EA020156B1 - Антиоксидативные модуляторы воспаления: гомологизированные по с-17 производные олеанолевой кислоты - Google Patents

Антиоксидативные модуляторы воспаления: гомологизированные по с-17 производные олеанолевой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA020156B1
EA020156B1 EA201001554A EA201001554A EA020156B1 EA 020156 B1 EA020156 B1 EA 020156B1 EA 201001554 A EA201001554 A EA 201001554A EA 201001554 A EA201001554 A EA 201001554A EA 020156 B1 EA020156 B1 EA 020156B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound according
groups
formula
optical isomers
Prior art date
Application number
EA201001554A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001554A1 (ru
Inventor
Зин Джайэнг
Зиофен Лайу
Джек Грейнер
Стивен С. Сзакс
Мелеэн Висник
Original Assignee
Ритэ Фамэсутикл, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ритэ Фамэсутикл, Инк. filed Critical Ритэ Фамэсутикл, Инк.
Publication of EA201001554A1 publication Critical patent/EA201001554A1/ru
Publication of EA020156B1 publication Critical patent/EA020156B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Abstract

Изобретение направлено, среди прочего, на создание новых производных олеанолевой кислоты, имеющих формулув которой все переменные такие, как определено в описании. Предлагается также фармацевтическая композиция, комплекты и изделия, содержащие такие соединения, способы и промежуточные вещества, применяемые при приготовлении соединений, а также способы применения соединений и композиций.

Description

Заявка на данное изобретение подана с испрашиванием приоритета на основании предварительных заявок на патенты США № 61/046366, поданной 18 апреля 2008 г., и 61/111294, поданной 4 ноября 2008 г., при этом полное содержание обеих указанных заявок включено в виде отсылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к областям биологии и медицины. В частности, оно относится к соединениям и способам для лечения и профилактики заболеваний, например, связанных с оксидативным стрессом и воспалением.
Описание известного уровня техники
Многие серьезные и трудно поддающиеся лечению заболевания человека связаны с нарушением регуляции воспалительных процессов, в том числе такие заболевания, как рак, атеросклероз и диабет, которые традиционно не рассматривали как воспалительные заболевания. Аналогично аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз, связаны с неуместным и хроническим запуском воспалительных процессов в пораженных тканях в результате нарушения функции механизмов распознавания/самораспознавания и ответа иммунной системы. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, невральное повреждение связано с активированием микроглии и повышенными содержаниями провоспалительных протеинов, таких как индуцируемая синтаза закиси азота (1ΝΘ8).
Одним из аспектов воспаления является продуцирование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е, предшественники которого продуцированы ферментом циклооксигеназой (СОХ-2). В воспаленных тканях обнаружены высокие содержания СОХ-2. В связи с этим известно, что ингибирование СОХ-2 ослабляет многие симптомы воспаления, и действие ряда важных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофена и целекоксиба) основано на ингибировании активности СОХ-2. В то же время недавние исследования показали, что имеется класс циклопентеноновых простагландинов (например, 15-деоксипростагландин 12, известный также как РС12), которые играют определенную роль в стимулировании организованного снятия воспаления. СОХ-2 также связан с продуцированием циклопентеноновых простагландинов. Поэтому ингибирование СОХ-2 может мешать полному снятию воспаления, потенциально способствуя удержанию активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому или тлеющему воспалению. Этот эффект может быть ответственным за повышенную заболеваемость сердечно-сосудистой болезнью у пациентов, длительное время получающих селективные ингибиторы СОХ-2. Кортикостероиды - другой важный класс противовоспалительных препаратов имеют много нежелательных побочных действий и часто непригодны для длительного применения. Сравнительно новые основанные на протеинах препараты, такие как моноклональные антитела к ΤΝΕ, показали эффективность при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, например ревматоидного артрита. Однако эти соединения должны вводиться в виде инъекций, эффективны не для всех пациентов и к тому же могут оказывать сильные побочные действия. При многих тяжелых формах воспаления (например, при сепсисе, остром панкреатите) существующие лекарственные препараты неэффективны. Кроме того, существующие в настоящее время препараты не обладают существенными антиоксидантными свойствами и не эффективны в ослаблении оксидативного стресса, связанного с избыточным продуцированием реакционноспособных форм кислорода и связанных с ним молекул, таких как пероксинитрит. В связи с изложенным существует настоятельная необходимость в усовершенствованных терапевтических препаратах с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.
Показано, что синтетические тритерпеноидные аналоги олеаноловой кислоты являются ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как вызванное ΙΕΝ-γ индуцирование индуцируемой синтазы закиси азота (1ΝΟ8) и СОХ-2 в макрофагах мыши. См., Ноиба с1 а1. (2000а); Ноиба с1 а1. (2000Ь) и Ноиба с1 а1. (2002), которые включены в данное описание путем отсылки. Например, один из них - метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овой кислоты (СЭЭО-Мс) - в настоящее время проходит клинические испытания в лечении различных связанных с воспалением заболеваний, в том числе рака и диабетической нефропатии. Фармакология этих молекул сложная, так как было показано, что они влияют на функцию многопротеиновых мишеней, модулируя при этом активность нескольких важных клеточных сигнальных путей, связанных с оксидативным стрессом, регулирование клеточного цикла и воспаления (например, Эшкоуа-КокШуа с1 а1., 2005; Лйтаб с1 а1., 2006; Лйтаб с1 а1., 2008; Ь1Ьу с1 а1., 2007). Поскольку характеристики биологической активности известных производных олеанолевой кислоты различны, а также учитывая разнообразие болезней, которые можно лечить соединениями, обладающими мощным антиоксидантным и противовоспалительным действием, желательно синтезировать новых кандидатов для лечения и профилактики заболеваний.
- 1 020156
Сущность изобретения
В одном из аспектов настоящее изобретение направлено на создание новых соединений с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, способов их изготовления и способов их применения. Соединения, описываемые приведенными ниже общими или частными формулами либо имеющие конкретные названия, могут называться в данном описании предлагаемыми соединениями или производными олеанолевой кислоты.
В одном из аспектов предлагаются соединения формулы
где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
Ва:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, меркаптановая группа или силильная группа; или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группЗ(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), алкилтиоловая группа(С<12), алкенилтиоловая группа(С<12), алкинилтиоловая группа(С<12), арилтиоловая группа(С<12), аралкилтиоловая группа(С<12), гетероарилтиоловая группа(С<12), гетероаралкилтиоловая группа(С<12), ацилтиоловая группа(С<12), тиоацильная группа(С<12), алкилсульфонильная группа(С<12), алкенилсульфонильная группа(С<12), алкинилсульфонильная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), аралкилсульфонильная группа(С<12), гетероарилсульфонильная группа(С<12), гетероаралкилсульфонильная группа(С<12), алкилсульфинильная группа(С<12), алкенилсульфинильная группа(С<12), алкинилсульфинильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), аралкилсулфинильная группа(С<12), гетероарилсулфинильная группа(С<12), гетероаралкилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфонильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12), алкиламмониевая группа(С<12), алкилсульфониевая группа(С<12), алкилсилильная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп; или
Υ и Ва образуют 3-7-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ва соединены друг с другом через один или несколько -О- и алкандииловую группу(С1-5), где Υ представляет собой -СН-, а Ва представляет собой -СН2-; или
Υ, Ва и углеродные члены 13, 17 и 18 образуют кольцо так, что Ва связан с углеродом 13, где Υ - алкандииловая группа(С=1) или замещенная алкандииловая группа(С=1) и Ва представляет собой -О-;
Х1 и Х2 независимо представляют собой:
водород, ОК.Ь, ΝΚ.|,Κ.Ο или §ВЬ, где Вь и Вс, каждый независимо:
водород или гидроксильная группа;
алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что К.,, отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К.,, отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
- 2 020156
Κι:
водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа; или алкильная(с<8), алкенильная(с<8), алкинильная(с<8), арильная(с<8), аралкильная(с<8), гетероарильная(с<8), гетероаралкильная(с<8), ацильная(с<8), алкоксильная(с<8), арилоксильная(с<8), ацилоксильная(с<8), алкиламиновая(с<8), ариламиновая(с<8), амидная(с<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или
К:
циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа; или фторалкильная(с<8), алкенильная(с<8), алкинильная(с<8), арильная(с<8), гетероарильная(с<8), ацильная(с<8), алкоксильная(с<8), арилоксильная(с<8), ацилоксильная(с<8), алкиламиновая(с<8), ариламиновая(с<8), амидная(с<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
Кз: ’ отсутствует или является водородом;
алкильная(с<8), арильная(с<8), аралкильная(с<8), ацильная(с<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
при условии, что К3 отсутствует, когда атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К3 отсутствует, атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь;
К4 и К5, каждый независимо, - алкильная(с<8) или замещенная алкильная(с<8) группа;
Кб - водород, гидроксильная группа или оксольная группа;
К7 - водород или гидроксильная группа;
К8, К9, К10 и К11, каждый независимо, - водород, гидроксильная группа, алкильная группа(с<8), заме щенная алкильная группа(с<8), алкоксильная группа(с<8) или замещенная алкоксильная группа(с<8), или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
алкендииловая где Υ - алкандииловая группа(с<8), щенный вариант любой из этих групп;
Ка:
группа(с<8), алкиндииловая группа(с<8) или замеводород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, меркаптановая группа или силильная группа; или алкильная группа(с<12), алкенильная группа(с<12), алкинильная группа(с<12), арильная группа(с<12), аралкильная группа(с<12), гетероарильная группа(с<12), гетероаралкильная группа(с<12), ацильная группЗ(с<12), алкоксильная группа(с<12), алкенилоксильная группа(с<12), алкинилоксильная группа(с<12), арилоксильная группа(с<12), аралкоксильная группа(с<12), гетероарилоксильная группа(с<12), гетероаралкоксильная группа(с<12), ацилоксильная группа(с<12), алкиламиновая группа(с<12), диалкиламиновая группа(с<12), алкениламиновая группа(с<12), алкиниламиновая группа(с<12), ариламиновая группа(с<12), аралкиламиновая группа(с<12), гетероариламиновая группа(с<12), гетероаралкиламиновая группа(с<12), алкилсульфониламиновая группа(с<12), амидная группа(с<12), алкилтиоловая группа(с<12), алкенилтиоловая группа(с<12), алкинилтиоловая группа(с<12), арилтиоловая группа(с<12), аралкилтиоловая группа(с<12), гетероарилтиоловая группа(с<12), гетероаралкилтиоловая группа(с<12), ацилтиоловая группа(с<12), тиоацильная группа(с<12), алкилсульфонильная группа(с<12), алкенилсульфонильная группа(с<12), алкинилсульфонильная группа(с<12), арилсульфонильная группа(с<12), аралкилсульфонильная группа(с<12), гетероарилсульфонильная группа(с<12), гетероаралкилсульфонильная группа(с<12), алкилсульфинильная группа(с<12), алкенилсульфинильная группа(с<12), алкинилсульфинильная группа(с<12), арилсульфинильная группа(с<12), аралкилсулфинильная группа(с<12), гетероарилсулфинильная группа(с<12), гетероаралкилсульфинильная группа(с<12), алкилфосфонильная группа(с<12), алкилфосфатная группа(с<12), диалкилфосфатная группа(с<12), алкиламмоние- 3 020156 вая группа,·с |2,. алкилсульфониевая группа,,; 12, алкилсилильная группа,,; или замещенный вариант любой из этих групп; или
Υ и Ка образуют 3-6-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ка соединены друг с другом через один или несколько -О-и алкандииловую группу(С1-4), где Υ представляет собой -СН-, а Ка представляет собой -СН2-;
Х1 и Х2 независимо представляют собой:
водород, ОКЬ, ΝΚ.|,Κ.Ο или §КЬ, где Кь и Кс, каждый независимо:
водород;
алкильная(с<8), арильная(с<8), аралкильная(с<8), ацильная(с<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что К., отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К, отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
К1:
водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(с<8), алкенильная(с<8), алкинильная(с<8), арильная(с<8), аралкильная(с<8), гетероарильная(с<8), гетероаралкильная(с<8), ацильная(с<8), алкоксильная(с<8), арилоксильная(с<8), ацилоксильная(с<8), алкиламиновая(с<8), ариламиновая(с<8), амидная(с<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или
К:
циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(с<8), алкенильная(с<8), алкннильная(с<8), арильная(с<8), гетероарильная(с<8) ацильная(с<8), алкоксильная(с<8), арилоксильная(с<8), ацилоксильная(с<8), алкиламиновая(с<8), ариламиновая(с<8), амидная(с<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
Кз: ’ отсутствует или является водородом;
алкильная(с<8), арильная(с<8), аралкильная,; 8), ацильная(с<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что К3 отсутствует, когда атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К3 отсутствует, атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь;
К4 и К5, каждый независимо, - алкильная группа,,; 8) или замещенная алкильная группа,,; 8);
К6 и К7, каждый независимо, - водород или гидроксильная группа, или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры, пролекарства или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
где Υ - алкандииловая группа,с<5) или замещенная алкандииловая группа,,^;
Ка:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил или циановая группа; или алкильная группа,с<12), алкенильная группа,с<12), алкинильная группа,с<12), арильная группа,с<12), аралкильная группа,с<12), гетероарильная группа,с<12), гетероаралкильная группа,,; 12, ацильная группЗ(С<12), алкоксильная группа,с<12), алкенилоксильная группа,с<12), алкинилоксильная группа,с<12), арилоксильная группа,с<12), аралкоксильная группа,с<12), гетероарилоксильная группа,,; 12, гетероаралкоксильная группа,с<12), ацилоксильная группа,,; 12, алкиламиновая группа,,; 12, диалкиламиновая группа,с<12), алкениламиновая группа,с<12), алкиниламиновая группа,с<12), ариламиновая группа,с<12), аралкиламиновая группа,с<12), гетероариламиновая группа,,; 12, гетероаралкиламиновая группа,с<12), алкилсульфониламиновая группа,,; 12, амидная группа(с<12), арилсульфонильная группа(с<12), арилсульфинильная группа(с<12),
- 4 020156 алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп; или
Υ и В,, образуют 3-5-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ва соединены друг с другом через один или несколько -О- и алкандииловую группу(С1-3), где Υ представляет собой -СН-, а Ва представляет собой -СН2-;
Я2:
циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
Кз:
отсутствует или является водородом;
алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп или заместитель, превращаемый ίη νίνο в водород;
при условии, что В3 отсутствует, когда атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда В3 отсутствует, атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь, или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
Ка:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, меркаптановая группа или силильная группа; или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группЗ(с<12), алкоксильная групп(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), алкиламмониевая группа(С<12), алкилсульфониевая группа(С<12), алкилсилильная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп; или
Υ и Ва образуют 3-5-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ва соединены друг с другом через один или несколько -О- и алкандииловую группу(С1-3), где Υ представляет собой -СН-, а Ва представляет собой -СН2-;
Хх и Х2 независимо представляют собой:
ΟΒ|:ι. ΝΚ.|,Κ.Ο или §Вь, где Вь и Вс, каждый независимо:
водород;
алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что Вь отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда Вь отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
- 5 020156
К-ι:
водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа; или алкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), гетероарильная(С<8), гетероаралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп; или
К2’:
циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8) ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
Кд - алкильная(С<8) или замещенная алкильная(С<8) группы, или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
НэС ί :н3
,Х( \г1
13 Ιΐ8
✓'я
Ηι г? ηη ιτρ>
«Ъ ! СНз
1к
гр ία в = в
СНз
5 т
0 А й ’
н3с СН3
где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
К.:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, меркаптановая группа или силильная группа; или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группЗ(с<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп; или
Υ и Ка образуют 3-5-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ка соединены друг с другом через один или несколько -О- и алкандииловую группу(С1-3), где Υ представляет собой -СН-, а Ка представляет собой -СН2-;
Х1:
ОКь, ΝΚΚ или §КЬ, где Кь и Кс, каждый независимо:
водород;
алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что Кь отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда Кь отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
К1:
водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа; или алкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), гетероарильная(С<8), гетероаралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
К2:
циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп,
- 6 020156 или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
где К,:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил или циановая группа; или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп;
Я2:
циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ациль ная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
где Ка:
водород, гидроксильная группа, индолин-2-ил или циановая группа или галоид, аминовая группа, фосфатная группа,
1,3-диоксоизоалкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группЗ(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная
- 7 020156 группа,·,; ΐ:,. ацилоксильная группа,,; 12, алкиламиновая группа,,; 12, диалкиламиновая группа(С<12,, алкениламиновая группа(С<12,, алкиниламиновая группа(С<12,, ариламиновая группа(С<12,, аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12,, гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12,, диалкилфосфатная группа(С<12, или замещенный вариант любой из этих групп, или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
где Υ - алкандииловая группа(С<3, или замещенная алкандииловая группа(С<з);
Ва:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил или циановая группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа,,; 12, алкинильная группа,,; 12, арильная группа,,; 12, аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа,,; 12, гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа,с 12,, алкоксильная группа,с 12,, алкенилоксильная группа,с 12,, алкинилоксильная группа,с 12,, арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(с<12), гетероарилоксильная группа,,; 12, гетероаралкоксильная группа(с<12), ацилоксильная группа,,; 12, алкиламиновая группа,,; 12, диалкиламиновая группа(с<12), алкениламиновая группа^^,, алкиниламиновая группа^^,, ариламиновая группа^^,, аралкиламиновая группа^^,, гетероариламиновая группа(с<12), гетероаралкиламиновая группа(с<12), амидная группа(с<12), арилсульфонильная группа(с<12), арилсульфинильная группа(с<12), алкилфосфатная группа^^,, диалкилфосфатная группа^^, или замещенный вариант любой из этих групп;
Я2:
циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильнаЯ(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная,; арильнаЯ(С<8), гетероарильная(С<8) ацильнаЯ(С<8), алкоксильнаЯ(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная,; 8, алкиламиноваЯ(С<8), ариламиноваЯ(С<8), амидная,С 8, группы или замещенный вариант любой из этих групп, или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
- 8 020156 где Ка:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил или циановая группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп, или их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
Ещё одним объектом настоящего изобретения являются соединения следующей формулы:
где Ка:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил или циановая группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп;
или их соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В ещё одном предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
где К.а - гидроксильная группа, циановая группа, ацильная группа(С<8), ацилоксильная группа(С<8), или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры. В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
- 9 020156 где И, - гидроксильная группа, циановая группа, ацильная группа(С<8), ацилоксильная группа(С<8) или амидная группа(С<8), или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
где Ка - гидроксильная группа, циановая группа, ацильная группа(С<8), ацилоксильная группа(С<8), или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры. В другом предпочтительном варианте предложенные соединения представляют собой соединения формулы
где Ка - алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12) или амидная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего избретения Υ представляет собой алкандииловую группу(С1-4) или замещенную алкандииловую группу(С1-4). Предпочтительнто Υ представляет собой -СН2-, или -С(ОН)НСН2-, или -С=С-.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего избретения Х1 представляет собой ОКЬ, а Кь отсутствует.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего избретения Х2 представляет собой водород.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего избретения Ка представляет собой -ОН, или -СЫ, или -С1, или -Вг, или -Н.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего избретения Ка представляет собой ацильную группу(С1-6) или замещенную ацильную группу(С1-6), ацильную группу (С4-6) или замещенную ацильную группу(С4-6), ацильную группу(С1-4) или замещенную ацильную группу(С1-4), ацильную группу(С1-3) или замещенную ацильную группу(С1-3) или Ка выбран из группы, состоящей из -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ЫНСН3, -С(=О)ЫНСН2СН3 и -С(=О)ЫНСН2СЕ3.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего избретения Ка представляет собой ацилоксильную группу(С1-8) или замещенную ацилоксильную группу(С1-3), замещенную ацилоксильную группу(С1-3), ацилоксильную группу(С2-8), фтор-группу или трифторметиловую группу.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего избретения Ка может иметь такие значения, как алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12) или амидная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Ка представляет собой арилсульфонильную группу(С<8) или арилсульфинильную группу(С<8).
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Ка представляет собой группу -ОР(О)(ОН)2Н, алкилфосфатную группу(С<12) или диалкилфосфатную группу(С<12).
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Ка представляет собой группу -ОР(О)(ОЕ!)2 или 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения -Υ-Κ представляет собой оксиран-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой -Н, -ОН или -Е.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения К2 представляет собой -СЫ, -СЕ3, замещенную ацильную группу(С1-3), группу -С(=О)ЫН§(=О)2СН3.
- 10 020156
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения К3 отсутствует, К4 представляет собой метил, гидроксиметил.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и К4, и К5 представляют собой метил.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и Кб, и К7 представляют собой водород.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и К8, и К9 представляют собой водород.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и Кю, и Иц представляют собой метил.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Υ, Ка и углеродные члены 13, 17 и 18 образуют кольцо, где Υ представлен алкандииловой группой(С=1) или замещенной алкандииловой группой(С=1) и Ка представлен -О-.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения связь между атомами углерода 9 и 11 представляет собой одинарную связь.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения связь между атомами углерода 9 и 11 представляет собой двойную связь.
В ряде предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения, определяемые нижеследующими формулами, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры:
- 11 020156
- 12 020156
Ещё одним объектом настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:
- 16 020156 метил-2-((4аЕ,баЕ,бЬЗ,8аЕ,12аЗ,14аЕ,14ЬЗ)-11-циано2,2,6а, 6Ь, 9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ьоктадекагидропицен-4а-ил)ацетат,
2-((4аЕ,баЕ,6ЬЗ,8аЕ,12аЗ,14аЕ,14ЬЗ)-11-циано-
2,2, 6а, 6Ь, 9, 9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
1,2,3,4,4а, 5, 6, 6а, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,12а,14,14а,14Ьоктадекагидропицен-4а-ил)уксусная кислота, (4аЕ,баК,бЬЕ,8аЗ,12аЗ,12ЬЕ,14Ьй)-8а-(гидроксиметил)4,4,6а, 6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо-
3, 4,4а, 5, 6, 6а, 6Ь, 7,8,8а, 9,10, 11, 12, 12а, 12Ь, 13, 14 , 14а, 146- икозагидропицен-2-карбонитрил, ((4аЗ,6аЕ,6ЬЕ,8аЕ,12аК,14аЕ,14ЬЗ)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метилацетат, (баЕ,6ЬЕ,8аЕ,12аЗ,12ЬЕ,14Ьй)-4,4,ба,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил
3,13-диоксо-8а-винил-
3, 4,4а, 5, 6, 6а, 6Ь, 7,8, 8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14, 14а, 14Ь- икозагидропицен-2-карбонитрил, (6аЕ,6ЬК,8аЗ,12а8,12ЬК,14ЬЕ)-8а-(аминометил)4,4,6а,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо-
3, 4,4а, 5,6, 6а, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, соль трифторуксусной кислоты (баК,бЬЕ,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14ЬЕ) 8а-(аминометил)-4,4,6а,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо-
3, 4,4а, 5,6, 6а, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а,12Ь,13, 14,14а, 14Ь- икоэагидропицен-2-карбонитрила, (4аЕ,баЕ,бЪЕ,ЗаЗ,12аЗ,12ЬЕ,14аЯ,14ЬК)-8а((цианометиламино)метил)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13диоксо-3,4,4а, 5, 6, 6а, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил,
Ν-({(4аЗ,6аЕ,бЬЕ,12аЕ,14аЕ,14ЬЗ)-11-циано-2,2,6а,6Ь,9,9,12а гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,б,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,12а,12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил)метансульфонамид, (4аК,баЕ,6ЬЕ,ЗаЗ,12а8,12ЬЕ,14аЕ,14ЬК)-8а-((Е)-1,2дигидроксиэтил)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,б,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а, 12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил,
Ν-(((4аЗ,баЕ,6ЪК,8аЕ,12аК,12ЬК,14аЕ,14ЬЗ)-11 -циано-
2,2, 6а, 6Ь, 9, 9, 12а-гептаметил-10,14-диоксо-
1,2,3,4,4а, 5, 6, 6а, 6Ь, 7,8, 8а, 9,10,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил)-2,2,2-трифторэтансульфонамид,
Ν-(((4аЗ,баЕ,бЬЕ,12аК,14аЕ,14ЬЗ)-11-циано-2,2,6а,6Ь,9,9,12а гептаметил-10,14-диоксо- 17 020156
1, 2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ь- икозагидропицен-4а-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамид, (4аН,баК,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-8а-(метоксиметил)-
4.4, ба,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо-
3.4, 4а, 5, 6, 6а, бЬ, 7, 8,8а, 9,10,11, 12,12а, 12Ь, 13, 14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аН,баК,6ЬК,8аК,12аЗ,12ЬК,14аК, 14ЬН)-8а-(2-гидроксиэтил)4,4,ба, 6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо-
3, 4,4а, 5, 6, ба, бЬ, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,баК,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,6а,6Ь,11,11,14Ьгептаметил-8 а -(((5-метилизоксазол-З-ил)метиламино)метил)-3,13диоксо-3,4,4а,5,б,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,6аК,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,6а,6Ъ,11,11,14Ьгептаметил-8а-(((2-метил-2Н-тетразол-5-ил)метиламино)метил)3,13 -диоксо3,4,4а,5,6,6а,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2 - карбонитрил, (4аК, баК,6ЬК,8аЗ,12а8,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,6а,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-(фенилтиометил)-
3, 4,4а, 5, 6, ба, 6Ь, 7, 8,8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, ((4аЗ,6аН,6ЬК,8аН,12аК,12ЬК,14аК,14ЬЗ)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
1.2, 3,4,4а, 5, б, ба, бЬ, 7, 8,8а, 9,10,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил-диэтилфосфат, трет-бутил ((4аЗ,баК,6ЬК,12аЕ,14аК,14Ь5)-11-циано
2.2, ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метилкарбамат, (4аН,баК,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-(фенилсульфинилметил)3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил.
- 18 020156 (4аК,баК,бЬВ,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ъгептаметил-3,13-диоксо-8а-(фенилсульфонилметил)3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, ((4аБ,баК,6ЬК,8аН,12аК,12ЬК,14ак,14Ьз)-11-циано-
2,2, ба, 6Ь, 9, 9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
1,2,3,4,4а, 5,6, ба, 6Ь, 7, 8,8а, 9, 10,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил дигидрофосфат, (4аК,6аР. ,6ЬК,ЗаЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-((2,2,2-трифторэтиламино)метил)3, 4,4а, 5, 6, ба, 6Ь, 7,8, 8а, 9,10,11, 12,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аВ,баК,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-8а-((К)-оксиран-2-ил)-3,13-диоксо3, 4,4а, 5, 6, 6а, 6Ь, 7,8, 8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2 -карбонитрил, (4аК,бак,бЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-8а-((1,3диоксоизоиндолин-2-ил}метил)-4,4,ба,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил3,13-диоксо3, 4,4а, 5, 6,6а, 6Ь, 7, 8, 8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,6аК,бЬК,ЗаЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-8а-((К)-2-бром-1гидроксиэтил)-4,4,ба,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,б,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,баК,бЬН,ЗаЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-8а-((К)-2-хлор-1гидроксиэтил)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,За,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,баК,бЬВ,8аЗ,12аЗ,12ЬВ,14аК,14ЬК.)-8а-((3)-1,3-диоксолан
4-ил)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,б,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК.,6аВ,бЬР.,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-(фенилсульфинилметил)- 19 020156
3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,За,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, ((4аЗ, баК,бЬК,8аК,12аК,12ЪК,14аК,14ЬЗ)-11-циано2,2,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,б,ба,бЬ,7,3,За,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил 2,2,2-трифторацетат, ((4аЗ,бак,бЬК,ЗаК,12аН,12ЬК,14аК,14ЬЗ)-11-циано2,2,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
1.2, 3, 4,4а, 5, 6, ба, 6Ь, 7, 8, 8а, 9,10,12а, 12Ь, 13, 14,14а, 14Ь- икозагидропицен-4 а-ил)метилпивалат, ((4аЗ,баК,6ЬК,ЗаК,12аК,12ЬК,14аК, 14Ь5)-11-циано2,2,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
I, 2,3,4,4а,5,б,ба,бЬ,7,8,За,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метилбензоат, (4аК,баК,бЬК,ЗаЗ,12а5,12ЬК,14аК,14ЬИ)-8а-(2-циано-1гидроксиэтил)-4,4,ба,БЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аЕ,баК,бЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬН)-8а-этинил-4,4,ба,6Ь,
II, 11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо-
3,4,4а, 5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил,
2-((4аК,баК,6ЬК,ЗаК,12аК,12ЬК,14аН,14ЬЗ)-11-циано2,2,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а, 12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)уксусная кислота, метил 2-( (4аК, баК, бЬК, 8аК, 12аК, 12ЬК, 14аК, 14ЬЗ) -11 -циано-
2.2, ба, бЬ, 9, 9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
1,2,3,4,4а, 5, б, ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)ацетат,
2-((4аК,баК,бЬК,8аК,12аК,12ЬК,14аК,14Ь8)-11-циано2,2,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)-Ν-этилацетамид,
2-((4аК,баК,бЬК,8аК,12аК,12ЬК,14аК,14Ь8)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
1, 2,3,4,4а, 5, 6, 6а, бЬ, 7,8,8а, 9,10,12а, 12Ь, 13,14, 14а, 14Ь- икозагидропицен-4а-ил)-Ν-(2-фторэтил)ацетамид,
2-((4аК,баК,бЬК,8аК,12ай,12ЬК,14аК,14ЬЗ)-11-циано2,2,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а, 5,6,6а,бЬ,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)-Ν-(2,2-дифторэтил)ацетамид и
2-((4аК, баК,6ЬК,8аЕ,12аК,12ЬК,14аК,14ЬЗ)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ъ,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)-Ν-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид.
- 20 020156
Ещё одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы
где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
Яа:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, меркаптановая группа или силильная группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа.·,; 12, алкинильная группа.·,; 12, арильная группа.·,; 12, аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С 12,. алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), алкилтиоловая группа(С<12), алкенилтиоловая группа(С<12), алкинилтиоловая группа(С 12), арилтиоловая группа(С 12), аралкилтиоловая группа(С 12), гетероарилтиоловая группа(С 12), гетероалкилтиоловая группа(С 12), ацилтиоловая группа(С 12), тиоацильная группа(С 12), алкилсульфонильная группа(С 12), алкенилсульфонильная группа(С 12), алкинилсульфонильная группа(С 12), арилсульфонильная группа(С 12), аралкилсульфонильная группа(С 12), алкиламмониевая группа(С 12), алкилсульфониевая группа(С 12), алкилсилильная группа(С 12) или замещенный вариант любой из этих групп;
Я1:
водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), гетероарильная(С<8), гетероаралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или
Я2:
водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп, или их соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В предпочтительном варианте предлагается соедиенение, которое определяется формулой
или его соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение, которое определяется формулой
в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
- 21 020156
Ещё одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы
Н3С СН3
ί1 '“Чи
I 1^1 Ьа
К, 14
СН3 СН Υ
в 1 10 111
2 $ |9 = 15 Αιβ
сн3
3 5 / 3
ст А. н 7
нэс СН3
где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
Ва:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, меркаптановая группа или силильная группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), алкилтиоловая группа(С<12), алкенилтиоловая группа(С<12), алкинилтиоловая группа(С<12), арилтиоловая группа(С<12), аралкилтиоловая группа(С<12), гетероарилтиоловая группа(С<12), гетероалкилтиоловая группа(С<12), ацилтиоловая группа(С<12), тиоацильная группа(С<12), алкилсульфонильная группа(С<12), алкенилсульфонильная группа(С<12), алкинилсульфонильная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), аралкилсульфонильная группа(С<12), алкиламмониевая группа(С<12), алкилсульфониевая группа(С<12), алкилсилильная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп;
Х1:
ОВ|,. ΝΚ.|,Κ.Ο или БВ,, где В, и Вс, каждый независимо: водород;
алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что В| отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда В| отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
В1:
водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), гетероарильная(С<8), гетероаралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или
В' - гидроксильная группа, алкоксильная группа(С<12), замещенная алкоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), замещенная арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), замещенная аралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12) или замещенная ацилоксильная группа(С<12), или их соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
Предпочтительно В' представляет собой ацетилоксильную группу или гидроксильную группу.
В предпочтительном варианте предлагается соединение, которое определяется формулой
или его соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
- 22 020156
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение, которое определяется формулой
в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
Ещё одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы
где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
Ва:
водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, меркаптановая группа или силильная группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), алкилтиоловая группа(С<12), алкенилтиоловая группа(С<12), алкинилтиоловая группа(С<12), арилтиоловая группа(С<12), аралкилтиоловая группа(С<12), гетероарилтиоловая группа(С<12), гетероалкилтиоловая группа(С<12), ацилтиоловая группа(С<12), тиоацильная группа(С<12), алкилсульфонильная группа(С<12), алкенилсульфонильная группа(С<12), алкинилсульфонильная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), аралкилсульфонильная группа(С<12), алкиламмониевая группа(С<12), алкилсульфониевая группа(С<12), алкилсилильная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп;
Х1:
ОВь, ΝΕηΚ^ или §Вь, где Вь и Вс, каждый независимо:
водород;
алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что В| отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда В| отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
В1:
водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), гетероарильная(С<8), гетероаралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
или их соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
- 23 020156
В предпочтительном варианте предлагается соединение, которое определяется формулой
или его соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
В другом предпочтительном варианте предлагается соединение, которое определяется формулой
в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
Предпочтительно указанные выше соединения представлены в виде фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте указанные выше соединения, наоборот, не являются солями.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения представлены в виде гидратов.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения, наоборот, не являются гидратами.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения представлены в виде сольватов.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения, наоборот, не являются сольватами.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения представлены в форме своих эфиров. Предпочтительно эфир может быть получен реакцией конденсации между гидроксильной группой формулы и карбоксильнокислотной группой биотина.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения, наоборот, не представлены в форме своих эфиров.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения являются смесью стереоизомеров.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения представлены преимущественно одним оптическим изомером.
В ряде предпочтительных вариантов указанные выше соединения представлены единственным стереоизомером.
Предложенные в настоящем изобретении соединения являются эффективными в ингибировании индуцированного ΙΕΝ-γ продуцирования N0 в макрофагах и имеют величину 1С50 менее 0,2 мкМ.
Не ограничивающие описание примеры предлагаемых соединений включают соединения по приведенным ниже формулам, а также их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах осуществления эти соединения в основном не содержат своих других оптических изомеров.
- 24 020156
- 25 020156
N0 0 ίΤΓ^-'θ'ρ''^ Хкьк> ЕЮ' он 1 н 1 - \Н 6323Э о А
ΝΟγ С) А 63253 0 1
Р о ч
и N0
X ни - А 0 ί Л
ОА; \н θ' \н Н
63255 (диастереомер 63288г
имеющий другую хиральность у 63266
атома серы)
Η ,СЕ3
ΝΟχ^ но' он N0
| н I - н ] “
сг > \н о' \н
63269 63273
ыс\ 1 I н 1 = 0 N0,. Ά V О
о' н о
Ан 0х чН
63275 (смесь двух эпоксидных 63276
диастереомеров 63786 и 63287)
0 Г
1 Т н Τ Ξ уАм ОН N0, н Т - он ^Вг
0 ς
с· Ан >.Η
63282 63283 (диастереомер 63284 в
положении вторичного спирта)
- 26 020156
N0^ 63284 положе П*р°н ысх о'' ГТК .Г)
г^=АААА 1 н 1 г Ан 63285
Ан (диастереомер нии вторичного 63283 в спирта)
КС к^^ААгАА о КС- А о
] | н | - ] 1 н 1
0 о Ан
/\н
63286 (диастереомер 63287) 63287 (диастереомер 63286)
9 ενΆ
X 11=11Ξ и N0 Ά Α°γορ3 0
о I н 7 -
0 с _
63298 (диастереомер 63255, \н
имеющий другую хиральность у 63294
атома серы)
о А I А
ΟγΚ
¥ о ИС^ Т н | - ¥ 0
ί н 1 “
0 / \н 0^ Н
63297 63298
кот о А^ Αν N0, Ху
+ он 1 н 1 - ц ΙΑ'
(У о6
Ан Ан
63310 63303
'ΌΗ ХАсн5
нс. N0
ία· 1А -
<у ХС ί 0 \н
/\н
63332 63333
мсу^ ‘'К'^'СНз п N0^ ''ν'Ά^,ρ н
1 н 1 - Г н 1 -
(АА ,й У
/ \Н
63334 63335
0 ιΊ л
1 н] гАснь н £ N0^ А4 1 н Т =
оА< ί4*' 0^ А
н
63336 63337
- 27 020156
N0. 1 1н 1 * ''''ЭГ н '•СРз ΝΟΧ 1 ίιΥΤ 1 1 н ΐ ~ н
0' Ан 0* Ан
N0, ιίιΙΤ н хсн2р Ν0-. ιίιΤ] '*-'н”''сн3 н 3
1 н ] - д 1 н ] =
0^ Ан θ’ Ан
Предложенные соединения могут применяться для лечения заболевания с воспалительной составляющей и для получения лекарственного средства для лечения заболевания с воспалительной составляющей.
Предложенные соединения могут применяться для предотвращения и/или лечения заболеваний или расстройств, патология которых связана с оксидативным стрессом, воспалением и/или нарушением регуляции воспалительных сигнальных путей. В некоторых вариантах болезни или расстройства могут характеризоваться оверэкспрессией индуцируемой синтазы закиси азота ,ίΝΟδ, и/или индуцируемой циклооксигеназы {СОХ-2} в пораженных тканях. В некоторых вариантах болезни или расстройства могут характеризоваться избыточным продуцированием реакционноспособных форм кислорода /КОБ, или реакционноспособных форм азота {ΕΝδ,, таких как супероксид, перекись водорода, азотная кислота или пероксинитрит в пораженных тканях. В некоторых вариантах болезнь или расстройство характеризуется избыточным продуцированием воспалительных цитокинов или иных связанных с воспалением протеинов, таких как ΤΝΕ-α, 1Ь-6, 1Ь-1, 1Ь-8, 1САМ-1, УСАМ-1 и УЕСЕ. Такие заболевания или расстройства в некоторых вариантах осуществления могут быть связаны с нежелательной пролиферацией определенных клеток, как в случае рака [например, твердые опухоли, лейкемии, миеломы, лимфомы и прочие виды рака,, фиброзы, связанные с недостаточностью органов, или избыточное рубцевание. Не ограничивающие описание примеры болезни или расстройства включают следующие: волчанка, ревматоидный артрит, ювенильный диабет, рассеянный склероз, псориаз и болезнь Крона. Другие примеры включают, среди прочего, сердечно-сосудистые болезни, такие как атеросклероз, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, рестеноз с последующей сосудистой хирургией, гипертония и васкулит; нейродегенеративные или нейромускульные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и мышечная дистрофия; неврологические расстройства, такие как эпилепсия и дистония; нейропсихиатрические болезни, такие как глубокая депрессия, биполярное расстройство, посттравматический стресс, шизофрения, анорексия нервоза, синдром дефицита внимания и гиперактивности и расстройства аутистического спектра; заболевания сетчатки, такие как дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, глаукома и ретинит; хронические и острые болевые синдромы, в том числе воспалительная и невропатическая боль; потеря слуха и звон в ушах; диабет осложнения диабета, в том числе метаболический синдром, диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия и диабетические язвы; дыхательные заболевания, такие как астма, хроническая обтурационная легочная болезнь, синдром острой дыхательной недостаточности и диетический фиброз; воспалительные заболевания кишечника; остеопороз, остеоартрит и другие дегенеративные заболевания костей и хрящей; острая или хроническая недостаточность органов, в том числе почечная недостаточность, печеночная недостаточность ,в том числе цирроз и гепатит, и панкреатит; ишемически-реперфузионное повреждение, связанное с тромбозным или геморрагическим инсультом, субарахноидальное кровоизлияние, церебральный вазоспазм, инфаркт миокарда, шок или травма; осложнения в связи с пересадкой органа или ткани, в том числе острая или хроническая трансплантационная недостаточность или отторжение и несовместимость трансплантата с реципиентом; кожные болезни, в том числе атопический дерматит и угревая болезнь; сепсис и септический шок; чрезмерное воспаление, связанное с инфекцией, в том числе воспаление дыхательных органов в связи с гриппом и инфекциями верхних дыхательных путей; воспаление слизистой оболочки, связанное с раковой терапией, в том числе лучевой терапией или химиотерапией; и тяжелые ожоги.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать продуцирование закиси азота, содержащая в качестве активного ингредиента любое из охарактеризованных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель.
Указанная композиция предназначена для лечения заболевания с воспалительной составляющей.
Фармацевтическая композиция может быть составлена в форме, пригодной для введения любым выбранным из следующей группы путем: перорально, в жировую ткань, внутриартериально, внутрисуставно, внутричерепно, внутрикожно, внутрь поражения, внутримышечно, внутриназально, внутриокулярно, внутриперикардиально, внутрибрюшинно, внутриплеврально, внутрипростатно, внутриректально,
- 28 020156 внутрикапсульно, внутритрахейно, внутриопухолево, внутрипуповинно, внутривлагалищно, внутривенно, внутривезикулярно, внутристекловидно, липосомно, местно, в слизистую, перорально, парентерально, ректально, подконъюктивально, подкожно, подъязычно, наружно, трансбуккально, чрескожно, влагалищно, в кремах, в липидных композициях, через катетер, орошением, непрерывной инфузией, вливанием, ингаляцией, инъекцией, местной доставкой, локальной перфузией, непосредственным омыванием клеток-мишеней либо сочетанием указанного.
Композиция, составленная в форме, пригодной для перорального введения, может быть выполнена в виде твердой или мягкой капсулы, таблетки, сиропа, суспензии, облатки или эликсира. Мягкая капсула может представлять собой желатиновую капсулу. Композиция для перорального введения может содержать защитное покрытие, средство, замедляющее поглощение, средство, повышающее растворимость или диспергируемость.
Предпочтительна фармацевтическая композиция, в которой соединение диспергировано в липосоме, масляно-водной эмульсии или водомасляной эмульсии.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ приготовления целевого соединения, имеющего формулу
согласно которому проводят взаимодействие соединения формулы
с окислителем для получения целевого соединения.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является набор, содержащий любое из указанных выше соединений и инструкцию, включающую один или несколько видов информации, выбранной из группы, состоящей из указания состояния заболевания, при котором следует вводить соединение, сведений о хранении соединения, сведений о дозировке и указаний по способу введения соединения. Предпочтительно набор содержит соединение в виде множества доз.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является изделие, содержащее любое из указанных выше соединений и упаковочные материалы. Предпочтительно упаковочные материалы содержат емкость для размещения соединения, причем указанная емкость содержит этикетку с указанием одного или нескольких элементов группы, содержащей информацию о состоянии болезни, при котором вводится соединение, сведения о хранении, сведения о дозировке и/или о способе введения соединения.
Предпочтительно изделие содержит соединение в виде множества доз.
Другие задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения поясняются в представленном ниже подробном описании. При этом следует учитывать, что, хотя в подробном описании и в конкретных примерах приведены конкретные варианты осуществления изобретения, они приводятся лишь в качестве иллюстрации, так как из этого подробного описания специалистам в данной области техники станут понятны различные изменения и видоизменения, не выходящие за пределы существа и объема изобретения. Отметим, что простое отнесение отдельного соединения к отдельной общей формуле не означает, что оно не может описываться другой общей формулой.
Краткое описание чертежей
Прилагаемые чертежи входят в состав данного описания изобретения и включены в него для демонстрации некоторых аспектов изобретения. Изобретение поясняется прилагаемыми чертежами в совокупности с подробным описанием конкретных вариантов осуществления.
Фиг. 1-4, 6 и 8. Ингибирование продуцирования N0.
Макрофаги К.Л\У264.7 предварительно обрабатывали диметилсульфоксидом или лекарствами при разных концентрациях (нМ) в течение 2 ч, а затем обрабатывали 20 нг/мл ΙΕΝ-γ в течение 24 ч. Концентрацию N0 в среде определяли посредством системы реагентов Грисса; жизнеспособность клеток определяли реагентом \У8Т-1.
Фиг. 5. Супрессия индуцированного 1Ь-6 фосфорилирования 8ТЛТ3.
Клетки НеЬа обрабатывали диметилсульфоксидом или указанными соединениями в концентрации 2 мкМ в течение 6 ч, после чего побуждали 20 мг/мл 1Ь-6 в течение 15 мин. Содержание фосфорилированного 8ТЛТ3 и общее содержание 8ТЛТ3 анализировали иммуноблоттингом. Соединения 402, 402-02, 402-55, 402-56 и 402-57 - соединения для сравнения (см. пример 1).
- 29 020156
Фиг. 7. ΟΌΌΟ-ΤΕΕΑ (ТР-500) обнаруживается при более высоких содержаниях, чем ΟΌΌΟ-ΕΑ (ТР-319) в головном мозге мыши.
Мышам СО-1 скармливали 200 или 400 мг/кг либо ТР-319, либо ТР-500 в течение 3,5 дней и анализировали содержание ТР в головном мозге мышей с помощью ЖХ/МС. Здесь показаны структуры ТР-319 и ТР-500.
Описание примеров осуществления
Ниже приведены в качестве примера новые соединения с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, способы их изготовления и способы их применения, в том числе для лечения и/или профилактики заболевания.
I. Определения.
В данном описании водород означает -Н; гидроксильная группа обозначает -ОН; оксольная группа означает =О; галоид означает независимо -Р, -С1, -Вг или -I; аминовая группа означает -Ν42 (см. ниже определения групп, содержащих аминовую группу, например, алкиламиновая группа); гидроксиламиновая группа означает -№НОН; нитрогруппа означает -ΝΟ2; иминовая группа означает =N4 (см. ниже определение групп, содержащих иминовую группу, например, алкилиминовая группа); циановая группа означает -СЯ; азидная группа означает -Ν3; фосфатная группа означает -ОР(О)(ОН)2; меркаптановая группа означает -ЗН; тиоловая группа означает =3; сульфонамидная группа означает -ЯНЗ^^- (см. ниже определения групп, содержащих сульфонамидную группу, например, алкилсульфонамидная группа); сульфонильная группа означает -3(Ο)2- (см. ниже определения групп, содержащих сульфонильную группу, например, алкилсульфонильная группа); сульфинильная группа означает -8(Ο)- (см. ниже определения групп, содержащих сульфинильную группу, например, алкилсульфинильная группа); и силильная группа означает -31Н3 (см. ниже определения групп, содержащих силильную группу, например, алкилсилильная группа).
В приведенных ниже группах указанные ниже индексы в скобках имеют следующие значения: (Сп) обозначает точное число (η) атомов углерода в группе. (С<п) обозначает максимальное число (η) атомов углерода в группе, при этом минимальное число атомов углерода в группе по меньшей мере один, но в целом - как можно меньше для данной группы. Например, следует понимать, что минимальное число атомов углерода в алкенильной группе(С<8) - 2. Например, алкоксильная группа(С<10) означает алкоксильные группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 либо любые пределы между этими числами (например, 3-10 атомов углерода)). (Сп-п') обозначает и минимальное (п), и максимальное (п') число атомов углерода в группе. Аналогично, алкильная группа(С2-10) означает алкильные группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 либо любые пределы между этими числами (например, 3-10 атомов углерода)).
Термин алкильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает неароматическую одновалентную группу с насыщенным атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей и иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкильных групп являются группы -СН3 (метил), -СН2СН3 (этил), -СН2СН2СН3 (н-пропил), -СН(СН3)2 (изопропил), -СН(СН2)2 (циклопропил), -СН2СН2СН2СН3 (н-бутил), -СН(СН3)СН2СН3 (втор-бутил), -СН2СН(СН3)2 (изобутил), -С(СН3)3 (трет-бутил), -СН2С(СН3)3 (неопентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил и метилциклогексил.
Термин замещенная алкильная группа обозначает неароматическую одновалентную группу, имеющую насыщенный атом углерода в качестве точки прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углеродуглеродных связей и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Р, С1, Вг, I, 3ΐ, Р и 3. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкильных групп: -СН^Н, -СН2С1, -СН2Вг, -СН23Н, -СР3, -СН2СЯ, -СН^^Н, -СН2С(Ο)ΟН, <Π2^Ο)Ο№3, -^2^)14¾ -¾^^¾ -01^¾ -С^С^ -СН2ΟСН2СРз,
-СН^С^СН;,, -СН2ЯН2, -СН2ЯНСН3, -СН2Я(СН3)2, -СН2СН2С1, -СН^Н^Н, -СН2СР3, -α^^Ο)^ -СН2СН2NНСΟ2С(СНз)з и -СН281(СН3)3.
Термин алкандииловая группа при употреблении без определения замещенная обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкандииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую один или два насыщенных атома углерода в качестве точки(ек) прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей и иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкандииловых групп являются группы -СН2- (метилен), -СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2-, -СН2СН2СН2- и .
Термин замещенная алкандииловая группа обозначает неароматическую одновалентную группу, в которой алкандииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую один или два насыщенных атома углерода в качестве точек прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей, и
- 30 020156 имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Р, с1, Вг, I, 8ΐ, Р и 8. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкандииловых групп: -сн(р)-, -ср2-, -сн(с1)-, -сн(он)-, -сн(оснз)- и -сн2сн(с1)-.
Термин алкенильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не имеющую тройных углерод-углеродных связей и иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры алкенильной группы включают -сн=сн2 (винил), -сн=снсн3, -сн=снсн2сн3, -сн2сн=сн2 (аллил), -сн2сн=снсн3 и -сн=сн-с6н5.
Термин замещенная алкенильная группа обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не имеющую тройных углерод-углеродных связей, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру и по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Р, с1, Вг, I, 81, Р и 8. Не ограничивающими описание примерами замещенных алкенильных групп являются группы -сн=снР, -сн=снс1 и -сн=снВг.
Термин алкендииловая группа при употреблении без определения замещенная обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкендииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну двойную неароматическую углерод-углеродную связь, не имеющую тройных углерод-углеродных связей и не имеющую иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкендииловых групп являются группы -сн=сн-, -сн=с(сн3)сн2-, -сн=снсн2- и .
Термин замещенная алкендииловая группа обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкендииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не имеющую ни одной тройной углерод-углеродной связи и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Р, с1, Вг, I, 81, Р и 8. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкандииловых групп: -ΟΡ=ίΉ-, -с(Он)=сн- и -сн2сн=С(с1)-.
Термин алкинильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, и не имеющую иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкинильных групп являются группы -с=сн, -с=ссн3, -с сс.н, и -сн2с=сснз.
Термин замещенная алкинильная группа обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую по меньшей мере одну тройную углеродуглеродную связь, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру и по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Р, с1, Вг, I, 81, Р и 8. Не ограничивающим описание примером замещенной алкинильной группы является группа -Ос81(сн3)3.
Термин алкиндииловая группа при употреблении без определения замещенная обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкиндииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну тройную неароматическую углерод-углеродную связь и не имеющую иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкиндииловых групп являются группы -0=0-, -с=ссн2- и -с ссн<сн;)-.
Термин замещенная алкиндииловая группа обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкиндииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Р, с1, Вг, I, 81, Р и 8. Не ограничивающими описание примерами замещенных алкиндииловых групп являются группы -с=ссРн- и -с=снсн(с1)-.
Термин арильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает одновалентную группу с ароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, образующим часть 6-членной ароматической кольцевой структуры, в которой все атомы кольца - атомы углерода, при этом
- 31 020156 одновалентная группа не имеет иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры арильных групп включают фенил (Рй), метилфенил, (диметил)фенил, -С6Н4СН2СН3 (этилфенил), -С6Н4СН2СН2СН3 (пропилфенил), -С6Н4СН(СН3)2, -С6Н4СН(СН2)2, -С6Н3(СН3)СН2СН3 (метилэтилфенил), -С6Н4СН=СН2 (винилфенил), -С6Н4СН=СНСН3, -С6Н4С=СН, -С6Н4С=ССН3, нафтил и одновалентную группу, производную от бифенила.
Термин замещенная арильная группа обозначает одновалентную группу с ароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, образующим часть 6-членной ароматической кольцевой структуры, в которой все атомы кольца - атомы углерода, при этом одновалентная группа также содержит по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Е, С1, Вг, I, δί, Р и 8. Не ограничивающие описание примеры замещенных арильных групп включают -С6Н4Е, -С6Н4С1, -С6Н4Вг, -С6НД, -С6Н4ОН, -С6Н4ОСН3, -С6Н4ОСН2СН3, -С6Н4ОС(О)СН3, -С6Н4ЫН2, -О ΙΝ ΚΊΕ -ΟΓΝ((ΊΙ;);. -С6Н4СН2ОН, -С6Н4СН2ОС(О)СН3, -ΟΗΊΙΛΉ, -С6Н4СЕ3, -ΟΙΕΝ. -С6Н4СНО, -С6Н4СНО,
-С6Н4С(О)СН3, -С6Н4С(О)С6Н3, -С6Н4СО2Н, -С6Н4СО2СН3, -ΟΗΌΝΉ, -ΟΗΌΝΙΚΊΙ; и
-ΟΗΌΝ((ΊΙ;);.
Термин арендииловая группа при употреблении без определения замещенная обозначает двухвалентную группу, в которой арендииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую два ароматических атома углерода в качестве точек прикрепления, образующих часть одной или нескольких 6-членных ароматических кольцевых структур, в которых все атомы кольца - атомы углерода, при этом одновалентная группа не имеет иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры арендииловой группы включают:
Термин замещенная арендииловая группа обозначает двухвалентную группу, в которой арендииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую два ароматических атома углерода в качестве точек прикрепления, образующих часть одной или нескольких 6-членных ароматических кольцевых структур, в которых все атомы кольца - атомы углерода, при этом двухвалентная группа также имеет по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Е, С1, Вг, I, δί, Р и δ.
Термин аралкильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает одновалентную алкандииларильную группу, в которой каждый из терминов алкандииловая и арильная употребляется соответственно приведенным выше определениям. Не ограничивающие описание примеры аралкильных групп: фенилметил (бензил, Вп), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, инденил и 2,3-дигидроинденил, при условии, что инденил и 2,3-дигидроинденил являются единственными примерами аралкильной группы в части использования в каждом случае одного насыщенного атома углерода в качестве точки прикрепления. При употреблении термина аралкильная группа с определением замещенная замещенными являются либо алкандииловая группа, либо арильная группа или же обе группы. Не ограничивающие описание примеры замещенных аралкильных групп: (3-хлорфенил)метил, 2-оксо-2-фенилэтил (фенилкарбонилметил), 2-хлор-2-фенилэтил, хроманил, в котором точка прикрепления представлена одним из насыщенных атомов углерода, и тетрагидрохинолинил, в котором точка прикрепления представлена одним из насыщенных атомов.
Термин гетероарильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает одновалентную группу с ароматическим атомом углерода или азота в качестве точки прикрепления, при этом указанный атом углерода или атом азота образует часть ароматической кольцевой структуры, в которой по меньшей мере один из атомов кольца - азот, кислород или сера, при этом одновалентная группа не имеет иных атомов, кроме углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. Не ограничивающими описание примерами арильных групп являются акридинил, фуранил, имидазоимидазолил, имидазопиразолил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, индолил, индазолинил, метилпиридил, оксазолил, фенилимидазолил, пиридил, пирролил, пиримидил, пиразинил, хинолил, хиназолил, хиноксалинил, тетрагидрохинолинил, тиенил, триазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиразинил, пирролотриазинил, пирролоимидазолил, хроменил (в котором точкой прикрепления является один из ароматических атомов) и хроманил (в котором точкой прикрепления является один из ароматических атомов).
Термин замещенная гетероарильная группа обозначает одновалентную группу с ароматическим атомом углерода или азота в качестве точки прикрепления, при этом указанный атом углерода или атом азота образует часть ароматической кольцевой структуры, в которой по меньшей мере один из атомов кольца - азот, кислород или сера, при этом одновалентная группа также имеет по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из неароматического азота, неароматического кислорода, неароматической серы, Е, С1, Вг, I, δί и Р.
- 32 020156
Термин гетероарендииловая группа при употреблении без определения замещенная обозначает двухвалентную группу, в которой гетероарендииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую ароматический атом углерода или атом азота в качестве точки прикрепления, образующий часть одной или нескольких 6-членных ароматических кольцевых структур, в которых все атомы кольца - атомы углерода, при этом одновалентная группа не имеет иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры гетероарендииловой группы включают:
N
Термин замещенная гетероарендииловая группа обозначает двухвалентную группу, в которой гетероарендииловая группа прикреплена двумя σ-связями, имеющую два ароматических атома углерода в качестве точек прикрепления, образующих часть одной или нескольких 6-членных ароматических кольцевых структур, в которых все атомы кольца - атомы углерода, при этом двухвалентная группа также имеет по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Р, С1, Вг, I, 81, Р и 8.
Термин гетероаралкильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает одновалентную алкандиил-гетероарильную группу, в которой каждый из терминов алкандииловая и гетероарильная употребляются соответственно приведенным выше определениям. Не ограничивающие описание примеры аралкильных групп: пиридилметил и тиенилметил. При употреблении термина гетероаралкильная группа с определением замещенная замещенными являются либо алкандииловая группа, либо гетероарильная группа или же обе группы.
Термин ацильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает одновалентную группу с атомом углерода карбонильной группы в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру и, помимо атома кислорода карбонильной группы, не имеющую иных атомов, кроме углерода или водорода. Не ограничивающими описание примерами ацильных групп являются группы -СНО, -С(О)СН3 (ацетил, Ас), -С(О)СН2СНз, -С(О)СН2СН2СНз, -С(О)СН(СНз)2, -С(О)СН(СН2)2, -С(О)С6Н5, -С(О)С6Н4СНз, -С(О)С6Н4СН2СН3, -СОС6Н3(СН3)2 и -С(О)СН2С6Н5. Термин ацильная группа включает, среди прочего, группы, иногда называемые алкилкарбонильными группами и арилкарбонильными группами. Термин замещенная ацильная группа обозначает одновалентную группу с атомом углерода карбонильной группы в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру и имеющую по меньшей мере один атом, помимо атома кислорода карбонильной группы, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Р, С1, Вг, I, 81, Р и 8. Не ограничивающими описание примерами замещенных ацильных групп являются группы -С(О)СН2СР3, -СО2Н (карбоксил), -СО2СН3 (метилкарбоксил), -СО2СН2СН3, -СО2СН2Сн2СН3, -СО2С6Н5, -СО2СН(СНз)2, -СО2СН(СН2)2, -С(О)\Н; (карбамоил), -С(О^СН3, -С(О)\11С1РС1 к -СОХ11С11(С1 Рк -СОХНСН(СН2)2, -СО^СН3)2, -СОХНСН2СР3, -СО-пиридил, -СО-имидазоил и -С(О)^. Термин замещенная ацильная группа, среди прочего, включает гетероарилкарбонильные группы.
Термин алкилиденовая группа при употреблении без определения замещенная обозначает двухвалентную группу =СЯЯ', при этом алкилиденовая группа прикреплена одной σ-связью и одной π-связью, где Я и Я', независимо, - водород, алкильная группа либо Я и Я' вместе представляют собой алкандииловую группу. Не ограничивающие описание примеры алкилиденовых групп включают =СН2, =СН(СН2СН3) и =С(СН3)2. Термин замещенная алкилиденовая группа обозначает группу =СЯЯ', при этом алкилиденовая группа прикреплена одной σ-связью и одной π-связью, где Я и Я', независимо, - водород, алкильная группа, замещенная алкильная группа либо Я и Я' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу при условии, что либо Я, либо Я' - замещенная алкильная группа или Я и Я' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу.
Термин алкоксильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -ОЯ, где Я - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкоксильной группы включают -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН(СН2)2, -О-циклопентил и -О-циклогексил. Термин замещенная алкоксильная группа обозначает группу -ОЯ, где Я - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -ОСН2СР3 - замещенная алкоксильная группа.
Аналогично термины алкенилоксильная группа, алкинилоксильная группа, арилоксильная группа, аралкоксильная группа, гетероарилоксильная группа, гетероаралкоксильная группа и ацилоксильная группа при употреблении без определения замещенная обозначают группы, описываемые формулой -ОЯ, где Я - соответственно алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. При наличии определения замещенная перед любым из терминов алкенилоксильная группа,
- 33 020156 алкинилоксильная группа, арилоксильная группа, аралкилоксильная группа и ацилоксильная группа такой термин обозначает группу -0К, где К - соответственно замещенная алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группа.
Термин алкиламиновая группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -ΝΗΚ, где К - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкиламиновых групп включают -ΝΗΟΗ3, -№НСН2СН3, -№НСН2СН2СН3, -ΝΗίΉ(ίΉ3);. -N^^€42)2, -NНСН2СН2СН2СН3, -1МНСН(СН3)СН2СН3, -N^^№(№3)2, -N4^^^, -NН-циклопентил и -NН-циклогексил. Термин замещенная алкиламиновая группа обозначает группу -N4^, где К - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -NНСН2СΕ3 замещенная алкиламиновая группа.
Термин диалкиламиновая группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -NКК', где К и К' могут быть одинаковыми или различными алкильными группами либо К и К' вместе представляют собой алкандииловую группу, имеющую два или более насыщенных атома углерода, из которых по меньшей мере два прикреплены к атому азота. Не ограничивающие описание примеры диалкиламиновых групп включают -№НС(СН3)3, -^СН3)СН2СН3, -^СН2СН3)2, №пирролидинил и N-пиперидинил.
Термин замещенная диалкиламиновая группа обозначает группу -NКК', где К и К' могут быть одинаковыми или различными замещенными алкильными группами, одна из К или К' - алкильная группа или замещенная алкильная группа, а другая - замещенная алкильная группа либо К и К' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу, имеющую два или более атома углерода, из которых по меньшей мере два прикреплены к атому азота.
Термины алкоксиаминовая группа, алкениламиновая группа, алкиниламиновая группа, ариламиновая группа, аралкиламиновая группа, гетероариламиновая группа, гетероаралкиламиновая группа и алкилсульфониламиновая группа при употреблении без определения замещенная обозначают группы, описываемые формулой -ИНК, где К - соответственно алкоксильная, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или алкилсульфонильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. Не ограничивающим описание примером ариламиновой группы является -N404,. При наличии определения замещенная перед любым из терминов алкоксиаминовая группа, алкениламиновая группа, алкиниламиновая группа, ариламиновая группа, аралкиламиновая группа, гетероариламиновая группа, гетероаралкиламиновая группа и алкилсульфониламиновая группа такой термин обозначает группу -NНК, где К - соответственно замещенная алкоксильная, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или алкилсульфонильная группа.
Термин амидная (ациламиновая) группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -NНК, где К - ацильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающим описание примером ациламиновой группы является -МНС(0)СН3. При употреблении термина амидная группа с определением замещенная он обозначает группу, описываемую формулой -NНК, где К - замещенная ацильная группа в приведенном выше определении термина. Не ограничивающими описание примерами замещенных амидных групп являются группы -NНС(0)0СН3 и -NНС(0)NНСН3.
Термин алкиламиновая группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу =МК, в которой алкиламиновая группа прикреплена одной σ-связью и одной π-связью, где К алкильная группа в приведенном выше определении термина. Не ограничивающие описание примеры алкиламиновых групп включают =N0^, =NСН2СН3 и =№циклогексил. Термин замещенная алкилиминовая группа обозначает группу =N4, в которой алкилиминовая группа прикреплена одной σ-связью и одной π-связью, где К - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении термина. Например, =NСН2СΕ3 - замещенная алкилиминовая группа.
Аналогично термины алкенилиминовая группа, алкинилиминовая группа, арилиминовая группа, аралкилиминовая группа, гетероарилиминовая группа, гетероаралкилиминовая группа и ацилиминовая группа при употреблении без определения замещенная обозначают группы, описываемые формулой =NК, где алкилиминовая группа прикреплена одной σ-связью и одной π-связью и где К - соответственно алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. Когда любой из терминов алкенилиминовая группа, алкинилиминовая группа, арилиминовая группа, аралкилиминовая группа и ацилиминовая группа употребляется с определением замещенная, он обозначает группу =NК, в которой алкилиминовая группа прикреплена одной σ-связью и одной π-связью и где К - соответственно замещенная алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группа.
Термин фторалкильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает алкильную группу в приведенном выше определении термина, в которой атомы водорода замещены одним или более атомами фтора. Не ограничивающими описание примерами фторалкильных групп являются группы -СН2Е, -СЕ3 и-СН2СЕ3. Термин замещенная фторалкильная группа обозначает неароматиче
- 34 020156 скую одновалентную группу, имеющую насыщенный атом углерода в качестве точки прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Е, С1, Вг, I, δί, Р и δ. Ниже приведен не ограничивающий описание пример замещенной фторалкильной группы: -СЕНОН.
Термин алкилфосфатная группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -ОР(О)(ОН)(ОК), где К - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкилфосфатных групп включают -ОР(О)(ОН)(ОМе) и -ОР(О)(ОН)(ОЕк). Термин замещенная алкилфосфатная группа обозначает группу -ОР(О)(ОН)(ОК), где К - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении.
Термин диалкилфосфатная группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -ОР(О)(ОК)(ОК'), где К и К' могут быть одинаковыми или различными алкильными группами либо К и К' вместе представляют собой алкандииловую группу, имеющую два или более насыщенных атома углерода, из которых по меньшей мере два прикреплены к атому фосфора. Не ограничивающие описание примеры диалкилфосфатных групп включают -ОР(О)(ОМе)2, -ОР(О)(ОЕк)(ОМе) и -ОР(О)(ОЕк)2. Термин замещенная диалкилфосфатная группа обозначает группу -ОР(О)(ОК)(ОК'), где К и К' могут быть одинаковыми или различными замещенными алкильными группами, одна из К или К' алкильная группа или замещенная алкильная группа, а другая - замещенная алкильная группа либо К и К' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу, имеющую два или более насыщенных атома углерода, из которых по меньшей мере два прикреплены к атому фосфора посредством атомов кислорода.
Термин алкилтиоловая группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -8К, где К - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкилтиоловых групп включают -δΕΉ,, -8СН2СН3, -8СН2СН2СН3, -8СН(СН3)2, -8СН(СН2)2, -δ-циклопентил и -δ-циклогексил. Термин замещенная алкилтиоловая группа обозначает группу -8К, где К - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -8СН;СЕ3 - замещенная алкилтиоловая группа.
Аналогично термины алкенилтиоловая группа, алкинилтиоловая группа, арилтиоловая группа, аралкилтиоловая группа, гетероарилтиоловая группа, гетероаралкилтиоловая группа и ацилтиоловая группа при употреблении без определения замещенная обозначают группы, описываемые формулой -8К, где К - соответственно алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. При наличии определения замещенная перед любым из терминов алкенилтиоловая группа, алкинилтиоловая группа, арилтиоловая группа, аралкилтиоловая группа, гетероарилтиоловая группа, гетероаралкилтиоловая группа и ацилтиоловая группа такой термин обозначает группу -8К, где К - соответственно замещенная алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группа.
Термин тиоацильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает одновалентную группу с атомом углерода тиокарбонильной группы в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру и, помимо атома серы карбонильной группы, не имеющую иных атомов, кроме углерода или водорода. Не ограничивающими описание примерами тиоацильных групп являются группы -СН8, -С(8)СН3, -С(8)СН2СН3, -ОДСЩСЩСНз, -С(8)СН(СН;К -ОДСН(СН2)2, -С(8)СбН5, -ОДСбНдСНз, -СфСбНдСНСНэ,
-С(8)С6Н3(СН3)2 и -0(8)0¾^¾. Термин тиоацильная группа включает, среди прочего, группы, иногда называемые алкилтиокарбонильными группами и арилтиокарбонильными группами. Термин замещенная тиоацильная группа обозначает радикал с атомом углерода, входящим в тиокарбонильную группу, в качестве точки прикрепления, имеющий линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющий по меньшей мере один атом, помимо атома серы карбонильной группы, выбранный независимо из группы, состоящей из Ν, О, Е, С1, Вг, I, δί, Р и δ. Не ограничивающими описание примерами замещенных тиоацильных групп являются группы -С(8)СН2СЕ3, -С^ОзН, -С(8)ОСНз, -С(8)ОСН2СНз, -С^ОСЩСЩСНз, -С(8)ОСбН5, -С(8)ОСН(СНз)2, -С(8)ОСН(СН2)2, -^δ/Ν^ и -С(δ)NНСН3. Термин замещенная тиоацильная группа, среди прочего, включает гетероарилтиокарбонильные группы.
Термин алкилсульфонильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -8(О)2К, где К - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкилсульфонильных групп включают -8(О)2СН3, -8(О)2СН2СН3, -8(О)2СН2СН2СН3, -8(О)2СН(СН3)2, -8(О)2СН(СН2)2, -8(О)2-циклопентил и -8(О)2-циклогексил. Термин замещенная алкилсульфонильная группа обозначает группу -8(О)2К, где К - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -8(О)2СН2СЕ3 - замещенная алкилсульфонильная группа.
Аналогично термины алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, аралкилсульфонильная группа, гетероарилсульфонильная группа и гетероаралкилсульфонильная группа при употреблении без определения замещенная обозначают группы,
- 35 020156 описываемые формулой -8(О)2В, где В - соответственно алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероаралкильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. При наличии определения замещенная перед любым из терминов алкенилсульфонильная группа, алкинилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа, аралкилсульфонильная группа, гетероарилсульфонильная группа и гетероаралкилсульфонильная группа такой термин обозначает группу -8(О)2В, где В - соответственно замещенная алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероаралкильная группа.
Термин алкилсульфинильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -8(О)В, где В - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкилсульфинильных групп включают -8(О)СН3, -8(О)СН2СН3, -8(О)СН2СН2СН3, -8(О)СН(СН3)2, -8(О)СН(СН2)2, -8(О)-циклопентил и -8(О)-циклогексил. Термин замещенная алкилсульфинильная группа обозначает группу -8(О)В, где В - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -8(О)СН2СР3 - замещенная алкилсульфинильная группа.
Аналогично термины алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, аралкилсульфинильная группа, гетероарилсульфинильная группа и гетероаралкилсульфинильная группа при употреблении без определения замещенная обозначают группы, описываемые формулой -8(О)В, где В - соответственно алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероаралкильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. При наличии определения замещенная перед любым из терминов алкенилсульфинильная группа, алкинилсульфинильная группа, арилсульфинильная группа, аралкилсульфинильная группа, гетероарилсульфинильная группа и гетероаралкилсульфинильная группа такой термин обозначает группу -8(О)В, где В - соответственно замещенная алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероаралкильная группа.
Термин алкиламмониевая группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу, описываемую формулой -МН2В+, -ΝΜΚΚ'' или -ΝΚ^'Κ', где В, В' и В - одинаковые или разные алкильные группы либо любое сочетание двух групп В, В' и В вместе могут представлять собой алкандииловую группу. Не ограничивающие описание примеры алкиламмониевых групп включают -МН2(СН3)+, -ЫН2(СН2СН3)+, -МН2(СН2СН2СН3)+, -ЫН(СН3)2 +, -МН(СН2СН3)2+, -МН(СН2СН2СН3)2 +, -Ы(СН3)3+, -Ы(СН3)(СН2СН3)2 +, -Ы(СН3)2(СН2СН3)+, -МН2С(СН3)3 +, -МН(циклопентил)2+ и -№Н2(циклогексил)+. Термин замещенная алкиламмониевая группа обозначает -№Н2В+, -МНВВ'+ или -ИВВ'В', где по меньшей мере один из радикалов В, В' и В представляет собой замещенную алкильную группу или два из радикалов В, В' и В могут вместе представлять собой замещенную алкандииловую группу. Если более одного из радикалов В, В' и В представляют собой замещенную алкильную группу, они могут быть одинаковыми или различными. Любой из радикалов В, В' и В, не являющийся ни замещенной алкильной группой, ни замещенной алкандииловой группой, может быть либо такой же, либо иной алкильной группой, либо вместе представлять собой алкандииловую группу с двумя или более атомами углерода, из которых по меньшей мере два атома прикреплены к показанному в формуле атому азота.
Термин алкилсульфониевая группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу -8ВВ'+, где В и В' могут быть одинаковыми или разными алкильными группами либо В и В' могут вместе представлять собой алкандииловую группу. Не ограничивающие описание примеры алкилсульфониевых групп включают -8Н(СН3)+, -8Н(СН2СН3)+, -8Н(СН2СН2СН3)+, -8(СН3)2 +, -8(СН2СН3)2+, -8(СН2СН2СН3)2 +, -8Н(циклопентил)+ и -8Н(циклогексил)+. Термин замещенная алкилсульфониевая группа обозначает группу -δΒΒ'', где В и В' - одинаковые или разные замещенные алкильные группы, одна из групп В или В' - алкильная группа, а другая - замещенная алкильная группа либо В и В' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу. Например, -8Н(СН2СР3)+ - замещенная алкилсульфониевая группа.
Термин алкилсилильная группа при употреблении без определения замещенная обозначает группу, описываемую формулой -81Н2В, -8ШВВ.' или -81ВВ'В, где В, В' и В могут быть одинаковыми или разными алкильными группами либо любое сочетание двух групп из В, В' и В вместе могут представлять собой алкандииловую группу. Не ограничивающими описание примерами незамещенных алкилсилильных групп являются группы -81Н2СН3, -81Н(СН3)2, -81(СН3)3 и -81(СН3)2С(СН3)3. Термин замещенная алкилсилильная группа обозначает -81Н2В, -81НВВ.' или -8ЖВ'В, где по меньшей мере один из радикалов В, В' и В представляет собой замещенную алкильную группу или два из радикалов В, В' и В могут вместе представлять собой замещенную алкандииловую группу. Если более одного из радикалов В, В' и В представляют собой замещенную алкильную группу, они могут быть одинаковыми или различными. Любой из радикалов В, В' и В, не являющийся ни замещенной алкильной группой, ни замещенной алкандииловой группой, может быть либо такой же, либо иной алкильной группой, либо вместе представлять собой алкандииловую группу с двумя или более атомами углерода, из которых по меньшей мере два атома прикреплены к атому кремния.
Кроме того, подразумевается, что атомы, входящие в предлагаемые соединения, включают все изотопные формы таких атомов. В рамках данного описания изотопы включают атомы с тем же атомным
- 36 020156
номером, но с другими массами. В качестве общего не накладывающего ограничений примера можно указать, что изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 13С и 14С. Аналогично следует понимать, что один или два атом(а) углерода в предлагаемом соединении могут быть заменены атомом(ами) кремния. К тому же, следует понимать, что один или два атом(а) кислорода в предлагаемом соединении могут быть заменены атомом(ами) серы или селена.
Следует понимать, что соединение формулы, представленной с пунктирной связью, включает формулы, которые по выбору могут иметь ноль, одну или более двойных связей. Так, например, структура включает структуры О, О,и о.
Как понятно специалисту в данной области, ни один такой атом кольца не входит более чем в одну двойную связь.
Любая неопределенная валентность у атома, входящего в структуру, показанную в данном описании, неявно представляет атом водорода, связанный с этим атомом.
Кольцевая структура, показанная с неприсоединенной группой К, указывает на то, что любой подразумеваемый атом водорода в этом кольце может быть заменен группой К. В случае двухвалентной группы К (например, оксо, иминовая, тиоловая, алкилиденовая группа и т.п.) любая пара подразумеваемых атомов водорода, прикрепленная к одному атому этого кольца, может быть заменена этой группой К. Этот принцип показан на приведенном ниже примере:
представляет собой
или
В данном примере вспомогательная хиральная группа означает удаляемую хиральную группу, которая способна влиять на стереоселективность реакции. Специалисты в данной области техники знакомы с такими соединениями, при этом многие из них имеются в продаже.
Употребление слов в единственном числе в сочетании с термином содержащий в формуле изобретения и/или в описании изобретения может означать один, но также соответствует значению один или более, по меньшей мере один и один или более чем один.
В данном изобретении термин около употребляется для указания того, что величина включает свойственные ей изменения в пределах погрешности устройства или спосо6а, применяемых для определения этой величины или отклонения, существующего среди подопытных в исследовании.
Термины содержать, иметь и включать представляют собой не накладывающие ограничения глаголы. Любые формы или времена одного из этих глаголов, такие как содержит, имеет, имеющий, включает и включающий, также не накладывают ограничений. Например, любой способ, который содержит, имеет или включает одну или более операций, не ограничен только этими одной или несколькими операциями, но также включает другие неуказанные операции.
Термин эффективное в данном описании изобретения и/или в формуле изобретения означает пригодный для обеспечения желательного, ожидаемого или подразумеваемого результата.
Термин гидрат, употребляемый в виде определения соединения, означает, что соединение имеет меньше одной (например, полугидрат), одну (например, моногидрат) или более одной (например, дигидрат) молекулы воды, связанной с каждой молекулой соединения, например в твердых формах соедине ния.
В употреблении в данном описании термин 'Ί^ο означает ингибирующую дозу, составляющую 50% максимального полученного ответа.
Изомер первого соединения представляет собой отдельное соединение, в котором каждая молекула содержит те же составляющие атомы, что и первое соединение, но при этом имеет место другая трехмерная конфигурация этих атомов.
Термин пациент или подопытный, употребляемый в данном описании, обозначает млекопитающий организм, такой как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака, кошка, мышь, крыса, морская свинка или их трансгенные виды. В некоторых вариантах осуществления пациент или подопытный является приматом. Не ограничивающими описание примерами подопытных людей являются взрослые и юные индивидуумы, младенцы и плоды.
Термин фармацевтически приемлемый означает объект, полезный при приготовлении фармацевтической композиции, который обычно безопасен, нетоксичен, не является биологически или по иным причинам нежелательным и включает то, что приемлемо для применения в ветеринарии, а также в фармацевтике для человека.
Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли предлагаемых соединений, являющиеся фармацевтически приемлемыми по приведенному выше определению, которые обладают желаемой
фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная, гидробромистая, серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; или с органическими кислотами, такими как 1,2-этандисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, 3-фенилпропионовая, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая, уксусная, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, алифатические серные, ароматические серные, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, угольная, коричная, лимонная, циклопентанпропионовая, этансульфоновая, фумаровая, глюкогептоновая, глюконовая, глютамовая, гликолевая, гептановая, гексановая, гидроксинафтойная, молочная, лаурилсульфоновая, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, муконовая, о-(4-гидроксибензоил)бензойная, щавелевая, р-хлорбензолсульфоновая, фенилзамещенные алкановые кислоты, пропионовая, р-толуолсульфоновая, пировиноградная, салициловая, стеариновая, янтарная, виннокаменная, трет-бутилуксусная, триметилуксусная кислоты и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут образоваться, когда имеющиеся кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Следует заметить, что конкретный анион или катион, входящий в любую предлагаемую соль, не является критически важным, если соль в целом фармацевтически приемлема. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их приготовления и применения приведены в справочнике НапбЬоок о£ Рйагшасеи11са1 8а1!§: Ргорегйек, апб Ике (Р.Н. δΙη1ι1 & С.6. ХУегшШй ебв.. Уег1ад НекеОса Сйтиса Лс!а, 2002),
При употреблении в данном описании выражения преимущественно один энантиомер оно означает, что соединение содержит по меньшей мере около 85% одного энантиомера, или предпочтительно по меньшей мере около 90% одного энантиомера, или, что более предпочтительно, около 95% одного энантиомера, или, что еще более предпочтительно, около 99% одного энантиомера. Аналогично выражение по существу не содержащий других оптических изомеров означает, что композиция содержит не более около 15% другого энантиомера или диастереомера, предпочтительно не более около 10% другого энантиомера или диастереомера, более предпочтительно не более около 5% другого энантиомера или диастереомера и, что наиболее предпочтительно, не более около 1% другого энантиомера или диастереомера.
Профилактика или предотвращение включает:
1) ингибирование возникновения заболевания у подопытного или пациента, который может иметь риск и/или может быть предрасположен к заболеванию, но еще не имеет или не показывает любую или всю патологию или симптоматологию; и/или (2) замедление возникновения патологии или симптоматологии болезни у подопытного или пациента, который может иметь риск и/или может быть предрасположен к заболеванию, но еще не имеет или не показывает любую или всю патологию или симптоматологию болезни.
Пролекарство означает соединение, которое метаболически превращается ίη νί\Ό в предлагаемый ингибитор. Само по себе пролекарство может проявлять или не проявлять активность в отношении белка-мишени. Например, соединение, содержащее гидроксильную группу, можно вводить в виде эфира, который ίη у1уо превратится путем гидролиза в гидроксильное соединение. Подходящие эфиры, которые могут превращаться ίη у1уо в гидроксильные соединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метиленбис-β-гидроксинафтоат, гентизаты, изетионаты, ди-р-толуилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, р-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, эфиры аминокислот и т.п. Аналогично соединение, содержащее аминовую группу, можно вводить в виде эфира, который ίη у1уо превратится путем гидролиза в аминовое соединение.
Термин насыщенный при определении атома означает, что этот атом соединен с другим атомом одинарной связью.
Стереоизомер или оптический изомер - это изомер данного соединения, в котором одни и те же атомы связаны с такими же другими атомами, но при этом отличается трехмерная конфигурация этих атомов. Энантиомеры - это стереоизомеры данного соединения, являющиеся его зеркальным отображением - как левая и правая руки. Диастереомеры - стереоизомеры данного соединения, не являющиеся энантиомерами.
В соответствии с изобретением предполагается, что для любого стереоцентра или оси хиральности, для которого стереохимия не установлена, такой стереоцентр или ось хиральности может быть в своей форме К, форме δ или в виде смеси форм К и δ, в том числе в виде рацемических или нерацемических смесей.
Заместитель, превращаемый в водород ίη уко означает любую группу, способную превращаться в атом водорода ферментативным или химическим путем, в том числе, среди прочего, гидролизом или гидрогенолизом. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группы, име
- 38 020156 ющие оксикарбонильную группу, аминокислотные остатки, пептидные остатки, о-нитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторалкил и т.п. Примеры групп, имеющих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (-С(О)ОС(СН3)3), бензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, в-(р-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Подходящие аминокислотные остатки включают, среди прочего, остатки С1у (глицин), А1а (аланин), Агд (аргинин), Акп (аспарагин), Акр (аспартамовую кислоту), Сук (цистеин), С1и (глютамовую кислоту), Н1к (гистидин), 11е (изолейцин), Ьеи (лейцин), Ьук (лизин), Ме! (метионин), РЬе (фенилаланин), Рго (пролин), Зег (серин), ТЬг (треонин), Тгр (триптофан), Туг (тирозин), Уа1 (валин), Ννη (норвалин), Нке (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Ну1 (5-гидроксилизин), Οπι (орнитин) и β-Α1η. Примеры подходящих аминокислотных остатков также включают аминокислотные остатки, защищенные защитной группой. Примеры подходящих защитных групп включают группы, обычно используемые в синтезе пептидов, в том числе ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и р-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы (-С^^^СНДД и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти остатков и, возможно, аминокислотные остатки. Эти аминокислотные или пептидные остатки могут присутствовать в стереохимической конфигурации формы Ό или Ь или их смесей. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может иметь несимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных остатков с асимметричным атомом углерода включают остатки А1а, Ьеи, РЬе, Тгр, №уа, Уа1, Ме!, Зег, Ьук, ТЬг и Туг. Пептидные остатки с несимметричным атомом углерода включают пептидные остатки с одним или более аминокислотными остатками, имеющими несимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных защитных групп включают группы, обычно используемые в синтезе пептидов, в том числе ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и р-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы (-С(Ο)ΟС(СН3)3) и т.п. Другие примеры заместителей, превращаемых в водород ш νίνο, включают удаляемые восстановительным путем гидрогенолизуемые группы. Примеры подходящих удаляемых восстановительным путем гидрогенолизуемых групп включают, среди прочего, арильсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метиловые группы, замещенные фенильной или бензилоксильной группой (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил) и галоген-этоксикарбонильные группы (такие как β,β,β-трихлорэтоксикарбонил и β-йод-этоксикарбонил).
Терапевтически эффективное количество или фармацевтически эффективное количество означает количество, которое при введении подопытному или пациенту для лечения достаточно для проведения такого лечения болезни.
Лечение включает (1) ингибирование болезни у подопытного или пациента, имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни (например, прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), (2) улучшение течения болезни у подопытного или пациента, имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни (например, обращение вспять патологии и/или симптоматологии) и/или (3) обеспечение любого измеримого ослабления болезни у подопытного или пациента, имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни.
При употреблении в данном описании водорастворимый означает, что соединение растворяется в воде по меньшей мере в степени 0,010 моль/л либо считается растворимым по литературным источникам.
Ниже приведены другие используемые в описании сокращения: ΌΜ3Ο -диметилсульфоксид; ΝΟ закись азота; 1ΝΟ3 - индуцируемая синтаза закиси азота; СΟX-2 - циклооксигеназа-2; ΝΟΡ - нервный ростовой фактор; 1ВМХ - изобутилметилксантин; РВЗ - эмбриональная бычья сыворотка; СРЭН - глицерол 3-фосфатдегидрогеназа; ВХВ - ретиноидный X рецептор; ТСР-β - трансформирующий ростовой фактор бета; ΙΡΝ-γ или ΙΡΝ-γ - бета или гамма интерферон; ЬРЗ - бактериальный эндотоксический липополисахарид; ΤNРβ или Т№-у - фактор некроза опухоли альфа; 1Ь-1а - интерлейкин 1-бета; САРЭН глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа; МТТ - 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолиум бромид; ТСА - трихлоруксусная кислота; НО-1 - индуцируемая гем-оксигеназа.
Приведенные выше определения даны взамен любого противоречивого определения в любом из источников, включенных в данное описание путем отсылки. В то же время тот факт, что некоторым терминам даны определения, не означает, что любой термин, которому не дано определение, является неопределенным. Напротив, считается, что все употребляемые для описания изобретения термины таковы, что специалист в данной области техники сможет понять объем и область приложения настоящего изобретения.
II. Способы синтеза.
Предлагаемые соединения могут быть получены способами, описанными ниже в схеме 1 и/или в разделе примеров (примеры 2 и 3). Эти способы можно также видоизменять и оптимизировать, опираясь на принципы и методики органической химии, используемые специалистами в данной области. Такие
- 39 020156 принципы и методики содержатся, например, в книге автора Магс11 Айуапсей Огдашс сйеш181гу: КеасИопк, МесБашктк, апй 81гис1иге (2007), которая включена в данное описание путем отсылки.
III. Биологическая активность производных олеанолевой кислоты.
Предлагаемые соединения испытывали на ингибирование продуцирования NО, индуцирования ^NО8. индуцирование гена мишени №Е2, ингибирование индуцирования сОХ-2, ингибирование фосфорилирования 8ТАТ3, супрессию индуцированного ГБ-6 фосфорилирования, ингибирование индуцируемой ΤΝΕα деградации IκВα, ингибирование активирования ΝΓ-κΒ, индуцирование НО-1, индуцирование ТгхК1, индуцирование γ-Οί'8 и/или индуцирование тяжелой цепи ферритина. Результаты этих экспериментов показаны на чертежах и в табл. 1. Дополнительные данные по экспериментам приведены в примере 1.
Таблица 1
Биологическая активность
Обозначе ние МВ ВАЗ¥264.7 (20 нг/мл ΙΕΝγ) Индуцирование целевого гена Νι-β, ΜϋΑ-ΜΒ-435,250 нМ*
ΝΟ 1С50 (нМ) 1У8Т-1 1С50(нМ) НО-1 Ν0Ο1 у-СС8
402-50 519,71 -2,5 75
402-54 505,69 -6 >200
402-63 479,69 -9 >200
402-65 521,73 -12,5 >200
63213 475,70 -40 -200
63214 478,71 -25 >200 2 1.8 3
Соль 63214 592,73 -30 >200
63218 517,74 -25 >200 3 3.4 10
63220 556,80 -15 >200 3 2 6
63221 509,72 -15 >200 2 2 4.5
- 40 020156
63224 507,70 -20 >200 4 2.5 8
63225 624,80 -20 >200 4 2.4 6.5
63226 574,72 -12 >200 4 2 6
63228 493,70 -25 200 2 2 4
63231 493,72 -15 >200 1.2 2.1 5
63232 573,82 -20 >200 5 3.8 13.6
63233 574,80 -25 >200
63235 571,90 -80 -150
63239 615,80 80 >200
63253 578,82 -20 -200 2 1.5 3
63255 587,87 -50 >200
63266 603,80 -30 >200
63269 559,69 >200 >200
63273 560,75 -80 -200
63275 491,70 -15 >200
63276 608,82 -50 -150
63282 528,18 -25 >200
- 41 020156
ВЬБ: Ниже порога чувствительности.
* Данные выражены в величинах, кратных индуцированию, в сравнении с контролем по диметилсульфоксиду.
IV. Болезни, связанные с воспалением и/или оксидативным стрессом.
Воспаление - это биологический процесс, который обеспечивает сопротивление инфекционным или паразитным организмам и восстановление поврежденной ткани. Обычно воспаление характеризуется локальным расширением сосудов, покраснением, отечностью и болью, рекрутированием лейкоцитов в место инфицирования или повреждения, продуцированием воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ-α и 1Ь-1, а также продуцированием реакционноспособных форм кислорода или азота, таких как перекись водорода, супероксид и пероксинитрит. На поздних этапах воспаления может происходить перестройка тканей, ангиогенез и рубцевание (фиброз) как часть процесса заживления раны. При нормальных обстоятельствах воспалительный ответ регулируется и является временным, при этом он завершается организованным образом после того, как будет достаточно залечена инфекция или повреждение. Однако, если откажет механизм регулирования, острое воспаление может стать избыточным и угрожать жизни. Кроме того, воспаление может стать хроническим и может вызывать кумулятивное повреждение тканей или системные осложнения.
Многие серьезные и трудно поддающиеся лечению заболевания человека связаны с нарушением регуляции воспалительных процессов, в том числе такие заболевания, как рак, атеросклероз и диабет, которые традиционно не рассматривали как воспалительные заболевания. В случае рака воспалительные процессы связаны с образованием, прогрессированием и метастазами опухоли и сопротивляемостью лечению. Атеросклероз, который долгое время считали расстройством липидного метаболизма, теперь рассматривают, в первую очередь, как воспалительное заболевание, при котором макрофаги играют активную роль в образовании и возможном разрушении атеросклеротических бляшек. Показано также, что активирование воспалительных сигнальных путей играет роль в развитии резистентности к инсулину, а также в повреждении периферических тканей, связанном с диабетической гипергликемией. Избыточное продуцирование реакционноспособных форм кислорода и реакционноспособных форм азота, таких как супероксид, перекись водорода и пероксинитрит, является признаком воспалительных заболеваний. Опубликованы сведения о нарушении регуляции продуцирования пероксинитрита при широком спектре заболеваний (8/аЬо е! а1., 2007; 8с1ш1х е! а1., 2008; БогНеппапп. 2006; Ра11, 2007).
Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз, связаны с неуместным и хроническим запуском воспалительных процессов в пораженных тканях в результате нарушения функции механизмов распознавания/самораспознавания и ответа иммунной системы. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, невральное повреждение связано с активированием микроглии и повышенными содержаниями провоспалительных протеинов, таких как индуцируемая синтаза закиси азота (1ΝΘ8). Хроническая недостаточность
- 42 020156 органов, такая как почечная недостаточность, сердечная недостаточность, а также хроническая обтурационная болезнь легких, тесно связана с наличием оксидативного стресса и воспаления, ведущих к развитию фиброза и возможной потере функции органа.
Многие другие расстройства связаны с оксидативным стрессом и воспалением пораженных тканей, в том числе воспалительное заболевание кишечника; воспалительные кожные болезни; мукозиты, связанные с лучевой терапией и химиотерапией; глазные болезни, такие как увеиты, глаукома, дегенерация желтого пятна и различные формы ретинопатии; недостаточность и отторжения трансплантата; ишемически-реперфузионное повреждение; хроническая боль; дегенеративные заболевания костей и суставов, в том числе остеоартрит и остеопороз; астма и цистический фиброз; пароксизмальные расстройства; а также невропсихиатрические заболевания, в том числе шизофрения, депрессия, биполярное расстройство, посттравматический стресс, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, а также расстройства пищевого поведения, такие как анорексия нервоза. Нарушение регуляции воспалительных сигнальных путей считается основным фактором в патологии болезней мышечного истощения, в том числе мускульной дистрофии и различных видов кахексии.
Различные угрожающие жизни острые расстройства также связаны с нарушением регуляции воспалительных сигналов, в том числе острая недостаточность органов, включая поджелудочную железу, почки, печень или легкие, инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, инсульт, септический шок, травма, тяжелые ожоги и анафилаксия.
Многие осложнения инфекционных болезней также связаны с нарушением регуляции воспалительного ответа. Хотя воспалительный ответ может убивать вторгающиеся патогены, избыточный воспалительный ответ может также быть довольно деструктивным и в некоторых случаях может стать основной причиной повреждения инфицированных тканей. Кроме того, избыточный воспалительный ответ может также привести к системным осложнениям из-за избыточного продуцирования воспалительных цитокинов, таких как ΤΝΡ-α и 1Ь-1. Считается, что это является фактором смертности вследствие тяжелого гриппа, тяжелого острого респираторного синдрома и сепсиса.
Нарушенная или избыточная экспрессия либо |ХО8, либо циклооксигеназы-2 (СОХ-2) приводит к патогенезу многих болезненных процессов. Например, очевидно, что NΟ является сильным мутагеном (Тати- аиб ТаппеЬаит, 1996) и что закись азота также может активировать СОХ-2 (8а1ует1И1 с1 а1., 1994). Кроме того, заметное повышение содержания |ХО8 в опухолях ободочной кишки крысы индуцируется канцерогеном - азоксиметаном (ТакаЪакЫ е1 а1., 1997). Ряд синтетических тритерпеноидных аналогов олеаноловой кислоты являются мощными ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как вызванное ΙΡΝ-γ индуцирование индуцируемой азотнокислой синтазы рХО8) и СОХ-2 в макрофагах мыши. См. Нопба е1 а1. (2000а); Нопба е1 а1. (2000Ь) и Нопба е1 а1. (2002), которые включены в данное описание путем отсылки.
В соответствии с одним из аспектов данного изобретения предлагаемые соединения отличаются способностью ингибировать индуцированное воздействием гамма-интерферона продуцирование закиси азота в полученных из макрофагов клетках ЯА^ 264.7. Кроме того, они отличаются способностью индуцировать экспрессию антиоксидантных протеинов, таких как НРОР и ослаблять экспрессию провоспалительных протеинов, таких как СОХ-2 и индуцируемая синтаза закиси азота (^NΟ8). Эти свойства имеют прямое отношение к лечению широкого спектра заболеваний, включающих оксидативный стресс и нарушение регуляции воспалительных процессов, в том числе рак, мукозит, вызванный лучевой терапией или химиотерапией, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые болезни, в том числе атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, острая и хроническая недостаточность органов, в том числе почечная недостаточность и сердечная недостаточность, заболевания дыхательной системы, диабет и осложнения диабета, тяжелые аллергии, отторжение трансплантата, несовместимость трансплантата с реципиентом, нейродегенеративные заболевания, болезни глаз и сетчатки, острая и хроническая боль, дегенеративные костные болезни, в том числе остеоартрит и остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, дерматиты и другие кожные болезни, сепсис, ожоги, пароксизмальные расстройства и нервно-психические расстройства.
Не вдаваясь в теорию, укажем, что активирование антиоксидантного/противовоспалительного пути Кеар1/№Е2/АЯЕ входит в число противовоспалительных и противораковых свойств предлагаемых производных олеаноловой кислоты.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагаемые соединения могут применяться для лечения подопытного, имеющего заболевание, вызванное повышенными уровнями оксидативного стресса в одной или более тканях. Оксидативный стресс возникает из-за ненормально высоких или длительно существующих содержаний реакционноспособных форм кислорода, таких как супероксид, перекись водорода, закись азота и пероксинитрит (образуемый в результате реакции закиси азота с супероксидом). Оксидативный стресс может сопровождаться острым или хроническим воспалением. Оксидативный стресс может вызываться митохондриальной дисфункцией, активированием иммунных клеток, таких макрофаги и нейтрофилы, острым воздействием внешнего фактора, такого как ионизирующая радиация или цитотоксический препарат химиотерапии (например, доксорубицин), травмой или
- 43 020156 иным острым повреждением тканей, ишемией и реперфузией, недостаточным кровообращением или анемией, локальной или системной гипоксией или гипероксией, повышенными содержаниями воспалительных цитокинов и других связанных с воспалением протеинов и/или иными ненормальными физиологическими состояниями, такими как гипергликемия или гипогликемия.
На животных моделях многих таких заболеваний, было показано, что, стимулируя экспрессию индуцируемой гем-оксигеназы (НО-1) - гена-мишени пути ΝγΓ2 - можно получить существенный терапевтический результат, в том числе на моделях инфаркта миокарда, почечной недостаточности, недостаточности и отторжения трансплантата, инсульта, сердечно-сосудистой болезни и аутоиммунного заболевания (см., например, 8асстбой с! а1., 2005; АЬтайат & Каррак, 2005; Вае11. 2006; Лтаи)о с! а1., 2003; Ьш с! а1., 2006; 1к1ика\\а с! а1., 2001; Кгидсг с! а1., 2006; 8а1оН с! а1., 2006; 21юи с! а1., 2005; Мотке аиб Сйо1, 2005; Мотке апб Сйо1, 2002). Энзим расщепляет свободный гем на железо, окись углерода (СО) и биливердин (который далее превращается в молекулу мощного антиоксиданта - билирубина).
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаемые соединения можно использовать для предотвращения или лечения повреждения тканей или острой либо хронической недостаточности органов вследствие оксидативного стресса, осложненного воспалением. Примеры болезней, подпадающих под эту категорию, включают сердечную недостаточность, печеночную недостаточность, недостаточность и отторжение трансплантата, панкреатит, фиброзные заболевания легких (среди прочего - цистический фиброз и хроническое обструктивное заболевание легких), диабет (включая соложения), атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, глаукому, инсульт, аутоиммунное заболевание, аутизм, дегенерацию желтого пятна и мускульную дистрофию. Например, исследования показывают, что при аутизме повышенный оксидативный стресс в центральной нервной системе может способствовать развитию болезни (Сйаийап апб Сйаийап, 2006).
Имеются данные, связывающие оксидативный стресс и воспаление с развитием и патологией многих других расстройств центральной нервной системы, в том числе психиатрических расстройств, таких как психоз, глубокая депрессия и биполярное расстройство; пароксизмальных расстройств, таких как эпилепсия; боли и сенсорных синдромов, таких как мигрень, невропатическая боль или шум в ушах; и поведенческих синдромов, таких как синдромы дефицита внимания. См., например, Э|сксгкоп с! а1., 2007; Напкоп с! а1., 2005; Кспба11-Тасксй, 2007; йспсх с! а1., 2007; ЭибИдаопкат с! а1., 2006; Ьсс с! а1., 2007; Мотк с! а1., 2002; Кик!сг с! а1., 2005; Мс1уст с! а1., 2005; 8атсШсШ с! а1., 2006; 1<а\\ака1ш с! а1., 2006; Кокк с! а1., 2003, при этом все указанные источники включены в данное описание путем отсылки. Например, повышенные содержания воспалительных цитокинов, в том числе ΤΝΕ, гамма-интерферона и 1Ь-6, связаны с тяжелым психическим расстройством (Эюксткоп с! а1., 2007). Активирование микроглии также связывают с тяжелым психическим расстройством. В связи с этим понижение содержания воспалительных цитокинов и ингибирование избыточного активирования микроглии могли бы быть благотворными для пациентов с шизофренией, глубокой депрессией, биполярным расстройством, расстройствами аутистического спектра и другими нервно-психиатрическими расстройствами.
Поэтому при патологиях, связанных с одним только оксидативным стрессом или с оксидативным стрессом, осложненным воспалением, лечение может заключаться во введении подопытному терапевтически эффективного количества предлагаемого соединения, как описано выше или как представлено во всем описании изобретения. Лечение может проводиться профилактически в предвосхищении прогнозируемого уровня оксидативного стресса (например, при пересадке органа или при назначении лучевой терапии раковому пациенту) либо оно может проводиться терапевтически в обстановке установленного оксидативного стресса и воспаления.
Предлагаемые соединения могут в общем применяться для лечения воспалительных заболеваний, таких как сепсис, дерматит, аутоиммунное заболевание и остеоартрит. В одном из аспектов предлагаемые соединения могут применяться для лечения воспалительной боли и/или невропатической боли, например, индуцированием ΝτΓ2 и/или ингибированием ΝΕ-κΒ.
В одном из аспектов предлагаемые соединения можно применять в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления (А1М), обладающих мощными противовоспалительными свойствами, подражая биологической активности простагландинов (суРОк). В одном из вариантов осуществления изобретения предлагаемые соединения можно применять для регулирования продуцирования провоспалительных цитокинов путем избирательного воздействия на регуляторные цистеиновые остатки (КСК) на протеинах, которые регулируют транскрипционную активность транскрипционных факторов, чувствительных к окислению-восстановлению. Показано, что активирование остатков КСК посредством простагландинов суРО или антиоксидантных модуляторов воспаления А1М запускает способствующую ликвидации воспаления программу, в которой сильно индуцируется активность антиоксидантного и цитопротекторного транскрипционного фактора ΝτΓ2, при этом подавляются воздействия прооксидативного и провоспалительного транскрипционных факторов ΝΕ-κΒ и 8ТАТ. При этом возрастает продуцирование антиоксидантных и редуктивных молекул (например, N001, НО-1, 8ΟΌ1 и/или у-0С8) и/или ослабляется оксидативный стресс и продуцирование прооксидативных и провоспалительных молекул (например, ίΝΟδ, СОХ-2 и/или ΤΝΕ-α).
- 44 020156
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые соединения можно применять для лечения и профилактики болезней, таких как рак, воспаление, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, аутизм, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, все прочие болезни, вызванные патогенами, которые, как считается, участвуют в продуцировании либо закиси азота, либо простагландинов, а также патологии, связанные с одним только оксидативным стрессом или с оксидативным стрессом, осложненным воспалением.
Другим аспектом воспаления является продуцирование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е. Эти молекулы побуждают расширение сосудов, транссудацию плазмы, локализованную боль, повышенную температуру и другие симптомы воспаления. Индуцируемая форма энзима С0Х-2 связана с их продуцированием, при этом в воспаленных тканях находят высокие содержания С0Х-2. Поэтому ингибирование С0Х-2 может ослаблять многие симптомы воспаления, и действие ряда важных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофена и целекоксиба) основано на ингибировании активности С0Х-2. В то же время недавние исследования показали, что имеется класс циклопентеноновых простагландинов (суРСк) (например, 15-деоксипростагландин 12, известный также как РС12), которые играют роль в стимулировании организованного снятия воспаления (например, Ка_)акапаг е! а1., 2007). С0Х-2 также связан с продуцированием циклопентеноновых простагландинов. Поэтому ингибирование С0Х-2 может мешать полному снятию воспаления, потенциально способствуя удержанию активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому или тлеющему воспалению. Этот эффект может быть ответственным за повышенную заболеваемость сердечно-сосудистой болезнью у пациентов, длительное время получающих селективные ингибиторы С0Х-2.
В одном из аспектов предлагаемые соединения можно применять для регулирования продуцирования провоспалительных цитокинов внутри клетки путем избирательного активирования регуляторных цистеиновых остатков (КСК) на протеинах, которые регулируют активность транскрипционных факторов, чувствительных к окислению-восстановлению. Показано, что активирование остатков КСК посредством простагландинов суРС запускает способствующую ликвидации воспаления программу, в которой сильно индуцируется активность антиоксидантного и цитопротекторного транскрипционного фактора №12, при этом подавляются воздействия прооксидативного и провоспалительного транскрипционных факторов ОТ-кВ и 8ТАТ. В некоторых вариантах осуществления возрастает продуцирование антиоксидантных и редуктивных молекул (N001, НО-1, 80Ό1, γ-ССЗ) и ослабляется оксидативный стресс и продуцирование прооксидативных и провоспалительных молекул ((N08, С0Х-2, ТNΕ-α). В некоторых вариантах осуществления предлагаемые соединения могут вызвать перевод в невоспалительное состояние клеток-реципиентов, в которых происходит воспалительный процесс, побуждением снятия воспаления и ограничением чрезмерного повреждения тканей у реципиента.
А. Рак.
Помимо указанного, предлагаемые соединения можно применять для индуцирования апоптоза опухолевых клеток, индуцирования дифференциации клеток, ингибирования пролиферации раковых клеток, ингибирования воспалительного ответа и/или функционирования в качестве химиопрофилактики. Например, изобретение направлено на создание новых соединений, имеющих одно или более из приведенных ниже свойств: (1) способность индуцировать апоптоз и дифференцировать злокачественные и незлокачественные клетки, (2) активность на уровне субмикромолярной или наномолярной концентрации в качестве ингибитора пролиферации многих злокачественных или предзлокачественных клеток, (3) способность подавлять синтез бе ηονο индуцируемой воспалительными энзимами синтазы закиси азота ((N08), (4) способность ингибировать активирование ОТ-кВ и (5) способность индуцировать экспрессию гем-оксигеназы-1 (НО-1).
В некоторых видах рака наблюдаются повышенные содержания >N08 и С0Х-2, которые участвуют в канцерогенезе, при этом показано, что ингибиторы С0Х-2 снижают заболеваемость первичных аденом ободочной кишки у человека (Ко81от е! а1., 2007; Вго\\п апб ΌυΒοίδ, 2005; Сго\\'е1 е! а1., 2003). Экспрессия >N08 проявляется в супрессорных клетках миелоидного происхождения (МЭ8С) (Апди1о е! а1., 2000), при этом было показано, что активность С0Х-2 в раковых клетках приводит к продуцированию простагландина Е2 (РСЕ2), который, как было показано, индуцирует экспрессию аргиназы в супрессорных клетках миелоидного происхождения (МЭ8С) (81пЪа е! а1., 2007). Аргиназа и ,N08 - это энзимы, использующие Ь-аргинин в качестве субстрата и продуцирующие соответственно Ь-орнитин и мочевину и Ь-цитруллин и N0. Показано, что снижение содержания аргинина в микросреде опухоли посредством МЭ8С в сочетании с продуцированием N0 и пероксинитрита ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз Т-клеток (Вгоп!е е! а1., 2003). Показано, что ингибирование С0Х-2 и ,N08 снижает накопление клеток МЭ8С (супрессорных клеток миелоидного происхождения), восстанавливает цитотоксическую активность связанных с опухолью Т-клеток и задерживает рост опухоли (81пЬа е! а1., 2007; Μηζζοηί е! а1., 2002; Ζΐιοιι е! а1., 2007).
Ингибирование сигнальных путей ОТ-кВ и 1АК/8ТАТ участвует в стратегии ингибирования пролиферации эпителиальных раковых клеток и индуцировании их апоптоза. Показано, что активирование
- 45 020156
БТАТ3 и ΝΕ-κΒ приводит к подавлению апоптоза в раковых клетках и побуждению пролиферации, инвазии и метастазов. Показано, что многие из участвующих в этих процессах гены-мишени транскрипционно регулируются посредством и ΝΕ-κΒ, и БТАТ3 ,Υυ е! а1., 2007,.
Помимо своей непосредственной роли в эпителиальных раковых клетках, ΝΕ-κΒ и БТАТ3 также играют важную роль в других клетках, находящихся в опухолевой микросреде. Эксперименты на животных моделях показали, что для распространения воздействий воспаления на возникновение и прогрессирование рака требуется наличие ΝΕ-κΒ и в раковых клетках, и в кроветворных клетках <ΌΐΌΐοη е! а1.,
2004.. Ингибирование ΝΕ-κΒ в раковых и миелоидных клетках снижает соответственно число и размер возникающих опухолей. Активирование БТАТ3 в раковых клетках приводит к продуцированию нескольких цитокинов ,ГС-6, Ш-10,, которые подавляют созревание связанных с опухолями дендритных клеток СПС,. Кроме того, эти цитокины активируют БТАТ3 в самих дендритных клетках. Ингибирование БТАТ3 на мышиных моделях рака восстанавливает созревание дендритных клеток, побуждает противоопухолевый иммунитет и ингибирует рост опухоли ,Ког1у1ете8к1 е! а1., 2005,.
Β. Лечение рассеянного склероза и других нейродегенеративных болезней.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов от рассеянного склероза. Известно, что рассеянный склероз является воспалительным заболеванием центральной нервной системы ^(Шатв е1 а1., 1994; МеггШ ан4 Вепуеп181, 1996; Сеиат ан4 №и8ет, 1997,. На основании нескольких исследований выявлены факты, позволяющие предполагать, что в патогенезе болезни Альцгеймера ζΑΒ,, болезни Паркинсона ^0,, бокового амиотрофического склероза ζΑΒδ, и рассеянного склероза ,М8, участвуют воспалительные, оксидативные и/или иммунные механизмы Шадаыа е! а1., 1995; МсСеег аий МсСеег, 1995; 81тошаи аий Соу1е, 1996; КаНвсШШШ е! а1., 1997,. Как реакционноспособные астроциты, так и активированная микроглия участвуют в возникновении нейродегенеративного заболевания ίΝΟΟ} и нейровоспалительного заболевания ίΝΙΩ}. Обращали особое внимание на микроглии как на клетки, синтезирующие и ΝΟ, и простагландины в качестве продуктов соответствующих энзимов - 1ΝΟ8 и СОХ-2. Образование 4е ηονο этих ферментов может быть обязано воспалительным цитокинам, таким как гамма-интерферон и интерлейкин-1. В свою очередь, избыточное продуцирование ΝΟ может вести к воспалительным каскадам и/или оксидативному повреждению в клетках и тканях многих органов, в том числе в нейронах и олигодендроцитах нервной системы, с последующим проявлением в болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе и, возможно, в болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе ,Соу1е ап4 РиШатскеи, 1993; Веа1., 1996; МеггШ аий Ве^ешв!, 1996; 81тошаи аий Соу1е, 1996; Vοάονο!ζ е! а1., 1996,. Эпидемиологические данные показывают, что хроническое применение нестероидных противовоспалительных средств Щ8АШ,, блокирующих синтез простагландинов из арахидоната, заметно снижает риск развития болезни Альцгеймера ,МсСеег е! а1., 1996; 81е\\'аг1 е! а1.,
1997.. Таким образом, средства, блокирующие образование ΝΟ и простагландинов, можно использовать в подходах к профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний. Успешными терапевтическими кандидатами на лечение такого заболевания будут обычно такие, у которых можно преодолевать гемоэнцефалический барьер. См. опубликованную заявку на патент США № 2009/0060873, которая полностью включена в данное описание путем отсылки.
С. Нейровоспаление.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с нейровоспалением. Нейровоспаление основано на том, что микроглийные и астроцитные ответы и действия в центральной нервной системе имеют в своей основе подобный воспалению характер и что эти ответы являются решающими в патогенезе и прогрессировании широкого разнообразия невралгических расстройств. Эта идея возникла в исследованиях болезни Альцгеймера е! а1., 1989; Кодегв е! а1., 1988,, где она произвела переворот в нашем понимании этой болезни (Αк^уата е! а1., 2000,. Это положение было распространено на другие нейродегенеративные заболевания (Ε^ке1еиЬοοт е! а1., 2002; Ιδίιίζ.ηχνη аий Оюквои,
2001.. на ишемические и токсические заболевания (Сей^таηη е! а1., 1995; То^ат е! а1., 1999,, биологию опухолей е! а1., 2002, и даже на нормальное развитие мозга.
Нейровоспаление включает в себя широкий спектр сложных клеточных ответов, включающий активирование микроглии и астроцитов и индуцирование цитокинов, хемокинов и комплементарных протеинов, протеинов острой фазы, оксидативного повреждения и связанных с ними молекулярных процессов. Эти процессы могут отрицательно сказываться на функции нейронов, приводя к повреждениям нейронов, дальнейшему активированию глии и, в конечном счете, к нейродегенерации.
Ό. Лечение почечной недостаточности.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с почечной недостаточностью. См. заявку на патент США № 12/352473, которая полностью включена в данное описание путем отсылки. Другой аспект настоящего изобретения относится к новым способам и соединениям для лечения и профилактики почечной болезни. Почечная недостаточность, приводящая к недостаточному клиренсу отходящих продуктов метаболизма из крови и ненормальным содержаниям электролитов в крови, представляет собой актуальную проблему медицины во всем мире и в особенности в развитых странах. Диабет и гипертония - среди главных причин хронической почечной недостаточности ,ΟΚΟ,,
- 46 020156 которая при этом также связана с другими заболеваниями, такими как волчанка. Острая почечная недостаточность может возникать вследствие воздействия некоторых лекарственных препаратов (например, ацетаминофена) или токсичных химикатов либо в связи с ишемически-реперфузионным повреждением, связанным с шоком или хирургическими процедурами, такими как трансплантация, и может приводить к хронической почечной недостаточности. У многих пациентов почечная недостаточность прогрессирует до стадии, на которой пациенту для продолжения жизни требуется регулярный диализ или пересадка почки. Обе эти процедуры весьма инвазивны и связаны с существенными побочными действиями и проблемами качества жизни. Хотя эти виды лечения эффективны при некоторых осложнениях почечной недостаточности, таких как гиперпаратиреоидизм и гиперфосфатемия, не было показано, что существующее лечение останавливает или обращает вспять прогрессирование почечной недостаточности. Вследствие этого средства, которые смогли бы улучшать нарушенную почечную функцию, представляли бы существенный прогресс в лечении почечной недостаточности.
Воспаление существенно способствует патологии хронической почечной недостаточности. Существует также сильная механистическая связь между оксидативным стрессом и почечной дисфункцией. Сигнальный путь ΝΕ-кВ играет важную роль в прогрессировании хронической почечной болезни, так как NР-κВ регулирует транскрипцию МСР-1 - хемокина, отвечающего за рекрутирование моноцитов и макрофагов, приводящее к воспалительному ответу, который, в конечно счете, повреждает почку (^агй1е, 2001). Путь Кеар1/№Г2/АКЕ регулирует транскрипцию нескольких генов, кодируя антиоксидантные энзимы, в том числе гем-оксигеназу-1 (НО-1). Абляция гена №Г2 у самки мыши приводит к развитию подобного волчанке гломерулярного нефрита (Уо11 е! а1., 2001). Кроме того, в нескольких исследованиях показано, что экспрессия НО-1 индуцируется в ответ на ренальное повреждение и воспаление и что этот энзим и его продукты - билирубин и окись углерода - играют роль защиты почки (№1111 е! а1., 2006).
Клубочек и окружающая его капсула Боумена составляют основной функциональный элемент почки. Скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) является стандартной мерой почечной функции. Клиренс креатинина обычно используют для измерения СГФ. Однако содержание креатинина в сыворотке обычно используют в качестве заменителя клиренса креатинина. Например, повышенные содержания креатинина в сыворотке обычно приняты в качестве показателя недостаточной почечной функции, а снижение содержания креатинина в сыворотке во времени принято в качестве показателя улучшения почечной функции. Нормальные содержания креатинина в крови составляют приблизительно 0,6-1,2 мг/дл у взрослых мужчин и 0,5-1,1 мг/дл у взрослых женщин.
После ишемически-реперфузионного лечения с применением некоторых фармакологических средств, таких как цисплатин и рапамицин, и внутривенной инъекции рентгеноконтрастного средства при медицинской визуализации может произойти острое повреждение почки (ΑΚΊ). Как и при хронической болезни почек, воспаление и оксидативный стресс способствуют патологии острого повреждения почки. Молекулярные механизмы, лежащие в основе рентгеноконтрастной нефропатии (Вс№), не вполне понятны, однако вероятно, что сочетание всех процессов, включающих долговременную вазоконстрикцию, ухудшенную ауторегуляцию почек и непосредственную токсичность контрастного вещества, способствуют почечной недостаточности (ТшпНп е! а1., 2006). Вазоконстрикция приводит к уменьшению потока почечной крови и вызывает ишемию и реперфузию, а также продуцирование реакционноспособных форм кислорода. В этих условиях интенсивно индуцируется НО-1, при этом показано, что она предотвращает ишемическое и реперфузионное повреждение в нескольких различных органах, в том числе в почке (№1111 е! а1., 2006). В частности, показано, что индуцирование НО-1 играет протекторную роль на мышиной модели рентгеноконтрастной нефропатии (Сообтап е! а1., 2007). Реперфузия также индуцирует воспалительный ответ - частично активированием прохождения сигналов ΝΕ-кВ (№сйок, 2004). В качестве терапевтической стратегии предотвращения повреждения органов предложено выбирать в качестве мишени ΝΕ-кВ (2тдагеШ е! а1., 2003).
Е. Сердечно-сосудистая болезнь.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с сердечнососудистой болезнью. См. заявку на патент США № 12/352473, которая полностью включена в данное описание путем отсылки. Сердечно-сосудистая болезнь (ССБ) находится среди самых распространенных причин смертности во всем мире и является основной причиной смерти во многих развитых странах. Этиология ССБ сложная, но большинство причин связано с недостаточностью или полным прекращением подачи крови в важные органы или ткани. Часто это заболевание вызвано разрывом одной или нескольких атеросклеротических бляшек, что ведет к образованию тром6а, перекрывающего поток крови в критически важном сосуде. Такой тромбоз является основной причиной сердечных приступов, при которых одна или несколько коронарных артерий блокируются, и приток крови к самому сердцу прекращается. Происходящая при этом ишемия наносит сильное повреждение сердечной ткани как ввиду нехватки кислорода в момент ишемии, так и в связи с избыточным образованием свободных радикалов после восстановления потока крови (это явление называют ишемически-реперфузионным повреждением). Аналогичное повреждение происходит в мозгу во время тромбозного инсульта, когда тромбоз блокирует це
- 47 020156 ребральную артерию или иной крупный сосуд. Напротив, при геморрагических инсультах происходит разрыв кровеносного сосуда и кровоизлияние в окружающую ткань головного мозга. При этом возникает оксидативный стресс в непосредственно прилегающей зоне кровоизлияния вследствие присутствия больших количеств свободного гема и других реакционноспособных форм, а также из-за ишемии в других частях головного мозга вследствие нарушенного потока крови. Субарахноидальное кровоизлияние, которое часто сопровождается церебральным вазоспазмом, вызывает ишемически-реперфузионное повреждение в головном мозге.
Атеросклероз может также быть настолько обширным, что развиваются стенозы (сужения артерий), при этом приток крови к критически важным органам (в том числе к сердцу) является хронически недостаточным. Такая хроническая ишемия может привести к различного пода повреждениям концевого органа, в том числе к сердечной гипертрофии, связанной с застойной сердечной недостаточностью.
Атеросклероз, являющийся исходным дефектом, ведущим ко многим формам сердечно-сосудистой болезни, возникает, когда физический дефект или повреждение выстилки (эндотелия) артерии запускает воспалительный ответ, включающий пролиферацию клеток мягкой сосудистой оболочки и инфильтрацию лейкоцитов в поврежденную область. Наконец, может образоваться сложное поражение, известное как атеросклеротическая бляшка, состоящая из указанных выше клеток в сочетании с отложением содержащих холестерин липопротеинов и других веществ (см., например, Наи88ои е1 а1., 2006).
Фармацевтические способы лечения сердечно-сосудистой болезни включают профилактическое лечение, например применение лекарств, направленных на понижение кровяного давления или содержаний циркулирующего холестерина и липопротеинов, а также способы лечения, направленные на снижение тенденции тромбоцитов и других клеток крови к адгезии (что направлено на снижение прогрессирования скопления бляшек и риска образования тромба). Не так давно были внедрены такие лекарства, как активатор стрептокиназы и плазминогена ткани, которые применяют для растворения тромба и восстановления кровотока. Хирургические способы лечения включают шунтирование коронарных артерий для создания альтернативного кровоснабжения, баллонную ангиопластику для сжатия бляшечной ткани и увеличения диаметра артериального просвета, каротидную эндартерэктомию для удаления бляшечной ткани в каротидной артерии. Такие способы лечения, в особенности баллонная ангиопластика, могут сопровождаться применением стентов - расширяющихся сетчатых трубок для поддержания стенки артерии в пораженной области и удержания сосуда открытым. Недавно внедрено применение стентов, выделяющих лекарство для предотвращения постоперационных рестенозов (повторного сужения артерии) в пораженной области. Эти устройства представляют собой проволочные стенты, покрытые биосовместимой полимерной матрицей, содержащей лекарство, ингибирующее пролиферацию клеток (например, паклитаксел или рапамицин). Полимер обеспечивает медленное местное выделение лекарства в пораженной зоне с минимальным воздействием на необрабатываемые ткани. Несмотря на существенные полезные результаты таких способов лечения, смертность от сердечно-сосудистой болезни остается высокой, при этом остаются нерешенными существенные и серьезные проблемы в лечении сердечно-сосудистой болезни.
Как указано выше, показано, что индуцирование НО-1 полезно в различных моделях сердечнососудистой болезни, при этом низкие уровни экспрессии НО-1 клинически коррелируют с повышенным риском сердечно-сосудистой болезни. Поэтому предлагаемые соединения можно применять для лечения или профилактики различных сердечно-сосудистых расстройств, в том числе, среди прочего, атеросклероза, гипертонии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, инсульта, субарахноидального кровоизлияния и рестеноза.
Е. Диабет.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с диабетом. См. заявку на патент США № 12/352473, которая полностью включена в данное описание путем отсылки. Диабет - это сложное заболевание, характеризующееся неспособностью организма регулировать содержание циркулирующей глюкозы. Эта недостаточность может вызываться нехваткой инсулина - пептидного гормона, который регулирует как продуцирование, так и поглощение глюкозы в различных тканях. Дефицит инсулина нарушает способность мускульных, жировых и других тканей правильно поглощать глюкозу, что ведет к гипергликемии (ненормально высоким содержаниям глюкозы в крови). Чаще всего такая нехватка инсулина происходит от его недостаточного продуцирования в островковых клетках поджелудочной железы. В большинстве случаев это вызвано аутоиммунной деструкцией указанных клеток заболеванием, известным как диабет 1-го типа или ювенильный диабет, но может также возникать в результате травмы или же по иной причине.
Диабет также может возникать, когда мускульные и жировые клетки слабее реагируют на инсулин и не поглощают глюкозу должным образом, что приводит к гипергликемии. Это явление называют инсулиновой резистентностью, а само заболевание - диабетом 2-го типа. Диабет 2-го типа, являющийся самым распространенным, тесно связан с гипертонией. Ожирение связано с воспаленным состоянием адипозной ткани, которая, как считается, играет основную роль в развитии инсулиновой резистентности (см. например, НоЮтЫщП, 2006; СийНегте е1 а1., 2008).
- 48 020156
Диабет связан с повреждением многих тканей, в основном потому, что гипергликемия (и гипогликемия, которая может возникать из-за избыточных или несвоевременно вводимых доз инсулина) является существенным источником оксидативного стресса. Среди осложнений диабета - хроническая почечная недостаточность, ретинопатия, периферическая невропатия, периферический васкулит и развитие медленно заживающих или незаживающих кожных язв. Благодаря способности предлагаемых соединений защищать от оксидативного стресса, в частности индуцированием экспрессии НО-1, их можно применять для лечения многих осложнений диабета. Как отмечалось выше (Са1 е! а1., 2005), подозревают, что хроническое воспаление и оксидативный стресс в печени являются основными факторами, способствующими развитию диабета 2-го типа. Кроме того, агонисты РРЛКу, такие как тиазолидиндионы, способны снижать инсулиновую резистентность и, как известно, эффективны в лечении диабета 2-го типа.
Результат лечения диабета можно оценивать, как указано ниже. По возможности оценивают как биологическую эффективность способа лечения, так и клиническую эффективность. Так, поскольку болезнь проявляется в виде увеличения содержания сахара в крови, биологическую эффективность лечения можно оценивать, например наблюдая за возвратом повышенного уровня глюкозы крови в норму. Измерение гликолизированного гемоглобина, также называемого А1с или НЬА1с, является другим принятым способом контроля содержания глюкозы в крови. Измерение показателей клинического параметра, указывающее на регенерацию Ь-клеток, например, через шесть месяцев, может служить показателем эффективности схемы лечения.
С. Ревматоидный артрит.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с ревматоидным артритом. Обычно первые признаки ревматоидного артрита появляются в синовиальном слое выстилки с пролиферацией синовиальных фибробластов и их прикреплением к суставной поверхности на краю сустава (Ыркку, 1998). Далее макрофаги, Т-клетки и другие воспалительные клетки рекрутируются в сустав, где они продуцируют ряд медиаторов, в том числе цитокин интерлейкин-1 (1Ь-1), который способствует хроническому осложнению, ведущему к деструкции кости и хряща, и фактор опухолевого некроза (ΤΝΡα), который играет роль в воспалении (Птаге11о, 1998; Лгепб ан6 Иауег, 1995; νаη άеη Вегд 2001). Содержание 1Ь-1 в плазме существенно выше у пациентов с ревматоидным артритом в сравнении со здоровыми индивидуумами, при этом следует отметить, что содержания 1Ь-1 в плазме коррелируют с активностью заболевания ревматоидным артритом (Еак!да!е е! а1., 1988). Кроме того, содержания 1Ь-1 в синовиальной жидкости коррелируют с различными рентгенографическими и гистологическими признаками ревматоидного артрита (Кай1е е! а1., 1992; Коог1еу е! а1., 1990).
В нормальных суставах влияние этих и других провоспалительных цитокинов уравновешивается различными противовоспалительными цитокинами и регуляторными факторами (Вигдег ан6 Иауег, 1995). Значение баланса цитокинов показано у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, у которых в течение дня наблюдаются циклические повышения температуры (Рпеиг е! а1., 1987). После каждого пика повышенной температуры в сыворотке и в моче находят фактор, блокирующий действие 1Ь-1. Этот фактор изолировали, клонировали и определили как антагонист рецепторов 1Ь-1 (1Ь-1га)- член семейства генов 1Ь-1 (Наитии е! а1., 1990). Как говорит его название, 1Ь-1га является природным антагонистом рецепторов, конкурирующим с 1Ь-1 за связь с рецепторами 1Ь-1 типа I, в результате чего он блокирует действие [И-1 (Агепб е! а1., 1998). Для эффективного блокирования [И-1 требуется 10-кратный - 100кратный избыток [К-1га, однако выделенные у пациентов с ревматоидным артритом синовиальные клетки не показывали выделения достаточного количества ШИга для противодействия влиянию ГС-1 (Е1ге8!ет е! а1., 1994; Рирка\\'а е! а1., 1995).
Н. Псориатический артрит.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с псориатическим артритом. Псориаз является воспалительным и пролиферативным кожным расстройством с распространенностью болезни 1,5-3%. Приблизительно у 20% пациентов с псориазом развивается характерная форма артрита с несколькими закономерностями (СМша^ 1992; 1опе8 е! а1., 1994; С1аάшаη е! а1., 1995). Некоторые пациенты сначала обнаруживают суставные симптомы, однако у большинства сначала наблюдается кожный псориаз. Около одной трети пациентов имеют одновременно обострение кожной и суставной болезни (С1аάтаη е! а1., 1987), при этом существует топографическая связь между заболеванием ногтевой фаланги и дистального межфалангового сустава (Ιθηοδ е! а1., 1994; \Упд111, 1956). Хотя воспалительные процессы, связывающие кожу, ноготь и сустав, остаются невыясненными, можно считать, что в них принимает участие иммунно-медиируемая патология.
Псориатический артрит (РкА) является хронической воспалительной артропатией, характеризующейся связью артрита и псориаза, и в 1964 г. был признан в качестве клинического заболевания, отличного от ревматоидного артрита (КА) (В1ишЬегд е! а1., 1964). Последующие исследования показали, что псориатический артрит имеет ряд общих генетических, патогенных и клинических признаков с другими спондилоартропатиями (8цА8) - группой болезней, которая включает анкилозирующий спондилит, реактивный артрит и энтеропатический артрит (\Упд111, 1979). Принадлежность псориатического артрита к группе 8цА недавно получила дополнительную поддержку в результате визуализационных исследова
- 49 020156 ний, показавших обширный энтезит, в том числе при псориатическом артрите, но не при ревматоидном артрите (МсСопаДе е! а1., 1999; МсСопаДе е! а1., 1998). В частности, было выдвинуто предположение, что энтезит - одно из самых ранних событий, происходящих при 8рЛ, ведущее к перестройке кости и анкилозу позвоночника, а также к суставному синовиту, когда воспаленный энтезит близок к периферическим суставам. В то же время связь между энтезитом и клиническими проявлениями псориатического артрита остается весьма неясной, так как псориатический артрит может присутствовать с весьма разнородными закономерностями вовлечения сустава с различной степенью тяжести (Магка1 е! а1., 1999; 8а1уагаш е! а1., 1998). Таким образом, для учета разнообразия признаков псориатического артрита необходимо привлечение других факторов, при этом лишь немногие из них были выявлены (например, экспрессия молекулы НБЛ-В27, которая тесно связана с аксиальной болезнью). Поэтому все еще затруднительно составить схему проявлений болезни в сопоставлении с конкретными патогенными механизмами, что означает в значительной мере эмпирический характер лечения этого заболевания.
Изучение семейных анамнезов позволило предположить генетический вклад в развитие псориатического артрита (Мо11 апб \Уп§111. 1973). Считается, что другие хронические формы артрита, такие как анкилозирующий спондилит и ревматоидный артрит, имеют сложную генетическую основу. В то же время трудно оценить генетическую составляющую псориатического артрита по следующим причинам. Существует веское доказательство генетической предрасположенности к самому псориазу, который может маскировать генетические факторы, важные для развития псориатического артрита. Хотя многие готовы принять псориатический артрит как отдельный вид болезни, временами имеется фенотипическое пересечение с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом. К тому же сам по себе псориатический артрит не является однородным заболеванием, при этом предлагалось классифицировать заболевание по различным подгруппам.
Как в псориазной коже, так и в синовиальной жидкости наблюдали повышенные содержания ΤΝΕ-α, соответственно Е11екаб1 е! а1., 1994 и Райкск е! а1., 1997. Последние опыты показали положительное воздействие лечения с помощью препаратов, содержащих антитела к ΤΝΕ, как при псориатическом артрите РкА (Меаке е! а1., 2000), так и при анкилозирующем спондилите (Вгапб! е! а1., 2000).
I. Реактивный артрит.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с реактивным артритом. При реактивном артрите (ЕеА) механизм повреждения сустава неясен, но, вероятно, критическую роль при этом играют цитокины. Были опубликованы высокие содержания гамма-интерферона (ΙΕΝ-γ) и низкие содержания интерлейкина 4 (1Б-4) более распространенного профиля ТЫ (Бакектаа е! а1., 1992; 8ск1аак е! а1., 1992; 81топ е! а1., 1993; 8ск1аак е! а1., 1996; Ко!аке е! а1., 1999; КтЬЬепк е! а1., 2000), однако несколько исследований показали сравнительное преобладание 1Б-4 и 1Б-10 и сравнительную нехватку ΙΕΝ-γ альфа опухолевого некротического фактора (ΤΝΡ-α) в синовиальной оболочке (81топ е! а1., 1994; Υίη е! а1., 1999) и жидкости (8Ε) (Υίη е! а1., 1999; Υίη е! а1., 1997) пациентов с реактивным артритом в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом (ЕЛ). Более низкий уровень секреции ΤΝΕ-α при реактивном артрите в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом также установлен после побуждения ех у1уо одноядерных клеток периферической крови (РВМС) (Вгаип е! а1., 1999).
Утверждали, что клиренс связанных с реактивным артритом бактерий требует продуцирования соответствующих содержаний ΙΕΝ-γ и ΤΝΕ-α, в то время как ГБ-10 действует, подавляя эти ответы (Ли!еппе!11 е! а1., 1994; 81ерет апб Вгаип, 1995). 1Б-10 представляет собой регуляторный цитокин, ингибирующий синтез 1Б-12 и ΤΝΕ-γ активированными макрофагами (бе \Уаа1 е! а1., 1991; Наг! е! а1., 1995; Скотага! е! а1., 1995) и синтез ΙΕΝ-γ Т-клетками (МасаЫша е! а1., 1993).
1. Энтеропатический артрит.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с энтеропатическим артритом. Обычно энтеропатический артрит (ЕА) возникает в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника (1ВБ), такими как болезнь Крона или язвенный колит. Он также поражает позвоночник и крестцово-подвздошные суставы. Энтеропатический артрит поражает периферические суставы, как правило, коленные или голеностопные. Обычно он поражает очень немного суставов или ограниченное их число и может четко отражать состояние кишечника. Это имеет место приблизительно у 11% пациентов с язвенным колитом и 21% пациентов с болезнью Крона. Синовит обычно самоограничен и не деформирующий.
Энтеропатические артропатии включают целый набор ревматологических заболеваний, у которых общей является связь с желудочно-кишечной патологией. Эти заболевания включают реактивный (т.е. инфекционный артрит), вызванный бактериями (например, видами 8Ыде11а, 8а1топе11а, Сатру1оЬас!ег, Υе^8^п^а, С1ок!пбшт бкйсбе), паразитами (например, видами 8!гопцу1о1бек 81етсога118, Τаеп^а кад1па1а, 61атб1а 1атЬ11а, Лксапк 1итЬпсо1бе8, СгурЮкропбшт) и спондилоартропатиями, связанными с воспалительными заболеваниями кишечника (1ВБ). Другие заболевания и расстройства включают артриты кишечного шунта (тонкокишечно-подвздошные), брюшную болезнь, болезнь Уиппла и колагенный колит.
- 50 020156
К. Ювенильный ревматоидный артрит.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Ювенильный ревматоидный артрит (1ВА) - термин, употребляемый для описания наиболее распространенной формы артрита у детей, который используют для всего семейства болезней, характеризующихся воспалением и гипертрофией синовиальных оболочек. Этот термин совпадает, но неполностью синонимичен с семейством болезней, называемых в Европе хроническим ювенильным артритом и/или идиопатическим ювенильным артритом.
Как врожденная, так и адаптивная иммунные системы используют множество типов клеток, широкий спектр клеточных поверхностей и выделяемых протеинов, а также взаимосвязанные сети положительной и отрицательной обратной связи (Ьо е! а1., 1999). Помимо этого, хотя они и рассматриваются отдельно, врожденная и адаптивная части иммунной системы функционально пересекаются (Реагоп аиб Ьоск81еу, 1996), при этом патологические процессы, происходящие в точках пересечения, вероятно, имеют весьма непосредственное отношение к нашему пониманию патогенеза взрослых и детских форм хронического артрита (ЛУатпдШп, е! а1., 2001).
Ювенильный полиартрит является отдельным клиническим подтипом, характеризующимся воспалением и синовиальной пролиферацией во многих суставах (четыре и более), в том числе в малых суставах руки (1агу18, 2002). Этот подтип ювенильного артрита может быть тяжелым как вследствие многих пораженных суставов, так и благодаря способности быстро прогрессировать со временем. Имея четкую клиническую картину, ювенильный артрит, однако, неоднороден, при этом пациенты имеют различные проявления болезни, разный возраст возникновения, различные прогнозы и терапевтическую реакцию. Эти различия, по всей вероятности, отражают спектр изменчивости характера иммунной и воспалительной атаки, которая может иметь место при таком заболевании (1агук, 1998).
Ь. Ранний воспалительный артрит.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с ранним воспалительным артритом. Клиническое проявление различных воспалительных артропатий схожее в раннем течении болезни. Поэтому зачастую трудно отделить пациентов с риском развития тяжелого и не проходящего синовита, ведущего к эрозивному повреждению суставов, от пациентов с самоограничивающимся артритом. Это различие является критическим для правильного направления терапии с агрессивным лечением пациентов с эрозивным заболеванием, избегая бесполезной токсичности для пациентов с болезнью, имеющей более самоограничивающийся характер. Существующие клинические критерии диагностики эрозивных артропатий, таких как ревматоидный артрит (ВА), менее эффективны на ранней стадии заболевания, при этом традиционные показатели активности заболевания, такие как количество опухших суставов и ответ острой фазы, не могут в достаточной мере выявлять пациентов, которые могут иметь плохой прогноз (Наггкои е! а1., 1998). Параметры, отражающие патологические процессы, протекающие в синовиальной оболочке, вероятнее всего, имеют существенную прогнозную ценность.
Последние работы, направленные на выявление предикторов плохого исхода при раннем воспалительном артрите, показали, что присутствие специфических антител ревматоидного артрита, в частности антител к цитруллинированным пептидам, связано с эрозивной и не проходящей болезнью у контингента с ранним воспалительным артритом. На этом основании был разработан циклический цитруллинированный пептид (ССР) для применения при выявлении антител к ССР в сыворотках пациентов. При применении этого подхода было показано, что присутствие антител к ССР специфично для ревматоидного артрита и связано с ним, при этом они могут отличать ревматоидный артрит от других артропатий и могут потенциально предсказывать не проходящий эрозивный синовит, прежде чем будет получено критическое проявление нежелательного исхода. Важно, что антитела к ССР часто можно обнаруживать за многие годы до появления клинических симптомов, благодаря чему они могут отражать субклинические иммунные процессы (№е1еи е! а1., 2004; Ватараа-ЭаШдук! е! а1., 2003).
М. Анкилозирующий спондилит.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом. Анкилозирующий спондилит представляет подгруппу болезней в расширенной классификации спондилоартропатии. Пациенты с различными подгруппами спондилоартропатии имеют этиологии болезни, которые часто весьма отличаются - от бактериальной инфекции до наследственности. И все же во всех подгруппах конечным результатом болезненного процесса является аксиальный артрит. Несмотря на ранние клинические расхождения в различных популяциях пациентов, многие из них в конце концов показывали почти одинаковый исход в результате течения болезни на протяжении 10-20 лет. Недавние исследования позволяют предположить, что среднее время до клинического диагноза анкилозирующего спондилита с момента возникновения заболевания составляет 7,5 лет (Ккал, 1998). Те же исследования показывают, что спондилоартропатии могут быть распространены почти так же, как ревматоидный артрит (РеИ1ке11ег е! а1., 2003; Эогаи е! а1., 2003).
Анкилозирующий спондилит представляет собой хроническое воспалительное ревматоидное расстройство аксиального скелета с внескелетными проявлениями или без них. В основном поражаются крестцово-подвздошные суставы и позвоночник, но могут быть задеты также бедренный и плечевой суставы, реже - периферические суставы или некоторые внесуставные структуры, такие как глаз, сосудистая
- 51 020156 сеть, нервная система и желудочно-кишечная система. Его этиология еще не полностью понятна (\Уогбк\\ог111, 1995; Сайп апй Таигод, 1998). Он тесно связан с основным классом гистологической совместимости I (МНС I) НБА-В27 аллель (Сайп апб Таигод, 1998). Анкилозирующий спондилит поражает людей в начале жизни и представляет опасность из-за своей способности вызывать хроническую боль и необратимые повреждения сухожилий, связок, суставов и костей (Вге\уег1оп е! а1., 1973а; Вге\уег1оп е! а1., 1973Ь; ЗсЬ1окк!ет е! а1., 1973). Анкилозирующий спондилит может возникать сам по себе или в связи с другой формой спондилоартропатии, такой как реактивный артрит, псориаз, псориатический артрит, энтезит, язвенный колит, синдром раздражения кишечника или болезнь Крона, в последнем случае его классифицируют как вторичный анкилозирующий спондилит.
Обычно пораженные участки включают диско-вертебральный, апофизарный, реберно-позвоночный и реберно-трансверсальный позвоночные суставы, а также паравертебральные лигаментные структуры. При этой болезни также выделяются мышечные воспаления, которые являются местами мышечносухожильных и лигаментных прикреплений к костям (Сайп апб Таигод, 1998). Места мышечных патологий, как известно, инфильтруются клетками плазмы, лимфоцитами и полиморфоядерными клетками. Воспалительный процесс часто приводит к постепенному фиброзу и костному анкилозу (Ва11, 1971; КЬап, 1990).
Запоздалый диагноз обычно имеет место вследствие того, что симптомы часто относят к более общим болезням спины. Существенная потеря гибкости поясничного отдела позвоночника является ранним признаком анкилозирующего спондилита. Другие общие симптомы включают хроническую боль и ригидность нижней части спины, которая обычно начинается с места соединения нижнего отдела позвоночника с тазом или бедром. Хотя большинство симптомов начинаются в области поясницы и в крестцово-подвздошной области, они могут распространяться также на шею и верхнюю часть спины. Артрит может также затрагивать плечи, бедра и ступни. У некоторых пациентов имеется воспаление глаз, а в более тяжелых случаях необходимо наблюдать и сердечные клапаны.
Наиболее частым проявлением является боль в спине, но болезнь может начинаться атипично в периферических суставах, в особенности у детей и женщин и реже - с острого ирита (передний увеит). Дополнительными ранними симптомами и признаками являются уменьшение расширения грудной клетки вследствие неорганизованной работы реберно-вертебрального аппарата, умеренно повышенная температура, усталость, анорексия, потеря веса и анемия. Повторяющаяся боль в спине - часто ночная и переменной интенсивности - является обычной жалобой, равно как ригидность по утрам, которая обычно снимается движением. Наклонная или согнутая поза облегчает боль в спине и параспинальный мускульный спазм, поэтому обычно у непролеченных пациентов наблюдается некоторая степень кифоза.
Системные проявления имеют место у 1/3 пациентов. Повторяющийся и обычно самоограничивающийся острый ирит (передний увеит) редко бывает продолжительным и достаточно тяжелым, чтобы ухудшить зрение. Неврологические признаки могут иногда происходить от компрессионного радикулита или ишиаса, перелома или подвывиха позвонка и синдрома конского хвоста (заключающегося в импотенции, ночном недержании мочи, снижении ощущения мочевого пузыря и ректальной области, а также отсутствия ахиллова рефлекса). Сердечно-сосудистые проявления могут включать аортальную недостаточность, стенокардию, перикардит и отклонения от нормы проводимостей на ЭКГ. Реже находят отклонения в легких: фиброз верхней доли - иногда с кавитацией - часто принимают за туберкулез, при этом он может быть осложнен аспергиллезом.
Анкилозирующий спондилит характеризуется слабыми или умеренными вспышками активного спондилита с периодами с почти или полностью отсутствующим воспалением. Правильное лечение у большинства пациентов приводит к минимальной инвалидности или ее отсутствию и продуктивной жизни, несмотря на ригидность спины. Иногда течение болезни тяжелое и прогрессирующее, приводящее к явно выраженным деформациям, влекущим за собой нетрудоспособность пациентов. Прогноз для пациентов с рефракторным притом и для редких пациентов со вторичным амилоидозом неблагоприятный.
Ν. Язвенный колит.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с язвенным колитом. Язвенный колит - это воспалительное заболевание, вызывающее воспаление и раны, называемые язвами, в выстилке толстой кишки. Воспаление обычно возникает в прямой кишке и в нижнем отделе толстой кишки, но может также затрагивать всю толстую кишку. Язвенный колит редко поражает тонкую кишку, разве что ее концевой участок, называемый концевой подвздошной кишкой. Язвенный колит могут также называть колитом или проктитом. Воспаление приводит к частому опорожнению толстой кишки, что вызывает понос. Язвы образуются в местах, где воспаление убило клетки, выстилающие толстую кишку, при этом язвы кровоточат и выделяют гной.
Язвенный колит представляет собой воспалительное заболевание кишечника (ГВИ) - общее название болезней, вызывающих воспаление тонкой и толстой кишок. Язвенный колит трудно диагностировать, так как его симптомы сходны с симптомами других кишечных расстройств и с другим видом воспалительного заболевания кишечника - болезнью Крона. Болезнь Крона отличается от язвенного колита тем, что вызывает воспаление глубже - в стенке кишки. Кроме того, болезнь Крона обычно протекает в тонкой кишке, хотя может также поражать полость рта, пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку,
- 52 020156 толстую кишку, аппендикс и задний проход.
Язвенный колит может быть у людей в любом возрасте, но чаще всего начинается между 15 и 30 годами и реже - между 50 и 70 годами. Иногда болезнь развивается у детей и подростков. Язвенный колит в равной мере поражает мужчин и женщин и, по всей видимости, в некоторых семьях является наследственным. Существует большое число теорий относительно причины язвенного колита, но одна из них не была доказана. В соответствии с наиболее распространенной теорией иммунная система организма реагирует на вирус или бактерию, вызывая постоянное воспаление кишечной стенки. У людей с язвенным колитом имеются отклонения от нормы в иммунной системе, но врачи не знают, являются ли эти отклонения причиной или следствием болезни. Язвенный колит не вызывается эмоциональным расстройством или чувствительностью к определенным видам пищи или пищевым продуктам, но эти факторы могут вызывать проявление симптомов у некоторых людей.
Наиболее распространенными симптомами язвенного колита являются абдоминальные боли и кровавый понос. Пациенты также могут испытывать усталость, потерю веса, потерю аппетита, ректальное кровотечение, а также потерю жидкостей и питательных веществ в организме. Почти половина пациентов имеет легкие симптомы. Другие страдают частыми лихорадками, кровавым поносом, тошнотой и сильными абдоминальными спазмами. Язвенный колит может также вызывать недомогания, такие как артрит, воспаление глаза, болезнь печени (гепатит, цирроз и первичный склерозирующий холангит), остеопороз, кожные сыпи и анемию. Никто в точности не знает, почему возникают недомогания вне толстой кишки. Ученые полагают, что эти осложнения могут возникать, когда иммунная система вызывает воспаление в других частях организма. Некоторые из этих недомоганий исчезают после лечение колита.
Для диагностики язвенного колита необходимы тщательное обследование пациента и ряд анализов. Могут проводиться анализы крови для проверки на анемию, которая может указывать на кровотечение в толстой или прямой кишке. Анализы крови также могут выявить высокое содержание белых кровяных телец, что является признаком наличия воспаления в какой-то части организма. Анализом образца кала врач может обнаружить кровотечение или инфекцию в толстой или прямой кишке. Врач также может провести колоноскопию или сигмоидоскопию. При любом из этих обследований врач вводит эндоскоп в виде длинной гибкой трубки с источником света, соединенной с компьютером и телевизионным монитором, в задний проход для рассмотрения толстой и прямой кишки изнутри. Врач сможет увидеть любое воспаление, кровотечение или язвы на стенке толстой кишки. Во время обследования врач может брать биопсию путем отбора образца ткани из выстилки толстой кишки для рассмотрения под микроскопом. Может также потребоваться рентгеновское обследование толстой кишки бариевой клизмой. Эта процедура требует заполнения толстой кишки барием в виде белого мелоподобного раствора. Барий виден на рентгенограмме, что позволяет врачу четко видеть толстую кишку, в том числе любые язвы или иные отклонения от нормы, которые могут встретиться.
Лечение язвенного колита зависит от тяжести заболевания. Большинство людей лечат медикаментозно. В тяжелых случаях пациенту может потребоваться хирургическая операция по удалению больной толстой кишки. Хирургия - единственный способ излечения язвенного колита. Некоторые люди, у которых симптомы вызывает определенная пища, могут контролировать их, избегая пищи, раздражающей кишечник, например сильно приправленной специями пищи, сырых фруктов и овощей или молочного сахара (лактозы). Каждый человек может по-разному переносить язвенный колит, поэтому лечение подбирается для каждого индивидуально. Важна эмоциональная и психологическая поддержка. У некоторых людей бывают ремиссии - периоды, когда симптомы исчезают, при этом они могут продолжаться месяцами или даже годами. Однако у большинства пациентов симптомы все равно возвращаются. Такое изменение характера болезни означает невозможность вынести заключение об успехе лечения. Некоторые люди с язвенным колитом могут нуждаться в медицинской помощи с регулярным посещением врача для наблюдения состояния.
О. Болезнь Крона.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с болезнью Крона. Другим расстройством, для которого испытывали иммуносупрессию, является болезнь Крона. Симптомы болезни Крона включают воспаление кишечника и развитие кишечного стеноза и свищей, при этом часто эти симптомы сопровождает невропатия. Обычно прописывают противовоспалительные препараты, такие как 5-аминосалицилаты (например, мезаламин) или кортикостероиды, но они не всегда эффективны (рассмотрены в публикации Во1отап е! а1., 1998). Иммуносупрессия циклоспорином иногда помогает пациентам с резистентностью или непереносимостью кортикостероидов (Вгупккоу е! а1., 1989).
В работах, направленных на диагностику и средства лечения болезни Крона, центральная роль отводилась цитокинам (8сБге1Ьег, 1998; уап Нодехапб апб Уегкраде!, 1998). Цитокины - это небольшие выделяемые протеины или факторы (5-20 кД), которые регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, а также оказывают влияние на поведение других клеток. Цитокины продуцируется лимфоцитами, в частности лимфоцитами ТН1 и ТН2, моноцитами, кишечными макрофагами, гранулоцитами, эпителиальными клетками и фибробластами (рассмотрено в публикации Яод1ег апб Апбик, 1998; СаПеу апб ХУеЬЧег 1996). Некоторые цитокины являются провоспалительными (например, ТИР-а, 1Ь-1 (а и β), 1Ь-6, 1Ь-8, ГБ-12 или фактор ингибирования лейкемии [ЫР]), а другие - противовоспалительные (напри
- 53 020156 мер, антагонист рецепторов 1Ь-1, 1Ь-4, Ю-10, Ш-11 и ТСЕ-β). Однако возможно перекрытие и функциональное дублирование в некоторых условиях воспаления.
В случаях активной болезни Крона в кровообращении выделяются повышенные концентрации ТNΕ-α и 1Ь-6, при этом имеет место избыточное продуцирование ТNΕ-α, 1Ь-1, 1Ь-6 и 1Ь-8 клетками слизистой (то же; Ευ^^δΕί е! а1., 1998). Эти цитокины могут оказывать далеко идущее воздействие на физиологические системы, включая развитие костей, кроветворение, а также функцию печени, щитовидной железы и невропсихиатрическую функцию. Также наблюдали неравновесное отношение 1Ь-1в/1Ь-1га в пользу провоспалительного ΙΟ-1β у пациентов с болезнью Крона (^дкг апб Апбик, 1998; 8а1к1 е! а1., 1998; Оюппе е! а1., 1998; см. также Ки^уата, 1998). В одном исследовании высказано предположение, что распределение цитокинов в образцах кала могло бы явиться полезным средством диагностики болезни Крона (8а1к1 е! а1., 1998).
Предложенные для лечения болезни Крона способы включают применение различных антагонистов цитокинов (например, 1Ь-1га), ингибиторов цитокинов (например, ΙΟ-1β, преобразующего энзимы и антиоксиданты) и антител к цитокинам (^дкг апб Апбик, 1998; νаη Нοдеζаηб апб Уегзраде!, 1998; Кетипб е! а1., 1998; Ьидеппд е! а1., 1998; ΜсА1^ηбοη е! а1., 1998). В частности, моноклональные антитела к ТNΕ-α испытывали с некоторым успехом в лечении болезни Крона (Тагдап е! а1., 1997; 8!аск е! а1., 1997; νаη Όυΐ1етеп е! а1., 1995). Эти соединения можно использовать в комбинированной терапии с предлагаемыми соединениями.
Другой подход к лечению болезни Крона сосредоточен, по меньшей мере, на частичном искоренении бактериального биоценоза, который может запускать воспалительный ответ, с его заменой непатогенным биоценозом. Например, в патенте США 5599795 описан способ профилактики и лечения болезни Крона у пациентов-людей. Этот способ направлен на стерилизацию кишечного тракта по меньшей мере одним антибиотиком и по меньшей мере одним противогрибковым препаратом для уничтожения всей существующей флоры и на ее замену другими бактериями с хорошими характеристиками, отобранными от здоровых людей. Βογο6\· предложил способ лечения болезни Крона, по меньшей мере, частичным удалением кишечной флоры орошением и заменой новым бактериальным биоценозом, вводимым в виде фекального посевного материала от прошедшего скрининг на заболевание донора или композицией, содержащей виды Вас!его1бе8 и ЕзсЕепсЫа сοI^. (патент США 5443826).
Р. Системная красная волчанка.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с системной красной волчанкой. Причина аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, также не выяснена. Системная красная волчанка (8ЬЕ) представляет собой аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся отложением в тканях аутоантител и иммунных комплексов, приводящих к повреждению тканей (ΕοΙζΕι 1996). В отличие от таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз и сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка непосредственно затрагивает множество систем органов, а ее клинические проявления разнообразны и переменны (рассмотрено в публикации ΚοΙζίπ апб 0'Ое11, 1995). Например, у некоторых пациентов может быть кожная сыпь и суставная боль с произвольными ремиссиями и малой потребностью в медикаментах. На другом конце спектра пациенты с тяжелым и прогрессирующим поражением почек, требующим терапии с высокими дозами стероидов и цитотоксических препаратов, таких как циклофосфамид (ΕοΙζΕι 1996).
Серологическим признаком системной красной волчанки и основным имеющимся диагностическим анализом является повышенное содержание в сыворотке антител 1дС к составляющим ядра клетки, таким как двуспиральная ДНК (бδ^NА), односпиральная ДНК (δδ-^NА) и хроматин. Среди этих антител антитела 1дС к бδ^NА играют основную роль в развитии гломерулонефрита волчанки (С N (НаЕп апб Тδаο, 1993; 0Ьп1зЫ е! а1., 1994). Гломерулонефрит - это серьезное заболевание, при котором стенки капилляров почечных клубочков, очищающих кровь, утолщаются наростами на эпителиальной стороне клубочковых базальных мембран. Эта болезнь часто является хронической и прогрессирующей и может привести к почечной недостаточности.
0. Синдром раздраженного кишечника.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с синдромом раздраженного кишечника (ΙΒ8). Синдром раздраженного кишечника представляет собой функциональное расстройство, характеризующееся абдоминальной болью и изменением работы кишечника. Этот синдром может возникать в раннем взрослом возрасте и может быть связан с существенной нетрудоспособностью. Этот синдром не является однородным расстройством. Напротив, описаны подтипы синдрома раздраженного кишечника на основе преобладающего симптома: понос, запор или боль. При отсутствии тревожных симптомов, таких как высокая температура, потеря веса и желудочно-кишечное кровотечение, требуется ограниченное диагностическое обследование. После постановки диагноза синдрома раздраженного кишечника комплексный подход к лечению может эффективно понизить тяжесть симптомов. Синдром раздраженного кишечника является распространенным расстройством, хотя степени его распространения переменны. В целом синдром раздраженного кишечника затрагивает 15% взрослого населения США и наблюдается у женщин в три раза чаще, чем у мужчин (1аПта1а е! а1., 2000).
- 54 020156
Ежегодно число посещений врача по поводу синдрома раздраженного кишечника составляет 2,4-3,5 млн. Это не только наиболее распространенное заболевание, наблюдаемое гастроэнтерологами, но также и одно из наиболее распространенных заболеваний, которым занимаются врачи общего профиля (ЕусгНаП е! а1., 1991; 8апб1ег, 1990).
Синдром раздраженного кишечника также обходится дорого. По сравнению с лицами, у которых нет кишечных синдромов, лица с синдромом раздраженного кишечника пропускают в три раза больше рабочих дней и с большей вероятностью могут не выйти на работу по болезни (Игозвтап е! а1., 1993; Игозвтап е! а1., 1997). Более того, медицинские расходы больных синдромом раздраженного кишечника на сотни долларов превышают расходы лиц, не страдающих кишечными расстройствами (Та11еу е! а1., 1995).
Обострения и ремиссии абдоминальной боли и изменений работы кишечника у пациентов с синдромом раздраженного кишечника не могут быть отнесены на счет какого-либо конкретного отклонения от нормы. Развивающаяся теория синдрома раздраженного кишечника предполагает нарушение регуляции на многочисленных уровнях оси головной мозг-кишечник. Сюда относятся нарушения моторики, висцеральная гиперчувствительность, ненормальная модуляция центральной нервной системы (СЫ8) и инфекция. Помимо этого, важную модифицирующую роль играют психологические факторы. Ненормальная кишечная моторика давно считается фактором патогенеза синдрома раздраженного кишечника. Время прохождения через тонкую кишку после еды у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием поноса оказывается короче по сравнению с пациентами, у которых преобладает подтип с запорами или болями (Сапп е! а1., 1983).
В исследованиях тонкой кишки натощак отмечали присутствие как отдельных, так и групповых контракций и длительных распространяющихся контракций у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (Ке11оте апб РЫШрз, 1987). Они также испытывают боль с нерегулярными контракциями чаще, чем здоровые люди (Ке11о\у апб РЫШрз, 1987; ΗοπνίΙζ апб Изйег, 2001).
Эти данные по моторике не освещают весь симптоматический комплекс у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, при этом на самом деле большинство этих пациентов не имеют явных отклонений от нормы (Ко!Й8!еш, 2000). Пациенты с синдромом раздраженного кишечника имеют повышенную чувствительность к висцеральной боли. Исследования с растяжением ректосигмоидного отдела ободочной кишки посредством баллона показали, что пациенты с синдромом раздраженного кишечника испытывают боль и вздутие при давлениях и объемах, которые гораздо ниже, чем у контрольных пациентов (\У1Ше11еаб е! а1., 1990). Эти пациенты сохраняют нормальное восприятие соматических раздражителей.
Предлагались многие теории для объяснения этого явления. Например, рецепторы во внутренностях могут проявлять повышенную чувствительность в ответ на вздутие или на содержимое полости. В нейронах спинного рога спинного мозга может отмечаться повышенная возбудимость. Кроме того, может иметь место изменение обработки ощущений в центральной нервной системе (Игоззтап е! а1., 1997). Функциональные исследования с применением визуализации посредством магнитного резонанса недавно показали, что в сравнении с контролем у пациентов с синдромом раздраженного кишечника отмечается повышенное активирование сингулярной коры - важного болевого центра - в ответ на ректальный болевой раздражитель (МегЦ е! а1., 2000).
Все больше данных позволяют считать, что между инфекционным энтеритом и последующим развитием синдрома раздраженного кишечника существует определенная зависимость. Здесь могут играть роль воспалительные цитокины. В обследовании пациентов с наличием подтвержденного бактериального гастроэнтерита в анамнезе (№а1 е! а1., 1997) у 25% отмечены устойчивые изменения работы кишечника. Устойчивость симптомов может объясняться психологическим стрессом во время острой инфекции (С\\ее е! а1., 1999).
Последние данные позволяют предполагать, что избыточный рост бактерий в тонкой кишке может играть роль в возникновении симптомов синдрома раздраженного кишечника. В одном исследовании (Р1теп!е1 е! а1., 2000) 157 (78%) из 202 пациентов с синдромом раздраженного кишечника, направленных на проверку содержания водорода в выдыхаемом воздухе, показали положительные результаты на избыточный рост бактерий. Из 47 подопытных, прошедших последующую проверку, у 25 (53%) отмечено улучшение симптомов (т.е. абдоминальной боли и поноса) после лечения антибиотиком.
Синдром раздраженного кишечника может проходить с целым рядом симптомов. Однако абдоминальная боль и изменение работы кишечника остаются основными признаками. Абдоминальный дискомфорт часто описывают как спазматический по характеру, а по месту - в нижней левой четверти, хотя тяжесть и место могут сильно меняться. Пациенты могут сообщать о поносе, запоре или перемежающихся эпизодах поноса и запора. Симптомы поноса обычно описываются как отличающиеся небольшим объемом и жидким стулом и иногда с выделением слизи. Пациенты могут также сообщать о пучении, сильных позывах, неполном опорожнении и вздутии живота. Также могут иметь место симптомы в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, такие как желудочно-кишечный рефлюкс, диспепсия или тошнота (Ьуип апб Рпебтап, 1993).
Устойчивость симптомов не является показанием к дальнейшим обследованиям, а скорее является характерной для синдрома раздраженного кишечника и сама по себе является ожидаемым симптомом
- 55 020156 этого синдрома. Показана более глубокая диагностическая оценка пациентов с ухудшающимися или изменяющимися симптомами. Показания к дальнейшим обследованиям также включают присутствие тревожных симптомов после 50 лет, а также наличие рака ободочной кишки в семейном анамнезе. Обследования могут включать колоноскопию, компьютерную томографию брюшины и обследование тонкой или толстой кишки с применением бария.
К. Синдром Шегрена.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с синдромом Шегрена. Первичный синдром Шегрена (δδ) - хроническое медленно прогрессирующее системное аутоиммунное заболевание, поражающее большей частью женщин среднего возраста (отношение женщин к мужчинам 9:1), хотя его также можно наблюдать во всех возрастных категориях, в том числе у детей (1ои88ои е1 а1., 2002). Оно характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией и деструкцией экзокринных желез, которые инфильтруются одноядерными клетками, в том числе лимфоцитами ί.Ό4', СЭ8' и В-клетками (1ои88ои е1 а1., 2002) Кроме того, у одной трети пациентов наблюдаются внежелезистые (системные) проявления (1ои88ои е1 а1., 2001).
Железистая лимфоцитарная инфильтрация является прогрессирующим признаком (1ои88ои е1 а1., 1993) и при обширном охвате может замещать большие участки органов. Интересно отметить, что железистые инфильтраты у некоторых пациентов очень напоминают эктопические лимфоидные микроструктуры в слюнных железах (обозначаемые как эктопические зародышевые центры) (8а1отои88ои е1 а1., 2002; Хайфон е1 а1., 2001). При синдроме Шегрена эктопические зародышевые центры определяют как клеточные агрегаты Т- и В-клеток, пролиферирующих с сетью фолликулярных дендритных клеток и активированных эндотелиальных клеток. Эти подобные эктопическим зародышевым центрам структуры, образованные внутри ткани-мишени, также обладают функциональными свойствами продуцирования аутоантител (аи11-Ко/88А и аи!1-Ьа/88В) (8а1отои88ои аиб 1ои88ои, 2003).
При других системных аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, были выявлены факторы, критически важные для эктопических зародышевых центров. Было показано, что ревматоидные синовиальные ткани с зародышевыми центрами продуцируют хемокины СХСБ13, ССБ21 и лимфотоксин (ΈΤ)-β (обнаруженный на клетках В фолликулярного центра и области мантии). Многовариантный регрессивный анализ этих аналитов выявил СХСБ13 и ΈΤ-β в качестве отдельных цитокинов, предсказывающих зародышевые центры при ревматоидном синовите (ЛУеуапб аиб Согоиху, 2003). Недавно было показано, что СХСБ13 и СХСК5 в слюнных железах играет существенную роль в воспалительном процессе путем рекрутирования клеток В и Т, таким образом способствуя лимфоидному неогенезу и образованию эктопических зародышевых центров при синдроме Шегрена (8а1отои88ои е1 а1., 2002).
δ. Псориаз.
Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с псориазом. Псориаз - хроническое заболевание кожи с шелушением и воспалением, поражающее 2-2,6% населения США, т.е. 5,8-7,5 млн человек. Хотя болезнь имеет место во всех возрастных группах, она в основном затрагивает взрослых. Она наблюдается почти поровну у мужчин и женщин. Псориаз возникает, когда кожные клетки быстро поднимаются из своего источника под поверхностью кожи и скапливаются на поверхности, прежде чем успеют созреть. Обычно данный процесс (также называемый циклом обновления) занимает около 1 месяца, но при псориазе он происходит за несколько дней. В типичной форме псориаз приводит к появлению участков толстой красной (воспаленной) кожи, покрытой серебристыми чешуйками. Эти участки, иногда называемые бляшками, обычно чешутся или болезненны. Они чаще всего появляются на локтях, коленях и других частях ног, на скальпе, на пояснице, на лице, на ладонях и подошвах ног, но они также могут появляться на коже в любой части тела. Болезнь также может поражать ногти на руках и ногах, а также мягкие ткани гениталий и внутри ротовой полости. Хотя нет ничего необычного в растрескивании кожи вокруг болезненных суставов, приблизительно 1 млн человек с псориазом испытывает воспаление суставов, которое дает симптомы артрита. Это заболевание называют псориатическим артритом.
Псориаз - это кожное расстройство, вызываемое иммунной системой, в частности с участием белых кровяных клеток, называемых Т-клетками. Обычно Т-клетки помогают защищать организм от инфекций и болезней. В случае псориаза Т-клетки ошибочно вводятся в действие так активно, что они запускают другие иммунные ответы, которые ведут к воспалению и к быстрому обороту кожных клеток. Примерно в одной трети случаев псориаз присутствует в семейном анамнезе. Исследователи изучили большое число семей, затронутых псориазом, и выявили связанные с болезнью гены. Люди, страдающие псориазом, могут замечать, что временами состояние их кожи ухудшается, а затем улучшается. Среди условий, которые могут вызывать обострение, - инфекции, стресс и изменения климата, ведущие к осушению кожи. Некоторые медикаменты, в том числе литий и бета-блокаторы, которые прописывают при высоком кровяном давлении, также могут вызывать обострение болезни или ухудшать состояние.
- 56 020156
Т. Инфекционные болезни.
Предлагаемые соединения могут быть полезны при лечении инфекционных болезней, в том числе вирусных и бактериальных инфекций. Как отмечено выше, такие инфекции могут быть связаны с жесткими локализованными или системными воспалительными ответами. Например, грипп может вызывать сильное воспаление легких, а бактериальная инфекция - системный гипервоспалительный ответ, в том числе избыточное продуцирование воспалительных цитокинов, что является признаком сепсиса. Кроме того, предлагаемые соединения могут быть полезны при непосредственном ингибировании репликации вирусных патогенов. Проведенные ранее исследования показали, что родственные соединения, такие как СИИО (метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овой кислоты), могут ингибировать репликацию ВИЧ в макрофагах (Уахс|исх е! а1., I. νίτοί. 2005 Арг.; 79(7):4479-91). Другие исследования показали, что ингибирование сигнального процесса ΝΡ-κΒ может ингибировать репликацию вируса гриппа, а циклопентеноновые простагландины могут ингибировать вирусную репликацию (например, Махиг е! а1., 2007; Р1са е! а1., 2000).
ν. Приготовление лекарственного средства и пути введения.
Предлагаемые соединения можно вводить различными путями, например перорально или инъекцией (например, подкожной, внутривенной, внутрибрюшинной и т.п.). В зависимости от пути введения активное соединение можно покрывать материалом для защиты от воздействия кислот и иных природных факторов, которые могут инактивировать соединение. Их также можно вводить непрерывной перфузией/инфузией в место заболевания или раны.
Для введения соединения способами, помимо парентерального, может потребоваться нанесение покрытия на соединение или его введение с материалом, предотвращающим деактивацию. Например, терапевтическое соединение можно вводить пациенту в подходящем носителе, например в липосомах или разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают физиологический раствор и водные буферные растворы. Липосомы включают водно-масляно-водные эмульсии ССР, а также обычные липосомы (81ге)ап е! а1., 1984).
Терапевтическое соединение можно также вводить парентерально, внутрибрюшинно, внутриспинально или внутрицеребрально. Дисперсии можно приготовлять в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах.
В обычных условиях хранения и применения эти составы могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции, пригодные для инъекции, включают стерильные водные растворы (если они водорастворимые) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильного раствора или дисперсии для инъекции непосредственно перед употреблением. В любом случае композиция должна быть стерильной и жидкой в той степени, в какой обеспечивается легкость прохождения через шприц. Она должна быть стойкой в условиях изготовления и хранения и должна быть законсервирована для предотвращения заражающего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (такой как глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, посредством покрытия, такого как лецитин, обеспечением требуемого размера частиц в случае дисперсии и применением поверхностно-активных веществ. Недопущение воздействия микроорганизмов можно обеспечивать различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например парабеном, хлорбутанолом, фенолом, аскорбиновой кислотой, тимерозалом и т.п. Во многих случаях будет предпочтительно включать в состав композиции изотонические средства, например сахара, хлорид натрия или многоатомные спирты, такие как маннитол и сорбитол. Продленное поглощение композиции для инъекции можно обеспечить включением в ее состав средства, замедляющего поглощение, например моностеарата алюминия или желатина.
Стерильные инъекционные растворы можно приготовлять введением терапевтического соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель с одним из приведенных выше ингредиентов или с их сочетанием по потребности с последующей стерилизацией в фильтрационной системе. Обычно дисперсии приготовляют введением терапевтического соединения в стерильный носитель, содержащий основную дисперсионную среду и требуемые ингредиенты из числа описанных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекции предпочтительным способом приготовления является вакуумная сушка и лиофилизация, при которых получают порошок активного ингредиента (т.е. терапевтическое соединение) с добавлением любого требуемого дополнительного ингредиента из предварительно стерильно профильтрованного раствора последнего.
Терапевтическое соединение может вводиться перорально, например с инертным разбавителем или усвояемым съедобным носителем. Терапевтическое соединение и другие ингредиенты могут быть также заключены в твердую или мягкую желатиновую капсулу, спрессованы в таблетки или введены непосредственно в пищу подопытного. Для терапевтического перорального введения соединение можно приготавливать с эксципиентами и применять в виде заглатываемых таблеток, таблеток для рассасывания, лепешек, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Процентное содержание лечебного соеди
- 57 020156 нения в композициях и препаратах, естественно, может меняться. Количество терапевтического соединения в таких терапевтически полезных композициях таково, чтобы получить подходящую дозировку.
Особенно полезно приготовлять композиции для парентерального введения в отдельных дозах, обеспечивающих простоту введения и равномерность дозировки. Отдельные дозы в данном понимании представляют собой физически раздельные порции, пригодные в качестве единичных доз для проходящих лечение подопытных, при этом каждая доза содержит определенное количество лечебного соединения, рассчитанное на получение желаемого результата лечения, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Требования к предлагаемым формам единичных доз диктуются и непосредственно зависят от (а) уникальных характеристик терапевтического соединения и достигаемого частного результата лечения и (Ь) ограничений в области приготовления лекарственных средств из такого терапевтического соединения для лечения выбранного заболевания пациента.
Терапевтическое соединение можно также вводить наружно на кожу, в глаз или на слизистую оболочку. Если требуется местная доставка в легкие, терапевтическое соединение можно вводить ингаляцией в виде сухого порошка или аэрозольного состава.
Активные соединения вводят в терапевтически эффективной дозировке, достаточной для лечения заболевания, связанного с заболеванием пациента. Терапевтически эффективное количество предпочтительно снижает количество симптомов заболевания инфицированного пациента по меньшей мере приблизительно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 80% в сравнении с не проходящими лечение подопытными. Например, эффективность соединения можно оценивать на системе животной модели, которая может служить прогнозной для оценки эффективности лечения болезни у людей, например на системах моделей, показанных в примерах и на чертежах.
Фактическая величина дозы предлагаемого соединения или композиции, содержащей предлагаемое соединение, вводимой подопытному, может определяться физическими и физиологическими факторами, такими как возраст, пол, масса тела, тяжесть заболевания, вид болезни, от которой лечат, ранее проведенные или текущие терапевтические вмешательства, идиопатия подопытного и пути введения. Эти факторы могут определяться квалифицированным специалистом. Медицинский работник, ответственный за введение, обычно определяет концентрацию активного(ых) ингредиента(ов) в композиции и соответствующую(ие) дозу(ы) для отдельного подопытного. Дозу отдельный врач может корректировать в случае каких-либо осложнений.
Эффективное количество обычно будет изменяться от около 0,001 до около 1000 мг/кг, от около 0,01 до около 750 мг/кг, от около 100 до около 500 мг/кг, от около 1,0 до около 250 мг/кг, от около 10,0 до около 150 мг/кг с введением одной или нескольких доз в день, в течение одного или нескольких дней (в зависимости от курса или от способа введения и от рассмотренных выше факторов).
Другие подходящие пределы доз включают 1-10000 мг/день, 100-10000 мг/день, 500-10000 мг/день и 500-1000 мг/день. В некоторых отдельных вариантах осуществления количество составляет менее 10000 мг/день, в пределах 750-9000 мг/день.
Эффективное количество может быть меньше 1 мг/кг/день, меньше 500 мг/кг/день, меньше 250 мг/кг/день, меньше 100 мг/кг/день, меньше 50 мг/кг/день, меньше 25 мг/кг/день или меньше 10 мг/кг/день. Оно также может быть в пределах от 1 до 200 мг/кг/день. Например, при лечении пациентов-диабетиков единичная доза может быть представлена количеством, снижающим содержание глюкозы в крови меньшей мере на 40% в сравнении с не проходящим лечение подопытным. В другом варианте осуществления единичная доза составляет количество, снижающее содержание глюкозы в пределах ±10% содержания глюкозы у подопытного - недиабетика.
В других не ограничивающих описание примерах доза может также составлять
от около 1 мкг/кг массы тела, около 5 мкг/кг массы тела, около 10 мкг/кг массы тела,
около 50 мкг/кг массы тела, около 100 мкг/кг массы тела, около 200 мкг/кг массы тела,
около 350 мкг/кг массы тела, около 500 мкг/кг массы тела, около 1 мг/кг массы тела,
около 5 мг/кг массы тела, около 10 мг/кг массы тела, около 50 мг/кг массы тела,
около 100 мг/кг массы тела, около 200 мг/кг массы тела, около 350 мг/кг массы тела,
от около 500 до около 1000 мг/кг массы тела и более на одно введение, при этом возможны и иные производные от приведенных выше пределах. Среди прочего примерами производных пределов вводимых доз из приведенных выше являются пределы от около 5 до около 100 мг/кг массы тела, от около 5 мкг/кг массы тела до около 500 мг/кг массы тела и т.п. на основании приведенных выше величин.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемая фармацевтическая композиция может содержать, например, по меньшей мере около 0,1% предлагаемого соединения. В других вариантах осуществления предлагаемое соединение может составлять, например, от около 2 до около 75% массы единичной дозы или от около 25 до около 60%, а также может находиться в любых производных от указанных пределах.
Предполагаются разовые или многократные дозы препаратов. Желаемые интервалы времени для доставки многократных доз могут определяться специалистом в данной области на основании не более
- 58 020156 чем стандартного эксперимента. Например, подопытным можно вводить две дозы ежедневно с интервалами приблизительно 12 ч. В некоторых вариантах осуществления препарат вводят один раз в день.
Препарат(ы) можно вводить по стандартной схеме. В данном случае стандартная схема основана на определенном назначенном периоде времени. Стандартная схема может охватывать периоды времени одинаковой или разной протяженности, но при этом схема должна быть определенной. Например, стандартная схема может состоять во введении два раза в день, каждый день, один раз в два дня, один раз в три дня, раз в четыре дня, раз в пять дней, раз в шесть дней, раз в неделю, раз в месяц или раз в установленное число дней или недель в промежутке между указанными пределами. Вместо этого, определенная стандартная схема может состоять во введении два раза в день в первую неделю с последующим введением ежедневно в течение нескольких месяцев и т.п. В других вариантах осуществления предлагается принимать препарат(ы) перорально при времени приема, которое зависит или не зависит от приема пищи. Так, например, препарат можно принимать каждое утро и/или вечер независимо от того, когда пациент ел или будет есть.
VI. Комбинированная терапия.
Помимо применения в монотерапии, предлагаемые соединения могут также найти применение в некоторых видах комбинированной терапии. Эффективная комбинированная терапия может быть обеспечена применением одной композиции или фармацевтического состава, включающего оба средства, или применением двух разных композиций или составов одновременно, где одна композиция включает предлагаемое производное олеанолевой кислоты, а другая включает дополнительное(ые) средство(а). Вместо этого лечение может проводиться до или после лечения другим препаратом с интервалами между ними от минут до месяцев.
Можно использовать различные комбинации, при этом не ограничивающие описание примеры, приведенные ниже, показывают предлагаемое соединение, обозначенное А, а В представляет собой второе средство:
А/В/А В/А/В В/В/А А/А/В А/В/В В/А/А А/В/В/В В/А/В/В
В/В/В/А В/В/А/В А/А/В/В А/В/А/В А/В/В/А В/В/А/А
В/А/В/А В/А/А/В А/А/А/В В/А/А/А А/В/А/А А/А/В/А
Введение предлагаемых соединений пациенту проводится в соответствии с общим протоколом введения фармацевтических средств с учетом токсичности препарата, если она имеется. Ожидается, что при необходимости циклы лечения будут повторяться.
В качестве второго средства могут подойти бета-интерфероны. Эти медикаменты получены из цитокинов человека, которые помогают регулировать иммунную систему. Они включают интерферон β-ГЬ и интерферон β-Ε·ι. Бетасерон утвержден РОА (Управлением по контролю пищевых продуктов и медикаментов США) для рецидивных форм вторичного прогрессирующего рассеянного склероза. Кроме того, РОА утвердило применение нескольких бета-интерферонов для лечения людей, испытавших один приступ рассеянного склероза, которые могут иметь риск будущих приступов и окончательного развития рассеянного склероза. Например, можно предположить существование риска рассеянного склероза, когда изображение головного мозга, полученное магнитным резонансом, показывает поражения, предсказывающие высокий риск перехода в окончательный рассеянный склероз.
Глатирамера ацетат является другим примером второго средства, которое можно использовать в комбинированной терапии. Глатирамер в настоящее время применяют для лечения рецидивирующего ослабленного рассеянного склероза. Он состоит из четырех аминокислот, содержащихся в миелине. Этот препарат по имеющимся сведениям побуждает Т-клетки в иммунной системе организма к изменению из состояния вредных провоспалительных средств на состояние полезных противовоспалительных средств, действующих в направлении уменьшения воспаления в местах повреждений.
Другим потенциальным вторым средством является митоксантрон - химиотерапевтический препарат, применяемый при многих видах рака. Этот препарат также утвержден РОА для лечения агрессивных форм ослабленного рассеянного склероза, а также некоторых форм прогрессирующего рассеянного склероза. Его вводят внутривенно - обычно раз в три месяца. Это лекарственное средство эффективно, но его применение ограничено сердечной токсичностью. Новатрон утвержден РОА для применения при вторичном прогрессирующем, прогрессирующе-рецидивирующем и ухудшающемся рецидивирующеослабленном рассеянном склерозе.
Другим потенциальным вторым средством является натализумаб. В общем случае натализумаб блокирует прикрепление иммунных клеток к кровяным сосудам головного мозга, что является необходимым для того, чтобы иммунные клетки могли попасть в головной мозг, в результате чего снижается воспалительное воздействие иммунных клеток на нейроны головного мозга. Показано, что натализумаб существенно снижает частоту приступов у людей с рецидивирующим рассеянным склерозом.
В случае рецидивирующего ослабленного рассеянного склероза пациентам можно вводить внутривенно кортикостероиды, такие как метилпреднизолон в качестве дополнительного средства для ускорения окончания приступа и для получения меньшей нехватки в остатке.
- 59 020156
Другие общеприменимые препараты от рассеянного склероза, которые можно использовать в сочетании с производными олеанолевой кислоты, включают иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, кладрибин и циклофосфамид.
Следует понимать, что в предлагаемых способах лечения могут использоваться другие противовоспалительные средства. Могут применяться другие ингибиторы СОХ, включая арилкарбоновые кислоты (салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, дифлунизал, холин-магний-трисалицилат, салицилат, бенорилат, флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и трифлумовая кислота), арилалкановые кислоты (диклофенак, фенклофенак, алклофенак, фентиазак, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, фенопрофен, фенбуфен, супрофен, индопрофен, тиапрофеновая кислота, беноксапрофен, пирпрофен, толметин, зомепирак, клопинак, индометацин и сулиндак) и эноловые кислоты (фенилбутазон, оксифенбутазон, азапропазон, фепразон, пироксикам и изоксикам). См. также патент США № 6025395, включенный в данное описание путем отсылки.
Средства блокирования рецепторов гистамина Н2 можно также применять в сочетании с предлагаемыми соединениями, при этом они включают циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин.
Предлагается лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как такрин, донепизил, метрифонат и ривастигмин, при болезни Альцгеймера и других болезнях в сочетании с предлагаемыми соединениями. Могут быть разработаны другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы, включающие ривастигмин и метрифонат, которые после их утверждения можно будет использовать. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество нейротрансмиттерного ацетилхолина в нервном окончании путем снижения его разрушения энзимом - холинэстеразой.
Ингибиторы МАО-В, такие как селегилен, можно применять в сочетании с предлагаемыми соединениями. Селегилен используют при болезни Паркинсона, при этом он необратимо ингибирует моноаминоксидазу типа В (МАО-В). Моноаминоксидаза представляет собой энзим, который инактивирует моноаминовые нейротрансмиттеры - норэпинефрин, серотонин и допамин.
Диетические и питательные добавки с описанными полезными свойствами в лечении или предотвращении болезней Паркинсона и Альцгеймера, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, ревматоидного артрита, синдрома раздраженного кишечника и всех других заболеваний, у которых патогенез считается связанным с чрезмерным продуцированием либо оксида азота (N0), либо простагландинов, такие как ацетил-Ь-карнитин, октакозанол, масло примулы вечерней, витамин В6, тирозин, фенилаланин, витамин С, леводопа или сочетание нескольких антиоксидантов можно использовать в сочетании с предлагаемыми соединениями.
Для лечения или профилактики рака можно применять предлагаемые соединения в сочетании с одним или несколькими из следующих средств: облучение, химиотерапевтические препараты (например, цитотоксические препараты, такие как антрациклины, винкристин, винбластин, препараты для воздействия на микротрубочки, такие как паклитаксел и доцетаксел, 5-ЕИ и связанные с ним препараты, цисплатин и другие содержащие платину соединения, иринотекан и топотекан, гемцитабин, темозоломид и т.п.), избирательно воздействующие виды терапии (например, иматиниб, бортезомиб, бевацизумаб, ритуксимаб) или вакцинотерапия, направленная на побуждение усиленного иммунного ответа, нацеленного на раковые клетки.
Для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания можно применять предлагаемые соединения в сочетании с одним или несколькими из следующих средств: кортикостероиды, метотрексат, антитела к ΤΝΕ, другие направленные на подавление ΤΝΕ протеиновые терапевтические средства и нестероидные противовоспалительные препараты. Для лечения и профилактики сердечно-сосудистой болезни предлагаемые соединения можно комбинировать с противотромбозными средствами, противохолестериновыми средствами, такими как статины (например, аторвастатин), и хирургическими вмешательствами, такими как постановка стентов или шунтирование коронарных артерий. Для лечения остеопороза предлагаемые соединения можно комбинировать с антирезорптивными препаратами, такими как бисфосфонаты, или анаболиками, такими как терипаратид или паратиреоидный гормон. Для лечения невропсихиатрических заболеваний предлагаемые соединения можно комбинировать с антидепрессантами (например, с имипрамином или со средствами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88Ш), такими как флуоксетин), нейролептическими препаратами (например, оланзапином, сертиндолом, рисперидоном), стабилизаторами настроения (например, литием, вальпроата семисодиумом) или другими стандартными средствами, такими как анксиолитические препараты. Для лечения неврологических расстройств предлагаемые соединения можно сочетать с антиконвульсантами (например, вальпроат семисодиумом, габапентином, фенитоином, карбамазепином и топираматом), антибиотиками (например, активатором плазминогенов тканей) или анальгетиками (например, опиоидами, блокаторами натриевых каналов и другими антиносисептивными препаратами).
Для лечения расстройств, связанных с оксидативным стрессом, можно сочетать предлагаемые соединения с тетрагидробиоптерином (ВН4) или родственными соединениями. ВН4 - кофактор для конститутивных форм синтазы закиси азота, и его содержание может понижаться реакциями с пероксинитритом. Пероксинитрит образуется в результате реакции азотной кислоты с супероксидом. Таким образом, в условиях оксидативного стресса повышенные содержания супероксида могут понижать нормальное по
- 60 020156 лезное содержание закиси азота превращением ΝΌ в пероксинитрит. Происходящее при этом понижение содержания ВН4 в результате реакции с пероксинитритом приводит к высвобождению синтаз закиси азота, в результате чего они могут образовывать супероксид вместо ЫО. Это приводит к избытку супероксида и продлевает истощение ЫО. Введение экзогенного ВН4 может повернуть это явление высвобождения вспять, восстанавливая продуцирование ЫО и понижая уровень оксидативного стресса в тканях. Этот механизм, по всей вероятности, должен дополнять действие предлагаемых соединений, которые снижают оксидативный стресс иными средствами, как указано ниже и во всем описании изобретения.
VII. Примеры.
Приведенные ниже примеры включены в описание для демонстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что приведенные в следующих примерах методики представляют собой методики, которые, как обнаружено изобретателем, эффективны при практическом осуществлении изобретения, вследствие чего они могут рассматриваться как предпочтительные варианты осуществления изобретения. В то же время специалисты в данной области должны в свете данного описания понимать, что в описанные конкретные варианты осуществления могут быть внесены многочисленные изменения, при этом все равно будет получен подобный или аналогичный эффект, не выходя за пределы существа и объема изобретения.
Пример 1. Методы и материалы.
Продуцирование закиси азота и жизнеспособность клеток.
Макрофаги ВА^264.7 предварительно обрабатывали диметилсульфоксидом или лекарствами в течение 2 ч, а затем обрабатывали рекомбинантным мышиным ΙΡΝ-γ (81дта) в течение 24 ч. Определяли концентрацию закиси азота в среде с помощью системы реагентов Грисса (Рготеда). Жизнеспособность клеток определяли с помощью реагента ^8Т-1 (Воске).
Фосфорилирование 8ТАТ3.
Клетки НеЬа обрабатывали указанными соединениями в указанных концентрациях в течение 6 ч, после чего побуждали 20 нг/мл рекомбинантным 1Ь-6 человека (В&Н 8у5!ет§) в течение 15 мин. Лизаты подвергали иммуноблоттингу антителами к фосфорилированному или полному 8ТАТ3 (сигнальные процессы клетки).
Активирование ΝΡ-кВ.
Клетки НеЬа трансфицировали репортерными плазмидами ρΝΓ-κΒ-Ьис (индуцируемая, 81га1адеие) и рВЬ-ТК (конститутивная, Рготеда). Через 24 ч клетки предварительно обрабатывали указанными соединениями в течение 2 ч. Диметилсульфоксид служил контролем носителя. После предварительной обработки клетки побуждали 20 нг/мл рекомбинантного ТД-а человека (ΒΌ Вюкаеисек) в течение 3 ч. Активность репортеров измеряли системой репортеров люциферазы ОиаЮ1о (Рготеда), при этом активность ρΝΓ-кВ люциферазы нормализовалась в сравнении с активностью рВЬ-ТК люциферазы. Показано кратное индуцирование средней активности люциферазы в сравнении с образцами, которые не побуждались (ΤΝΙ-α). Планка погрешностей показывает стандартное отклонение среднего из 6 образцов.
Деградация ΙκΒα.
Клетки НеЬа обрабатывали указанными соединениями в указанных концентрациях в течение 6 ч, после чего побуждали 20 нг/мл ТД-а в течение 15 мин. Лизаты испытывали блоттингом против ΙκΒα (8аи!а Сгих) и актина (Скеткои).
Индуцирование СОХ-2 - Вестерн блот.
Клетки ВА^264.7 предварительно обрабатывали в течение 2 ч указанными соединениями, после чего стимулировали 10 нг/мл ΙΡΝ-γ еще в течение 24 ч. Проверяли содержания СОХ-2 в протеине иммуноблоттингом с использованием антитела от 8аи!а Стих. Контроль нагрузки проводили актином.
Индуцирование целевого гена ΝγΓ2.
Клетки меланомы человека МОА-МВ-435 обрабатывали носителем (диметилсульфоксидом) или указанными соединениями в указанных концентрациях в течение 16 ч. Количественно определяли НО-1, тиоредоксин редуктазу-1 (ТгхВ1), γ-глютамилцистеин синтетазу (γ-ССЗ) и тяжелую цепь ферритина в мРНК посредством количественной ПЦР (с.|РСВ) и нормализовали в сравнении с параллельно обработанным диметилсульфоксидом образцом. Величины являются средними из дублированных лунок. Затравкипоследовательности приведены ниже.
- 61 020156
ΗΟ-1 ΡΨ: ТССОАТС6ОТССТТАСАСТС (ЗЕС) ГО N0:1),
НО-1 КЕУ ТАООСТССТТССТССТТТСС (ЗЕО ГО N0:2),
ТгхК.1 Г\У: ОСАССАСТСАОТОСТСАААА (ЗЕО ГО N0:3),
ТгхК.1 КЕУ: ООТСААСТ6ССТСААТТ6СТ (ЗЕО ГО N0:4), γ-ССЗ Р1У: ССТОТООСТАСТОССОТАТТ (8Е<Э ГО N0:5), г-ОСЗ КЕУ АТСТОССТСААТОАСАССАТ (ЗЕО ГО N0:6),
Ферритин НС ГУ/: СОТСААСТСССТСААТТОСТ (ЗЕО ГО N0:7),
Ферритин НС КЕУ: ООТСААСТОССТСААТТОСТ (ЗЕО ГО N0:8),
Г\У: САТТАСАТССТССОССТСАА (ЗЕО ГО N0:9),
КЕУ: САбСОСАОАОАСААОТСОАТ (ЗЕО Ю N0:10).
Соединения для сравнения.
В некоторых экспериментах (например, по фиг. 5) некоторые предлагаемые соединения сравнивали с другими соединениями, такими как показанные ниже.
402-57
Соединения 402 и 402-56 можно приготовлять методами, описанными Нопба е! а1. (1998), Нопба е! а1. (2000Ь), Нопба е! а1. (2002), ΥαΙα е! а1. (2007), патент США 6974801, предварительные заявки на патент США № 61/046332, 61/046342, 61/046352, 61/046363, 61/111333 и 61/111269, которые включены в данное описание путем отсылки. Синтез этих других соединений также описан в следующих отдельных, одновременно поданных с настоящей заявкой на изобретение заявках, каждая из которых полностью включена в данное описание путем отсылки: заявка на патент США от имени Епс Апбегзоп, Сагу Ь. Во1!оп, ЭеЬогаН Еетдизоп, Χίη Лапд, КоЬег! М. Кга1, 1т., Ра1пск М. О'Впап апб Ме1еап У1зшск под названием Природные продукты, включающие противовоспалительный фармакофор, и способы их применения, поданная 20 апреля 2009 г.; заявка на патент США от имени Епс Апбегзоп, Хт Лапд, Х1аоЕепд Ыи; Ме1еап У1зшск под названием Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в кольце углеродных атомов, поданная 20 апреля 2009 г.; заявка на патент США от имени Епс Апбегзоп, Хт Лапд апб Ме1еап У1зшск под названием Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с аминовыми и другими модификациями на С-17, поданная 20 апреля 2009 г.; заявка на патент США от имени Хт Лапд, 1аск Стешет, Ьез1ет Ь. Магате!/. Б1еркеп Б. Б/исз. Ме1еап У1зшск под названием Антиоксидантные модуляторы воспаления: новые производные олеанолевой кислоты, поданная 20 апреля 2009 г.
Определение водорастворимости.
Для определения результатов по водорастворимости, приведенных в примере 4, использовали следующую методику.
Этап 1. Определение оптимальных длин УФ/видимых волн и генерирование стандартных кривых для изучаемого соединения.
(1) Для восьми стандартных тарировочных кривых (один планшет) приготовляют 34 мл смеси универсального буфера:ацетонитрила 50:50 (об.:об.) в пробирке емкостью 50 мл.
- 62 020156 (2) Многоканальной пипеткой распределяют (в мкл) смесь буфера с ацетонитрилом в планшете с глубокими лунками, как указано ниже:
(3) Многоканальной пипеткой распределяют диметилсульфоксид в том же планшете, как указано ниже:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
А 15 мкл соед1 15 мкл соед1 8 мкл соед1 8 мкл соед1
В 15 мкл соед2 15 мкл соед2 8 мкл соед2 8 мкл соед2
С 15 мкл соедЗ 15 мкл соедЗ 8 мкл соедЗ 8 мкл соедЗ
ϋ 15 мкл соед4 15 мкл соед4 8 мкл соед4 8 мкл соед4
Е 15 мкл соедб 15 мкл соед5 8 мкл соедб 8 мкл соед5
Р 15 мкл соедб 15 мкл соедб 8 мкл соедб 8 мкл соедб
6 15 мкл соед7 15 мкл соед7 8 мкл соед7 8 мкл соед7
Н 15 мкл соед8 15 мкл соедЗ 8 мкл соед8 8 мкл соедЗ
(5) Смешивают графы 1 и 2, отбирая и внося пробы пипеткой из каждой графы в каждую 10 раз. Смешивают графы 3 и 4, отбирая и внося пробы пипеткой из каждой графы в каждую 10 раз. Последовательно разбавляют (отбирают и вносят пробы пипеткой 10 раз при каждом переносе):
- 63 020156
Отметим, что графы 11 и 12 содержат только диметилсульфоксид, поэтому в эти лунки соединение не переносят.
(6) Накрывают планшет крышкой и встряхивают (200-300 об/мин) при комнатной температуре в течение 20 мин.
(7) Смешивают все лунки, отбирая и внося пробы пипеткой 10 раз.
(8) Переносят 120 мкл из каждой лунки в УФ прозрачный планшет. Накрывают крышкой и встряхивают 3-5 мин. Полностью удаляют пузырьки из лунки пипеткой.
(9) Считывают спектрофотометром (например, δресΐ^аМаx®) между 220 и 500 нм ступенями по 10 нм.
Этап 2. Методика испытания растворимости соединений с помощью фильтровального планшета растворимости МЛйроге™ МиШксгеен®.
Расходные материалы:
Фильтровальный планшет растворимости Мййроге™ МиШксгеен® #М88ЬВРС10.
Одноразовый 96-луночный аналитический планшет Сгетег® υΥ-δΐΗΓ, У\УК.#655801.
96-луночный полипропиленовый планшет с коническими лунками Сгетег® У\УК.#651201. Универсальный водный буфер.
a) Для приготовления 500 мл универсального буфера приливают следующее: 250 мл наночистой воды; 1,36 мл (45 мМ) этаноламина; 3,08 г (45 мМ) дигидрофосфата калия; 2,21 г (45 мМ) ацетата калия; и тщательно смешивают.
b) Корректируют рН до 7,4 соляной кислотой и доводят до 500 мл посредством 0,15 М раствора КС1.
c) Фильтруют для удаления частиц и уменьшения роста бактерий.
б) Хранят в темноте при 4°С.
Методика определения растворимости.
a) Вносят 285 мкл универсального водного буфера в требуемые лунки фильтровального планшета растворимости МЛйроге™ МиШксгеен ®.
b) Вносят 15 мкл 10 мМ раствора соединения в диметилсульфоксиде в соответствующие лунки. Вносят 15 мкл 100% диметилсульфоксида только в 6 лунок фильтровального планшета для контроля.
c) Многоканальной пипеткой смешивают лунки, отбирая и внося пипеткой пробы 10 раз. Необходимо проявлять осторожность и не касаться фильтров планшета наконечниками.
б) Накрывают планшет крышкой и осторожно встряхивают фильтровальный планшет (200-300 об/мин) при комнатной температуре в течение 90 мин.
е) Проводят вакуум-фильтрацию водного раствора из фильтровального планшета растворимости МиШксгеен® в полипропиленовый планшет с коническими лунками.
(ί) Переносят 60 мкл фильтрата в УФ прозрачный планшет (аналитический планшет Сгетег® υΥ-δΐΗΓ).
(д) Вносят 60 мкл ацетонитрила в каждую лунку и смешивают, отбирая и внося пипеткой пробы 10 раз.
(й) Накрывают крышкой и осторожно встряхивают 3-5 мин. Полностью удаляют пузырьки пипеткой.
(ί) Измеряют спектральную поглощательную способность в каждой лунке планшета спектрофотометром (УФ/видимый) на требуемой длине волны. Если соединения в планшете имеют разные максимумы спектральной поглощательной способности, настраивают спектрофотометр на считывание спектра (например, от 220 до 460 нм).
(ί) Определяют концентрацию по измеренной спектральной поглощательной способности каждого соединения и заранее определенной стандартной кривой (см. этап 1).
Пример 2. Синтез производных олеанолевой кислоты.
Реагенты и условия для схемы 1:
(а) ЬАН (здесь и далее: алюмогидрид лития), от комн. темп. до 65°С, 1,5 ч, 52% (соединение 2) и 27% (соединение 3).
Соединение 2 превращали в соединение 402-63 в пять стадий (схема 2). Соединение 2 обрабатывали хлорной известью, селективно окисляя два вторичных спирта с получением соединения 4 с выходом 83%. Форматированием соединения 4 этилформатом, используя метоксид натрия в качестве основания,
- 64 020156 получали соединение 5, которое обрабатывали гидроксиламина гидрохлоридом в водном растворе ΕΐΘΗ при 60°С с получением изоксазола 6 с выходом 76% (из соединения 4). Расщеплением изоксазола в присутствии основания получали α-цианокетон 7 с количественным выходом в виде смеси кетоновой и энольной форм. Соединение 7 обрабатывали 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином с последующим удалением НВг, используя пиридин в качестве основания, и получали соединение 402-63 с выходом 79%. Обрабатывая спирт 402-63 Ас2О/пиридином получали 402-65 с выходом 70%.
Схема 2
Реагенты и условия для схемы 2:
(a) АсОН, хлорная известь, комн. темп., 1 ч, 83%;
(b) НСО2Е1, ЫаОМе, 0°С до комн. темп., 1 ч;
(c) ]ХН2ОН-НС1, 60°С, 16 ч, 76% (из 4);
(б) ЫаОМе, 55°С, 2 ч;
(е) (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, комн. темп., 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 3 ч, 79% (из 6);
(ί) Ас2О, Ру, ΌΜΑΡ (здесь и далее 4-диметиламинопиридин), комн. темп., 30 мин, 70%.
Синтез 402-50 и 402-54 начинали с кислоты 8 (схема 3). Соединение 8 превращали в хлорангидрид кислоты обработкой оксалила хлоридом с последующей обработкой триметилсилилдиазометаном для получения диазометилкетона 9. Проводили перегруппировку Вольфа для диазометилкетона 9 реакцией с бензоатом серебра с получением гомологизированного метилового эфира. Превращение изоксазолового кольца в α-цианоэнон проводили в три стадии по протоколу схемы 2 с получением 402-50 с общим выходом 8% (из 9). Обработкой эфира 402-50 водным раствором гидроксида лития получали кислоту 402-54 с выходом 52%.
Реагенты и условия для схемы 3:
(a) ΤΜ8Ι (здесь и далее триметилсилила йодид), СНС13, 50-55°С, 9 ч, 39%;
(b) (ί) (СОС1)2, СН2С12, комн. темп., 15 ч; (ίί) ТМ§СНЫ2, СН3СЫ, 50°С до комн. темп., 24 ч, 74%;
(c) (ί) АдСО;Р11. Εί3Ν, МеОН, 50°С, 2 ч; (ίί) ХаОМе. МеОН, 50°С, 3 ч; (ш) 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин, комн. темп., 20 мин; (ίν) пиридин, 50-60°С, 11 ч, 8% (из 9);
(б) Ь1ОН, МеОН, Н2О, от комн. темп. до 50°С, 19 ч, 52%.
- 65 020156
Реагенты и условия для схемы 4:
(а) Ε!3Ν, (Е!О)2РОС1, СН2С12, комн. темп., 94 ч, 34%.
Схема 5
12а основной диастереомер 63255
12Ь диастереомер малой формы 63288
Реагенты и условия для схемы 5:
(a) N-(фенилтио)фталимид, Ви3Р, бензол, комн. темп., 22 ч, 42%;
(b) оксон, ЕЮН, Н2О, СН3СЫ, от 0°С до комн. темп., 70 ч, разбавл. ~ 3:1;
(с) (ί) №1ОМе, 55°С, 4 ч; (ίί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 0°С, 2,5 ч; (ίίί) пиридин, 55°С, 4 ч, 64% (63255) и 6% (63288) из 11.
Схема 6
63266
Реагенты и условия для схемы 6:
(а) оксон, ЕЮН, Н2О, СН3СЫ, комн. темп., 24 ч, 91%;
(b) №1ОМе, 55°С, 2 ч;
(c) (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 0°С, 1,5 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 3,5 ч, 64% из 13.
- 66 020156
Схема 7
Реагенты и условия для схемы 7:
,а, ф оксалила хлорид, от 0°С до комн. темп., 2 ч; ,ίί, ΝΗ3 ,2 М в МеОН,, от 0°С до комн. темп., 1 ч, 94%;
φ, алюмогидрид лития, от комн. темп. до 65°С, 4 ч;
,с, ,Вос,2О, КаНСО3, комн. темп., 4 ч, 60% из 16;
,ф РСС ,здесь и далее пиридиния хлорхромат,, ΝηΟΑο комн. темп., 4 ч, 94%;
,е, Ηί.Ό2Εΐ NаΟМе, комн. темп., 1,5 ч;
ф ΝΗ2ΟΗ·ΗΟ, 60°С, 2,5 ч, 75%;
,д, ф NаΟМе, 55°С, 2 ч, 89%; ,ίί, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, комн. темп., 2 ч; ф пиридин, 55 °С, 3 ч, 94%;
ф СЕ3ГО2Н, 0°С, 4 ч, 99%;
,к, реагент, основание, см. подробно в табл. 1.
Таблица 2
Обоз начен не Реагент КХ Основан не Раство ритель Время реакции Температу ра реакции Выход
63218 СЧСН2Вг (/-Ργ)2ΝΕ( ΜβΟΝ 3,5 ч от 0 °С до комн, темп. 4%
63220 Ме8О2С1 Ε(,Ν СН2С12 ] ч о°с 2%
63226 (СЕ3СО)2О Ε(3Ν СН2С12 2ч от 0 °С до комн. темп. 67%
63232 О :> ·· \ / а (ί-Ρτ)2ΝΕΐ МеСИ 72 ч комн. темп. 8%
63233 ^Ν— Ν (ί-Ρτ)2ΝΕΐ ΜοΕ'Ν 5ч комн. темп. 3%
- 67 020156
Схема 8
Реагенты и условия для схемы 8:
(a) ΤΕΜΡΟ (здесь и далее 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1оксил), 1Рй(0Лс)2, комн. темп., 72 ч, 77%;
(b) СН3РРй3 +Вг-, К0!-Ви, комн. темп., 14 ч, 95%;
(c) РСС, №10Лс, комн. темп., 2 ч, 87%;
(б) (ί) НС02Е!, №0Ме, комн. темп., 1,5 ч; (ίί) ΝΗ20Η·ΗΟ, 60°С, 3 ч, 90%;
(е) №10Ме, 55°С, 2 ч;
(ί) ΌΌΟ (здесь и далее 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинион), 80°С, 34% из 24.
Схема 9
63221 63224
Реагенты и условия для схемы 9:
(а) ДМ0, 0кС4 (кат.), комн. темп., 24 ч, 79%;
(b) №10Ме, 55°С, 3 ч;
(c) (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, комн. темп., 2 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 16 ч, 42% для 63221 из 26; 18% для 63224 из 26.
- 68 020156
Реагенты и условия для схемы 10:
(а) Ε!3Ν, СР3СН23Ο2С1, СН2С12, 0°С, 1,5 ч, 53%.
Схема 11
Реагенты и условия для схемы 11:
(а) СР33Ο3СН3, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, СН2С12, комн. темп., 72 ч, 66%.
(а) (ί) ВН3-ТНР (ТНР здесь и далее тетрагидрофуран), от 0°С до комн. темп., 3 ч; (ίί) Н^2, Ν^ιΟΗ комн. темп., 14 ч, 86%;
(b) ТВЗС1 (здесь и далее трет-бутилдиметилсилил хлорид), имидазол, от 0°С до комн. темп., 1 ч, 69%;
(c) NΜΟ (здесь и далее N-метилморфолин-N-оксид), ТРАР (здесь и далее перрутенат тетра-ппропиламмония), комн. темп., 1 ч, 95%;
(б) (ί) ЬЭА (здесь и далее диизопропиламид лития), -78°С, 30 мин; (ίί) ΤкСN (здесь и далее тозил цианида), -78°С, 2 ч;
(е) водный раствор 3н. НС1, комн. темп., 20 мин, 49%;
(ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, комн. темп., 2 ч;
(д) пиридин, 55 °С, 14 ч, 51%.
- 69 020156
Схема 13
о Г о г
дли.. дн 1
ι ίιΐнТ '-'Υ--;·.. 3 — Мл 1111НХ
ν/ζΊΓ ] А Т1 Тар с
О Ан но Лн
11 32
63235
Реагенты и условия для схемы 13:
(a) №1ОМе, 55°С, 8 ч;
(b) (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 0°С, 3 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 3 ч, 35% из 11.
Схема 14
402+3 63269
Реагенты и условия:
(а) (ί) РОС13, пиридин, 4-ЭМАР (4-диметиламинопиридин), ТНР (тетрагидрофуран), 0°С 2 ч, далее комн. темп., 1 ч; (ίί) водный раствор 1н. НС1, ТНР (тетрагидрофуран), комн. темп., 23 ч, 48%.
Схема 15
63273
Реагенты и условия для схемы 15:
(a) периодинан Десса-Мартина, ΝηΗ^^ комн. темп., 1 ч, 48%;
(b) СР3СН2ХН2, NаВН3СN, АсОН, комн. темп., 3 ч, 85%;
(с) №1ОМе, 55°С, 1 ч, 74%;
(б) (ί) ЭВЭМН (здесь и далее 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин), 0°С, 1 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 3 ч, 55%.
- 70 020156
Схема 16
38
63283 63287
63284 63286
Реагенты и условия для схемы 16:
(a) т-СРВА (здесь и далее мета-хлороксибензойная кислота), комн. темп., 24 ч, 81%;
(b) (ί) №1ОМс, 55°С, 3 ч; (ίί) водный раствор 1н. НС1, комн. темп., 5 мин, 66% (для соединения 37) и 20% (для соединения 38);
(с) (1) Ι)ΒΙ)\11 Р 0°С, 1,5 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 4 ч, 15% (для 63283) и 32% (для 63284);
(б) ΝηΗ, комн. темп., 45 мин, 43% (из 63283 в 63287), 55% (из 63284 в 63286).
Схема 17
39
Реагенты и условия для схемы 17:
(а) №(метилтио)фталимид, Ви3Р, бензол, комн. темп., 143 ч, 6,5%;
(b) №1ОМс, 55°С, 1,5 ч;
(c) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, ОМЕ (здесь и далее диметилформамид), 0°С, 3 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 5 ч, 30% из 39.
- 71 020156
Реагенты и условия для схемы 18:
(а) (ί) ЭВОМН, ОМЕ, 0°С, 1,5 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 4 ч, 78%.
Схема 19
63221 63285
Реагенты и условия для схемы 19:
(а) параформальдегид, ТЮН, 110°С, 1 ч, 38%.
Схема 20
402-63
Реагенты и условия для схемы 20: (а) (ΒΟΟ^Ο, пиридин, ЭМЕ, 80°С.
Таблица 3
Название соединенна К Ацилирующее средство Время реакции Выход (%)
63294 СР3 (СР3СО)2О (1,2 эк) 14ч 12
63297 г-Ви (Г-ВиСО)гО (1,2 эк) 14 ч 36
63298 Ρ11 (РЬСО)2О (1,2 эк) 14 ч 28
Схема 21
Реагенты и условия для схемы 21:
(a) (ί) NаΟΜе, 55°С, 2 ч; (ίί) КСN (цианид калия), комн. темп., 21 ч, затем 55°С, 49 ч, 35%;
(b) (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 0°С, 3,5 ч; (ίί) пиридин, 55°С, 20 ч, 66% из 42.
- 72 020156
(a) Сг03, Н2804/Н20, ацетон, от -4 до 11 °С, 1 ч, 57%;
(b) НС02Е!, №0Ме, МеОН, от -10 до 3°С, 1,5 ч, 93%;
(c) ЫН20Н-НС1, ЕЮН, Н20, 54°С, 1,5 ч, 97%;
(б) №ЮМе, МеОН, 55°С, 2,5 ч;
(е) (ί) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, БМЕ, от -35 до 0°С до комн. темп., 30 мин; (ίί) пиридин, 55°С, 3 ч, 92% из 45;
(ί) диметилсульфат, №ьС03, ГОЕ, комн. темп., 18 ч, далее 50°С, 5 ч, далее 80°С, 3 ч, 48%.
Схема 23
(a) (ί) оксалила хлорид, 35°С, 20 мин, количественно;
(b) КПН2-НС1, Е13^ ТОГ, см. подробно в табл. 4.
Таблица 4
Обозначение К Время реакции Температура реакции Выход, %
63334 СН3СН2 40 мин комн. темп. 39
63335 РСН2СН2 40 мин комн. темп. 28
63336 Р2СНСН2 40 мин комн, темп* 36
63337 Р3ССН2 40 мин комн. темп. 39
Синтез 63332 сразу не получился и потребовал нескольких подходов, прежде чем был достигнут успех (схема 22). Схема синтеза, использованная для синтеза 402-54 (схема 3), не сработала для синтеза 63332 (схема 24). Этот путь не сработал, когда не смогли провести превращение 49 в диазокетон. Была сделана попытка иного пути синтеза, начиная с олефина 24 (схема 25). Гидроборирование 24 закончилось неудачей без получения необходимого первичного спирта 52, в результате чего этот подход был отброшен.
Схема 24
Реагенты и условия для схемы 24:
(a) (ί) Р1181\1е;. Σ2, 39%;
(b) (сос1)2, сн2с12, комн. темп., 3 ч, 93%;
(c) ТМ8сн2, Ε!3Ν, сн2с12 или сн3с^ (й) Ау. ЕШ
Схема 25
Реагенты и условия для схемы 25:
(а) дициклогексилборан или катехолборан.
Пример 3. Характеристики некоторых производных олеанолевой кислоты.
Соединения 2 и 3: Раствор Ь1А1н4 (1,0 М в ТнР, 42 мл, 42 ммоль) приливали к раствору соединения 1 (5,0 г, 10,3 ммоль) в ТнР (100 мл) при комнатной температуре под Ν2. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре снова приливали раствор Ь1А1н4 (1,0 М в ТнР, 21 мл, 21 ммоль) и проводили дефлегмацию реакционной смеси 1 ч. После охлаждения до 0°с приливали воду каплями (10 мл), после чего приливали водный раствор 1н. нс1 (300 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс. Совмещенные экстракты промывали водой, осушали Мд8О4 и концентрировали. Полученный остаток смешивали с сн2с12 (200 мл). Осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией и промывали сн2с12 (2x100 мл) с получением соединения 3 (500 мг, 10%). Совмещенный фильтрат помещали в колонку с силикагелем и элюировали с 0 до 100% Е!ОАс в гексанах с получением соединения 2 (2,60 г, 52%) и дополнительного соединения 3 (800 мг, 17%). Оба соединения 2 и 3 - белые твердые вещества.
Соединение 2: 1Н ЯМР (400 МГц, сосР) δ 3,98 (Ьз, 1н), 3,54 (т, 2н), 3,22 (йй, 1н, 1=4,8, 11,2 Гц), 1,46-1,86 (т, 19н), 1,34 (з, 3н), 1,15-1,42 (т, 6Н), 1,02 (з, 3Н), 0,99 (з, 3Н), 0,93 (з, 3Н), 0,87 (з, 3Н), 0,851,06 (т, 2н), 0,86 (з, 3Н), 0,77 (з, 3Н);
т/ζ 443,3 (М-н2О+1), 425,3 (100%, М-2хН2О+1).
Соединение 3: 1Н ЯМР (400 МГц, сосР) δ 3,79 (т, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,20 « 1н, 1=4,8, 10,8 Гц), 1,98 (т, 1н), 1,12-1,88 (т, 23н), 1,03 (з, 3н), 0,98 (з, 6н), 0,91 (з, 3н), 0,86 (з, 3н), 0,85 (з, 3н), 0,77 (з, 3н), 0,65-1,10 (т, 3н);
т/ζ 443,3 (М-н2О+1), 425,3 (100%, М-2хн2О+1).
Соединение 4: Хлорную известь (5,25% №1с.'Ю (водн.), 9,3 мл, 6,52 ммоль) приливали каплями к раствору соединения 2 (1,00 г, 2,17 ммоль) в АсОН (30 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч приливали воду (300 мл). Осадок собирали фильтрацией после перемешивания в течение 5 мин и промывали водой. Белое твердое вещество растворяли в Е!ОАс, раствор промывали водным раствором NаНСО3, после чего осушали Мд8О4 и концентрировали. Полученное белое вспененное твердое вещество очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% Е!ОАс в сн2с12) с получением соединения 4 (830 мг, 83%):
1Н ЯМР (400 МГц, спс13) δ 3,51 (т, 2Н), 2,67 (й, 1Н, 1=4,8 Гц), 2,54 (ййй, 1н, 1=7,2, 10,8, 18,0 Гц), 2,39 (ййй, 1н, 1=3,6, 7,2, 16,0 Гц), 2,28 (йй, 1н, 1=5,2, 16,8 Гц), 2,23 (й, 1н, 1=12,0 Гц), 2,18 (т, 1н), 1,56-
1,90 (т, 8н), 1,50 (т, 1н), 1,20-1,45 (т, 8н), 1,18 (з, 3н), 1,10 (з, 3н), 1,06 (з, 3н), 1,03-1,14 (т, 2н), 1,01 (з, 3н), 0,98 (з, 3н), 0,93 (з, 3н), 0,89 (з, 3н);
т/ζ 457,3 (М+1).
Соединение 5: Раствор №1ОМе (25% вес./вес. в МеОН, 6,24 мл, 27,3 ммоль) приливали каплями к смеси соединения 4 (830 мг, 1,82 ммоль) и нсО2Е! (4,40 мл, 54,6 ммоль) при 0°с под Ν2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч приливали !-ВиОМе (50 мл). Смесь остужали до 0°с и медленно приливали водный раствор 12н. нс1 (2,28 мл, 27,3 ммоль). Смесь экстрагировали Е!ОАс и промывали совмещенные экстракты водой, осушали Мд8О4 и концентрировали. Получали сырое соединение 5 и использовали его на следующей стадии.
Соединение 5: 1Н ЯМР (400 МГц, сосР) δ 14,90 (й, 1н, 1=2,4 Гц), 8,61 (й, 1н, 1=3,6 Гц), 3,51 (т, 2н), 2,70 (й, 1н, 1=4,8 Гц), 2,14-2,36 (т, 5н), 1,21 (з, 3Н), 1,19 (з, 3Н), 1,13 (з, 3Н), 1,02-1,92 (т, 17н), 1,00 (з, 3Н), 0,94 (з, 3Н), 0,90 (з, 3Н), 0,88 (з, 3Н);
- 74 020156 т/ζ 485,3 (М+1).
Соединение 6: Соединение 5, ΝΗ2ΟΗ·Η01 (190 мг, 2,73 ммоль), Е!ОН (75 мл) и воду (10 мл) смешивали и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Удаляли Е!ОН испарением и получали белую суспензию, которую экстрагировали СН2С12. Совмещенные экстракты промывали водой, осушали Мд§О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 6 (662 мг, 76% из 4) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,99 (8, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 2,70 (ά, 1Н, 1=4,8 Гц), 2,23-2,39 (т, 3Н), 2,19 (т, 1Н), 1,97 (ά, 1Н, 1=14,8 Гц), 1,42-1,92 (т, 10Н), 1,33 (8, 3Н), 1,24 (8, 3Н), 1,19 (8, 3Н), 1,12-1,40 (т, 7Н), 1,01 (8, 3Н), 0,94 (8, 3Н), 0,90 (8, 3Н), 0,86 (8, 3Н);
т/ζ 482,3 (М+1).
Соединение 7: Раствор №1ОМе (25% вес./вес. в МеОН, 114 мл, 0,50 ммоль) приливали к взвеси соединения 6 (200 мг, 0,42 ммоль) в МеОН (2,5 мл) и ТНР (0,25 мл) Смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч и остужали до 0°С. Последовательно приливали !-ВиОМе (10 мл) и водный раствор 1н. НС1 (10 мл). Смесь экстрагировали Е!ОАс и промывали совмещенные экстракты водой, осушали Мд§О4 и концентрировали. Белое вспененное твердое вещество 7 (200 мг) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 7 представляет собой смесь двух уравновешенных форм: энольной формы (основная, как показано на схеме 2) и кетонной формы (малая).
На спектре 'Н ЯМР смеси распознаваемые для энола пики: (400 МГц, СЭС13) δ 5,88 (Ь8, 1Н), 3,50 (т, 2Н), 2,67 (ά, 1Н, 1=4,8 Гц), 1,18 (8, 3Н), 1,16 (8, 3Н), 1,09 (8, 3Н), 0,97 (8, 3Н), 0,93 (8, 3Н), 0,92 (8, 3Н), 0,90 (8, 3Н);
т/ζ 482,3 (М+1).
Соединение 402-63: 1,3-Дибром-5,5-диметилгидантоин (52 мг, 0,18 ммоль) добавляли к соединению 7 (145 мг, 0,30 ммоль) в ОМЕ (0,70 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч приливали пиридин (73 мкл, 0,90 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 55°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры приливали Е!ОАс (30 мл) и промывали смесь водным раствором 1н. НС1 и водой, осушали Мд§О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-70% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 402-63 (115 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,65 (8, 1Н), 3,50 (ά, 2Н, 1= 4,8 Гц), 2,71 (ά, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,47 (άά, 1Н, 1=4,8, 16,0 Гц), 2,36 (άά, 1Н, 1=13,6, 15,6 Гц), 2,21 (т, 1Н), 2,02 (άά, 1Н, 1=4,8, 13,6 Гц), 1,64-1,92 (т, 7Н), 1,46-1,56 (т, 2Н), 1,23 (8, 3Н), 1,18 (8, 3Н), 1,16 (8, 3Н), 1,10-1,35 (т, 6Н), 1,05 (т, 1Н), 1,00 (8, 3Н), 0,94 (8, 3Н), 0,91 (8, 3Н);
т/ζ 480,3 (М+1).
Соединение 402-65: Прибавляли ОМАР (1 мг, 0,008 ммоль) к смеси 402-63 (18 мг, 37,5 ммоль) в уксусном ангидриде (50 мкл) и пиридине (0,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли водный раствор NаНСΟз и перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали Е!ОАс, промывали совмещенный экстракт водным раствором NаНСΟз, осушали Мд§О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 402-65 (13,6 мг, 70%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,63 (8, 1Н), 4,13 (ά, 1Н, 1=11,2 Гц), 3,86 (ά, 1Н, 1=11,2 Гц), 2,78 (ά, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,44 (άά, 1Н, 1=5,2, 16,0 Гц), 2,36 (άά, 1Н, 1=13,2, 16,0 Гц), 2,18 (т, 1Н), 2,07 (8, 3Н), 2,00 (άά, 1Н, 1=5,2, 12,8 Гц), 1,93 (т, 1Н), 1,60-1,85 (т, 6Н), 1,49 (т, 2Н), 1,26 (8, 3Н), 1,22 (8, 3Н), 1,17 (8, 3Н), 1,16-1,33 (т, 4Н), 1,15 (8, 3Н), 1,06 (т, 1Н), 1,02 (т, 1Н), 0,98 (8, 3Н), 0,92 (8, 3Н), 0,89 (8, 3Н);
т/ζ 522,3 (М+1).
Соединение 9: Смесь соединения 8 (362 мг, 0,71 ммоль) и ТМБ1 (0,11 мл, 0,77 ммоль) в хлороформе (2,1 мл) нагревали в масляной ванне при 50°С в течение 1,5 ч. Приливали вторую порцию ТМБ1 (0,22 мл, 1,5 ммоль) и нагревали еще 4 ч. Приливали третью порцию ТМБ1 (0,33 мл, 2,32 ммоль) и нагревали раствор при 50°С 2 ч, после чего приливали четвертую порцию ТМБ1 (1,0 мл, 7,0 ммоль) с нагреванием в течение 1,5 ч при 55°С. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор делили на воду (10 мл) и СН2С12 (70 мл). Экстракты СН2С12 промывали рассолом (20 мл) и осушали Мд§О4. Фильтрат концентрировали и очищали полученный остаток колоночной хроматографией (силикагель, 20% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 9 (136 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 10: Раствор соединения 9 (2,20 г, 4,45 ммоль) в СН2С12 (100 мл) и оксалила хлорида (2 М в СН2С12, 12,5 мл, 25 ммоль) перемешивали 15 ч при комнатной температуре. После сгущения смеси при пониженном давлении приливали еще окасалила хлорида (2 М в СН2С12, 5,0 мл, 10 ммоль) и СН2С12 (100 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч и смесь снова сгущали при пониженном давлении с получением соединения в виде сырого хлорангидрида кислоты, который непосредственно использовали на следующей стадии. К раствору хлорангидрида кислоты в ацетонитриле (40 мл) приливали (триметилсилил)диазометан (2 М в гексанах, 6,0 мл, 12,0 ммоль) и подогревали смесь до 50°С. Через 3 ч приливали еще (триметилсилил)диазометана (2 М в гексанах, 3,0 мл, 6,0 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще 15 ч и приливали третью порцию (триметилсилил)диазометана (2М в
- 75 020156 гексанах, 0,5 мл, 1,0 ммоль). Подогревание раствора при 50°С в течение 4 ч не привело к дальнейшим изменениям на основании анализа ТСХ (40% Е1ОАс в гексанах). Раствор разделяли 1 М лимонной кислотой (100 мл) и последовательно промывали фазу метиленхлорида насыщенным раствором NаНСОз (100 мл) и рассолом (100 мл), а затем осушали (Мд8О4). Фильтрат концентрировали и очищали полученный остаток колоночной хроматографией (силикагель, 40% Е1ОАс в гексанах) с получением диазометилкетона 10 (1,78 г, выход 74%).
Соединение 402-50: Готовили раствор диазокетона 10 (498 мг, 0,963 ммоль), бензоата серебра (106 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламина (8,0 мл, 57 ммоль) в МеОН (100 мл) и нагревали при 50°С в течение 2 ч. После разделения реакционной смеси на этилацетат (200 мл) и насыщенный водный раствор NаНСОз (100 мл) этилацетатную фракцию промывали последовательно водой (100 мл) и рассолом (100 мл), а затем осушали (Мд8О4). Сырой продукт, выделенный после сгущения фильтрата, растворяли в МеОН (3 мл) и обрабатывали, приливая по каплям №ЮМе (раствор 30 вес.% в метаноле, 0,24 г, 1,33 ммоль). После нагревания раствора при 50°С в течение 3 ч реакционную смесь делили на ЕЮАс (50 мл) и насыщенный водный раствор NаНСОз (50 мл). Раствор промывали последовательно водой (50 мл) и рассолом (50 мл) и осушали (Мд8О4). Сырой эфир, выделенный после сгущения фильтрата, использовали без дополнительной очистки. К раствору этого эфира в ОМЕ (10 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (173 мг, 0,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь 20 мин при комнатной температуре. Далее приливали пиридин (4,6 мл, 56,87 ммоль) и нагревали смесь при 50°С в течение 7,5 ч, а затем - при 60°С в течение 3 ч. После остывания до комнатной температуры реакционную смесь разделяли на этилацетат (250 мл) и насыщенный водный раствор NаНСОз (50 мл). Фракцию этилацетата промывали последовательно водой (100 мл) и рассолом (100 мл) и осушали (Мд8О4). Фильтрат сгущали и пропускали остаток через небольшую силикагелевую пробку (~10 г) с ЕЮАс (250 мл). Фильтрат сгущали и очищали сырой эфир на планшетах препаративной ТСХ в обращенной фазе с получением 402-50 (44 мг, 8% выход) в виде кремового твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,05 (8, 1Н), 5,99 (δ, 1Н), 3,67 (δ, 3Н), 3,04 (Ьг й, 1Н, 1=4,8 Гц), 2,52 (ά, 1Н, 1=13,2 Гц), 2,32 (т, 1Н), 2,27 (ά, 1Н, 1=13,2 Гц), 1,04-1,96 (т, 15Н), 1,50 (δ, 3Н), 1,27 (δ, 6Н), 1,19 (δ, 3Н), 1,02 (δ, 3Н), 0,94 (δ, 3Н), 0,88 (δ, 3Н);
т/ζ 520,44 (М+1), 561,39 (М+1+СН3СЩ.
Соединение 402-54: К раствору 402-50 (26 мг, 0,05 ммоль) в смеси 3:1 МеОН:Н2О (6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (138 мг, 3,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 ч, а затем при 50°С в течение 4 ч. После разделения раствора на ЕЮАс (75 мл) и 1 М НС1 (25 мл) органическую фазу этилацетата последовательно промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл) и осушали (Мд8О4). Сырой продукт, выделенный после сгущения фильтрата, хроматографировали препаративной ТСХ с получением 402-54 (13 мг, выход 52%) в виде светло-желтого твердого тела.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 8,05 (δ, 1Н), 6,01 (δ, 1Н), 3,04 (Ьг ά, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,54 (ά, 1Н, 1=13,2 Гц),
2,37 (т, 1Н), 2,30 (ά, 1Н, 1=12,8 Гц), 1,12-2,02 (т, 15Н), 1,27 (δ, 3Н), 1,26 (δ, 3Н), 1,19 (δ, 3Н), 1,03 (δ, 3Н), 0,95 (δ, 3Н), 0,89 (δ, 3Н);
т/ζ 506,38 (М+1), 547,43 (М+1+СН3СЩ.
Соединение 63239: К раствору 402-63 (24,0 мг, 50 мкмоль) и Е1^ (0,5 мл) в СН2С12 (1,0 мл) приливали раствор (Е1О)2РОС1 (7,2 мкл, 50 мкмоль) в СН2С12 (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 ч при комнатной температуре. Приливали другую порцию (Е1О)2РОС1 (72 мкл, 500 мкмоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 88 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и гасили Н2О (10 мл). Органическую фазу промывали рассолом, осушали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40-50% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 63239 (10,6 мг, 34%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,64 (1Н, δ), 4,20-4,31 (1Н, т), 3,98-4,15 (4Н, т), 3,74-3,82 (1Н, т), 2,82 (1Н, ά, 1=4,4 Гц), 2,31-2,50 (2Н, т), 2,22-2,31 (1Н, т), 1,72-2,04 (5Н, т), 1,56-1,72 (5Н, т), 1,43-1,56 (2Н, т), 1,27-1,41 (7Н, т), 1,02-1,26 (3Н, т), 1,28 (3Н, δ), 1,22 (3Н, δ), 1,18 (3Н, δ), 1,15 (3Н, δ), 0,98 (3Н, δ), 0,93 (3Н, δ), 0,90 (3Н, δ);
т/ζ 616,3 (М+1).
Соединение 11: К перемешанной суспензии №(фенилтио)фталимида (228 мг, 900 мкмоль) в бензоле (2,5 мл) при комнатной температуре приливали трибутилфосфин (238 мкл, 900 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин с образованием прозрачного светло-желтого раствора. Этот раствор приливали к перемешанному раствору 6 (204,5 мг, 425 мкмоль) в бензоле (5,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, после чего реакционную смесь непосредственно загружали в силикагелевую колонку и очищали колоночной хроматографией (0-10-30% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 11 (103,3 мг, 42%) в виде бледно-желтой пены.
Соединение 12а: К раствору 11 (53,0 мг, 92,4 мкмоль) в ЕЮН (5,0 мл) приливали раствор оксона (34,6 мг, 56 мкмоль) в Н2О (5,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а
- 76 020156 затем перемешивали при комнатной температуре в течение 27 ч. Приливали СН3СХ (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч и удаляли органические растворители при пониженном давлении. Оставшуюся водную смесь разбавляли водой (5,0 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x20,0 мл). Органическую фазу осушали над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-20-40% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 12а (35,5 мг, 65%, основной диастереомер) в виде белой пены.
Соединение 63255: Методика, описанная для синтеза соединения 402-63 из 6 (схема 2), была использована для превращения соединения 12а (35 мг, 59 мкмоль) в 63255 (22,4 мг, 64%) в виде бледножелтой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 7,62 (8, 1Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 7,46-7,55 (т, 3Н), 3,19 (б, 1Н, 6=13,6 Гц), 2,48-2,58 (т, 2Н), 2,43 (бб, 1Н, 1=16,8, 4,4 Гц), 2,23 (бб, 1Н, 1=16,4, 13,2 Гц), 1,94-2,10 (т, 3Н), 1,84-1,94 (т, 2Н), 1,76-1,84 (т, 1Н), 1,38-1,74 (т, 9Н), 1,23-1,37 (т, 2Н), 1,22 (8, 3Н), 1,16 (8, 3Н), 1,15 (8, 3Н), 1,40 (8, 3Н), 0,97 (8, 3Н), 0,96 (8, 3Н), 0,93 (8, 3Н);
т/ζ 588,3 (М+1).
Соединение 12Ь: К раствору соединения 11 (53,0 мг, 92,4 мкмоль) в ЕЮН (5,0 мл) приливали раствор оксона (34,6 мг, 56 мкмоль) в Н2О (5,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 26,5 ч. Приливали СН3СХ (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч и удаляли органические растворители при пониженном давлении. Оставшуюся водную смесь разбавляли водой (5,0 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x20 мл). Органическую фазу осушали над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-20-40% ЕЮАс в гексанах) и повторной колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 12Ь (5,2 мг, 9,5%, диастереомер малой формы) в виде белой пены.
Соединение 63288: Методика, описанная для синтеза соединения 402-63 из 6 (схема 2), была использована для превращения соединения 12Ь (5,2 мг, 8,8 мкмоль) в 63288 (2,4 мг, 46%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,66 (8, 1Н), 7,58-7,64 (т, 2Н), 7,46-7,56 (т, 3Н), 3,05-3,15 (т, 2Н), 2,512,66 (т, 2Н), 2,36-2,53 (т, 3Н), 2,07-2,24 (т, 3Н), 1,84-2,06 (т, 3Н), 0,96-1,78 (т, 9Н), 1,26 (8, 3Н), 1,23 (8, 3Н), 1,18 (8, 3Н), 1,16 (8, 3Н), 1,06 (8, 3Н), 1,00 (8, 3Н), 0,95 (8, 3Н);
т/ζ 588,3 (М+1).
Соединение 13: К раствору 11 (50,3 мг, 87,7 мкмоль) в ЕЮН-СН3СХ (1:1 об./об., 6,0 мл) добавляли оксон (270,8 мг, 438 мкмоль) в Н2О (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и удаляли органические растворители при пониженном давлении. Оставшуюся водную смесь разбавляли водой (15,0 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Органическую фазу промывали рассолом, осушали над Ха28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 13 (48,5 мг, 91,3%) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединение 63266: Методику, описанную для синтеза соединения 402-63 из 6 (схема 2), применяли для превращения соединения 13 (48 мг, 79 мкмоль) в 63266 (8,5 мг, 17,6% из 8) в виде бледно-желтой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЦ) δ 7,86-7,94 (2Н, т), 7,62-7,68 (1Н, т), 7,62 (1Н, 8), 7,53-7,59 (2Н, т), 3,18 (1Н, б, 1=14,4 Гц), 3,11 (1Н, б, 1=14,4 Гц), 2,64 (1Н, б, 1=4,4 Гц), 2,32-2,54 (2Н, т), 2,14-2,32 (2Н, т), 1,942,11 (2Н, т), 1,42-1,88 (9Н, т), 1,19-1,40 (2Н, т), 1,23-1,37 (2Н, т), 1,23 (3Н, 8), 1,17 (3Н, 8), 1,16 (6Н, 8), 1,00 (3Н, 8), 0,98 (3Н, 8), 0,90 (3Н, 8);
т/ζ 604,3 (М+1).
Соединение 16: Оксалила хлорид (1,54 мл, 18,19 ммоль) и каталитическое количество ОМЕ последовательно приливали к раствору соединения 15 (2,85 г, 6,07 ммоль) в СН2С12 (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали 2 ч. После удаления растворителя испарением получали сырой хлорангидрид кислоты в виде белого вспененного твердого вещества, которое далее растворяли в ТНЕ (60 мл) и обрабатывали ХН3 (2,0 М в МеОН, 30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего удаляли растворитель испарением. Остаток растворяли в ЕЮАс, переносили в разделительную воронку и промывали водой. Отделяли органическую фазу, осушали Мд8О4 и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 16 (2,70 г, выход 94%) в виде желтого вспененного твердого вещества.
т/ζ 470,3 (М+1).
Соединение 17: ЬАН (2,0 М в ТНЕ, 17,2 мл, 34,4 ммоль) приливали к раствору соединения 16 (2,70 г, 5,76 ммоль) в ТНЕ (115 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с дефлегмацией 4 ч, а затем охлаждали до 0°С. Последовательно и медленно приливали ЕЮАс (10 мл) и воду (5 мл) для гашения реакции. Полученную смесь нагревали с дефлегмацией в течение 5 мин, а затем фильтровали через целитный фильтр. Целит промывали дополнительным горячим ТНЕ. Совмещенный
- 77 020156 фильтрат концентрировали с получением продукта 17 (2,69 г) в виде белого вспененного твердого вещества. Соединение 17 представляло собой смесь эпимеров С3 и С12, при этом все они имели т/ζ 460,3 (М+1).
Соединение 18: (Вос)2О (1,61 мл, 7,02 ммоль) приливали к смеси соединения 17 (2,69 г, 5,86 ммоль), ЫаНСОз (3,20 г, 38,09 ммоль), воды (12 мл) и ТНЕ (59 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, переносили в разделительную воронку и промывали водой. Отделяли органическую фазу, осушали Мд§О4 и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-60% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 18 (1,96 г, выход 60%) в виде белого вспененного твердого вещества. Соединение 18 представляло собой смесь эпимеров С3 и С12, при этом все они имели т/ζ 468,3 (М-С4Н8-2хН2О+1).
Соединение 19: По методике, описанной для синтеза соединения 4 из соединения 3, получали соединение 19 (680 мг, выход 94%) из соединения 18 (725 мг, 1,30 ммоль) в виде белого вспененного твердого вещества.
т/ζ 500,3 (М-С4Н8+1), 456,3 (М-Вос+1+1).
Соединение 20: По методике, описанной для синтеза соединения 6 из соединения 4, получали соединение 20 (545 мг, выход 75%) из соединения 19 (700 мг, 1,26 ммоль) в виде белого вспененного твердого вещества.
т/ζ 581,4 (М+1).
Соединение 63253: По методике, описанной для синтеза соединения 402-63 из соединения 6, получали продукт 63253 (460 мг, выход 84%) из соединения 20 (545 мг, 0,94 ммоль) в виде белого вспененного твердого вещества.
т/ζ 523,3 (М-С4Н8+1), 479,3 (М-Вос+1+1).
Соединение 63214: СЕ3СО2Н (2,98 мл, 38,7 ммоль) приливали к раствору соединения 63253 (458 мг, 0,79 ммоль) в СН2С12 (15 мл) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 4 ч удаляли растворитель испарением. Остаток растворяли в Е!ОАс, переносили в разделительную воронку и промывали водным раствором №НС.’О3. Отделяли органическую фазу, осушали Мд§О4 и испаряли с получением продукта 63214 в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,63 (8, 1Н), 2,65-2,70 (т, 2Н), 2,52 (б, 1Н, 1=12,8 Гц), 2,45 (бб, 1Н, 1=5,2, 16,8 Гц), 2,35 (бб, 1Н, 1=12,8, 16,4 Гц), 2,09 (т, 1Н), 2,00 (бб, 1Н, 1=5,2, 12,8 Гц), 1,49-1,87 (т, 13Н),
1,21 (8, 6Н), 1,17 (8, 3Н), 1,15 (8, 3Н), 1,06-1,33 (т, 3Н), 1,02 (т, 1Н), 0,98 (8, 3Н), 0,91 (8, 3Н), 0,89 (8, 3Н);
т/ζ 479,3 (М+1).
Общая методика приготовления производных соединения 63214: Реагент КХ добавляли в раствор соединения 63214 и основание - растворитель. (См. подробно в табл. 1). После перемешивания в течение времени, указанного в табл. 1, приливали Е!ОАс. Далее смесь переносили в разделительную воронку, которую промывали водным раствором ЫаНСО3. Отделяли органическую фазу, осушали Мд§О4 и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого целевого соединения.
Соединение 63218: Белое вспененное твердое вещество.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 7,65 (8, 1Н), 3,61 (8, 2Н), 2,73 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,63 (8, 2Н), 2,47 (бб, 1Н, 1=5,0, 16,5 Гц), 2,38 (бб, 1Н, 1=13,5, 16,5 Гц), 2,16 (т, 1Н), 2,02 (бб, 1Н, 1=5,0, 13,0 Гц), 1,92 (т, 1Н), 1,741,83 (т, 2Н), 1,60-1,71 (т, 4Н), 1,49-1,57 (т, 2Н), 1,31 (т, 1Н), 1,29 (8, 3Н), 1,28 (т, 1Н), 1,23 (8, 3Н), 1,18 (8, 3Н), 1,17-1,23 (т, 2Н), 1,16 (8, 3Н), 1,04-1,12 (т, 3Н), 0,99 (8, 3Н), 0,92 (8, 3Н), 0,90 (8, 3Н);
т/ζ 518,3 (М+1).
Соединение 63220: Белое вспененное твердое вещество.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,63 (8, 1Н), 4,28 (бб, 1Н, 1=6,4, 7,6 Гц), 3,16 (бб, 1Н, 1=8,0, 12,8 Гц), 2,95 (8, 3Н), 2,95 (т, 1Н), 2,76 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,33-2,48 (т, 2Н), 2,12 (т, 1Н), 1,99 (бб, 1Н, 1=4,8, 12,4 Гц), 1,78-1,94 (т, 3Н), 1,58-1,70 (т, 3Н), 1,46-1,54 (т, 3Н), 1,27 (8, 3Н), 1,24-1,36 (т, 2Н), 1,21 (8, 3Н), 1,17 (8, 3Н), 1,15 (8, 3Н), 1,13-1,20 (т, 2Н), 1,05 (т, 1Н), 0,98 (8, 3Н), 0,94 (т, 1Н), 0,91 (8, 3Н), 0,90 (8, 3Н);
т/ζ 557,3 (М+1).
Соединение 63226: Белое вспененное твердое вещество.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,63 (8, 1Н), 6,32 (т, 1Н), 3,50 (бб, 1Н, 1=7,2, 13,6 Гц), 3,22 (бб, 1Н, 1=6,0, 13,6 Гц), 2,93 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,36-2,47 (т, 2Н), 1,85-2,04 (т, 6Н), 1,61-1,71 (т, 3Н), 1,52 (т, 2Н), 1,34 (8, 3Н), 1,19-1,34 (т, 4Н), 1,22 (8, 3Н), 1,18 (8, 3Н), 1,15 (8, 3Н), 1,05 (т, 1Н), 0,97 (8, 3Н), 0,94 (т, 1Н), 0,90 (8, 6Н);
т/ζ 575,3 (М+1).
Соединение 63232: Белое вспененное твердое вещество.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЕЕ) δ 7,63 (8, 1Н), 5,96 (б, 1Н, 1=0,8 Гц), 3,81 (8, 2Н), 3,49 (8, 2Н), 2,56 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,40 (б, 3Н, 1=0,8 Гц), 2,38-2,51 (т, 3Н), 2,28 (т, 1Н), 2,16 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,73-1,86 (т, 2Н), 1,40-1,69 (т, 8Н), 1,30 (т, 1Н), 1,22 (8, 3Н), 1,19 (т, 1Н), 1,17 (8, 3Н), 1,16 (8, 3Н), 1,10 (т, 1Н), 1,06 (8, 3Н), 0,96 (т, 1Н), 0,94 (8, 3Н), 0,92 (8, 3Н), 0,88 (8, 3Н);
т/ζ 574,4 (М+1).
- 78 020156
Соединение 63233: Белое вспененное твердое вещество.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСО) δ 7,64 (к, 1Н), 4,33 (к, 3Н), 4,07 (к, 2Н), 2,67 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,61 (б, 1Н, 1=11,6 Гц), 2,44 (бб, 1Н, 1=5,2, 16,4 Гц), 2,41 (б, 1Н, 1=11,2 Гц), 2,34 (бб, 1Н, 1=13,2, 16,4 Гц), 2,10 (т, 1Н), 2,00 (бб, 1Н, 1=5,2, 12,8 Гц), 1,75-1,87 (т, 2Н), 1,61-1,72 (т, 5Н), 1,44-1,59 (т, 3Н), 1,22 (к, 3Н), 1,13-1,33 (т, 5Н), 1,18 (к, 3Н), 1,16 (к, 3Н), 1,15 (к, 3Н), 1,00 (т, 1Н), 0,96 (к, 3Н), 0,91 (к, 3Н), 0,88 (к, 3Н);
т/ζ 575,4 (М+1).
Соединение 21: ТЕМР0 (4x27 мг, 4x0,17 ммоль) и 1Р11(0Лс)2 (4x563 мг, 4x1,74 ммоль) добавляли к белой суспензии соединения 3 (725 мг, 1,59 ммоль) в СН2С12 (200 мл) и воде (0,1 мл) через 0, 2, 24 и 48 ч при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 72 ч (полное время реакции) реакционная смесь превращалась в прозрачный розовый раствор, который переносили в разделительную воронку и промывали водным раствором №ь803. Отделяли органическую фазу, осушали Мд804, фильтровали и испаряли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-75% Е!0Ас в гексанах) с получением соединения 21 (560 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСС) δ 9,37 (б, 1Н, 1=1,2 Гц), 3,77 (т, 1Н), 3,18 (бб, 1Н, 1=4,8, 11,2 Гц), 2,51 (т, 1Н), 0,98-1,87 (т, 23Н), 0,97 (к, 3Н), 0,96 (к, 3Н), 0,94 (к, 3Н), 0,92 (т, 1Н), 0,90 (к, 3Н), 0,86 (к, 3Н), 0,82 (к, 3Н), 0,75 (к, 3Н), 0,65 (т, 1Н);
т/ζ 441,3 (М-Н20+1), 423,3 (М-2хН20+1).
Соединение 22: К суспензии К0!-Ви (100 мг, 0,89 ммоль) в ТНЕ (2,5 мл) добавляли метилтрифенилфосфония бромид (390 мг, 1,09 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Приливали к реакционной смеси раствор соединения 21 (100 мг, 0,22 ммоль) в ТНЕ (2,5 мл), промывали использованный для добавления раствора шприц ТНЕ (~0,5 мл) и добавляли смыв в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч (ТСХ показала, что реакция завершилась через 1 ч). Реакционную смесь экстрагировали Е!0Ас (~100 мл) и промывали водой (~50 мл) и рассолом (~50 мл). Органические экстракты осушали Мд804, фильтровали и испаряли. Полученное желтое масло очищали силикагелевой колоночной хроматографией (0-60% Е!0Ас в гексанах) с получением соединения 22 (95 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 23: Ацетат натрия (81 мг, 0,99 ммоль) и РСС (160 мг, 0,74 ммоль) добавляли к раствору соединения 22 (113 мг, 0,25 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего приливали смесь 1:1 гексанов с Е!0Ас (~20 мл). Реакционную смесь перемешивали 5 мин и затем фильтровали через силикагелевый фильтр. Силикагель тщательно промывали смесью 1:1 гексанов с Е!0Ас. Фильтрат сгущали и очищали остаток силикагелевой колоночной хроматографией (0-30% Е!0Ас в гексанах) с получением соединения 23 (97 мг, выход 87%) в виде белого вспененного твердого вещества.
т/ζ 453,3.
Соединение 24: Соединение 23 (643 мг, 1,42 ммоль) взвешивали в этилформате (3,43 мл, 42,64 ммоль) и охлаждали до 0°С. Метоксид натрия (раствор 25 вес.% в МеОН) (4,88 мл, 21,34 ммоль) приливали к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и охлаждали до 0°С. Приливали последовательно Е!0Н (22 мл) и водный раствор 12н. НС1 (1,79 мл, 21,48 ммоль), после чего добавляли NН20Н·НС1 (198 мг, 2,85 ммоль) и воду (1,1 мл). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Удаляли Е!0Н испарением, остаток экстрагировали Е!0Ас и промывали водой. Органические экстракты осушали Мд804, фильтровали и испаряли. Остаток очищали силикагелевой хроматографией (0-20% Е!0Ас в гексанах) с получением соединения 24 (613 мг, выход 90%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
т/ζ 478,3 (М+1).
Соединение 25: Раствор №10Ме (25% вес./вес. в МеОН, 0,13 мкл, 0,56 ммоль) приливали к суспензии изоксазола 24 (200 мг, 0,42 ммоль) в МеОН (4 мл) и ТНЕ (1 мл). Смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч и остужали до 0°С. Последовательно приливали !-Ви0Ме (10 мл) и водный раствор 1н. НС1 (1 мл). Смесь экстрагировали Е!0Ас и промывали совмещенный экстракт водой, осушали Мд804, фильтровали и концентрировали с получением сырого цианокетона 25 (200 мг, выход 100%) в виде белого вспененного твердого вещества.
т/ζ 478,3 (М+1).
Соединение 63213: ΌΌ0 (100 мг, 0,44 ммоль) в бензоле (2 мл) приливали к дефлегмируемому раствору сырого цианокетона 25 (200 мг, 0,42 ммоль) в бензоле (6 мл) в течение 30 мин. После прибавления реакционную смесь продолжали дефлегмировать в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и переносили в разделительную воронку. Реакционную смесь промывали водным раствором NаНС03, осушали Мд804, фильтровали и испаряли. Остаток очищали силикагелевой хроматографией (020% Е!0Ас в гексанах) с получением смеси продукта 63213 и оставшегося без изменений соединения 25 (154 мг) в виде белого вспененного твердого вещества, которое далее растворяли в пиридине (1 мл) и обрабатывали Ас2О (0,2 мл) с каталитическим количеством ОМАР. Смесь перемешивали при комнатной
- 79 020156 температуре в течение 15 мин, после чего приливали водный раствор Ν;·ιΗΟΌ3 и перемешивали 5 мин. Сырой продукт переносили в разделительную воронку и экстрагировали ЕЮАс. Совмещенные органические экстракты промывали водным раствором 1н. НС1, осушали Мд8О4, фильтровали и испаряли. Остаток очищали силикагелевой хроматографией (0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 63213 (67 мг, выход 34%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,63 (8, 1Н), 5,64 (άά, 1Н, 1=11,2, 18,0 Гц), 5,09 (άά, 1Н, 1=0,8, 11,2 Гц), 5,00 (άά, 1Н, 1=0,8, 18,0 Гц), 2,77 (ά, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,43 (άά, 1Н, 1=4,8, 16,4 Гц), 2,32 (άά, 1Н, 1=12,8,
16,4 Гц), 2,24 (т, 1Н), 1,94-1,99 (т, 2Н), 1,85 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,60-1,68 (т, 3Н), 1,42-1,56 (т, 4Н), 1,24-1,36 (т, 3Н), 1,21 (8, 3Н), 1,17 (т, 1Н), 1,15 (8, 3Н), 1,14 (8, 3Н), 1,12 (8, 3Н), 0,99 (т, 1Н), 0,95 (8, 6Н), 0,90 (8, 3Н);
т/ζ 476,3 (М+1).
Соединение 26: О8О4 (0,1 М в ΐ-ВиОН, 0,30 мл, 0,01 ммоль) приливали к раствору соединения 24 (145 мг, 0,30 ммоль) и NМО (142 мг, 1,21 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) и воде (0,3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 24 ч, после чего приливали ЕЮАс. Смесь переносили в разделительную воронку и промывали водным раствором №28О3, осушали Мд8О4, фильтровали и испаряли. Остаток очищали силикагелевой хроматографией (0-80% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 25 (123 мг, выход 79%) в виде белого вспененного твердого вещества. Соединение 26 представляло собой смесь эпимеров С28, при этом оба имели т/ζ 512,3 (М+1).
Соединение 27: По методике, описанной для синтеза соединения 6 из соединения 5, получали соединение 27 (157 мг, выход 100%) из соединения 26 (156 мг, 0,30 ммоль) в виде белого вспененного твердого вещества. Соединение 27 представляло собой смесь двух эпимеров С28 с кетон-энольными изомерами кольца А. Все четыре изомера имеют т/ζ 494,3 (М-18+1).
Соединения 63221 и 63224: Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (57 мг, 0,20 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 27 (157 мг, 0,30 ммоль) в ОМЕ (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего приливали пиридин (74 мкл, 0,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Приливали ЕЮАс и переносили смесь в разделительную воронку, промывали водным раствором 1н. НС1, осушали Мд8О4 и испаряли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 63221 (67 мг, выход 42%) и 63224 (29 мг, выход 18%) - оба в виде белого твердого вещества.
Соединение 63221 (смесь 1,2:1 эпимеров С28): Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,66 (8, 0,55Н), 7,65 (8, 0,45Н), 3,97 (т, 1,1Н), 3,76 (т, 0,9Н), 3,68 (ΐ, 0,45Н, 1=9,6 Гц), 3,58 (ΐ, 0,55Н, 1=10,0 Гц), 2,86 (ά, 0,55Н, 1=4,4 Гц), 2,73 (ά, 0,45Н, 1=4,0 Гц), 2,66 (т, 0,55Н), 2,33-2,52 (т, 4Н), 2,16 (т, 0,45Н), 0,92-2,05 (т, 16Н), 1,27 (8, 3Н), 1,24 (8, 3Н), 1,19 (8, 3Н), 1,17 (8, 3Н), 1,01 (8, 3Н), 0,96 (8, 1,35Н), 0,91 (8, 1,35Н), 0,90 (8, 1,65Н), 0,89 (8, 1,65Н);
т/ζ 492,3 (М-18+1); 492,3 (М-18+1).
Соединение 63224: Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 7,71 (8, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,71 (άάά, 1Н, 1=4,0, 8,0, 12,0 Гц), 3,61 (άά, 1Н, 1=3,5, 9,0 Гц), 2,95 (άά, 1Н, 1=14,0, 14,5 Гц), 2,40 (άά, 1Н, 1=3,0, 14,0 Гц), 2,33 (άά, 1Н, 1=4,0, 12,0 Гц), 2,06 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,79 (άά, 1Н, 1=3,0, 14,0 Гц), 1,48 (8, 3Н), 1,29-1,75 (т, 11Н),
1,22 (8, 3Н), 1,20 (8, 3Н), 1,17 (8, 3Н), 1,10-1,24 (т, 3Н), 0,98 (8, 3Н), 0,97 (8, 3Н), 0,89 (8, 3Н);
т/ζ 508,3 (М+1), 490,3 (М-18+1).
Соединение 63225: К раствору 63214 (35,8 мг, 75 мкмоль) в СН2С12 (3,0 мл) приливали Е1^ (15,2 мкл), а затем - СЕ3СН28О2С1 (11,1 мкл, 100,4 мкмоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), а затем гасили №1НСО3 (5 мл). Органическую фазу промывали рассолом, осушали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением сырого 63225 (56,4 мг). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10-30% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 63225 (29,4 мг, 53%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,65 (1Н, 8), 4,71 (1Н, άά, 1=7,6, 5,6 Гц), 3,81 (2Н, ц, 1=9,2 Гц), 3,23 (1Н, άά, 1=12,8, 8,0 Гц), 2,97 (1Н, ά, 1=12,8, 5,2 Гц), 2,75 (1Н, ά, 1=4,0 Гц), 2,30-2,52 (2Н, т), 2,07-2,14 (1Н, т), 1,98-2,04 (1Н, т), 1,76-1,96 (3Н, т), 1,60-1,73 (3Н, т), 1,44-1,56 (3Н, т), 1,18-1,41 (4Н, т), 1,26 (3Н, 8),
1,22 (3Н, 8), 1,18 (3Н, 8), 1,16 (3Н, 8), 1,02-1,15 (2Н, т), 0,99 (3Н, 8), 0,92 (3Н, 8), 0,91 (3Н, 8);
т/ζ 625,3 (М+1).
Соединение 63228: К раствору соединения 402-63 (43,2 мг, 90 мкмоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4метилпиридина (37,8 мг, 0,18ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) приливали СЕ38О3СН3 (18,1 мкл, 162 мкмоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и гасили НС1 (1н., 5 мл). Органическую фазу промывали рассолом, осушали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10-20% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 63228 (29,3 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЧМ'Е) δ 7,65 (1Н, 8), 3,31 (3Н, 8), 3,19 (2Н, ц, 1=8,8 Гц), 2,76 (1Н, ά, 1=4,4 Гц), 2,30-2,50 (2Н, т), 2,20-2,28 (1Н, т), 2,02 (1Н, άά, 1=12,8, 5,2 Гц), 1,60-1,90 (7Н, т), 1,45-1,56 (2Н, т), 1,06
- 80 020156
1,32 (5Н, ш), 1,24 (3Н, к), 1,23 (3Н, к), 1,18 (3Н, к), 1,16 (3Н, к), 0,97-1,05 (1Н, ш), 0,98 (3Н, к), 0,93 (3Н, к), 0,88 (3Н, к);
ш/ζ 494,3 (М+1).
Соединение 28: Приливали ВН3-ТНЕ (1,0 М в ТНЕ, 1,80 мл, 1,80 ммоль) к раствору соединения 22 (165 мг, 0,36 ммоль) в ТНЕ (7,2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и снова охлаждали до 0°С. Осторожно приливали воду (0,60 мл), а затем водный раствор 3н. ЫаОН (1,20 мл) и 30% водный раствор Н2О2 (1,20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, переносили в разделительную воронку и экстрагировали Е!ОАс. Совмещенные экстракты промывали водой, осушали М§8О4 и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20-100% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 2 (148 г, выход 86%) в виде белого вспененного твердого вещества.
ш/ζ 439,3 (М-2х18+1).
Соединение 29: ТВ8С1 (здесь и далее трет-бутилдиметилсилил хлорид) (51 мг, 0,34 ммоль) добавляли к раствору соединения 28 (133 мг, 0,28 ммоль) и имидазола (38 мг, 0,56 ммоль) в ОМЕ (2,7 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин реакцию прекращали водным раствором ЫаНСО3 и перемешивали смесь в течение 30 мин. Далее смесь переносили в разделительную воронку и экстрагировали СН2С12. Совмещенные экстракты промывали водой, осушали М§8О4 и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-40% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 29 (122 мг, выход 69%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Соединение 30: ЫМО (66 мг, 0,56 ммоль) и ТРАР (10 мг, 0,028 ммоль) последовательно добавляли к смеси соединения 29 (110 мг, 0,19 ммоль) и молекулярным ситам 4 А (110 мг) в СН2С12 (3,7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего приливали водный раствор №ь8О3 и перемешивали 5 мин. Сырой продукт фильтровали через целитный фильтр и промывали целит добавочным количеством СН2С12. Фильтрат переносили в разделительную воронку, промывали водой, осушали М§8О4 и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-30% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 30 (105 мг, выход 95%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Соединение 31: Приливали ЬОА (1,0 М в ТНЕ, 0,264 мл, 0,264 ммоль) к раствору соединения 30 (103 мг, 0,18 ммоль) в ТНЕ (1,76 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляли ТкСЫ (64 мг, 0,35 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл) и перемешивали смесь еще 2 ч. Далее реакцию прекращали водным раствором ЫН4С1 и согревали до комнатной температуры. Сырой продукт экстрагировали Е!ОАс, промывали совмещенные экстракты водой, осушали М§8О4 и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% Е!ОАс в гексанах) и растворяли полученный продукт в ТНЕ (1,0 мл), который затем обрабатывали водным раствором 3н. НС1 (0,33 мл, 0,99 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 20 мин, после чего приливали Е!ОАс. Смесь переносили в разделительную воронку и промывали водой. Отделяли органическую фазу, осушали М§8О4 и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-70% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 31 (43 мг, выход 49%) в виде белого вспененного твердого вещества. Соединение 31 представляло собой смесь кетон-энольных изомеров кольца А, при этом оба изомера имели ш/ζ 496,3 (М+1).
Соединение 63231: По методике, описанной для синтеза соединения 402-63 из соединения 7, получали продукт 63231 (22 мг, выход 51%) из соединения 31 (43 мг, 0,087 ммоль) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,65 (к, 1Н), 3,73 (ш, 2Н), 2,88 (б, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,46 (бб, 1Н, 1=5,2,
16,4 Гц), 2,37 (бб, 1Н, 1=12,8, 16,4 Гц), 2,00-2,08 (ш, 2Н), 1,78-1,96 (ш, 2Н), 1,50-1,77 (ш, 10Н), 1,30 (ш, 1Н), 1,27 (к, 3Н), 1,23 (к, 3Н), 1,19 (к, 3Н), 1,16 (к, 3Н), 1,13-1,23 (ш, 3Н), 1,00-1,06 (ш, 2Н), 0,98 (к, 3Н), 0,92 (к, 3Н), 0,89 (к, 3Н);
ш/ζ 494,3 (М+1).
Соединение 63235: По методике, описанной для синтеза соединения 402-63 из соединения 6 (схема 2), получали продукт 63235 (8,6 мг, выход 35% из 11) из соединения 11 (25 мг, 44 мкмоль) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,61 (1Н, к), 7,37-7,45 (2Н, ш), 7,23-7,30 (2Н, ш), 7,16-7,20 (1Н, ш), 3,06 (1Н, б, 1=12,8 Гц), 2,87 (1Н, б, 1=12,8 Гц), 2,29-2,46 (3Н, ш), 1,76-2,16 (5Н, ш), 1,54-1,73 (6Н, ш), 1,16-1,53 (6Н, ш), 1,21 (3Н, к), 1,14 (3Н, к), 1,11 (3Н, к), 1,01 (3Н, к), 0,99 (3Н, к), 0,93 (3Н, к), 0,90 (3Н, к);
ЖХ/МС (профиль МС, ионизация в электроспрее);
ш/ζ 572,3 (М+1).
Соединение 63269: К раствору 402-63 (36,0 мг, 75 мкмоль), пиридина (48,2 мкл, 0,6 ммоль) и 4-ОМАР (9,2 мг, 75 мкмоль) в ТНЕ (0,5 мл) приливали РОС13 (68 мкл, 75 мкмоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 0°С, а затем - 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ТНЕ (2,5 мл) и водным раствором 1н. НС1 (3,0 мл), а затем перемешивали 23 ч при комнатной температуре. Летучие органические вещества удаляли под вакуумом. Оставшуюся смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2х30 мл). Объединенную органическую фазу промывали водным рас
- 81 020156 твором 1н. НС1 и рассолом, осушали над Ма28О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 63269. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-10-35% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 63269 (20,0 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,96 (8, 1Н), 3,82-3,94 (т, 1Н), 3,56-3,70 (т, 1Н), 2,98 (ά, 1Н, 1=3,6 Гц), 2,46-2,58 (т, 2Н), 2,30-2,40 (т, 1Н), 2,04-2,12 (т, 1Н), 1,65-2,02 (т, 7Н), 1,45-1,64 (т, 2Н), 0,97-1,40 (т, 6Н), 1,33 (8, 3Н), 1,22 (8, 3Н), 1,21 (8, 3Н), 1,15 (8, 3Н), 1,00 (8, 3Н), 0,94 (8, 3Н), 0,88 (8, 3Н);
т/ζ 558,3 (М+1).
Соединение 33: №1НСО3 (87 мг, 1,04 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (110 мг, 0,26 ммоль) последовательно добавляли к раствору соединения 6 (50 мг, 0,10 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакцию прекращали водным раствором №ь8О3 и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс и промывали совмещенные экстракты водным раствором №1НСО3 и водой. Отделяли органическую фракцию, которую осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 025% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 33 (24 мг, выход 48%) в виде белого вспененного твердого вещества.
т/ζ 480,3 (М+1).
Соединение 34: Приливали СΡ3СН2NН2 (36 мкл, 0,46 ммоль) к раствору соединения 33 (22 мг, 0,046 ммоль) в МеОН (0,4 мл) и ТНР (0,4 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч приливали АсОН (26 мкл, 0,46 ммоль). Еще через 5 мин приливали раствор МаВН3СМ (43 мг, 0,68 ммоль) в МеОН (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ч, после чего прекращали реакцию водным раствором ΝΉ4Ο. Смесь экстрагировали Е!ОАс и промывали совмещенные экстракты Е!ОАс водой. Отделяли органическую фракцию, которую далее осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-20% Е!ОАс в гексанах) с получением продукта 34 (22 мг, выход 85%) в виде белого вспененного твердого вещества.
т/ζ 563,3 (М+1).
Соединение 35: Раствор №1ОМе (25% вес./вес. в МеОН, 18 мкл, 0,079 ммоль) приливали к раствору соединения 34 (22 мг, 0,039 ммоль) в МеОН (0,2 мл) при комнатной температуре. Далее реакционную смесь нагревали до 55°С и перемешивали в течение 1 ч. После остывания до 0°С добавляли !-ВиОМе и водный раствор 1н. НС1 и перемешивали смесь 5 мин. Реакционную смесь переносили в разделительную воронку и экстрагировали Е!ОАс. Совмещенные экстракты Е!ОАс промывали водой, осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-25% Е!ОАс в гексанах) с получением соединения 35 (16 мг, выход 74%) в виде белого вспененного твердого вещества. т/ζ 563,3 (М+1). Соединение 35 представляет собой изомерную смесь кетоновых и энольных форм С3.
Соединение 63273: К раствору соединения 35 (16 мг, 0,028 ммоль) в ЭМЕ (0,3 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (4,2 мг, 0,015 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Далее приливали пиридин (7,0 мкл, 0,087 ммоль) и нагревали смесь при 55°С в течение
ч. После остывания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и переносили в разделительную воронку, затем промывали водным раствором №ь8О3 и водой. Отделяли органическую фракцию, которую осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ (силикагель, элюируемый 28% Е!ОАс в гексанах) с получением продукта 63273 (9 мг, выход 55%) в виде белого вспененного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,66 (8, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 2,70 (ά, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,67 (ά, 1Н, 1=12,0 Гц), 2,59 (ά, 1Н, 1=12,0 Гц), 2,47 (άά, 1Н, 1=5,2, 16,4 Гц), 2,37 (άά, 1Н, 1=13,2, 16,4 Гц), 2,14 (т, 1Н), 2,03 (άά, 1Н, 1=5,2, 13,2 Гц), 1,48-1,88 (т, 11Н), 1,23 (8, 3Н), 1,22 (8, 3Н), 1,19 (8, 3Н), 1,17 (8, 3Н), 1,14-1,30 (т, 3Н), 0,99 (8, 3Н), 0,96-1,07 (т, 2Н), 0,92 (8, 3Н), 0,90 (8, 3Н);
т/ζ 561,3 (М+1).
Соединение 36: т-СРВА (77%, 299 мг, 1,34 ммоль) добавляли к раствору соединения 24 (213 мг, 0,045 ммоль) в СН2С12 (4,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь гасили водным раствором №ь82О3. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь переносили в разделительную воронку и экстрагировали Е!ОАс. Совмещенные экстракты Е!ОАс промывали водным раствором №1НСО3. осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-20% Е!ОАс в гексанах) с получением продукта 36 (179 мг, выход 81%) в виде белого вспененного твердого вещества. Соединение 36 представляло собой смесь эпимеров С28 в соотношении 2,8:1, при этом оба имели т/ζ 494,3 (М+1).
Соединение 37 и соединение 38: Раствор №ОМе (25% вес./вес. в МеОН, 100 мкл, 0,44 ммоль) приливали к раствору соединения 36 (179 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (3,6 мл) и ТНР (0,72 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь далее нагревали при 55°С в течение 3 ч. После остывания до 0°С приливали !-ВиОМе и водный раствор 1н. НС1. После перемешивания при комнатной температуре еще в течение 5 мин реакционную смесь переносили в разделительную воронку и экстрагировали Е!ОАс. Со
- 82 020156 вмещенные экстракты Е!ОАс промывали водой, осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-25% Е!ОАс в гексанах) с получением продукта 37 (118 мг, выход 66%) в виде белого вспененного твердого вещества. т/ζ 494,3 (М+1). Соединение 37 представляет собой изомерную смесь кетоновых и энольных форм С3 и эпимерных эпоксидов С28. Соединение 38 (38 мг, выход 20%) также было получено из колонки в виде белого вспененного твердого вещества. т/ζ 530,2, 532,3 (М+1, изотопические изомеры). Соединение 38 представляет собой изомерную смесь кетоновых и энольных форм С3. Стереохимическая конфигурация С28 не присвоена.
Соединения 63283 и 63284: К раствору соединения 37 (118 мг, 0,24 ммоль) в ОМЕ (2,0 мл) приливали 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (34,2 мг, 0,12 ммоль) в ОМЕ (0,4 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч реакционную смесь обрабатывали пиридином (58 мкл, 0,72 ммоль) и нагревали при 55°С в течение 3 ч. После остывания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и переносили в разделительную воронку, затем промывали водным раствором №28О3, водным раствором 1н. НС1 и водой. Органические экстракты разделяли, а затем осушали Мд8О4 фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% Е!ОАс в гексанах) с получением продукта 63283 (20 мг, выход 15%) и 63284 (44 мг, выход 32%) в виде белых вспененных твердых веществ.
Соединение 63283: !Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,63 (к, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,69 (бб, 1Н, 1=1,6,
10.4 Гц), 3,52 (!, 1Н, 1=10,4 Гц), 2,66 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,47 (бб, 1Н, 1=5,2, 16,4 Гц), 2,37 (бб, 1Н, 1=12,8,
16.4 Гц), 2,19 (т, 1Н), 2,18 (б, 1Н, 1=3,6 Гц), 2,02 (бб, 1Н, 1=4,8, 12,8 Гц), 1,76-1,86 (т, 3Н), 1,56-1,64 (т, 4Н), 1,36-1,52 (т, 4Н), 1,24-1,32 (т, 3Н), 1,22 (к, 3Н), 1,22 (к, 3Н), 1,18 (к, 3Н), 1,15 (к, 3Н), 1,04 (т, 1Н), 1,00 (к, 3Н), 0,89 (к, 3Н), 0,89 (к, 3Н);
т/ζ 572,3, 574,3 (М+1, изотопические изомеры).
Стереохимическая конфигурация С28 не присвоена.
Соединение 63284: !Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,64 (к, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,66 (бб, 1Н, 1=1,6, 10,4 Гц), 3,42 (!, 1Н, 1=10,4 Гц), 2,78 (т, 2Н), 2,47 (бб, 1Н, 1=4,8, 16,4 Гц), 2,37 (бб, 1Н, 1=12,8, 16,4 Гц), 2,18 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 1,92-2,08 (т, 3Н), 1,86 (т, 1Н), 1,62-1,76 (т, 4Н), 1,46-1,56 (т, 2Н), 1,25 (к, 3Н), 1,22 (к, 3Н), 1,18-1,27 (т, 3Н), 1,18 (к, 3Н), 1,15 (к, 3Н), 1,01-1,10 (т, 2Н), 0,99 (к, 3Н), 0,94 (к, 3Н), 0,91 (т, 1Н), 0,88 (к, 3Н);
т/ζ 572,3, 574,3 (М+1, изотопические изомеры).
Стереохимическая конфигурация С28 не присвоена.
Соединение 63287: ТНЕ приливали к смеси ΝηΗ (10 мг, 0,25 ммоль) и 63283 (19 мг, 0,033 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 50 мин реакционную смесь обрабатывали водой (1 капля). Еще через 5 мин реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, переносили в разделительную воронку и промывали водой. Отделяли органический экстракт, осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ (силикагель, элюируемый 7% Е!ОАс в СН2С12) с получением продукта 63287 (7 мг, выход 43%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,65 (к, 1Н), 3,02 (б, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,76 (бб, 1Н, 1=2,8, 3,6 Гц), 2,62 (б, 2Н, 1=3,6 Гц), 2,37-2,50 (т, 2Н), 2,29 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 2,00 (бб, 1Н, 1=5,6, 12,4 Гц), 1,44-1,80 (т, 8Н), 1,30 (к, 3Н), 1,22 (к, 3Н), 1,20-1,32 (т, 3Н), 1,18 (к, 3Н), 1,16 (к, 3Н), 1,07 (т, 1Н), 0,97 (к, 3Н), 0,96 (к, 3Н), 0,91 (к, 3Н), 0,86-0,94 (т, 2Н);
т/ζ 492,3 (М+1).
Стереохимическая конфигурация С28 не присвоена.
Соединение 63286: Соединение 63284 (36 мг, 0,063 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл) приливали шприцем к взвеси ΝηΗ (10 мг, 0,25 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл) при комнатной температуре. Добавочное количество ТНЕ (0,5 мл) служило для промывания шприца и было добавлено к реакционной смеси. После перемешивания в течение 45 мин реакционную смесь обрабатывали СН2С12 (5 мл) и водой (0,2 мл) и переносили в разделительную воронку. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12. Совмещенные экстракты СН2С12 промывали водой, осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт в виде смеси ~1:1 соединений 63284 и 63286 снова подвергали реакции в описанных выше условиях. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь обрабатывали водой (1 капля). Еще через 5 мин реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, переносили в разделительную воронку и промывали водой. Отделяли органический экстракт, осушали Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-7% Е!ОАс в гексанах) с получением продукта 63286 (17 мг, выход 55%) в виде белого вспененного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,64 (к, 1Н), 3,28 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,86 (бб, 1Н, 1=3,2, 4,0 Гц), 2,69 (бб, 1Н, 1=3,2, 4,4 Гц), 2,63 (!, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,32-2,46 (т, 2Н), 1,94-2,14 (т, 4Н), 1,83 (т, 1Н), 1,62-1,73 (т, 3Н), 1,48-1,56 (т, 3Н), 1,26 (к, 3Н), 1,23 (к, 3Н), 1,18 (к, 3Н), 1,16 (к, 3Н), 1,13-1,31 (т, 6Н), 1,00 (к, 3Н), 0,89 (к, 6Н);
т/ζ 492,3 (М+1).
Стереохимическая конфигурация С28 не присвоена.
- 83 020156
Соединение 39: По методике, описанной для синтеза соединения 11 из соединения 6, получали соединение 12 ,схема 5, ,4,0 мг, выход 6,5%, из соединения 6 ,49 мг, 101 мкмоль, в виде белого твердого вещества.
Условия очистки:
Двухколоночная хроматография ,1-я: силикагель, 0-10-100% ЕЮАс в гексанах; 2-я: силикагель, 0-15-25% ЕЮАс в гексанах,, а затем препаративная ТСХ ,планшет силикагеля, ЕЮАс/гексаны/Е!^ = 1/4/0,1,;
т/ζ 611,4 ,М+1,.
Соединение 63276: Методика, описанная для синтеза соединения 402-63 из 6 ,схема 2,, была использована для получения соединения 63276 ,1,2 мг, 30%, из соединения 39 ,4 мг, 6,5 мкмоль, в виде белой пены.
!Н ЯМР ,400 МГц, СПС1;| δ 7,80-7,87 ,т, 2Н,, 7,70-7,76 ,т, 2Н,, 7,68 ,8, 1Н,, 3,73 ,4, 1Н, 1=13,6 Гц,, 3,59 ,4, 1Н, 1=13,6 Гц,, 3,46 ,4, 1Н, 1=3,6 Гц,, 2,42-2,58 ,т, 2Н,, 1,88-2,28 ,т, 6Н,, 0,80-1,76 ,т, 11Н,, 1,25 ,8, 3Н,, 1,24 ,8, 3Н,, 1,23 ,8, 3Н,, 1,18 ,8, 3Н,, 1,02 ,8, 3Н,, 0,86 ,8, 3Н,, 0,82 ,8, 3Н,;
т/ζ 609,3 ,М+1,.
Соединение 63282: К раствору соединения 38 ,36 мг, 0,068 ммоль, в ΌΜΕ ,0,73 мл, добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин ,10,4 мг, 0,036 ммоль, при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь обрабатывали пиридином ,18 мкл, 0,22 ммоль, и нагревали при 55°С в течение 3 ч. После остывания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и переносили в разделительную воронку, затем промывали водным раствором Νη28Ο3, водным раствором 1н. НС1 и водой. Органические экстракты разделяли, а затем осушали Μ§8Ο4 фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией ,силикагель, 0-25% ЕЮАс в гексанах, с получением продукта 63282 ,28 мг, выход 78%, в виде белого вспененного твердого вещества.
!Н ЯМР ,400 МГц, СПС13, δ 7,64 ,8, 1Н,, 3,99 ,т, 1Н,, 3,74 ,44, 1Н, 1=1,6, 11,2 Гц,, 3,52 ,!, 1Н, 1=10,4 Гц,, 2,77 ,т, 2Н,, 2,46 ,44, 1Н, 1=4,8, 16,4 Гц,, 2,37 ,44, 1Н, 1=12,8, 16,4 Гц,, 2,19 ,4, 1Н, 1=2,4 Гц,, 1,92-2,08 ,т, 3Н,, 1,86 ,т, 1Н,, 1,62-1,77 ,т, 4Н,, 1,52 ,т, 2Н,, 1,25 ,8, 3Н,, 1,22 ,8, 3Н,, 1,19-1,26 ,т, 3Н,, 1,18 ,8, 3Н,, 1,15 ,8, 3Н,, 1,06 ,т, 1Н,, 1,02 ,т, 1Н,, 0,99 ,8, 3Н,, 0,95 ,8, 3Н,, 0,90 ,т, 1Н,, 0,88 ,8, 3Н,;
т/ζ 528,3, 530,3 ,М+1, изотопические изомеры,.
Стереохимическая конфигурация С28 не присвоена.
Соединение 63285: Смесь соединения 63221 ,54,5 мг, 0,11ммоль,, параформальдегида ,31 мг, и Τ8ΟΗ ,12 мг, 0,063 ммоль, в толуоле ,1,1 мл, нагревали в запаянной ампуле при 110°С в течение 1 ч. После остывания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и переносили в разделительную воронку. Затем реакционную смесь промывали водным раствором NаΗСΟ3 и водой, осушали Μ§8Ο4 и концентрировали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией ,силикагель, 0-30% ЕЮАс в гексанах, с получением продукта 63285 ,21 мг, выход 38%, в виде белого вспененного твердого вещества. Соединение 63285 представляет собой эпимерную смесь С28 в соотношении ~1,3:1.
1Н ЯМР ,400 МГц, СПС13, ,смесь двух эпимеров, δ 7,65 ,8, 1Н,, 7,64 ,8, 1Н,, 5,06 ,8, 1Н,, 5,05 ,8, 1Н,, 4,84 ,8, 1Н,, 4,81 ,8, 1Н,, 4,22 ,т, 2Н,, 3,75-3,86 ,т, 3Н,, 3,73 ,!, 1Н, 1=7,6 Гц,, 3,00 ,4, 1Н, 1=4,4 Гц,, 2,86 ,4, 1Н, 1=4,4 Гц,, 2,58 ,т, 1Н,, 2,32-2,50 ,т, 4Н,, 1,40-2,08 ,т, 23Н,, 1,25 ,8, 3Н,, 1,23 ,8, 9Н,, 1,20-1,32 ,т, 7Н,, 1,18 ,8, 6Н,, 1,16 ,8, 6Н,, 1,02-1,10 ,т, 3Н,, 1,01 ,8, 3Н,, 1,01 ,8, 3Н,, 0,94 ,8, 3Н,, 0,91 ,8, 3Н,, 0,89 ,8, 6Н,;
т/ζ 522,3 ,М+1,.
Соединение 63294: Смесь соединения 402-63 ,0,10 г, 0,208 ммоль, и трифторуксусного ангидрида ,0,052 г, 0,25 ммоль, переносили в ΌΜΕ ,2 мл,, после чего приливали безводный пиридин ,2 мл,. Раствор нагревали до 80°С и оставляли на ночь для перемешивания ,~14 ч,. Теплый раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом ,70 мл, и водным раствором 1н. НС1 ,30 мл,. Отделяли органическую фазу и промывали водным раствором 1н. НС1 ,30 мл,, а затем осушали Μ§8Ο4. Сушильный агент фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением вязкой жидкости. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией ,силикагель, 30% ЕЮАс в гексанах, с получением продукта 63294 ,0,014 г, 12%, в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР ,500 МГц, СПС13, δ 7,65 ,8, 1Н,, 4,30 ,8, 2Н,, 2,71 ,4, 1Н, 1=4 Гц,, 2,49 ,44, 1Н, 1=16 и 4 Гц,,, 2,40 ,44, 1Н, 1=15 и 13 Гц,,, 2,19 ,т, 1Н,, 2,05-1,95 ,т, 2Н,, 1,88 фг 4, 1Н, 1=12 Гц,,, 1,80-1,45 ,т, 7Н,, 1,33-0,98 ,т, 9Н,, 1,22 ,8, 3Н,, 1,20 ,8, 3Н,, 1,17 ,8, 3Н,, 1,13 ,8, 3Н,, 0,94 ,8, 3Н,, 0,92 ,8, 3Н,;
т/ζ 576,1 ,М+1,.
Соединение 63297: Смесь соединения 402-63 ,0,10 г, 0,208 ммоль, и триметилуксусного ангидрида ,0,047 г, 0,25 ммоль, переносили в ΌΜΕ ,2 мл,, после чего приливали безводный пиридин ,2 мл,. Раствор нагревали до 80°С и оставляли на ночь для перемешивания ,~14 ч,. Теплый раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом ,70 мл, и водным раствором 1н. НС1 ,30 мл,. Отделяли органическую фазу и промывали водным раствором 1н. НС1 ,30 мл, и водным раствором 1н. NаΟΗ ,30 мл,, а затем осушали Μ§8Ο4. Сушильный агент фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением вязкой жидкости. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией ,силикагель,
- 84 020156
30-30% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 63297 (0,042 г, 36%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С13) δ 7,65 (к, 1Н), 4,18 (б, 1Н, 1=11 Гц,), 3,83 (б, 1Н, 1=11 Гц), 2,78 (б, 1Н, 1=4 Гц), 2,45 (бб, 1Н, 1=17 и 4 Гц), 2,38 (бб, 1Н, 1=16 и 13 Гц), 2,19 (Ьг б, 1Н, 1=13 Гц), 2,03-1,93 (т, 3Н), 1,92-1,29 (т, 8Н), 1,26-0,88 (т, 5Н), 1,33 (к, 3Н), 1,31 (к, 3Н), 1,30 (к, 9Н), 1,27 (к, 3Н), 1,26 (к, 3Н), 0,99 (к, 3Н), 0,88 (к, 3Н), 0,86 (к, 3Н);
т/ζ 564,3 (М+1).
Соединение 63298: Смесь спирта 402-63 (0,10 г, 0,208 ммоль) и бензойного ангидрида (0,056 г, 0,25 ммоль) переносили в ОМЕ (2 мл), после чего приливали безводный пиридин (2 мл). Раствор нагревали до 80°С и оставляли на ночь для перемешивания (~14 ч). Теплый раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (70 мл) и водным раствором 1н. НС1 (30 мл). Отделяли органическую фазу и промывали водным раствором 1н. НС1 (30 мл) и водным раствором 1н. NаΟН (30 мл), а затем осушали Μд3Ο4. Сушильный агент фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме с получением вязкой жидкости. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30% ЕЮАс в гексанах) с получением продукта 63298 (0,034 г, 28%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С13) δ 8,05 (б, 2Н, 1=7 Гц), 7,66 (к, 1Н), 7,59 (!, 1Н, 1=7 Гц), 7,47 (!, 2Н, 1=7 Гц), 4,31 (б, 1Н, 1=10 Гц), 4,20 (б, 1Н, 1=10 Гц), 2,86 (б, 1Н, 1=4 Гц), 2,51-2,28 (т, 3Н), 2,07-1,81 (т, 5Н), 1,731,38 (т, 6Н), 1,36-0,86 (т, 5Н), 1,31 (к, 3Н), 1,28 (к, 3Н), 1,24 (к, 3Н), 1,21 (к, 3Н), 1,02 (к, 3Н), 0,99 (к, 3Н), 0,93 (к, 3Н);
т/ζ 584,2 (М+1).
Соединение 41: К перемешанному раствору соединения 37 (98,7 мг, 0,2 ммоль) в смеси растворителей МеОН (3,0 мл) и ТНР (0,5 мл) приливали раствор NаΟΜе (109 мкл, 0,48 ммоль, 25% вес./вес. в МеОН) при 55°С. Смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. К этой смеси приливали порцию КСN (18,2 мг, 0,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 21,5 ч, а затем - при 55°С в течение 49,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водным раствором 1н. НС1 (10 мл). Смесь быстро экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Органическую фазу промывали водой и рассолом, осушали над ^^Ο^ фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-15-35% ЕЮАс в гексанах) с получением соединения 41 (36,7 мг, 35%) (смесь двух диастереомеров) в виде белого твердого вещества, т/ζ 521,3 (М+1).
Соединение 63310: Методика, описанная для синтеза соединения 402-63 из 7 (схема 2), была использована для превращения соединения 41 (23 мг, 0,044 ммоль) в продукт 63310 (15,0 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. 63310 представляет собой смесь двух диастереомеров в соотношении ~3,56:1.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 7,66 (основная) и 7,65 (вторичная) (к, 1Н), 4,18-4,30 (т, 1Н), 2,76 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,45-2,70 (т, 4Н), 2,33-2,44 (т, 1Н), 2,30 (б, 1Н, 1=5,6 Гц), 1,98-2,18 (т, 2Н), 1,77-1,94 (т, 2Н), 0,90-1,76 (т, 12Н), 1,26 (к, 3Н), 1,23 (к, 3Н), 1,20 (к, 3Н), 1,17 (к, 3Н), 1,01 (к, 3Н), 0,94 (к, 3Н), 0,90 (к, 3Н);
т/ζ 519,3 (М+1).
Соединение 42: К полученному магнитным перемешиванием раствору оксида хрома (VI) (4,56 г, 45,6 ммоль), воды (17,2 мл) и концентрированной серной кислоты (3,85 мл), охлажденному до -8°С в атмосфере азота, приливали раствор соединения 42 (4,80 г, 10,1 ммоль) в ацетоне (425 мл), предварительно продутый азотом в течение ~20 мин. Раствор приливали в течение 30 мин, поддерживая температуру от -9 до -3°С. Полученную коричневую взвесь перемешивали в течение ~40 мин приблизительно при -4°С с получением оранжевой надосадочной жидкости в виде раствора, содержащего зеленый осадок. После подогревания до 11°С в течение 15 мин взвесь переносили в колбу для удаления ацетона в ротационном испарителе при температуре бани ~20°С. После разделения темного остатка на Н2О (1010 мл) и МТВЕ (506 мл) удаляли нижнюю водную фазу и экстрагировали МТВЕ (4x300 мл). Объединенные растворы МТВЕ объединяли, промывали Н2О (100 мл) и насыщенным водным раствором №1С1 (100 мл) и сушили (Μд3Ο4). После удаления растворителя и вакуумной сушки получали два образца соединения 42. Один образец выделяли непосредственно с получением соединения 42 (1,81 г) в виде белых твердых кристаллов. Второй образец хроматографировали на силикагеле с получением соединения 42 (1,0 г) в виде белых твердых кристаллов. Два образца объединяли с получением соединения 42 (2,81 г, выход 57%).
т/ζ 485,5 (М+1), 517,6 (М+33).
Соединение 43: К полученному магнитным перемешиванием суспензии соединения 42 (2,67 г, 5,51 ммоль) и этилформата (30,2 мл, 375 ммоль), охлажденной при температурах от -8 до -15°С в атмосфере азота, приливали в течение 15 мин раствор 30 вес.% NаΟΜе в МеОН (9,82 мл, 54,5 ммоль). В течение этого времени вязкость суспензии уменьшалась, а цвет изменялся от зеленоватого до коричневого с получением в итоге раствора ржаво-красного цвета. После дополнительного перемешивания в течение 25 мин образовалась оранжевая суспензия. Анализ суспензии (методами ТСХ и ЖХВР) через 1 ч после этого при ~3°С показал, что реакция завершена. Оранжевую реакционную смесь подогревали и при 14°С переносили в колбу и частично удаляли растворитель (темп. бани 25-30°С) с получением густой краснооранжевой суспензии (~10,6 г). К этому остатку приливали ледяную воду (150 г) с получением мутнова
- 85 020156 того раствора, к которому приливали по каплям раствор 10% НС1 (34 мл) в течение 15 мин при температуре от -3 до ~0°С. Полученную кремовую суспензию фильтровали и промывали остаток на фильтре водой (3x33 мл). Влажный фильтровальный остаток растворяли в Е!0Ас (50 мл) и после удаления остаточного водного слоя промывали этилацетатную фазу рассолом (4x10 мл) и сушили (Мд§04). После удаления растворителя и вакуумной сушки получали соединение 43 (2,62 г, 92,9%) в виде бледно-розовых твердых частиц.
т/ζ 513,5 (М+1), 545,6 (М+33).
Соединение 44: К полученному в результате магнитного перемешивания мутноватому оранжевому раствору соединения 44 (2,62 г, 5,11 ммоль) в абсолютном Е!0Н (37 мл) при комнатной температуре приливали раствор ДН;0Н НС1 (0,426 г, 6,13 ммоль) в Н2О (6,4 мл) в течение 6 мин. Смесь нагревали при 54°С в течение 1,5 ч. Анализ смеси (ТХС, ЖВХР, ЖХ/МС) через 0,5 ч показал, что превращение завершено. Смесь охлаждали и концентрировали. После разделения раствора между Е!0Ас и Н2О экстрагировали нижнюю водную фракцию этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промывали Н2О и рассолом (2х) и осушали Мд§04. После удаления растворителя и вакуумной сушки выделяли соединение 44 (2,53 г, 97,1%) в виде светло-бежевых твердых частиц.
т/ζ 510,4 (М+1), 542 (М+33).
Соединение 45: К полученному магнитным перемешиванием раствору соединения 45 (2,50 г,
4,90 ммоль) и безводного МеОН (40 мл), охлажденному при -3°С в атмосфере азота, приливали в течение 5 мин раствор 30 вес.% №10Ме в МеОН (1,86 мл, 10,35 ммоль). Смесь подогревали до комнатной температуры и нагревали при ~55°С в течение 2,5 ч. Проведенный после подогревания только в течение ~1,3 ч анализ (ТСХ, ЖВРХ) показал, что превращение было почти полным. Метанол удаляли в ротационном испарителе, а остаток переносили в мензурку с Н2О (50 мл) и МТВЕ (130 мл). Двухфазную систему энергично встряхивали до тех пор, пока не диспергировались первоначально скоагулированные твердые частицы. Продолжая перемешивание, приливали порциями 1н. НС1 (~13 мл) до получения двух прозрачных фракций. Нижнюю кислую водную фракцию удаляли и экстрагировали МТВЕ (3x25 мл). Объединенный желтый органический раствор промывали водой (1x50 мл) и насыщенным раствором №1С1 (1x50 мл) и сушили (Мд§04). После удаления растворителя и вакуумной сушки получали соединение 45 (2,50 г, количественный выход) в виде бледно-желтых твердых частиц.
т/ζ 510,4 (М+1).
Соединение 63332: К полученному магнитным перемешиванием желтому раствору цианокето кислоты 45 (2,50 г, 4,90 ммоль) в безводном БМЕ (13 мл), охлажденному при температурах от -32 до -35°С (баня из сухого льда с ацетоном) в атмосфере азота, приливали в течение 7 мин раствор 1,3-дибром-5,5диметилгидантоина (0,78 г, 2,7 ммоль) в БМЕ (4 мл). После окончания введения температуру смеси поднимали и удерживали в течение 25 мин на уровне ~0°С, после чего смесь согревали до комнатной температуры. Анализ образца (ТСХ, ЖВРХ, ЖХ/МС) показал, что превращение соединения 45 в промежуточное монобромированное соединение было почти полным. Приливали порцию пиридина (1,71 мл, 21,0 ммоль) и нагревали раствор до ~55°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением перемешанного раствора ледяной воды (200 мл) с водным раствором 1н. НС1 (10 мл). После добавления еще одной порции ледяной воды (100 мл) кремовую суспензию твердых частиц перемешивали 0,5 ч. Смесь переносили в разделительную воронку с Е!0Ас (200 мл) и разделяли. Нижнюю водную фракцию экстрагировали Е!0Ас (3x50 мл). Экстракты объединяли с исходным раствором в Е!0Ас и промывали водой (50 мл) и рассолом (3x50 мл). После сушки Мд§04 сгущали желтый раствор и полученный продукт сушили в вакууме с получением соединения 63332 (2,30 г, 92,4%) в виде бежевого твердого тела.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,67 (к, 1Н), 2,83 (б, 1Н), 2,28-2,52 (т, 4Н), 2,21 (Ьг б, 1Н), 1,96-2,05 (т, 2Н), 1,92-1,98 (т, 1Н), 1,78-1,90 (т, 3Н), 1,63-1,72 (т, 4Н), 1,53 (Ьг, 3Н), 1,30-1,40 (т, 2Н), 1,29 (к, 3Н), 1,24-1,27 (т, 2Н), 1,23 (к, 3Н), 1,20 (к, 3Н), 1,17 (к, 3Н), 1,07-1,11 (т, 2Н), 0,99 (к, 3Н), 0,93 (к, 3Н), 0,90 (к, 3Н);
т/ζ 508,5 (М+1), 450,6 (М+33).
Соединение 63333: К полученному магнитным перемешиванием бесцветному, как вода, раствору соединения 63332 (23,7 мг, 0,0467 ммоль) в обезвоженном просеиванием ЕНЕ (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли диметилсульфат (7,6 мг, 0,060 ммоль), а затем - карбонат натрия (7,2 мг, 0,0679 ммоль). Взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Анализ ТСХ (гексаны/этилацетат: 75/25) показал новое менее полярное вкрапление в продукте вместе с существенно непрореагировавшим исходным материалом. Взвесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч еще 3 ч при 80°С для превращения большинства оставшегося исходного материала. Удаляли БНЕ в ротационном испарителе и разделяли остаток на Е!0Ас (75 мл) и воду (20 мл). Фракцию этилацетата промывали водой (2x200 мл) и насыщенным раствором №1С1 (10 мл) и сушили (Мд§04). Отфильтрованный раствор концентрировали в сырой продукт. В результате очистки сырого продукта препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН: 97,5/2,5) был получен продукт 63333 (11,9 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
- 86 020156
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,66 (5, 1Н), 3,66 (5, 3Н), 2,82 (б, 1Н, 1=3,6 Гц), 2,34-2,50 (т, 3Н), 2,24 (б, 1Н, 1=12,8 Гц), 2,13 (т, 1Н), 1,50-2,05 (т, 12Н), 1,28 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н), 1,19 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н), 1,141,34 (т, 3Н), 1,08 (т, 1Н), 0,99 (5, 3Н), 0,92 (5, 3Н), 0,89 (5, 3Н);
т/ζ 522,6 (М+1), 554,6 (М+33).
Соединение 46: К приготовленному магнитным перемешиванием раствору соединения 63332 (160 мг, 0,315 ммоль) в обезвоженном просеиванием СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре приливали в течение 10 мин раствор оксалил хлорида (0,054 мл, 0,63 ммоль) в СН2С12 (4 мл). Применяли теплую водяную баню для легкой дефлегмации раствора (~35-38°С) в течение 20 мин. После удаления растворителя в ротационном испарителе приливали к остатку еще СН2С12 и продолжали отгонку для удаления избытка оксалил хлорида. После полного испарения выделяли соединение 46 (170 мг, количественно) и использовали непосредственно для приготовления соединений 63334-63337.
Общая методика приготовления соединений 63334-63337: К полученной магнитным перемешиванием взвеси Β1Β2ΝΗ в СН2С12 при комнатной температуре приливали в течение 3 мин раствор триэтиламина в СН2С12 (см. подробно в табл. 4). К полученному прозрачному раствору, охлажденному до ~0°С, приливали в течение 15 мин раствор соединения 46. Снимали холодную баню и перемешивали бледно-желтый раствор при комнатной температуре в течение ~40 мин. Анализ образца (ТСХ, ЖВРХ) показал отсутствие хлорангидрида кислоты. Реакционный раствор переносили в разделительную воронку и промывали последовательно водой, водным раствором 1н. НС1 и рассолом. После сушки (Мд8О4) удаляли растворитель и проводили вакуумную сушку с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-50% ЕЮАс в гексанах) с получением требуемого целевого соединения.
Соединение 63334: Кремовое твердое вещество.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,68 (5, 1Н), 5,58 (!, 1Н, 1=4,4 Гц), 3,28 (т, 2Н), 2,91 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,35-2,50 (т, 3Н), 2,14 (т, 1Н), 1,52-2,04 (т, 12Н), 1,29 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н), 1,19 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н), 1,14 (!, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,07-1,40 (т, 5Н), 0,98 (5, 3Н), 0,92 (5, 3Н), 0,90 (5, 3Н).
Соединение 63335: Кремовое твердое вещество.
Ή ЯМР (400 МГц, С!)СР) δ 7,68 (5, 1Н), 5,97 (бб, 1Н, 1=5,8 Гц), 4,49 (б!, 2Н, 1=5,0, 47,2 Гц), 3,56 (бб!, 2Н, 1=5,0, 5,8, 28,0 Гц), 2,90 (б, 1Н, 1=4,4 Гц), 2,35-2,50 (т, 3Н), 2,16 (т, 1Н), 1,90-2,05 (т, 5Н), 1,81 (т, 1Н), 1,52-1,71 (т, 6Н), 1,29 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н), 1,19 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н), 1,08-1,34 (т, 5Н), 0,99 (5, 3Н), 0,92 (5, 3Н), 0,90 (5, 3Н).
Соединение 63336: Кремовое твердое вещество.
Ή ЯМР (400 МГц, С!)СР) δ 7,67 (5, 1Н), 5,77-6,03 (т, 2Н), 3,50-3,72 (т, 2Н), 2,87 (б, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,32-2,54 (т, 3Н), 1,56-2,22 (т, 13Н), 1,04-1,40 (т, 5Н), 1,28 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н), 1,19 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,92 (5, 3Н), 0,90 (5, 3Н).
Соединение 63337: Кремовое твердое вещество.
Ή ЯМР (400 МГц, (ΌΡΡ) δ 7,65 (5, 1Н), 5,74 (!, 1Н, 1=6,4 Гц), 3,70-4,02 (т, 2Н), 2,85 (б, 1Н, 1=3,6 Гц), 2,32-2,54 (т, 3Н), 1,56-2,22 (т, 13Н), 1,04-1,46 (т, 5Н), 1,28 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н), 1,19 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,92 (5, 6Н), 0,90 (5, 3Н);
т/ζ 589,5 (М+1).
Пример 4. Водорастворимость производных олеанолевой кислоты.
Водорастворимость представленных соединений определяли по методике, изложенной в примере 1.
Обозначение соединения Структурная формула Водорастворимость (мкМ)
63097 (402) 1,46
63102 (06404) ° 0,06
- 87 020156
63198 0 /Τ' 163,6
63202 ΓΊΓΚ'014 0 /Гн^ 1,89
63208 МС Нг 0 9,49
63214 [Т]<ХмН2 N0 .. ^-.1 ,ί,! Л...Х ° /гН^ 112,2
63219 ОН р| хйрЬ1 0 ГУ 13,58
- 88 020156
63221 0 8,78
63226 , ί 0,71
63231 1,23
63232 XXX оОбШ оА * ' сн3 0,75
63237 РзС'д ν ° 5,16
Все описанные и заявленные в данном документе способы могут выполняться и проводиться без излишнего экспериментирования в свете приведенного описания. Хотя предлагаемые композиции и способы описаны на примерах предпочтительных вариантов осуществления, специалистам в данной области понятно, что возможны изменения способов и операций или последовательности операций описанных в данном документе способов, не выходя за пределы замысла, существа и объема изобретения. В частности, должно быть понятно, что определенные вещества, которые химически и физиологически связаны, могут использоваться взамен описанных в данном документе веществ с получением такого же или аналогичного эффекта. Все такие схожие заменители или изменения понятны специалистам в данной области техники и считаются находящимися в пределах существа, объема и замысла изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.
Литература
Приведенные ниже, а также в Приложении ссылки на литературу специально включены в данное описание путем отсылки в той мере, в какой они предоставляют типичные подробные сведения по методикам и иным данным в дополнение к тем, которые приведены в данном описании.
Патент США 5443826.
Патент США 5599795.
Патент США 6025395.
Патент США 6974801.
Заявка на патент США 12/151425.
Заявка на патент США 12/352473.
Предварительная заявка на патент США № 61/046332.
Предварительная заявка на патент США № 61/046342.
Предварительная заявка на патент США № 61/046352.
Предварительная заявка на патент США № 61/046363.
Предварительная заявка на патент США № 61/046366. Предварительная заявка на патент США № 61/111333.
- 89 020156
Предварительная заявка на патент США № 61/111269.
Предварительная заявка на патент США № 61/111294.
Опубликованная заявка на патент США 2009/0060873.
Заявка на патент США от имени Епс Апбег8оп, Сагу Ь. Во11оп. ОеЬогаН Еегди8оп, Χίη Лайд, КоЬей М. Кгай, 1г., Ра1пск М. О'Впап апб Ме1еап У18шск под названием Природные продукты, включающие противовоспалительный фармакофор, и способы их применения, поданная 20 апреля 2009 г.
Заявка на патент США от имени Епс Апбег8оп, Хт йапд, Х1ао£епд Ыи; Ме1еап У18шск под названием Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты в С-цепи, поданная 20 апреля 2009 г.
Заявка на патент США от имени Епс Апбег8оп, Хт Лапд и Ме1еап У18шск под названием Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с аминовыми и иными модификациями на С-17, поданная 20 апреля 2009 г.
Заявка на патент США от имени Хт Лапд, 1аск Стешет, Ье81ег Ь. Μа^аνеΐζ, 81ерйеп 8. 8ζι.κ8, Ме1еап У18шск под названием Антиоксидантные модуляторы воспаления: новые производные олеанолевой кислоты, поданная 20 апреля 2009 г.
АЬгаЬат апб Карраз, Ргее КасНс. ΒίοΙ. МеА., 39(1):1-25, 2005.
Айтаб е1 а!., Сапсег Кез., 68(8):2920-2926,2008.
АИтаб е/а1„ 4ΒίοΙ СНет., 281(47):35764-35769, 2006.
АИуата е1 а1., Л!гИетег Οίχ. Аззос. ПРсиА, 14(1):847-53, 2000.
Ап§и1о е( а1„ Еиг. А. 1ттипо1., 30:1263-1271,2000.
Агаи)о е1 а1., А. 1ттипо1., 171(3):1572-1580,2003.
Агепб апб Оауег, Аг1кгШз КИеит., 38:151-160, 1995.
Агепбе/а!., Аппи. Кеу. /питою!., 16:27-55,1998.
Аи1еппе(Ь е( а/., 1п/ес1.1ттип., 62:2590-2599,1994.
Васй, Нит. /ттипо!., 67(6):430-432,2006
Вадазга е1а!., Ргос. ΝαίΙ. АсаА. 8с1. Р8А. 92:12041-12045, 1995.
Ва11, Апп. КИеит. П1з., 30:213-223,1971.
Ваггего е1 а1.,8уп1еК, 713, 1999.
Веа1, Сип·. Ορίη. ИеигоЫо!., 6:661-666, 1996.
Вепбгеп е1 а!., 8сапА. А. КИеитаю!., 28:599-606,1988.
В1итЬег§ е1 а!., АпИгШз КИеит,, 7:93-97,1964.
ВоЮтап е1 а1., Ат. Рат. РАуястап, 57(1):57-68, 1998.
Вгапб! е1 а1.,Аг1кгШз КИеит., 43:1346-1352,2000.
Вгаип е( а1.,Аг1кгШз Ккеит., 42:2039-2044,1999.
Вге'лелоп е(а!., Ьапсет., 1:904-907, 1973а.
Вгег/епоп е1а1., Ьапсе;., 1:956-957, 1973Ь.
ВгопЬе е1а1., ТгепАз 1ттипо1„ 24:302-306, 2003.
Вгоу/п апб Г)иВо1з, А. СНп. Опсо1., 23:2840-2855,2005.
Вгупзкоу е1 αΐ., Ν. Еп§1. А. МеА, 321(13):845-850,1989.
Вигдег апб Оауег, Неиго1о$у, 45(68-6):839-43,1995.
Са1 είαΙ., ΝαΙ. МеА, 11(2):183-190,2005.
Сайп апб Таигод, 1п: Тке 8ропАу1аг/кгШАез, Сайп е( а1. (Ебз.), ОхГогб, ЦК. Ох£огб итуегзйу Ргезз, 179,1998.
Саппе? а/., Ои!„ 24(12):1135-1140, 1983.
СЬаийап апб СЬаиЬап, Ра1корИузю1о%у, 13(3):171-181 2006.
СЬотага! е1 а!., Аг1кпИз КИеит., 38:1046-1054, 1995.
Соу1е апб РибГагскеп, 8с1епсе, 262:689-695,1993.
- 90 020156
Сгоу/еП е1 αΙ.,ΜοΙ. Сапсег Пег., 2:815-823, 2003.
Си1уег е! а!.,8с1епсе, 256:1550-1552,1992.
ϋβ Μίοο е1 а!., 7 Ог& С Нет , 62:6974, 1997.
άβ ν/аа! ею!.,1. Ехр. Μβά., 174:1209-1220, 1991.
Эгскегзоп е! а!., Рго% .8!епгор^ус!юрИа>-тасо1 ΒϊοΙ. Ρί,νΜαΐχν, МагсЬ 6, 2007.
ЭшагеПо, Ιηί. Кеу. 1ттипо!., 16:457-499, 1998.
Откоуа-КозЮуае/о/., Ргос ΝαΗ АсаН 8с! 178А, 102( 12):4584^1589,2005.
Οΐοηηβεία/., СНп. Ехр. 1типо!., 112(3):435-442,1998.
□огап е1 а},, А. ЕИеита1о!., 30(2):316-320, 2003.
Эгозвтап е/ αί., ΰίξ. ΰϊε. 8а'.. 38(9):1569-1580, 1993.
Огойзтап е! а!., Са$1гоеп1его!., 112(6):2120-2137, 1997.
Эис1Ь§аопкаг е! а!., Еиг. 7 Ραίη, 10(7):573-9, 2006.
Е1ке1епЬоот ею!., СНа, 40(2):232-239, 2002.
ЕиеЬахИ е1 а!., СНп. Ехр. 1ттипо!., 96(1):146-151,1994.
Ех'егЬап е1 а!., СаМгоетего!., 100(4):998-1005, 1991.
Геагоп апд Ьоскз1еу, 8сгепсе, 272(5258):50-53, 1996.
Ее1<11ке11ег е1 а!., КИеита1о1. Ιηί., 23(2):61-66, 2003.
Р1гс51ст а а!.,Аг1кпН$ КНеит., 37:644-652,1994.
Еогз1егтапп, Βίο! СНет., 387:1521, 2006.
Рипкахуа е1 а!., Апп. КИеит. ЕНх., 54:318-320,1995.
ЕипакозЫ βίαΐ.. П1§е$Ноп, 59(1):73-78, 1998.
Оа11еу ап<1 ХУеЬз^г, Вг. 7. Анаез/И., 77:11-16,1996.
ОеИгтапп ею!, СИа, 15(2):141-151, 1995.
(Зепат апд Каизег,7. Мо1. Мес!., 75:187-197,1997.
СИаскпап е! а!., Вг. 7. КИеитаю!, 22:675-679, 1995.
СЫтап ею!., 7. Мес!., 62:127-141, 1987.
СЫтап, В.Иеит. Е)Р. СНп. ΝοπΗΑηι., 18:247-256,1992.
СооОтап ес а!., КМпеу Ιηί., 72(8):945-953,2007.
(ЗгаеЬег е( а!., С На, 40(2):252-259,2002.
ОпЛепего/., СеН, 118:285-296,2004,
Οπίϊϊη ею!., Ргос. ΝαίΙ. АсаН. 8с! С8А, 86(19):7611-7615, 1989.
ОиИкегте е1 а!., Ναί. Лег. Мо1. СеН Βίο!., 9(5):367-77, 2008.
Оукс ею!., Ст., 44(3):400-406., 1999.
На1т апс! Тзао, Ιη: 1мри$ ЕгугНетаЮхих, 4|Ь Εά, Ч’аПасе апд Накп (Еёз.), Ьеа апс1
ГеЫасг, РЫ1ас1е1рЫа, 195-201, 1993.
- 91 020156
НапАЬоок о/ РкагтасеиНса! 8αΙΐχ: РгорегВех, 8е1есЕоп αηά 1ке (81аЫ & 3¥ептш111, Ебз.),
Уег1ад НеЬеНса С’Ытюа Ас(а, 2002.
Наппит е1 а1., Нмиге. 343:336-340, 1990.
Напзоп е< αί, ВМС МесИса! ОепеИси, 6(7), 2005.
Напззоп е!аВ, Аппи. Ιϊβν. Ра1ко1. Меск. Βϊχ., 1:297-329, 2006.
Напгзоп апб 8уттопз ег а/., Апп. Ккеит. Вр., 57(6):375-377, 1998.
Натзоп е1а1., А. КкеитаЮ!., 25(12):2324-2330,1998.
Пай е( ак, 1ттипо1оду, 84:536-542, 1995.
НоЫег е( а1„ АгЛнП$ Ккеит., 41:1489-1492,1998.
НоЫеге/п/., 1т?ех1. Вегта(о1., 109:562-565,1997.
Нопба <7 а/., Вюогд. МеА. Скет. ВеН., 12:1027-1030, 2002.
Нопба е! а1., Вюогд. МеА. Скет. ЬеН., 19:2711-2714,1998.
Нопба е/ а1„ Βίοοΐ,ς. МеА. С кет. Веи., 9:3429-3434,1999.
Нопба е1а1., А. МеА. Скет., 43:1866-1877, 2000а.
Нопба е1 а1„ А. МеА. Скет., 43:4233-4246,2000Ь.
ΗοπνίΙζ апб ПзЬег, Ν. Еп§1. А. МеА, 344(24):1846-1850, 2001.
Ηοΐ3ΐηΪ81ί£Ϊ1, №аШге, 444(7121):860-7,2006.
Ыпкаиа е! а!., С&сгАаАоп, 104(15): 1831-1836,2001.
НЫ/а^а апб Гксккоп, А. №игор(й1ю1. Ехр. №иго1., 60(6):647-657, 2001.
1асоЪ е(а1.,Ргос. Ναΐΐ. АсаА. &А и8А, 87:1233-1237, 1990.
ЛаИтеак е( а!., Апп. 1п1ет. МеА., 133(2):136-147, 2000.
1агУ13, Сигг. Ορΐη. КкеитаоА, 10(5):459-467, 1998.
бапбз, РеА'кИг. Апп., 31(7):437-446, 2002.
1опез εΐαΐ., Вг. А. Ккеитаю!, 33(9):834-839, 1994.
Лопззоп е1 сА, Вг. А. КкеитаЮк, 32(7):578-581 1993.
Допззоп е1а1„ Ога1 Βίχ, 8(3):130-140,2002.
1опз5оп е! а!„ ТгепАх 1ттипо!., 22(12):653-654,2001.
КаЫс е( а/., Апп. Ккеит. ВВ.. 51:731-734, 1992.
Кабзсктйб! е1 а!., Ргос. ΝαίΙ. АсаА. 8ск С5А, 94:2642-2647,1997.
Катакали е1 а!., Вгат Ве\>., 28(4):243-246, 2006.
КеИот,' апб РЫШрз, СазГгоепкго!.. 92(6):1885-1893, 1987.
КепбаП-ТаскеИ, Тгаита УМепсе Акизе, 8(2):117-126, 2007.
Ккал е(а1., А. Мигоскет., 71:78-87, 1998.
К11апе(а/., ΤοχΐαοΙ. АррИеАРкагтасо!., 103:482—490, 1990.
Ко11у1е\узк1 е( αί., Ναι. МеА., 11:1314-1321, 2005.
- 92 020156
Койке е1 а!., Ιη/есГ. 1ттип., 67:2682-2686, 1999.
Κοίζΐη апд ΟΌεΙΙ, Ιη: 8ат1ег'з 1ттипо1о&с ПРеазез, 5'1' Ед., Ргапк е( а1. (Едз.), 1лй1е Βιον/η & Со., Воз1оп, 667-697,1995.
Κοίζΐη, Се11, 85:303-306, 1996.
Кгц^ег е[ ак,4. Ркагтасв!. Ехр. Ткег.^ 319(3):1144-1152, 2006.
КиЬоуата, Кигите МеВ. 7, 45(1):33-37, 1998.
ЬаЬезтаа е1 а!, 7 1ттипо1., 148:3079-3085, 1992.
Ьее е1 а!., СИа., 55(7):712-22, 2007.
Ьепсх е1 а!., Мо1. РхусЫшгу, 12(6):572-80, 2007.
Ь1Ъу е< ей., Ναί Κεν. Сапсег, 7(5):357-369,2007.
Фраку. 1п: Натзоп'з ргтйркез о/ ίηίβηα! теВиЯпе, Раис: ег а/.(Едз.), 141Н Ед., ΝΥ, МсОгау/-НШ, 1880-1888, 1998.
Фи е/ а!., РА8ЕВ1,20(2):207-216, 2006.
1ое1а1, Сигг. й1г. Атотшип., 1:226-246, 1999.
Ьи§епп§еГл/., ΙίαΙ. 7 Са$1гоеп1его1. Нера1о1., 30(3):338-344,1998.
купи апд Рпедтап, Ν. Еп%1. 7 Л/е7. 329(26):1940-1945,1993.
Маса1отае/ αΐ.,,1. 1ттипо1., 150:3755-3765, 1993.
МагсЬ’а Лд\’апсед ОгдаФс СЬет151гу: Кеасбопз, Мескататз, апд 81гис1иге (МагсЬ’з Лдуапсед Огцашс Сйет!81гу), δηιίΐΐι апд Магсй (Едз.), 2007.
Маг за! е(а!.,ИНеита(о1о§у, 38:332-337,1999.
Магиге? а!.. СеПМкгоЪю!., 9(7):1683-94,2007.
Маггоп! е1а!„ 7 1ттипо1., 168:689-695, 2002.
МсЛПпдоп е/ л/., Си(. 42(2):214-219, 1998.
МсОеег апд МсОеег, Вгат Кез. Вгат Кез. Кеν., 21:195-218, 1995.
МсОеег е( а1., \’еиго1о£у. 19:331-338, 1996.
Мсбопа^к е1 а1.,Аг1ИгШ$ Ккеит., 41:694-700,1998.
МсОопа^к е1 а1., Сигг. Ορίη. Ккеитаюк, 11:244-250, 1999.
МсФег ег αΐ., Ραΐη, 120(1-2): 161-9, 2005.
Меазе ег а1„ Ьсикеу 356:385-390, 2000.
Мет11 апд Βεηνεηϊδί, ТгепВз Митоза., 19:331-338,1996.
Меп/ βί а1., Саз&оешегок, 118(5):842-848, 2000.
Мо11 апд \Уп§Ы, Αηη. КЪеит. ΰϊχ., 32:181-201, 1973.
МоИ апд \Уп§Ы, 8етт. АпкгШз Ккеит., 3:55-78, 1973.
Могпз е1а1.,7. Мо1. МеВ., 80(2):96-104,2002.
Могзе апд СИо1, Ат. 7. Кезрт. Спг. СагеМеВ., 172(6):660-670, 2005.
- 93 020156
Могзе апб Скок Ат. А. Вехрт. СгИ. Саге Мед.. 27(1):8-16,2002.
Νη6ι е/а/.,№иго/о£у, 66(1):149-150, 2006.
Цеа1еГа/„ ВМА., 314(7083):779-782, 1997.
ЬПсйок, Οηι§Νβ>ν$ Регзреа., 17(2):99-104, 2004.
Νίϋΐβη е1 ак, АгМгШз Ккеит., 50(2):380-386,2004.
ОЬп1зЫ οίαΙ,,Ιηί. 1ттипо1., 6:817-830, 1994.
РаГЦ Λ/β<Ζ НуроОг., 69:821-825,2007.
РаПзсй е1 а!, Вг. А. Ккеита1о1., 24:518-523, 1997.
Р1Са ег а!., АпВгшсгоЬ А%епР СкетоТкег., 44(1):200-4, 2000. Р|теп1е1 е1а1., Ат. А. СахРоетего!., 95(12):3503-3506, 2000.
Рос1о1 е1 а1., ВсапА. А. 1ттипо1., 42(4):501-504, 1995.
Рпеиг е1 а!., ЬапсеС 2:1240-1242, 1987.
Ка]акапаг е( а1., Ргос. ΝαίΙ. АсаА. Вег. ΙΑΒΑ, 104(52):20979-84,2007. Катбараа-ОаЫцуй'Д е/ а!., Аг1кгНй Ккеит., 48(10):2741-2749, 2003. кеппипб е! а1., Еиг. А. СНп. 1т>еМ., 28(2):145-150, 1998.
КГЬЬепз ес а!, Еиг. СуСокте Меру., 11:669-676, 2000.
Кодегй е( а!., МеигоЫо1 Α§ΐη§, 9(4):339-349, 1988.
Кодкг апб Апбиз, №ог1АА. Виг§., 22(4):382-389, 1998.
В&опеу е1 а!, ВкеитаГо!. Ιηί., 10:217-219, 1990.
К.О88 е1 а!., МиР. Меигохс!, 6(5):277-81,2003.
Κθ5ΐοιη βίαΐ., Апп. 1тегп. МеА., 146, 376-389,2007.
КоИ131ет, МеА СНп. Мопк Ат., 84(5):1247-1257,2000.
Киз1ег е1 ак, ВсапА. А. Ркеитаю!., 34(6):460-3, 2005.
ЗасегбоО е( а!., Сигг Меигоуахс Вех. 2(2): 103-111,2005.
8а1к1 е/ а!., ВсапА. А. Самгоешего!.. 33(6):616-622, 1998. 8а1отопззоп апб 1опззоп, Аг(кгШх Вкеит., 48(11):3187-3201, 2003 8а1отопззоп е1 а1., ВсапА. А. 1ттипо1., 55(4):336-342, 2002. 8а1уагап1 βίαΐ., Сигг. Ορίη. Ккеитаю! 1998; 10:299-305, 1998.
Закетим ею!, А. СНп. Ιηνΰχί., 93:1940-1947, 1994.
8апб1ег, СахГгоепСего!., 99(2):409-415,1990.
ЗагсЫеШ е( ак, СеркаНН&а, 26(9):1071-1079,2006.
8а(о11 е1 а!., Ргос. ΝαίΙ. АсаА. Вс! ΙΑΒΑ, 103(3):768-773, 2006.
8ске11екепз βί α!., ΑΐίΗπΗχ Екеит., 43(1):155-163, 2000. 8сЫааке1о/.,С/(п. Ехр. Ккеитаю!., 14:155-162, 1996.
ЗсЫаак е/ а!, Еиг. А. 1ттипок, 22:2771-2776, 1992.
- 94 020156
8сЫозз1е1п е/ αί., ΝΕА. МесИсте, 288:704-706,1973.
8скге1Ьег, Л'е/’А. 7. МеА., 53(6):824 -31, 1998.
8сйи1г е/ ак, Αηϋοχϊά. Κεάοχ. 8ί$., 10:115, 2008.
81ерег апб Вгаип, Ккеит., 38:1547-1554,1995.
8йпопе/а/., СИп. Ехр. кттипок, 94:122-126, 1993.
8:пюпе/ а!., Ргос. ΝαίΙ. АсаА. 8ск 1/8А, 91:8562-85666, 1994.
8йпошап апб Соу1е, Аппи. Кеу. Ркагтасок Тох/сок, 36:83-106, 1996.
81пйа е/ а!., Сапсег Кез., 67:4507-4513,2007.
8(аск ег αί., Ьапсе/, 349(9051):521-524, 1997.
8(ел'аг( е/ αί., Хеиго!о^у, 48:626-632, 1997.
8(ге]ап е/ αί., 7 Хеиго/ттшюЕ, 1/21, 1984.
8гаЬо е/ ак, Να/иге Кеу. к)ги% //Час., 6:662-680,2007.
ТакайазЫ е/ а!., Сапсег Кеа., 57:1233-1237, 1997.
ТаПеуега/., Саз/гоеп/егок, 109(6):1736-1741,1995.
Тапбг апб ТаппепЬаит, В/оск1т. Вюркуз. Ас/а., 1288:РЗ 1-Р36, 1996.
Тагдап е/ αΙ.,Ν. Εηξί. А. МеА., 337(15):1029-1035, 1997.
ТЫгб Керог! οί 1йе Иайопа1 Сйо1ез1его1 Ебисабоп Ргодгат Ехреп Рапе1 оп Ποΐβοιίοη, Ενηΐιιαίίοη апб Тгеайпеп! οί ПшЬ В1ооб Сйо1ез1его1 ίη Абикз (Аби11 Тгеа1теп1 Рапе1 III, ог АТР III), №бопа11пз1йи(ез о£Неакй, 2001, ΝΙΗ Риййсабоп Νο. 013670.
Тоигап1 е/ ак, 7. №иго/ттипок, 100(1-2):203-215,1999.
ТшпНп е/ ак, Ат. 7 СагсИок, 98(6А):14К-20К, 2006.
уап беп Веге:. 8етт. Аг/кгШз Ккеит., 30(58-2):7-16, 2001.
уапВиПстсп е/ ак,Саз/гоеп(его!., 109(1):129-135, 1995.
ναη Нодегапб апб Уегзраде!, Егиуз. 56(3):299-305, 1998.
Уагчиеге*а/.,7. У/гок. 79(7):4479-91,2005.
νοάονοίζ е/ αί., Ιη; НапАЬоок о/Ехрептеп/αί 1ттипо1о§у, Уо1итез I—IV, 1996.
\Уагб1е,Мркгок Πια!. ΊταηαρΙαη/., 16(9):1764-8,2001.
\Уатпц1оп е( а!., Аг/кгШз αηά Ккеита/шп, 44:13-20, 2001.
ХУеуапб апб (Зогопгу, Апп. ΝΥ АсаА. Век, 987:140-149,2003.
У/Ы(ейеас1 е( ак, Оаз/гоеп/егок, 98(5 Р1 1):1187-1192, 1990.
ХУИЙатз е/ а!., СИп. Хеигозс!., 2(3-4):229-245, 1994.
\Уогбз\¥Ог1Й, 1п: Сепез αηά Аг/кгШз, Βπΐ. Мебюа! ВиПебп, 51:249-266, 1995. ν/πβΒί, Апп. Ккеит. Ркз., 15:348-356,1956.
СИп. Ог/кор. Ке!а1еАКез., 143:8-14, 1979.
ХапЙюи е/ αί., Аг/кгШз Ккеит., 44(2):408-418, 2001.
Уа1ез е/ ак, Сапсег Кез., 66(4): 2488-2494,2006.
Υΐη е/ ак, Аг/кгШ$ Ккеит., 40:1788-1797, 1997.
Υίη е/ ак, Ккеита/о1о£у, 38:1058-1067,1999.
Уой е/ ак, КМпеу кт., 60(4): 1343-1353,2001.
Υιιβία/., Ναι. Кеу. кттипок, 7:41-51,2007.
Ζΐιοιι е1 а!., Ат. 7. Ра/кок, 166(1):27-37, 2005.
ΖΗου е/ак, Сапсег Век, 98:882-889, 2007.
ΖίηβΗΓβΙΙΐ е1ак,А. кттипок, 171(12):6827-6837,2003.
- 95 020156

Claims (156)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
    Ва:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, меркаптановая группа или силильная группа; или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группЗ(с<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа,·С |2,, ариламиновая группа,С |2,, аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), алкилтиоловая группа(С<12), алкенилтиоловая группа(С<12), алкинилтиоловая группа(С<12), арилтиоловая группа(С<12), аралкилтиоловая группа^; 12,, гетероарилтиоловая группа(С<12), гетероаралкилтиоловая группа(С<12), ацилтиоловая группа(С<12), тиоацильная группа(С<12), алкилсульфонильная группа(С<12), алкенилсульфонильная группа(С<12), алкинилсульфонильная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), аралкилсульфонильная группа(С<12), гетероарилсульфонильная группа(С<12), гетероаралкилсульфонильная группа(С<12), алкилсульфинильная группа(С<12), алкенилсульфинильная группа(С<12), алкинилсульфинильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), аралкилсулфинильная группа(С<12), гетероарилсульфинильная группа(С<12), гетероаралкилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфонильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12), алкиламмониевая группа(С<12), алкилсульфониевая группа(С<12), алкилсилильная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп; или
    Υ и Ва образуют 3-7-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ва соединены друг с другом через один или несколько -О- и алкандииловую группу(С1-С5), где Υ представляет собой -СН- и Ва представляет собой -СН2-; или
    Υ, Ва и углеродные члены 13, 17 и 18 образуют кольцо так, что Ва связан с углеродом 13, где Υ - алкандииловая группа(С=1) или замещенная алкандииловая группа(С=1) и Ва представляет собой -О-;
    Х1 и Х2 независимо представляют собой:
    водород, ОВЬ, ΝΠ|Π0 или 8ВЬ, где Вь и Вс, каждый независимо:
    водород или гидроксильная группа или алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    при условии, что В| отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда В| отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
    В1:
    водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), гетероарильная(С<8), гетероаралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    В2:
    циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или
    - 96 020156 фторалкильная(С<8), алкенильная(С 8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    1Б: ’ отсутствует или является водородом или алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    при условии, что К3 отсутствует, когда атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К3 отсутствует, атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь;
    Кц и К5, каждый независимо, - алкильная группа(С<8) или замещенная алкильная группа(С<8);
    К6 - водород, гидроксильная группа или оксольная группа;
    К7 - водород или гидроксильная группа;
    К8, К9, Кю и Иц, каждый независимо, - водород, гидроксильная группа, алкильная группа(С<8), замещенная алкильная группа(С<8), алкоксильная группа(С<8) или замещенная алкоксильная группа(С<8), или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  2. 2. Соединение по п.1, которое определяется формулой
    СН3 где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
    Ка:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, меркаптановая группа или силильная группа; или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа<с<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), алкилтиоловая группа(С<12), алкенилтиоловая группа(С<12), алкинилтиоловая группа(С<12), арилтиоловая группа(С<12), аралкилтиоловая группа(С<12), гетероарилтиоловая группа(С<12), гетероаралкилтиоловая группа(С<12), ацилтиоловая группа(С<12), тиоацильная группа(С<12), алкилсульфонильная группа(С<12), алкенилсульфонильная группа(С<12), алкинилсульфонильная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<!2), аралкилсульфонильная группа,·С<12), гетероарилсульфонильная группа(С<12), гетероаралкилсульфонильная группа(С<!2), алкилсульфинильная группа(С<12), алкенилсульфинильная группа(С<12), алкинилсульфинильная группа(С |2,, арилсульфинильная группа(С<12), аралкилсульфинильная группа(С<12), гетероарилсульфинильная группа(С 12,, гетероаралкилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфонильная группа(С 12,, алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12), алкиламмониевая группа(С<!2), алкилсульфониевая группа(С<12), алкилсилильная группа(С 12, или замещенный вариант любой из этих групп; или
    Υ и Ка образуют 3-6-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ка соединены друг с другом через один или несколько -0- и алкандииловую группу(С!-4), где Υ представляет собой -СН-, а Ка представляет собой -СН2-;
    X! и Х2 независимо представляют собой:
    - 97 020156 водород, ΟΒЬ, ХВЬВс или ЗВЬ, где ВЬ и Вс, каждый независимо: водород;
    алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    при условии, что ВЬ отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда ВЬ отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
    В1:
    водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), гетероарильная(С<8), гетероаралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
    В2:
    циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    В3:
    отсутствует или является водородом или алкильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), ацильная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    при условии, что В3 отсутствует, когда атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда В3 отсутствует, атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь;
    В4 и В5, каждый независимо, - алкильная группа(С<8) или замещенная алкильная группа(С<8) и
    В6 и В7, каждый независимо, - водород или гидроксильная группа, или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  3. 3. Соединение по п.2, которое определяется формулой где Υ - алкандииловая группа(С<5) или замещенная алкандииловая группа(С<5);
    Ва:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил или циановая группа; или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алке ниламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп; или
    Υ и Ва образуют 3-5-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ва соединены друг с другом через один или несколько -О- и алкандииловую группу(С1-3), где Υ представляет собой -СН-, а Ва представляет собой -СН2-;
    В2:
    - 98 020156 циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С 8). алкинильная(С 8). арильная(С 8). гетероарильная(С 8). ацильная(С 8,. алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С 8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    К3: ’ отсутствует или является водородом;
    алкильная(С 8), арильная(С 8), аралкильная(С 8), ацильная(С 8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    при условии, что К3 отсутствует, когда атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К3 отсутствует, атом кислорода, с которым он связан, входит в двойную связь, или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  4. 4. Соединение по п.2, которое определяется формулой где Υ - алкандииловая группа(С 8), алкендииловая группа(С 8), алкиндииловая группа(С 8) или замещенный вариант любой из этих групп;
    Ка:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, меркаптановая группа или силильная группа; или алкильная группа(С 12), алкенильная группа(С 12), алкинильная группа(С 12), арильная группа(С 12), аралкильная группа(С 12), гетероарильная группа(С 12), гетероаралкильная группа(С 12), ацильная группа(С 12), алкоксильная группа(С 12), алкенилоксильная группа(С 12), алкинилоксильная группа(С 12), арилоксильная группа(С 12), аралкоксильная группа(С 12), гетероарилоксильная группа(С 12), гетероаралкоксильная группа(С 12), ацилоксильная группа(С 12), алкиламиновая группа(С 12), диалкиламиновая группа(С 12), алкениламиновая группа(С 12), алкиниламиновая группа(С 12), ариламиновая группа(С 12), аралкиламиновая группа(С 12), гетероариламиновая группа(С 12), гетероаралкиламиновая группа(С 12), алкилсульфониламиновая группа(С 12), амидная группа(С 12), алкиламмониевая группа(С 12), алкилсульфониевая группа(С 12), алкилсилильная группа(С 12), арилсульфонильная группа(С 12), арилсульфинильная группа(С 12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп; или
    Υ и Ка образуют 3-5-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Ка соединены друг с другом через один или несколько -О- и алкандииловую группу(С1-3), где Υ представляет собой -СН-, а Ка представляет собой -СН2-;
    X! и Х2 независимо представляют собой:
    ОКЬ, ΝΚ.|Β0 или 8КЬ, где Кь и Кс, каждый независимо:
    водород или алкильная(С 8), арильная(С 8), аралкильная(С 8), ацильная(С 8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    при условии, что К| отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К| отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
    К1:
    водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С 8), алкенильная(С 8), алкинильная(С 8), арильная(С 8), аралкильная(С 8), гетероарильная(С 8), гетероаралкильная(С 8), ацильная(С 8), алкоксильная(С 8), арилоксильная(С 8), ацилоксильная(С 8), алкиламиновая(С 8), ариламиновая(С 8), амидная(С 8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    К2:
    циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или
    - 99 020156 фторалкильная(С<8), алкенильная^; 8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    К4 - алкильная группа(С<8) или замещенная алкильная группа(С<8), или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  5. 5. Соединение по п.2, которое определяется формулой где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
    Кн:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, меркаптановая группа или силильная группа; или алкильная группа(С<!2), алкенильная группа,·,; 12,, алкинильная группа,,; 12,, арильная группа,,; 12|, аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С 12,, алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С ί12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа-С ί12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп; или
    Υ и Кн образуют 3-5-членное кольцо, такое, что при этом Υ и Кн соединены друг с другом через один или несколько -О- и алкандииловую группу(С1-3), где Υ представляет собой -СН-, а Кн представляет собой -СН2-;
    Х1:
    ОКЬ, ΝΕ|„Ε0 или 8КЬ, где КЬ и Кс, каждый независимо:
    водород или алкильная(С 8), арильная(С 8), аралкильная(С 8), ацильная(С 8) группы или замещенный вариант любой из этих групп;
    при условии, что КЬ отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда КЬ отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
    К1:
    водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С 8), алкенильная(С 8), алкинильная(С 8), арильная(С 8), аралкильная(С 8), гетероарильная(С 8), гетероаралкильная(С 8), ацильная(С 8), алкоксильная(С 8), арилоксильная(С 8), ацилоксильная(С 8), алкиламиновая(С 8), ариламиновая(С 8), амидная группа(С 8) или замещенный вариант любой из этих групп;
    К2:
    циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С 8), алкенильная(С 8), алкинильная(С 8), арильная(С 8), гетероарильная(С 8), ацильная(С 8), алкоксильная(С 8), арилоксильная(С 8), ацилоксильная(С 8), алкиламиновая(С 8), ариламиновая(С 8), амидная(С 8) группы или замещенный вариант любой из этих групп, или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  6. 6. Соединение по п.2, которое определяется формулой
    - 100 020156 где К,:
    водород, гидроксильная группа, галоид, изоиндолин-2-ил или циановая группа или аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоалкильная группа,С<12,, алкенильная группа,,; 12, алкинильная группа,; 12, арильная группа,; 12, аралкильная группа,С<12,, гетероарильная группа,; 12, гетероаралкильная группа,С<12,, ацильная группа,С<12,, алкоксильная группа,; 12, алкенилоксильная группа,С<12,, алкинилоксильная группа,С<12,, арилоксильная группа,,; 12,, аралкоксильная группа,С<12,, гетероарилоксильная группа,; 12, гетероаралкоксильная группа,С<12,, ацилоксильная группа^^,, алкиламиновая группа^^,, диалкиламиновая группа,С<12,, алкениламиновая группа,С<12,, алкиниламиновая группа,С<12,, ариламиновая группа,С<12,, аралкиламиновая группа,С<12,, гетероариламиновая группа^^,, гетероаралкиламиновая группа,С<12,, амидная группа,С<12,, арилсульфонильная группа,С<12,, арилсульфинильная группа,С<12,, алкилфосфатная группа^^,, диалкилфосфатная группа,,; 12, или замещенный вариант любой из этих групп;
    К2:
    циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная,С<8,, алкенильная,С<8,, алкинильная,С<8,, арильная,С<8,, гетероарильная,С<8,, ациль ная,С<8,, алкоксильная,С<8,, арилоксильная,С<8,, ацилоксильная,С<8,, алкиламиновая,С<8,, ариламиновая,С<8,, амидная,С<8, группы или замещенный вариант любой из этих групп, или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  7. 7. Соединение по п.2, которое определяется формулой группа, галоид, где К,:
    водород, гидроксильная изоиндолин-2-ил или циановая группа или аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоалкильная группа,С<12,, алкенильная группа^^,, алкинильная группа^^,, арильная группа^^,, аралкильная группа,С<12,, гетероарильная группа^^,, гетероаралкильная группа,С<12,, ацильная группа,С<12,, алкоксильная группа^^,, алкенилоксильная группа,С<12,, алкинилоксильная группа,С<12,, арилоксильная группа^^,, аралкоксильная группа,С<12,, гетероарилоксильная группа^^,, гетероаралкоксильная группа,С<12,, ацилоксильная группа^^,, алкиламиновая группа^^,, диалкиламиновая группа,С<12,, алкениламиновая группа,С<12,, алкиниламиновая группа,С<12,, ариламиновая группа,С<12,, аралкиламиновая группа,С<12,, гетероариламиновая группа^^,, гетероаралкиламиновая группа,С<12,, амидная группа,С<12,,
    - 101 020156 арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп, или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  8. 8. Соединение по п.2, которое определяется формулой где Υ - алкандииловая группа(С<3) или замещенная алкандииловая группа(С<3);
    Ва:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил или циановая группа или алкильная группа,·С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<!2), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа^;<12), ацильная группЗ(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп;
    В2:
    циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ациль ная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп, или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  9. 9. Соединение по п.2, которое определяется формулой галоид, где Ва:
    водород, гидроксильная группа, изоиндолин-2-ил или циановая группа или аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоалкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группЗ(с<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилок
    - 102 020156 сильная группа.·,; 1;, аралкоксильная группа.·С 1;,. гетероарилоксильная группа.·,; 1;,. гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа^; 12, алкиламиновая группа^; 12, диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа^.ί12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп, или его фармацевтически приемлемые соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  10. 10. Соединение следующей формулы:
    галоид, где Яа:
    водород, гидроксильная группа, изоиндолин-2-ил или циановая группа или аминовая группа, фосфатная группа, 1,3-диоксоалкильная группа(С<12), алкенильная группа^.ί12), алкинильная группа^.ί12), арильная группа^.ί12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилоксильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С 12,, алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С 12,, гетероаралкиламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), арилсульфинильная группа(С<12), алкилфосфатная группа(С<12), диалкилфосфатная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп, или его соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  11. 11. Соединение по п.2, которое определяется формулой где Яа - гидроксильная группа, циановая группа, ацильная группа(С<8), ацилоксильная группа(С<8), или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  12. 12. Соединение по п.2, которое определяется формулой где Яа - гидроксильная группа, циановая группа, ацильная группа(С 8), ацилоксильная группа(С 8) или амидная группа(С 8), или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  13. 13. Соединение по п.2, которое определяется формулой
    - 103 020156 где Ка - гидроксильная группа, циановая группа, ацильная группа(С 8), ацилоксильная группа(С 8), или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  14. 14. Соединение по п.2, которое определяется формулой где Ка - алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12) или амидная группа(С 12) или замещенный вариант любой из этих групп.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-5 и 8, в котором Υ представляет собой алкандииловую группу(С1-4) или замещенную алкандииловую группу(С1-4).
  16. 16. Соединение по п.15, в котором Υ представляет собой -СН2-.
  17. 17. Соединение по п.15, в котором Υ представляет собой -С(ОН)НСН2-.
  18. 18. Соединение по п.1 или 2, в котором Υ представляет собой -С^С-.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1, 2, 4 и 5, в котором Х1 представляет собой ОКЬ, а Кь отсутствует.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4, в котором Х2 представляет собой водород.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-13, в котором Ка представляет собой -ОН.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-13, в котором Ка представляет собой -СК
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой -С1.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой -Вг.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой -Н.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой ацильную группу,-С|-6, или замещенную ацильную группу(С1-6).
  27. 27. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой ацильную группу(С4-6) или замещенную ацильную группу(С4-6).
  28. 28. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой ацильную группу(С1-4) или замещенную ацильную группу(С1-4).
  29. 29. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой ацильную группу(С1-3) или замещенную ацильную группу(С1-3).
  30. 30. Соединение по п.29, в котором Ка выбран из группы, состоящей из -С(=О)ОН, -С(=О)ОСН3, -С(=О)1КНСН3, -С( О)КНСН;СН; и -С( О)КНСН;СЕ;.
  31. 31. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой ацилоксильную группу ,-,;1-8, или замещенную ацилоксильную группу(С1-3).
  32. 32. Соединение по п.31, в котором Ка представляет собой замещенную ацилоксильную группу(С1-3).
  33. 33. Соединение по п.31, в котором Ка представляет собой ацилоксильную группу(С2-8).
  34. 34. Соединение по любому из пп.1-14, в котором Ка представлен фторгруппой.
  35. 35. Соединение по п.34, в котором Ка представляет собой трифторметиловую группу.
  36. 36. Соединение по любому из пп.1-4 и 14, в котором Ка - алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С 12), аралкиламиновая группа(С 12), гетероариламиновая группа(С 12), гетероаралкиламиновая группа(С 12), алкилсульфониламиновая группа(С 12) или амидная группа(С 12) или замещенный вариант любой из этих групп.
  37. 37. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой арилсульфонильную группу(С 8) или арилсульфинильную группу(С 8).
  38. 38. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой -ОР(О)(ОН)2.
  39. 39. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой алкилфосфатную группу(С<12) или диалкилфосфатную группу(С<12).
  40. 40. Соединение по п.39, в котором Ка представляет собой диалкилфосфатную группу(С<8).
  41. 41. Соединение по п.40, в котором Ка представляет собой -ОР(О)(ОЕ1)2.
    - 104 020156
  42. 42. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Ка представляет собой 1,3-диоксоизоиндолин-2ил.
  43. 43. Соединение по любому из пп.1-5, в котором -Υ-К представляет собой оксиран-2-ил.
  44. 44. Соединение по любому из пп.1-5, в котором -Υ-К представляет собой 1,3-диоксолан-4-ил.
  45. 45. Соединение по любому из пп.1, 2, 4 и 5, в котором К1 представляет собой -Н, -ОН или -Р.
  46. 46. Соединение по п.45, в котором К1 представляет собой -Н.
  47. 47. Соединение по любому из пп.1-6 и 8, в котором К2 представляет собой -ΟΝ.
  48. 48. Соединение по любому из пп.1-6 и 8, в котором К2 представляет собой -сР3.
  49. 49. Соединение по любому из пп.1-6 и 8, в котором К2 представляет собой замещенную ацильную группу(С1-3).
  50. 50. Соединение по п.49, в котором К2 представляет собой -с(=О^НБ(=О)2сН3.
  51. 51. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К3 отсутствует.
  52. 52. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4, в котором К4 представляет собой метил.
  53. 53. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4, в котором К4 представляет собой гидроксиметил.
  54. 54. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором К4 и К5, каждый, представляют собой метил.
  55. 55. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором К6 и К7, каждый, представляют собой водород.
  56. 56. Соединение по п.1, в котором К8 и К9, каждый, представляют собой водород.
  57. 57. Соединение по п.1, в котором К10 и К11, каждый, представляют собой метил.
  58. 58. Соединение по п.2, в котором Υ, Ка и углеродные члены 13, 17 и 18 образуют кольцо, где Υ представлен алкандииловой группой(с=1) или замещенной алкандииловой группой(с=1) и Ка представлен -О-.
  59. 59. Соединение по любому из пп.1-5, в котором связь между атомами углерода 9 и 11 - одинарная связь.
  60. 60. Соединение по любому из пп.1-5, в котором связь между атомами углерода 9 и 11 - двойная связь.
  61. 61. Соединение по любому из пп.1-7, 15, 16, 19, 20, 26-30, 45-47, 51, 52, 54-57 и 60, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  62. 62. Соединение по п.61, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, а также в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  63. 63. Соединение по любому из пп.1-7, 15, 16, 19, 20, 26-30, 45-47, 51, 52, 54-57 и 60, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  64. 64. Соединение по п.63, которое определяется формулой
    - 105 020156 или его фармацевтически приемлемые соли, а также в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  65. 65. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 26-30, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  66. 66. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 26-30, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
    мое
  67. 67. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 12, 13, 15, 16, 19-21, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяеформулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  68. 68. Соединение по п.67, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, а также в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  69. 69. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 15, 17, 19, 20, 23, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  70. 70. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 15, 17, 19, 20, 24, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой
    - 106 020156 или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  71. 71. Соединение по п.70, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, а также в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  72. 72. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 15, 17, 19, 20, 22, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  73. 73. Соединение по любому из пп.1-5, 43, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  74. 74. Соединение по п.73, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, а также в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  75. 75. Соединение по любому из пп.1-5, 44-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  76. 76. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 12, 13, 15, 16, 19, 20, 31, 33, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой
    - 107 020156 или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  77. 77. Соединение по п.76, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, а также в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  78. 78. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 31, 32, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  79. 79. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 12, 13, 15, 16, 19, 20, 31, 33, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, ко- торое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  80. 80. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 12, 13, 15, 16, 19, 20, 31, 33, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  81. 81. Соединение по п.10, определяемое формулой или его соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  82. 82. Соединение по любому из пп.1, 2, 4, 5, 19, 20, 25, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой
    - 108 020156 или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  83. 83. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4, 5, 18-20, 25, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  84. 84. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  85. 85. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  86. 86. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 14-16, 19, 20, 36, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  87. 87. Соединение по любому из пп.1-4, 14-16, 18-20, 36, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  88. 88. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 15, 17, 19-21, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой
    - 109 020156 или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  89. 89. Соединение по любому из пп.1, 19, 20, 45-47, 51, 52, 54-59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  90. 90. Соединение по любому из пп.1-4, 14-16, 19, 20, 36, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  91. 91. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 14-16, 19, 20, 36, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  92. 92. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 14-16, 19, 20, 36, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  93. 93. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  94. 94. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое
    - 110 020156 формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  95. 95. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 14-16, 19, 20, 36, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  96. 96. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 14-16, 19, 20, 36, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  97. 97. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 42, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  98. 98. Соединение по любому из пп.1, 2, 15, 16, 19, 20, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  99. 99. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 39-41, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изоме- 111 020156 ры.
  100. 100. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 38, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  101. 101. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 14-16, 19, 20, 36, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  102. 102. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 37, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  103. 103. Соединение по п.102, которое определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, а также в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  104. 104. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 37, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, которое далее определяется формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изоме ры.
  105. 105. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 26-30, 34, 35, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изоме- 112 020156 ры.
  106. 106. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 26-29, 34, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  107. 107. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 26-29, 34, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  108. 108. Соединение по любому из пп.1-5, 8, 9, 15, 16, 19, 20, 26-30, 45-47, 51, 52, 54-57 и 59, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  109. 109. Соединение по любому из пп.1-7, 15, 16, 19, 20, 26-30, 34, 35, 45-47, 51, 52, 54-57 и 60, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
    мое
  110. 110. Соединение по любому из пп.1-7, 15, 16, 19, 20, 26-29, 34, 45-47, 51, 52, 54-57 и 60, определяеформулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
    мое
  111. 111. Соединение по любому из пп.1-7, 15, 16, 19, 20, 26-29, 34, 45-47, 51, 52, 54-57 и 60, определяеформулой ры.
    или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изоме- 113 020156
  112. 112. Соединение по любому из пп.1-7, 15, 16, 19, 20, 26-30, 45-47, 51, 52, 54-57 и 60, определяемое формулой или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  113. 113. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    метил-2-((4аК,6аЕ,бЬЗ,8аЕ,12аЗ,14аЕ,14ЬЗ)-11-циано2,2,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ьоктадекагидропицен-4а-ил)ацетат,
    2-((4аЕ,6аК,6ЬЗ,8аЕ,12аЗ,14аЕ,14ЬЗ)-11-циано2,2,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,14,14а,14Ьоктадекагидропицен-4а-ил)уксусная кислота, (4аК,6аЕ,6ЬЕ,8аЗ,12аЗ,12ЬЕ,14ЬЕ)-8а-(гидроксиметил)4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а, 5,6, 6а, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь,13,14,14 а,14Ьикозагидропицен-2 -карбонитрил, ((4а5,6аЕ,6ЬЕ,8аЕ,12аЕ,14аЕ,14Ь8)-11-циано-
    2,2, ба, 6Ь, 9, 9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
    1,2,3,4,4а,5,б,ба,6Ь,7,8,За,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4 а-ил)метилацетат, (6аК,бЬЕ,8аЕ,12аЗ,12ЬК,14ЬЕ)-4,4,6а, бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-винил3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14, 14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (6аЕ,бЬЕ,8аЗ,12а5,12ЬЕ,14ЬЕ)-8а-(аминометил)4,4,6а,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо-
    3, 4,4а, 5, 6, ба, 6Ь, 7,8,8а, 9, 10, 11,12, 12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ь- икозагидропицен-2 -карбонитрил, соль трифторуксусной кислоты (баЕ,бЬЕ,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14ЬК)8а-(аминометил)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо-
    3, 4, 4а, 5,6, ба, 6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ь- 114 020156 икоэагидропицен-2-карбонитрила, (4аН,6аН,6ЬН,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-8а((цианометиламино)метил)-4,4,ба,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13диоксо3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12, 12а, 12Ь, 13,14,14а,14Ьикоза гидропицен-2 -карбонитрил,
    Ν-(((4аЗ,баК,бЬК,12аК,14ак,14ЬЗ)-11-циано2,2,6а,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,б,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил)метансульфонамид, (4аК,6аН,бЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аЕ,14ЬК)-8а-((Н)-1,2дигидроксиэтил)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а, 5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикоза гидропицен-2 -карбонитрил,
    Ν-(((4аЗ,баК,бЪК,8аК,12аК,12ЬК,14аК,14ЬЗ)-11-циано2,2,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,б,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил)-2,2,2-трифторэтансульфонамид,
    Ν-(((4а8,баК,бЬК,12аН,14аК,14Ь8)-11-циано2,2,6а,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,б,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил)-2,2,2-трифторацетамид, (4аК,баН,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аВ,14ЬК)-8а -(метоксиметил)4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3, 4,4а, 5, б, ба, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аВ,баК,6ЬК,8аЕ,12а5,12ЬК,14аВ,14ЬВ)-8а-(2-гидроксиэтил)
    4,4,ба,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2 -карбонитрил, (4аК,баК,бЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬВ,14аВ,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь гептаметил-8а-(((5-метилизоксазол-З-ил)метиламино)метил)-3,13диоксо3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а, 12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аН,баК,бЬЕ,8аЗ,12аБ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,6Ь,11,11,14Ь
    - 115 020156 гептаметил-8а -(((2-метил-2Н-тетразол-5-ил)метиламино)метил)3,13-диоксо3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,6аК,бЬК,8аЗ,12а5,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-(фенилтиометил)-
    3,4, 4 а, 5,6, ба, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, ((4аБ,баК,6ЬК,8аК,12аК,12ЬК,14аК,14Ь5)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
    1,2, 3, 4, 4а, 5, б, 6а, 6Ь, 7,8, 8а, 9, 10, 12а, 12Ь, 13,14,14 а, 14Ь- икозагидропицен-4а-ил}метил-диэтилфосфат, трет-бутил ( (4аЗ,баК,бЬК,12аК,14аК,14ЬЗ)-11-циано
    2,2,6а,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метилкарбамат, (4аК,баК,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-(фенилсульфинилметил)3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2- карбонитрил, (4аК,бак,бЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4, ба, бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-(фенилсульфонилметил)3, 4, 4а, 5,6, 6а, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, ((4аЗ,баК,бЬК,8аК,12аК,12ЬК,14аК,14Ь8)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
    1,2, 3, 4, 4а, 5, б, ба, 6Ь,7,8, 8а, 9,10,12а, 12Ь, 13,14,14а,14Ь- икозагидропицен- 4а-ил)метил дигидрофосфат, (4аК,баК,бЬК,8аЗ,12аБ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,6а,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-3,13-диоксо-8а-((2,2,2-трифторэтиламино)метил)3, 4,4а, 5,6, 6а, 6Ъ, 7, 8,8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,бак,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ьгептаметил-8а-((К)-оксиран-2-ил)-3,13-диоксо3,4,4а, 5,6, 6а, 6Ь, 7,8,8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил,
    - 116 020156 (4аК,бак,6ЬК,8а8,12а8,12ЬК,14аК,14ЬК)-8а-((1,3диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-4,4,6а,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил3,13-диоксо3, 4,4а, 5, б, 6а, бЬ, 7,8, 8а, 9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,бак,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-За-((К)-2-бром-1гидроксиэтил)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,баК,бЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬК)-8а-((К)-2-хлор-1гидроксиэтил)-4,4,ба,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,б,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,баК,бЬК,ЗаЗ,12а8,12ЬК,14аК,14ЬК)-8а-((8)-1,3диоксолан-4-ил)-4,4,ба,6Ь,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,б,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2-карбонитрил, (4аК,бак,бЬК,ЗаЗ,12а8,12ЬК,14аК,14ЬК)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь гептаметил-3,13-диоксо-8а-(фенилсульфинилметил)3,4,4а,5,6,6а,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2 - карбонитрил, ((4а8,баК,6ЬК,8аК,12аК,12ЬК,14аК,14Ь8)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,б,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метил 2,2,2-трифторацетат, {(4а5,баК,бЬК,8аН,12аК,12ЬК,14аК,14Ь8)-11-циано2,2 , ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)метилпивалат, ((4аЗ,бак,бЬК,8аК,12аК,12ЬК,14аК,14ЬЗ)-11-циано-
    2,2, ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
    1,2,3,4,4а,5,б,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а, 14Ьикозагидропицен-4а-ил)метилбензоат, (4аК,баК,бЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬК,14аК,14ЬЕ)-8а-(2-циано-1гидроксиэтил)-4,4,ба,бЬ,11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а, 5,6, ба, 6Ь, 7,8, За, 9, 10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а, 14Ь- 117 020156 икозагидропицен-2 -карбонитрил, (4аЕ,бак,6ЬК,8аЗ,12аЗ,12ЬЕ,14аЕ,14ЬК)-8а-Этинил-4,4,ба,бЬ,
    11,11,14Ь-гептаметил-3,13-диоксо3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-2 -карбонитрил,
    2- ( (4аК, 6аЕ, бЬК, ЗаК, 12аР, 12ЬК, 14аК, 14ЬЗ) -11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а, 5,6, ба, 6Ь, 7, 8, 8а,9,10,12а,12Ъ,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)уксусная кислота, метил 2-((4аК, баЕ, 6ЬЕ,8аК,12аК,12ЬК,14аВ,14ЬЗ)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
    1.2, 3,4,4а, 5, 6, ба, 6Ь, 7, 8, 8а, 9,10, 12а, 12Ь, 13,14,14а,14Ь- икозагидропицен-4а-ил)ацетат,
    2-((4аК,6аЕ,6ЬЕ,ВаК,12аК,12ЬК,14аК,14ЬЗ)-11-циано-
    2.2, ба, 6Ь, 9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
    1.2, 3,4,4а, 5, 6, 6а, бЬ, 7, 8, 8а, 9,10,12а, 12Ь, 13,14,14а, 14Ь- икозагидропицен-4а-ил)-Ν-этилацетамид,
    2-((4аК,6аЕ,6ЬК,8аК,12аК,12ЬЕ,14аК,14ЬЗ)-11-циано2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,б,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)-Ν-(2-фторэтил)ацетамид,
    2-((4аК,баЕ,6ЬЕ,ВаК,12аЕ,12ЬЕ,14аЕ,14Ь5)-11-циано-
    2.2, ба, 6Ь, 9,9 ,12а-гептаметил-10,14-диоксо-
    1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь,13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)-Ν-(2,2-дифторэтил)ацетамид и
    2-((4аЕ, баЕ,6ЬЕ,8аЕ,12аЕ,12ЬК,14аЕ,14ЬЗ)-11-циано2,2,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10,14-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,8а,9,10,12а,12Ь, 13,14,14а,14Ьикозагидропицен-4а-ил)-Ν-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид.
  114. 114. Соединение формулы где Υ - алкандииловая группа(С 8), алкендииловая группа(С 8), алкиндииловая группа(С 8) или замещенный вариант любой из этих групп;
    Кн:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, меркаптановая группа или силильная группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа· С алкинильная группа.· С арильная группа.· С аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа.· С 12., гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С<12), алкоксильная группа.-С 12., алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилок
    - 118 020156 сильная группа(С<12), аралкоксильная группа(С<12), гетероарилоксильная группа(С<12), гетероаралкоксильная группа(С<12), ацилоксильная группа(С<12), алкиламиновая группа(С<12), диалкиламиновая группа(С<12), алкениламиновая группа(С<12), алкиниламиновая группа(С<12), ариламиновая группа(С<12), аралкиламиновая группа(С<12), гетероариламиновая группа(С<12), гетероаралкиламиновая группа(С<12), алкилсульфониламиновая группа(С<12), амидная группа(С<12), алкилтиоловая группа(С<12), алкенилтиоловая группа(С<12), алкинилтиоловая группа(С<12), арилтиоловая группа(С<12), аралкилтиоловая группа(С<12), гетероарилтиоловая группа(С<12), гетероаралкилтиоловая группа(С<12), ацилтиоловая группа(С<12), тиоацильная группа(С<12), алкилсульфонильная группа(С<12), алкенилсульфонильная группа(С<12), алкинилсульфонильная группа(С<12), арилсульфонильная группа(С<12), аралкилсульфонильная группа(С<12), алкиламмониевая группа(С<12), алкилсульфониевая группа(С<12), алкилсилильная группа(С<12) или замещенный вариант любой из этих групп;
    В1:
    водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), аралкильная(С<8), гетероарильная(С<8), гетероаралкильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или
    В2:
    водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или фторалкильная(С<8), алкенильная(С<8), алкинильная(С<8), арильная(С<8), гетероарильная(С<8), ацильная(С<8), алкоксильная(С<8), арилоксильная(С<8), ацилоксильная(С<8), алкиламиновая(С<8), ариламиновая(С<8), амидная(С<8) группы или замещенный вариант любой из этих групп, или его соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  115. 115. Соединение по п.114, которое определяется формулой или его соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  116. 116. Соединение по п.115, которое определяется формулой в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  117. 117. Соединение формулы где Υ - алкандииловая группа(С<8), алкендииловая группа(С<8), алкиндииловая группа(С<8) или замещенный вариант любой из этих групп;
    Ва:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, меркаптановая группа или силильная группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа(С<12), алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группЗ(С<12), алкоксильная группа(С<12), алкенилоксильная группа(С<12), алкинилоксильная группа(С<12), арилок
    - 119 020156 сильная группа,,· 12, аралкоксильная группа,С<12,, гетероарилоксильная группа,,; ;12,, гетероаралкоксильная группа,С<12,, ацилоксильная группа,; 12, алкиламиновая группа,·,· 12, диалкиламиновая группа,С<12,, алкениламиновая группа,С<12,, алкиниламиновая группа,С<12,, ариламиновая группа,С<12,, аралкиламиновая группа,С<12,, гетероариламиновая группа,·,· 12, гетероаралкиламиновая группа,С<12,, алкилсульфониламиновая группа,·,· 12, амидная группа,·,· 12, алкилтиоловая группа,С<12,, алкенилтиоловая группа,С<12,, алкинилтиоловая группа,·,· 12, арилтиоловая группа,·,· 12, аралкилтиоловая группа,С<12,, гетероарилтиоловая группа,С<12,, гетероаралкилтиоловая группа,·,· 12, ацилтиоловая группа,·,· 12, тиоацильная группа,·,· 12, алкилсульфонильная группа,·,· 12, алкенилсульфонильная группа,·,· 12, алкинилсульфонильная группа,·,· 12, арилсульфонильная группа,С<12,, аралкилсульфонильная группа^^,, алкиламмониевая группа^^,, алкилсульфониевая группа,С 12,, алкилсилильная группа,С 12, или замещенный вариант любой из этих групп;
    Х1:
    ΟΚ|, ΝΚι,Κ, или 8Кь, где К, и Кс, каждый независимо: водород;
    алкильная,С 8,, арильная,С 8,, аралкильная,С 8,, ацильная,С 8, группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что К, отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К, отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
    К1:
    водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа; или алкильная,С 8,, алкенильная,С 8,, алкинильная,С 8,, арильная,С 8,, аралкильная,С 8,, гетероарильная,С 8,, гетероаралкильная,С 8,, ацильная,С 8,, алкоксильная,С 8,, арилоксильная,С 8,, ацилоксильная,С 8,, алкиламиновая,С<8,, ариламиновая,С<8,, амидная,С<8, группы или замещенный вариант любой из этих групп; или
    К' - гидроксильная группа, алкоксильная группа,·,· 12, замещенная алкоксильная группа,·,· 12, арилоксильная группа,·,· 12, замещенная арилоксильная группа,·,· 12, аралкоксильная группа,·,· 12, замещенная аралкоксильная группа,·,· 12, ацилоксильная группа,·,· 12, или замещенная ацилоксильная группа,·,· 12, или его соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  118. 118. Соединение по п. 117, в котором К' представляет собой ацетилоксильную группу.
  119. 119. Соединение по п. 117, в котором К' представляет собой гидроксильную группу.
  120. 120. Соединение по п.119, которое определяется формулой или его соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  121. 121. Соединение по п.120, которое определяется формулой в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  122. 122. Соединение формулы где Υ - алкандииловая группа,С<8,, алкендииловая группа,С<8,, алкиндииловая группа,С<8, или заме- 120 020156 щенный вариант любой из этих групп;
    Ка:
    водород, гидроксильная группа, галоид, аминовая группа, нитрогруппа, циановая группа, азидная группа, меркаптановая группа или силильная группа или алкильная группа(С<12), алкенильная группа,· С 12,. алкинильная группа(С<12), арильная группа(С<12), аралкильная группа(С<12), гетероарильная группа(С<12), гетероаралкильная группа(С<12), ацильная группа(С 12), алкоксильная группа(С 12), алкенилоксильная группа(С 12), алкинилоксильная группа(С 12), арилоксильная группа(С 12), аралкоксильная группа(С 12), гетероарилоксильная группа(С 12), гетероаралкоксильная группа(С 12), ацилоксильная группа(С 12), алкиламиновая группа(С 12), диалкиламиновая группа(С 12), алкениламиновая группа(С 12), алкиниламиновая группа(С 12), ариламиновая группа(С 12), аралкиламиновая группа(С 12), гетероариламиновая группа(С 12), гетероаралкиламиновая группа(С 12), алкилсульфониламиновая группа(С 12), амидная группа(С 12), алкилтиоловая группа(С 12), алкенилтиоловая группа(С 12), алкинилтиоловая группа(С 12), арилтиоловая группа(С 12), аралкилтиоловая группа(С 12), гетероарилтиоловая группа(С 12), гетероаралкилтиоловая группа(С 12), ацилтиоловая группа(С 12), тиоацильная группа(С 12), алкилсульфонильная группа(С 12), алкенилсульфонильная группа(С 12), алкинилсульфонильная группа(С 12), арилсульфонильная группа(С 12), аралкилсульфонильная группа(С 12), алкиламмониевая группа(С 12), алкилсульфониевая группа(С 12), алкилсилильная группа(С 12) или замещенный вариант любой из этих групп;
    Х1:
    ОКь, ККьКс или 8Кь, где Кь и Кс, каждый независимо: водород;
    алкильная(С 8), арильная(С 8), аралкильная(С 8), ацильная(С 8) группы или замещенный вариант любой из этих групп; или при условии, что К| отсутствует, когда атом, с которым он связан, входит в двойную связь, а также при условии, что, когда К| отсутствует, атом, с которым он связан, входит в двойную связь;
    К1:
    водород, циановая группа, гидроксильная группа, галоид или аминовая группа или алкильная(С 8), алкенильная(С 8), алкинильная(С 8), арильная(С 8), аралкильная(С 8), гетероарильная(С 8), гетероаралкильная(С 8), ацильная(С 8), алкоксильная(С 8), арилоксильная(С 8), ацилоксильная(С 8), алкиламиновая(С 8), ариламиновая(С 8), амидная(С 8) группы или замещенный вариант любой из этих групп, или его соли, эфиры, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  123. 123. Соединение по п.122, которое определяется формулой или его соли, гидраты, сольваты, таутомеры или оптические изомеры.
  124. 124. Соединение по п.123, которое определяется формулой в основном не содержащее других своих оптических изомеров.
  125. 125. Соединение по любому из пп.1-112, в котором соединение представлено в виде фармацевтически приемлемой соли.
  126. 126. Соединение по любому из пп.1-112, в котором соединение не является солью.
  127. 127. Соединение по любому из пп.1-61, 63, 65-67, 69, 70, 72, 73, 75, 76 и 78-112, в котором соединение представлено гидратом.
  128. 128. Соединение по любому из пп.1-61, 63, 65-67, 69, 70, 72, 73, 75, 76, 78-112, в котором соединение не является гидратом.
  129. 129. Соединение по любому из пп.1-61, 63, 65-67, 69, 70, 72, 73, 75, 76 и 78-112, в котором соединение представлено сольватом.
  130. 130. Соединение по любому из пп.1-61, 63, 65-67, 69, 70, 72, 73, 75, 76 и 78-112, в котором соединение не является сольватом.
  131. 131. Соединение по любому из пп.1-10, в котором соединение представлено своим эфиром.
  132. 132. Соединение по п.131, в котором эфир получен реакций конденсации между гидроксильной
    - 121 020156 группой формулы и карбоксильно-кислотной группой биотина.
  133. 133. Соединение по любому из пп.1-10, в котором соединение не представлено своим эфиром.
  134. 134. Соединение по любому из пп.1-61, 63, 65-67, 69, 70, 72, 73, 75, 76 и 78-112, в котором соединение представлено смесью стереоизомеров.
  135. 135. Соединение по любому из пп.1-61, 63, 65-67, 69, 70, 72, 73, 75, 76 и 78-112, в котором соединение представлено преимущественно одним оптическим изомером.
  136. 136. Соединение по любому из пп.1-61, 63, 65-67, 69, 70, 72, 73, 75, 76 и 78-112, в котором соединение представлено единственным стереоизомером.
  137. 137. Соединение по любому из пп.1-113, в котором соединение является эффективным в ингибировании индуцированного ΙΡΝ-γ продуцирования NΟ в макрофагах и в котором соединение имеет величину 1С50 менее 0,2 мкМ.
  138. 138. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать продуцирование закиси азота, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-113 и фармацевтически приемлемый носитель.
  139. 139. Фармацевтическая композиция по п.138, составленная в форме, пригодной для введения любым выбранным из следующей группы путем: перорально, в жировую ткань, внутриартериально, внутрисуставно, внутричерепно, внутрикожно, внутрь поражения, внутримышечно, внутриназально, внутриокулярно, внутриперикардиально, внутрибрюшинно, внутриплеврально, внутрипростатно, внутриректально, внутрикапсульно, внутритрахейно, внутриопухолево, внутрипуповинно, внутривлагалищно, внутривенно, внутривезикулярно, внутристекловидно, липосомно, местно, в слизистую, перорально, парентерально, ректально, подконъюктивально, подкожно, подъязычно, наружно, трансбуккально, чрескожно, влагалищно, в кремах, в липидных композициях, через катетер, орошением, непрерывной инфузией, вливанием, ингаляцией, инъекцией, местной доставкой, локальной перфузией, непосредственным омыванием клеток-мишеней либо сочетанием указанного.
  140. 140. Композиция по п.139, составленная в форме, пригодной для перорального введения.
  141. 141. Композиция по п.140, выполненная в виде твердой или мягкой капсулы, таблетки, сиропа, суспензии, облатки или эликсира.
  142. 142. Композиция по п.141, где мягкая капсула представляет собой желатиновую капсулу.
  143. 143. Композиция по п.140, далее содержащая защитное покрытие.
  144. 144. Композиция по п.140, далее содержащая средство, замедляющее поглощение.
  145. 145. Композиция по п.140, далее содержащая средство, повышающее растворимость или диспергируемость.
  146. 146. Композиция по п.138, где соединение диспергировано в липосоме, масляно-водной эмульсии или водомасляной эмульсии.
  147. 147. Способ приготовления целевого соединения, имеющего формулу согласно которому проводят взаимодействие соединения формулы с окислителем для получения целевого соединения.
  148. 148. Набор, содержащий соединение по любому из пп.1-113 и инструкцию, включающую один или несколько видов информации, выбранной из группы, состоящей из указания состояния заболевания, при котором следует вводить соединение, сведений о хранении соединения, сведений о дозировке и указаний по способу введения соединения.
  149. 149. Набор по п.148, в котором комплект содержит соединение в виде множества доз.
  150. 150. Изделие, содержащее соединение по любому из пп.1-113 и упаковочные материалы.
  151. 151. Изделие по п.150, в котором упаковочные материалы содержат емкость для размещения соединения.
  152. 152. Изделие по п.151, в котором емкость содержит этикетку с указанием одного или нескольких элементов группы, содержащую информацию о состоянии болезни, при котором вводится соединение, сведения о хранении, сведения о дозировке и/или о способе введения соединения.
  153. 153. Изделие по п.150, содержащее соединение в виде множества доз.
  154. 154. Применение соединения по любому из пп.1-113 для получения лекарственного средства для
    - 122 020156 лечения заболевания с воспалительной составляющей.
  155. 155. Применение соединения по любому из пп.1-113 для лечения заболевания с воспалительной составляющей.
  156. 156. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-113 и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для лечения заболевания с воспалительной составляющей.
    Фиг. 1 — 1№Т1/2
    Фиг. 2
    Фиг. 3
    Фиг. 4
    - 123 020156
    11-6 (20 нг/мл) О о <~м 9 ώ !л Ιβ 1Л Г- 2* й Α ό О О г»? г*. А О гч © О о 4 * ч- Ч ’З’ р$ТАТЗ - 5ТАТЗ
    ЭМ8О = диметилсульфоксид
    Фиг. 5
    Фиг. 7
    ТХ63332, нМ · νν.?Τ1
    --- - У75Т1/2
    Фиг. 8
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
    - 124 -
EA201001554A 2008-04-18 2009-04-20 Антиоксидативные модуляторы воспаления: гомологизированные по с-17 производные олеанолевой кислоты EA020156B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4636608P 2008-04-18 2008-04-18
US11129408P 2008-11-04 2008-11-04
PCT/US2009/041176 WO2009129548A1 (en) 2008-04-18 2009-04-20 Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001554A1 EA201001554A1 (ru) 2011-06-30
EA020156B1 true EA020156B1 (ru) 2014-09-30

Family

ID=40852224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001554A EA020156B1 (ru) 2008-04-18 2009-04-20 Антиоксидативные модуляторы воспаления: гомологизированные по с-17 производные олеанолевой кислоты

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7943778B2 (ru)
EP (1) EP2271658B1 (ru)
JP (2) JP5588966B2 (ru)
KR (2) KR20110010611A (ru)
CN (2) CN104250280A (ru)
AU (2) AU2009237581C1 (ru)
BR (1) BRPI0911422B8 (ru)
CA (1) CA2721666C (ru)
CO (1) CO6311107A2 (ru)
CY (1) CY1118475T1 (ru)
DK (1) DK2271658T3 (ru)
EA (1) EA020156B1 (ru)
ES (1) ES2613964T3 (ru)
HK (2) HK1152713A1 (ru)
HR (1) HRP20170102T1 (ru)
HU (1) HUE033288T2 (ru)
IL (1) IL208759B (ru)
LT (1) LT2271658T (ru)
ME (1) ME02751B (ru)
MX (1) MX2010011439A (ru)
NZ (1) NZ588711A (ru)
PL (1) PL2271658T3 (ru)
PT (1) PT2271658T (ru)
RS (1) RS55631B1 (ru)
SI (1) SI2271658T1 (ru)
TW (1) TWI584808B (ru)
WO (1) WO2009129548A1 (ru)
ZA (1) ZA201007589B (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
MX356760B (es) 2008-01-11 2018-06-12 Dartmouth College Triterpenoides sinteticos y metodos de uso en el tratamiento de enfermedad.
US7915402B2 (en) 2008-04-18 2011-03-29 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring
CN102066397B (zh) 2008-04-18 2013-09-11 里亚塔医药公司 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
AU2009237579C1 (en) 2008-04-18 2016-05-12 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
WO2009129548A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
US8071632B2 (en) 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
EP3135285B1 (en) 2008-06-17 2018-08-15 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
EP2309860B1 (en) * 2008-07-22 2014-01-08 Trustees of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
EP2326329B1 (en) 2008-08-04 2017-01-11 Wyeth LLC Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
DK3000467T3 (da) 2009-04-06 2023-03-27 Wyeth Llc Behandling med neratinib mod brystkræft
PL2558105T3 (pl) 2010-04-12 2020-04-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Metylowany bardoksolon do leczenia otyłości
WO2011153315A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
EP2576586B1 (en) * 2010-06-04 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
EA025568B1 (ru) 2010-12-17 2017-01-30 Рита Фармасьютикалз, Инк. Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления
EA026847B1 (ru) 2011-03-11 2017-05-31 Рита Фармасьютикалз, Инк. C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения
PE20150160A1 (es) 2012-04-27 2015-02-19 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de 2,2-difluoropropionamida de bardoxolona metilo, formas polimorficas y metodos de uso de los mismos
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
US8981144B2 (en) 2012-05-08 2015-03-17 Trustees Of Dartmouth College Method for synthesizing 2-cyano-3,12-dioxoolean-1, 9(11)-dien-28-oic acid methyl ester and derivatives thereof
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
UY35023A (es) * 2012-09-10 2014-03-31 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados c17-alcandiilo y alquendiilo del ácido oleanólico y sus métodos de uso
DK2892911T3 (en) * 2012-09-10 2017-10-23 Reata Pharmaceuticals Inc C17 heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
WO2014040052A2 (en) * 2012-09-10 2014-03-13 Abbvie Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives and methods of use thereof
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
CN102861037B (zh) * 2012-10-26 2014-04-16 吴俊华 Gypensapogenin B在治疗动脉粥样硬化药物中的应用
CN103800902A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 中国药科大学 含有齐墩果酸的药物组合物及其医药用途
WO2014091467A2 (en) * 2012-12-16 2014-06-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of autoimmune diseases and inflammation
TW201514192A (zh) 2013-03-19 2015-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 萜類衍生物
TW201936625A (zh) 2013-04-24 2019-09-16 美商艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之2,2-二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
EA201690456A1 (ru) 2013-08-23 2016-06-30 Рита Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения и предотвращения эндотелиальной дисфункции с применением бардоксолона метила или его аналогов
US9896475B2 (en) 2014-08-26 2018-02-20 Trustees Of Dartmouth College Pyridyl analogs of 1-(2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)dien-28-oyl) imidazole
US10189791B2 (en) 2014-08-26 2019-01-29 Trustees Of Dartmouth College Pyridyl analogs of 1-(2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)dien-28-oyl) imidazole
ES2770772T3 (es) 2014-09-10 2020-07-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento y prevención de enfermedades oculares
KR20170117092A (ko) 2015-02-12 2017-10-20 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. 항산화 염증 조절제로서의 이미다졸릴 트리사이클릭 에논
CA2998681C (en) 2015-09-23 2024-02-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of il-17 and other uses
KR102475130B1 (ko) * 2016-03-31 2022-12-07 (주)아모레퍼시픽 펜타사이클릭 트리터펜 카페익 액씨드 에스터를 포함하는 피부 보습 또는 피부 미백용 조성물
BR112019009256A2 (pt) 2016-11-08 2019-07-16 Reata Pharmaceuticals Inc métodos para tratar síndrome de alport usando bardoxolona metil ou análogos do mesmo
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
CN111417384A (zh) 2017-09-14 2020-07-14 菲尼克斯生物技术公司 用于治疗神经系统病况的方法和改进的神经保护性组合物
IL285232B (en) 2017-09-14 2022-07-01 Phoenix Biotechnology Inc Preparations containing oleandrin for the treatment of viral infection
US10137138B1 (en) 2018-05-29 2018-11-27 King Saud University Sulfonylurea derivatives of oleanolic acid
WO2020163642A1 (en) * 2019-02-07 2020-08-13 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
PE20221662A1 (es) * 2019-12-19 2022-10-26 Reata Pharmaceuticals Inc Triterpenoides sinteticos con sustituyentes a base de nitrogeno en c-17 y metodos de uso de los mismos
CN111205346B (zh) * 2020-02-10 2022-01-28 中国药科大学 齐墩果酸的衍生物及其医药用途
KR20220151038A (ko) 2020-03-31 2022-11-11 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. 코로나바이러스 감염 예방를 위한 조성물
EP4009981B1 (en) 2020-03-31 2023-08-16 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating coronavirus infection
WO2021202720A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Use of triterpenoid nrf2 inhibitors
MX2022014034A (es) 2020-05-09 2023-01-11 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Métodos para tratar covid-19 con el uso de bardoxolona metilo o análogos de esta.
EP4259155A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Synthetic triterpenoids for use in therapy
TW202245795A (zh) * 2021-01-18 2022-12-01 美商瑞塔醫藥有限責任公司 合成之熊果酸衍生物及其使用方法
CN115626947A (zh) * 2022-09-27 2023-01-20 中山大学 五环三萜类天然产物的合成及其应用
CN115501237B (zh) * 2022-10-27 2023-09-05 五邑大学 齐墩果酸衍生物在制备抑菌药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101117348A (zh) * 2006-08-01 2008-02-06 浙江海正天华新药研发有限公司 A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1435622A (en) 1973-11-07 1976-05-12 Biorex Laboratories Ltd Erythrodiol derivatives
JPS5555153U (ru) 1978-10-06 1980-04-14
US4395423A (en) 1978-10-10 1983-07-26 Sterling Drug Inc. Polycyclic cyanoketones
US4634208A (en) 1983-01-31 1987-01-06 Amp Incorporated Electrical plug connector and method of terminating a cable therewith
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
DE3321117A1 (de) 1983-06-10 1984-12-13 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Magnetische multipolanordnung n-ter ordnung
IL77133A (en) 1984-12-04 1991-01-31 Lilly Co Eli Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation
US4635208A (en) 1985-01-18 1987-01-06 Hewlett-Packard Company Computer-aided design of systems
US4636308A (en) 1985-06-13 1987-01-13 Summers Don D Method and apparatus for reclaiming drilling fluids from undesirable solids in a drilling operation
US4636608A (en) 1985-11-15 1987-01-13 Benteler Corporation Laser contour cut door beams
US5013649A (en) 1986-07-01 1991-05-07 Genetics Institute, Inc. DNA sequences encoding osteoinductive products
IL84842A0 (en) 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
ZA891076B (en) 1988-02-16 1990-10-31 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
US5064823A (en) 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
CA2004695C (en) 1988-12-12 1999-08-10 Rosanne Bonjouklian Phospholipid nucleosides
WO1991015498A2 (en) 1990-04-04 1991-10-17 Nycomed Imaging As Nucleoside derivatives
SE502569C2 (sv) 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
US5606048A (en) 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
YU43193A (sh) 1992-06-22 1997-01-08 Eli Lilly And Company 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401838A (en) 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
UA41261C2 (uk) 1992-06-22 2001-09-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів
DE4308042C2 (de) 1993-03-13 2000-10-12 Alstom Energy Syst Gmbh Wälzmühle
US6025395A (en) 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
US5972703A (en) 1994-08-12 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Bone precursor cells: compositions and methods
US5599795A (en) 1994-08-19 1997-02-04 Mccann; Michael Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD)
US5521294A (en) 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
WO1998000173A2 (en) 1996-07-03 1998-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
AU720451B2 (en) 1997-01-24 2000-06-01 Conpharma As Gemcitabine derivatives
US20050276836A1 (en) 1997-06-11 2005-12-15 Michelle Wilson Coated vaginal devices for vaginal delivery of therapeutically effective and/or health-promoting agents
US5965119A (en) 1997-12-30 1999-10-12 Enzon, Inc. Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6369101B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic method to treat herpes virus infection
US6485756B1 (en) 1999-04-06 2002-11-26 Collaborative Technologies, Inc. Stable, homogeneous natural product extracts containing polar and apolar fractions
PT1178952E (pt) 1999-05-14 2007-12-04 Univ California Novos moduladores da interleucina-1 e do factor alfa de necrose tumoral, síntese dos referidos moduladores e métodos de utilização dos referidos moduladores
EP1105730B1 (en) 1999-06-25 2008-01-23 Roche Diagnostics Operations, Inc. Enzyme inhibition immunoassay
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
JP2001240573A (ja) * 2000-03-01 2001-09-04 Meiji Seika Kaisha Ltd トリテルペン誘導体及び肝疾患治療剤
WO2002003996A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 RAJKUMAR, Sujatha Use of dammarane-type tritepenoid saporins
AU2001294959A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Robert M. Carlson Triterpenes having antibacterial activity
US6951847B2 (en) 2000-09-29 2005-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating fungal infections using lupeol
EP1322661A1 (en) 2000-09-29 2003-07-02 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having fungicidal activity against yeast
US6878751B1 (en) 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
CA2430454A1 (en) 2000-11-28 2002-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Cddo-compounds and combination therapies thereof
AU2002308701A1 (en) 2001-05-14 2002-11-25 University Of Maryland, Baltimore Novel alanine transaminase enzyme and methods of use
CN1240102C (zh) 2001-10-31 2006-02-01 东芝照明技术株式会社 灯泡形荧光灯和照明器具
CN1615131A (zh) 2001-11-23 2005-05-11 中外制药株式会社 肿瘤靶向酶的鉴定方法
US7176237B2 (en) 2002-01-15 2007-02-13 The Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
EP1465914B1 (en) 2002-01-18 2008-12-17 Regents Of The University Of Minnesota Triterpene quaternary salts as biologically active surfactants
AU2003303128A1 (en) * 2002-05-13 2004-08-13 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
EP1567169A4 (en) 2002-11-04 2009-10-21 Xenoport Inc GEMCITABINE PROMOTERS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US20050014730A1 (en) 2003-04-02 2005-01-20 Carlson Robert M. Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
WO2005042002A2 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Entelos, Inc. Treatment of rhematoid arthritis with flip antagonists
US8288439B2 (en) 2003-11-04 2012-10-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods and compositions for the inhibition of HIV-1 replication
ZA200604862B (en) 2003-12-22 2007-10-31 Alcon Inc Agents for treatment of glaucomatous retinopathy and optic neuropathy
US20060258752A1 (en) 2004-02-12 2006-11-16 Vander Jagt David L Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors
JP2005314381A (ja) 2004-03-30 2005-11-10 Anges Mg Inc 増殖性腎疾患の予防・治療・改善剤
EP1811840B1 (en) 2004-09-07 2016-04-13 May Sung Mak Anti-tumor compounds with angeloyl groups
US7714726B2 (en) 2005-05-06 2010-05-11 Dominic M. Kotab Semi-transparent RFID tags
JP2006347952A (ja) * 2005-06-16 2006-12-28 Yoshihiro Futamura リパーゼ活性化作用を呈するアントラキノン誘導体、それからなる抗肥満薬、食品製剤及び化粧品
CA2614110A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
DE102005041613A1 (de) 2005-09-01 2007-03-08 Ergonex Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom
JP5558719B2 (ja) 2005-12-12 2014-07-23 モサメディックス・ビー．ブイ． 治療および診断におけるプレターゲッティングに適したアネキシン誘導体
WO2007112043A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Advanced Life Sciences Inc. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin
US20070249561A1 (en) 2006-04-25 2007-10-25 Taylor Bradley K Pharmacological method for treatment of neuropathic pain
CA2653726C (en) 2006-06-27 2015-05-12 Wellington Laboratories Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives
JP2008110962A (ja) 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008016095A1 (fr) 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMÈDE PRÉVENTIF OU CURATIF POUR LES KÉRATOCONJONCTIVITES CONTENANT UN ACTIVATEUR DE Nrf2 EN TANT QUE MATIÈRE ACTIVE
WO2008063318A2 (en) 2006-10-12 2008-05-29 The Texas A & M University System And Safe Et Al Betulinic acid, derivatives and analogs thereof and uses therefor
WO2008064132A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
US7714012B2 (en) 2006-11-17 2010-05-11 Trustees Of Dartmouth University Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs)
US20110112196A1 (en) 2007-02-08 2011-05-12 Matvey E Lukashev Nrf2 screening assays and related methods and compositions
WO2008111497A1 (ja) 2007-03-08 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
WO2009023845A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
US9012439B2 (en) 2007-10-29 2015-04-21 University Of Rochester Use of electrophilic compounds for inducing platelet production or maintaining platelet function
MX356760B (es) 2008-01-11 2018-06-12 Dartmouth College Triterpenoides sinteticos y metodos de uso en el tratamiento de enfermedad.
US8071632B2 (en) 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
WO2009129548A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
CN102066397B (zh) 2008-04-18 2013-09-11 里亚塔医药公司 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
US7915402B2 (en) 2008-04-18 2011-03-29 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring
AU2009237579C1 (en) 2008-04-18 2016-05-12 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
EP2309860B1 (en) 2008-07-22 2014-01-08 Trustees of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
PL3254675T3 (pl) 2009-02-13 2019-09-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje doustne o opóźnionym uwalnianiu, zawierające amorficzny cddo-me
RU2401273C1 (ru) 2009-03-30 2010-10-10 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) Противоопухолевое средство тритерпеновой природы, полученное путем модификации глицирретовой кислоты
PL2558105T3 (pl) 2010-04-12 2020-04-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Metylowany bardoksolon do leczenia otyłości
BR112013019419A2 (pt) 2011-01-31 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv
EA026847B1 (ru) 2011-03-11 2017-05-31 Рита Фармасьютикалз, Инк. C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения
CN208692323U (zh) 2018-08-13 2019-04-05 深圳市优维尔科技有限公司 一种抽吸装置
US11133308B2 (en) 2019-05-03 2021-09-28 International Business Machines Corporation Uniform work function metal recess for vertical transistor complementary metal oxide semiconductor technology

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101117348A (zh) * 2006-08-01 2008-02-06 浙江海正天华新药研发有限公司 A环和c环多氧化取代的五环三萜及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAS, M.C. ET AL.: "Triterpenoid sapogenols from the leaves of Careya Arborea: structure of Careyagenolide". PHYTOCHEMISTRY, vol. 21, no. 8, 1982, pages 2069-2073, XP002537848, compounds 8, 9 *
GOPALA RAO, M.: "Chemistry of saponins: part IV - A new triterpene Sapogenin, Castanogenol from the Bark Castanospermum Australe". INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 7, 1969, pages 1203-1208, XP008108497, compound IV *
HONDA, T. ET AL.: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, 2004, pages 4923-4932, XP002537851, the whole document *
JAYASINGHE, L. ET AL.: "Triterpenoids from Anamirta Cocculus". PHYTOCHEMISTRY, vol. 34, no. 4, 1993, pages 1111-1116, XP002537846, compounds 2D-2E *
LIBY, K. ET AL.: CANCER RESEARCH, vol. 67, no. 6, 2007, pages 2414-2419, XP002537850, the whole document *
MALLAVAPARU, G.R. ET AL.: "Maslinic lactone from the heartwood of Terminalia Alata". JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, vol. 46, no. 6, 1983, pages 930-931, XP002537849, the whole document *
SUN H. ET AL.: "Structure-activity relationships of oleonane- and ursane-type triterpenoids". BOTANICAL STUDIES, vol. 47, no. 4, 1 October, 2006 (2006-10-01), pages 339-368, XP008108435, the whole document *
ULUBELEN A.: "Triterpenoids of Salvia Horminum, constitution of a new diol". PHYTOCHEMISTRY, vol. 16, 1977, pages 790-791, XP002537847, compounds 1, 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
LT2271658T (lt) 2017-02-27
DK2271658T3 (en) 2017-02-06
KR20110010611A (ko) 2011-02-01
US8394967B2 (en) 2013-03-12
HK1203968A1 (en) 2015-11-06
NZ588711A (en) 2012-10-26
CN104250280A (zh) 2014-12-31
AU2009237581B2 (en) 2014-07-10
AU2009237581A1 (en) 2009-10-22
ZA201007589B (en) 2013-09-25
RS55631B1 (sr) 2017-06-30
AU2009237581C1 (en) 2014-12-04
HK1152713A1 (en) 2012-03-09
IL208759A0 (en) 2010-12-30
CN102066398A (zh) 2011-05-18
BRPI0911422B1 (pt) 2021-02-02
TWI584808B (zh) 2017-06-01
CY1118475T1 (el) 2017-07-12
ME02751B (me) 2018-01-20
CN102066398B (zh) 2014-09-10
CA2721666A1 (en) 2009-10-22
PT2271658T (pt) 2017-02-13
HRP20170102T1 (hr) 2017-03-24
US20100041904A1 (en) 2010-02-18
CA2721666C (en) 2017-05-23
BRPI0911422B8 (pt) 2021-05-25
KR101782020B1 (ko) 2017-09-26
JP5588966B2 (ja) 2014-09-10
AU2014224098A1 (en) 2014-10-02
EP2271658A1 (en) 2011-01-12
US7943778B2 (en) 2011-05-17
US9249089B2 (en) 2016-02-02
IL208759B (en) 2018-08-30
BRPI0911422A2 (pt) 2017-12-05
ES2613964T3 (es) 2017-05-29
US20110245206A1 (en) 2011-10-06
WO2009129548A1 (en) 2009-10-22
TW201004626A (en) 2010-02-01
CO6311107A2 (es) 2011-08-22
EA201001554A1 (ru) 2011-06-30
JP2011518192A (ja) 2011-06-23
KR20160127172A (ko) 2016-11-02
JP2015028019A (ja) 2015-02-12
SI2271658T1 (sl) 2017-03-31
HUE033288T2 (en) 2017-11-28
MX2010011439A (es) 2011-01-25
EP2271658B1 (en) 2016-11-09
US20140066408A1 (en) 2014-03-06
PL2271658T3 (pl) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020156B1 (ru) Антиоксидативные модуляторы воспаления: гомологизированные по с-17 производные олеанолевой кислоты
EA019263B1 (ru) Антиоксидативные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с аминовыми и другими модификациями на с-17
EA020467B1 (ru) Соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и фармацевтическая композиция на их основе
TWI442925B (zh) 抗氧化性發炎調節劑：ｃ－環飽和之齊墩果酸衍生物
AU2014257072C1 (en) 2,2-difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof
ES2449396T3 (es) Cianoenonas monocíclicas y métodos de uso de las mismas
TW201004627A (en) Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
NZ749873B2 (en) 2,2-Difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof
KR20160128444A (ko) Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체