-1,96 (m; 15H); 1,50 (s; 3H); 1,27 (s; 6H); 1,19 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,88 (s; 3H); m/z 520,44 (M+1); 561,39 (M+1+CH3CN).
[0315] Composto 402-54: A uma solução de 402-50 (26 mg; 0,05 mmol) em MeOH:H2O a 3:1 (6 mL), foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (138 mg; 3,3 mmols), e a reação foi mexida à temperatura ambiente por 15 h, depois a 50oC por 4 h. Após o particionamento da solução entre EtOAc (75 mL) e HCl a 1M(25 mL), a fase orgânica de acetato de etila foi lavada sequencialmente com água (25 mL) e salmoura (25 mL), e depois seca (MgSO4). O produto bruto isolado após a concentração do filtrado passou por cromatografia usando TLC preparatória para produzir 402-54 (13 mg, rendimento de 52%) na forma de um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,05 (s; 1H); 6,01 (s; 1H); 3,04 (br d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,54 (d; 1H; J = 13,2 Hz); 2,37 (m; 1H); 2,30 (d; 1H; J = 12,8 Hz); 1,12-2,02 (m; 15H); 1,27 (s; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,03 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 506,38 (M+1); 547,43 (M+1+CH3CN).
[0316] Composto 63239: A uma solução de 402-63 (24,0 mg, 50 μmol) e EtβN (0,5 mL) em CH2CI2 (1,0 mL), foi adicionada uma solução de (EtO)2POCl (7,2 μl; 50 μmol) em CH2Ch (1,0 mL) à temperatura ambiente. A reação foi mexida por 5,5 h à temperatura ambiente. Outra porção de (EtO)2POCl (72 μl; 500 μmol) foi adicionada e a reação foi mexida por 88,5 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e depois contida com H2O (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 40% a 50% em hexanos) para gerar o produto 63239 (10,6 mg; 34 %) na forma de uma espuma branca: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,64 (1H; s); 4,20-4,31 (1H; m); 3,98-4,15 (4H; m); 3,743,82 (1H; m); 2,82 (1H; d; J = 4,4 Hz); 2,31-2,50 (2H; m); 2,22-2,31 (1H; m); 1,72-2,04 (5H; m); 1,56-1,72 (5H; m); 1,43-1,56 (2H; m); 1,27-1,41 (7H; m); 1,02-1,26 (3H; m); 1,28 (3H; s); 1,22 (3H; s); 1,18 (3H; s); 1,15 (3H; s); 0,98 (3H; s); 0,93 (3H; s); 0,90 (3H; s); m/z 616,3 (M+1).
[0317] Composto 11: A uma suspensão misturada de N-(feniltio)- ftalimida (228 mg, 900 μmol) em benzeno (2,5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada tributilfosfina (238 μL, 900 μmol). A mistura da reação foi mexida à temperatura ambiente por 10 min para formar uma solução amarela clara transparente. Essa solução foi acrescentada a uma solução misturada de 6 (204,5 mg, 425 μmol) em benzeno (5,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi mexida à temperatura ambiente por 22 h e, depois, carregada diretamente sobre uma coluna de sílica-gel e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc 0% a 10% a 30% em hexanos) para produzir 11 (103,3 mg; 42%) na forma de uma espuma amarela clara.
[0318] Composto 12a: A uma solução de 11 (53,0 mg; 92,4 μmol) em EtOH (5,0 mL), foi adicionada uma solução de Oxone (34,6 mg; 56 μmol) em H2O (5,0 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 1,5 h, depois agitada à temperatura ambiente por 27 h. Adicionou-se CH3CN (5,0 mL). A mistura da reação foi mexida à temperatura ambiente por 42 h e os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A mistura aquosa residual foi diluída com água (5,0 mL) e extraída com CH2CI2 (2*20,0 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 20% a 40% em hexanos) para gerar o produto 12a (35,5 mg; 65%; principal diastereômero) na forma de uma espuma branca.
[0319] Composto 63255: O procedimento descrito para a síntese do composto 402-63 a partir de 6 (Esquema 2) foi empregado para converter o composto 12a (35 mg, 59 μmol) em 63255 (22,4 mg; 64%) na forma de uma espuma amarela clara: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,62 (s; 1H); 7,60-7,65 (m; 2H); 7,46-7,55 (m; 3H); 3,19 (d; 1H; J = 13,6 Hz); 2,48-2,58 (m; 2H); 2,43 (dd; 1H; J = 16,8; 4,4 Hz); 2,23 (dd; 1H; J = 16,4; 13,2 Hz); 1,94-2,10 (m; 3H); 1,84-1,94 (m; 2H); 1,76-1,84 (m; 1H); 1,38-1,74 (m; 9H); 1,23-1,37 (m; 2H); 1,22 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,40 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); m/z 588,3 (M+1).
[0320] Composto 12b: A uma solução do composto 11 (53,0 mg, 92,4 Qmol) em EtOH (5,0 mL), foi adicionada uma solução de Oxone (34,6 mg; 56 Qmol) em H2O (5,0 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 1,5 h, depois agitada à temperatura ambiente por 26,5 h. Adicionou- se CH3CN (5,0 mL). A mistura da reação foi mexida à temperatura ambiente por 42 h e os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A mistura aquosa residual foi diluída com água (5,0 mL) e extraída com CH2CI2 (2x20 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 20% a 40%em hexanos), seguindo-se uma segunda cromatografia em coluna (sílica- gel, EtOAc 0% a 30% em hexanos) para produzir 12b (5,2 mg; 9,5%; diastereômero secundário) na forma de uma espuma branca.
[0321] Composto 63288: O procedimento descrito para a síntese do composto 402-63 a partir de 6 foi empregado para converter o composto 12b (5,2 mg, 8,8 μmol) em 63288 (2,4 mg; 46%) na forma de uma espuma branca: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,66 (s; 1H); 7,58- 7,64 (m; 2H); 7,46-7,56 (m; 3H); 3,05-3,15 (m; 2H); 2,51-2,66 (m; 2H); 2,36-2,53 (m; 3H); 2,07-2,24 (m; 3H); 1,84-2,06 (m; 3H); 0,96-1,78 (m; 9H); 1,26 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,06 (s; 3H); 1,00 (s; 3H); 0,95 (s; 3H), m/z 588,3 (M+1).
[0322] Composto 13: A uma solução de 11 (50,3 mg; 87,7 μmol) em EtOH-CH3CN (1:1 v/v; 6,0 mL), foi adicionada uma solução de Oxone (270,8mg, 438 μmol) in H2O (1,0 mL) à temperatura ambiente. A reação foi mexida à temperatura ambiente por 24 h e os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A mistura aquosa residual foi diluída com água (15,0 mL) e extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 30% em hexanos) para produzir o composto 13(48,5 mg; 91,3%) na forma de um sólido incolor.
[0323] Composto 63266: O procedimento descrito para a síntese do composto 402-63 a partir de 6 (Esquema 2) foi empregado para converter o composto 13 (48 mg, 79 μmol) em 63266 (8,5 mg; 17,6% a partir de 8) na forma de uma espuma amarela clara; 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 77,86-7,94 (2H; m); 7,62-7,68 (1H; m); 7,62 (1H; s); 7,53-7,59 (2H; m); 3,18 (1H; d; J = 14,4 Hz); 3,11 (1H; d; J = 14,4 Hz); 2,64 (1H; d; J = 4,4 Hz); 2,32-2,54 (2H; m); 2,14-2,32 (2H; m); 1,94-2,11 (2H; m); 1,42-1,88 (9H; m); 1,19-1,40 (2H; m); 1,23-1,37 (2H; m); 1,23 (3H; s); 1,17 (3H; s); 1,16 (6H; s); 1,00 (3H; s); 0,98 (3H; s); 0,90 (3H; s); m/z 604,3 (M+1).
[0324] Composto 16: Cloreto de oxalila (1,54 mL; 18,19 mmols) e uma quantidade catalítica de DMF foram adicionados sequencialmente a uma solução do composto 15 (2,85 g; 6,07 mmols) em CH2Cl2 (60 mL) a 0°C. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após a remoção do solvente por evaporação, o cloreto ácido bruto foi obtido na forma de uma espuma sólida branca, que foi dissolvida em THF (60 mL) e tratada com NH3 (MeOH a 2M; 30 mL) a 0°C. A reação foi mexida à temperatura ambiente por 1 h e, depois, o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, transferido para um funil de separação e lavado com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 100% em hexanos) para produzir o composto 16 (2,70 g; rendimento de 94%) na forma de uma espuma sólida amarela: m/z 470,3 (M+1).
[0325] Composto 17: Adicionou-se LAH (2,0 M em THF; 17,2 mL; 34,4 mmols) a uma solução do composto 16 (2,70 g; 5,76 mmols) em THF (115 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida sob refluxo por 4 h e depois resfriada a 0°C. Adicionou-se, lentamente e de modo sequencial, EtOAc (10 mL) e água (5 mL), e a reação foi contida. A mistura obtida foi aquecida sob refluxo por 5 min e depois filtrada por uma placa de celita. A celita foi lavada com uma quantidade adicional de THF aquecido. O filtrado combinado foi concentrado para gerar o produto 17 (2,69 g) na forma de uma espuma sólida branca. O composto 17 obtido foi uma mistura dos epímeros C3 e C12, ambos com m/z 460,3 (M+1).
[0326] Composto 18: Adicionou-se (Boc)2O (1,61 mL; 7,02 mmols) a uma mistura do composto 17 (2,69 g; 5,86 mmols), NaHCO3 (3,20 g; 38,09 mmols), água (12 mL) e THF (59 mL) à temperatura ambiente. Após mexer à temperatura ambiente por 4 h, a mistura da reação foi diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação e lavada com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 60% em hexanos) para produzir o composto 18 (1,96 g; rendimento de 60%) na forma de uma espuma sólida branca. O composto 18 obtido foi uma mistura dos epímeros C3 e C12, ambos com m/z 468,3 (M-C4H8- 2xH2θ+1).
[0327] Composto 19: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 4 a partir do composto 3, o composto 19 (680 mg, rendimento de 94%) foi produzido a partir do composto 18 (725 mg; 1,30 mmol) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 500,3 (M-C4H8+1); 456,3 (M-Boc+1+1).
[0328] Composto 20: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 6 a partir do composto 34, o composto 20 (545 mg, rendimento de 75%) foi produzido a partir do composto 19 (700 mg; 1,26 mmol) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 581,4 (M+1).
[0329] Composto 63253: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 402-63 a partir do composto 6, o produto 63253 (460 mg; rendimento de 84%) foi produzido a partir do composto 20 (545 mg; 0,94 mmol) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 523,3 (M- C4H8+1); 479,3 (M-Boc+1+1).
[0330] Composto 63214: Adicionou-se CF3CO2H (2,98 mL; 38,7 mmols) a uma solução do composto 63253 (458 mg; 0,79 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 4 h e o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, transferido para um funil de separação e lavado com uma solução de NaHCO3 (aq.). A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e evaporada para gerar o produto 63214 na forma de uma espuma sólida branca: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,63 (s; 1H); 2,65-2,70 (m; 2H); 2,52 (d; 1H; J = 12,8 Hz); 2,45 (dd; 1H; J = 5,2; 16,8 Hz); 2,35 (dd; 1H; J = 12,8; 16,4 Hz); 2,09 (m; 1H); 2,00 (dd; 1H; J = 5,2; 12,8 Hz); 1,491,87 (m; 13H); 1,21 (s; 6H); 1,17 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,06-1,33 (m; 3H); 1,02 (m; 1H); 0,98 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 479,3 (M+1).
[0331] Procedimento geral para a produção de derivados do composto 63214: Adicionou-se RX a uma solução do composto 63214 e à base no solvente. (Vide Tabela 1 para obter detalhes). Após mexer pelo tempo indicado na Tabela 1, adicionou-se EtOAc. A mistura foi transferida para um funil de separação, que foi lavado com uma solução de NaHCO3 (aq.). A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para produzir o composto desejado.
[0332] Composto 63218: espuma sólida branca; 1H RMN (500 MHz; CDCI3) δ 07,65 (s; 1H); 3,61 (s; 2H); 2,73 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,63 (s; 2H); 2,47 (dd; 1H; J = 5,0; 16,5 Hz); 2,38 (dd; 1H; J = 13,5; 16,5 Hz); 2,16 (m; 1H); 2,02 (dd; 1H; J = 5,0; 13,0 Hz); 1,92 (m; 1H); 1,74-1,83 (m; 2H); 1,60-1,71 (m; 4H); 1,49-1,57 (m; 2H); 1,31 (m; 1H); 1,29 (s; 3H); 1,28 (m; 1H); 1,23 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,17-1,23 (m; 2H); 1,16 (s; 3H); 1,04-1,12 (m; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 518,3 (M+1).
[0333] Composto 63220: espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 07,63 (s; 1H); 4,28 (dd; 1H; J = 6,4; 7,6 Hz); 3,16 (dd; 1H; J = 8,0; 12,8 Hz); 2,95 (s; 3H); 2,95 (m; 1H); 2,76 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,33-2,48 (m; 2H); 2,12 (m; 1H); 1,99 (dd; 1H; J = 4,8; 12,4 Hz); 1,781,94 (m; 3H); 1,58-1,70 (m; 3H); 1,46-1,54 (m; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,241,36 (m; 2H); 1,21 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,13-1,20 (m; 2H);1,05 (m; 1H); 0,98 (s; 3H); 0,94 (m; 1H); 0,91 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 557,3 (M+1).
[0334] Composto 63226: espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 07,63 (s; 1H); 6,32 (m; 1H); 3,50 (dd; 1H; J = 7,2; 13,6 Hz); 3,22 (dd; 1H; J = 6,0; 13,6 Hz); 2,93 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,36-2,47 (m; 2H); 1,85-2,04 (m; 6H); 1,61-1,71 (m; 3H); 1,52 (m; 2H); 1,34 (s; 3H); 1,19-1,34 (m; 4H); 1,22 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,05 (m; 1H); 0,97 (s; 3H); 0,94 (m; 1H); 0,90 (s; 6H); m/z 575,3 (M+1).
[0335] Composto 63232: espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 07,63 (s; 1H); 5,96 (d; 1H; J = 0,8 Hz); 3,81 (s; 2H); 3,49 (s; 2H); 2,56 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,40 (d; 3H; J = 0,8 Hz); 2,38-2,51 (m; 3H); 2,28 (m; 1H); 2,16 (m; 1H); 1,97 (m; 1H); 1,73-1,86 (m; 2H); 1,40- 1,69 (m; 8H); 1,30 (m; 1H); 1,22 (s; 3H); 1,19 (m; 1H); 1,17 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,10 (m; 1H); 1,06 (s; 3H); 0,96 (m; 1H); 0,94 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,88 (s; 3H); m/z 574,4 (M+1).
[0336] Composto 63233: espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 07,64 (s; 1H); 4,33 (s; 3H); 4,07 (s; 2H); 2,67 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,61 (d; 1H; J = 11,6 Hz); 2,44 (dd; 1H; J = 5,2; 16,4 Hz); 2,41 (d; 1H; J = 11,2 Hz); 2,34 (dd; 1H; J = 13,2; 16,4 Hz); 2,10 (m; 1H); 2,00 (dd; 1H; J = 5,2; 12,8 Hz); 1,75-1,87 (m; 2H); 1,61-1,72 (m; 5H); 1,441,59 (m; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,13-1,33 (m; 5H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,00 (m; 1H); 0,96 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); 0,88 (s; 3H); m/z 575,4 (M+1).
[0337] Composto 21: Adicionou-se TEMPO (27 mg x 4; 0,17 mmol x 4) e IPh(OAc)2 (563 mg x 4; 1,74 mmol x 4) a uma suspensão do composto 3 (725 mg, 1,59 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) e água (0,1 mL) a 0 h, 2 h, 24 h e 48 h à temperatura ambiente. Após mexer à temperatura ambiente por 72 h (tempo geral de reação), a mistura da reação transformou-se em uma solução transparente rosada, que foi transferida para um funil de separação e lavada com uma solução de Na2SO3 (aq). A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 75% em hexanos) para produzir o composto 21 (560 mg, 77%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δθ 9,37 (d; 1H; J = 1,2 Hz); 3,77 (m; 1H); 3,18 (dd; 1H; J = 4,8; 11,2 Hz); 2,51 (m; 1H); 0,98-1,87 (m; 23H); 0,97 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,92 (m; 1H); 0,90 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); 0,82 (s; 3H); 0,75 (s; 3H); 0,65 (m; 1H); m/z 441,3 (M-H2O+1); 423,3 (M-2xH2O+1).
[0338] Composto 22: A uma suspensão de KOt-Bu (100 mg; 0,89 mmol) em THF (2,5 mL), foi adicionado brometo de metiltrifenilfosfônio (390 mg; 1,09 mmol). A mistura amarelada resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Uma solução do composto 21 (100 mg; 0,22 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionada à reação; a seringa de adição foi lavada com THF (~0,5 mL) e o lavado foi acrescentado à reação. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 h (TLC indicou que a reação foi completada em 1 h). A mistura da reação foi extraída com EtOAc (~100 mL) e lavada com água (~50 mL) e salmoura (~50 mL). Os extratos orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O óleo amarelado resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 60% em hexanos) para produzir o composto 22 (95 mg, rendimento de 95%) na forma de um sólido branco.
[0339] Composto 23: Acetato de sódio (81 mg; 0,99 mmol) e PCC (160 mg; 0,74 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 22 (113 mg; 0,25 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, depois, foram adicionados hexanos:EtOAc a 1:1 (~20 mL). A mistura da reação foi agitada por 5 min e depois filtrada por uma placa de sílica-gel. O sílica-gel foi enxaguado totalmente com uma porção adicional de hexanos:EtOAc a 1:1. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 30% em hexanos) para produzir o composto 23 (97 mg, rendimento de 87%) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 453,3.
[0340] Composto 24: O composto 23 (643 mg; 1,42 mmol) foi suspenso em formato de etila (3,43 mL; 42,64 mmols) e resfriado até 0 oC. Metóxido de sódio (solução de 25% em peso em MeOH) (4,88 mL; 21,34 mmols) foi adicionado à mistura da reação. A reação foi mexida à temperatura ambiente por 1,5 h e depois resfriada até 0°C. Adicionou- se, sequencialmente, EtOH (22 mL) e HCL a 12 N (aq) (1,79 mL; 21,48 mmols) e, depois, adicionou-se NH2OH-HCl (198 mg; 2,85 mmols) e água (1,1 mL). A mistura resultante foi aquecida a 60 oC por 3 h. Removeu-se o EtOH por evaporação, o resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com água. Os extratos orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 20% em hexanos) para produzir o composto 24 (613 mg, rendimento de 90%) na forma de um sólido cristalino branco: m/z 478,3 (M+1).
[0341] Composto 25: Uma solução de NaOMe (25% w/w em MeOH; 0,13 mL; 0,56 mmol) foi adicionada a uma suspensão de isoxazol 24 (200 mg; 0,42 mmol) em MeOH (4 mL) e THF (1 mL). A mistura foi agitada a 55°C por 2 h e resfriada até 0°C. Adicionou-se t- BuOMe (10 mL) e HCL a 1 N (aq) (1 mL), sucessivamente. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para produzir ciano cetona bruta 25 (200 mg, rendimento de 100%) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 478,3 (M+1).
[0342] Composto 63213: Adicionou-se DDQ (100 mg; 0,44 mmol) em benzeno (2 mL) a uma solução sob refluxo de ciano cetona bruta 25 (200 mg; 0,42 mmol) em benzeno (6 mL) durante 30 min. Após a adição, a reação continuou sob refluxo por mais 1 h, depois foi resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil de separação. A mistura da reação foi lavada com uma solução de NaHCO3 (aq), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 20% em hexanos) para produzir uma mistura do produto 63213 e do composto inalterado 25 (154 mg) na forma de uma espuma sólida branca, que foi dissolvida em piridina (1 mL) e tratada com Ac2O (0,2 mL) e uma quantidade catalítica de DMAP. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 min e, depois, uma solução de NaHCO3 (aq.) foi adicionada e a mistura foi mexida por 5 min. O resíduo bruto foi transferido para um funil de separação e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1N HCl (aq.) e água, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 20% em hexanos) para gerar o produto 63213 (67 mg, rendimento de 34%) na forma de uma espuma sólida branca: 1H RMN (400 MHz; CDCh) δ 7,63 (s; 1H); 5,64 (dd; 1H; J = 11,2; 18,0 Hz); 5,09 (dd; 1H; J = 0,8; 11,2 Hz); 5,00 (dd; 1H; J = 0,8; 18,0 Hz); 2,77 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,43 (dd; 1H; J = 4,8; 16,4 Hz); 2,32 (dd; 1H; J = 12,8; 16,4 Hz); 2,24 (m; 1H); 1,94-1,99 (m; 2H); 1,85 (m; 1H); 1,78 (m; 1H); 1,601,68 (m; 3H); 1,42-1,56 (m; 4H); 1,24-1,36 (m; 3H); 1,21 (s; 3H); 1,17 (m; 1H); 1,15 (s; 3H); 1,14 (s; 3H); 1,12 (s; 3H); 0,99 (m; 1H); 0,95 (s; 6H); 0,90 (s; 3H); m/z 476,3 (M+1).
[0343] Composto 26: Adicionou-se OsO4 ( terc-BuOH a 0,1 M; 0,30 mL; 0,01 mmol) a uma solução do composto 24 (145 mg; 0,30 mmol) e NMO (142 mg; 1,21 mmol) em THF (3,0 mL) e água (0,3 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 24 h e, depois, adicionou-se EtOAc. A mistura foi transferida para um funil de separação e lavada com solução de Na2SO3 (aq.) e água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 80% em hexanos) para produzir o composto 25 (123 mg, rendimento de 79%) na forma de uma espuma sólida branca. O composto 26 obtido foi uma mistura de dois epímeros C28, ambos com: m/z 512,3 (M+1).
[0344] Composto 27: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 6 a partir do composto 5, o composto 27 (157 mg, rendimento de 100%) foi produzido a partir do composto 26 (156 mg; 0,30 mmol) na forma de uma espuma sólida branca. O composto 27 obtido foi uma mistura de dois epímeros C28 com isômeros cetona-enol de anel A. Os quatro isômeros apresentaram: m/z 494,3 (M-18+1).
[0345] Compostos 63221 e 63224: Uma solução de 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína (57 mg; 0,20 mmol) foi adicionada a uma solução do composto 27 (157 mg; 0,30 mmol) em DMF (1 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, depois, foi adicionada piridina (74 uL; 0,91 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 55oC por 16 h e depois resfriada até a temperatura ambiente. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi transferida para um funil de separação, lavada com 1 N HCl (aq) e água, seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 100% em hexanos) para produzir o composto 63221 (67 mg, rendimento de 42%) e 63224 (29 mg, rendimento de 18%), ambos na forma de sólidos brancos.
[0346] Composto 63221 (mistura 1,2:1 de epímeros C28): 1H RMN (400 MHz; CDCh) δ 07,66 (s; 0,55H); 7,65 (s; 0,45H); 3,97 (m; 1,1H); 3,76 (m; 0,9H); 3,68 (t; 0,45H; J = 9,6 Hz); 3,58 (t; 0,55H; J = 10,0 Hz); 2,86 (d; 0,55H; J = 4,4 Hz); 2,73 (d; 0,45H; J = 4,0 Hz); 2,66 (m; 0,55H); 2,33-2,52 (m; 4H); 2,16 (m; 0,45H); 0,92-2,05 (m; 16H); 1,27 (s; 3H); 1,24 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 0,96 (s; 1,35H); 0,91 (s; 1,35H); 0,90 (s; 1,65H); 0,89 (s; 1,65H); m/z 492,3 (M-18+1); 492,3 (M-18+1).
[0347] Composto 63224: 1H RMN (500 MHz; CDCI3) δ 07,71 (s; 1H); 4,05 (m; 1H); 3,71 (ddd; 1H; J = 4,0; 8,0; 12,0 Hz); 3,61 (dd; 1H; J = 3,5; 9,0 Hz); 2,95 (dd; 1H; J = 14.0, 14.5 Hz), 2.40 (dd, 1H, J = 3,0; 14,0 Hz); 2,33 (dd; 1H; J = 4,0; 12,0 Hz); 2,06 (m; 1H); 1,96 (m; 1H); 1,79 (dd; 1H; J = 3,0; 14,0 Hz); 1,48 (s; 3H); 1,29-1,75 (m; 11H); 1,22 (s; 3H); 1,20 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,10-1,24 (m; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 508,3 (M+1); 490,3 (M-18+1).
[0348] Composto 63225: A uma solução de 63214 (35,8 mg, 75 Omols) em CH2CI2 (3,0 mL) adicionou-se Et3N (15,2 μl) e depois CF3CH2SO2CI (11,1 μl; 100,4 μmols) a 0°C. A reação foi agitada por 1,5 h a 0°C. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e, depois, contida com NaHCO3 (5 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 63225 bruto (56,4 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% a 30% em hexanos) para gerar o produto 63225 (29,4 mg; 53%) na forma de uma espuma branca: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,65 (1H; s); 4,71 (1H; dd; J = 7,6; 5,6 Hz); 3,81 (2H; q; J = 9,2 Hz); 3,23 (1H; dd; J = 12,8; 8,0 Hz); 2,97 (1H; d; J = 12,8; 5,2 Hz); 2,75 (1H; d; J = 4,0 Hz); 2,30-2,52 (2H; m); 2,07-2,14 (1H; m); 1,982,04 (1H; m); 1,76-1,96 (3H; m); 1,60-1,73 (3H; m); 1,44-1,56 (3H; m); 1,18-1,41 (4H; m); 1,26 (3H; s); 1,22 (3H; s); 1,18 (3H; s); 1,16 (3H; s); 1,02-1,15 (2H; m); 0,99 (3H; s); 0,92 (3H; s); 0,91 (3H; s); m/z 625,3 (M+1).
[0349] Composto 63228: A uma solução do composto 402-63 (43,2 mg; 90 μmols) e 2,6-Di-terc-butil-4-metilpiridina (37,8mg; 0,18 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL), adicionou-se CF3SO3CH3 (18,1 μl; 162 μmol) à temperatura ambiente. A reação foi mexida por 72 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e depois contida com HCL (a 1N, 5 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% a 20% em hexanos) para produzir 63228 (29,3 mg; 66%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,65 (1H; s); 3,31 (3H; s); 3,19 (2H; q; J = 8,8 Hz); 2,76 (1H; d; J = 4,4 Hz); 2,30-2,50 (2H; m); 2,20-2,28 (1H; m); 2,02 (1H; dd; J = 12,8; 5,2 Hz); 1,60-1,90 (7H; m); 1,45-1,56 (2H; m); 1,06-1,32 (5H; m); 1,24 (3H; s); 1,23 (3H; s); 1,18 (3H; s); 1,16 (3H; s); 0,97-1,05 (1H; m); 0,98 (3H; s); 0,93 (3H; s); 0,88 (3H; s); m/z 494,3 (M+1).
[0350] Composto 28: Adicionou-se BH3-THF (1,0 M in THF; 1,80 mL; 1,80 mmol) a uma solução do composto 22 (165 mg; 0,36 mmol) em THF (7,2 mL) a 0°C. A mistura da reação foi mexida à temperatura ambiente por 3 h ,e depois, novamente resfriada até 0°C. Foi adicionada água (0,60 mL) cuidadosamente e, depois, NaOH a 3N (aq.) (1,20 mL)  e H2O2 (aq.) a 30% (1,20 mL). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 h, depois transferida para um funil de separada e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secos sobre MgSO4 e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 20% a 100% em hexanos) para produzir o composto 2 (148 mg; rendimento de 86%) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 439,3 (M-2*18+1).
[0351] Composto 29: Adicionou-se TBSCl (51 mg; 0,34 mmol) a uma solução do composto 28 (133 mg; 0,28 mmol) e imidazol (38 mg; 0,56 mmol) em DMF (2,7 mL) a 0°C. Após mexer a 0°C por 10 min, a reação foi contida com uma solução de NaHCO3 (aq.) e mexida por 30 min. A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados com água, secos sobre MgSO4 e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 40% em hexanos) para produzir o composto 29 (122 mg; rendimento de 69%) na forma de uma espuma sólida branca.
[0352] Composto 30: Adicionou-se, sequencialmente, NMO (66 mg; 0,56 mmol) e TPAP (10 mg; 0,028 mmol) a uma mistura do composto 29 (110 mg; 0,19 mmol) e 4 peneiras moleculares de 4 Â (110 mg) em CH2Cl2 (3,7 mL) à temperatura ambiente. A reação foi mexida à temperatura ambiente por 1 h, foi adicionada uma solução de Na2SO3 (aq.) e mexeu-se por 5 min. A mistura foi filtrada por uma placa de celita e uma quantidade adicional de CH2Cl2 foi usada para lavar a celita. O filtrado foi transferido para um funil de separação, lavado com água, seco sobre MgSO4 e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 30% em hexanos) para produzir o composto 30 (105 mg; rendimento de 95%) na forma de uma espuma sólida branca.
[0353] Composto 31: Adicionou-se LDA (1,0 M em THF; 0,264 mL;  0,264 mmol) a uma solução do composto 30 (103 mg; 0,18 mmol) em THF (1,76 mL) a -78°C. Após mexer por 30 min, adicionou-se TsCN (64 mg; 0,35 mmol) em THF (0,5 mL) e a mistura foi agitada por mais 2 h. A reação foi contida com uma solução de NH4Cl (aq.) e depois aquecida até a temperatura ambiente. O produto bruto foi extraído com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO4 e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% em hexanos), o produto obtido foi dissolvido em THF (1,0 mL) e depois tratado com 3N HCl (aq.) (0,33 mL; 0,99 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 20 min e, depois, adicionou-se EtOAc. A mistura foi transferida para um funil de separação e lavada com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 70% em hexanos) para produzir o composto 31 (43 mg; rendimento de 49%) na forma de uma espuma sólida branca. O composto31 obtido foi uma mistura de isômeros cetona-enol de anel A, ambos com m/z 496,3 (M+1).
[0354] Composto 63231: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 402-63 a partir do composto 7, o produto 63231 (22 mg; rendimento de 51%) foi produzido a partir do composto 31 (43 mg; 0,087 mmol) na forma de uma espuma sólida branca: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,65 (s; 1H); 3,73 (m; 2H); 2,88 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,46 (dd; 1H; J = 5,2; 16,4 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 12,8; 16,4 Hz); 2,00-2,08 (m; 2H); 1,78-1,96 (m; 2H); 1,50-1,77 (m; 10H); 1,30 (m; 1H); 1,27 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,13-1,23 (m; 3H); 1,00-1,06 (m; 2H); 0,98 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 494,3 (M+1).
[0355] Composto 63235: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 402-63 a partir do composto 6 (Esquema 2), o produto 63235 (8,6 mg; 35% a partir de 11) foi produzido a partir do composto 11 (25 mg, 44 nmol) na forma de uma espuma branca: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,61 (1H; s); 7,37-7,45 (2H; m); 7,23-7,30 (2H; m); 7,16-7,20 (1H; m); 3,06 (1H; d; J = 12,8 Hz); 2,87 (1H; d; J = 12,8 Hz); 2,29-2,46 (3H; m); 1,76-2,16 (5H; m); 1,54-1,73 (6H; m); 1,16-1,53 (6H; m); 1,21 (3H; s); 1,14 (3H; s); 1,11 (3H; s); 1,01 (3H; s); 0,99 (3H; s); 0,93 (3H; s); 0,90 (3H; s). LC-MS (perfil MS; ESI); m/z 572,3 (M+1).
[0356] Composto 63269: A uma solução de 402-63 (36,0 mg; 75 μmol), piridina (48,2 μL; 0,6 mmol) e 4-DMAP (9,2 mg; 75 μmol) em THF (0,5 mL) adicionou-se POCh (68 μl; 75 μmol) a 0°C. A reação foi agitada por 2 h a 0°C e, depois, por 1 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com THF (2,5 mL) e HCL a 1N (aq) (3,0 mL) e depois agitada por 23 h à temperatura ambiente. Os voláteis orgânicos foram removidos in vacuo. A mistura restante foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2x30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com HCLl a 1N (aq) e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 63269. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 5% a 10% a 35% em hexanos) para produzir o composto 63269 (20,0 mg; 48%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CD3OD) δ 7,96 (s; 1H); 3,82-3,94 (m; 1H); 3,56-3,70 (m; 1H); 2,98 (d; 1H; J = 3,6 Hz); 2,46-2,58 (m; 2H); 2,30-2,40 (m; 1H); 2,04-2,12 (m; 1H); 1,65-2,02 (m; 7H); 1,451,64 (m; 2H); 0,97-1,40 (m; 6H); 1,33 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,21 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,00 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,88 (s; 3H); m/z 558,3 (M+1).
[0357] Composto 33: Adicionou-se NaHCO3 (87 mg; 1,04 mmol) e periodinana de Dess-Martin (110 mg; 0,26 mmol), sequencialmente, a uma solução do composto 6 (50 mg; 0,10 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 1 h, a reação foi contida com uma solução de Na2SO3 (aq.) e mexida por 5 min. A mistura da reação foi extraída com EtOAc e os extratos combinados de EtOAc foram lavados com uma solução de NaHCO3(aq) e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 25% em hexanos) para gerar o produto 33 (24 mg; rendimento de 48%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 480,3 (M+1).
[0358] Composto 34: Adicionou-se CF3CH2NH2 (36 μL; 0,46 mmol) a uma solução do composto 33 (22 mg; 0,046 mmol) em MeOH (0,4 mL) e THF (0,4 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 1 h, adicionou- se AcOH (26 μL; 0,46 mmol) Após outros 5 min, adicionou-se NaBH3CN (43 mg; 0,68 mmol) em MeOH (0,2 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e depois contida com uma solução de NH4Cl(aq). A mistura da reação foi extraída com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 20% em hexanos) para gerar o produto 34 (22 mg; rendimento de 85%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 563,3 (M+1).
[0359] Composto 35: Adicionou-se NaOMe (solução 25% w/w em MeOH; 18 μL; 0,079 mmol) a uma solução do composto 34 (22 mg; 0,039 mmol) em MeOH (0,2 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 55°C e mexida por 1 h. Após o resfriamento até 0°C, adicionou-se terc-BuOMe e HCL a 1N(aq) , e a mistura da reação foi agitada por 5 min. A mistura da reação foi transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 25% em hexanos) para gerar o produto 35 (16 mg; rendimento de 74%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 563,3 (M+1). O composto 35 é uma mistura isomérica das formas cetona C3 e enol.
[0360] Composto 63273: A uma solução do composto 35 (16 mg;  0,028 mmol) em DMF (0,3 mL), foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetilhi- dantoína (4,2 mg; 0,015 mmol) a 0°C e a reação foi mexida a 0°C por 1 h. Foi adicionada piridina (7,0 μL; 0,087 mmol) e a mistura foi aquecida a 55°C por 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de separação, que foi lavado com uma solução de Na2SO3 (aq.) e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em uma placa TLC de preparação (sílica- gel, eluída com EtOAc a 28% em hexanos) para gerar o produto 63273 (9 mg; rendimento de 55%) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 561,3 (M+1); 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,66 (s; 1H); 3,18 (m; 2H); 2,70 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,67 (d; 1H; J = 12,0 Hz); 2,59 (d; 1H; J = 12,0 Hz); 2,47 (dd; 1H; J = 5,2; 16,4 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 13,2; 16,4 Hz); 2,14 (m; 1H); 2,03 (dd; 1H; J = 5,2; 13,2 Hz); 1,48-1,88 (m; 11H); 1,23 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,14-1,30 (m; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,96-1,07 (m; 2H); 0,92 (s; 3H); 0,90 (s, 3H).
[0361] Composto 36: Adicionou-se m-CPBA (77%; 299 mg; 1,34 mmol) a uma solução do composto 24 (213 mg; 0,045 mmol) em CH2Cl2 (4,5 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 24 h, a reação foi contida com uma solução de Na2SO3(aq). Após mexer por 10 min, a mistura da reação foi transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com solução de NaHCO3 (aq), secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 20% em hexanos) para gerar o produto 36 (179 mg; rendimento de 81%) na forma de uma espuma sólida branca. O composto 36 é uma mistura de epímeros C28 na proporção de 2,8:1, ambos com m/z 494,3 (M+1).
[0362] Compostos 37 e 38: Adicionou-se NaOMe (solução 25% w/w em MeOH; 100 μL; 0,44 mmol) a uma solução do composto 36 (179 mg;  0,36 mmol) em MeOH (3,6 mL) e THF (0,72 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 55°C por 3 h. Após o resfriamento até 0°C, adicionou-se t-BuOMe e HCL a 1 N(aq). Após mexer à temperatura ambiente por mais 5 min, a mistura da reação foi transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 25% em hexanos) para gerar o produto 37 (118 mg; rendimento de 66%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 494,3 (M+1). O composto 37 é uma mistura isomérica das formas cetona C3 e enol de epóxidos epiméricos C28. A partir da coluna, também se obteve o composto 38 (38 mg, rendimento de 20%) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 530,2; 532,3 (M+1, isômeros isotópicos). O composto 38 é uma mistura isomérica das formas cetona C3 e enol. A configuração estereoquímicade C28 não foi atribuída.
[0363] Compostos 63283 e 63284: A uma solução do composto 37 (118 mg; 0,24 mmol) em DMF (2,0 mL), foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (34,2 mg; 0,12 mmol) em DMF (0,4 mL) a 0°C. Após mexer a 0°C por 1,5 h, a mistura da reação foi tratada com piridina (58 μL; 0,72 mmol) e aquecida a 55°C por 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação e lavada com uma solução de Na2SO3(aq), 1 N HCl(aq) e água. Os extratos orgânicos foram separados, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% em CH2Cl2) para gerar o produto 63283 (20 mg; rendimento de 15%) e 63284 (44 mg; rendimento de 32%), ambos na forma de uma espuma sólida branca.
[0364] Composto 63283: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,63 (s; 1H); 4,07 (m; 1H); 3,69 (dd; 1H; J = 1,6; 10,4 Hz); 3,52 (t; 1H; J = 10,4 Hz);  2,66 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,47 (dd; 1H; J = 5,2; 16,4 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 12,8; 16,4 Hz); 2,19 (m; 1H); 2,18 (d; 1H; J = 3,6 Hz); 2,02 (dd; 1H; J = 4,8; 12,8 Hz); 1,76-1,86 (m; 3H); 1,56-1,64 (m; 4H); 1,36-1,52 (m; 4H); 1,24-1,32 (m; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,04 (m; 1H); 1,00 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 572,3; 574,3 (M+1, isômeros isotópicos). A configuração estereoquímicade C28 não foi atribuída.
[0365] Composto 63284: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,64 (s; 1H); 4,06 (m; 1H); 3,66 (dd; 1H; J = 1,6; 10,4 Hz); 3,42 (t; 1H; J = 10,4 Hz); 2,78 (m; 2H); 2,47 (dd; 1H; J = 4,8; 16,4 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 12,8; 16,4 Hz); 2,18 (d; 1H; J = 2,8 Hz); 1,92-2,08 (m; 3H); 1,86 (m; 1H); 1,62-1,76 (m; 4H); 1,46-1,56 (m; 2H); 1,25 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,18-1,27 (m; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,01-1,10 (m; 2H); 0,99 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,91 (m; 1H); 0,88 (s; 3H); m/z 572,3; 574,3 (M+1; isômeros isotópicos). A configuração estereoquímicade C28 não foi atribuída.
[0366] Composto 63287: Adicionou-se THF a uma mistura de NaH (10 mg; 0,25 mmol) e 63283 (19 mg; 0,033 mmol) à temperatura ambiente. Após mexer por 50 min, a reação foi tratada com água (1 gota). Após outros 5 min, a mistura da reação foi diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação e lavada com água. O extrato orgânico foi separado, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado em uma placa TLC de preparação (sílica-gel, eluída com EtOAc a 7% em CH2Cl2) para gerar o produto 63287 (7 mg; rendimento de 43%) na forma de uma espuma sólida branca: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,65 (s; 1H); 3,02 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,76 (dd; 1H; J = 2,8; 3,6 Hz); 2,62 (d; 2H; J = 3,6 Hz); 2,37-2,50 (m; 2H); 2,29 (m; 1H); 2,10 (m; 1H); 2,00 (dd; 1H; J = 5,6; 12,4 Hz); 1,44-1,80 (m; 8H); 1,30 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,20-1,32 (m; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,07 (m; 1H); 0,97 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); 0,86-0,94 (m; 2H); m/z 492,3 (M+1). A configuração estereoquímica de C28 não foi atribuída.
[0367] Composto 63286: O composto 63284 (36 mg; 0,063 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado a uma suspensão de NaH (10 mg; 0,25 mmol) em THF (0,5 mL) à temperatura ambiente, usando-se uma seringa. Uma quantidade adicional de THF (0,5 mL) foi usada para lavar a seringa e o lavado foi acrescentado à mistura da reação. Após mexer por 45 min, a reação foi tratada com CH2Cl2 (5 mL) e água (0,2 mL), e depois transferida para um funil de separação. A mistura da reação foi extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados de CH2Cl2 foram lavados com água, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto obtido, uma mistura a ~1:1 dos compostos 63284 e 63286, foi submetido novamente às condições de reação descritas anteriormente. Após mexer à temperatura ambiente por 3 h, a reação foi tratada com água (1 gota). Após outros 5 min, a reação foi diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação e lavada com água. O extrato orgânico foi separado, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 7% em hexanos) para gerar o produto 63286 (17 mg; rendimento de 55%) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCh) δ 7,64 (s; 1H); 3,28 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,86 (dd; 1H; J = 3,2; 4,0 Hz); 2,69 (dd; 1H; J = 3,2; 4,4 Hz); 2,63 (t; 1H; J = 4,4 Hz); 2,32-2,46 (m; 2H); 1,94-2,14 (m; 4H); 1,83 (m; 1H); 1,62-1,73 (m; 3H); 1,48-1,56 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,13-1,31 (m; 6H); 1,00 (s; 3H); 0,89 (s; 6H); m/z 492,3 (M+1). A configuração estereoquímicade C28 não foi atribuída.
[0368] Composto 39: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 11 a partir do composto 6(Esquema 5), o composto 12 (4,0 mg; 6,5%) foi produzido a partir do composto 6 (49 mg; 101 μmol) na forma de um sólido branco. Condições de purificação: 2x cromatografia em coluna (1a: sílica-gel, EtOAc 0% a 10% a 100% em hexanos; 2a: sílica-gel, EtOAc 0% a 15% a 25% em hexanos) e, em seguida, PTLC (placa de sílica-gel, EtOAc/hexanos/Et3N = 1/4/0,1); m/z 611,4 (M+1).
[0369] Composto 63276: O procedimento descrito para a síntese do composto 402-63 a partir de 6 (Esquema 2) foi empregado para gerar o produto 63276 (1,2 mg; 30%) a partir do composto 39 (4 mg; 6,5 μmol) na forma de uma espuma branca: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,807,87 (m; 2H); 7,70-7,76 (m; 2H); 7,68 (s; 1H); 3,73 (d; 1H; J = 13,6 Hz); 3,59 (d; 1H; J = 13,6 Hz); 3,46 (d; 1H; J = 3,6 Hz); 2,42-2,58 (m; 2H); 1,88-2,28 (m; 6H); 0,80-1,76 (m; 11 H); 1,25 (s; 3H); 1,24 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); 0,82 (s; 3H); m/z 609,3 (M+1).
[0370] Composto 63282: A uma solução do composto 38 (36 mg; 0,068 mmol) em DMF (0,73 mL), foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (10,4 mg; 0,036 mmol) a 0°C. Após mexer a 0°C por 1 h, a mistura da reação foi tratada com piridina (18 μL; 0,22 mmol) e aquecida a 55°C por 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação e lavada com uma solução de Na2SO3(aq), HCL a 1 N (aq) e água. Os extratos orgânicos foram separados, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 25% em hexanos) para gerar o produto 63282 (28 mg; rendimento de 78%) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,64 (s; 1H); 3,99 (m; 1H); 3,74 (dd; 1H; J = 1,6; 11,2 Hz); 3,52 (t; 1H; J = 10,4 Hz); 2,77 (m; 2H); 2,46 (dd; 1H; J = 4,8; 16,4 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 12,8; 16,4 Hz); 2,19 (d; 1H; J = 2,4 Hz); 1,92-2,08 (m; 3H); 1,86 (m; 1H); 1,62-1,77 (m; 4H); 1,52 (m; 2H); 1,25 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,19-1,26 (m; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,06 (m; 1H); 1,02 (m; 1H); 0,99 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,90 (m; 1H); 0,88 (s; 3H); m/z 528,3; 530,3 (M+1; isômeros isotópicos). A configuração estereoquímicade C28 não foi atribuída.
[0371] Composto 63285: Uma mistura de 63221 (54,5 mg; 0,11 mmol), paraformaldeído (31 mg) e TsOH (12 mg; 0,063 mmol) em tolueno (1,1 mL) foi aquecida em um frasco vedado a 110°C por 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de separação. A mistura foi lavada com uma solução de NaHCO3 (aq) e água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 30% em hexanos) para gerar o produto 63285 (21 mg; rendimento de 38%) na forma de uma espuma sólida branca. O composto 63285 é uma mistura de epímeros C28 na proporção de ~1,3:1: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) (mistura de dois epímeros) δ 7,65 (s; 1H); 7,64 (s; 1H); 5,06 (s; 1H); 5,05 (s; 1H); 4,84 (s; 1H); 4,81 (s; 1H); 4,22 (m; 2H); 3,75-3,86 (m; 3H); 3,73 (t; 1H; J = 7,6 Hz); 3,00 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,86 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,58 (m; 1H); 2,322,50 (m; 4H); 1,40-2,08 (m; 23H); 1,25 (s; 3H); 1,23 (s; 9H); 1,20-1,32 (m; 7H); 1,18 (s; 6H); 1,16 (s; 6H); 1,02-1,10 (m; 3H); 1,01 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); 0,89 (s; 6H); m/z 522,3 (M+1).
[0372] Composto 63294: Uma mistura do composto 402-63 (0,10 g; 0,208 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,052 g; 0,25 mmol) foi adicionada em DMF (2 mL), seguindo-se a adição de piridina anidra (2 mL). A solução foi aquecida até 80°C e agitada de um dia para o outro (~14 h). A solução aquecida foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (70 mL) e HCL a 1N (aq) (30 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com 1N HCl(aq) (30 mL) e depois seca sobre MgSO4. O agente secante foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo, produzindo um líquido viscoso. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc a 30% em hexanos) para gerar o produto 63294 (0,014 g; 12%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (500 MHz; CDCl3) δ 7,65 (s; 1H); 4,30 (s; 2H); 2,71 (d; 1H; J = 4 Hz); 2,49 (dd; 1H; J = 16 e 4 Hz;); 2,40 (dd; 1H; J = 15 e 13 Hz;); 2,19 (m; 1H); 2,05-1,95 (m; 2H); 1,88 (br d; 1H; J = 12 Hz;); 1,80-1,45 (m; 7H); 1,33-0,98 (m; 9H); 1,22 (s; 3H); 1,20 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); m/z 576,1 (M+1).
[0373] Composto 63297: Uma mistura do composto 402-63 (0,10 g; 0,208 mmol) e anidrido trimetilacético (0,047 g; 0,25 mmol) foi adicionada em DMF (2 mL), seguindo-se a adição de piridina anidra (2 mL). A solução foi aquecida até 80°C e agitada de um dia para o outro (~14 h). A solução aquecida foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (70 mL) eHCL a 1N (aq) (30 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com 1N HCl(aq) (30 mL) e 1N NaOH(aq) (30 ML), e depois seca sobre MgSO4. O agente secante foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo, produzindo um líquido viscoso. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc a 30% em hexanos) para gerar o produto 63297 (0,042 g; 36%) na forma de uma espuma branca: 1H RMN (500 MHz; CDCI3) δ 7,65 (s; 1H); 4,18 (d; 1H; J = 11 Hz;); 3,83 (d; 1H; J = 11 Hz); 2,78 (d; 1H; J = 4 Hz); 2,45 (dd; 1H; J = 17 e 4 Hz); 2,38 (dd; 1H; J = 16 e 13 Hz); 2,19 (br d; 1H; J = 13 Hz); 2,03-1,93 (m; 3H); 1,92-1,29 (m; 8H); 1,26-0,88 (m; 5H); 1,33 (s; 3H); 1,31 (s; 3H); 1,30 (s; 9H); 1,27 (s; 3H); 1,26 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,88 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); m/z 564,3 (M+1).
[0374] Composto 63298: Uma mistura do álcool 402-63 (0,10 g; 0,208 mmol) e anidrido benzoico (0,056 g; 0,25 mmol) foi adicionada em DMF (2 mL), seguindo-se a adição de piridina anidra (2 mL). A solução foi aquecida até 80°C e agitada de um dia para o outro (~14 h). A solução aquecida foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (70 mL) e HCL a 1N (aq) (30 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com HCL a 1N (aq) (30 mL) e NaOH a 1N(aq) (30 ML), e depois seca sobre MgSO4. O agente secante foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo, produzindo um líquido viscoso. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc a 30% em hexanos) para gerar o produto 63298 (0,034 g; 28%) na forma de um sólido amarelo claro: 1H RMN (500 MHz; CDCI3) δ 8,05 (d; 2H; J = 7 Hz); 7,66 (s; 1H); 7,59 (t; 1H; J = 7Hz); 7,47 (t; 2H; J = 7 Hz); 4,31 (d; 1H; J = 10 Hz); 4,20 (d; 1H; J = 10 Hz); 2,86 (d; 1H; J = 4 Hz); 2,51-2,28 (m; 3H); 2,07-1,81 (m; 5H); 1,73-1,38 (m; 6H); 1,36-0,86 (m; 5H); 1,31 (s; 3H); 1,28 (s; 3H); 1,24 (s; 3H); 1,21 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); m/z 584,2 (M+1).
[0375] Composto 41: A uma solução agitada do composto 37 (98,7 mg; 0,2 mmol) em uma mistura solvente de MeOH (3,0 mL) e THF (0,5 mL), foi adicionada uma solução de NaOMe (109 μL; 0,48 mmol; 25% w/w em MeOH) a 55°C. A mistura foi mexida a 55°C por 2 h e depois resfriada até a temperatura ambiente. A essa mistura, adicionou-se KCN (18,2 mg; 0,28 mmol) em uma porção. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 21,5 h e, depois, a 55°C por 49,5 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e contida com HCL a 1N (aq) (10 mL). A mistura foi rapidamente extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um sólido branco, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 15% a 35% em hexanos) para produzir o composto 41 (36,7 mg; 35%) (mistura de dois diastereômeros) na forma de um sólido branco: m/z 521,3 (M+1).
[0376] Composto 63310: O procedimento descrito para a síntese do produto 402-63 a partir do composto 7 (Esquema 2) foi empregado para converter o composto 41 (23 mg; 0,44 mmol) no produto 63310 (15,0 mg; 66%) na forma de um sólido branco: 63310 é uma mistura de dois diastereômeros na proporção de ~3,56:1: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,66 (principal) e 7,65 (secundário) (s; 1H); 4,18-4,30 (m; 1H); 2,76 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,45-2,70 (m; 4H); 2,33-2,44 (m; 1H); 2,30 (d; 1H; J = 5,6 Hz); 1,98-2,18 (m; 2H); 1,77-1,94 (m; 2H); 0,90-1,76 (m; 12H); 1,26 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,20 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,01 (s; 3H);  0,94 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 519,3 (M+1).
[0377] Composto 42: A uma mistura, agitada magneticamente, de óxido de crômio(VI) (4,56 g; 45,6 mmols), água (17,2 mL) e ácido sulfúrico concentrado (3,85 mL) refrigerada a -8°C sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução do composto 42 (4,80 g; 10,1 mmols) em acetona (425 mL), previamente borbulhada com nitrogênio por ~20 min. A solução foi adicionada durante um período de 30 min enquanto a temperatura foi mantida entre -9 e -3°C. A suspensão acastanhada resultante foi mexida por ~40 minutos a ~-4°C para produzir uma solução sobrenadante alaranjada contendo um precipitado verde. Após o aquecimento a 11oC durante 15 minutos, a suspensão foi transferida para um frasco para a remoção da acetona usando um equipamento de evaporação rotatória a uma temperatura de banho de ~20 oC. Após o particionamento do resíduo escuro entre H2O (1010 mL) e MTBE (506 mL), a fase aquosa inferior foi removida e extraída com MTBE (4 x 300 mL). As soluções de MTBE foram combinadas, lavadas com H2O (100 mL) e NaCl (100 mL) aquoso saturado, e secas com (MgSO4). Após a remoção do solvente e a secagem a vácuo, foram obtidas duas amostras do composto 42. Uma amostra foi diretamente isolada para produzir o composto 42 (1,81 g) na forma de sólidos cristalinos brancos. A segunda amostra foi submetida a cromatografia em sílica-gel para produzir o composto 42 (1,0 g) na forma de sólidos cristalinos brancos. As duas amostras foram combinadas para produzir o composto 42 (2,81 g, rendimento de 57%): m/z 485,5 (M+1); 517,6 (M+33).
[0378] Composto 43: A uma mistura semilíquida, agitada magneticamente, do composto 42 (2,67 g; 5,51 mmols) e formato de etila (30,2 mL; 375 mmols) resfriada entre -8 e -15°C sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada durante 15 min uma solução de 30 wt% de NaOMe em MeOH (9,82 mL; 54,5 mmols). Durante esse tempo, a solução tornou-se menos viscosa e passou por uma transformação de cor, de verde para castanho, para finalmente resultar em uma solução vermelho-ferrugem. Após mexer por mais 25 min, formou-se uma mistura alaranjada. A análise (TLC e HPLC) da mistura após mais uma hora a ~3oC indicou que a reação havia sido concluída. A mistura alaranjada foi aquecida a 14°C e transferida para um frasco, e o solvente foi parcialmente removido (temperatura de banho 25-30°C) para produzir uma mistura espessa, vermelho-alaranjada (~10,6 g). A esse resíduo, foi adicionada água com gelo (150 g) para produzir uma solução turva, à qual foi adicionado, gota a gota, HCl a 10% (34 mL) durante 15 min entre -3 e ~0°C. A mistura esbranquiçada resultante foi filtrada e a massa umedecida foi lavada no filtro com H2O (3x33 mL). A massa úmida foi dissolvida em EtOAc (50 mL) e, após a remoção da cama aquosa residual, a fase de acetato de etila foi lavada com salmoura (4x10 mL) e seca (MgSO4). Após a remoção do solvente e a secagem a vácuo, foi obtido o composto 43 (2,62 g; 92,9%) na forma de sólidos rosa claros: m/z 513,5 (M+1); 545,6 (M+33).
[0379] Composto 44: A uma solução turva alaranjada do composto 44 (2,62 g; 5,11 mmols) em EtOH absoluto(37 mL), agitada magneticamente à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de NH2OH.HCl (0,426 g; 6,13 mmols) em H2O (6,4 mL) durante um período de seis minutos. A mistura foi aquecida a 54°C por 1,5 h. A análise da mistura (TLC, HPLC, LCMS) após 0,5 h indicou que a conversão havia sido concluída. A mistura foi resfriada e concentrada. Após o particionamento do resíduo entre EtOAc e H2O, a camada aquosa inferior foi extraída com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com H2O e salmoura (2x), e secas sobre MgSO4. Após a remoção do solvente e a secagem a vácuo, o composto 44 (2,53 g; 97,1%) foi isolado na forma de sólidos castanhos claros: m/z 510,4 (M+1); 542 (M+33).
[0380] Composto 45: A uma solução amarela clara, agitada magneticamente, do composto 45 (2,50 g; 4,90 mmols) em MeOH anidro (40 mL), refrigerada a ~-3°C sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada durante cinco minutos uma solução de 30 wt% de NaOMe em MeOH (1,86 mL; 10,35 mmols). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e, depois, a ~55°C por 2,5 h. A primeira análise (TLC, HPLC) após aquecimento por apenas ~1,3 h indicou que a conversão estava quase concluída. Um evaporador rotatório foi usado para remover o etanol e o resíduo foi transferido para um béquer com H2O (50 mL) e MTBE (130 mL). O sistema bifásico foi intensamente agitado, até que todos os sólidos inicialmente coagulados fossem dispersados. Ainda sob agitação, adicionou-se HCL a 1 N (~13 mL) em porções, para produzir duas camadas transparentes. A camada aquosa ácida inferior foi removida e extraída com MTBE (3x25 mL). A solução amarelada orgânica combinada foi lavada com H2O (100 mL) e NaCl (1x50 mL) aquoso saturado, e depois seca (MgSO4). Após a remoção do solvente e a secagem a vácuo, foi obtido o composto 45 (2,50 g; rendimento quantitativo) na forma de sólidos amarelos claros: m/z 510,4 (M+1).
[0381] Composto 63332: A uma solução amarelada, agitada magneticamente, do cianocetoácido 45 (2,50 g; 4,90 mmols) em DMF anidro (13 mL) refrigerado entre -32 e -35°C (gelo seco/banho de acetona) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada durante um período de 7 min uma solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,78 g; 2,7 mmols) em DMF (4 mL). Após a conclusão da adição, a temperatura da mistura foi aumentada e mantida em ~0°C por 25 min e depois elevada até a temperatura ambiente. A análise (TLC, HPLC, LC- MS) de uma amostra indicou que a conversão do composto 45 em um intermediário monobromado estava quase completa. Foi adicionada piridina (1,71 mL; 21,0 mmols) em uma porção e a solução foi aquecida até ~55°C por 4 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e contida ao ser misturada a uma solução agitada de água com gelo (200 mL) e HCL a 1 N (aq) (10 mL). Após a adição de mais água com gelo (100 mL), a mistura esbranquiçada de sólidos foi agitada por 0,5 h. A mistura foi transferida para um funil de separação com EtOAc (200 mL) e particionada. A camada aquosa inferior foi extraída com EtOAc (3x50 mL). Os extratos foram combinados com a solução inicial de EtOAc e lavados com H2O (50 mL) e salmoura (3x50 mL). Após a secagem com MgSO4, a solução amarelada foi concentrada e o produto resultante foi secado a vácuo para produzir o composto 63332 (2,30 g; 92,4%) na forma de um sólido acastanhado: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,67 (s; 1H); 2,83 (d; 1H); 2,28-2,52 (m; 4H); 2,21 (br d; 1H); 1,96-2,05 (m; 2H); 1,92-1,98 (m; 1H); 1,78-1,90 (m; 3H); 1,63-1,72 (m; 4H); 1,53 (br; 3H); 1,30-1,40 (m; 2H); 1,29 (s; 3H); 1,24-1,27 (m; 2H); 1,23 (s; 3H); 1,20 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,07-1,11 (m; 2H); 0,99 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 508,5 (M+1); 450,6 (M+33).
[0382] Composto 63333: A uma solução esbranquiçada, agitada magneticamente, do composto 63332 (23,7 mg; 0,0467 mmol) em THF seco em peneira (1,0 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado sulfato de dimetila (7,6 mg; 0,060 mmol) e depois carbonato de sódio (7,2 mg; 0,0679 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A análise TLC (hexanos/acetato de etila: 75/25) demonstrou a presença de um novo produto menos polar, mas também de uma quantidade considerável do material de partida inalterado. A suspensão foi agitada a 50oC por cinco horas e a 80oC por mais três horas, para que a maioria do material de partida restante fosse convertida. Removeu-se o THF por evaporação rotatória e o resíduo foi particionado entre EtOAc (75 mL) e água (20 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com água (2x20 mL) e NaCl saturado (10 mL), e depois seca (Na2SO4). A solução filtrada foi concentrada para gerar o produto bruto. A purificação do produto bruto por TLC de preparação (CH2Cl2/MeOH: 97,5/2,5) gerou o produto 63333 (11,9 mg; 48%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,66 (s; 1H); 3,66 (s; 3H); 2,82 (d; 1H; J = 3,6 Hz); 2,34-2,50 (m; 3H); 2,24 (d; 1H; J = 12,8 Hz); 2,13 (m; 1H); 1,50-2,05 (m; 12H); 1,28 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,14-1,34 (m; 3H); 1,08 (m; 1H); 0,99 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 522,6 (M+1); 554,6 (M+33).
[0383] Composto 46: A uma solução agitada magneticamente do composto 63332 (160 mg; 0,315 mmol) em CH2Cl2 secado em peneira (10 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada durante dez minutos uma solução de cloreto de oxalila (0,054 mL; 0,63 mmol) em CH2Cl2 (4 mL). Um banho de água quente foi aplicado para submeter a solução a refluxo leve (~35-38°C) por 20 min. Após a remoção do solvente por evaporação rotatória, adicionou-se mais CH2Cl2 ao resíduo e o processo para remover o excesso de cloreto de oxalila foi continuado. Após a evaporação completa, o composto 46 (170 mg, quantitativo) foi isolado e usado diretamente na preparação dos compostos 63334-63337.
[0384] Procedimento geral de preparação dos compostos 63334-63337: A uma suspensão magneticamente agitada de R1R2NH in CH2Cl2 à temperatura ambiente, foi adicionada durante três minutos uma solução de trietilamina em CH2Cl2 (Vide Tabela 4 para obter detalhes). A solução transparente resultante, resfriada a ~0°C, foi adicionada durante 15 min uma solução do composto 46. O banho frio foi removido e a solução amarela clara foi agitada à temperatura ambiente por ~40 min. A análise (TLC, HPLC) de uma amostra indicou a ausência de cloreto ácido. A solução da reação foi transferida para um funil de separação e lavada consecutivamente com H2O, HCL a 1 N (aq) e salmoura. Após a secagem (MgSO4), a solução foi desvolatilizada e seca a vácuo para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 50% em hexanos) para produzir o composto desejado.
[0385] Composto 63334: sólido esbranquiçado; 1H RMN (400 MHz; CDCh) δ 7,68 (s; 1H); 5,58 (t; 1H; J = 4,4 Hz); 3,28 (m; 2H); 2,91 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,35-2,50 (m; 3H); 2,14 (m; 1H); 1,52-2,04 (m; 12H); 1,29 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,14 (t; 3H; J = 7,2 Hz); 1,07-1,40 (m; 5H); 0,98 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,90 (s; 3H).
[0386] Composto 63335: sólido esbranquiçado; 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,68 (s; 1H); 5,97 (dd; 1H; J = 5,8 Hz); 4,49 (dt; 2H; J = 5,0; 47,2 Hz); 3,56 (ddt; 2H; J = 5,0; 5,8; 28,0 Hz); 2,90 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,35-2,50 (m; 3H); 2,16 (m; 1H); 1,90-2,05 (m; 5H); 1,81 (m; 1H); 1,521,71 (m; 6H); 1,29 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,081,34 (m; 5H); 0,99 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,90 (s; 3H).
[0387] Composto 63336: sólido esbranquiçado; 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,67 (s; 1H); 5,77-6,03 (m; 2H); 3,50-3,72 (m; 2H); 2,87 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,32-2,54 (m; 3H); 1,56-2,22 (m; 13H); 1,04-1,40 (m; 5H); 1,28 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,90 (s; 3H).
[0388] Composto 63337: sólido esbranquiçado; 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,65 (s; 1H); 5,74 (t; 1H; J = 6,4 Hz); 3,70-4,02 (m; 2H); 2,85 (d; 1H; J = 3,6 Hz); 2,32-2,54 (m; 3H); 1,56-2,22 (m; 13H); 1,04-1,46 (m; 5H); 1,28 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,92 (s; 6H); 0,90 (s; 3H); m/z 589,5 (M+1).
Exemplo 4 - Solubilidade em água dos derivados do ácido oleanólico
[0389] A solubilidade em água dos compostos mostrados neste documento foi determinada usando os procedimentos descritos no Exemplo 1.
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
[0390] Todos os métodos descritos e reivindicados neste documento podem ser realizados e executados apropriadamente, com base no conteúdo ora apresentado. Embora as composições e métodos desta invenção tenham sido descritos em termos de modalidades preferenciais, os especialistas podem aplicar variações nos métodos, nas etapas ou na sequências das etapas dos métodos descritos neste documento, sem divergências em relação ao conceito, ao propósito e ao escopo desta invenção. Mais especificamente, alguns agentes química e fisiologicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes descritos neste documento, mantendo-se os mesmos resultados, ou resultados similares. Todas essas substituições apropriadas e modificações realizadas por especialistas devem estar dentro do propósito, escopo e conceito desta invenção, conforme definido nas reivindicações a seguir.
REFERÊNCIAS
[0391] As publicações a seguir, bem como aquelas listadas no Anexo, fornecem exemplos e outros detalhes complementares aos procedimentos ora descritos, e foram incorporadas a este documento na forma de referências. Patente dos U.S 5.443.826 Patente dos U.S 5.599.795 Patente dos U.S 6.025.395 Patente dos U.S 6.974.801 Número de Série 12/151.425 nos U.S Número de Série 12/352.473 nos U.S Pedido Provisório 61/046.332 dos U.S Pedido Provisório 61/046.342 dos U.S Pedido Provisório 61/046.352 dos U.S Pedido Provisório 61/046.363 dos U.S Pedido Provisório 61/046.366 dos U.S Pedido Provisório 61/111.333 dos U.S Pedido Provisório 61/111.269 dos U.S Pedido Provisório 61/111.294 dos U.S Publicação de Patente 2009/0060873 dos U.S Pedido de Patente nos U.S por Eric Anderson, Gary L. Bolton, Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Kral, Jr., Patrick M. O’Brian e Melean Visnick, intitulado "Natural Products Including an AntiInflammatory Pharmacore and Methods of Use", registrado em 20 de abril de 2009. Pedido de Patente dos U.S por Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu; Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With Saturation in the C-Ring", registrado em 20 de abril de 2009. Pedido de Patente dos U.S por Eric Anderson, Xin Jiang e Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-17", registrado em 20 de abril de 2009. Pedido de Patente dos U.S por Xin Jiang, Jack Greiner, Lester L. Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid", registrado em 20 de abril de 2009. Abraham and Kappas, Free Radic. Biol. Med., 39(1):1-25, 2005. Ahmad et al., Cancer Res., 68(8):2920-2926, 2008. 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Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0087
em que: Y é alcanodi-ila(c<8), alquenodi-ila(c<8), alquinodi-ila(c<8) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ra é: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, nitro, ciano, azida, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin-2-ila, mercapto ou silila; ou alquila(C<12), alquenila(C<12), alquinila(C<12), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(C<12), heteroaralquila(C<12), acila(C<12), alcóxi(C<12), alquenilóxi(C<12), alquinilóxi(C<12), arilóxi(C<12), aralcóxi(C<12), hetero- arilóxi(C<12), heteroaralcóxi(C<12), acilóxi(C<12), alquilamina(C<12), dialquilamina(C<12), alquenilamina(C<12), alquinilamina(C<12), arilamina(C<12), aralquilamina(C<12), heteroarilamina(C<12), heteroaralquilamina(C<12), alquilsulfonilamina(C<12), amida(C<12), alquiltio(C<12), alqueniltio(C<12), alquiniltio(C<12), ariltio(C<12), aralquiltio(C<12), heteroariltio(C<12), heteroaral- quiltio(C<12), aciltio(C<12), tioacila(C<12), alquilsulfonila(C<12), alquenilsul- fonila(C<12), alquinilsulfonila(C<12), arilsulfonila(C<12), aralquilsulfonila(C<12), heteroarilsulfonila(c<i2), heteroaralquilsulfonila(c<i2), alquilsulfinila(C<12), alquenilsulfinila(c<i2), alquinilsulfinila(c<i2), arilsulfinila(c<i2), aralquilsul- finila(C<12), heteroarilsulfinila(C<12), heteroaralquilsulfinila(C<12), alquilfosfo- nila(C<12), alquilfosfato(C<12), dialquilfosfato(C<12), alquilamônio(C<12), alquilsulfônio(C<12), alquilsilila(C<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y e Ra formam um anel de três a sete membros, sendo Y e Ra interligados por um ou mais -O- e alcanodi-ila(C1-5), em que Y seja -CH- e Ra seja -CH2-; ou Y, Ra, e os carbonos números 13, 17 e 18 formem um anel com Ra ligado ao carbono 13, em que Y seja alcanodi-ila(c=i) ou alcanodi-ila(c=i) substituída e Ra seja -O-; em que o termo "alquenila", quando usado sem o modificador "substituída", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de fixação, tendo uma estrutura linear, ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, sem ligações triplas carbono-carbono e sem átomos diferentes de carbono e hidrogênio; em que o termo "alquenila substituída"se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de fixação, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, sem ligações triplas carbono-carbono, tendo uma estrutura linear, ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S; em que o termo "alquinila", quando usado sem o modificador "substituída", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de fixação, tendo uma estrutura linear, ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono , e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio; em que o termo "alquinila substituída"se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de fixação e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tendo uma estrutura linear, ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica e pelo menos um átomo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S; em que o termo "arila", quando usado sem o modificador "substituída", se refere a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como o ponto de fixação, o referido átomo de carbono formando parte de uma estrutura de anel aromático de seis membros em que os átomos do anel são todos de carbono , e em que o grupo monovalente consiste em nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio; em que o termo "grupo alquila" inclui grupos alquila que podem conter um ou mais componentes cicloalquila; em que os componentes de hidrocarboneto necessários dos grupos alcanodi-ila, alquenodi-ila e alquinodi-ila incluem componentes de hidrocarboneto que podem conter uma ou mais porções carbocíclicas; em que as porções alquila dos grupos alcoxi, alquilamino, alquilimino, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquilamônio e alquilsulfônio incluem porções alquila que podem conter um ou mais componentes cicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0088
em que: Y é alcanodi-ila(c<5), ou alquenodi-ila(c<5); Ra é: hidrogênio, hidróxi, halo, amina, fosfato, 1,3-dioxoisoindolin- 2-ila, ou ciano; ou alquila(C<12), alquenila(C<12), alquinila(C<12), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(C<12), heteroaralquila(C<12), acila(C<12), alcóxi(C<12), alquenilóxi(C<12), alquinilóxi(C<12), arilóxi(C<12), aralcóxi(C<12), hetero- arilóxi(C<12), heteroaralcóxi(C<12), acilóxi(C<12), alquilamina(C<12), dialquilamina(C<12), alquenilamina(C<12), alquinilamina(C<12), arilamina(C<12), aralquilamina(C<12), heteroarilamina(C<12), heteroaralquilamina(C<12), alquilsulfonilamina(C<12), amida(C<12), arilsulfonila(C<12),arilsul- finila(C<12),alquilfosfato(C<12), dialquilfosfato(C<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou Y e Ra formam um anel de três a sete membros, sendo Y e Ra interligados por um ou mais -O- e alcanodi-ila(C1-3), em que Y seja - CH- e Ra seja -CH2-; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é -CH2; e/ou Ra é hidróxi, ciano, acila(C<8), acila(C<8) substituída, acilóxi(c<8), acilóxi(C<8) substituída, amida(C<8) ou amida(C<8) substituída; ou um sal ou tautômeros farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0089
em que Ra é hidróxi, ciano, acila(C<8), acila(C<8) substituída, acilóxi(C<8) ou acilóxi(C<8) substituída; ou um sal ou tautômeros farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0090
em que Ra é hidróxi, ciano, acila(C<8), acila(C<8) substituída, acilóxi(C<8), ou acilóxi(C<8) substituída; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é -C(OH)HCH2-.
7. Composto, de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Raé -OH, -Cl, -Br,-H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ra é -OH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ra é acila(C1-3) ou acila(C1-3) substituída; ou Ra é acilóxi(C1-8) ou acilóxi(C1-3) substituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que Raé alquilamina(c<i2), dialquilamina(c<i2), alquenilamina(c<i2), alquinilamina(c<i2), arilamina(c<i2), aralquilamina(c<12), heteroarilamina(c<12), heteroaralquilamina(c<12), alquilsulfonilamina(c<12), ou amida(c<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos.
11. composto, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0096
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um veículo farmacêutica-menteaceitável.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como um farmacêutico.
15. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para o tratamento de câncer, por exemplo um carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma e/ou o câncer é de bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, sistema nervoso central, cólon, endométrio, esôfago, trato geniturinário, cabeça, laringe, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago ou testículo.
16. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para o tratamento de uma doença com componente inflamatório, em um indivíduo, por exemplo, em que a doença é lúpus, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, doença cardiovascular, diabetes, síndrome metabólica, síndrome metabólica (síndrome X), psoríase, acne ou dermatite atópica.
17. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodege- nerativa em um indivíduo, por exemplo, em que a doença é a doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla (MS), doença de Huntington ou esclerose lateral amiotrófica.
18. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para o tratamento de doença renal/de rim (RKD) em um indivíduo.
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