BR112013019419A2 - triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv - Google Patents
triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013019419A2 BR112013019419A2 BR112013019419A BR112013019419A BR112013019419A2 BR 112013019419 A2 BR112013019419 A2 BR 112013019419A2 BR 112013019419 A BR112013019419 A BR 112013019419A BR 112013019419 A BR112013019419 A BR 112013019419A BR 112013019419 A2 BR112013019419 A2 BR 112013019419A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- substituted
- cycloalkyl
- coor
- Prior art date
Links
- 0 C*Cc1c[s]c(C(CBr)=O)c1 Chemical compound C*Cc1c[s]c(C(CBr)=O)c1 0.000 description 6
- CMPYJTJHPWDHPF-UHFFFAOYSA-N C=S1(CCN(CCN(CCN(CC2)CCS2(=O)=O)S(c2ccccc2[N+]([O-])=O)(=O)=O)CC1)=O Chemical compound C=S1(CCN(CCN(CCN(CC2)CCS2(=O)=O)S(c2ccccc2[N+]([O-])=O)(=O)=O)CC1)=O CMPYJTJHPWDHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFYSWZBSMZWDLU-AJDJLAMESA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CC(CO)N1C(N[C@@](CC[C@H]1C(C)=C)(CC2)[C@H]1[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@]1(C)[C@@H]2C(C)(C)C(c(cc2)ccc2C(O)=O)=CC1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC(CO)N1C(N[C@@](CC[C@H]1C(C)=C)(CC2)[C@H]1[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@]1(C)[C@@H]2C(C)(C)C(c(cc2)ccc2C(O)=O)=CC1)=O)=O CFYSWZBSMZWDLU-AJDJLAMESA-N 0.000 description 1
- WPWXYQIMXTUMJB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CC(CN)CCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CC(CN)CCC1)=O WPWXYQIMXTUMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGIMWQYOELXDTN-XUCDLPQSSA-N CC(C)(C)OC(N1CCN(CCN[C@@](CC[C@H]2C(C)=C)(CC3)[C@H]2[C@@H](CC2)[C@]3(C)[C@](C)(CC3)[C@H]2[C@]2(C)[C@@H]3C(C)(C)C(c(cc3)ccc3C(OC)=O)=CC2)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CCN[C@@](CC[C@H]2C(C)=C)(CC3)[C@H]2[C@@H](CC2)[C@]3(C)[C@](C)(CC3)[C@H]2[C@]2(C)[C@@H]3C(C)(C)C(c(cc3)ccc3C(OC)=O)=CC2)CC1)=O YGIMWQYOELXDTN-XUCDLPQSSA-N 0.000 description 1
- BZVOWLLUSUCPQH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCN(CCN(CC1)CCS1(=O)=O)S(c(cccc1)c1[N+]([O-])=O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCN(CCN(CC1)CCS1(=O)=O)S(c(cccc1)c1[N+]([O-])=O)(=O)=O BZVOWLLUSUCPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYCNGJJMNULJH-BSYIVMBMSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(C)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)C2(C)[C@](C)(CC2)C1[C@@H](CCC1)[C@@]21NC(NCCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(C)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)C2(C)[C@](C)(CC2)C1[C@@H](CCC1)[C@@]21NC(NCCCN(CC1)CCS1(=O)=O)=O RMYCNGJJMNULJH-BSYIVMBMSA-N 0.000 description 1
- BYFWKCDJCLTLBM-GTONIMKMSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=C)=CCC1(C)[C@@H](CC1)C2(C)[C@](C)(CC2)C1[C@@H](CCC1)[C@@]21NCC(OC)OC Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=C)=CCC1(C)[C@@H](CC1)C2(C)[C@](C)(CC2)C1[C@@H](CCC1)[C@@]21NCC(OC)OC BYFWKCDJCLTLBM-GTONIMKMSA-N 0.000 description 1
- MNFVZIIURAZSLZ-OGLXQLRPSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CCC1(C)[C@@H](CC1)C2(C)[C@](C)(CC2)C1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)C21NC(N1CCN(CCO)CCC1)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CCC1(C)[C@@H](CC1)C2(C)[C@](C)(CC2)C1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)C21NC(N1CCN(CCO)CCC1)=O MNFVZIIURAZSLZ-OGLXQLRPSA-N 0.000 description 1
- ZYBCLQQSEUZZED-ICBGNPMMSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)C21NC(N(C)C)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)C21NC(N(C)C)=O ZYBCLQQSEUZZED-ICBGNPMMSA-N 0.000 description 1
- ZMCUXSIHSNVOKK-AWFFXWOISA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC(N(CC1)CCNC1=O)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC(N(CC1)CCNC1=O)=O ZMCUXSIHSNVOKK-AWFFXWOISA-N 0.000 description 1
- NTAKKJSTVQUWCH-LTJMNYHZSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC(N(CCN(CC1)CCS1(=O)=O)CCO)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC(N(CCN(CC1)CCS1(=O)=O)CCO)=O NTAKKJSTVQUWCH-LTJMNYHZSA-N 0.000 description 1
- ZHZLXPYNSCWUGX-WECSNRJHSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC(N1CCNCCC1)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NC(N1CCNCCC1)=O ZHZLXPYNSCWUGX-WECSNRJHSA-N 0.000 description 1
- FJAHWJQZJGTMDZ-ZTESCHFWSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN1CCNCC1 Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(O)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN1CCNCC1 FJAHWJQZJGTMDZ-ZTESCHFWSA-N 0.000 description 1
- YWAOPMYURACBJP-AEHFSTAXSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(OC)=O)=CCC1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)C21N Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(OC)=O)=CCC1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)C21N YWAOPMYURACBJP-AEHFSTAXSA-N 0.000 description 1
- IPIRSMVRVCTSMT-LMEOTBJMSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(OC)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)C1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN1CCNCC1 Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(OC)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)C1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCN1CCNCC1 IPIRSMVRVCTSMT-LMEOTBJMSA-N 0.000 description 1
- VCXLWWRJSXCITP-LTJMNYHZSA-N CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(OC)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21C(OCc1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)([C@@H]1CC2)C(c(cc3)ccc3C(OC)=O)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21C(OCc1ccccc1)=O VCXLWWRJSXCITP-LTJMNYHZSA-N 0.000 description 1
- OZDGCZFIPJWANN-YSOXPGEDSA-N CC(C)[C@H](CC1)[C@H](C2CC3)C1(CNS(Cc1ccccn1)(=O)=O)CC[C@@]2(C)[C@](C)(CC1)[C@H]3[C@]2(C)[C@@H]1C(C)(C)C(c(cc1)ccc1C(OC)=O)=CC2 Chemical compound CC(C)[C@H](CC1)[C@H](C2CC3)C1(CNS(Cc1ccccn1)(=O)=O)CC[C@@]2(C)[C@](C)(CC1)[C@H]3[C@]2(C)[C@@H]1C(C)(C)C(c(cc1)ccc1C(OC)=O)=CC2 OZDGCZFIPJWANN-YSOXPGEDSA-N 0.000 description 1
- ZHZFFVWTXNMKOX-HATMSISTSA-N CC(C)[C@H](CC1)[C@H]([C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC4)[C@H]2[C@@](C)(CC2)[C@@H]4C(C)(C)[C@H]2c(cc2)ccc2C(O)=O)[C@]13NCC(N)=O Chemical compound CC(C)[C@H](CC1)[C@H]([C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC4)[C@H]2[C@@](C)(CC2)[C@@H]4C(C)(C)[C@H]2c(cc2)ccc2C(O)=O)[C@]13NCC(N)=O ZHZFFVWTXNMKOX-HATMSISTSA-N 0.000 description 1
- UIIJREUYPWWNJL-SURDBHNVSA-N CC(C)[C@H](CC1)[C@H]([C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC4)[C@H]2[C@@](C)(CC2)[C@@H]4C(C)(C)[C@H]2c(cc2)ccc2C(O)=O)[C@]13NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound CC(C)[C@H](CC1)[C@H]([C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC4)[C@H]2[C@@](C)(CC2)[C@@H]4C(C)(C)[C@H]2c(cc2)ccc2C(O)=O)[C@]13NCCN(CC1)CCS1(=O)=O UIIJREUYPWWNJL-SURDBHNVSA-N 0.000 description 1
- AOVNSOUBJBEOEL-CCNIEAMXSA-N CC(C)[C@H](CC1)[C@H]([C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC4)[C@H]2[C@@](C)(CC2)[C@@H]4C(C)(C)[C@H]2c(cc2)ccc2C(OC)=O)[C@]13C(O)=O Chemical compound CC(C)[C@H](CC1)[C@H]([C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC4)[C@H]2[C@@](C)(CC2)[C@@H]4C(C)(C)[C@H]2c(cc2)ccc2C(OC)=O)[C@]13C(O)=O AOVNSOUBJBEOEL-CCNIEAMXSA-N 0.000 description 1
- FEHTWPWLFAYUAA-VCKSRYCHSA-N CC(C)[C@H](CC1)[C@H]([C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC4)[C@H]2[C@@](C)(CC2)[C@@H]4C(C)(C)[C@H]2c(cc2)ccc2C(OC)=O)[C@]13NCCN(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound CC(C)[C@H](CC1)[C@H]([C@@H](CC2)[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC4)[C@H]2[C@@](C)(CC2)[C@@H]4C(C)(C)[C@H]2c(cc2)ccc2C(OC)=O)[C@]13NCCN(CC1)CCS1(=O)=O FEHTWPWLFAYUAA-VCKSRYCHSA-N 0.000 description 1
- VSPIBFCFZRMAOI-CMQYHYPCSA-N CCc(cc1)ccc1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCNS(C)(=O)=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1C(C(C)(C)[C@@H]1CC2)=CC[C@]1(C)[C@@H](CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C(C)=C)[C@@]21NCCNS(C)(=O)=O VSPIBFCFZRMAOI-CMQYHYPCSA-N 0.000 description 1
- ZXMCFDKIKJIYDX-XPGGRJDFSA-N CCc1c[s]c(N[C@@](CC[C@H]2C(C)=C)(CC3)[C@H]2[C@@H](CC2)[C@]3(C)[C@](C)(CC3)[C@H]2[C@]2(C)[C@@H]3C(C)(C)C(c(cc3)ccc3/C(/OC)=[O]/CCC(CN([C@@](CC[C@H]3C(C)=C)(CC4)[C@H]3[C@@H](CC3)[C@]4(C)[C@](C)(CC4)[C@H]3[C@]3(C)[C@@H]4C(C)(C)C(c(cc4)ccc4C(OC)=O)=CC3)c3nc(CC)c[s]3)=O)=CC2)n1 Chemical compound CCc1c[s]c(N[C@@](CC[C@H]2C(C)=C)(CC3)[C@H]2[C@@H](CC2)[C@]3(C)[C@](C)(CC3)[C@H]2[C@]2(C)[C@@H]3C(C)(C)C(c(cc3)ccc3/C(/OC)=[O]/CCC(CN([C@@](CC[C@H]3C(C)=C)(CC4)[C@H]3[C@@H](CC3)[C@]4(C)[C@](C)(CC4)[C@H]3[C@]3(C)[C@@H]4C(C)(C)C(c(cc4)ccc4C(OC)=O)=CC3)c3nc(CC)c[s]3)=O)=CC2)n1 ZXMCFDKIKJIYDX-XPGGRJDFSA-N 0.000 description 1
- HFKXVODHWYBIFZ-XMTGFFBXSA-N C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C(O)=O)O[C@H]1OC(c(cc2)ccc2C(C(C)(C)[C@@H]2CC3)=CC[C@]2(C)[C@@H](CC2)[C@]3(C)[C@](C)(CC3)[C@H]2[C@@H]([C@@H](CC2)C(C)=C)[C@@]32NCCN(CC2)CCS2(=O)=O)=O)O)[C@H]1O Chemical compound C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C(O)=O)O[C@H]1OC(c(cc2)ccc2C(C(C)(C)[C@@H]2CC3)=CC[C@]2(C)[C@@H](CC2)[C@]3(C)[C@](C)(CC3)[C@H]2[C@@H]([C@@H](CC2)C(C)=C)[C@@]32NCCN(CC2)CCS2(=O)=O)=O)O)[C@H]1O HFKXVODHWYBIFZ-XMTGFFBXSA-N 0.000 description 1
- ISPOZNMVMDLTSB-KIIFDVQJSA-N C[C@@](CC[C@H]1C(C)=C)(CC2)[C@H]1[C@@](C)(CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@]1(C)[C@@H]2C(C)(C)C(c(cc2)ccc2C(O)=O)=CC1 Chemical compound C[C@@](CC[C@H]1C(C)=C)(CC2)[C@H]1[C@@](C)(CC1)[C@]2(C)[C@](C)(CC2)[C@H]1[C@]1(C)[C@@H]2C(C)(C)C(c(cc2)ccc2C(O)=O)=CC1 ISPOZNMVMDLTSB-KIIFDVQJSA-N 0.000 description 1
- KWGFISNERABFPJ-UHFFFAOYSA-N O=S1(CCN(CCCl)CC1)=O Chemical compound O=S1(CCN(CCCl)CC1)=O KWGFISNERABFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N OC(c1ccccc1)=O Chemical compound OC(c1ccccc1)=O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTJGHVBECOGEU-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccccc1S(N(CCN(CC1)CCS1(=O)=O)CCO)(=O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccccc1S(N(CCN(CC1)CCS1(=O)=O)CCO)(=O)=O)=O MGTJGHVBECOGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Abstract
resumo patente de invenção: para "triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv". são mencionados compostos tendo propriedades de fármaco e bioinfluência, suas composições farmacêuticas e métodos de uso. em particular, triterpenoides modificados por c-17 e c-3 que possuem única atividade antiviral são fornecidos como inibidores de maturação de hiv, como representado por compostos de fórmulas i, ii e iii: ; ; e . estes compostos são úteis para o tratamento de hiv e aids.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para TRITERPENOIDES MODIFICADOS POR C-17 e C-3 COM ATIVIDADE INIBITÓRIA DE MATURAÇÃO DE HIV.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a novos compostos úteis contra HIV e, mais particularmente, a compostos derivados de ácido betulínico e outros compostos estrutural mente relacionados que são úteis como inibidores de maturação de HIV, e a composições farmacêuticas contendo os mesmos, bem como a métodos paa sua preparação.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [002] A infecção de HIV-1 (vírus-1 da imunodeficiência humana) permanece o maior problema médico, com uma estimativa de 45 a 50 milhões de pessoas infectadas mundialmente no final de 2010. O número de casos de HIV e AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida) elevou-se rapidamente. Em 2005, aproximadamente 5,0 milhões de novas infecções foram reportadas, e 3,1 milhões de pessoas morreram de AIDS. Atualmente os fármacos disponíveis para o tratamento de HIV incluem inibidores de transcriptase reversa (RT) de nucleosídeo ou combinações de única pílula aprovadas: zidovudina (ou AZT ou Retrovir®), didanosina (ou Videx®), estavudina (or Zerit®), lamivudina (ou 3TC ou Epivir®), zalcitabina (ou DDC ou Hivid®), sucinato de abacavir (ou Ziagen®), sal de fumarato de disoproxila de Tenofovir (ou Viread®), entricitabina (ou FTC - Emtriva®), Combivir® (contém -3TC mais AZT), Trizivir® (contém abacavir, lamivudina, e zidovudina), Epzicom® (contém abacavir e lamivudina), Truvada® (contém Viread® e Emtriva®); inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo: nevirapina (ou Viramune®), delavirdina (ou Rescriptor®) e efavirenz (or Sustiva®), Atripla® (Truvada® + Sustiva®), e etravirina, e inibidores de protease peptidomimética ou formulações aprovadas: saquinavir, indinavir,
2/495 ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir e Ritonavir), darunavir, atazanavir (Reyataz®) e tipranavir (Aptivus®) e cobicistate, e inibidores de integrase tal como raltegravir (Isentress®), e inibidores de entrada, tais como enfuvirtida (T-20) (Fuzeon®) e maraviroc (Selzentry®).
[003] Cada destes fármacos pode apenas transitoriamente coibir a replicação viral se usado sozinho. Entretanto, quando usados em combinação, estes fármacos têm um profundo efeito sobre viremia e progressão de doença. De fato, significantes reduções em taxas de morte entre pacientes de AIDS foram recentemente documentadas como uma consequência da aplicação difundida de terapia de combinação. Entretanto, a despeito destes resultados impressionantes, 30 a 50% de pacientes podem final mente não obter êxito em terapias de fármaco de combinação. Potência de fármaco insuficiente, não aceitação, penetração de tecidos restrita e limitações específicas de fármaco dentro de certos tipos celulares (por exemplo, a maioria dos análogos de nucleosídeo não pode ser fosforilada em células em repouso) pode ser responsável pela incompleta supressão de viroses sensíveis. Além disso, a alta taxa de replicação e rápida renovação de HIV-1 combinado com a frequente incorporação de mutações, leva ao aparecimento de variantes resistentes ao fármaco e falências de tratamento quando concentrações de fármaco sub-ideais estão presentes. Portanto, novos agentes anti-HIV que exibem padrões de resistência distintos, e farmacocinética favorável, bem como perfis de segurança são necessários para fornecer mais opções de tratamento. Inibições de fusão de HIV melhorados e Antagonistas de correceptor de entrada de HIV são dois exemplos de novas classes de agentes anti-HIV também sendo estudadas por diversos investigadores.
[004] Inibidores de ligação de HIV são outra subclasse de compostos antivirals que se ligam à glicoproteína gp120 de superfície de
21245392v1
3/495
HIV, e interferem com a interação entre a proteína gp120 de superfície e o receptor de célula hospedeira CD4. Desse modo, eles impedem o HIV de ligar-se à célula T CD4 humana, e bloqueiam a replicação de HIV no primeiro estágio do ciclo de vida de HIV. As propriedades de inibidores de ligação de HIV melhoraram em um esforço de obter compostos com utilidade e eficácia maximizadas como agentes antivirais. Em particular, a US 7.354.924 e US 2005/0209246 são ilustrativas de inibidores de ligação de HIV.
[005] Outra classe emergente de compostos para o tratamento de HIV são os chamados inibidores de maturação de HIV. A maturação é a última de tantas quanto 10 ou mais etapas em replicação de HIV ou o ciclo de vida de HIV, no qual o HIV torna-se infeccioso como uma consequência de diversos eventos de divagem mediados por HIV proteases na proteína gag que finalmente resulta em liberação da proteína capsídeo (CA). Inibidores de maturação impedem o capsídeo de HIV de apropriadamente agruparem-se e maturarem-se, de formar um revestimento externo protetor, ou de emergirem de células humanas. Em vez disso, viroses não infecciosas são produzidas, prevenindo subsequentes ciclos de infecção de HIV.
[006] Certos derivados de ácido betulínico foram agora mostrados exibirem potente atividade anti-HIV como inibidores de maturação de HIV. Por exemplo, a US 7.365.221 descreve derivados de betulina monoacilada e di-hidrobetulina, e seu uso como agentes anti-HIV. Como descrito na referência ‘221, esterificação de ácido betulínico (1) com certos grupos acila substituída, tais como 3',3'-dimetilglutarila e 3',3'-dimetilsuccinila produziram derivados tendo atividade realçada (Kashiwada, Y., e outro, J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)). Derivados de ácido betulínico e ácido di-hidrobetulínico acilados que são potentes agentes anti-HIV são também descritos na Patente dos Estados Unidos No. 5.679.828. Esterificação da hidroxila no carbon 3 de betuli
21245392v1
4/495 na com ácido succínico também produziu um composto capaz de inibir a atividade de HIV-1 (Pokrovski!, A. G., e outro, Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. Vector 9:485-491 (2001)).
[007] Outras referências ao uso de tratamento de infecção de HIV com compostos derivados de ácido betulínico incluem US 2005/0239748 e US 2008/0207573, bem como WG2006/053255, WG2009/100532 e WG2011/007230.
[008] Um composto de maturação de HIV que tem estado em desenvolvimento foi identificado como Bevirimat ou PA-457, com a fórmula química de 036Η5606 e o nome IUPAC de ácido 3p-(3-carbóxi-3metil-butanoilóxi)lup-20(29)-en-28-oico.
[009] Referência é também feita aqui aos pedidos de BristolMyers Squibb intitulado MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS USSN 13/151.706 depositado em 2 de Junho de 2011 e C-28 AMIDAS OF MODIFIED C-3 BUTILINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS USSN 13/151.722, depositado em 2 de Junho de 2011. Referência também é feita ao pedido intitulado C-28 AMINAS OF C-3 MODIFIED BUTULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS USSN 61/437.870, depositado em 21 de janeiro de 2011.
[0010] O que é agora necessário na técnica são novos compostos que sejam úteis como inibidores de maturação de HIV, bem como novas composições farmacêuticas contendo estes compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0011] A presente invenção fornece compostos das fórmulas I, II, e III abaixo, que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, suas formulações farmacêuticas, e seu uso em pacientes sofrendo de ou suscetíveis a um vírus tal como HIV. Os compostos das fórmulas I - III são agentes antivirals eficazes, como inibidores de HIV. Eles são úteis para o tratamento de HIV e AIDS.
21245392v1
5/495 [0012] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a um composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é selecionado do grupo de:
um composto de fórmula I
R.
Formula I um composto de fórmula II
Formula II
Favor acentuar a palavra Fórmula um composto de fórmula III
Formula III em que Ri é isopropenila ou isopropila;
J e E são -H ou -CH3, e E é ausente quando a ligação dupla está presente;
X é um anel fenila ou heteroarila substituído por A, em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, hidroxila, -Ci_6alquila, -Ci_6 alcóxi, e -COOR2;
R2 é -H, -Ci-6alquila, -Ci_6 alquila substituída por alquila ou Ci-6 alquila substituída por arila;
Y é selecionado do grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2j -SO2NR2R2j -C3_6 cicloalquil-COOR2, C2-6 alquenil-COOR2, -C2.6 alquinil-COOR2, -Ci_6 alquil-COOR2, NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, e -CONHOH, em que n=1-6;
21245392v1
6/495
R3 é -Ci-6 alquila ou -Ci_6 alquila substituída por alquila;
R4 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquilC(OR3)2-C3.6 cicloalquila, -Ci_6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-C3.6 cicloalquila, -Ci_6 alquil-Qi, -Ci_6 alquil-C3.6 cicloalquil-Qi, arila, heteroarila, heteroarila substituída, -COR6, -COCOR6, -SO2R7, -SO2NR2R2,
coor2 θ R2 em que Qi é selecionado do grupo de heteroarila, heteroarila substituída, halogênio, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9j-CONR10Rn e -SO2R7;
R5 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -C3.6 cicloalquila, alquila substituída por -C1-6 alquila, -Ci_6 alquil-NR8R9, -CORw, COR6, -COCOR6, -SO2R7 e -SO2NR2R2;
com a condição de que apenas um de R4 ou R5 possa ser selecionado do grupo de -COR6, -COCOR6,-SO2R7 e -SO2NR2R2;
or R4 e R5 são empregados junto com o N adjacente para formar
®.
[0013] R6 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquilalquila substituída, -C3.6 cicloalquila, -C3.6 cicloalquila substituida-Q2, Ci-6alquil-Q2, -Ci_6 alquil-alquila substituida-Q2, -C3.6 cicloalquil-Q2, arilQ2, -NR13R14j e -OR15;
em que Q2 é selecionado do grupo de arila, heteroarila, heteroarila substituída, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3, e CONHSO2NR2R2;
[0014] R7 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, -C3.6 cicloalquila, arila, e heteroarila;
[0015] R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo de H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, arila, heteroarila, substituída arila, heteroarila substituída, -Ci_6 alquil-Q2, e -COOR3,
21245392v1
7/495 [0016] e R8 e R9 podem também ser independentemente selecionados do grupo de zSO2Me
[0017] ou R8 e R9 são empregados juntos com o N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de:
r2
F
Cl
com a condição de que apenas um de R8 ou R9 possa ser -COOR3; [0018] Rio e Rn são independentemente selecionados do grupo de -H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 substituída alquila e -C3.6 cicloalquila, [0019] ou Rio e Rn são empregados juntos com o N adjacente para formar um ciclo tal como
[0020] R12 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquil-OH;
-Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída,-C3.6 cicloalquila, -COR7, COONR22R23! SORy, e -SONR24R25!
[0021] R13 e Ru são independentemente selecionados do grupo de -H, -Ci-6 alquila, -C3.6 cicloalquila, -Ci_6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q3, -Ci-6alquil-C3_6 cicloalquil-Q3, Ci_6 substituída alquil-Q3 e
o [0022] ou Ri3 e Ru são empregados juntos com 0 N adjacente pa21245392v1
8/495 ra formar um ciclo selecionado do grupo de:
___ NMe, r'~\ / Γ —N N-R1S — N — N
N-Me .0 /°
NH
COOH w -N NH
NH /^==0
OH [0023] Q3 é selecionado do grupo de heteroarila, heteroarila substituída, -NR20R2i, CONR2R2, -COOR2, -OR2, e -SO2R3;
[0024] R15 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -C3.6 cicloalquila, -Ci-6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q3, -Ci_6 alquil-C3.6 cicloalquil-Q3 e -Ci-6 substituída alquil-Q3; [0025]
COOR3;
[0026] arila;
[0027]
COOR2;
[0028]
Q4, -COR3, -COOR3, [0029] [0030]
-H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, -Ci_6 substituída alquil-OR2, e -COR3, [0031] ou R20 e R2i são empregados junto com 0 N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de
Rl6
R17
Rl8
R19 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -NR2R2, θ é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -COOR3, e é selecionado do grupo de -COOR2 e -Ci_6 alquilé selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquilem que Q4 é selecionado do grupo de -NR2R2 e -0R2;
R20 θ R21 são independentemente selecionados do grupo de — N O —N —N S —N Sx \--/ \—C)i,2 \\
-h,.
[0032] -COR3;
[0033] com a condição de que apenas um de R20 ou R2i possa ser
R22 θ R23 são independentemente selecionados do grupo
21245392v1
9/495 de H, -Ci-6alquila, -Ci_6 alquila substituída, e -Ci_6 cicloalquila, [0034] ou R22 θ R23 são empregados junto com o N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de
[0035] R24 e R25 são independentemente do grupo de H, -Ci_6 alquila, -Ci-6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q5, -Ci_6 cicloalquila, arila, substituída arila, heteroarila, e heteroarila substituída, [0036] e Q5 é selecionado do grupo de halogênio e SO2R3.
[0037] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar mamíferos infectados com um vírus, especialmente em que o referido vírus é HIV, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz antiviral de um composto que é selecionado do grupo de compostos das fórmulas I, II, III acima, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Opcionalmente, o composto das fórmulas I, II, e/ou III pode ser administrado em combinação com uma quantidade eficaz antiviral de outro agente de tratamento de AIDS selecionado do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral de AIDS; (b) um agente anti-infeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) outros inibidores de entrada de HIV.
[0038] Outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz antiviral de um composto que é selecionado do grupo de compostos das fórmulas I, II, e III, e um ou mais veículos, excipientes, e diluentes farmaceuticamente aceitáveis; e opcionalmente em combinação com uma quantidade eficaz antiviral de outro agente de tratamento de AIDS selecionado do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral de AIDS; (b) um agente anti-infeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) outros inibidores de entrada de HIV.
[0039] Em outra modalidade da invenção é fornecido um ou mais métodos para preparar os compostos das fórmulas I, II, e III aqui.
21245392v1
10/495 [0040] São também fornecidos aqui compostos intermediários úteis na preparação dos compostos das fórmulas I, II, e III aqui.
[0041] A presente invenção é direcionada a estas, bem como outras importantes finalidades, a seguir descritas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES [0042] Visto que os compostos da presente invenção podem possuir centros assimétricos e, portanto, ocorrer como misturas de diastereômeros e enantiômeros, a presente descrição inclui as formas diastereoisoméricas e enantioméricas dos compostos das fórmulas I, II e III, além das misturas das mesmas.
Definições [0043] A menos que de outro modo especificamente mencionado em outro lugar no pedido, um ou mais dos seguintes termos pode ser usado aqui, e devem ter os seguintes significados:
[0044] H refere-se a hidrogênio, que incluem seus isótopos, tal como deutério.
[0045] O termo Ο^θ alquila como usado aqui e nas reivindicações (a menos que de outro modo especificado) significa grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, amila, hexila e similares.
[0046] C1 —C4 fluoroalquila refere-se à C1-C4 alquila substituída por F em que pelo menos um átomo de H é substituído por átomo de F, e cada átomo de H pode ser independentemente substituído por átomo de F;
[0047] Halogênio refere-se a cloro, bromo, iodo ou flúor.
[0048] Um grupo arila ou Ar refere-se a um grupo monocíclico totalmente carbon ou policíclico de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono) tendo um sistema pi-elétron completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos arila são fenila, naftalenila e anthracenila. O grupo arila po
21245392v1
11/495 de ser substituído ou não substituído. Quando substituído o(s) grupo(s) substituído(s) é(são) preferivelmente um ou mais selecionados de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidroxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, O-carbamila, Ncarbamila, C-amido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometila, ureído, amino e -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, carbonila, C-carbóxi, sulfonila, trihalometila, e, combinado, um anel heteroalicíclico de cinco ou seis membros. [0049] Como usado aqui, um grupo heteroarila refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundido (isto é, anéis que compartilham um par adjacente de átomos) tendo no(s) anel(éis) um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e, além disso, tendo um sistema pi-elétron completamente conjugado. A menos que de outro modo indicado, o grupo heteroarila pode ser ligado em um átomo de carbono ou nitrogênio dentro do grupo heteroarila. Deve ser observado que o termo heteroarila destina-se a abranger um N-óxido da heteroarila origem se tal N-óxido for quimicamente praticável como é conhecido na técnica. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarila são furila, tienila, benzotienila, tiazolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzotiazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, piranila, tetra-hidropiranila, pirazolila, piridila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, purinila, carbazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indolila, isoindolila, pirazinila, diazinila, pirazina, triazinila, tetrazinila, e tetrazolila. Quando substituído o grupo(s) substituído é preferifelmente um ou mais selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidroxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioalcóxi, tioidróxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, O-carbamila, N
21245392v1
12/495 carbamila, C-amido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, tri-halometila, ureido, amino, e -NRxRy, em que Rx e Ry são como definidos acima.
[0050] Como usado aqui, um grupo heteroalicíclico refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundido tendo no(s) anel(éis) um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Anéis são selecionados daqueles que fornecem disposições estáveis de ligações e não se destinam a abranger sistemas que não existiríam. Os anéis podem também ter uma ou mais ligações duplas. Entretanto, os anéis não têm um sistema pi-elétron completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroalicíclicos são azetidinila, piperidila, piperazinila, imidazolinila, tiazolidinila, 3pirrolidin-1-ila, morfolinila, tiomorfolinila e tetra-hidropiranila. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituído é, preferivelmente, um ou mais selecionado de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tio-hidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halogênio, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, Ntiocarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, tri-halometanossulfonamido, trihalometanossulfonila, silila, guanila, guanidino, ureido, fosfonila, amino e -NRxRy, em que Rx e Ry são como definidos acima.
[0051] Um grupo alquila refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado que incluem grupos de cadeia linear e cadeia ramificada. Preferivelmente, o grupo alquila has 1 a 20 átomos de carbono (onde quer que uma faixa numérica; por exemplo, 1-20, seja estabelecida aqui, significa que o grupo, neste caso o grupo alquila pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e que incluem 20 átomos de carbono). Mais preferivelmente, é uma alquila de tamanho médio tendo 1 a 10 átomos de carbono. Mais
21245392v1
13/495 preferivelmente, é uma alquila inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte é, preferivelmente, um ou mais individualmente selecionados de tri-haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tiohidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halo, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, tri-halometanossulfonamido, trihalometanossulfonila, e combinado, um anel heteroalicíclico de cinco ou seis membros.
[0052] Uo.ooo.9.2.i4.o265o48.4m grupo cicloalquila refere-se a um grupo de anel monocíclico ou fundido totalmente carbono (isto é, anéis que compartilham e adjacente a par de átomos de carbono) em que um ou mais anéis não têm um sistema pi-elétron completamente conjugado. Exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquila são ciclopropano, ciclobuteno, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-heptano, ciclo-hepteno e adamantano. Um grupo cicloalquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o grupo substituinte é, preferivelmente, um ou mais individualmente selecionados de alquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaliciclóxi, tioidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, tioeteroarilóxi, tioeteroaliciclóxi, ciano, halo, nitro, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, Ncarbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, C-tioamido, Namido, C-carbóxi, O-carbóxi, sulfinila, sulfonila, sulfonamido, trihalometanossulfonamido, trihalometanossulfonila, silila, amidino, guanidino, ureído, fosfonila, amino e -NRxRy com Rx e Ry como definido acima.
[0053] Um grupo alquenila refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, tendo pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos
21245392v1
14/495 uma ligação dupla carbono-carbono.
[0054] Um grupo alquinila refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, tendo pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[0055] Um grupo hidróxi refere-se a um grupo -OH.
[0056] Um grupo alcóxi refere-se a ambos um grupo -O-alquila e um -O-cicloalquila como definido aqui.
[0057] Um grupo arilóxi refere-se a a ambos um grupo -O-arila e um -O-heteroarila, como definido aqui.
[0058] Um grupo heteroarilóxi refere-se a um grupo heteroaril-Ocom heteroarila como definido aqui.
[0059] Um grupo heteroaliciclóxi refere-se a um grupo heteroalicíclico-O- com heteroalicíclico como definido aqui.
[0060] Um grupo tio-hidróxi refere-se a um grupo -SH.
[0061] Um grupo tioalcóxi refere-se a ambos, um grupo S-alquila e um -S-cicloalquila, como definido aqui.
[0062] Um grupo tioarilóxi refere-se a ambos, um grupo -S-arila e um -S-heteroarila, como definido aqui.
[0063] Um grupo tioeteroarilóxi refere-se a um grupo heteroarilS- com heteroarila como definido aqui.
[0064] Um grupo tioeteroaliciclóxi refere-se a um grupo heteroalicíclico-S- com heteroalicíclico como definido aqui.
[0065] Um grupo carbonila refere-se a um grupo -C(=O)-R, onde R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado por meio de um carbono de anel) e heteroalicíclico (ligado por meio de um carbono de anel), como cada um é definido aqui.
[0066] Um grupo aldeído refere-se a um grupo carbonila, onde R é hidrogênio.
[0067] Um grupo tiocarbonila refere-se a um grupo -C(=S)-R,
21245392v1
15/495 com R como definido aqui.
[0068] Um grupo Ceto refere-se a um grupo -CC(=O)C- em que o carbono em qualquer dos dois ou ambos os lados do C=O pode ser alquila, cicloalquila, arila ou um carbono de um grupo heteroarila ou heteroalicíclico.
[0069] A grupo tri-halometanocarbonila refere-se a um grupo Z3CC(=O)- com o referido Z sendo um halogênio.
[0070] Um grupo C-carbóxi refere-se a um grupo -C(=O)O-R, com R como definido aqui.
[0071] Um grupo O-carbóxi refere-se a um grupo RC(-O)O-, com R como definido aqui.
[0072] Um grupo ácido carboxílico refere-se a um grupo Ccarbóxi em que R é hidrogênio.
[0073] Um grupo tri-halometila refere-se a um grupo -CZ3, em que Z é um grupo halogênio como definido aqui.
[0074] Um grupo tri-halometanossulfonila refere-se a um grupo Z3CS(=O)2- com Z como definido acima.
[0075] Um grupo tri-halometanossulfonamido refere-se a um grupo Z3CS(=O)2NRx- com Z como definido acima e Rxsendo H ou (Ci. 6)alquila.
[0076] Um grupo sulfinila refere-se a um grupo -S(=O)-R, com R sendo (Ci_6)alquila.
[0077] Um grupo sulfonila refere-se a um grupo -S(=O)2R com R sendo (Ci_6)alquila.
[0078] Um grupo S-sulfonamido refere-se a um -S(=O)2NRXRY, com Rx e RY independentemente sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0079] Um grupo N-sulfonamido refere-se a um grupo
RS(=O)2NRx-, com Rx sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0080] Um grupo O-carbamila refere-se a um grupo OC(=O)NRxRy, com Rx e RY independentemente sendo H ou (Ομ
21245392v1
16/495 6)alquila.
[0081] Um grupo N-carbamila refere-se a um grupo ROC(=O)NRy, com Rx e Ry independentemente sendo H ou (Cv 6)alquila.
[0082] Um grupo O-tiocarbamila refere-se a um grupo OC(=S)NRxRy, com Rx e Ry independentemente sendo H ou (0^ 6)alquila.
[0083] Um grupo N-tiocarbamila refere-se a um grupo ROC(=S)NRy-, com Rx e Ry independentemente sendo H ou (C® 6)alquila.
[0084] Um grupo amino refere-se a um grupo -NH2.
[0085] Um grupo C-amido refere-se a um grupo -C(=O)NRxRy, com Rx e Ry independentemente sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0086] Um grupo C-tioamido refere-se a um grupo -C(=S)NRxRy, com Rx e Ry independentemente sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0087] Um grupo N-amido refere-se a um grupo RxC(=O)NRy-, com Rx e Ry independentemente sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0088] Um grupo ureído refere-se a um grupo -NRxC(=O)NRyRy2, com Rx, Ry, e Ry2 independentemente sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0089] Um grupo guanidino refere-se a um grupo RxNC(=N)NRyRy2, com Rx, Ry, e Ry2 independentemente sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0090] Um grupo amidino refere-se a um grupo RxRyNC(=N)-, com Rx e Ry independentemente sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0091] Um grupo ciano refere-se a um grupo -CN.
[0092] Um grupo silila refere-se a um grupo -Si(R)3, com R sendo (Ci_6)alquila ou fenila.
[0093] Um grupo fosfonila refere-se a um grupo P(=O)(ORX)2 com Rx sendo (Ci_6)alquila.
[0094] Um grupo hidrazino refere-se a um grupo -NRxNRyRy2,
21245392v1
17/495 com Rx, Ry, e Ry2 independentemente sendo H ou (Ci_6)alquila.
[0095] Um grupo N-lactama cíclico de anel de 4, 5, ou 6 membros refere-se a
[0096] Quaisquer dois grupos R adjacentes podem combinar para formar um anel adicional arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocíclico fundido ao anel inicialmente transportando aqueles grupos R.
[0097] É conhecido na técnica que átomos de nitrogênio em sistemas heteroarila podem ser participantes em uma ligação dupla de anel heteroarila, e isto refere-se à forma de ligações duplas nas duas estruturas tautoméricas que compreendem grupos heteroarila de anel de cinco membros. Isto dita se nitrogênios podem ser substituídos, igualmente entendido por químicos na técnica. A descrição e reivindicações da presente invenção são com base nos princípios gerais conhecidos de ligação química. Entende-se que as reivindicações não abrangem estruturas conhecidas serem instáveis ou não capazes de existir com base na literatura.
[0098] Sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos de compostos descritos aqui se incluem no escopo da invenção. O termo sal farmaceuticamente aceitável como usado aqui e nas reivindicações destina-se a incluir sais de adição de base não tóxicos. Sais adequados incluem aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, e similares. O termo sal farmaceuticamente aceitável como usado aqui é também destinado a incluir sais de grupos acídicos, tal como um carboxilato, com tais contraíons como amônio, sais de metal de álcali,
21245392v1
18/495 particularmente sódio ou potássio, sais de metal alcalinoterroso, particularmente cálcio ou magnésio, e sais com bases orgânicas adequadas tais como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, cicloexilamina, e similares) ou com alquilaminas inferiores substituídas (por exemplo, alquilaminas substituídas por hidroxila, tal como dietanolamina, trietanolamina ou tris(hidroximetil)- aminometano), ou com bases tal como piperidina ou morfolina.
[0099] Como estabelecido acima, os compostos da invenção também incluem profármacos. O termo profármaco como usado aqui abrange tanto o termo ésteres de profármaco quanto o termo éteres de profármaco. O termo ésteres de profármaco como empregado aqui inclui ésteres e carbonatos formados reagindo uma ou mais hidroxilas de compostos de fórmula I com ou agentes de acilação de alquila, alcóxi, ou arila substituída ou agente de fosforilação empregando procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, ésteres de aminoácido, fosfatos, ésteres de meio ácido, tais como malonatos, sued natos ou glutaratos, e similares. Em certas modalidades, ésteres de aminoácido podem ser especialmente preferidos.
[00100] Exemplos de tais ésteres de profármaco incluem
[00101] O termo éteres de profármaco incluem tanto acetals de fosfato quanto O-glucosídeos. Exemplos representativos de tais éteres de profármaco include
OH [00102] Como mencionado acima, a invenção é direcionada a um composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é selecionado do grupo de:
21245392v1
19/495 um composto de fórmula I
um composto de fórmula II
um composto de fórmula III
em que Ri é isopropenila ou isopropila;
[00103] J e E são -H ou -CH3, e E é ausente quando a ligação dupla está presente;
[00104] X é um anel fenila ou heteroarila substituído por A, em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, hidroxila, -Ci_6alquila, -Ci_6 alcóxi, e -COOR2;
[00105] R2 é -H, -Ci-6alquila, -C1 -6 alquila substituída por alquila ou -C1-6 alquila substituída por arila;
[00106] Y é selecionado do grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2, -C3_6 cicloalquil-COOR2, C2-6 alquenil-COOR2, -C2.6 alquinil-COOR2, -Ci_6 alquil-COOR2, NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol, e -CONHOH, em que n=1-6;
[00107] R3 é -Ci-6 alquila ou -C1 -6 alqU.la substituta por alquila;
[00108] R4 é seiecionado do grupo de -H, -C1.6 aiqUila, -Ci_6 alquilc(oR3)2-C3_6 cicloalquiia, -Ci_6 alqu.la substituída, -Ci_6 alquil-cs-e CjCioalqui21245392v1
20/495 la, -Ci-6 alquil-Qi, -Ci_6 alquil-C3_6 cicloalquil-Qi, arila, heteroarila, heteroarila substituída,-COR6, -COCOR6, -SO2R7, -SO2NR2R2, em que Qi é selecionado do grupo de heteroarila, heteroarila substituída, halogênio, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9j-CONR10Rn e -SO2R7;
[00109] R5 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -C3.6 cicloalquila, alquila substituída por -C1-6 alquila, -Ci_6 alquil-NR8R9, -CORw, COR6, -COCOR6, -SO2R7 e -SO2NR2R2;
com a condição de que apenas um de R4 ou R5 possa ser selecionado do grupo de -COR6, -COCOR6,-SO2R7 e -SO2NR2R2;
ou R4 e R5 são empregados junto com o N adjacente para formar [00110] R6 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquilalquila substituída, -C3.6 cicloalquila, -C3.6 cicloalquila substituida-Q2, Ci-6 alquil-Q2, -Ci_6 alquil-alquila substituida-Q2,-C3.6 cicloalquil-Q2, arilQ2, -NR13R14j e -OR15;
em que Q2 é selecionado do grupo de arila, heteroarila, heteroarila substituída, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3, e CONHSO2NR2R2;
[00111] R7 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, -C3.6 cicloalquila, arila, e heteroarila;
[00112] R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo de H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, arila, heteroarila, substituída arila, heteroarila substituída, -Ci_6 alquil-Q2, e -COOR3, e R8 e R9 podem também ser independentemente selecionados do grupo de e
so·
21245392v1
21/495
Favor trocar and por e ou R8 e R9 são empregados junto com o N adjacente para formar urn ciclo selecionado do grupo de:
com a condição de que apenas um de R8 ou R9 possa ser -COOR3; [00113] Rio e Rn são independentemente selecionados do grupo de -H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída e -C3.6 cicloalquila, [00114] ou Rio e Rn são empregados junto com o N adjacente para formar um ciclo tal como [00115] R12 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquil-OH,
-Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, -C3.6 cicloalquila, -COR7, COONR22R23! -SOR7, e -SONR24R25;
[00116] Ri3 e Ru são independentemente selecionados do grupo de -H, -Ci-6 alquila, -C3.6 cicloalquila, -Ci_6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q3, -Ci-6alquil-C3_6 cicloalquil-Q3, Ci_6 alquila substituida-Q3 e .OH
Ar° [00117] ou Rn e R14 são empregados junto com o N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de:
21245392v1
22/495 — N NH
Γ NH N \ ___ NMe,
--N N-R1g --N — N N—< N—Me
COOH
X /S’ r NH / X --N L — N NH
Ri 9 e ' T C --N J
OH [00118] Q3 é selecionado do grupo de heteroarila, heteroarila substituída, -NR20R2i, -CONR2R2, -COOR2, -OR2, e -SO2R3;
[00119] R15 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -C3.6 cicloalquila, -Ci-6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q3, -Ci_6 alquil-C3_6 cicloalquil-Q3 e -Ci-6 alquila substituída-Q3; [00120]
COOR3;
[00121] arila;
[00122]
COOR2;
[00123]
Q4, -COR3, -COOR3, [00124] [00125] de -H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, -Ci_6 substituída alquil-OR2, e -COR3, [00126] ou R20 e R2i são empregados junto com 0 N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de
Rw
R17
R18
R19 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -NR2R2, θ é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -COOR3, e é selecionado do grupo de -COOR2 e -Ci_6 alquilé selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquilem que Q4 é selecionado do grupo de -NR2R2 e -OR2;
R20 θ R21 são independentemente selecionados do grupo /> Γ-\,?
— N O —N 1 —N ,S —N S.
'v—fh.2 'c
-δ, [00127]
-COR3;
com a condição de que apenas um de R20 ou R2i possa ser
21245392v1
23/495 [00128] R22 θ R23 são independentemente selecionados do grupo de H, -Ci-6alquila, -Ci_6 alquila substituída, e -Ci_6 cicloalquila, [00129] ou R22 e R23 são empregados junto com o N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de
[00130] R24 e R25 são independentemente do grupo de H, -Ci_6 alquila, -Ci-6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q5, -Ci_6 cicloalquila, arila, substituída arila, heteroarila, e heteroarila substituída, [00131] e Q5 é selecionado do grupo de halogênio e SO2R3.
[00132] Compostos ainda mais preferidos incluem aqueles em que Ri é isopropenila.
[00133] Compostos mais preferidos incluem aqueles que são abrangidos pela fórmula I. Destes, aqueles em que X é um anel fenila são ainda mais preferidos. Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula I, em que X é um anel fenila e Y está na posição para.
[00134] São também preferidos os compostos de fórmula I, em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -OH, -halo, Ci_3alquila, e -Ci_3alcóxi, em que -halo é selecionado do grupo de -Cl, -F e -Br, com -F sendo o mais preferido. É ainda mais preferido que A seja -H.
[00135] São também preferidos compostos de fórmula I, em que Y é -COOR2, e mais preferivelmente -COOH.
[00136] São também preferidos compostos em que R4 é selecionado do grupo de -H, -Ci.6 alquila, -Ci.6 alquil-Qi, e -COR6. São especialmente preferidos compostos em que R4 é -Ci_6 alquil-Qi ou -COR6.
[00137] É também preferido que R5 seja -H.
[00138] Além disso, é preferido que Qi é -NR8R9.
[00139] Em outra modalidade preferida é fornecido um composto de fórmula Ia abaixo, em que X é um anel fenila e Y é -COOH na posição para·.
21245392v1
24/495
[00140] Nesta modalidade, é também preferido que A seja pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, -OH, -Ci_3 alquila e -Ci_3 alcóxi. É particularmente preferido que A seja pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -fluoro, -cloro, -OH, -metila e metóxi, com -H sendo ainda mais preferido.
[00141] Além disso, em outra modalidade da invenção compostos de fórmula II são preferidos, assim como são os compostos de fórmula
III.
[00142] Outros compostos, que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são preferidos como parte da invenção, incluem o seguinte:
21245392v1
25/495
21245392v1
26/495
[00143] São também preferidos os seguintes compostos, que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
[00144] Os compostos da presente invenção, de acordo com todas as várias modalidades descritas acima, podem ser administrados oralmente, parenteral mente (que incluem injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão), por spray de inalação, ou retalmente, e por outros métodos, em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, excipientes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos disponíveis para o técnico versado. Um ou mais adjuvantes podem também ser incluídos.
[00145] Desse modo, de acordo com a presente invenção, é também fornecido um método de tratamento, e uma composição farmacêutica, para tratar infecções virais, tais como infecção por HIV e
21245392v1
27/495
AIDS. O tratamento envolve administrar a umpaciente em necessidade de tal tratamento, uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz antiviral de um ou mais dos compostos das fórmulas I, II, e/ou III, juntamente com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, o termo quantidade eficaz antiviral significa a quantidade total de cada componente ativo da composição e método que é suficiente para mostrar um benefício significativo do paciente, isto é, inibição, melhora, ou cura de condições agudas caracterizadas pela inibição da infecção por HIV. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se àquele ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se à quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, se administrado em combinação, serialmente ou simultaneamente. Os termos tratar, tratando, tratamento como usados aqui e nas reivindicações significam prevenir, melhorar ou curar doenças associadas com infecção por HIV.
[00146] As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de suspensões ou comprimidos oralmente administráveis; bem como sprays nasais, preparações injetáveis estéreis, por exemplo, como suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis ou supositórios. Veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados nas composições farmacêuticas, e são aquelas utilizadas na técnica de preparações farmacêuticas.
[00147] Quando administradas oralmente como uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com técnicas tipicamente conhecidas na arte de formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um realçador de viscosidade, e agentes adoçantes/aromatizantes conhecidos
21245392v1
28/495 na técnica. Como comprimidos de liberação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, disintegrantes, diluentes, e lubricantes conhecidos na técnica.
[00148] As soluções ou suspensões injetáveis podem ser formuladas de acordo com técnica conhecida, usando diluentes ou solventes parenteral mente aceitáveis, não tóxicos adequados, tais como manitol, 1,3-butenodiol, água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotônica, ou agentes de dispersão ou umectantes e de suspensão adequados, tais óleos fixos, suaves, estéreis, que incluem mono- ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, que incluem ácido oleico.
[00149] Os compostos aqui mencionados podem ser administrados oralmente a humanos em uma faixa de dosagem de cerca de 1 a 100 mg/kg de peso corporal em doses divididas, geralmente durante um período prolongado, tal como dias, semanas, meses, ou mesmo anos. Uma faixa de dosagem preferida é de cerca de 1 a 10 mg/kg de peso corporal oral mente em doses divididas. Outra faixa de dosagem preferida é de cerca de 1 a 20 mg/kg de peso corporal em doses divididas. Será entendido, entretanto, que o nível de dose e frequência de dosagem específicos para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerá de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e período de tempo de ação daquele composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a severidade da condição particular, e o hospedeiro que está sofrendo a terapia.
[00150] São também contempladas aqui as combinações dos compostos das fórmulas I, II, e/ou III aqui mencionadas, juntamente com um ou mais outros agentes úteis no tratamento de AIDS. Por exem
21245392v1
29/495 plo, os compostos desta invenção podem ser eficazmente administrados, se em períodos de pré-exposição e/ou após exposição, em combinação com quantidades eficazes dos antivirais de AIDS, imunomoduladores, anti-infecciosos, ou vacinas, tal como aquelas na seguinte tabela não limitante:
ANTIVIRAIS
Nome do Fármaco Fabricante Indicação
097 Hoechst/Bayer Infecção por HIV, AIDS,
ARC (inibidor de transcriptase reversa (RT) de não nucleosídeo)
| AmprenavirGlaxo Wellcome | Infecção por HIV, | |
| 141 W94 | AIDS, ARC | |
| GW 141 | (inibidor de protease) | |
| Abacavir (1592U89) | Glaxo Wellcome | Infecção por HIV, |
| GW 1592 | AIDS, ARC | |
| (Inibidor de RT) | ||
| Acemannan | Carrington Labs | ARC |
| (Irving, TX) | ||
| Aciclovir | Burroughs Wellcome | Infecção por HIV, AIDS, |
| ARC | ||
| AD-439 | Tanox Biosystems | Infecção por HIV, AIDS, |
| ARC | ||
| AD-519 | Tanox Biosystems | Infecção por HIV, AIDS, |
| ARC | ||
| Adefovir dipivoxil | Gilead Sciences | Infecção por HIV |
| AL-721 | Ethigen | ARC, PGL |
| (Los Angeles, CA) | HIV positivo, AIDS | |
| Alfa Interferon | Glaxo Wellcome | Kaposi's sarcoma, HIV |
em combinação c/Retrovir
| Ansamicina | Adria Laboratories | ARC |
| LM 427 | (Dublin, OH) | |
| Erbamont | ||
| (Stamford, CT) | ||
| Anticorpo que | Advanced Biotherapy | AIDS, ARC |
21245392v1
30/495
| neutraliza pH | Concepts | |
| Interferon aberrante | (Rockville, MD) | |
| alfa lábil | ||
| AR177 | Aronex Pharm | Infecção por HIV, AIDS, |
| ARC | ||
| Beta-fluoro-ddA | Nat'l Cancer Institute | doenças associadas |
| com | ||
| AIDS | ||
| BMS-234475 | Bristol-Myers Squibb/ | Infecção por HIV, |
| (CGP-61755) | Novartis | AIDS, ARC |
| (inibidor de protease) | ||
| CI-1012 Warner-Lambert | Infecção por HIV-1 | |
| Cidofovir Gilead Science | Retinite CMV, herpes, | |
| papilomavirus | ||
| Sulfato de Curdlan | AJI Pharma USA | Infecção por HIV |
| Citomegalovirus | Medlmmune | Retinite de CMV |
| Imunoglobina | ||
| Cytovene Syntex | CMV desafiante da visão | |
| Ganciclovir | CMV periférico | |
| retinite | ||
| Darunavir Tibotec- J&J | Infecção por HIV, AIDS, | |
| ARC | ||
| (inibidor de protease) | ||
| DelaviridinaPharmacia-Upjohn | Infecção por HIV, | |
| AIDS, ARC | ||
| (Inibidor de RT) | ||
| Sulfato de Dextrana | Ueno Fine Chem. | AIDS, ARC, HIV |
Ind. Ltd. (Osaka, positivo
Japan) assintomático
| ddC | Hoffman-La Roche | Infecção por HIV, AIDS |
| Dideoxici tidina | ARC | |
| ddl | Bristol-Myers Squibb | Infecção por HIV, AIDS |
| Dideoxiinosina | ARC; combinação |
21245392v1
31/495
| c/ AZT/Ó4T | ||
| DMP-450 | AVID | Infecção por HIV, |
| (Camden, NJ) | AIDS, ARC | |
| (inibidor de protease) Efavirenz | Bristol Myers Squibb | Infecção por HIV, |
| (DMP 266, Sustiva®) | AIDS, ARC | |
| (-)6-Cloro-4-(S)- | (inibidor de RT de | |
| ciclopropiletinil- | não nucleosideo) | |
| 4(S)-trifluorometil-1,4-di-hidro21-1-3,1-benzoxazin2-ona, STOCRINE EL10 | Elan Corp, PLC | Infecção por HIV |
| (Gainesville, GA) Etravirine | Tibotec/ J&J | Infecção por HIV, AIDS, |
| ARC (inibidor de transcriptase reversa de não nucleosideo) Famciclovir | Smith Kline | Herpes zoster, |
| Herpes simples GS 840 | Gilead | Infecção por HIV, |
| AIDS, ARC (inibidor de transcriptase reversa) HBY097 | Hoechst Marion | Infecção por HIV, |
| Roussel AIDS, ARC (inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeo) Hypericin | VIMRx Pharm. | Infecção por HIV, AIDS, |
| ARC Recombinant Human | Triton Biosciences | AIDS, sarcoma de Ka- |
21245392v1
32/495 posi, ARC
Interferon Beta
Interferon alfa-n3
Indinavir Merck ARC, assintomático HIV positivo, also em combinação com AZT/ddl/ddC
ISIS 2922
KNI-272
Lamivudina, 3TC
AIDS, ARC (inibidor de transcriptase reversa); também c/ AZT
Lobucavir
Nelfinavir
Pharmaceuticals (inibidor de protease) Nevi rapina
Ingleheim AIDS, ARC (Inibidor de RT)
Novapren (Akron, OH)
Sequência de Octapeptideo de Peptídeo T
Fosfonoformiato de trissódio Products, Inc. outras infecções por CMV
PNU-140690
AIDS, ARC (Almeda, CA)
Interferon Sciences
ISIS Pharmaceuticals
Nat'l Cancer Institute
Glaxo Wellcome
Bristol-Myers Squibb
Agouron
AIDS, ARC
Boeheringer
Novaferon Labs, Inc.
Peninsula Labs (Belmont, CA)
Astra Pharm.
Pharmacia Upjohn
ARC, AIDS
Infecção por HIV, AIDS, retinite CMV doenças assoc.c/HIV
Infecção por HIV, infecção por CMV
Infecção por HIV,
Infecção por HIV, inibidor de HIV
AIDS
Retinite de CMV, infecção por HIV,
Infecção por HIV,
21245392v1
33/495
| (inibidor de protease) | ||
| Probucol | Vyrex | Infecção por HIV, AIDS |
| RBC-CD4 | Sheffield Med. | Infecção por HIV, |
| Tech (Houston, TX) | AIDS, ARC | |
| Ritonavir | Abbott | Infecção por HIV, |
| AIDS, ARC (inibidor de protease) Saquinavir | Hoffmann- | Infecção por HIV, |
| LaRoche AIDS, ARC (inibidor de protease) Estavudina; d4T | Bristol-Myers Squibb | Infecção por HIV, AIDS, |
| Dideidrodeóxi- | ARC | |
| Timidina Tipranavir | Boehringer Ingelheim | Infecção por HIV, AIDS |
ARC (inibidor de protease)
| Valaciclovir | Glaxo Wellcome | Genital HSV & |
| Infecções por CMV | ||
| Virazol | Viratek/ICN | HIV assintomático |
| Ribavirina | (Costa Mesa, CA) | positivo, LAS, ARC |
| VX-478 | Vertex | Infecção por HIV, AIDS |
| ARC | ||
| Zalcitabina | Hoffmann-LaRoche | Infecção por HIV, AIDS |
| ARC, com AZT | ||
| Zidovudina; AZT | Glaxo Wellcome | Infecção por HIV, AIDS |
ARC, sarcoma de Kaposi,
| em combinação com | |
| outras terapias | |
| disoproxila Tenofovir, Gilead | Infecção por HIV, AIDS, |
| sal de fumarato(Viread®) | (inibidor de transcriptase |
| reversa) | |
| Emtriva® (Emtricitabina) Gilead | Infecção por HIV, |
| (FTC) | AIDS, |
| (inibidor de transcriptase |
21245392v1
34/495
| (Viread®) | reversa) | |
| Combivir® | GSK | Infecção por HIV, |
| AIDS, (reverse transcriptase inhibitor) sucinato de Abacavir | GSK | Infecção por HIV, |
| (ou Ziagen®) | AIDS, | |
| (inibidor de transcriptase (Viread®) | reversa) | |
| Reyataz® | Bristol-Myers Squibb | Infecção por HIV |
| (ou atazanavir) | AIDs, inibidor de protea- | |
| se Fuzeon® | Roche/Trimeris | Infecção por HIV |
| (Enfuvirtide ou T-20) | AIDs, inibidor de fusão | |
| viral Lexiva® | GSK/Vertex | Infecção por HIV |
| (or Fosamprenavir calcium) | AIDs, inibidor de protease | |
| Viral. Selzentry Maraviroc; (UK 427857) | Pfizer | Infecção por HIV, AIDs, |
| (antagonista de CCR5, em desenvolvimento) Trizivir® | GSK | Infecção por HIV, AIDS, |
| (combinação de três fármacos) Sch-417690 (vicriviroc) | Schering-Plough | Infecção por HIV, AIDS, |
| (antagonista de CCR5, em desenvolvimento) TAK-652 | Takeda | Infecção por HIV, AIDS, |
| (antagonista de CCR5, em desenvolvimento) GSK 873140 | GSK/ONO | Infecção por HIV |
21245392v1
35/495
| (ONO-4128) (antagonista de CCR5, em desenvolvimento) Integrase Inhibitor Merck MK-0518 Raltegravir Truvada® Gilead | Infecção por HIV, AIDS, Infecção por HIV AIDs Combinação de sal de- |
Fumarato de disoproxila Tenofovir (Viread®) e Emtriva®
| (Entricitabina) Inibidor de Integrase Gilead/Japan Tobacco GS917/JTK-303 | Infecção por HIV AIDs |
| Elvitegravir | em desenvolvimento. |
Combinação de fármaco Gilead/Bristol-Myers Squibb Combinação de sal de
| tripla Atripla® Tenofovir | fumarato de disoproxila |
(Viread®), Emtriva® (Entricitabina), e
| Sustiva® (Efavirenz) Festinavir® Oncolys BioPharma 4’-ethynyl-d4T BMS em desenvolvimento | Infecção por HIV AIDs |
| CMX-157 Chimerix | Infecção por HIV |
| Conjugado de Lipideo de Nucleotideo tenofovir | AIDs |
| GSK1349572 GSK | Infecção por HIV |
| Inibidor de Integrase IMUNOMODULADORES | AIDs |
| Nome do Fármaco Fabricante | Indicação |
| AS-101 Wyeth-Ayerst BropiriminA Pharmacia Upjohn Acemannan Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) | AIDS AIDS Avançada AIDS, ARC |
21245392v1
36/495
| CL246,738 | Wyeth | AIDS, sarcoma de |
| Lederle Labs | Kaposi | |
| FP-21399 | Fuki ImmunoPharm | Bloqueia a fusão de HIV |
| com células CD4+ | ||
| Gamma Interferon | Genentech | ARC, em combinação |
| c/TNF (fator de necrose | ||
| de tumor) | ||
| Granulócito | Genetics Institute | AIDS |
Fator de Estimulação Sandoz
De Colônia de Macrófago
| Granulócito Hoechst-Roussel | AIDS |
| Fator de Estimulação Immunex | |
| De Colônia de Macrófago | |
| Granulócito Schering-Plough | AIDS, |
| Fator de Estimulação | combinação c/AZT |
| De Colônia de Macrófago | |
| Imunoestimulante de Rorer | HIV Soropositivo |
Partícula de Núcleo de HIV
| IL-2 | Cetus | AIDS, em combinação |
| lnterleucina-2 | c/AZT | |
| IL-2 | Hoffman-LaRoche | AIDS, ARC, HIV, in |
| lnterleucina-2 | Immunex | combinação c/AZT |
| IL-2 | Chiron | AIDS, aumento em |
| lnterleucina-2 | contagens de célula | |
| CD4 | ||
| (aldeslucina) | ||
| Imuno Globulina | Cutter Biological | AIDS Pediátrica, em |
| Intravenosa(Berkeley, CA) | combinação c/AZT | |
| (humana) | ||
| IMREG-1 | Imreg | AIDS, sarcoma de Ka- |
| posi, | ||
| (New Orleans, LA) | ARC, PGL | |
| IMREG-2 | Imreg | AIDS, sarcoma de Ka- |
21245392v1
37/495
| posi, | ||
| (New Orleans, LA) | ARC, PGL | |
| Imutiol Dietila Ditio Carbamato | Merieux Institute | AIDS, ARC |
| Alfa-2 | Schering Plough | Kaposi's sarcoma |
| Interferon | w/AZT, AIDS | |
| Metionina- | TNI Pharmaceutical | AIDS, ARC |
| Encephalin | (Chicago, IL) | |
| MTP-PE Muramil-Tripeptideo | Ciba-Geigy Corp. | sarcoma de Kaposi |
| Fator de Estimulação | Amgen | AIDS, em combinação |
| de Colônia de Granulócito | c/AZT | |
| Remune Corp. | Immune Response | Imunoterapêutica |
| rCD4 CD4 Humana Solúvel Recombinante Híbridos de | Genentech | AIDS, ARC |
| rCD4-lgG | AIDS, ARC | |
| CD4 Humana Solúvel Recombinante | Biogen | AIDS, ARC |
| Interferon | Hoffman-La Roche | sarcoma Kaposi |
| Alfa 2a em combinação c/AZT | AIDS, ARC, | |
| SK&F106528 T4 Solúvel | Smith Kline | Infecção por HIV |
| Timopentina Research Institute (Annandale, NJ) | Immunobiology | Infecção por HIV |
| Fator de Necrose | Genentech | ARC, em combinação |
| de Tumor; TNF ANTI-INFECCIOSOS | c/gama Interferon |
21245392v1
38/495
| Nome do Fármaco | Fabricante | Indicação |
| Clindamlcina com | Pharmacia Upjohn | PCP |
| Pri maquina | ||
| Fluconazol Pfizer | Meningite criptocócica, | |
| candidiase | ||
| Pastille | Squibb Corp. | Prevenção de |
| Nystatin Pastille | candidiase oral | |
| Ornidyl | Merrell Dow | PCP |
| Eflornitina | ||
| Pentamidina | LyphoMed | Tratamento de PCP |
| Isetionato (IM & IV) | (Rosemont, IL) | |
| Trimetoprim | Antibacteriana | |
| Trimethoprim/sulfa | Antibacteriana | |
| Piritrexim | Burroughs Wellcome | Tratamento de PCP |
| Pentamidina | Fisons Corporation | Profilaxia de PCP |
| Isetionato para | ||
| Inalação | ||
| Espiramicina | Rhone-Poulenc | Diarréia criptoesporidia- |
| na | ||
| Intraconazol- | Janssen-Pharm. | Histoplasmose; |
| R51211 | meningite criptocócica | |
| Trimetrexato | Warner-Lambert | PCP |
| Daunorubicina | NeXstar, Sequus | sarcoma de Kaposi |
| Eritropoietina Humana | Ortho Pharm. Corp. | Anemia severa |
| Recombinante | assoc, com | |
| terapia de AZT | ||
| Hormônio de Crescim. | Serono | Emaciação relacionada |
| Human Recombinante | c/a AIDS, caquexia | |
| Acetato de Megestrol | Bristol-Myers Squibb | Tratamento de |
| anorexia associada | ||
| c/a AIDS | ||
| Testosterona | Alza, Smith Kline | emaciação relac. c/AIDS |
| Enteral Total | Norwich Eaton | Diarréia e |
21245392v1
39/495
Nutrição Pharmaceuticals malabsorção
Relacionada c/ a AIDS [00151] Adicionalmente, os compostos da invenção aqui mencionados podem ser usados em combinação com inibidores de entrada de HIV. Exemplos de tais inibidores de entrada de HIV são descritos em DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; e DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5 de maio de 2000, pp. 183-194 e Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Enquanto isso, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Especificamente os compostos podem ser utilizados em combinação com inibidores de ligação, inibidores de fusão, e antagonistas de receptor de quimiocina almejados em correceptor CCR5 ou CXCR4. Inibidores de ligação de HIV são também mencionados em US 7.354.924 e US 2005/0209246.
[00152] Será entendido que o escopo de combinações dos compostos deste pedido com antivirais de AIDS, imunomoduladores, antiinfecciosos, inibidores de entrada de HIV ou vacinas não está limitado à lista na tabela acima, porém inclui, em princípio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento de AIDS.
[00153] Combinações preferidas são tratamentos simultâneos ou alternativos com um composto da presente invenção e um inibidor de HIV protease e/ou um inibidor de não nucleosídeo de HIV transcriptase reversa. Um quarto componente opcional na combinação é um inibidor de nucleosídeo de HIV transcriptase revesa, tal como AZT, 3TC, ddC ou ddl. Um inibidor preferido de HIV protease é Reyataz® (ingrediente ativo Atazanavir). Tipicamente uma dose de 300 a 600 mg é administrada uma vez ao dia. Isto pode ser coadministrado com uma baixa dose de Ritonavir (50 a 500 mgs). Outro inibidor preferido de HIV pro
21245392v1
40/495 tease é Kaletra®. Outro inibidor útil de HIV protease é indinavir, que é o sal de sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidróxi-1-(S)-indanil)-2(R)fenilmetil-4-(S)-hidróxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(tbutilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, e é sintetizado de acordo com a U.S. 5.413.999. Indinavir é geralmente administrado em uma dosagem de 800 mg três vezes ao dia. Outro inibidor preferido de proteases são nelfinavir e ritonavir. Outro inibidor preferido de HIV protease é saquinavir que é administrado em uma dosage de 600 ou 1200 mg tid. Inibidores de não nucleosídeo preferidos de HIV transcriptase reversa incluem efavirenz. Estas combinações podem ter efeitos inesperados sobre a limitação da disseminação e grau de infecção de HIV. As combinações preferidas incluem aquelas com os seguintes (1) indinavir com efavirenz, e, opcionalmente, AZT e/ou 3TC e/ou ddl e/ou ddC; (2) indinavir, e qualquer de AZT e/ou ddl e/ou ddC e/ou 3TC, em particular, indinavir e AZT e 3TC; (3) estavudina e 3TC e/ou zidovudina; (4) sal de fumarato de disoproxila de tenofovir e entricitabina.
[00154] Em tais combinações o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes de, coincidente com, ou subsequente à administração de outros agente(s).
QUÍMICA GERAL (MÉTODOS DE SÍNTESE) [00155] A presente invenção comprises compostos das fórmulas I, II, e III, suas formulações farmacêuticas, e seu uso em pacientes sofrendo de, ou suscetíveis à Infecção por HIV. Os compostos das fórmulas I, II, e III também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Procedimentos gerais para construir compostos das fórmulas I, II, e III e intermediários úteis para sua síntese são descritos nos seguintes esquemas (após as Abreviações).
Abreviações
21245392v1
41/495 [00156] Uma ou mais das seguintes abreviações, a maioria das quais são abreviações convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica, podem ser usadas em toda a descrição da invenção e nos exemplos:
Bz2O = anidrido benzoico
TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio
HATU = metanamínio de hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio
DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
CDI = carbonil diimidazol prep. HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho preparativa rt = temperatura ambiente
DIPEA = diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMSO = dimetilsulfóxido
THF = tetra-hidrofurano
KHMDS = bis(trimetilsilil)amida de potássio min = minuto(s) h = hora(s) sat. = saturado
TEA = trietilamina
EtOAc = acetato de etila
TFA = ácido trifluoroacético
PCC = clorocromato de piridínio
TLC = cromatografia de camada fina
Tf2NPh = (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida dioxano = 1,4-dioxano
PG = grupo protetor
21245392v1
42/495 atm = atmosfera(s) mol = mole(s) mmol= milimole(s) mg = miligrama(s) pg = micrograma(s) μΙ = microlitro(s) pm= micrômetro(s) mm= milimetro(s) HOAc= ácido acético MeOH= metanol
DMF= A/,A/-dimetilformamida
TBAF= fluoreto de tetrabutilamônio TBDMSCI= cloreto de terc-butildimetilsilila [00157] Os termos C-3 e C-28 referem-se a certas posições de um núcleo de triterpeno como numerado de acordo com normas IUPAC (posições representadas abaixo com respeito a um triterpeno:betulina ilustrativo):
[00158] A mesma numeração é mantida quando se referindo à série de composto em esquemas e descrições gerais de métodos.
C-17 ureias
C-17 aminas
21245392v1
43/495
Preparação de Compostos das fórmulas I, II e III Esquemas de Química Geral:
[00159] Compostos de fórmula I podem ser preparados de ácido betulínico comercialmente disponível (Aldrich, outros) por química descrita nos seguintes esquemas. Compostos de fórmula II e III são descritos a seguir.
[00160] Esquemas de reação gerais são mencionados como segue: Esquema 1
oxidação
acoplamento Suzuki
[00161] Esquema 1 descreve a preparação do intermediário chave C-17 amina primária de ácido betulínico. O ácido carboxílico presente em ácido betulínico foi protegido com um grupo protetor adequado. Oxidação padrão (isto é PCC, Dess-Martin) do grupo de C-3 hidroxila produz a C-3 cetona que é então convertida no triflato usando condições conhecidas por aqueles versados na técnica. Acoplamento cruzado catalisador por paládio com um derivado de ácido borônico (Acoplamento Stille usando estananos podem também ser usados) forneceu o correspondente C-3-derivados de ácido betulínico modificados. O C-28 éster carboxílico foi então seletivamenmte desprotegido e
21245392v1
44/495 submetido às condições de redisposição Curtius para fornecer a C-17 amina primária. Esta reação pode ser realizada em uma única etapa ou em etapas por meio de isolação do intermediário de isocianato, como mostrado no Esquema 1.
Esquema 2
[00162] O isocianado pode ser também modificado para preparar ureias como mostrado no Esquema 2. Adição de uma amina a uma solução do isocianato em um solvente, tal como THF ou dioxano na presença de base de Hunig ou TEA em temperatura ambiente ou aquecendo se necessário, fornece a correspondente C-17 ureia. Hidrólise do éster benzoico fornece o derivado de ácido benzoico.
Esquema 3
[00163] Similarmente, carbamatos podem ser preparados adicionando um álcool ao isocianato em uma solução de THF ou dioxano na presença de uma base, tal como hidreto de sódio em temperatura ambiente ou aquecendo quando necessário, seguido por hidrólise do éster carboxílico. A desproteção pode também acontecer sob as condições da primeira reação, desse modo nenhuma etapa adicional pode
21245392v1
45/495 ser necessária.
[00164] A C-17 amina primária pode ser também modificada usando métodos padrões, conhecidos por aqueles versados na técnica. Alguns exemplos são mostrados nos seguintes esquemas.
Esquema 4
[00165] C-17 amidas podem ser preparados reagindo um ácido carboxílico com a C-17 amina primária na presença de um adequado reagente de acoplamento tal como HATU, DCC, e outros conhecidos por aqueles versados na técnica, na presença de uma base tal como base de Hunig, TEA, etc., no solvente apropriado (DCM, THF, DMF, etc.). Hidrólise do éster carboxílico fornece o ácido benzoico. Alternativamente, algumas amidas podem ser preparadas tratando a C-17 amina primária com o correspondente reagente de cloreto de ácido carboxílico em lugar de um ácido. Similarmente, sulfonamidas podem ser preparados da C-17 amina primária usando um cloreto de sulfonila como o agente de sulfonilação.
Esquema 5
[00166] A C-17 amina primária pode ser tratada com um aldeído sob condições de aminação redutiva (por exemplo, NaBH(OAc)3) na presença de AcOH/NaOAc ou Ti(OPr)4em um solvente tal como THF, 1,4-dioxano, DCE ou DCM) para fornecer C-17 aminas secundárias. Hidrólise do éster carboxílico fornece o composto de ácido benzoico.
21245392v1
46/495
Esquema 6
[00167] Algumas C-17 aminas podem ser preparadas por alquilação da C-17 amina primária com um agente de alquilação (R-LG), onde LG é um grupo de saída, tal como, porém não limitado a Br, Cl, I, mesilato, tosilato ou triflato na presença de uma base. O aquecimento pode ser necessário em alguns casos. Hidrólise do éster carboxílico fornece o produto de ácido benzoico.
Esquema 7
opg2 oh [00168] Em alguns casos, prolongando os tempos de reação e aquecendo a mistura de reação, o produto dialquilado pode também ser formado.
Esquema 8
[00169] Alternativamente, algumas C-17 aminas podem ser preparadas por 1,4-adição a aceptores de Michael seguidos por hidrólise do éster.
[00170] Os substituintes R, R’ e R podem conter grupos funcionais (isto é COOH, COOR, OH, NHR) que podem ser também modificados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. A modifica
21245392v1
47/495 ção pode ser realizada antes ou após a desproteção final do ácido carboxílico ser realizada dependendo da natureza do grupo funcional. [00171] Alternativamente, a C-17 amina secundária pode ser também modificada (isto é alquilada, acilada, sulfonilada, etc.) usando alguns dos métodos descritos acima ou outros métodos padrões conhecidos por aqueles versados na técnica. Saturação do grupo isopropenila pode ser realizada por hidrogenação sob condições padrões dos produtos finais.
Esquema 9
[00172] O ácido benzoico pode ser também modificado por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Um exemplo de tais modificações é mostrado no Esquema 9: O ácido benzoico livre pode ser convertido no cloreto de ácido correspondente e em seguida tratado com o correspondente nucleófilo, por exemplo uma amida de sulfonila ou sulfamida de ureia, na presença de uma base para fornecer uma amida de sulfonila ou derivado de acilsulfamida.
[00173] Compostos de fórmula I onde a modificação na posição C-3 difere de ácido benzoico podem ser preparados selecionando o correspondente ácido borônico na etapa de acoplamento cruzado catalisada por paládio mostrada no Esquema 1 (Esquema 10). Em seguida a posição C-28 pode ser modificada usando os métodos químicos descritos nos esquemas acima para obter os correspondentes derivados de C-17 amino.
21245392v1
48/495
Esquema 10
,0 y_x-B(OH)2
II
CF3-S-0 Ο acoplamento Suzuki
[00174] Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser preparados de ácido betulínico como descrito no Esquema 11. Redisposição Curtius de ácido betulínico pode ser realizada sem proteção do grupo de C-3 hidroxila para fornecer 0 C-17 isocianato que após hidrólise de ácido fornece 0 C-17 amina. O C-17 amina é em seguida seletivamente protegido com um grupo de proteção amina (isto é Fmoc, Boc) para em seguida realizar a oxidação do grupo C-3 hidroxi para uma cetona sob condições padrões (isto é PCC, reagente DessMartin, etc). Conversão da cetona em seu triflato pode ser realizada por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. O grupo de proteção no grupo amino é em seguida empregado para produzir ο ΟΙ? amina não substituído. Instalação da porção C-3 é realizada por meio de acoplamento Suzuki do triflato com 0 correspondente ácido borônico como descrito acima. O grupo C-17 amino pode em seguida ser derivado como mostrado acima nos esquemas anteriores (alquilação, acilação, etc).
21245392v1
49/495
Esquema 11
Ácido bctulínico
derivatização de amina
[00175] Compostos de fórmula II podem ser preparados usando os métodos químicos descritos acima para compostos de fórmula I, com uma etapa extra que consiste em saturação das ligações duplas, como mostrado abaixo no Esquema 12:
Esquema 12
[00176] Compostos de fórmula III podem ser preparados da mesma maneira descrita acima para compostos de fórmula I e II usando
21245392v1
50/495 ácido oleanoico ou ursólico como materiais de partida em lugar de ácido betulínico.
EXEMPLOS [00177] Os seguintes exemplos ilustram sínteses típicas dos compostos das fórmulas I, II e III como descrito geralmente acima. Estes exemplos são ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de modo algum. Os reagentes e materiais de partida são facilmente disponíveis para alguém versado na técnica.
Química [00178] Procedimentos Típicos e Caracterização de Exemplos Selecionados:
[00179] A menos que de outro modo estabelecido, solventes e reagentes foram usados diretamente como obtido de fontes comerciais, e as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio. Cromatografia rápida foi conduzida em Silica-gel 60 (tamanho de partícula 0,040-0,063; EM Science supply). Espectros de 1H RMN foram registrados em Bruker DRX-500f a 500 MHz (ou Bruker AV 400 MHz, Bruker DPX-300B ou Varian Gemini 300 a 300 MHz como estabelecido). As inclinações químicas foram reportadas em ppm na escala δ com relação a 6TMS = 0. As seguintes referências internas foram usadas para os prótons residuais nos seguintes solventes: CDCI3 (δΗ 7,26), CD3OD (δΗ 3,30), Acético-d4 (Ácido Acético d4) (δΗ 11,6, 2,07), mistura de DMSO ou DMSO-D6_CDCI3 ((H 2,50 e 8,25) (relação 75%:25%), e DMSO-D6 (δΗ 2,50). Acrônimos padrões foram empregados para descrever os padrões de multiplicidade: s (singleto), br. s (singleto amplo), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), b (amplo), app (aparente). A constante de acoplamento (J) está em Hertz. Todos os dados de Cromatografia Líquida (LC) foram registrados em uma cromatografia líquida Shimadzu LC-10AS usando um detector SPD-10AV UV-Vis com dados de Espectrometria de Massa (MS) determinados usando
21245392v1
51/495 uma Micromass Platform para LC em modo de eletrovaporização.
Métodos de LC/MS:
Método 1 [00180] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00181] Taxa de Fluxo = 4 mL/min [00182] Comprimento de onda = 220 nm [00183] Solvente A = 95% de água, 5% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00184] Solvente B = 5% de água, 95% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00185] Coluna = Phenomenex Luna C18, 5 Dm, 3,0 x 50 mm
Método 2 [00186] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00187] Taxa de Fluxo = 1 mL/min [00188] Comprimento de onda = 220 nm [00189] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00190] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00191] Coluna = Phenomenex Luna C18, 3Dm, 2,0 x 30 mm
Método 3 [00192] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00193] Taxa de Fluxo = 4 mL/min [00194] Comprimento de onda = 220 nm [00195] Solvente A = 95% de água, 5% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00196] Solvente B = 5% de água, 95% de metanol, acetato de a
21245392v1
52/495 mônio a 10 mM [00197] Coluna = Waters Xbridge C18, 5DDm, 4,6 x 50 mm
Método 4 [00198] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00199] Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min [00200] Comprimento de onda = 220 nm [00201] Solvente A = 95% de água, 5% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00202] Solvente B = 5% de água, 95% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00203] Coluna = Waters Xbridge C18, 3,5 Dm, 2,1 x 50 mm
Método 5 [00204] % de B Inicial = 15,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00205] Taxa de Fluxo = 1 mL/min [00206] Comprimento de onda = 220 nm [00207] Solvente A = 95% de água, 5% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00208] Solvente B = 5% de água, 95% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00209] Coluna = Phenomenex Luna C18, 3 Dm, 2,0 x 30 mm
Método 6 [00210] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00211] Taxa de Fluxo = 1 ml/min [00212] Comprimento de onda = 220 nm [00213] Solvente A = 95% de água, 5% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00214] Solvente B = 5% de água, 95% de acetonitrilo, acetato de
21245392v1
53/495 amônio a 10 mM [00215] Coluna = Phenomenex Luna C18, 3 Dm, 2,0 x 30 mm Método 7 [00216] % de B Inicial = 25,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00217] Taxa de Fluxo = 1 ml/min [00218] Comprimento de onda = 220 nm [00219] Solvente A = 95% de água, 5% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00220] Solvente B = 5% de água, 95% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00221] Coluna = Phenomenex Luna C18, 3 Dm, 2,0 x 30 mm Método 8 [00222] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 4 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00223] Taxa de Fluxo = 5 ml/min [00224] Comprimento de onda = 220 nm [00225] Solvente A = 90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA [00226] Solvente B = 10% de água, 90% de metanol, 0,1% de TFA [00227] Coluna = Phenomenex Luna C18, 10 Dm 3,0 x 50 mm Método 9 [00228] % de B Inicial = 20,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00229] Taxa de Fluxo = 1 ml/min [00230] Comprimento de onda = 220 nm [00231] Solvente A = 95% de água, 5% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00232] Solvente B = 5% de água, 95% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00233] Coluna = Phenomenex Luna C18, 3 Dm, 2,0 x 30 mm
21245392v1
54/495
Método 10 [00234] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de Β [00235] Taxa de Fluxo = 1 mL/min [00236] Comprimento de onda = 220 nm [00237] Solvente A = 95% de água, 5% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00238] Solvente B = 5% de água, 95% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00239] Coluna = Phenomenex Luna C18, 3 Dm, 2,0 x 30 mm
Método 11 [00240] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00241] Taxa de Fluxo = 1 mL/min [00242] Comprimento de onda = 220 nm [00243] Solvente A = 90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA [00244] Solvente B = 10% de água, 90% de metanol, 0,1% de TFA [00245] Coluna = Phenomenex Luna C18, 3 Dm, 2,0 x 30 mm Método 12 [00246] % de B Inicial = 30,% de B Final = 100 durante 1 minuto gradiente [00247] Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min [00248] Comprimento de onda = 220 nm [00249] Solvente A = 90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA [00250] Solvente B = 10% de água, 90% de metanol, 0,1% de TFA [00251] Coluna = Xbridge Fenil 2,1 x 50 mm 2,5 Dm
Método 13 [00252] % de B Inicial = 20,% de B Final = 100 durante 2 minutos gradientes [00253] Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min
21245392v1
55/495 [00254] Comprimento de onda = 254 nm [00255] Solvente A = 90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA [00256] Solvente B = 10% de água, 90% de metanol, 0,1% de TFA [00257] Coluna = Xbridge Fenil 2,1 x 50 mm 2,5 Dm
Método 14 [00258] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 4 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00259] Taxa de Fluxo = 1 mL/min [00260] Comprimento de onda = 220 nm [00261] Solvente A = 95% de água, 5% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00262] Solvente B = 5% de água, 95% de acetonitrilo, acetato de amônio a 10 mM [00263] Coluna = Waters BEH C18, 1,7 Dm, 2,0 x 50 mm
Método 15 [00264] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 4 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00265] Taxa de Fluxo = 0,5 mL/min [00266] Comprimento de onda = 220 nm [00267] Solvente A = 95% de água, 5% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00268] Solvente B = 5% de água, 95% de metanol, acetato de amônio a 10 mM [00269] Coluna = Waters BEH C18, 1,7 Dm, 2,0 x 50 mm
Método 16 [00270] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 4 minutos gradientes, mantidos a 100% de B [00271] Taxa de Fluxo = 1 mL/min [00272] Comprimento de onda = 220 nm [00273] Solvente A = 90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA
21245392v1
56/495 [00274] Solvente B = 10% de água, 90% de metanol, 0,1% de TFA [00275] Coluna = Phenomenex Luna C18, 3 Dm, 2,0 x 30 mm
Método 17 [00276] % de B Inicial = 10%,% de B Final = 100 durante 1 minuto gradiente, mantido a 100% de B [00277] Taxa de Fluxo = 0,8 mL/min [00278] Comprimento de onda = 220 nm [00279] Solvente A = 90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA [00280] Solvente B = 10% de água, 90% de metanol, 0,1% de TFA [00281] Coluna = Phenomenex-luna , 2,0 x 30 mm, 3,0 Dm
Métodos de HPLC Prep:
Método 1 de HPLC Prep.
[00282] % de B Inicial = 35,% de B Final = 100 durante 10 minutos gradientes, mantidos a 100% de B durante 8 minutos [00283] Taxa de Fluxo = 100 mL/min [00284] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00285] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00286] Coluna = Phenomenex Luna C8(2), 10 Dm, 50 x 250 mm (100A)
Método 2 de HPLC Prep.
[00287] % de B Inicial = 15,% de B Final = 100 durante 12 minutos gradientes, mantidos a 100% de B durante 6 minutos [00288] Taxa de Fluxo = 50 mL/min [00289] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00290] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00291] Coluna = Waters Sunfire C18, 5 Dm, 30 x 100 mm
21245392v1
57/495
Método 3 de HPLC Prep.
[00292] % de B Inicial = 20,% de B Final = 100 durante 8 minutes gradientes, mantidos a 100% de B durante 10 minutos [00293] Taxa de Fluxo = 50 mL/min [00294] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00295] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00296] Coluna = Waters Sunfire C18, 5 Dm, 30 x 100 mm
Método 4 de HPLC Prep.
[00297] % de B Inicial = 20,% de B Final = 100 durante 15 minutos gradientes, mantidos a 100% de B durante 8 minutos [00298] Taxa de Fluxo = 100 mL/min [00299] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00300] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00301] Coluna = Phenomenex Luna C8(2), 10 Dm, 50 x 250 mm (100A)
Método 5 de HPLC Prep.
[00302] % de B Inicial = 15,% de B Final = 100 durante 20 minutos gradientes, mantidos a 100% de B durante 4 minutos [00303] Taxa de Fluxo = 50 mL/min [00304] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00305] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00306] Coluna = Waters Sunfire C18, 5 Dm, 30 x 100 mm
Método 6 de HPLC Prep.
[00307] % de B Inicial = 30,% de B Final = 100 durante 20 minutos
21245392v1
58/495 gradientes, mantido a 100% de B durante 6 minutos [00308] Taxa de Fluxo = 40 mL/min [00309] Solvente A = 90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA [00310] Solvente B = 10% de água, 90% de metanol, 0,1% de TFA [00311] Coluna = Phenomenex Luna C18(2), 5 Dm, 30 x 100 mm Método 7 de HPLC Prep.
[00312] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 30 minutos gradientes, mantidos a 100% de B durante 8 minutos [00313] Taxa de Fluxo = 50 mL/min [00314] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00315] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00316] Coluna = Waters Xbridge Fenila, 5 Dm, 30 x 100 mm Método 8 de HPLC Prep.
[00317] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 15 minutos gradientes, mantidos a 100% de B durante 10 minutos [00318] Taxa de Fluxo = 50 mL/min [00319] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00320] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00321] Coluna = Waters Xbridge Fenila, 5 Dm, 30 x 100 mm Método 9 de HPLC Prep.
[00322] % de B Inicial = 30,% de B Final = 100 durante 20 minutos gradientes, mantido a 100% de B durante 10 minutos [00323] Taxa de Fluxo = 50 mL/min [00324] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00325] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de
21245392v1
59/495
TFA [00326] Coluna = Waters Sunfire C18, 5 Dm, 30 x 100 mm
Método 10 de HPLC Prep.
[00327] % de B Inicial = 0,% de B Final = 100 durante 20 minutos gradientes, mantidos a 100% de B durante 4 minutos [00328] Taxa de Fluxo = 50 mL/min [00329] Solvente A = 90% de água, 10% de acetonitrilo, 0,1% de
TFA [00330] Solvente B = 10% de água, 90% de acetonitrilo, 0,1% de TFA [00331] Coluna = Waters Xbridge Fenila, 5 Dm, 30 x 100 mm Método 11 de HPLC Prep.
[00332] % de B Inicial = 20,% de B Final = 100 durante 10 minutos gradientes, mantidos a 100% de B durante 15 min [00333] Taxa de Fluxo = 50 ml/min [00334] Comprimento de onda = 220 [00335] Par de Solvente = água - Metanol- TFA [00336] Solvente A = 90% água -10% de metanol-0,1% de TFA [00337] Solvente B = 10% água -90% de metanol-0,1% de TFA [00338] Coluna = Waters Sunfire C18, 5 pm, 30 x 150 mm
Métodos de HPLC Analíticos:
Método 1 de HPLC Analítico [00339] % de B Inicial = 10 [00340] % de B Final = 100 [00341] Tempo Gradiente = 15 min [00342] Taxa de Fluxo = 1 ml/min [00343] Comprimento de onda 1 = 220 [00344] Comprimento de onda 2 = 254 [00345] Solvente A = bicarb, de amônio a 10 mM (pH=9,5)/95% de água/5% de metanol
21245392v1
60/495 [00346] Solvente B = bicarb, de amônio a 10 mM (pH=9,5)/5% de água/95% de metanol [00347] Coluna = Xbridge Fenil 3,5um, 3,0x150 mm
Método 2 de HPLC Analítico [00348] % de B Inicial = 10 [00349] % de B Final = 100 [00350] Tempo Gradiente = 15 min [00351] Taxa de Fluxo = 1 ml/min [00352] Comprimento de onda 1 = 220 [00353] Comprimento de onda 2 = 254 [00354] Solvente A = 0,1% de TFA/95% de água/5% de acetonitrilo [00355] Solvente B = 0,1% de TFA/5% de água/95% de acetonitrilo [00356] Coluna = Xbridge Fenil 3,5 um, 3,0x150 mm
Preparação de compostos:
[00357]
Preparação de 9-hidróxi-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-121245392v1
61/495 (prop-1 -en-2-il) icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11 aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-benzila .
HO' [00358] A uma suspensão de ácido betulinico (12 g, 26,3 mmol) e carbonato de potássio (7,26 g, 52,6 mmol) em DMF (150 ml_) foi adicionado brometo de benzila (3,28 ml_, 27,6 mmol). A mistura foi aquecida para 60Ό durante 3,5 h, e em seguida ela foi resfriada para a temperatura ambiente. Os sólidos começaram a precipitar-se em resfriamento. A mistura foi diluída em água (200 ml_) e os sólidos que se formaram foram coletados por filtração para fornecer o composto do título (13,92 g, 25,5 mmol, 97% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CLORO FORM-d) δ ppm 7,39-7,28 (m, 5 H), 5,165,06 (m, 2 H), 4,71 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,17 (ddd, J=11,44, 5,65, 5,49 Hz, 1 H), 3,01 (td, J=10,99, 4,88 Hz, 1 H), 2,27 (ddd, J=12,36, 3,20, 3,05 Hz, 1 H), 2,21-2,13(m, 1 H), 1,93 - 1,81 (m, 2 H), 1,67 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 1,71 - 0,82 (m, 20 H), 0,79 (s, 3 H), 0,75 (s, 3 H), 0,74 (s, 3 H).
[00359] Preparação de 5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1en-2-il)icosa-hidro-1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-benzila .
[00360] A uma solução de 9-hidróxi-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1(prop-1 -en-2-il)icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-benzila (7,1 g, 12,98 mmol) in diclorometano (100 mL) foi adicionado PCC (4,20 g,
21245392v1
62/495
19,48 mmol). Após agitar durante cinco minutos, a mistura tornou-se uma cor carmim carregada. A mistura foi também agitada durante 5,5 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e sílica-gel que foi lavada com diclorometano e em seguida com uma mistura de 1:1 de acetato de etila: hexanos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (6,92 g, 12,7 mmol, 98% de produção) como uma espuma branca. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 7,38 - 7,28 (m, 5 H), 5,17 - 5,06 (m, 2 H), 4,72 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,01 (td, J=10,99, 4,88 Hz, 1 H), 2,51 - 2,43 (m, 1 H), 2,42 - 2,34 (m, 1 H), 2,28 (dt, J=12,59, 3,17 Hz, 1 H), 2,21 (td, *7=12,28, 3,51 Hz, 1 H), 1,94 - 1,82 (m, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,73 - 0,95 (m, 17 H), 0,94 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H), 0,78 (s, 3 H).
[00361] Preparação de 5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)9-(trifluorometilsulfonilóxi)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-benzila .
TfO' [00362] Uma solução de 5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-9-oxo-1-(prop1 -en-2-il)icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-benzila (29,0 g, 53,2 mmol) em THF (200 mL) foi resfriada para -780. À solução foi adicionado KHMDS (0,5 M em tolueno) (213 mL, 106 mmol). A solução amarela foi agitada a -780 durante 25 minutos e uma solução de metanossulfonamida de 1,1,1 -trif I uoro-ΛΖ-f eni I - ΛΖ- (trif I uorometi I )sulf oni I a (20,92 g, 58,6 mmol) em THF (70 mL) e tolueno (30 mL) foi adicionada por meio de cânula. A solução foi agitada a -780 d urante 3 h. Em se
21245392v1
63/495 guida, um adicional de 1,0 g de metanossulfonamida de 1,1,1 -trifluoroA/-fenil-A/-(trifluorometil)sulfonila foi adicionado e a mistura foi agitada a -78Ό. Após agitar durante 1 h, a mistura foi saciada com água (300 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4. O agente de secagem foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (40,0 g, 59,1 mmol) como um sólido amarelo. Produto Rf = 0,57 por TLC de sílicagel, 5% de EtOAc em hexanos, visualizados usando mancha de Hanessian. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,29-7,41 (m, 5 H), 5,54 (dd, J = 6,71, 1,53 Hz, 1 H), 5,13-5,18 (m, 1 H), 5,05-5,12 (m, 1 H), 4,72 (d, J= 1,53 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,02 (td, J= 10,99, 4,58 Hz, 1 H), 2,25-2,31 (m, 1 H), 2,22 (td, J = 12,21, 3,36 Hz, 1 H), 2,14 (dd, J = 17,09, 6,71 Hz, 1 H), 1,81-1,96 (m, 2 H), 1,67 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,91-1,77 (m, 17 H), 0,88 (s, 3 H), 0,77 (s, 3 H).
[00363] Preparação de 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3acarboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)benzila.
[00364] A uma solução de 5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en2-il)-9-(trifluorometilsulfonilóxi)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3acarboxilato de (1 R,3aS 5aR 5bR, 7aR, 11aR,11bR,13bR)-benzila (6,21 g, 9,18 mmol) em dioxano (25 mL) foram adicionados 2-propanol (25 mL) e água (15 mL) seguidos por monoidrato de carbonato de sódio
21245392v1
64/495 (3,42 g, 27,5 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (2,478 g, 13,77 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,318 g, 0,275 mmol). O frasco foi ligado a um condensador de refluxo, inundado com N2 e aquecido ao refluxo durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água (75 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 75 mL) e lavada com salmoura (75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorbido à sílica-gel e purificado por cromatografia rápida de sílica-gel usando um gradiente de 0 - 20% de acetato de etila em hexanos. As frações contendo o produto pretendido foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,16 g,
6.28 mmol, 68,4% de produção) como uma espuma branca. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,92 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 7,40 -
7.29 (m, 5 H), 7,19 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 5,28 (dd, J= 6,10, 1,83 Hz, 1
H), 5,19 - 5,07 (m, 2 H), 4,73 (d, J= 1,83 Hz, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,04 (td, J = 10,91, 4,73 Hz, 1 H), 2,20 - 2,32 (m, 2 H), 2,09 (dd, J= 17,24, 6,26 Hz, 1 H), 1,95 - 1,82 (m, 2 H), 1,69 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 1,75 - 0,87 (m, 17
H), 0,82 (s, 3 H).
[00365] Preparação de 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3acarboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)íerc-butildimetilsilila.
[00366] A uma solução de 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a, 5b, 8,8,
11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11,
21245392v1
65/495 lla, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3acarboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)benzila (3,82 g, 5,76 mmol) em dicloroetano (100 ml_) foram adicionados trietilamina (1,285 ml_, 9,22 mmol), terc-butildimetilsilano (1,912 ml_, 11,52 mmol), e acetato de paládio (II) (0,647 g, 2,88 mmol). A mistura foi inundada com N2 e aquecida para 60Ό. Após 2 h, a reação foi resfriada para rt, filtrada através de uma almofada de celita e sílica-gel para remover os sólidos que foram lavados com 25% de EtOAc em hexanos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e tratado com ácido acético (25 ml_), THF (10 ml_) e água (3 ml_). Após agitar durante 1 h os sólidos formados foram coletados por filtração e lavados com água para fornecer o composto do título (3,62 g, 5,27 mmol, 91% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,94 (d, J= 8,28 Hz, 2 H), 7,21 (d, J= 8,28 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J= 6,15, 1,63 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 1,76 Hz, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 3,92 (s, 4 H), 3,08 (td, J= 10,92, 4,27 Hz, 1 H), 2,35 - 2,22 (m, 2 H), 2,17 - 2,06 (m, 1 H), 2,02 - 1,84 (m, 2 H), 1,71 (s, 3 H), 1,01 (s, 6 H), 0,99 (br. s., 3 H), 0,98 (s, 9 H), 0,94 (s, 6 H), 1,78 - 0,90 (m, 16 H), 0,32-0,28 (m, 6H).
[00367] Preparação de ácido (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, llb, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico.
[00368] À solução de 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3a
21245392v1
66/495 carboxilato de (1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tercbutildimetilsilila (3,12 g, 4,54 mmol) em dioxano (25 ml_) foi adicionado TBAF (75% peso em água) (2,375 g, 6,81 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com HCI a 1 N (25 ml_) e água (5 ml_) e extraída com diclorometano (3 x 100 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e parcialmente concentradas sob pressão reduzida para cerca de 10 mL de volume. À mistura parcialmente concentrada foi adicionado HCI a 1 N (50 mL). Os sólidos que se formaram foram coletados por filtração e lavados com água para fornecer o composto do título (2,58 g, 4,50 mmol, 99% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 571,47 (M-H)', 3,60 min (método 1). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,80 (br. s., 1 H), 7,92 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,18 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 5,32 - 5,26 (m, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,62 (br. s., 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,07 - 2,99 (m, 1 H), 2,33 - 2,21 (m, 2 H), 2,10 (dd, J= 17,09, 6,10 Hz, 1 H), 2,06- 1,94 (m, 2 H), 1,70 (s, 3 H), 1,01 (br. s., 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,91 (s, 6 H), 1,79 -0,89 (m, 17 H).
[00369] Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00370] A uma suspensão de ácido (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-9-( 4-(metoxicarbonil) fenil)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3a21245392v1
67/495 carboxílico (10 g, 17,46 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionado trietilamina (4,38 mL, 31,4 mmol) seguido por azida de difenil fosforila (5,82 mL, 26,2 mmol). A suspensão branca resultante foi aquecida para 100O. Após 5 horas, a reação foi deixada resfri ar para a temperatura ambiente e foi em seguida diluída com EtOAc e lavada com NaOH a 1N (2 x 70 mL). A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para uma suspensão (75 mL) que foi armazenada em um refrigerador durante a noite. A suspensão foi filtrada e o produto sólido branco foi lavado com Et2O. O filtrado líquido foi concentrado para uma suspensão amarela que foi filtrada e lavada com Et2O para fornecer mais produto sólido branco. As duas bateladas de sólido branco foram combinadas e secadas em vácuo para fornecer o composto do título (8,6 g, 15,09 mmol, 86% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CLOROFOfí/W-d) δ ppm 8,0 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,2 Hz), 5,3 (1 H, d, J=4,6 Hz), 4,8 (1 H, s),
4,7 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 2,6 (1 H, td, J=10,8, 5,8 Hz), 2,1 - 2,2 (2 Η,
m), 1,8 - 2,0 (4 H, m), 1,7 - 1,8 (1 H, m), 1,7 (3 H, s), 1,5 - 1,7 (5 H,m),
1,4 - 1,5 (5 H, m), 1,3 - 1,4 (2 H, m), 1,2 - 1,3 (2 H, m), 1,1 (3 H, s),1,1
- 1,1 (1 H, m), 1,0 (3 H, s), 1,0 (3 H, s), 1,0 (3 H, br. s.), 1,0 (3 H, br.s.).
13C RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 14,2, 15,4, 16,2, 19,2, 19,5, 20,8, 21,0, 24,7, 27,4, 29,0, 29,2, 33,3, 36,0, 37,2, 39,0, 39,0, 40,3, 41,5, 41,8, 47,8, 49,0, 49,2, 51,7, 52,6, 66,8, 71,3, 110,2, 121,3, 123,7, 127,6, 128,2, 129,8, 146,0, 148,4, 148,6, 166,9.
[00371] Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila .
21245392v1
68/495
[00372] A uma solução turva de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-
1- en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a,
13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (5,47 g, 9,60 mmol) em THF (100 ml_) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (19,83 ml_, 240 mmol) . A mistura homogênea resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas, a mistura de reação foi concentrada até a secura para fornecer 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoato de metila, HCI (4,98 g, 8,58 mmol, 89% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 544,5 (M+H)+, 3,26 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 CDCI3'.MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 7,9 (2 Η, d, J=8,5 Hz), 7,3 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,1 (1 H, t, J=7,3 Hz), 5,3 (1 H, d, J=4,6 Hz), 4,8 (1 H, s), 4,7 (1 H, br. s.), 3,9 (2 H, s), 3,6 (2 H, dt, J=15,6, 6,6 Hz), 3,3 (1 H, dt, J=3,1, 1,6 Hz), 2,6 (1 H, td, J=11,0, 6,1 Hz), 2,1 (1 H, dd, J=17,1, 6,4 Hz), 2,0 (1 H, d, J=13,4 Hz), 1,9 - 2,0 (1 H, m), 1,8 - 1,9 (2 H, m), 1,7 - 1,7 (3 H, m), 1,6 - 1,7 (3
H, m), 1,5 - 1,6 (3 H, m), 1,5 - 1,5 (2 H, m), 1,4 (1 H, br. s.), 1,3 - 1,4(1
H, m), 1,2 - 1,3 (1 H, m), 1,1 - 1,2 (2 H, m), 1,1 - 1,1 (1 H, m), 1,0 (3H,
s), 1,0 (3 H, s), 0,9 (3 H, s), 0,9 (3 H,s).
Exemplo 1 [00373] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-
2- il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b
21245392v1
69/495 octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
OH [00374] O composto do título foi formado como um subproduto durante a preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1 Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila . Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu um sólido esbranquiçado(100 mg, 3,5% de produção) de sal de mono-TFA. LCMS: m/z 530 (M+H+), tempo de retenção 2,29 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H) 0,95 (br. s., 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,09 - 1,22 (m, 4 H) 1,22 1,30 (m, 1 H) 1,30 - 1,47 (m, 3 H) 1,49 - 1,57 (m, 4 H) 1,58 - 1,72 (m, 6 H) 1,73 (s, 3 H) 1,74 - 1,91 (m, 4 H) 1,91 - 1,99 (m, 1 H) 2,02 - 2,18 (m, 2 H) 2,51 - 2,63 (m, 1 H) 4,71 (s, 1 H) 4,81 (s, 1 H) 5,29 (d, J=4,88 Hz,
I H) 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Seção 1. Ureias
Exemplo 2 [00375] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS,
II bR, 13aR, 13bR)-3a-((1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil)metilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
70/495
[00376] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((1 -(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil)metilamino)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00377] A uma solução de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (600 mg, 1,053 mmol) e A/,A/-diisopropiletilamina (0,734 mL, 4,21 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado 1-(aminometil)ciclopropilcarbamato de tercbutila (294 mg, 1,579 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 horas, o solvente foi concentrado. O material bruto foi dissolvido em THF (1 mL) e MeOH (2 mL), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (método 1) para fornecer o composto do título (499,5 mg, 58% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 756,7 (M+H)+, 2,75 min (método 7). 1H RMN (500 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 8,0 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,5
21245392v1
71/495
Hz), 5,3 - 5,3 (1 H, m), 5,1 (1 H, br. s.), 4,8 (1 H, s), 4,7 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,5 - 3,5 (1 H, m), 3,4 (1 H, d, J=14,3 Hz), 2,8 (1 H, br. s.), 2,6 (1
H, d, J=12,8 Hz), 2,4 (1 H, dd, J=12,2, 8,2 Hz), 2,1 (1 H, dd, J=17,4,
6,4 Hz), 1,9 - 2,1 (2 H, m), 1,8 (1 H, d, J=13,4 Hz), 1,7 - 1,8 (1 H, m),
I, 7 (3 H, s), 1,7 - 1,7 (2 H, m), 1,5 - 1,7 (3 H, m), 1,5 (9 H, s), 1,4-1,5 (5 H, m), 1,2 - 1,3 (1 H, m), 1,1 - 1,2 (2 H, m), 1,1 (3 H, s), 1,0 (3 H, s), 1,0 (3 H, s), 0,9 (6 H, s), 0,8 - 0,9 (3 H, m). 13C RMN (CLOROFOfí/W-
d) δ ppm 14,1, 15,4, 16,1, 19,0, 19,5, 20,7, 20,8, 24,8, 27,0, 28,1,29,1,
29,2, 29,4, 31,4, 33,2, 35,1, 36,0, 36,6, 37,2, 40,4, 41,4, 41,6, 46,0, 49,1, 49,6, 51,7, 52,5, 77,3, 80,1, 109,9, 123,7, 127,6, 128,2, 129,8, 146,0, 148,4, 149,2, 167,0.
[00378] Etapa 2. Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-((1-(íerc-butoxicarbonilamino)ciclopropil)metilamino)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
NHBoc
OH [00379] A uma solução de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-((1-(íerc-butoxicarbonilamino)ciclopropil)metil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (91 mg, 0,12 mmol) em THF (5 ml_) foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (20,2 mg, 0,481 mmol) em água (1,00 ml_). A mistura de reação foi agitada a 80O durante 3 horas. A reação foi co ncentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa usando o método 2 de HPLC prep.. Frações de HPLC contendo picos de produto foram tra
21245392v1
72/495 tadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL), combinadas e concentradas. O resíduo resultante foi triturado com H2O (8 mL) e extraído com uma mistura de THF (30 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (58,1 mg, 0,069 mmol, 57,7% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 742,6 (M+H)+, 2,13 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,9 (2
H, d, J=7,9 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,2 Hz), 5,3 (1 H, d, J=6,1 Hz), 4,8 (1 H, s), 4,6 (1 H, s), 3,9 - 4,0 (1 H, m), 3,3 (2 H, d, J=9,5 Hz), 2,7 (1 H, br. s.), 2,6 (1 H, d, *7=13,4 Hz), 2,4 (1 H, dd, J=11,7, 8,7 Hz), 2,2 (1 H, dd, «7=17,2, 6,3 Hz), 1,9 - 2,0 (3 H, m), 1,7 - 1,8 (2 H, m), 1,7 (3 H, s), 1,7 -
I, 7 (1 H, m), 1,5 - 1,6 (3 H, m), 1,5 - 1,5 (6 H, m), 1,5 (9 H, s), 1,4 (2 H, d, J=2,1 Hz), 1,2 - 1,4 (6 H, m), 1,2 (3 H, s), 1,1 - 1,1 (2 H, m), 1,0 (6 H, br. s.), 1,0 (3 H, s), 1,0 (3 H, s), 0,9 - 0,9 (1 H, m). 13C RMN (MeOD) δ ppm 11,2, 13,9, 15,5, 16,1, 18,4, 18,6, 20,0, 20,7, 21,6, 23,9, 25,6,
27,5, 27,8, 29,1, 29,1, 29,8, 29,9, 30,0, 33,8, 35,7, 36,5, 37,6, 37,7, 40,8, 41,9, 42,1,49,9, 49,9, 53,3, 63,8, 67,3, 79,2, 109,5, 124,1, 128,7, 130,1, 146,8, 150,4, 157,5, 159,2.
Exemplo 3 [00380] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
21245392v1
73/495
[00381] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoato de metila.
[00382] A uma solução de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (610,0 mg, 1,071 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado Λ/,Λ/diisopropiletilamina (0,559 mL, 3,21 mmol) e A/,A/-dimetiletilenodiamina (0,353 mL, 3,21 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25Ό. Após 18 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e tratada com HCI a 1 N (5 mL). A mistura foi concentrada para uma pasta e em seguida triturada com EtOAc, filtrada e lavada com Et2O. O sólido branco foi salvado e o filtrado líquido foi concentrado e as etapas de trituração e filtração foram repetidas mais duas vezes. O produto sólido
21245392v1
74/495 branco combinado foi secado em um forno a vácuo para fornecer o composto do título (650,0 mg, 0,958 mmol, 90% de produção). LCMS: m/e 658,4 (M+H)+, 4,25 min (método 8). 1H RMN (500 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 7,9 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,2 Hz), 5,3 (1 H, dd, J=6,3, 1,7 Hz), 4,8 (1 H, s), 4,6 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,7 - 3,8 (1 H, m), 3,5 - 3,6 (1 H, m), 3,2 (2 H, br. s.), 2,9 (6 H, br. s.), 2,7 - 2,7 (1 H, m), 2,6 (1 H, d, J=13,4 Hz), 2,4 (1 H, dd, J=11,6, 8,2 Hz), 2,1 (1 H, dd, J=17,2, 6,3 Hz), 2,0 - 2,1 (1 H, m), 1,8 - 1,9 (1 H, m), 1,8 (1 H, d, J=12,8 Hz), 1,7 (3 H, s), 1,7 (1 H, d, J=6,7 Hz), 1,6 - 1,7 (1 H, m), 1,5 1,6 (2 H, m), 1,5 (4 H, d, J=2,7 Hz), 1,3 - 1,4 (5 H, m), 1,2 - 1,3 (1 H, m), 1,1 (3 H, s), 1,0 - 1,1 (2 H, m), 1,0 (3 H, s), 1,0 - 1,0 (3 H, m), 0,9 (6 H, s). 13C RMN (CLOROFORM-d) δ ppm 14,2, 15,8, 16,3, 18,4, 19,2,
19.5, 20,7, 21,1, 25,0, 27,1, 29,1, 29,5, 29,6, 33,3, 35,3, 35,4, 36,0,
37,2, 37,3, 40,3, 41,4, 41,7, 43,4, 46,7, 49,3, 51,7, 52,6, 53,4, 58,9, 63,9, 77,3, 109,8, 123,9, 127,6, 128,2, 129,8, 145,9, 148,5, 149,4,
157.5, 167,0.
[00383] Etapa 2. Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00384] A uma solução turva de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,255 g, 0,388 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,049 g, 1,16
21245392v1
75/495 mmol) in água (1,00 ml_). A mistura de reação foi aquecida para 75Ό durante 18 h. Em seguida, a reação foi tratada com HCI a 1 N (1 ml_) e concentrada em vácuo, absorvida sobre sílica-gel (3,5 g), carregada sobre uma coluna de sílica-gel (12 g cartucho) e eluída com 90:10 DCM:MeOH para fornecer o composto do título (237 mg, 0,368 mmol, 95% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 644,4 (M+H)+, 3,95 min (método 8). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,9 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,2 Hz), 5,9 (1 H, s), 5,3 - 5,3 (1 H, m), 4,8 (1 H, d, J=1,8 Hz), 4,6 (1 H, s), 3,7 - 3,8 (1 H, m), 3,4 - 3,6 (2 H, m), 3,4 (1
H, s), 3,2 - 3,3 (2 H, m), 2,9 (6 H, s), 2,7 (1 H, td, J=11,1, 5,0 Hz), 2,6 (1 H, dd, <7=10,2, 3,2 Hz), 2,4 (1 H, dd, J=12,1, 8,1 Hz), 2,2 (1 H, dd, J=17,4, 6,4 Hz), 1,9 - 2,0 (2 H, m), 1,8 (1 H, d, J=13,4 Hz), 1,7 (3 H, s),
I, 7 (1 H, br. s.), 1,7 - 1,7 (1 H, m), 1,6 - 1,6 (2 H, m), 1,5 - 1,6 (4 H, m),
1,4 - 1,4 (5 H, m), 1,3 - 1,4 (3 H, m), 1,2 (3 H, s), 1,1 - 1,1 (1 H, m), 1,0 - 1,1 (6 H, m), 1,0 (3 H, s), 1,0 (3 H, s). 13C RMN (MeOD) δ ppm 14,5,
16,3, 16,8, 19,2, 20,6, 21,3, 22,2, 26,3, 28,2, 29,7, 30,4, 30,5, 34,5,
36.2, 36,4, 37,1, 38,2, 38,4, 41,5, 42,6, 42,8, 43,6, 48,1, 49,0, 49,3,
49.3, 50,4, 50,6, 54,0, 55,6, 59,9, 64,9, 110,3, 111,1, 124,8, 129,3, 130,7, 147,5, 150,9, 160,4.
Exemplo 4 [00385] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(1-carboxiciclopropil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)bemzoico.
•OH
OH [00386] O composto do título foi preparado em 25% de produção de
21245392v1
76/495
4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto cloridrato de etila éster de ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico foi usado em lugar de A/,A/-dimetiletilenodiamina na Etapa 1. LCMS: m/e 657,3 (M+H)+, 4,18 min (método 8). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,9 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,2 Hz), 5,3 - 5,3 (1 H, m), 4,8 (1 H, br. s.), 4,6 (1 H, br. s.), 3,7 - 3,8 (1 H, m), 3,6 - 3,6 (1 H, m), 3,5 - 3,6 (1 H, m), 2,5 - 2,7 (2 H, m), 2,4 (1 H, dd, J=12,1, 8,4 Hz), 2,2 (1 H, dd, J=17,1, 6,4 Hz), 2,0 (1 H, d, J=11,9 Hz), 1,9 (2 H, dt, J=6,6, 3,2 Hz), 1,8 - 1,9 (2 H, m), 1,7 - 1,8 (4 H, m), 1,4 - 1,7 (7 H, m), 1,4 (3 H, td, J=13,1, 4,0 Hz), 1,3 (3 H, t, J=11,7 Hz), 1,2 (3 H, s), 1,1 - 1,1 (3 H, m), 1,1 (3 H, d, J=2,4 Hz), 1,0 (3 H, s), 1,0 (2 H, s), 0,9 (1 H, m).
Exemplo 5 [00387] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)ureido)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH
21245392v1
77/495 [00388] O composto do título foi preparado em 16% de produção de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-metil-2-morfolinopropan-1-amina foi usado em lugar de A/,A/-dimetiletilenodiamina na Etapa 1. LCMS: m/e 714,3 (M+H)+, 3,97 min (método 8). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,9 (2
H, d, J=8,2 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,2 Hz), 5,3 (1 H, d, J=4,6 Hz), 4,7 (1 H, br. s.), 2,5 - 2,7 (1 H, m), 2,2 (1 H, dd, *7=16,9, 6,0 Hz), 2,1 (1 H, dd, *7=13,3, 9,9 Hz), 1,9 - 2,0 (2 H, m), 1,8 - 1,9 (3 H, m), 1,8 (3 H, br. s.),
I, 7 - 1,8 (1 H, m), 1,6 - 1,7 (5 H, m), 1,5 - 1,6 (3 H, m), 1,4 (2 H, d, *7=13,4 Hz), 1,3 - 1,4 (1 H, m), 1,2 (3 H, br. s.), 1,1 (3 H, br. s.), 1,1 (3 H, br. s.), 1,0 (3 H, br. s.), 1,0 (3 H, br. s.).
Exemplo 6 [00389] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(2-metil-2-morfolinopropil)ureído)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
OH [00390] O composto do título foi preparado em 20% de produção de
4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato
21245392v1
78/495
5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-metil-2-morfolinopropan-1-amina foi usado em lugar de A/,A/-dimetiletilenodiamina na Etapa 1. LCMS: m/e 714,3 (M+H)+, 3,95 min (método 8). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,9 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,2 (2 H, d, J=8,2 Hz), 5,3 (1 H, d, J=6,1 Hz), 4,8 (1 H, s), 4,7 (1 H, s), 4,1 (2 H, d, J=12,2 Hz), 3,7 - 3,9 (2 H, m), 3,5 - 3,6 (2
H, m), 3,4 - 3,5 (2 H, m), 3,2 (2 H, t, J=11,9 Hz), 2,6 - 2,7 (2 H, m), 2,4 (1 H, dd, *7=12,1, 8,4 Hz), 2,2 (1 H, dd, J=17,1, 6,1 Hz), 2,0 (1 H, t, J=10,8 Hz), 1,8- 1,9 (1 H, m), 1,8 (1 H, br. s.), 1,7 (3 H, s), 1,7 (1 H, td, «7=13,3, 3,4 Hz), 1,6 - 1,6 (2 H, m), 1,5 - 1,6 (4 H, m), 1,4 - 1,5 (3 H, m),
I, 4 - 1,4 (6 H, m), 1,3 (1 H, d, J=9,5 Hz), 1,1 (3 H, s), 1,1 (3 H, br. s.),
1,1 (3 H, br. s.), 1,0 (3 H, s), 1,0 (3 H, s).
Exemplo 7 [00391] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(1 -((dietilamino)metil)ciclopropil)ureido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00392] O composto do título foi preparado em 25% de produção de
21245392v1
79/495
4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 1 -((dietilamino)metil)ciclopropanamina, 2 HCI foi usado em lugar de A/,A/-dimetiletilenodiamina na Etapa 1. LCMS: m/e 698,3 (M+H)+, 3,97 min (método 8). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,9 - 8,0 (2 H, m), 7,2 - 7,3 (2 H, m), 5,3 (1 H, dd, J=4,0,
1,8 Hz), 4,8 (1 H, br. s.), 4,7 (1 H, br. s.), 3,2 - 3,3 (4 H, m), 2,6 (1 H, d, J=12,8 Hz), 2,5 - 2,6 (1 H, m), 2,3 - 2,4 (1 H, m), 2,2 (1 H, dd, J=16,0, 5,3 Hz), 1,9 - 2,0 (1 H, m), 1,7 - 1,8 (3 H, m), 1,7 (3 H, br. s.), 1,6-1,7 (4 H, m), 1,5 (4 H, d, J=7,3 Hz), 1,4 - 1,5 (2 H, m), 1,4 (8 H, dd, J=7,0,
5,2 Hz), 1,3 (2 H, br. s.), 1,1 - 1,2 (1 H, m), 1,1 (3 H, br. s.), 1,1 (6 H, br. s.), 1,0 (3 H, d, J=1,5 Hz), 1,0 (3 H, br. s.), 0,9 (3 H, br. s.).
Exemplo 8 [00393] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(1-(piperidin-1ilmetil)ciclopropil)ureido)-1 -(prop-1 -en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00394] O composto do título foi preparado de 4-((1 R, 3aS, 5aR,
5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, 1 la21 245392v1
80/495 pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto
1- (piperidin-1-ilmetil)ciclopropanamina, 2 HCI foi usado em lugar de A/,A/-dimetiletilenodiamina na Etapa 1. LCMS: m/e 710,6 (M+H)+, 2,00 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,9 (2 H, d, J=7,9 Hz), 7,2 (2 H, d, J=7,9 Hz), 5,3 (1 H, d, J=4,9 Hz), 4,8 (1 H, s), 4,7 (1 H, s), 3,5 - 3,7 (2 H, m), 3,3 (1 H, s), 3,2 - 3,3 (2 H, m), 3,0 (2 H, ddd, *7=12,0, 8,5, 3,7 Hz), 2,6 (1 H, d, *7=13,4 Hz), 2,6 (1 H, td, *7=10,9, 5,0 Hz), 2,4 (1 H, dd, *7=11,9, 8,2 Hz), 2,2 (1 H, dd, *7=17,1, 6,4 Hz), 1,9 -
2.1 (3 H, m), 1,7 - 1,9 (5 H, m), 1,7 (3 H, s), 1,7 - 1,7 (1 H, m), 1,5-1,7 (8 H, m), 1,3 - 1,5 (6 H, m), 1,2 - 1,2 (1 H, m), 1,1 (1 H, d, J=4,0 Hz),
1.1 (3 H, s), 1,1 (6 H, br. s.), 1,0 (3 H, s), 1,0 (3 H, s), 0,9 - 0,9 (2 H, m). Exemplo 9 [00395] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-((3S,4S)-4-(dimetilamino)tetra-hidrofurano-3il)piperazina-1-carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-
2- il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00396] O composto do título foi preparado em 20% de produção de
4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7,
21245392v1
81/495
7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto (3S,4S)-N,N-dimetil-4-(piperazin-1 -il)tetrahidrofurano-3-amina foi usado em lugar de A/,A/-dimetiletilenodiamina na Etapa 1. LCMS: m/e 755,6 (M+H)+, 1,85 min (método 6). 1H RMN (500MHz , METANOL-d4) δ = 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,31 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,64 (br. s., 1 H), 4,09 (d, J= 3,4 Hz, 1 H), 4,05 (d, J= 4,9 Hz, 2 H), 4,02 (td, J = 3,5, 6,8 Hz, 1 H), 3,96 (td, J= 5,1, 10,1 Hz, 1 H), 3,73 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 3,56 3,41 (m, 4 H), 2,96 (s, 6 H), 2,87 - 2,66 (m, 5 H), 2,59 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 2,45 (dd, J = 8,7, 11,7 Hz, 1 H), 2,16 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,97 - 1,90 (m, 1 H), 1,90 - 1,82 (m, 1 H), 1,82 - 1,74 (m, 2 H), 1,73 (s, 3 H), 1,66 - 1,54 (m, 3 H), 1,51 (d, J= 12,5 Hz, 4 H), 1,45 - 1,26 (m, 6 H), 1,23 - 1,15 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 1,10 (d, J= 13,4 Hz, 2 H), 1,06 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H).
[00397] Procedimento Geral para Formação de C-17 Ureia:
[00398] Etapa 1: Procedimento Geral para a Preparação de C-17 ureia metila ésteres.
21245392v1
82/495 [00399] A uma solução de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila em THF (aproximadamente 0,1 M) foram adicionadas base de Hunig (3-9 equiv.) e a amina (3 equiv.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 a 72 horas. A mistura de reação foi concentrada e redissolvida em uma mistura de THF e metanol e frequentemente duas gotas de água foram adicionadas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa.
[00400] Etapa 2: Procedimentos Gerais para hidrólise do éster benzoico usando NaOH ou LiOHH2O.
[00401] A C-17 ureia formada na Etapa 1 acima foi dissolvida em ou 1,4-dioxano ou THF para fornecer aproximadamente uma solução a 0,1 M. NaOH a 1N aquoso (4 eq.) foi adicionado à mistura e ela foi aquecida para 50 a 85Ό. Após aquecer durante 2 a 4 8 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa.
[00402] Alternativamente, a hidrólise de éster pode ser realizada como segue: A C-17 ureia formada na Etapa 1 acima foi dissolvida em ou 1,4-dioxano ou THF para fornecer aproximadamente uma solução a 0,1 M. À solução foi adicionado água (relação 4:1 ou 5:1 1,4-dioxano orgânico ou THF: água) seguido por LiOH H2O (5-12 equiv.). A mistura foi aquecida para 50 a 85Ό. Após aquecer durante tão pouco quanto 60 segundos tão longo quanto 24 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa.
Exemplo 10 [00403] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(3-(dimetilamino)propil)ureído)-5a, 5b, 8,8,
21245392v1
83/495
11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
OH [00404] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando A/7,A/7-dimetilpropano-1,3-diamina como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (60 mg, 32,7% de produção). LCMS: m/z 658 (M+H+), tempo de retenção 1,86 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,97 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,07 (s, 6 H), 1,11 - 1,13 (m, 1 H), 1,15 (s, 3 H), 1,17 - 1,22 (m, 1 H), 1,28 - 1,48 (m, 5 H), 1,48 - 1,64 (m, 6 H), 1,64 - 1,83 (m, 7 H), 1,83 - 2,01 (m, 4 H), 2,18 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,37 (dd, *7=12,21, 8,24 Hz, 1 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 2,90 (s, 6 H), 3,13 (td, J=7,02, 1,83 Hz, 2 H), 3,25 (td, J=6,49, 0,76 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 4,78 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J=6,10, 1,22 Hz, 1 H), 7,25 (m, J=8,24 Hz, 2 H), 7,95 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 11 [00405] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(3-morfolinopropil)ureído)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
21245392v1
84/495 ο
ΟΗ
Ν' •Ο [00406] Ο composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 3-morfolinopropan-1-amina como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (85 mg, 43% de produção). LCMS: m/z 700 (M+H+), tempo de retenção 1,89 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,97 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,07 (s, 6 H), 1,11 - 1,13 (m, 1 H), 1,15 (s, 3 H), 1,17 1,21 (m, 1 H), 1,28 - 1,47 (m, 5 H), 1,50 - 1,63 (m, 6 H), 1,64 - 1,72 (m, 1 H), 1,74 (br. s., 1 H), 1,75 (s, 3 H), 1,76 - 1,83 (m, 2 H), 1,87 (td, *7=12,21, 3,36 Hz, 1 H), 1,91 - 1,99 (m, 3 H), 2,18 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,35 (dd, J=12,05, 8,09 Hz, 1 H), 2,58 - 2,67 (m, 2 H), 3,11 3,20 (m, 4 H), 3,25 - 3,31 (m, 2 H), 3,45 (t, J=12,97 Hz, 2 H), 3,81 (t, *7=12,51 Hz, 2 H), 4,11 (d, J=12,82 Hz, 2 H), 4,66 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 5,33 (dd, *7=6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,24 (m, J=8,55 Hz, 2 H), 7,95 (m, J=8,55 Hz, 2 H).
Exemplo 12 [00407] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(3-(2-metil-1 Himidazol-1 -il)propil)ureído)-1 -(prop-1 -en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH
21245392V1
85/495 [00408] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando dicloridrato de 3-(2-metil-1Himidazol-1-il)propan-1-amina como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (40 mg, 21% de produção). LCMS: m/z 709 (M+H+), tempo de retenção 1,83 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,97 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,07 (s, 6 H), 1,12 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 1,15 (s, 3 H), 1,17 - 1,22 (m, 1 H), 1,27 1,46 (m, 5 H), 1,47 - 1,64 (m, 6 H), 1,66 - 1,82 (m, 7 H), 1,83 - 1,98 (m, 2 H), 2,04 (quin, J=6,94 Hz, 2 H), 2,18 (dd, </=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,38 (dd, </=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,58 - 2,65 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 3,18 (t, J=6,71 Hz, 2 H), 4,18 (t, J=7,17 Hz, 2 H), 4,66 (s, 1 H), 4,78 (d, <7=1,83 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J=6,26, 1,68 Hz, 1 H), 7,24 (m, J=8,55 Hz, 2 H), 7,47 (d, <7=1,83 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 7,95 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 13 [00409] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(1 H-imidazol-4-il)etil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
NH
OH [00410] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando histamina como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC
21245392V1
86/495 preparativa de fase reversa como um sólido branco (23 mg, 11% de produção). LCMS: m/z 667 (M+H+), tempo de retenção 1,79 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,97 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,07 - 1,11 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,13 1,20 (m, 1 H), 1,26 - 1,45 (m, 5 H), 1,49 - 1,68 (m, 7 H), 1,71 (d, J=11,60 Hz, 1 H), 1,74 (s, 3 H), 1,75 - 1,94 (m, 4 H), 2,17 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,31 (dd, J=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,54 - 2,64 (m, 2 H), 2,90 (t, J=6,71 Hz, 2 H), 3,45 (t, J=6,87 Hz, 2 H), 4,65 (s, 1 H), 4,76 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J=6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 8,84 (d, J=1,22 Hz, 1 H).
Exemplo 14 [00411] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(3-(1 H-imidazol-1-il)propil)ureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00412] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 3-(1 H-imidazol-1-il)propan-1-amina como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (109 mg, 53% de produção). LCMS: m/z 681 (M+H+), tempo de retenção 1,82 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,97 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,06 (s, 6 H), 1,09 - 1,14 (m, 1 H), 1,15 (s, 3 H), 1,17 - 1,21 (m, 1 H), 1,27 - 1,46 (m, 5 H), 1,47 - 1,63 (m, 6 H), 1,64 1,73 (m, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 1,76 - 1,82 (m, 2 H), 1,83 - 2,00 (m, 2 H),
21245392V1
87/495
2,07 (qd, J=7,07, 6,87 Hz, 2 H), 2,18 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,39 (dd, *7=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 3,11 - 3,23 (m, 2 H), 4,31 (t, J=6,87 Hz, 2 H), 4,66 (s, 1 H), 4,78 (d, *7=1,83 Hz, 1 H), 5,33 (dd, *7=6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,24 (m, J=8,54 Hz, 2 H), 7,60 (t, *7=1,53 Hz, 1 H), 7,71 (t, J=1,68 Hz, 1 H), 7,94 (m, J=8,54 Hz, 2 H), 9,00 (s, 1 H).
Exemplo 15 [00413] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(piperidina-1-carboxamide)-!-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00414] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando piperidina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (10 mg, 6% de produção). LCMS: m/z 641 (M+H+), tempo de retenção 2,67 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,97 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,12 (dt, *7=13,81,3,17 Hz, 1 H), 1,16 (s, 3 H), 1,17 - 1,22 (m, 1 H), 1,28 - 1,47 (m, 5 H), 1,48 - 1,65 (m, 11 H), 1,65 - 1,70 (m, 2 H), 1,71 1,90 (m, 7 H), 1,91 - 2,02 (m, 1 H), 2,14 - 2,21 (m, 1 H), 2,49 (dd, *7=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,59 - 2,71 (m, 2 H), 3,35 - 3,48 (m, 4 H), 4,63 4,67 (m, 1 H), 4,80 (d, *7=1,83 Hz, 1 H), 5,33 (dd, *7=6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,25 (m, J=8,24 Hz, 2 H), 7,94 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 16 [00415] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS,
21245392V1
88/495
11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(carboximetil)ureido)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00416] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando cloridrato de metila éster de glicina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (59 mg, 45% de produção). LCMS: m/z 631 (M+H+), tempo de retenção 2,17 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 1,02 (s, 6 H), 1,04-1,11 (m, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 1,23 - 1,41 (m, 5 H), 1,42 - 1,61 (m, 6 H), 1,65 (t, J=11,60 Hz, 1 H), 1,68 - 1,79 (m, 6 H), 1,85 (td, *7= 12,21,
3.36 Hz, 1 H), 1,92 - 2,05 (m, 1 H), 2,13 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H),
2.36 (dd, *7=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,55 - 2,66 (m, 2 H), 3,80 - 3,95 (m, 2 H), 4,58 - 4,64 (m, 1 H), 4,74 (d, *7=1,83 Hz, 2 H), 5,29 (dd, J=6,26, 1,68 Hz, 1 H), 7,19 - 7,23 (m, 2 H), 7,91 - 7,95 (m, 2 H).
Exemplo 17 [00417] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-((S)-1-carboxietil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
89/495
OH [00418] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando cloridrato de metila éster de Lalanina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (74 mg, 54% de produção). LCMS: m/z 645 (M+H+), tempo de retenção 2,26 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 0,99 (s, 6 H), 1,02 - 1,09 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 1,19 - 1,35 (m, 5 H), 1,37 (d, J=7,32 Hz, 3 H), 1,39 - 1,57 (m, 6 H), 1,63 (t, J=11,60 Hz, 1 H), 1,66 1,76 (m, 6 H), 1,76 - 1,85 (m, 1 H), 1,88 - 1,99 (m, 1 H), 2,11 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,35 (dd, J=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,50 - 2,61 (m, 2 H), 4,28 (q, J=7,02 Hz, 1 H), 4,61 (br. s., 1 H), 4,72 (br. s., 1 H), 5,26 - 5,31 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,55 Hz, 2 H).
Exemplo 18 [00419] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-((S)-1-carbóxi-2-hidroxietil)ureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
.OH
OH [00420] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando cloridrato de metila éster de L
21245392V1
90/495 serina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (70 mg, 48% de produção). LCMS: m/z 661 (M+H+), tempo de retenção 2,19 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,99 (br. s., 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,03 - 1,09 (m, 2 H), 1,11 (s, 3 H), 1,21 - 1,41 (m, 5 H), 1,41-1,57 (m, 6 H), 1,64 (t, J=11,60 Hz, 1 H), 1,67 - 1,77 (m, 6 H), 1,84 (td, *7=12,21, 3,36 Hz, 1 H), 1,88 - 1,99 (m, 1 H), 2,11 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,35 (dd, *7=12,21, 8,24 Hz, 1 H), 2,54 - 2,63 (m, 2 H), 3,80 (dd, *7=10,99, 3,66 Hz, 1 H), 3,93 (dd, *7=10,99, 4,27 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=3,97 Hz, 1 H), 4,61 (br. s., 1 H), 4,72 (d, *7=1,53 Hz, 1 H), 5,28 (dd, J=6,26, 1,68 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,54 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 19 [00421] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-((R)-1-carboxietil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00422] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando cloridrato de metila éster de Dalanina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (68 mg, 50% de produção). LCMS: m/z 645 (M+H+), tempo de retenção 2,23 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,00 (s,
21245392V1
91/495
Η), 1,03 - 1,14 (m, 5 Η), 1,20 - 1,36 (m, 5 Η), 1,37 (d, J=7,02 Hz, 3 Η), 1,40 - 1,58 (m, 6 Η), 1,58 - 1,68 (m, 2 Η), 1,68 - 1,75 (m, 5 Η), 1,75 - 1,83 (m, 1 Η), 1,92 - 2,03 (m, 1 Η), 2,11 (dd, </=17,09, 6,41 Hz, 1 Η), 2,34 (dd, </=12,21,8,24 Hz, 1 H), 2,51 - 2,60 (m, 2 H), 4,27 (q, J=7,32 Hz, 1 H), 4,60 (br. s., 2 H), 4,72 (d, </=1,53 Hz, 1 H), 5,28 (dd, </=6,10, 1,53 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,55 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 20 [00423] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-((R)-1-carbóxi-2-hidroxietil)ureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00424] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando cloridrato de metila éster de Dserina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (51 mg, 34% de produção). LCMS: m/z 661 (M+H+), tempo de retenção 2,11 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,92 (br. s., 6 H), 0,98 (br. s., 6 H), 1,02 1,14 (m, 5 H), 1,17 - 1,38 (m, 5 H), 1,39 - 1,58 (m, 6 H), 1,58 - 1,75 (m, 7 H), 1,76 - 1,86 (m, 1 H), 1,90 - 2,04 (m, 1 H), 2,04 - 2,13 (m, 1 H),
2,36 (t, J=9,77 Hz, 1 H), 2,56 (d, </=12,51 Hz, 2 H), 3,81 (d, J=10,99 Hz, 1 H), 3,94 (d, J=10,99 Hz, 1 H), 4,35 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 4,60 (br. s., 1 H), 4,71 (br. s., 1 H), 5,28 (br. s., 1 H), 7,19 (m, J=7,32 Hz, 2 H),
7,92 (m, J=7,63 Hz, 2 H).
Exemplo 21
21245392V1
92/495 [00425] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((2-(1,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)etil)carbamoil)amino)-1-isopropenil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00426] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1,1-dióxido de 4-(2-aminoetil)tiomorfolina como a amina reagente. O produto de sal de monoTFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (121 mg, 74% de produção). LCMS: m/z 734 (M+H+), tempo de retenção 2,49 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 1,02 (br. s., 3 H), 1,03 (br. s., 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,11 - 1,17 (m, 2 H), 1,21 - 1,60 (m, 11 H), 1,63 - 1,82 (m, 8 H), 1,86 - 2,00 (m, 1 H), 2,13 (dd, *7=17,24, 6,26 Hz, 1 H), 2,35 (dd, *7=12,05, 8,39 Hz, 1 H), 2,52 - 2,63 (m, 2 H), 3,20 (br. s., 2 H), 3,39 - 3,52 (m, 6 H), 3,69 (br. s., 4 H), 4,63 (s, 1 H), 4,75 (d, J=1,22 Hz, 1 H), 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 7,21 (m, J=8,24 Hz, 2 H), 7,93 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 22 [00427] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propil)carbamoil)amino)-1-isopropenil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
93/495
OH [00428] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1,1-dióxido de 4-(3-aminopropil)tiomorfolina como a amina reagente. O produto de sal de monoTFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (115 mg, 59% de produção). LCMS: m/z 748 (M+H+), tempo de retenção 2,44 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,95 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 1,02 (br. s., 3 H), 1,03 (br. s., 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,12 - 1,18 (m, 2 H), 1,24 - 1,44 (m, 5 H), 1,44 - 1,60 (m, 6 H), 1,63 - 1,80 (m, 8 H), 1,85 - 1,99 (m, 3 H), 2,14 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,32 (dd, J=12,05, 8,09 Hz, 1 H), 2,52 - 2,63 (m, 2 H), 3,14 (t, J=7,02 Hz, 2 H), 3,19 - 3,30 (m, 2 H), 3,50 (d, J=4,58 Hz, 4 H), 3,65 (d, J=5,19 Hz, 4 H), 4,63 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 5,27 - 5,32 (m, 1 H), 7,21 (m, J=8,24 Hz, 2 H), 7,93 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 23 [00429] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00430] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e sub
21245392V1
94/495 sequente hidrólise de éster usando 2-((2-aminoetil)(metil)amino)etanol como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (43 mg, 69% de produção). LCMS: m/z 674 (M+H+), tempo de retenção 2,41 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,08 - 1,15 (m, 2 H), 1,22 - 1,39 (m, 5 H), 1,40 - 1,56 (m, 6 H), 1,59 - 1,79 (m, 8 H), 1,85- 1,99 (m, 1 H), 2,11 (dd, </=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,35 (br. s., 1 H), 2,48 - 2,61 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 3,09 - 3,61 (m, 6 H), 3,87 (t, </=5,19 Hz, 2 H), 4,61 (br. s., 1 H), 4,73 (br. s., 1 H), 5,24 - 5,31 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 24 [00431] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00432] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando A/7,A/7,A/2-trimetiletano-1,2-diamina como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (34 mg, 57% de produção). LCMS: m/z 658 (M+H+), tempo de retenção 2,41 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (br.
21245392V1
95/495
s., 3 Η), 1,00 (s, 3 Η), 1,03 (s, 3 Η), 1,10 (s, 3 Η), 1,10 - 1,20 (m, 2 Η), 1,20 - 1,28 (m, 1 Η), 1,31 - 1,42 (m, 4 Η), 1,44 - 1,58 (m, 7 Η), 1,62 1,80 (m, 7 Η), 1,88 - 2,01 (m, 1 Η), 2,12 (dd, *7=17,09, 6,10 Hz, 1 H),
2,41 - 2,56 (m, 3 H), 2,92 (s, 6 H), 3,03 (s, 3 H), 3,18 - 3,31 (m, 2 H), 3,51 (ddd, *7=15,11,5,95, 5,80 Hz, 1 H), 3,73 - 3,83 (m, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,64 (br. s., 1 H), 4,75 (s, 1 H), 5,25 - 5,31 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 25 [00433] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)-3-metil ureido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00434] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(1 H-imidazol-1 -il)-N-metiletanamina, 2 HCI como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (35 mg, 56% de produção). LCMS: m/z 681 (M+H+), tempo de retenção 2,39 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br.
s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,09 - 1,19 (m, 2 H), 1,23 - 1,42 (m, 5 H), 1,43 - 1,54 (m, 6 H), 1,54 1,60 (m, 1 H), 1,61 - 1,76 (m, 7 H), 1,80 - 1,94 (m, 1 H), 2,12 (dd, *7=17,24, 6,26 Hz, 1 H), 2,29 (dd, *7=12,67, 8,09 Hz, 1 H), 2,35 - 2,51
21245392V1
96/495 (m, 2 Η), 3,01 (s, 3 Η), 3,65 (dt, J=14,57, 5,84 Hz, 1 H), 3,79 - 3,89 (m, 1 H), 4,33 - 4,43 (m, 2 H), 4,64 (br. s., 1 H), 4,74 (br. s., 1 H), 5,25 5,31 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,55 Hz, 2 H), 7,41 (t, J=1,53 Hz, 1 H), 7,51 (t, J=1,68 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 8,88 (d, J=1,22 Hz, 1 H).
Exemplo 26 [00435] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-acetamidoetil)ureido)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00436] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando A/-(2-aminoetil)acetamida como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (24 mg, 48% de produção). LCMS: m/z 658 (M+H+), tempo de retenção 2,73 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 1,04 - 1,15 (m, 5 H), 1,21 - 1,41 (m, 6 H), 1,41 - 1,58 (m, 6 H), 1,58 - 1,67 (m, 2 H), 1,70 (s, 3 H), 1,70 - 1,82 (m, 3 H), 1,86 1,94 (m, 1 H), 1,96 (s, 3 H), 2,11 (dd, J=17,40, 6,41 Hz, 1 H), 2,34 (dd, J=12,05, 8,09 Hz, 1 H), 2,49 - 2,61 (m, 2 H), 3,19 - 3,27 (m, 4 H), 4,61 (br. s., 1 H), 4,72 (s, 1 H), 5,25 - 5,31 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,55 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 27 [00437] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS,
21245392V1
97/495
11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(2-(2-oxopiperidin-1 -il)etil)ureido)-1 -(prop-1 -en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00438] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando bromidrato de 1-(2-aminoetil)piperidin-2-ona como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (37 mg, 68% de produção). LCMS: m/z 698 (M+H+), tempo de retenção 2,83 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,00 (s, 6 H), 1,04 - 1,14 (m, 5 H), 1,21 - 1,41 (m, 5 H), 1,41-1,58 (m, 6 H), 1,58 - 1,67 (m, 2 H), 1,70 (s, 3 H), 1,70 - 1,85 (m, 7 H), 1,86 - 1,97 (m, 1 H), 2,11 (dd, J=17,09, 6,10 Hz, 1 H), 2,29 - 2,39 (m, 3 H), 2,50 - 2,61 (m, 2 H), 3,30 - 3,32 (m, 1 H), 3,40 (t, J=5,34 Hz, 2 H), 3,45 (t, J=5,95 Hz, 2 H), 4,61 (br. s., 1 H), 4,72 (br. s., 1 H), 5,25 5,31 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 28 [00439] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)ureído)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
98/495 ο
OH [00440] Ο composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando sal de ácido oxálico de 1-(2aminoetil)pirrolidin-2-ona como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (37 mg, 67% de produção). LCMS: m/z 684 (M+H+), tempo de retenção 2,78 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (s, 6 H), 1,04 - 1,15 (m, 5 H), 1,21-1,41 (m, 6 H), 1,41-1,59 (m, 6 H), 1,59 - 1,67 (m, 2 H), 1,67 - 1,81 (m, 6 H), 1,86 - 1,97 (m, 1 H), 2,00 - 2,08 (m, 2 H), 2,11 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,33 (dd, J=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,38 (t, J=8,09 Hz, 2 H), 2,50 - 2,60 (m, 2 H), 3,28 - 3,32 (m, 2 H), 3,53 (t, J=7,32 Hz, 2 H), 4,61 (s, 1 H), 4,72 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 5,28 (dd, J=5,95, 1,68 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,54 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 29 [00441] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)ureído)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH
21245392V1
99/495 [00442] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (38 mg, 69% de produção). LCMS: m/z 698 (M+H+), tempo de retenção 2,79 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,04 - 1,16 (m, 5 H), 1,21 - 1,41 (m, 5 H),
1,41 - 1,59 (m, 6 H), 1,59 - 1,76 (m, 9 H), 1,80 (td, *7=12,21,3,05 Hz, 1 H), 1,88 - 2,00 (m, 1 H), 2,03 - 2,16 (m, 3 H), 2,36 (dd, *7=12,21, 8,24 Hz, 1 H), 2,42 (t, J=8,09 Hz, 2 H), 2,51 - 2,64 (m, 2 H), 3,09 (t, J=6,56 Hz, 2 H), 3,25 - 3,38 (m, 2 H), 3,47 (t, J=7,17 Hz, 2 H), 4,61 (s, 1 H), 4,73 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 5,25 - 5,32 (m, 1 H), 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H),
7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 30 [00443] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3,3-bis(3-(dimetilamino)propil)ureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00444] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando A/7-(3-(dimetilamino)propil)-A/3,A/3dimetilpropano-1,3-diamina como a amina reagente. O produto de sal de bis-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase
21245392V1
100/495 reversa como um sólido branco (15 mg, 20% de produção). LCMS: m/z 743 (M+H+), tempo de retenção 2,27 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,11-1,19 (m, 2 H), 1,26 (d, J=6,71 Hz, 1 H), 1,30 - 1,44 (m, 3 H), 1,44 - 1,62 (m, 8 H), 1,63 - 1,81 (m, 7 H), 1,83 - 1,95 (m, 1 H), 2,02 (br. s., 4 H), 2,13 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,41 (dd, *7=12,51,8,24 Hz, 1 H), 2,51 (td, *7=10,91,5,04 Hz, 1 H), 2,59 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,89 (s, 12 H), 3,13 (t, J=7,02 Hz, 4 H), 3,34 - 3,43 (m, 4 H), 4,76 (s, 1 H), 5,26 -
5,33 (m, 1 H), 7,20 (m, J=8,55 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 31 [00445] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)ureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00446] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-amino-A/,A/-dimetilacetamida como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (7 mg, 14% de produção). LCMS: m/z 658 (M+H+), tempo de retenção 2,77 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,01 (s, 6 H), 1,05 1,16 (m, 5 H), 1,21 - 1,41 (m, 6 H), 1,41 - 1,57 (m, 6 H), 1,60 - 1,78 (m,
21245392V1
101/495
Η), 1,84 (td, *7=12,28, 3,51 Hz, 1 H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 2,12 (dd, «7=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,36 (dd, *7=12,21, 7,93 Hz, 1 H), 2,55 - 2,64 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 3,89 - 4,07 (m, 2 H), 4,61 (d, J=1,22 Hz, 1 H), 4,73 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J=6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 32 [00447] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3,3-dimetilureido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil1 -(prop-1 -en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00448] O composto do título foi formado como um subproduto durante a preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. Hidrólise do penúltimo metila éster pelo procedimento geral como descrito e purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu um sólido branco (13 mg, 29% de produção). LCMS: m/z 601 (M+H+), tempo de retenção 2,90 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,11 - 1,19 (m, 2 H), 1,24 - 1,44 (m, 6 H), 1,45 - 1,60 (m, 7 H), 1,61-1,66 (m, 1 H), 1,69 (d, J=5,49 Hz, 2 H), 1,71 (s, 3 H), 1,72 - 1,78 (m, 2 H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 2,12 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,42 - 2,52 (m, 2 H), 2,56 (dt, *7=13,20, 3,32 Hz, 1 H), 2,95 (s, 6 H), 4,63 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 4,74
21245392V1
102/495 (d, <7=1,83 Hz, 1 Η), 5,29 (dd, *7=6,26, 1,68 Hz, 1 Η), 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 33 [00449] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-carboxietil)ureido)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
‘OH
OH [00450] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando HCI de metil-3-aminopropanoato como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (33 mg, 67% de produção). LCMS: m/z 645 (M+H+), tempo de retenção 2,69 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (s, 6 H), 1,03 - 1,14 (m, 5 H), 1,21 - 1,40 (m, 5 H), 1,40 - 1,58 (m, 6 H), 1,58 - 1,67 (m, 2 H), 1,67 - 1,75 (m, 5 H), 1,75 - 1,83 (m, 1 H), 1,87 1,98 (m, 1 H), 2,11 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,34 (dd, *7=12,05, 8,09 Hz, 1 H), 2,49 (t, J=6,26 Hz, 2 H), 2,51 - 2,63 (m, 2 H), 3,37 (td, J=6,33, 3,81 Hz, 2 H), 4,60 (s, 1 H), 4,72 (d, *7=1,83 Hz, 1 H), 5,28 (dd, *7=6,10, 1,53 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,54 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 34 [00451] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(4-metil-1,4-diazepano-1-carboxamido)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
21245392V1
103/495
8,11, 11a, 11b, 12, 13, ta[a]crisen-9-il)benzoico.
13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopen-
título foi [00452] O composto do mentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1 -metil-1,4-diazepano como a ami preparado seguindo os procedina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (30 mg, 48% de produção). LCMS: m/z 670 (M+H+), tempo de retenção
2,41 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e
MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 6 H), 1,00 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,10 - 1,22 (m, 3 H), 1,22 - 1,45 (m, 5 H), 1,45 1,64 (m, 8 H), 1,64 - 1,81 (m, 7 H), 1,87 - 2,01 (m, 1 H), 2,12 (dd, J=17,19, 6,40 Hz, 1 H), 2,33 (br. s., 2 H), 2,40 - 2,53 (m, 2 H), 2,58 (d, J=13,30 Hz, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 3,54 (br. s., 2 H), 4,64 (s, 1 H), 4,75 (d, J=1,00 Hz, 1 H), 5,26 - 5,33 (m, 1 H), 7,20 (m, J=8,28 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,28 Hz, 2 H).
Exemplo 35 [00453] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-acetil-1,4-diazepano-1-carboxamido)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
104/495 ο
OH [00454] Ο composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1-[1,4-diazepan1-il]etanona como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (27 mg, 48% de produção). LCMS: m/z 698 (M+H+), tempo de retenção 2,74 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,10 - 1,19 (m, 2 H), 1,21 - 1,66 (m, 14 H), 1,67 1,78 (m, 6 H), 1,85 - 2,02 (m, 3 H), 2,11 (s, 2 H), 2,12 - 2,17 (m, 2 H),
2,34 - 2,50 (m, 2 H), 2,54 - 2,64 (m, 1 H), 3,41 - 3,48 (m, 2 H), 3,50 3,64 (m, 5 H), 4,63 (br. s., 1 H), 4,75 (d, </=9,16 Hz, 1 H), 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 36 [00455] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(metoxicarbonilamino)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00456] O composto do título foi formado como um subproduto durante a etapa de formação da ureia na preparação de ácido 4-((1 R,
21245392V1
105/495
3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-acetil-1,4diazepano-1-carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. Hidrólise do penúltimo metila éster pelo procedimento geral como descrito e purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu um sólido branco (6 mg, 13% de produção). LCMS: m/z 588 (M+H+), tempo de retenção 3,07 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,09 - 1,16 (m, 2 H), 1,23 - 1,27 (m, 1 H), 1,28 - 1,44 (m, 5 H), 1,45 - 1,57 (m, 6 H), 1,59 - 1,77 (m, 9 H), 1,88 - 2,00 (m, 1 H), 2,12 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,28 - 2,39 (m, 1 H), 2,45 - 2,58 (m, 2 H), 3,62 (br. s., 3 H), 4,62 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 4,74 (d, <7=1,83 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J=6,26, 1,68 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 37 [00457] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-ciclopentil-3-oxopiperazina-1 -carboxamido)5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00458] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1-ciclopentilpiperazin-2-ona, HCI, 0,5 H2O como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (18
21245392V1
106/495 mg, 28% de produção). LCMS: m/z 724 (M+H+), tempo de retenção 2,97 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,11 - 1,19 (m, 2 H), 1,24 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 1,30 - 1,42 (m, 4 H), 1,43 - 1,60 (m, 10 H), 1,62 - 1,67 (m, 2 H), 1,67 - 1,80 (m, 9 H), 1,82 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 - 2,00 (m, 1 H), 2,12 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,40 - 2,60 (m, 3 H), 3,35 - 3,41 (m, 2 H), 3,53 - 3,68 (m, 2 H), 3,94 - 4,04 (m, 1 H), 4,04 - 4,13 (m, 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,90 (quin, J=8,47 Hz, 1 H), 5,25 - 5,31 (m, 1 H), 5,34 - 5,38 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 38 [00459] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1 -carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
ΌΗ
OH [00460] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(piperazin-1-il)etanol como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (12 mg, 18% de produção). LCMS: m/z 686 (M+H+), tempo de retenção 2,41 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,09 - 1,19 (m, 2 H), 1,24
21245392V1
107/495
1,28 (m, 1 Η), 1,32 - 1,43 (m, 4 Η), 1,44 - 1,59 (m, 7 Η), 1,67 - 1,80 (m, 7 Η), 1,86 - 1,98 (m, 1 Η), 2,12 (dd, J=17,24, 6,26 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,53 - 2,65 (m, 2 H), 3,23 - 3,29 (m, 3 H), 3,92 (dd, J=5,95, 4,43 Hz, 2 H), 4,75 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J=6,10, 1,83 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,54 Hz, 2 H).
Exemplo 39 [00461] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-(2-(dimetilamino) etil)piperazina-1-carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00462] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando A/,A/-dimetil-2-(piperazin-1-il)etanamina como a amina reagente. O produto de sal de bis-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (15 mg, 19% de produção). LCMS: m/z 713 (M+H+), tempo de retenção 2,44 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,09 - 1,20 (m, 2 H), 1,24 1,44 (m, 7 H), 1,44 - 1,62 (m, 7 H), 1,64 - 1,79 (m, 7 H), 1,88 - 2,00 (m, 1 H), 2,12 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,44 (dd, J=12,21, 8,24 Hz, 1 H), 2,51 (dt, J=10,15, 5,15 Hz, 1 H), 2,57 (d, J=13,12 Hz, 1 H), 2,73 (br. s., 4 H), 2,87 - 2,99 (m, 8 H), 3,39 - 3,55 (m, 4 H), 4,75 (s, 1 H), 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
21245392V1
108/495
Exemplo 40 [00463] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(4-(1-metilpiperidin4-il)piperazina-1-carboxamido)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b,
6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00464] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1 -(1 -metilpiperidin-4-il)piperazina como a amina reagente. O produto de sal de bis-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (48 mg, 61% de produção). LCMS: m/z 739 (M+H+), tempo de retenção 2,41 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de
CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H),
1,00 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,09 - 1,19 (m, 2 H), 1,23 1,28 (m, 1 H), 1,29 - 1,44 (m, 4 H), 1,44 - 1,64 (m, 9 H), 1,65 - 1,79 (m,
H), 1,87 - 1,99 (m, 1 H), 1,99 - 2,08 (m, 2 H), 2,12 (dd, J=17,09, 6,41
Hz, 1 H), 2,40 - 2,60 (m, 3 H), 2,77 - 2,93 (m, 5 H), 3,03 - 3,13 (m, 1 H),
3,35 (br. s., 4 H), 3,47 (br. s., 4 H), 3,99 - 4,15 (m, 2 H), 4,63 (s, 1 H), 4,75 (d, J=1,22 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J=6,10, 1,53 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,54 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 41 [00465] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-acetilpiperazina-1-carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9
21245392V1
109/495 il)benzoico.
[00466] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1-(piperazin-1-il)etanona como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (6 mg, 11% de produção). LCMS: m/z 684 (M+H+), tempo de retenção 2,81 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de
MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,10 - 1,20 (m, 2 H), 1,24 - 1,28 (m, 2 H), 1,29 - 1,45 (m, 4 H), 1,45 - 1,62 (m, 7 H), 1,64 - 1,79 (m, 7 H), 1,89 - 2,00 (m, 1 H), 2,08 - 2,16 (m, 4 H), 2,46 (dd, *7=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,52 (td, *7=10,60, 5,34 Hz, 1 H), 2,58 (ddd, *7=13,35, 3,36, 3,13 Hz, 1 H), 3,35 3,48 (m, 3 H), 3,49 - 3,60 (m, 3 H), 3,60 - 3,73 (m, 2 H), 4,75 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 5,29 (dd, *7=6,10, 1,53 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,54 Hz, 2 H),
7,92 (m, J=8,54 Hz, 2 H).
Exemplo 42 [00467] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(5-oxo-1,4-diazepano-1-carboxamido)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
110/495
[00468] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1,4-diazepan-5-ona como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (26 mg, 46% de produção). LCMS: m/z 670 (M+H+), tempo de retenção 2,70 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,10 - 1,19 (m, 2 H), 1,26 (dd, *7=7,17, 3,20 Hz, 1 H), 1,31 - 1,43 (m, 5 H), 1,45 - 1,54 (m, 6 H), 1,55 - 1,60 (m, 2 H), 1,63 - 1,80 (m, 7 H), 1,88 - 1,99 (m, 1 H), 2,13 (dd, *7=16,94, 6,26 Hz, 1 H), 2,44 - 2,53 (m, 2 H), 2,60 (ddd, *7=13,50, 2,82, 2,59 Hz, 1 H), 2,68 (t, *7=5,19 Hz, 2 H), 3,49 - 3,68 (m, 4 H), 4,57 (s, 1 H), 4,75 (d, *7=1,53 Hz, 1 H), 5,29 (dd, *7=6,10, 1,53 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,54 Hz, 2 H).
Exemplo 43 [00469] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-aminoetil)-3-(2-carboxietil)ureído)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
111/495 [00470] O composto do título foi formado como um subproduto durante a etapa de hidrólise de éster na preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-3a-(5-oxo-1,4-diazepano-1 -carboxamido)-1 -(prop-1 -en-2-il)2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu um sal de mono-TFA sólido branco (10 mg, 15% de produção). LCMS: m/z 688 (M+H+), tempo de retenção 2,40 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 6 H), 1,01 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,07 - 1,17 (m, 5 H), 1,23 - 1,42 (m, 7 H), 1,44 - 1,62 (m, 7 H), 1,67 - 1,81 (m, 6 H), 1,84 - 2,00 (m, 2 H), 2,13 (dd, *7=17,39, 6,41 Hz, 1 H), 2,38 (dd, *7=11,90, 7,93 Hz, 1 H), 2,51 - 2,58 (m, 1 H), 2,59 - 2,66 (m, 1 H), 2,66 - 2,73 (m, 1 H), 2,77 (td, *7=10,83, 4,58 Hz, 1 H), 2,99 - 3,10 (m, 2 H), 3,36 - 3,46 (m, 3 H), 3,76 (ddd, *7=15,56, 9,31, 3,81 Hz, 1 H), 4,76 (d, *7=1,83 Hz, 1 H), 5,29 (dd, *7=6,10, 1,53 Hz, 1 H), 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H), 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 44 [00471] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-metil-3-(2(pirrolidin-1-il)etil)ureído)-1 -(prop-1 -en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00472] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e sub
21245392V1
112/495 sequente hidrólise de éster usando A/-metil-2-(pirrolidin-1-il)etanamina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sal de mono-TFA sólido branco (34 mg, 54% de produção). LCMS: m/z 684 (M+H+), tempo de retenção 2,41 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,10 - 1,21 (m, 2 H),
1,26 (dd, J=10,68, 2,75 Hz, 1 H), 1,32 - 1,43 (m, 4 H), 1,45 - 1,59 (m, 7 H), 1,62 - 1,81 (m, 8 H), 1,87 - 2,00 (m, 1 H), 2,08 (br. s., 4 H), 2,12 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,41 - 2,57 (m, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 3,06 (br. s., 2 H), 3,25 - 3,39 (m, 2 H), 3,52 (dt, J=14,65, 6,26 Hz, 1 H), 3,63 3,83 (m, 3 H), 4,64 (br. s., 1 H), 4,75 (s, 1 H), 5,26 - 5,32 (m, 1 H), 7,20 (d, J=7,93 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 45 [00473] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(piperazina-1carboxamido)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
[00474] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1-(piperazin-1-il)etanona como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sal de mono-TFA sólido branco (5 mg, 8% de produção). LCMS: m/z 642 (M+H+), tempo de retenção 2,42 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e Me
21245392V1
113/495
OD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,09 - 1,19 (m, 2 H), 1,26 (dd, J=8,09, 2,29 Hz, 1 H), 1,29 - 1,44 (m, 4 H), 1,44 - 1,51 (m, 4 H), 1,51-1,62 (m, 3 H), 1,67 - 1,80 (m, 7 H), 1,87 - 1,97 (m, 1 H), 2,12 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H), 2,43 (dd, *7=12,36, 8,09 Hz, 1 H), 2,53 - 2,63 (m, 2 H), 3,13 -
3,27 (m, 4 H), 3,55 - 3,68 (m, 4 H), 4,75 (d, *7=1,53 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 5,29 (dd, *7=6,10, 1,53 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 46 [00475] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(3-(dimetilamino)propil)-3-metilureido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00476] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando A//,A//,A/3-trimetilpropano-1,3-diamina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sal de mono-TFA sólido branco (21 mg, 31% de produção). LCMS: m/z 672 (M+H+), tempo de retenção 1,86 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,01 (s, 3 H) 1,05 (s, 3 H) 1,07 - 1,20 (m, 5 H) 1,24 - 1,29 (m, 2 H) 1,33 - 1,39 (m, 2 H) 1,40 - 1,59 (m, 9 H) 1,62 - 1,80 (m, 7 H) 1,88 - 2,02 (m, 3 H) 2,13 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,43 (dd, *7=12,51, 8,24 Hz, 1 H) 2,46 - 2,55 (m, 2 H) 2,87 (s, 6 H) 2,98 - 3,10 (m, 5 H) 3,34 - 3,49 (m, 2
21245392V1
114/495
Η) 4,76 (d, *7=1,22 Hz, 1 Η) 5,29 (dd, *7=6,10, 1,83 Hz, 1 Η) 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 47 [00477] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(2-(metilsulfonamido)etil)ureido)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00478] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando cloridrato de N-(2-aminoetil)metanossulfonamida como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (28 mg, 51% de produção). LCMS: m/z 694 (M+H+), tempo de retenção 2,17 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00 (s, 6 H) 1,04 - 1,16 (m, 5 H) 1,23 - 1,43 (m, 6 H) 1,45- 1,56 (m, 5 H) 1,59 - 1,83 (m, 8 H) 1,87 - 2,00 (m, 1 H) 2,11 (dd, *7=17,19, 6,40 Hz, 1 H) 2,36 (dd, *7=12,05, 8,28 Hz, 1 H) 2,49 - 2,63 (m, 2 H) 2,95 (s, 3 H) 3,09 - 3,17 (m, 2 H) 3,20 - 3,30 (m, 2 H) 4,61 (s, 1 H) 4,72 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 5,29 (dd, J=6,02, 1,51 Hz, 1 H) 7,20 (m, J=8,28 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,28 Hz, 2 H).
Exemplo 48 [00479] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(1 H-indol-1 -il)etil)-3-metil ureído)-5a,5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
21245392V1
115/495
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro- 1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00480] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(1 H-indol-1-il)-A/-metiletanamina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sal de mono-TFA sólido branco (30 mg, 39% de produção). LCMS: m/z 730 (M+H+), tempo de retenção 2,73 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H) 0,94 (br. s., 3 H) 0,95 (br. s., 3 H) 0,97 (s, 3 H) 0,99 (s, 3 H) 1,01 - 1,12 (m, 2 H) 1,21-1,29 (m, 3 H) 1,32 - 1,37 (m, 2 H) 1,38 - 1,53 (m, 7 H) 1,54 - 1,73 (m, 7 H) 1,79 - 1,92 (m, 1 H) 2,09 (dd, </=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,19 (td, </=10,61, 4,43 Hz, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 2,48 - 2,57 (m, 2 H) 3,60 (ddd, </=14,50, 5,49, 5,34 Hz, 1 H) 3,71 (ddd, </=14,65, 5,65, 5,34 Hz, 1 H)
4,28 - 4,39 (m, 2 H) 4,60 (br. s., 1 H) 4,69 (s, 1 H) 5,27 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 6,51 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 7,05 - 7,12 (m, 2 H) 7,15 - 7,22 (m, 3 H) 7,38 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 49 [00481] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(3-(A/-metilmetilsulfonamido)propil)ureído)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b,
6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
116/495
[00482] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando A/-(3-aminopropil)-A/-metilmetanossulfonamida como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (36 mg, 62% de produção). LCMS: m/z 730 (M+H+), tempo de retenção 2,25 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00 (s, 6 H) 1,05 - 1,15 (m, 5 H) 1,21 - 1,41 (m, 5 H) 1,41 - 1,59 (m, 6 H) 1,62 1,81 (m, 10 H) 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 2,11 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J=12,36, 8,09 Hz, 1 H) 2,50 - 2,63 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H) 3,12 - 3,23 (m, 4 H) 4,61 (s, 1 H) 4,72 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 5,25 - 5,32 (m, 1 H) 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 50 [00483] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-(2-(N-metilmetilsulfonamido)etil)ureído)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00484] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e sub
21245392V1
117/495 sequente hidrólise de éster usando A/-(2-aminoetil)-A/-metilmetanossulfonamida como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (37 mg, 65% de produção). LCMS: m/z 708 (M+H+), tempo de retenção 2,25 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00 (s, 6 H) 1,04 - 1,15 (m, 5 H) 1,21 - 1,41 (m, 5 H) 1,41 - 1,58 (m, 6 H)
1,59 - 1,75 (m, 7 H) 1,75 - 1,83 (m, 1 H) 1,88 - 2,00 (m, 1 H) 2,11 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,36 (dd, *7=12,36, 8,09 Hz, 1 H) 2,51 - 2,64 (m, 2 H) 2,86 (s, 3 H) 2,91 (s, 3 H) 3,18 - 3,25 (m, 2 H) 3,31 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 4,61 (s, 1 H) 4,72 (d, *7=1,53 Hz, 1 H) 5,28 (dd, J=6,26, 1,68 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,54 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 51 [00485] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepano-1 -carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b,
6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
ΌΗ
OH [00486] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(1,4-diazepan-1-il)etanol como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sal de mono-TFA sólido branco (49 mg, 72% de produção). LCMS: m/z 700 (M+H+), tempo de retenção 1,77 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00 (s, 3
21245392V1
118/495
Η) 1,04 (s, 3 Η) 1,09 (s, 3 Η) 1,10 - 1,18 (m, 2 Η) 1,18 - 1,64 (m, 13 Η) 1,64 - 1,82 (m, 7 Η) 1,85 - 2,01 (m, 1 Η) 2,12 (dd, *7=17,19, 6,40 Hz, 1 Η) 2,29 - 2,41 (m, 2 Η) 2,41 - 2,53 (m, 2 Η) 2,58 (d, J=13,30 Hz, 1 H) 3,25 - 3,32 (m, 2 H) 3,35 - 3,63 (m, 6 H) 3,69 - 4,00 (m, 4 H) 4,64 (br. s., 1 H) 4,75 (s, 1 H) 5,29 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 7,19 (m, 2 H) 7,91 (m, 2 H).
Exemplo 52 [00487] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-hidroxietil)ureído)5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00488] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(2-(dimetilamino)etilamino)etanol como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sal de mono-TFA sólido branco (35 mg, 51% de produção). LCMS: m/z 688 (M+H+), tempo de retenção 1,79 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H) 0,94 (br. s., 3 H) 1,01 (br. s., 3 H) 1,02 (br. s., 3 H) 1,06 - 1,18 (m, 5 H) 1,20 1,66 (m, 12 H) 1,66 - 1,81 (m, 7 H) 1,81 - 2,01 (m, 2 H) 2,12 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,37 (dd, *7=12,05, 8,09 Hz, 1 H) 2,46 - 2,61 (m, 2 H) 2,93 (s, 6 H) 3,21 - 3,31 (m, 2 H) 3,48 - 3,61 (m, 3 H) 3,72 - 3,79 (m, 2 H) 4,61 (br. s., 1 H) 4,74 (br. s., 1 H) 5,23 - 5,35 (m, 1 H) 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
21245392V1
119/495
Exemplo 53 [00489] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(carboximetil)-3-(2-morfolinoetil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00490] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(2-morfolinoetilamino)acetato de etila como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sal de mono-TFA sólido branco (5 mg, 6% de produção). LCMS: m/z 744 (M+H+), tempo de retenção 1,81 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,01 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,10 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 1,11 - 1,16 (m, 4 H) 1,19 - 1,64 (m, 12 H) 1,64 - 1,80 (m, 7 H) 1,87 - 1,98 (m, 1 H) 2,13 (dd, J=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J=12,51, 8,24 Hz, 1 H) 2,47 -
2,59 (m, 2 H) 3,23 - 3,30 (m, 2 H) 3,37 (s, 3 H) 3,58 (td, J=10,38, 4,88 Hz, 1 H) 3,70 - 4,03 (m, 6 H) 4,72 (s, 1 H) 4,78 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 5,29 (dd, J=6,10, 1,53 Hz, 1 H) 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 54 [00491] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(4-metilpiperazina1-carboxamido)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9
21245392V1
120/495 il)benzoico.
[00492] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 1-metilpiperazina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sal de mono-TFA sólido branco (49 mg, 75% de produção). LCMS: m/z 656 (M+H+), tempo de retenção 2,44 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00 (s, 3 H) 1,03 (s, 3 H) 1,05 - 1,19 (m, 5 H) 1,23 - 1,28 (m, 1 H) 1,31 - 1,42 (m, 4
H) 1,44 - 1,59 (m, 7 H) 1,64 - 1,81 (m, 7 H) 1,86 - 1,98 (m, 1 H) 2,12 (dd, *7=17,24, 6,26 Hz, 1 H) 2,42 (dd, *7=12,36, 8,39 Hz, 1 H) 2,51 2,65 (m, 2 H) 2,90 (s, 3 H) 3,34 (br. s., 4 H) 3,96 (br. s., 2 H) 4,64 (br.
s., 1 H) 4,75 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 5,29 (dd, J=6,26, 1,68 Hz, 1 H) 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,55 Hz, 2 H).
Exemplo 55 [00493] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(1,4-diazepano-1-carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
21245392V1
121/495 [00494] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando homopiperazina como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (33 mg, 53% de produção) de sal de mono-TFA. LCMS: m/z 656 (M+H+), tempo de retenção 2,43 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 6 H) 1,00 (s, 3 H) 1,04 (s, 3 H) 1,09 (s, 3 H) 1,10 - 1,22 (m, 2 H) 1,24 - 1,30 (m, 1 H) 1,34 - 1,59 (m, 11 H) 1,64 - 1,82 (m, 7 H) 1,86 - 2,01 (m, 1 H) 2,12 (dd, J=17,07, 6,27 Hz, 1 H) 2,18 - 2,29 (m, 2 H) 2,42 - 2,53 (m, 2 H) 2,59 (d, J=13,30 Hz, 1 H) 3,20 - 3,31 (m, 4 H) 3,48 - 3,62 (m, 2 H) 3,76 (t, J=4,27 Hz, 2 H) 4,47 (s, 1 H) 4,64 (s, 1 H) 4,75 (s, 1 H) 5,29 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 7,20 (m, J=8,03 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,03 Hz, 2 H).
Exemplo 56 [00495] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(carboximetil)-3-oxopiperazina-1 -carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b,
6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
ΌΗ
OH [00496] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(3-oxopiperazin-2-il)acetato de etila como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (38 mg, 64% de produção). LCMS: m/z 714 (M+H+), tempo de retenção 2,66
21245392V1
122/495 min (método 11). Este material é uma mistura diastereomérica em uma relação de aproximadamente 1:1. 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,91 - 0,97 (m, 6 H) 0,97 - 1,04 (m, 6 H) 1,05 - 1,17 (m, 5 H) 1,19 - 1,64 (m, 13 H) 1,65 1,80 (m, 7 H) 1,80 - 2,08 (m, 3 H) 2,12 (dt, J=17,07, 6,02 Hz, 1 H) 2,23 (dd, J=12,30, 8,28 Hz, 0,5 H) 2,34 - 2,44 (m, 0,5 H) 2,58 (d, J=13,30 Hz, 0,5 H) 2,65 - 2,76 (m, 1 H) 2,80 - 2,96 (m, 2 H) 2,97 - 3,13 (m, 2 H) 3,14 - 3,24 (m, 1 H) 3,50 - 3,64 (m, 1,5 H) 3,94 - 4,03 (m, 0,5 H) 4,07 (dd, J=13,80, 2,76 Hz, 0,5 H) 4,70 - 4,80 (m, 2 H) 5,25 - 5,32 (m, 1 H) 7,19 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,92 (d, 2 H).
Exemplo 57 [00497] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-3a-(3-oxopiperazina-1carboxamido)-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
OH [00498] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando piperazin-2-ona como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (7 mg, 12% de produção). LCMS: m/z 656 (M+H+), tempo de retenção 2,71 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00 (s, 3 H) 1,03 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,10-1,20 (m, 2 H) 1,25 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 1,29 - 1,44 (m, 4 H) 1,44
21245392V1
123/495
- 1,63 (m, 7 Η) 1,65 - 1,80 (m, 7 Η) 1,89 - 2,00 (m, 1 Η) 2,13 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,46 (dd, *7=12,51,8,24 Hz, 1 H) 2,49 - 2,61 (m, 2 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 3,54 - 3,67 (m, 2 H) 3,91 - 4,02 (m, 1 H) 4,02 4,13 (m, 1 H) 4,64 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 4,76 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 5,29 (dd, J=6,26, 1,68 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=8,55 Hz, 2 H).
Exemplo 58 [00499] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(2-aminoetil)-3-(carboximetil)ureido)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00500] O composto do título foi formado como um subproduto durante a etapa de hidrólise de éster na preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8, 11apentametil-3a-(3-oxopiperazina-1 -carboxamido)-1 -(prop-1 -en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu um sólido branco (22 mg, 33% de produção) de sal de mono-TFA. LCMS: m/z 674 (M+H+), tempo de retenção 2,41 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,01 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,07 - 1,18 (m, 5 H) 1,20 - 1,59 (m, 12 H)
1,60 - 1,79 (m, 8 H) 1,86 - 2,01 (m, 1 H) 2,12 (dd, *7=17,07, 6,27 Hz, 1 H) 2,37 - 2,51 (m, 2 H) 2,51 - 2,60 (m, 1 H) 3,05 - 3,18 (m, 2 H) 3,47 (ddd, *7=15,37, 5,46, 5,27 Hz, 1 H) 3,70 - 3,82 (m, 1 H) 3,93 - 4,06 (m,
21245392V1
124/495
Η) 4,62 (s, 1 Η) 4,75 (d, *7=1,51 Hz, 1 Η) 5,29 (dd, */=6,02, 1,51 Hz, 1 Η) 7,20 (m, J=8,28 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,28 Hz, 2 H).
Exemplo 59 [00501] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-(ierc-butoxicarbonil)-2-(carboximetil)piperazina-1-carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00502] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 3-(2-metóxi-2-oxoetil)piperazina-1carboxilato de terc-butila como a amina reagente. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (39 mg, 63% de produção). LCMS: m/z 800 (M+H+), tempo de retenção 2,94 min (método 11). Este material é uma mistura diastereomérica em uma relação de aproximadamente 2:1. 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 1Η RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 0,89 - 0,97 (m, 6 H) 0,97 - 1,05 (m, 6 H) 1,05-1,18 (m, 5 H) 1,25 (d, J=3,36 Hz, 1 H) 1,29 - 1,44 (m, 5 H) 1,48 (d, J=5,80 Hz, 13 H) 1,51 - 1,62 (m, 3 H) 1,65 - 1,80 (m, 7 H) 1,81 2,00 (m, 2 H) 2,12 (ddd, */=17,09, 6,10, 3,66 Hz, 1 H) 2,27 - 2,42 (m, 1 H) 2,57 (dd, */=17,24, 4,12 Hz, 1 H) 2,63 (dd, */=12,82, 9,77 Hz, 2 H) 2,75 (br. s., 0,5 H) 2,88 (d, J=7,02 Hz, 1,5 H) 2,95 - 3,04 (m, 1 H) 3,09 (br. s., 0,5 H) 3,80 (d, */=11,60 Hz, 0,5 H) 3,91 (d, */=12,21 Hz, 0,5 H) 4,03 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 5,29 (dd, /=4,27, 2,14 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J=8,24, 2,44 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=7,32 Hz, 2 H).
21245392V1
125/495
Exemplo 60 [00503] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(5-(dimetilamino)pentil)ureído)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
OH [00504] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando A/7,A/7-dimetilpentano-1,5-diamina como a amina reagente. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (21 mg, 57% de produção). LCMS: m/z 686 (M+H+), tempo de retenção 2,44 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,00 (br. s., 3 H) 1,01 (br. s., 3 H) 1,04 - 1,16 (m, 5 H) 1,23 - 1,26 (m, 1 H) 1,28 - 1,44 (m, 7 H) 1,44 - 1,59 (m, 7 H) 1,59 - 1,67 (m, 2 H) 1,67 - 1,84 (m, 8 H) 1,86 - 1,98 (m, 1 H) 2,12 (dd, *7=17,40, 6,41 Hz, 1 H) 2,34 (dd, *7=12,21, 8,24 Hz, 1 H) 2,50 - 2,63 (m, 2 H) 2,86 (s, 6 H) 3,03 - 3,17 (m, 4 H) 4,61 (s, 1 H) 4,72 (d, *7=1,53 Hz, 1 H) 5,24 - 5,32 (m, 1 H) 7,20 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 61 [00505] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
126/495
[00506] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando 3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como a amina reagente. O produto foi isolado como uma mistura de dois diastereômeros após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (68 mg, 60% de produção). LCMS: m/z 772 (M+H+), tempo de retenção 2,91 e 2,99 min (método 11). Este material é uma mistura diastereomérica em uma relação de aproximadamente 5:4. 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,89 - 0,98 (m, 6 H) 0,98 1,04 (m, 6 H) 1,05 - 1,18 (m, 5 H) 1,20 - 1,44 (m, 6 H) 1,47 (d, J=2,26 Hz, 9 H) 1,48 - 1,61 (m, 6 H) 1,62 - 1,77 (m, 7 H) 1,80 - 2,01 (m, 2 H) 2,12 (dd, J=16,81, 6,02 Hz, 1 H) 2,32 - 2,42 (m, 1 H) 2,46 - 2,56 (m, 1 H) 2,60 (dd, J=13,30, 2,51 Hz, 1 H) 2,98 - 3,15 (m, 2 H) 3,21 (ddd, J=18,63, 13,87, 4,64 Hz, 1 H) 3,61 - 3,69 (m, 1 H) 3,71 - 3,91 (m, 4 H) 3,94 - 4,06 (m, 1 H) 4,61 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 4,74 (dd, J=10,79, 1,25 Hz, 1 H) 5,24 - 5,33 (m, 1 H) 7,20 (dd, J=8,41, 1,88 Hz, 2 H) 7,86 -
7,92 (m, 1 H) 7,93 (s, 1 H).
Exemplo 62 [00507] Preparação de ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-1-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilcarbamoil)piperazina-2-carboxílico.
21245392V1
127/495
[00508] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando piperazina-1,3-dicarboxilato de 3metila de 1 -terc-butila como a amina reagente. O produto foi isolado como uma mistura de dois diastereômeros após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (76 mg, 62% de produção). LCMS: m/z 786 (M+H+), tempo de retenção 2,84 min (método 11). Este material é uma mistura diastereomérica em uma relação de aproximadamente 1:1. 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H) 0,94 (br. s., 3 H) 1,01 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,04 - 1,18 (m, 5 H) 1,19 - 1,43 (m, 6 H) 1,46 (d, J=2,75 Hz, 9 H) 1,47 - 1,61 (m, 6 H) 1,61 - 1,80 (m, 8 H) 1,91 - 2,05 (m, 1 H) 2,12 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,43 (dd, *7=12,21,8,24 Hz, 1 H) 2,46 - 2,53 (m, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 1 H) 2,98 (br. s., 1 H) 3,17 (d, J=9,77 Hz, 1 H) 3,35 - 3,44 (m, 1 H) 3,50 (d, J=9,77 Hz, 1 H) 4,09 (br. s., 1 H) 4,60 (d, J=13,73 Hz, 1 H) 4,63 (br. s., 1 H) 4,68 (br. s., 1 H) 4,75 (br. s., 1 H) 5,29 (d, J=4,58 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 63 [00509] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-9-(4-carboxifenil)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilcarbamoil)piperazina-2-carboxílico.
21245392V1
128/495
[00510] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando piperazina-2-carboxilato de metila como a amina reagente. O produto foi isolado como uma mistura de dois diastereômeros após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (75 mg, 41% de produção) de sal de mono-TFA. LCMS: m/z 686 (M+H+), tempo de retenção 2,46 min (método 11). Este material é uma mistura diastereomérica em uma relação de aproximadamente 1:1. 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H) 0,93 (br. s., 3 H) 0,99 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,05 - 1,18 (m, 5 H) 1,25 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 1,28 - 1,42 (m, 4 H) 1,42 - 1,52 (m, 5 H) 1,52 - 1,64 (m, 2 H) 1,65 - 1,84 (m, 7 H) 1,87 - 1,99 (m, 1 H) 2,11 (dd, *7=17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,41 (td, *7=11,90, 8,85 Hz, 1 H) 2,55 (dd, *7=13,43, 2,75 Hz, 1 H) 2,63 (tt, *7=10,72, 5,46 Hz, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 0,5 H) 3,19 - 3,27 (m, 0,5 H) 3,34 - 3,51 (m, 2 H) 3,57 - 3,71 (m, 1 H) 3,71 - 3,83 (m, 1 H) 3,98 - 4,05 (m, 0,5 H) 4,07 - 4,16 (m, 1 H) 4,16 - 4,25 (m, 0,5 H) 4,63 (s, 1 H) 4,76 (br. s., 1 H) 5,28 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 7,19 (m, J=8,24 Hz, 2 H) 7,92 (m, J=8,24 Hz, 2 H).
Exemplo 64 [00511] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(6-hidróxi-1,4-diazepano-1 -carboxamido)-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a,
8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
129/495
[00512] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos acima para a formação de C-17 Ureia e subsequente hidrólise de éster usando dibromidrato de 1,4-diazepan-6-ol como a amina reagente. O produto foi isolado como uma mistura de dois diastereômeros após purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (30 mg, 35% de produção) de sal de mono-TFA. LCMS: m/z 672 (M+H+), tempo de retenção 2,42 min (método 11). Este material é uma mistura diastereomérica em uma relação de aproximadamente 1:1. 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,89 - 0,96 (m, 6 H) 0,97 - 1,05 (m, 6 H) 1,05 - 1,17 (m, 5 H) 1,22 - 1,42 (m, 6 H) 1,42 - 1,60 (m, 7 H) 1,64 - 1,80 (m, 7 H) 1,82 - 2,02 (m, 2 H) 2,12 (dd, </=17,09, 6,10 Hz, 1 H) 2,49 - 2,65 (m, 2 H) 3,12 - 3,32 (m, 4 H) 3,36 - 3,44 (m, 1 H) 3,45 3,53 (m, 1 H) 3,78 (d, J=15,56 Hz, 0,5 H) 3,95 (d, J=15,56 Hz, 0,5 H) 4,25 - 4,44 (m, 2 H) 4,62 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 4,71 (br. s., 0,5 H) 4,75 (br. s., 0,5 H) 5,29 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 5,69 (s, 0,5 H) 5,74 (s, 0,5 H) 7,20 (dd, J=8,24, 1,53 Hz, 2 H) 7,92 (d, J=7,93 Hz, 2 H).
Exemplo 65 [00513] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((2-(1,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)etil)(2-hidroxietil)carbamoil)amino)-1-isopropenil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
130/495
[00514] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos para a formação de C-17 ureia e subsequente hidrólise de éster usando a mistura de 2-((íerc-butil(dimetil)silil)óxi)-AZ(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)etanamina e 2-((2-(1,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)etanol adquirida na Etapa 3 abaixo como a amina reagente. A etapa de formação de ureia forneceu o material dessililado diretamente como o maior produto da reação, então nenhuma etapa de dessililação foi necessária. Após a hidrólise de éster, o produto de sal de mono-TFA foi isolado por purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (96 mg, 57% de produção). LCMS: m/z 778 (M + H+), tempo de retenção 2,43 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,01 (br. s., 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,06 - 1,16 (m, 5 H) 1,20 - 1,45 (m, 6 H) 1,45 - 1,64 (m, 6 H) 1,64 - 1,79 (m, 6 H) 1,81 - 2,00 (m, 2 H) 2,12 (dd, </=17,07, 6,27 Hz, 1 H) 2,38 (dd, J = 11,80, 8,03 Hz, 1 H) 2,48 - 2,63 (m, 2 H) 3,16 (br. s., 2 H) 3,30 (br. s., 1 H) 3,37 (br. s., 4 H) 3,43 - 3,58 (m, 3 H) 3,60 (br. s., 4 H) 3,76 (br. s., 2 H) 4,61 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 4,73 (d, J = 1,25 Hz, 1 H) 5,29 (d, J = 4,77 Hz, 1 H) 7,20 (m, J= 8,28 Hz, 2 H) 7,92 (m, J= 8,28 Hz, 2 H).
[00515] Síntese de amina usada na preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)(2-hidroxietil)carbamoil)amino)-1-isopropenil-5a, 5b,
8,8, 11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico:
21245392V1
131/495
Ο
DOM, TEA, rt
Etapa 1
Etapa 2
Step 3
Os2CO3, DMF, rt
Tiofenol,
K2CO3
40%
60% acetonitrila, rt
Etapa 1. Preparação de benzenossulfonamida.
O, ZO [ | O
N 'χχ' χχΗ
NO2
Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitro[00516] Uma mistura de 1,1-dióxido de 4-(2-aminoetil)tiomorfolina (2,00 g, 11,2 mmol) e trietilamina (1,42 g, 14,0 mmol) em DCM (100 mL) foi resfriada em um banho de gelo e tratada lentamente com cloreto de 2-nitrobenzeno-1-sulfonila (2,49 g, 11,2 mmol). A mistura foi removida do banho de gelo e agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura resultante foi lavada com água (2 x 50 mL) e as lavagens aquosas combinadas foram extraídas com DCM (50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para um sólido amarelo, rificação por cromatografia de sílica-gel (gradiente linear 100% DCM a 100:1 de DCM:MeOH) forneceu o composto do título como sólido amarelo pálido (3,47 g, 85% de produção). LCMS: m/z 364 (M + H+), tempo de retenção 0,98 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,71 (t, J = 5,49 Hz, 2 H) 2,96 (br. s., 4 H) 3,05 (br. s., 4 H) 3,20 (q, J= 5,49 Hz, 2 H) 5,93 (br. s., 1 H) 7,73 - 7,84 (m, 2 H) 7,84 - 7,93 (m, 1 H) 8,11 - 8,23 (m, 1 H).
Etapa 2. Preparação de A/-(2-((íerc-butil(dimetil)silil)oxi)etil)-A/-(2-(1,1
Pude um
21245392V1
132/495 dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida.
CX Ί i/ [00517] Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida (0,400 g, 1,10 mmol) foi combinado com carbonato de césio (0,538 g, 1,65 mmol) em DMF (5 ml_). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida a ela foi adicionado (2-bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,527 g, 2,20 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Diluição com acetato de etila (60 ml_) e água (40 ml_) seguida por agitação forneceu uma separação de fases. A fase orgânica foi isolada, lavada com água (2 x 30 ml_) e salmoura (25 ml_), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para um resíduo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (gradiente 100% de DCM a 100:1 de DCM:MeOH) forneceu o composto do título como um sólido amarelo (0,560 g, 98% de produção). LCMS: m/z 522 (M + H+), tempo de retenção 2,22 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRΜΙΟ-d) δ ppm 0,01 (s, 6 H) 0,86 (s, 9 H) 2,75 (t, J = 5,95 Hz, 2 H) 3,05 (s, 8 H) 3,44 (t, J = 5,49 Hz, 2 H) 3,57 (t, J = 6,41 Hz, 2 H) 3,70 (t, J = 5,49 Hz, 2 H) 7,63 - 7,78 (m, 3 H) 8,02 - 8,11 (m, 1 H).
Etapa 3. Preparação de uma mistura de 2-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)etanamina e 2-((2-(1,1 -dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)etanol
[00518] A/-(2-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)etil)-A/-(2-(1,1 -dióxido-4tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida (0,550 g, 1,05 mmol) e tiofenol (0,348 g, 3,16 mmol) foram combinados em acetonitrila seca
21245392V1
133/495 (10 ml_). Carbonato de potássio (0,583 g, 4,22 mmol) foi adicionado e a mistura foi agirada em rt durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada para remover sólidos indesejados. O filtrado bruto foi concentrado em vácuo, novamente dissolvido em metanol, e carregado sobre um cartucho de resina de permuta de cátion forte para capturar o produto desejado. Materiais indesejados foram eluídos do cartucho com metanol, e em seguida o material desejado foi liberado da resina por eluição com amônia a 2 M em metanol. Concentração em vácuo forneceu um óleo amarelo (0,300 g, 85% de produção). 1H RMN revelou que o material coletado foi aproximadamente uma mistura de 2:3 de produto desejado e material desejado desililado. Nenhuma outra purificação foi realizada e a mistura foi levada adiante para a etapa seguinte.
Exemplo 66 [00519] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)(3-hidroxipropil)carbamoil)amino)-1-isopropenil-5a, 5b, 8,8, 11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00520] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos para a formação de C-17 ureia e subsequente hidrólise de éster usando 3-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)-A/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-1-propanamina como a amina reagente (preparado como descrito abaixo). A etapa de formação de ureia forneceu o material desililado diretamente como o maior produto da reação, então nenhuma etapa de desililação foi necessária. Após hidrólise de éster, o
21245392V1
134/495 produto de sal de mono-TFA foi isolado por purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (86 mg, 53% de produção). LCMS: m/z 792 (M + H+), tempo de retenção 2,45 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (br. s., 3 H) 0,94 (br. s., 3 H) 1,00 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,07 - 1,17 (m, 5 H) 1,25 (d, J= 7,02 Hz, 1 H) 1,28 - 1,45 (m, 5 H) 1,45 - 1,65 (m, 7 H) 1,65 - 1,75 (m, 6 H) 1,75 - 1,85 (m, 2 H) 1,85 - 1,99 (m, 2 H) 2,12 (dd, J = 17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,41 (dd, J = 12,05, 8,09 Hz, 1 H) 2,58 (d, J= 13,43 Hz, 1 H) 2,66 (td, J= 10,91, 4,73 Hz, 1 H) 3,09 (br. s., 2 H) 3,39 - 3,52 (m, 2 H) 3,54 (br. s., 4 H) 3,55 - 3,63 (m, 2 H) 3,67 (ddd, J= 10,76, 5,26, 5,04 Hz, 1 H) 4,62 (s, 1 H) 4,75 (s, 1 H) 5,29 (d, J = 4,58 Hz, 1 H) 7,20 (m, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,92 (m, J = 8,24 Hz, 2 H).
[00521] Síntese de amina usada na preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)(3-hidroxipropil)carbamoil)amino)-1-isopropenil5a,5b,8,8,11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico:
Tiofenol, K2CO3 Acetonitrila, rt
Etapa 2
Etapa 1. Preparação de A/-(3-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)propil)-A/-(2 (1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida.
21245392V1
135/495
[00522] Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida (0,400 g, 1,10 mmol) foi combinado com carbonato de césio (0,538 g, 1,65 mmol) em DMF (5 mL). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida a ela foi adicionado (3-bromopropóxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,558 g, 2,20 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. LCMS indicou conversão incompleta, então mais (3-bromopropóxi)(tercbutil)dimetilsilano (0,558 g, 2,20 mmol) e carbonato de césio (0,538 g, 1,65 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 70 °C durante 1 h. Diluição com acetato de etila (60 mL) e água (40 mL) seguida por agitação forneceu uma separação de fases. A fase orgânica foi isolada, lavada com água (2 x 30 mL) e salmoura (25 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para um resíduo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (gradiente 100% de DCM a 100:1 de DCM:MeOH) forneceu o composto do título como um material amarelo pegajoso, parcialmente cristalino (0,548 g, 93% de produção). LCMS: m/z 536 (M + H+), tempo de retenção 2,26 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,02 (s, 6 H) 0,87 (s, 9 H) 1,63 - 1,75 (m, 2 H) 2,72 (t, J = 6,40 Hz, 2 H) 3,07 (s, 8 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 3,47 (t, J = 6,40 Hz, 2 H) 3,56 (t, J = 5,90 Hz, 2 H) 7,63 - 7,76 (m, 3 H) 8,08 (dd, J= 7,53, 1,76 Hz, 1 H).
Etapa 2. Preparação de 3-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)-A/-(2-(1,1 -dióxido4-tiomorfolinil)etil)-1-propanamina.
21245392V1
136/495
[00523] A/-(3-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)propil)-A/-(2-(1,1 -dióxido-4tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida (0,540 g, 1,01 mmol) e tiofenol (0,333 g, 3,02 mmol) foram combinados em acetonitrila seca (10 mL). Carbonato de potássio (0,557 g, 4,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em rt durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada para remover sólidos indesejados. O filtrado bruto foi concentrado em vácuo, novamente dissolvido em metanol, e carregado sobre um cartucho de resina de permuta de cátion forte para capturar o produto desejado. Materiais indesejados foram eluídos do cartucho com metanol, e em seguida o material desejado foi liberado da resina por eluição com amônia a 2 M em metanol. Concentração em vácuo forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,294 g, 83% de produção). Nenhuma outra purificação foi realizada e a mistura foi levada adiante para a etapa seguinte. LCMS: m/z 351 (M + H+), 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,06 (s, 6 H) 0,90 (s, 9 H) 1,75 (quin, J = 6,46 Hz, 2 H) 2,69 - 2,72 (m, 2 H) 2,72 - 2,80 (m, 4 H) 3,00 - 3,11 (m, 8 H) 3,70 (t, J = 6,02 Hz, 2 H).
Exemplo 67 [00524] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)(2-metoxietil)carbamoil)amino)-1-isopropenil5a,5b,8,8,11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
137/495
[00525] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos para a formação de C-17 ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-A/-(2-metoxietil)etanamina (preparado como descrito abaixo) como a amina reagente. Após hidrólise de éster, o produto de sal de mono-TFA foi isolado por purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (89 mg, 57% de produção). LCMS: m/z 792 (M + H+), tempo de retenção 2,48 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H) 0,95 (s, 3 H) 1,01 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,06 - 1,17 (m, 5 H) 1,24 - 1,29 (m, 1 H) 1,30 - 1,42 (m, 4 H) 1,44 - 1,55 (m, 6 H) 1,55 - 1,65 (m, 2 H) 1,65 - 1,77 (m, 6 H) 1,82 (td, J= 12,13, 3,20 Hz, 1 H) 1,86 - 1,98 (m, 1 H) 2,13 (dd, J= 17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,38 (dd, J= 12,36, 8,09 Hz, 1 H) 2,47 (td, J= 10,99, 5,19 Hz, 1 H) 2,51 - 2,61 (m, 1 H) 3,03 - 3,19 (m, 2 H) 3,34 - 3,44 (m, 5 H) 3,51 (s, 3 H) 3,52 - 3,69 (m, 8 H) 4,64 (s, 1 H) 4,73 (s, 1 H) 5,29 (d, J= 4,58 Hz, 1 H) 7,20 (m, J= 8,24 Hz, 2 H) 7,92 (m, J= 8,24 Hz, 2 H).
[00526] Síntese de amina usada na preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)(2-metoxietil)carbamoil)amino)-1-isopropenil5a,5b,8,8,11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico:
21245392V1
138/495
Etapa 1
Cs2CO3, DMF, rt
Tiofenol, K2CO3 acetonitrila, rt
Etapa 2
Etapa 1. Preparação de Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-A/-(2-metoxietil)-2-nitrobenzenossulfonamida.
[00527] Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida (0,400 g, 1,10 mmol) foi combinado com carbonato de césio (0,538 g, 1,65 mmol) em DMF (5 ml_). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida a ela foi adicionado 1-bromo-2-metoxietano (0,306 g, 2,20 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h. LCMS indicou conversão incompleta, então mais 1-bromo-2-metoxietano (0,306 g, 2,20 mmol) e carbonato de césio (0,538 g, 1,65 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 70°C durante 1 h. Diluição com acetato de etila (60 ml_) e água (40 ml_) seguida por agitação forneceu uma separação de fases. A fase orgânica foi isolada, lavada com água (2 x 30 ml_) e salmoura (25 ml_), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para um resíduo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (gradiente 100% de DCM a 60:1 de DCM:MeOH) forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,486 g, 105% de produção). LCMS: m/z 422 (M + H+), tempo de re
21245392V1
139/495 tenção 1,35 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,72 (t, J = 6,41 Hz, 2 H) 3,01 (s, 8 H) 3,21 (s, 3 H) 3,39 - 3,52 (m, 6 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,66 - 7,74 (m, J= 7,48, 7,32, 7,32, 7,32, 1,68 Hz, 2 H) 8,01 (dd, J = 7,78, 1,68 Hz, 1 H).
Etapa 2. Preparação de 2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-A/-(2-metoxietil)etanamina.
HN
I [00528] Λ/-(2-(1,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-A/-(2-metoxietil)-2nitrobenzenossulfonamida (0,470 g, 1,12 mmol) e tiofenol (0,369 g, 3,35 mmol) foram combinados em acetonitrila seca (10 mL). Carbonato de potássio (0,616 g, 4,46 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em rt durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada para remover os sólidos indesejados. O filtrado bruto foi concentrado em vácuo, novamente dissolvido em metanol, e carregado sobre um cartucho de resina de permuta de cátion forte para capturar o produto desejado. Materiais indesejados foram eluídos do cartucho com metanol, e em seguida o material desejado foi liberado da resina por eluição com amônia a 2 M em metanol. Concentração em vácuo forneceu o composto do título como um sólido amarelo (0,222 g, 84% de produção). Nenhuma outra purificação foi realizada e a mistura foi levada adiante para a etapa seguinte. LCMS: m/z 237 (M + H+), 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,15 (br. s., 1 H) 2,66 - 2,71 (m, 2 H) 2,71 - 2,77 (m, 2 H) 2,82 (t, J= 5,04 Hz, 2 H) 2,97 - 3,05 (m, 4 H) 3,05 - 3,10 (m, 4 H) 3,37 (s, 3 H) 3,51 (t, J= 5,04 Hz, 2 H).
Exemplo 68
Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-dióxido-4
21245392V1
140/495 tiomorfolinil)etil)(3-metoxipropil)carbamoil)amino)-1 -isopropenil5a,5b,8,8,11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00529] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos para a formação de C-17 ureia e subsequente hidrólise de éster usando Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-3-metoxi-1-propanamina (preparado como descrito abaixo) como a amina reagente. Após hidrólise de éster, o produto de sal de mono-TFA foi isolado por purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido branco (132 mg, 82% de produção). LCMS: m/z 806 (M + H+), tempo de retenção 2,52 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H) 0,95 (s, 3 H) 1,01 (s, 3 H) 1,03 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,11 - 1,21 (m, 2 H) 1,21 - 1,42 (m, 5 H) 1,43 - 1,65 (m, 8 H) 1,65 - 1,77 (m, 6 H) 1,77 1,98 (m, 5 H) 2,12 (dd, J = 17,07, 6,27 Hz, 1 H) 2,40 (dd, J = 12,17, 8,16 Hz, 1 H) 2,55 - 2,67 (m, 2 H) 3,01 (t, J= 6,15 Hz, 2 H) 3,29 (d, J = 5,02 Hz, 4 H) 3,34 - 3,42 (m, 1 H) 3,42 - 3,59 (m, 11 H) 4,74 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 5,24 - 5,34 (m, 1 H) 7,20 (m, J= 8,28 Hz, 2 H) 7,92 (m, J = 8,28 Hz, 2 H).
[00530] Síntese de amina usada na preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)(3-metoxipropil)carbamoil)amino)-1-isopropenil5a,5b,8,8,11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico:
21245392V1
141/495
Etapa 1
Cs2CO3, DMF, rt
Tiofenol, K2CO3 Acetonitrila, rt
Etapa 2
Etapa 1. Preparação de Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-A/-(3-metoxipropil)-2-nitrobenzenossulfonamida.
[00531] Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida (0,400 g, 1,10 mmol) foi combinado com carbonato de césio (0,538 g, 1,65 mmol) em DMF (5 mL). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida a ela foi adicionado 1-bromo-3-metoxipropano (0,337 g, 2,20 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h. LCMS indicou conversão incompleta, então mais 1-bromo-3-metoxipropano (0,337 g, 2,20 mmol) e carbonato de césio (0,538 g, 1,65 mmol) foram adicionadas e a mistura foi aquecida para 70°C durante 1 hora. Diluição com acetato de etila (60 mL) e água (40 mL) seguida por agitação forneceu uma separação de fases. A fase orgânica foi isolada, lavada com água (2 x 30 mL) e salmoura (25 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para um resíduo. Purificação por cromatografia de sílica-gel (gradiente 100% de DCM a 60:1 de DCM:MeOH) forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,522 g, 109% de produção). LCMS: m/z 436 (M + H+), tempo de re
21245392V1
142/495 tenção 1,50 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,68 - 1,77 (m, 2 H) 2,67 (t, J = 6,26 Hz, 2 H) 3,02 (br. s., 8 H) 3,16 (s, 3 H) 3,27 (t, J = 5,80 Hz, 2 H) 3,31 - 3,37 (m, 2 H) 3,41 (t, J = 6,26 Hz, 2 H) 7,61 - 7,65 (m, 1 H) 7,66 - 7,74 (m, 2 H) 7,99 - 8,03 (m, 1 H).
Etapa 2. Preparação de Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-3-metóxi1-propanamina.
HN
O.
[00532] Λ/-(2-(1,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-A/-(3-metoxipropil)-2nitrobenzenossulfonamida (0,510 g, 1,17 mmol) e tiofenol (0,387 g, 3,51 mmol) foram combinados em acetonitrila seca (10 ml_). Carbonato de potássio (0,647 g, 4,68 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em rt durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada para remover os sólidos indesejados. O filtrado bruto foi concentrado em vácuo, novamente dissolvido em metanol, e carregado sobre um cartucho de resina de permuta de cátion forte para capturar o produto desejado. Materiais indesejados foram eluídos do cartucho com metanol, e em seguida o material desejado foi liberado da resina por eluição com amônia a 2 M em metanol. Concentração em vácuo forneceu um óleo amarelo (0,255 g, 87% de produção). Nenhuma outra purificação foi realizada e a mistura foi levada adiante para a etapa seguinte. LCMS: m/z 251 (Μ + H+), 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,77 (quin, J = 6,53 Hz, 2 H) 2,13 (br. s., 2 H) 2,62 - 2,68 (m, 2 H) 2,68 - 2,75 (m, 4 H) 2,93 - 3,11 (m, 8 H) 3,32 (s, 3 H) 3,44 (t, J = 6,15 Hz, 2 H).
Exemplo 69
Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((bis(2-(1,1 21245392V1
143/495 dióxido-4-tiomorfolinil)etil)carbamoil)amino)-1 -isopropenil5a,5b,8,8,11a-pentametil-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b,
12, 13, 13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00533] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais descritos para a formação de C-17 ureia e subsequente hidrólise de éster usando 2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-N-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)etanamina (preparado como descrito abaixo) como a amina reagente. Após hidrólise de éster, o produto de sal de bisTFA foi isolado por purificação por HPLC preparativa de fase reversa como um sólido levemente amarelo (109 mg, 64% de produção). LCMS: m/z 895 (M + H+), tempo de retenção 2,42 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (br. s., 3 H) 0,95 (br. s., 3 H) 1,01 (s, 3 H) 1,04 (s, 3 H) 1,12 (s, 3 H) 1,13 - 1,22 (m, 2 H) 1,23 - 1,32 (m, 2 H) 1,33 - 1,43 (m, 2 H) 1,43 - 1,63 (m, 8 H) 1,64- 1,81 (m, 7 H) 1,84- 1,96 (m, 1 H) 2,13 (dd, J = 17,24, 6,26 Hz, 1 H) 2,38 (td, J= 10,61,5,04 Hz, 1 H) 2,47 (dd, J = 12,51,8,24 Hz, 1 H) 2,50 - 2,59 (m, 1 H) 3,01 (br. s., 4 H) 3,26 (br. s., 8 H) 3,35 - 3,50 (m, 10 H) 3,50 - 3,62 (m, 2 H) 4,67 (s, 1 H) 4,80 (s, 1 H) 5,29 (dd, J = 6,10, 1,53 Hz, 1 H) 7,20 (d, J= 8,24 Hz, 2 H) 7,92 (d, J = 8,55 Hz, 2 H).
[00534] Síntese de amina usada na preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((bis(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil) etil) carbamoil) amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11apentametil-2, 3, 3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico:
21245392V1
144/495
Etaoa 1
PPh3, DEAD
THF, rt
Etaoa 2
Tiofenol, K2CO3 Acetonitrila, rt
Etapa 1. Preparação de A/,A/-bis(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2nitrobenzenossulfonamida.
[00535] Λ/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida (0,500 g, 1,38 mmol) foi combinado com 1,1-dióxido de 4-(2hidroxietil)tiomorfolina (0,296 g, 1,65 mmol) em THF (10 mL). A esta mistura foram adicionados trifenilfosfina (0,541 g, 2,06 mmol) e azodicarboxilato de dietila (0,359 g, 2,06 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h. A mistura foi concentrada em vácuo, em seguida novamente dissolvida em acetonitrila. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu o composto do título como um sal de bis-TFA sólido amarelo pálido (0,863 g, 83% de produção). LCMS: m/z 525 (M + H+), tempo de retenção 1,25 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 2,85 (t, J= 6,71 Hz, 4 H) 3,14 (d, J = 5,49 Hz, 8 H) 3,18 (d, J = 5,80 Hz, 8 H) 3,51 (t, J = 6,71 Hz, 4 H) 7,71 - 7,75 (m, 1 H) 7,75 - 7,84 (m, 2 H) 8,05 (d, J= 7,63 Hz, 1 H).
Etapa 2. Preparação de 2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-A/-(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)etanamina.
21245392V1
145/495
[00536] A/,A/-bis(2-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)etil)-2-nitrobenzenossulfonamida (0,85 g, 1,13 mmol) e tiofenol (0,373 g, 3,39 mmol) foram combinados em acetonitrila seca (10 ml_). Carbonato de potássio (0,936 g, 6,78 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em rt durante 18 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada para remover os sólidos indesejados. O filtrado bruto foi concentrado em vácuo, novamente dissolvido em metanol, e carregado sobre um cartucho de resina de permuta de cátion forte para capturar o produto desejado. Os materiais indesejados foram eluídos do cartucho com metanol, e em seguida o material desejado foi liberado da resina por eluição com amônia a 2 M em metanol. Concentração em vácuo forneceu um óleo amarelo pegajoso (0,381 g, 100% de produção). Nenhuma outra purificação foi realizada e a mistura foi levada adiante para a etapa seguinte.
Exemplo 69-1
Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-ureído-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(1 -carbamoilureído)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
146/495
[00537] Etapa 1. A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (50 mg, 0,092 mmol) em DCM (1 ml_) foram adicionados diisopropiletilamina (0,016 ml_, 0,092 mmol) e isocianatotrimetilsilano (15,89 mg, 0,138 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. LCMS mostrou o produto desejado a M+1 = 587,48 (2,87 min, método 13) e um subproduto M+1 = 630,48 (2,97 min, método 13). Os voláteis foram removidos em vácuo. Os produtos brutos foram obtidos como óleo amarelo e foram usados na etapa seguinte no estado em que se encontrava.
[00538] Etapa 2. Ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-ureído-2,3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4
21245392v1
147/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, etapa 2. O produto foi isolado como sólido branco (15 mg, 28%). Exemplo 69-1: LCMS: m/e 573,45 (M + H)+, 2,67 min (método 13). 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) δ 7,94 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,32 (dd, J= 6,1, 1,6 Hz, 1 H), 4,78 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 4,67 - 4,63 (m, 1 H), 2,69 - 2,59 (m, 2 H), 2,40 (dd, J = 12,2, 8,2 Hz, 1 H), 2,17 (dd, J = 17,2, 6,4 Hz, 1 H), 2,04 - 1,84 (m, 2 H), 1,74 (s, 3 H), 1,82 - 1,67 (m, 3 H), 1,63 - 1,48 (m, 6 H), 1,46 - 1,26 (m, 6 H), 1,16 (s, 3 H), 1,22 - 1,08 (m, 2 H), 1,06 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Seção 2. Carbamatos
Exemplo 70 [00539] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propóxi]carbonil]amino]-2,3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
[00540] A uma solução turva de 1,1-dióxido de 4-(3-hidroxipropil)tiomorfolina (407 mg, 2,106 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (84 mg, 2,106 mmol). A suspensão branca resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 40 min, a pasta resultante foi diluída com tetraidrofurano (5 mL) e foi tratada com 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392v1
148/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (200 mg, 0,351 mmol) em uma porção. A suspensão branca resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após 16 h, a reação foi vertida em HCI a 0,1 N (20 ml_) e extraída com 2 x 50 ml_ de EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto de espuma branca. O material bruto foi dissolvido em 2 ml_ de THF, filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC 1 para fornecer o sal de mono-TFA do composto do título (123,1 mg, 0,143 mmol, 40,6% de produção) como sólido branco. LCMS: m/e 749,5 (M + H)+, 2,10 min (método 6). 1H RMN (500 MHz , 1:1 MeOD:CDCI3) δ =
7,92 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,29 (dd, J= 1,8, 6,1 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,63 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 4,09 (t, J =
5,8 Hz, 2 H), 3,42 (br. s., 3 H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,57 (dt, J =
5.3, 10,9 Hz, 1 H), 2,51 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 2,35 - 2,28 (m, 1 H), 2,12 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,02 - 1,88 (m, 3 H), 1,82 - 1,65 (m, 7 H), 1,65 - 1,45 (m, 6 H), 1,45 - 1,19 (m, 6 H), 1,15 - 1,10 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). 13C RMN (1:1 MeOD:CDCI3) δ ppm 15,2, 16,5, 17,2, 19,9, 20,7, 21,8, 22,3, 26,2,
26,5, 28,2, 29,9, 30,2, 30,5, 34,5, 37,2, 38,4, 38,6, 41,6, 42,7, 43,0, 48,2, 50,1, 50,5, 50,6, 51,9, 53,9, 54,6, 62,4, 64,9, 78,8, 111,0, 124,9,
129.3, 129,7, 131,0, 147,4, 149,8, 150,4, 156,3, 170,1.
Exemplo 71 [00541] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etóxi]carbonil]amino]-2,3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
21245392v1
149/495
[00542] O composto do título foi preparado em 24% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propóxi]carbonil]amino]-2,3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila], exceto 1,1-dióxido de 4-(2-hidroxietil)tiomorfolina foi usado em lugar de 1,1-dióxido de 4-(3-hidroxipropil)tiomorfolina . LCMS: m/e 735,3 (M + H)+, 2,63 min (método 6). 1H RMN (500 MHz , /WETANOL-ft) δ = 7,95 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,33 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 4,38 - 4,28 (m, 1 H), 4,27 4,19 (m, 1 H), 3,56 - 3,43 (m, 3 H), 3,31 (br. s., 2 H), 3,17 (br. s., 2 H), 2,71 (dt, J= 5,3, 11,1 Hz, 1 H), 2,57 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 2,33 (dd, J =
8,4, 12,1 Hz, 1 H), 2,18 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,00 - 1,89 (m, 2H),
1,84 - 1,76 (m, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 1,73 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 1,71-1,64 (m, 1 H), 1,62 - 1,56 (m, 2 H), 1,56 - 1,48 (m, 4 H), 1,47 - 1,35 (m, 4H),
1,31 (dt, J= 4,0, 9,3 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (d, J= 3,1 Hz, 1H),
1,07 (s, 6 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo 72 [00543] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[4-(1,1-dióxido-4
21245392v1
150/495 tiomorfolinil)butóxi]carbonil]amino]-2,3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
O;
H
OH ,o [00544] O composto do título foi preparado em 55% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil) propóxi]carbonil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila], exceto 1,1-dióxido de 4-(4-hidroxibutil)tiomorfolina foi usado em lugar de 1,1-dióxido de 4-(3-hidroxipropil)tiomorfolina . LCMS: m/e 763,5 (M + H)+, 2,14 min (método 6). 1H RMN (500 MHz , METANOL-d4) δ = 7,95 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,32 (dd, J= 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,78 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,14 - 4,04 (m, 2 H), 3,87 - 3,79 (m, 4 H), 3,62 - 3,51 (m, 4 H), 2,69 (dt, J= 5,0, 11,1 Hz, 1 H), 2,56 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 2,32 (dd, J= 8,9, 11,3 Hz, 1 H), 2,18 (dd, J= 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 2,00 - 1,91 (m, 2 H), 1,91 - 1,82 (m, 2 H), 1,82 1,75 (m, 3 H), 1,74 (s, 4 H), 1,70 - 1,56 (m, 3 H), 1,51 (d, J = 11,0 Hz, 4 H), 1,46 - 1,34 (m, 4 H), 1,33 - 1,26 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 1,13 - 1,09 (m, 2 H), 1,08 - 1,06 (m, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Seção 3. Amidas
Exemplo 73
21245392V1
151/495 de ácido
4[00545] Preparação ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
N.
Preparação de
4[00546] Etapa ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
de solução turva de 4[00547] A uma mistura ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,240 g, 0,441 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,461 mL, 2,65 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3
21245392V1
152/495 il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (0,369 g, 0,971 mmol) e cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico (0,136 g, 0,883 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com HCI a 1 N (5 mL), 5% de NaHCO3, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para um produto de óleo viscoso. O material bruto foi dissolvido em THF (1 mL) e MeOH (1,5 mL), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC 4 para fornecer 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, TFA (93,8 mg, 0,116 mmol, 26,4% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 643,3 (M + H)+, 4,17 min (método 8). 1H RMN (500 MHz , 1:1 MeOD:CDCI3) δ = 7,97 - 7,85 (m, 2 H), 7,29 - 7,23 (m, 2 H), 7,21 (br. s., 1 H), 5,32 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,80 (br. s., 1 H), 4,67 (br. s., 1 H), 3,97 - 3,88 (m, 3 H), 3,43 - 3,37 (m, 2 H), 2,92 (br. s., 6 H), 2,84 - 2,77 (m, 2 H), 2,77 - 2,68 (m, 2 H), 2,46 - 2,38 (m, 1 H), 2,22 - 2,13 (m, 1 H), 2,05 - 1,88 (m, 2 H), 1,83 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 1,75 (br. s., 5 H), 1,66 - 1,49 (m, 7 H), 1,48 1,34 (m, 4 H), 1,32 (br. s., 1 H), 1,16 (br. s., 4 H), 1,07 (br. s., 6 H), 0,98 (br. s., 3 H), 0,96 (br. s., 3 H). 13C RMN (1:1 MeOD:CDCI3) δΠρριτι 13,8, 15,4, 16,0, 18,4, 19,9, 20,6, 21,4, 25,6, 27,5, 28,7, 29,0,
29,5, 29,7, 33,8, 34,8, 36,4, 37,5, 37,5, 40,8, 41,8, 42,1, 47,0, 49,5, 49,8, 51,5, 53,3, 54,5, 65,8, 102,7, 109,7, 124,3, 128,2, 128,5, 130,3, 146,7, 149,2, 150,1, 167,6, 170,3.
[00548] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
153/495
[00549] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, TFA (87,9 mg, 0,116 mmol) em THF (5 ml_) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (19,49 mg, 0,464 mmol) em água (1,00 ml_). A reação foi agitada a 75Ό. Após 8 h, a reação foi concentrada até a secura. O material bruto foi dissolvido em THF (1 ml_) e MeOH (1,5 ml_), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC 1 para fornecer o composto do título (59,5 mg, 0,078 mmol, 67,6% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 629,4 (M + H)+, 4,17 min (método 8). 1H RMN (500 MHz, /WETANOL-d4) δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 3 H), 5,33 (dd, J= 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,80 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,40 (t, J= 6,6 Hz, 2 H), 2,92 (s, 6 H), 2,88 - 2,69 (m, 4 H), 2,42 (dd, J= 8,4, 12,4 Hz, 1 H), 2,18 (dd, J =
6.4, 17,1 Hz, 1 H), 2,05 - 1,89 (m, 2 H), 1,83 (d, J= 11,3 Hz, 1 H), 1,79 - 1,76 (m, 1 H), 1,75 (s, 3 H), 1,74 - 1,71 (m, 1 H), 1,66 - 1,56 (m, 3 H), 1,56 - 1,49 (m, 4 H), 1,47 - 1,28 (m, 5 H), 1,22 - 1,17 (m, 1 H), 1,16 (s, 3 H), 1,15 - 1,10 (m, 1 H), 1,07 (s, 6 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H). 13C RMN (MeOD) δ ppm 14,5, 16,1, 16,8, 19,1,20,6, 21,3, 22,1,26,2, 28,2,
29.4, 29,7, 30,4, 34,5, 35,5, 37,1, 38,1, 38,2, 41,5, 42,5, 42,8, 43,2,
47,6, 49,3, 50,1, 50,5, 54,0, 55,1, 66,4, 110,4, 124,9, 129,5, 130,9,
147.4, 149,6, 150,8, 169,6, 171,0.
Exemplo 74
21245392V1
154/495 [00550] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(4(dimetilamino)butanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a, 4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
h i i í I T A
OH [00551] O composto do título foi preparado em 26% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto cloridrato de ácido 4(dimetilamino)butírico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 643,4 (M + H)+, 4,19 min (método 8). 1H RMN (500 MHz , METANOL-d4) δ = 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,33 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,80 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,21 - 3,14 (m, 2 H), 2,93 (s, 6 H), 2,82 - 2,67 (m, 2 H), 2,49 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,41 (dd, J = 8,2, 12,2 Hz, 1 H), 2,18 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,06 - 1,96 (m, 3 H), 1,96 1,86 (m, 1 H), 1,85 - 1,79 (m, 1 H), 1,77 (br. s., 1 H), 1,75 (s, 3 H), 1,73 - 1,69 (m, 1 H), 1,64 - 1,56 (m, 3 H), 1,55 - 1,48 (m, 4 H), 1,47 - 1,38 (m, 3 H), 1,35 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,33 - 1,27 (m, 1 H), 1,21 - 1,17
21245392V1
155/495 (m, 1 Η), 1,15 (s, 3 Η), 1,12 (d, J= 3,4 Hz, 1 H), 1,07 (s, 6 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo 75 [00552] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)propanamido)-1 -(prop-1 -en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00553] O composto do título foi preparado em 29% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 666,4 (M + H)+, 4,15 min (método 8). 1H RMN (500 MHz , /WETANOL-d4) δ = 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,53 - 7,46 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,33 (dd, J = 1,8, 6,1 Hz, 1 H), 4,79 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,30 - 3,18 (m, 2 H), 2,84 - 2,79 (m, 2 H), 2,73 (dt, J= 5,2, 11,1 Hz, 1 H), 2,64 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 2,35 (dd, J= 8,2, 12,2 Hz, 1 H), 2,18 (dd,
21245392V1
156/495
J= 6,4, 17,4 Hz, 1 H), 1,96 (dt, J =3,2, 12,1 Hz, 1 H), 1,91 - 1,78 (m, 2 H), 1,77 (s, 1 H), 1,74 (s, 3 H), 1,71 - 1,66 (m, 1 H), 1,60 (br. s., 2 H), 1,46 - 1,26 (m, 7 H), 1,22 - 1,13 (m, 1 H), 1,11 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 4 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo 76 [00554] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoacetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00555] O composto do título foi preparado em 13% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido A/,A/-dimetiloxâmico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 627,6 (M-H)', 1,91 min (método 5). 1H RMN (500 MHz, 2:1 de MeOD:CDCI3) δ = 7,93 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J = 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,71 - 2,59 (m, 2 H),
21245392V1
157/495
2,46 (dd, J =8,2, 11,9 Hz, 1 H), 2,14 (dd, J= 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 2,02 -
1,93 (m, 1 H), 1,89 (dt, J= 3,4, 12,2 Hz, 1 H), 1,79 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 1,75 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 1,71 (br. s., 1 H), 1,66 (dt, J = 3,5, 13,5
Hz, 1 H), 1,61 - 1,54 (m, 2 H), 1,54 - 1,48 (m, 4 H), 1,46 (br. s., 1 H), 1,45 - 1,40 (m, 3 H), 1,40 - 1,34 (m, 1 H), 1,28 (br. s., 2 H), 1,20 - 1,14 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H) .
Exemplo 77 [00556] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1 H-tetrazol-5il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00557] O composto do título foi preparado em 8% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido (1 H-tetrazol-5-il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 640,5 (M + H)+, 1,58 min (méto
21245392v1
158/495 do 6). 1H RMN (500 MHz , /WETANOL-®) δ = 7,95 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,25 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,33 (dd, J= 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,12 - 4,00 (m, 2 H), 2,79 (dt, J = 5,0, 11,2 Hz, 1 H), 2,72 - 2,62 (m, 1 H), 2,45 - 2,35 (m, 1 H), 2,19 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,07 - 1,92 (m, 2 H), 1,84 (d, J= 11,6 Hz, 1 H), 1,77 (br. s., 1 H), 1,76 (s, 3 H), 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,66 - 1,56 (m, 3 H), 1,56- 1,49 (m, 4 H), 1,48- 1,27 (m, 6 H), 1,23 - 1,15 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo 78 [00558] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,3,4-tiadiazol2-ilamino)-2-oxoacetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00559] O composto do título foi preparado em 21% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(1,3,4-tiadiazol-2ilamino)-2-oxoacético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3
21245392v1
159/495 (dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 683,6 (M-H)', 1,77 min (método 9). 1H RMN (500 MHz, 2:1 de MeOD:CDCI3) δ = 9,13 (s,
H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,37 - 5,24 (m, 1 H), 4,81 - 4,78 (m, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 2,67 - 2,56 (m,
H), 2,55 - 2,47 (m, 1 H), 2,15 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,99 - 1,90 (m, 1 H), 1,82 (dd, J= 10,5, 16,3 Hz, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,71 (br. s., 1 H), 1,59 - 1,44 (m, 9 H), 1,44 - 1,39 (m, 1 H), 1,30 - 1,24 (m, 1 H), 1,22 - 1,14 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Exemplo 79 [00560] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)acetamido)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00561] O composto do título foi preparado em 23% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-oxo-2-(tiazol-2ilamino)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetila
21245392V1
160/495 mino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 684,5 (M + H)+, 2,04 min (método 9). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de MeO D :CDC/3) δ = 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,54 (d, J= 3,7 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,22 - 7,19 (m, 3 H), 5,30 (dd, J = 1,8, 6,1 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 2,65 - 2,55 (m, 2 H), 2,53 - 2,46 (m, 1 H), 2,14 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,98 - 1,89 (m, 1 H), 1,88 - 1,76 (m, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,70 (s, 1 H), 1,61 - 1,36 (m, 11 H), 1,29 - 1,22 (m, 1 H), 1,21 - 1,14 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 - 0,94 (m, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Exemplo 80 [00562] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(cicloexilamino)2-oxoacetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00563] O composto do título foi preparado em 40% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(cicloexilamino)-2oxoacético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 681,7 (M-H)', 2,42 min (método
21245392V1
161/495
9). 1H RMN (500 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ = 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η), 7,61 (s, 1 Η), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η), 6,51 (br. s., 1 H), 5,33 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 1 H), 2,62 - 2,54 (m, 2 H), 2,50 (dd, J = 8,5, 11,6 Hz, 1 H), 2,14 (dd, J= 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 2,00 - 1,89 (m, 3 H), 1,86 - 1,75 (m, 4 H), 1,71 - 1,62 (m, 2 H), 1,61 - 1,36 (m, 13 H), 1,35 1,20 (m, 5 H), 1,18-1,11 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 1,05 - 1,02 (m, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,96 (s, 6 H).
Exemplo 81 [00564] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)-1-oxopropil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
OH [00565] O composto do título foi preparado em 70% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 3-(1,1-dioxo-1lamda6,4-tiazinan-4-il)propanoico foi usado em lugar de cloridrato de ácido
3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 719,5 (M + H)+,
21245392V1
162/495
1,88 min (método 6). 1H RMN (500 MHz , 2:1 de MeOD:CDCI3) δ =
7,93 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (br. s., 1 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,30 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,47 (br. s., 4 H), 3,36 (br. s., 4 H), 3,19 (br. s., 2 H), 2,72 - 2,59 (m, 4 H), 2,40 (dd, J = 8,9, 11,9 Hz, 1 H), 2,15 (dd, J =6,3, 17,2 Hz, 1 H), 1,98 - 1,86 (m, 2 H), 1,80 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 1,73 (s, 3 H), 1,71 - 1,66 (m, 1 H), 1,63 1,43 (m, 8 H), 1,42 - 1,23 (m, 5 H), 1,22 - 1,13 (m, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 1,05 (br. s., 3 H), 1,04 (br. s., 3 H), 0,97 (br. s., 3 H), 0,95 (br. s., 3 H).
Exemplo 82 [00566] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)acetil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
OH [00567] O composto do título foi preparado em 61% de produção de
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 1,1-dióxido de ácido 4tiomorfolina acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 704,5 (M + H)+, 1,90
21245392V1
163/495 min (método 6). 1H RMN (500 MHz , 2:1 de MeOD:CDCI3) δ = 7,93 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,23 (br. s., 1 H), 7,21 (s, 2 H), 5,31 (dd, J= 1,7, 6,0 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,29 (d, J = 5,2 Hz, 4 H), 3,24 (d, J= 5,2 Hz, 4 H), 2,67 - 2,60 (m, 1 H), 2,53 (dt, J =5,5, 10,8 Hz, 1 H), 2,47 (dd, J= 8,1, 12,7 Hz, 1 H), 2,16 (dd, J = 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 1,94 - 1,78 (m, 3 H), 1,76 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 1,74 (s, 3 H), 1,62 1,49 (m, 7 H), 1,47 - 1,33 (m, 4 H), 1,31 - 1,25 (m, 1 H), 1,21 - 1,13 (m, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H).
Exemplo 83 [00568] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2S,6R)-2,6dimetilmorfolino)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00569] O composto do título foi preparado em 43% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dime
21245392V1
164/495 tilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 685,6 (M + H)+, 2,48 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J =
8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,29 (dd, J= 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 3,89 (dd, J = 6,3, 9,0 Hz, 2 H), 3,64 (br. s., 1 H), 3,24 (br. s., 2 H), 2,69 - 2,49 (m, 4 H), 2,39 (dd, J= 8,1, 12,4 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,93 - 1,76 (m, 3 H), 1,74 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 - 1,66 (m, 1 H), 1,60 - 1,42 (m, 8 H), 1,42 - 1,30 (m, 3 H), 1,25 (d, J= 3,1 Hz, 3 H), 1,24 (d, J= 2,7 Hz, 3 H), 1,18-1,11 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Exemplo 84 [00570] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-(2hidroxietil)pi perazi n-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00571] O composto do título foi preparado em 23% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto dicloridrato de ácido [4-(2
21245392V1
165/495 hidróxi-etil)-piperazina-1 -il]-acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 700,6 (M + H)+, 2,03 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 5,30 (dd, J= 1,7, 6,0 Hz, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,93 - 3,89 (m, 2 H), 3,42 (br. s., 2 H), 3,30 - 3,25 (m, 2 H), 3,22 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,97 (br. s., 3 H), 2,68 - 2,60 (m, 1 H), 2,55 - 2,47 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 8,2, 12,5 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,91 - 1,77 (m, 2 H), 1,75 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,72 - 1,68 (m, 1 H), 1,62-1,31 (m, 11 H), 1,30 - 1,24 (m, 1 H), 1,15 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Exemplo 85 [00572] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-etilpiperazin1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00573] O composto do título foi preparado em 34% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
21245392V1
166/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(4-etilpiperazin-1il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 684,6 (M + H)+, 2,35 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 5,29 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,27 - 3,14 (m, 5 H), 2,96 (br. s., 3 H), 2,64 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 2,55 - 2,38 (m, 2 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,92 - 1,76 (m, 2 H), 1,74 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 1,67 (m, 1 H), 1,61-1,41 (m, 9 H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 4 H), 1,35 - 1,31 (m, 1 H), 1,29 - 1,23 (m, 1 H), 1,18 - 1,12 (m, 2 H), 1,06 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 2 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Exemplo 86 [00574] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-((2metoxietil)(metil)amino)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00575] O composto do título foi preparado em 38% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392V1
167/495
H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto A/-(2-metoxietil)-A/-metilglicina foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 659,6 (M + H)+, 2,41 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 7,9 Hz,
H), 7,43 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2. Hz, 2 H), 5,29 (d, J = 5,8 Hz, 1 H),
4,75 (s, 1 H), 3,96 (br. s., 2 H), 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,40 (br. s., 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,73 - 2,61 (m, 2 H), 2,36 (dd, J= 8,4, 12,1 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J= 6,1, 17,1 Hz, 1 H), 1,88 (t, J= 11,6 Hz, 2
H), 1,77 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,70 1,65 (m, 1 H), 1,58 - 1,30 (m, 11 H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 1,18 1,10 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,94 (br. s., 3
H), 0,93 (br. s., 3 H).
Exemplo 87 [00576] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)acetamido)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00577] O composto do título foi preparado em 22% de produção de
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392V1
168/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(3-fenil-1H-pirazol1-il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 714,6 (M + H)+, 2,59 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,91 (d, J= 8,2 Hz, 4 H), 7,67 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,37 - 7,31 (m, 1 H), 7,18 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 5,24 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,86 - 4,75 (m, 2 H), 4,59 (s, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,50 (dd, J = 2,4,
9,2 Hz, 1 H), 2,47 - 2,38 (m, 2 H), 1,97 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,93 - 1,83 (m, 1 H), 1,64 (s, 3 H), 1,60 - 1,52 (m, 2 H), 1,50 - 1,37 (m, 4 H), 1,37- 1,27 (m, 7 H), 1,26- 1,19 (m, 1 H), 1,16-1,11 (m, 1 H), 1,00 (dd, J= 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 0,90 (s, 3 H), 0,89 (s, 6 H), 0,79 (s, 3 H), 0,61 (s, 3 H), 0,49 (dd, J= 4,3, 13,1 Hz, 1 H).
Exemplo 88 [00578] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1 H-1,2,3triazol-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00579] O composto do título foi preparado em 36% de produção de
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 421245392V1
169/495 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto cloridrato de ácido 1 H1,2,3-triazol-1-acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 639,5 (M + H)+, 2,04 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,94 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 5,29 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,75 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,64 (br. s., 1 H), 2,63 - 2,57 (m, 1 H), 2,57 - 2,50 (m, 1 H), 2,37 (dd, J= 8,1, 12,7 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,94 - 1,83 (m, 1 H), 1,78 - 1,72 (m, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 1,69 - 1,64 (m, 1 H), 1,58 - 1,39 (m, 8 H), 1,38 - 1,29 (m, 3 H), 1,24 (dd, J= 3,7, 10,4 Hz, 1 H), 1,15 - 1,06 (m, 2 H), 1,02 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Exemplo 89 [00580] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS, 11 bR,13aR, 13bR)-3a-(2-(1 H-imidazol-1 il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzoico.
OH [00581] O composto do título foi preparado em 60% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392V1
170/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido imidazol-1-ilacético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 638,5 (M + H)+, 2,05 min (método 6). 1H RMN (400MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 8,88 (s, 1 H), 7,92 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,47 (ddd, J= 1,6, 1,8, 9,7 Hz, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,33 - 5,25 (m, 1 H), 5,02 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,78 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 2,72 (dt, J = 5,3, 11,0 Hz, 1 H), 2,66 - 2,57 (m, 1 H), 2,33 (dd, J= 8,2, 12,7 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J = 6,3, 17,1 Hz, 1 H), 2,00 - 1,88 (m, 2 H), 1,80 (d, J= 14,6 Hz, 1 H), 1,74 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,71-1,67 (m, 1 H), 1,60 - 1,32 (m, 11 H), 1,30 - 1,22 (m, 1 H), 1,19 - 1,13 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,02 (s, 2 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (br. s., 3 H).
Exemplo 90 [00582] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS, 11 bR,13aR, 13bR)-3a-(2-(1 H-indol-1 il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00583] O composto do título foi preparado em 31% de produção de
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392V1
171/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(1 H-indol-1il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 687,6 (M + H)+, 2,60 min (método 6). 1H RMN (400MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,35 (m, 1 H), 7,32 - 7,25 (m, 1 H), 7,24 - 7,16 (m, 4 H), 6,71 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 1,6, 6,1 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,44 (s, 1 H), 4,33 (d, J =
1,8 Hz, 1 H), 2,48 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 2,39 - 2,31 (m, 1 H), 2,08 (dd, J = 6,4, 17,2 Hz, 1 H), 1,64 (d, J= 16,6 Hz, 1 H), 1,54 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 1,50 (s, 3 H), 1,39 (br. s., 3 H), 1,37 - 1,23 (m, 6 H), 1,23 - 1,13 (m, 4 H), 1,04 (br. s., 1 H), 1,00 (s, 4 H), 0,95 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,82 (s, 3 H).
Exemplo 91 (Isômero 1) e Exemplo 92 (Isômero 2) [00584] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)fenilacetil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
[00585] Os compostos do título foram preparados em 21% e 11%
21245392V1
172/495 de produção, respectivamente, de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(1,1-dioxo-1lambda-6-4-tiazinan-4-il)-2-fenilacético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. Os dois isômeros formados na reação foram separados por HPLC preparativa de fase reversa.
[00586] Isômero 1: LCMS: m/e 781,6 (M + H)+, 2,21 min (método 6). 1H RMN (400 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,43 - 7,36 (m, 3 H), 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 5,29 (dd, J= 1,6, 6,1 Hz, 1 H), 4,76 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 4,64 (br. s., 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,19 - 3,13 (m, 4 H), 3,12 - 3,01 (m, 4 H), 2,57 - 2,48 (m, 2 H), 2,40 (dd, J= 8,0, 11,8 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J = 6,3, 17,1 Hz, 1 H), 1,76 (d, J= 14,6 Hz, 1 H), 1,71 (br. s., 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,66 (d, J= 11,0 Hz, 3 H), 1,50 (d, J= 16,3 Hz, 3 H), 1,46- 1,38 (m, 3 H), 1,38 - 1,09 (m, 9 H), 1,00 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H).
[00587] Isômero 2: LCMS: m/e 781,6 (M + H)+, 2,22 min (método 6). 1H RMN (400 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,43 - 7,34 (m, 3 H), 7,21 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 5,30 (dd, J= 1,6, 6,1 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,25 - 2,99 (m, 8 H), 2,65 - 2,57 (m, 1 H), 2,42 (dt, J = 5,6, 10,9 Hz, 1 H), 2,32 (dd, J= 8,3, 12,5 Hz, 1 H), 2,15 (dd, J= 6,4,
21245392V1
173/495
16,9 Hz, 1 Η), 1,85 - 1,72 (m, 3 Η), 1,70 (s, 3 Η), 1,61 - 1,23 (m, 14 Η),
1,10 (s, 3 Η), 1,05 (s, 3 Η), 1,01 (s, 3 Η), 0,96 (s, 3 Η), 0,94 (s, 3 Η).
Exemplo 93 [00588] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)-1-oxopropil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
[00589] O composto do título foi preparado em 44% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-propiônico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 719,5 (M + H)+, 2,03 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,20 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 5,29 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 4,66 (br. s., 1 H), 3,48 - 3,39 (m, 1 H), 3,28 - 3,11 (m, 8 H), 2,69 - 2,55 (m, 1 H), 2,50 - 2,34 (m, 2 H), 2,13 (dd, J= 6,1, 17,1 Hz, 1 H), 1,80 (d, J= 11,6 Hz, 2 H), 1,72 (s, 6 H), 1,59 - 1,44 (m, 8 H), 1,43 - 1,36 (m, 2 H), 1,33 (dd, J= 6,9, 14,8 Hz, 4
21245392V1
174/495
Η), 1,25 (d, J= 6,7 Hz, 1 Η), 1,15 (d, J= 11,0 Hz, 2 Η), 1,08 (s, 3 Η),
1,03 (s, 3 Η), 1,01 (s, 3 Η), 0,94 (br. s., 6 Η).
Exemplo 94 [00590] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(3,3difluoroazetidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00591] Etapa 1.
Preparação de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2- (3,3-difluoroa zetidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00592] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-bromoacetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)21245392V1
175/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (129 mg, 0,194 mmol) em THF (3 ml_) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,338 ml_, 1,941 mmol) e 3,3-difluoroazetidina, HCI (126 mg, 0,970 mmol). A mistura de reação foi agitada a 160Ό durante 5 h. A m istura foi concentrada e o resíduo bruto foi dissolvido em THF (1,5 ml_), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método 3 de HPLC Prep. para fornecer 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(3,3difluoroazetidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (28,8 mg, 0,043 mmol, 21,9% de produção) como sólido marrom. LC/MS: m/e 677,5 (M + H)+, 2,93 min (método 6).
[00593] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA.
[00594] A uma solução de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (28,8 mg, 0,043 mmol) em THF (Volume: 3 mL) foi adicionada uma solução de 0,753 molar de
Li. Η O . H2O (0,340 mL, 0,170 mmol) em H2O. A reação foi aquecida
21245392V1
176/495 para 75Ό durante 6 h e foi em seguida concentrada para um óleo viscoso marrom. O resíduo bruto foi dissolvido em THF (1,3 ml_) e 0,2 ml_ de HCI a 1 N, filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método 3 de HPLC Prep. para fornecer ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (17,6 mg, 0,022 mmol, 52,7% de produção) como um sólido amarelo claro. LCMS: m/e 663,7 (M + H)+, 2,22 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDC/3:/WETANOL-d4) δ 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,27 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,88 (t, J= 12,5 Hz, 2 H), 3,69 3,59 (m, 1 H), 3,55 - 3,39 (m, 3 H), 2,64 - 2,53 (m, 2 H), 2,39 (dd, J = 12,2, 8,2 Hz, 1 H), 2,10 (dd, J= 17,1,6,4 Hz, 1 H), 1,93 - 1,73 (m, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 1,67 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 1,58 - 1,39 (m, 8H), 1,39 - 1,29 (m, 3 H), 1,23 (d, J= 10,1 Hz, 1 H), 1,11 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 1,06 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,92 (br. s., 3 H), 0,91 (br. s., 3 H).
Exemplo 95 [00595] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamido)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00596] O composto do título foi preparado em 14% de produção de
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392V1
177/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(2-oxopirrolidin-1il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 655,5 (M + H)+, 1,99 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 5,29 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,97 - 3,85 (m, 2 H), 3,58 - 3,51 (m, 2 H), 2,65 - 2,54 (m, 2 H), 2,47 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,38 (dd, J = 8,4, 12,5 Hz, 1 H), 2,17-2,07 (m, 3 H), 1,95- 1,85 (m, 1 H), 1,83- 1,74 (m, 2 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,68 - 1,62 (m, 1 H), 1,60 1,43 (m, 8 H), 1,42 - 1,22 (m, 6 H), 1,13 (br. s., 1 H), 1,09 (s, 3 H), 1,01 (s, 6 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Exemplo 96 [00597] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00598] O composto do título foi preparado em 22% de produção de
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392V1
178/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido (4-isopropil-piperazin-1 -il)-acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 698,6 (M + H)+, 2,64 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,37 (br. s., 1 H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,34 - 6,03 (m, 1 H), 5,29 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,76 (br. s., 1 H), 4,70 (br. s., 1 H), 3,95 (br. s., 1 H), 3,84 - 3,55 (m, 8 H), 3,17 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,64 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 2,39 (dd, J= 8,1, 11,4 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J= 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 1,96 - 1,84 (m, 2 H), 1,79 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,76 - 1,65 (m, 5 H), 1,59 - 1,40 (m, 14 H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 4 H), 1,29 - 1,21 (m, 1 H), 1,15 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 1,10 (br. s., 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,01 (br. s., 2 H), 0,94 (br. s., 3 H), 0,93 (br. s., 3 H).
Exemplo 97 [00599] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoacetamido)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00600] O composto do título foi preparado em 40% de produção de
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino
21245392V1
179/495
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido morfolin-4-il-acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 657,6 (M + H)+, 2,20 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,48 (br. s., 1 H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,28 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,77 (br. s., 1 H), 4,12 - 3,79 (m, 6 H), 3,57 - 3,40 (m, 2 H), 3,22 - 3,11 (m, 1 H), 2,74 (br. s., 1 H), 2,65 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 2,42 - 2,29 (m, 1 H), 2,12 (dd, J= 6,1, 17,1 Hz, 1 H), 2,03 - 1,85 (m, 2 H), 1,79 (d, J= 12,8 Hz, 1 H), 1,72 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,69 (br. s., 1 H), 1,60 - 1,30 (m, 12 H), 1,24 (d, J= 5,8 Hz, 1 H), 1,14 (br. s., 1 H), 1,10 (br. s., 4 H), 1,02 (br. s., 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 0,93 (br. s., 3 H), 0,92 (br. s., 3 H).
Exemplo 98 [00601] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-tiomorfolinoacetamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00602] O composto do título foi preparado em 44% de produção de
21245392V1
180/495
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-tiomorfolinoacético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 671,8 (M-H)', 2,37 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,2. Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,29 (d, J= 4,3 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,79 3,63 (m, 2 H), 3,58 (td, J= 6,5, 12,9 Hz, 1 H), 3,47 - 3,35 (m, 3 H), 2,95 (br. s., 4 H), 2,68 - 2,57 (m, 2 H), 2,37 (dd, J= 8,4, 12,4 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,92 - 1,82 (m, 2 H), 1,81 - 1,76 (m, 1 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,69 - 1,64 (m, 1 H), 1,60 - 1,31 (m, 12 H), 1,30 - 1,22 (m, 1 H), 1,19-1,11 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 0,93 (br. s., 3 H).
Exemplo 99 [00603] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-cicloexil-2-(1,1dióxido-4-tiomorfolinil)-1-oxopropil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
OH [00604] O composto do título foi preparado em 23% de produção de
21245392V1
181/495
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 3-cicloexil-2-(1,1dioxo-1lambda6,-4,tiazinan-4-il)propanoico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e
801,6 (M + H)+, 2,43 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 5,29 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,58 (td, J = 6,6, 13,4 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 5,0, 9,6 Hz, 1 H), 3,30 - 3,25 (m, 3 H), 3,24 3,15 (m, 2 H), 3,14 - 3,06 (m, 2 H), 2,68 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 2,56 (dt, J = 5,6, 11,1 Hz, 1 H), 2,41 (dd, J = 8,4, 12,7 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J = 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 1,92 - 1,75 (m, 5 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 - 1,64 (m, 4 H), 1,61 - 1,40 (m, 10 H), 1,40 - 1,29 (m, 3 H), 1,28 1,11 (m, 7 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,97 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 0,94 (br. s., 3 H), 0,93 (br. s., 3 H).
Exemplo 100 [00605] Preparação de ácido benzoico, 4[(1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-3a-[[[metil(tetraidro-1,1 dióxido-3-tienil)amino]acetil]amino]-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
21245392V1
182/495
[00606] O composto do título foi preparado em 17% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto Λ/-(1,1-dioxidotetraidro-3tienil)-A/-metilglicina foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 719,5 (M + H)+, 2,00 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,2 Hz,
H), 7,30 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,29 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 3,80 (br. s., 1 H), 3,40 (dd, J= 7,6, 13,4 Hz, 1 H), 3,30 - 3,05 (m, 4 H), 2,60 (br. s., 1 H), 2,57 (d, J= 1,5 Hz, 3 H), 2,55 - 2,41 (m, 3 H), 2,23 (quin, J= 10,6 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,1, 17,1 Hz, 1 H), 1,91 -
1,76 (m, 2 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,70 (br. s., 1 H), 1,60 1,29 (m, 12 H), 1,25 (d, J= 7,0 Hz, 1 H), 1,21-1,11 (m, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93 (br. s., 3 H).
Exemplo 101 [00607] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)-1-oxo-3-(2-tienil)propil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila.
21245392V1
183/495
[00608] O composto do título foi preparado em 39% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 3-(1,1-dioxo1lambda6,4-tiazinan-4-il)-3-(2-tienil)propanoico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e
801.6 (M + H)+, 2,16 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,36 - 7,28 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,05 - 6,91 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 5,29 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,74 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 4,60 - 4,52 (m, 2 H), 3,18 - 3,05 (m, 6 H), 3,04 - 2,93 (m, 2 H), 2,91 - 2,72 (m, 2 H), 2,68 - 2,49 (m, 2 H), 2,48 2,40 (m, 1 H), 2,27 (dd, J= 8,5, 11,9 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J= 4,9, 17,1 Hz, 1 H), 1,93 - 1,72 (m, 3 H), 1,69 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 1,64 (d, J =
11.6 Hz, 1 H), 1,61 - 1,38 (m, 8 H), 1,37 - 1,19 (m, 5 H), 1,13 (br. s., 1 H), 1,11 (br. s., 15 H), 1,10 (br. s., 2 H), 1,02 (br. s., 1 H), 1,01 (br. s., 2 H), 1,01 (br. s., 1 H), 1,00 (br. s., 2 H), 0,95 (br. s., 1 H), 0,95 (br. s., 2 H), 0,93 (s, 3 H).
Exemplo 102 [00609] Preparação de ácido 421245392V1
184/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(pirazin-2-il)acetamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00610] O composto do título foi preparado em 14% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-pirazina acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 650,6 (M + H)+, 2,12 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 8,68 - 8,50 (m, 3 H), 7,92 (d, J =
8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 3 H), 5,29 (dd, J= 1,7, 6,0 Hz, 1 H),
4,76 (s, 1 H), 3,79 (q, J = 14,3 Hz, 2 H), 2,66 - 2,53 (m, 2 H), 2,42 2,31 (m, 1 H), 2,12 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,91 - 1,74 (m, 3 H),
1,72 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 2 H), 1,67 (d, J= 11,9 Hz, 2 H), 1,57 - 1,18 (m, 13 H), 1,17 - 1,02 (m, 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 1,00 (br. s., 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,92 (br. s., 3 H), 0,92 (br. s., 3 H).
Exemplo 103 [00611] Preparação de ácido 4
21245392V1
185/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS, 11 bR,13aR, 13bR)-3a-(2-(1 H-tetrazol-1 il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00612] O composto do título foi preparado em 33% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 1-H-tetrazol-1 acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 638,7 (M-H)', 1,98 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 9,10 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J = 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 5,27 (d, J= 1,5 Hz, 2 H), 4,78 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 2,71 (dt, J = 5,2, 11,1 Hz, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,34 (dd, J= 8,1, 12,7 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,00 - 1,86 (m, 2 H), 1,80 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,74 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,71-1,66 (m, 1 H), 1,62 - 1,30 (m, 11 H), 1,29 - 1,22 (m, 1 H), 1,20 1,14 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,10 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 1,03 (s, 6 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Exemplo 104
21245392V1
186/495 [00613] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(7-cloro-2-oxo2,4-di idro-1 H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00614] O composto do título foi preparado em 36% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(6-cloro-3-oxo-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-4(3 H)-il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 653,5 (M + H)+, 2,29 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,05 - 7,01 (m, 1 H), 7,01 - 6,97 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 5,29 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,73 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 4,70 (d, J= 1,2 Hz, 2 H), 4,66 (br. s., 1 H), 4,63 (s, 1 H), 4,57 - 4,50 (m, 1 H), 2,65 - 2,57 (m, 1 H), 2,51 - 2,34 (m, 2 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,96 - 1,85 (m, 1 H), 1,83 - 1,72 (m, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 1,69 - 1,64 (m, 1 H), 1,63 - 1,55 (m, 2 H), 1,54 - 1,45
21245392V1
187/495 (m, 4 Η), 1,45- 1,30 (m, 5 Η), 1,30 - 1,23 (m, 1 Η), 1,18- 1,12 (m, 2 Η),
1,10 (s, 3 Η), 1,02 (s, 6 Η), 0,95 (s, 3 Η), 0,94 (s, 3 Η).
Exemplo 105 [00615] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8,11a-pentametil-3a-(2-(2-oxooxazolidin-3-il)acetamido)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00616] O composto do título foi preparado em 29% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(2-oxooxazolidin-
3-il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 657,5 (M + H)+, 1,97 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 5,29 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,76 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,43 (dt, J = 1,7, 8,2 Hz, 2 H), 3,98 - 3,84 (m, 2 H), 3,74 (t, J= 8,1 Hz, 2 H), 2,69 - 2,56 (m, 2 H), 2,40 (dd, J= 8,1, 12,4 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H),
21245392V1
188/495
1,98 - 1,81 (m, 2 Η), 1,81 - 1,75 (m, 1 Η), 1,73 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,70 - 1,65 (m, 1 H), 1,61-1,43 (m, 7 H), 1,42 - 1,29 (m, 4 H), 1,29 - 1,21 (m, 2 H), 1,16 - 1,12 (m, 1 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Exemplo 106 [00617] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-hidroxietilamino)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00618] O composto do título foi preparado em 14% de produção como um subproduto para a preparação descrita acima de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)acetamido)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. LCMS: m/e 631,5 (M + H)+, 1,94 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,29 (d, J = 4,6 Hz, 1 H),
4,76 (s, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,87 - 3,75 (m, 4 H), 3,17 - 3,12 (m, 2 H),
2,73 - 2,62 (m, 2 H), 2,37 (dd, J= 8,4, 12,1 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J = 6,3,
17,2 Hz, 1 H), 2,16 - 2,09 (m, 1 H), 1,95 - 1,85 (m, 2 H), 1,79 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,74 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,71-1,66 (m, 1 H), 1,58 - 1,47 (m, 6 H), 1,47 - 1,32 (m, 5 H), 1,30 - 1,23 (m, 1 H), 1,16-1,11 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (br. s., 3 H).
Exemplo 107
21245392V1
189/495 [00619] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-((S)-2-oxo-4-feniloxazolidin-3-il)acetamido)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00620] O composto do título foi preparado em 30% de produção de
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido (S)-(+)-2-oxo-4-fenil-
3-oxazolidinoacético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 733,5 (M + H)+, 2,25 min (método 6). 1H RMN (400 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,47 - 7,39 (m, 3 H), 7,37 - 7,32 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 5,28 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 5,04 (t, J= 8,3 Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,61 (br. s., 1 H), 4,25 4,19 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 2,65 - 2,59 (m, 1 H), 2,47 (dt, J= 4,8, 11,0 Hz, 1 H), 2,37 (dd, J= 8,2, 11,7 Hz, 1 H), 2,11 (dd, J = 6,3, 17,1 Hz, 1 H), 1,84 - 1,70 (m, 4 H),
1,69 (s, 3 H), 1,66 - 1,59 (m, 1 H), 1,58 - 1,40 (m, 7 H), 1,39 - 1,22 (m, 6 H), 1,09 (br. s., 1 H), 1,07 (s, 3 H), 1,00 (s, 6 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94
21245392V1
190/495 (br. s., 3 H).
Exemplo 108 [00621] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-((S)-2-hidróxi-1 feniletilamino)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH
OH [00622] O composto do título foi preparado em 8% de produção como um subproduto para a preparação descrita acima de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-((S)-2-oxo-4-feniloxazolidin-3-il)acetamido)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. LCMS: m/e 707,5 (M + H)+,
2,18 min (método 6). 1H RMN (400 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,49 - 7,45 (m, 3 H), 7,45 - 7,40 (m, 2 H), 7,19 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 5,28 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,62 (br. s.,
H), 4,35 (dd, J = 4,9, 7,7 Hz, 1 H), 4,04 - 3,90 (m, 2 H), 3,72 - 3,55 (m, 2 H), 2,60 - 2,50 (m, 2 H), 2,36 (dd, J= 8,5, 12,0 Hz, 1 H), 2,10 (dd, J= 6,4, 17,2 Hz, 1 H), 1,91 - 1,75 (m, 2 H), 1,73 (d, J= 7,3 Hz, 2 H),
1,69 (s, 3 H), 1,65 - 1,60 (m, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 6 H), 1,37 - 1,19 (m, 7 H), 1,07 (d, J= 18,6 Hz, 3 H), 0,99 (s, 6 H), 0,97 (s, 3 H), 0,94 (br. s.,
H), 0,94 (br. s., 3 H).
Exemplo 109 [00623] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((S)-3-(terc
21245392V1
191/495 butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)acetamido)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
NHBoc
OH [00624] O composto do título foi preparado em 34% de produção de
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido (S)-2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 770,6 (M + H)+, 2,07 min (método 6). 1H RMN (400 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,83 - 6,60 (m, 1 H), 5,29 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 4,32 - 4,16 (m, 1 H), 4,07 - 3,84 (m, 2 H), 3,44 (d, J= 7,0 Hz, 2 H),
2,70 - 2,56 (m, 2 H), 2,55 - 2,44 (m, 1 H), 2,43 - 2,31 (m, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,3, 17,1 Hz, 1 H), 2,08 - 1,95 (m, 1 H), 1,94 - 1,82 (m, 2 H), 1,81 -
1,73 (m, 2 H), 1,71 (s, 3 H), 1,68 - 1,62 (m, 1 H), 1,61 - 1,48 (m, 6 H), 1,46 (s, 9 H), 1,43 - 1,22 (m, 6 H), 1,13 (br. s., 1 H), 1,10 (d, J= 3,8 Hz, 3 H), 1,02 (s, 6 H), 0,95 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H).
21245392V1
192/495
Exemplo 110 (Isômero 1) e Exemplo 111 (Isômero 2) [00625] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)-3-metil-1-oxobutil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
[00626] Os compostos dos títulos foram preparados em 9% de produção cada de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3aamino-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(1,1-dioxo-1-lamda-6,4-tiazinan-4-il)3-metilbutanoico (91 mg, 0,388 mmol) foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. Os dois isômeros formados na reação foram separados por HPLC preparativa de fase reversa.
[00627] Isômero 1: LCMS: m/e 747,5 (M + H)+, 2,23 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 5,29 (dd, J= 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,64 (br. s., 1 H), 3,31 - 3,23 (m, 2 H), 3,16
21245392V1
193/495
3,07 (m, 4 Η), 3,06 - 2,97 (m, 2 Η), 2,84 (d, J = 10,4 Hz, 1 Η), 2,77 -
2.71 (m, 1 Η), 2,63 (dt, J = 5,5, 11,1 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J = 8,2, 12,5 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,03 (qd, J = 6,5, 16,9 Hz, 1 H), 1,91 - 1,81 (m, 2 H), 1,78 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,73 (br. s., 1 H),
1.71 (s, 3 H), 1,68 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 1,62 (dd, J = 3,4, 13,4 Hz, 1 H), 1,57 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 1,51 (br. s., 3 H), 1,47 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,44- 1,28 (m, 5 H), 1,28- 1,23 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 1,11 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1 H), 1,08 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,01 (s, 4 H), 0,99 (s, 2 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
[00628] Isômero 2: LCMS: m/e 747,5 (M + H)+, 2,29 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 5,29 (dd, J = 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 3,77 - 3,72 (m, 1 H), 3,23 3,14 (m, 2 H), 3,13 - 3,06 (m, 4 H), 3,05 - 2,99 (m, 2 H), 2,80 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,74-2,67 (m, 1 H), 2,61 (dt, J =5,3, 11,1 Hz, 1 H), 2,49 (dd, J = 8,4, 12,7 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,08 - 2,01 (m, 1 H), 1,99 - 1,91 (m, 1 H), 1,88 (ddd, J = 3,1,3,3, 6,8 Hz, 1 H), 1,86 - 1,82 (m, 1 H), 1,78 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,72 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,69 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 1,67 - 1,63 (m, 1 H), 1,61 - 1,53 (m, 2 H), 1,51 (br. s., 1 H), 1,48 (br. s., 2 H), 1,47 - 1,41 (m, 2 H), 1,12 (dd, J = 3,4, 13,4 Hz, 2 H), 1,07 (s, 3 H), 1,01 (br. s., 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (d, J =6,7 Hz, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Exemplo 112 [00629] Preparação de ácido benzoico, 4[(1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-3a-[[3-metil-1 -oxo-2-[(tetrahidro-1,1-dióxido-3-tienil)amino]butil]amino]-1H-ciclopenta[a]crisen-9ila].
21245392V1
194/495
[00630] O composto do título foi preparado em 30% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(1,1-dioxotetraidro-1lambda6-tiofeno-3-il-amino)-3-metilbutírico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 747,5 (M + H)+, 2,09 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,25 (br. s., 1 H),
7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,28 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,65 (br. s., 1 H), 3,73 (ddd, J= 6,6, 6,7, 9,3 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J= 7,2, 13,3 Hz, 1 H), 3,41 (dt, J= 4,1, 8,6 Hz, 1 H), 3,27 (br. s., 1 H), 3,17 - 3,07 (m, 1 H), 2,75 - 2,63 (m, 2 H), 2,59 (dd, J= 7,2, 13,0 Hz, 1 H), 2,43 (dd, J= 8,5, 12,2 Hz, 1 H), 2,35 (dd, J= 8,9, 12,8 Hz, 1 H), 2,25 - 2,16 (m, 1 H), 2,12 (dd, J= 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 1,91 - 1,76 (m, 3 H), 1,74 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,69 (br. s., 1 H), 1,58 - 1,47 (m, 6 H), 1,46- 1,35 (m, 4 H), 1,35 - 1,28 (m, 1 H), 1,25 (d, J= 9,8 Hz, 1 H), 1,18 - 1,12 (m, 2 H), 1,10 (d, J= 6,7 Hz, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,06 (d, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,93 (br. s., 3 H).
Exemplo 113 [00631] Preparação de ácido 421245392V1
195/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(1-(metilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamido)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00632] O composto do título foi preparado em 17% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 1 -(metilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 705,5 (M + H)+, 2,04 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 5,29 (dd, J = 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,76 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J= 3,1,8,8 Hz, 1 H), 3,60 (ddd, J= 3,5, 7,0, 10,2 Hz, 1 H), 3,40 (dt, J= 6,4, 9,6 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,62 - 2,52 (m, 2 H), 2,42 (dd, J = 8,2, 11,6 Hz, 1 H), 2,31 (dddd, J= 3,2, 3,4, 6,4, 9,7 Hz, 1 H), 2,21 - 2,16 (m, 1 H), 2,16 - 2,10 (m, 1 H), 2,03 (tdd, J = 3,2, 6,6, 13,0 Hz, 1 H), 1,99 - 1,89 (m, 2H),
1,82 - 1,75 (m, 1 H), 1,75 - 1,72 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,69 - 1,66 (m, 1 H), 1,58 - 1,46 (m, 6 H), 1,46 - 1,29 (m, 5 H), 1,28 - 1,22 (m, 1H),
1,14 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3H),
21245392V1
196/495
0,93 (s, 6 Η).
Exemplo 114 [00633] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamido)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00634] O composto do título foi preparado em 29% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido (S)-l-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 763,5 (M + H)+, 2,55 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,46 (br. s., 1 H), 5,29 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 4,50 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,84 (br. s., 1 H), 3,72 (td, J = 6,7, 13,4 Hz, 1 H), 2,84 (br. s., 1 H), 2,55 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 2,51 - 2,37 (m, 2
21245392V1
197/495
Η), 2,12 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,96 (br. s., 1 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,70 (s, 4 H), 1,61 (br. s., 2 H), 1,56 (br. s., 9 H), 1,53 - 1,45 (m, 5 H), 1,45 - 1,37 (m, 3 H), 1,36 - 1,29 (m, 2 H), 1,28 - 1,23 (m, 1 H), 1,17 1,09 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 1,02 (s, 6 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Exemplo 115 [00635] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(tiofeno-2-sulfonamido)acetamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00636] O composto do título foi preparado em 31% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(tiofeno-2-sulfonamido)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 733,6 (M + H)+, 2,06 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,73 (dd, J= 1,4, 5,0 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J= 1,2, 3,7 Hz, 1 H),
7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J= 3,8, 5,0 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,32 - 5,26 (m, 1 H), 4,78 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,58 - 3,45 (m, 2 H), 2,63
21245392V1
198/495
- 2,57 (m, 1 Η), 2,56 - 2,50 (m, 1 Η), 2,42 (dd, J = 8,2, 12,2 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J =6,3, 17,2 Hz, 1 H), 1,98 - 1,88 (m, 1 H), 1,87 - 1,76 (m, 2 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 - 1,66 (m, 1 H), 1,63 - 1,53 (m, 3 H), 1,53 - 1,46 (m, 4 H), 1,45 - 1,37 (m, 3 H), 1,37 - 1,30 (m, 2 H), 1,28 - 1,22 (m, 1 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (d, J= 3,1 Hz, 1 H), 1,03 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (br. s., 3 H).
Exemplo 116 [00637] Preparação de ácido benzoico, 4[(1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-3a-[[ 1 -oxo-2-[(tetra-hidro-1,1 dióxido-3-tienil)amino]butil]amino]-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
OH [00638] O composto do título foi preparado em 19% de produção de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido 2-(1,1-dioxotetraidro-1lambda6-tiofeno-3-il-amino)-butírico foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 733,6 (M + H)+, 2,00 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CD
21245392V1
199/495
CI3:MeOD) δ = 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η), 7,38 (br. s., 1 H), 7,20 (d, J =
8,2 Hz, 2 H), 5,29 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,77 (br. s., 1 H), 3,51 - 3,36 (m, 2 H), 3,22 - 3,09 (m, 2 H), 2,65 (d, J= 15,9 Hz, 3 H), 2,37 (br. s., 2 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,4 Hz, 1 H), 1,96 - 1,77 (m, 5 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,73 (s, 3 H), 1,72 - 1,67 (m, 1 H), 1,61 1,52 (m, 2 H), 1,50 (d, J = 2,1 Hz, 3 H), 1,48- 1,30 (m, 6 H), 1,29 - 1,23 (m, 1 H), 1,22 - 1,14 (m, 2 H), 1,12 (s, 2 H), 1,09 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 1,08 - 1,05 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 1,8 Hz, 4 H), 1,03 (d, J = 4,0 Hz, 4 H), 0,95 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H).
Exemplo 117 [00639] Preparação de ácido benzoico, 4[(1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-3a-[[(tetra- hidro-1,1 -dióxido2H-1,2-tiazin-2-il)acetil]amino]-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
OH [00640] O composto do título foi preparado em 13% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(dimetilamino)propanamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto ácido (1,1-dioxo-1,6
21245392V1
200/495 [1,2]tiazinan-2-il)acético foi usado em lugar de cloridrato de ácido 3(dimetilamino)propiônico na Etapa 1. LCMS: m/e 705,5 (M + H)+, 2,01 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 5,32 - 5,26 (m, 1 H), 4,77 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 2 H), 3,63 - 3,46 (m, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 3,21 - 3,11 (m, 2 H), 2,62 - 2,54 (m, 1 H), 2,53 2,50 (m, 1 H), 2,49 - 2,41 (m, 1 H), 2,32 - 2,23 (m, 2 H), 2,13 (dd, J = 6,6, 17,2 Hz, 1 H), 1,99 - 1,87 (m, 1 H), 1,78 (br. s., 1 H), 1,77 - 1,73 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,71 - 1,67 (m, 1 H), 1,62 - 1,51 (m, 3 H), 1,48 (d, J=5,2 Hz, 3H), 1,46-1,31 (m, 5 H), 1,28- 1,23 (m, 1 H), 1,14 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Exemplo 118 [00641] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-bromoacetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)21245392V1
201/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00642] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (403 mg, 0,694 mmol) em DCM (10 ml_) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,484 ml_, 2,78 mmol), ácido bromoacético (106 mg, 0,764 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(3 H-[1,2,3]triazolo[4,5-3]piridin-3-il)-1,1,3,3tetrametilisourônio (V) (317 mg, 0,833 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h. Em seguida, a reação foi concentrada e o resíduo bruto foi dissolvido em THF (3,0 ml_), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método 3 de HPLC para fornecer 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-bromoacetamido)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (148,9 mg, 0,224 mmol, 32,3% de produção) como sólido branco. LCMS: m/e 664,6 (M + H)+, 2,41 min (método 6).
[00643] Etapa 2. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392V1
202/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00644] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-bromoacetamido)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,045 mmol) em THF (3 mL) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,039 mL, 0,226 mmol) e 4,4-difluoropiperidina, HCI (21,34 mg, 0,135 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80Ό durante 18 h. Mais Λ/,Λ/diisopropiletilamina (0,078 mL, 0,452 mmol) e 4,4-difluoropiperidina, HCI (40 mg, 0,354 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida para 150Ό em um micro-ondas durante 7,5 h. A mistura foi concentrada para óleo viscoso marrom. O resíduo bruto foi dissolvido em THF (1,5 mL), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método 3 de HPLC para fornecer 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, TFA (13,1 mg, 0,016 mmol, 35,4% de produção) como sólido branco. LCMS: m/e 705,6 (M + H)+, 2,95 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ =
7,94 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,90 - 7,80 (m, 1 H), 7,21 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 5,31 (dd, J= 1,4, 6,0 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,72 - 3,61 (m, 3 H), 3,51 - 3,41 (m, 5 H), 2,83 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 2,63 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 2,56 (dt, J = 5,3, 10,9 Hz, 1 H),
21245392V1
203/495
2,39 (dd, J =8,2, 12,8 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,91 1,81 (m, 1 H), 1,79 - 1,73 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 - 1,64 (m, 1 H), 1,54 - 1,40 (m, 7 H), 1,39 - 1,26 (m, 3 H), 1,26 - 1,21 (m, 1 H), 1,18 1,09 (m, 2 H), 1,04 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,95 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H).
[00645] Etapa 3. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00646] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (13,1 mg, 0,019 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa a 0,753 molar de LiOH . H2O (0,149 mL, 0,074 mmol). A reação foi aquecida para 75Ό durante 6 h. A reação foi concentrada para óleo viscoso marrom, e o material bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método 3 de HPLC para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (9,4 mg, 0,012 mmol, 62,8% de produção) como sólido branco. LCMS: m/e 691,6 (M + H)+, 2,34 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, METANOL-®) δ = 7,92 (d, J = 8,2 Hz,
21245392V1
204/495
Η), 7,43 (s, 1 Η), 7,20 (d, J =8,5 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 4,66 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 3,71 - 3,58 (m, 2 H), 3,24 (br. s., 3 H), 2,67 - 2,61 (m, 1 H), 2,57 (dt, J= 5,3, 11,1 Hz, 1 H), 2,41 (dd, J= 8,2, 12,5 Hz, 1 H), 2,33 - 2,22 (m, 4 H), 2,13 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,95 - 1,83 (m, 1 H), 1,81 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 1,74 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,71 - 1,67 (m, 1 H), 1,59 - 1,43 (m, 8 H), 1,42 - 1,31 (m, 3 H), 1,29 - 1,23 (m, 1 H), 1,18 - 1,12 (m, 2 H), 1,09 (s,
H), 1,04 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (br. s., 3 H).
Exemplo 119 [00647] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00648] O composto do título foi preparado em 38% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto e 3,3-difluoropirrolidina,
HCI foi usado em lugar de 4,4-difluoropiperidina, HCI na Etapa 2. LCMS: m/e 677,5 (M + H)+, 2,26 min (método 6). 1H RMN (500 MHz,
21245392V1
205/495
1:1 de CDCI3:MeO D) δ = 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,20 (d, J =8,2 Hz, 2 H), 5,29 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,75 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,59 - 3,44 (m, 2 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 3,31 3,20 (m, 2 H), 2,63 - 2,55 (m, 1 H), 2,55 - 2,47 (m, 3 H), 2,47 - 2,39 (m, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,94 - 1,83 (m, 1 H), 1,81 - 1,76 (m, 2 H), 1,76 - 1,73 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 - 1,65 (m, 1 H), 1,57 1,46 (m, 6 H), 1,46 - 1,40 (m, 2 H), 1,39 - 1,31 (m, 2 H), 1,26 (dd, J = 2,7, 10,7 Hz, 1 H), 1,19 - 1,10 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
OH [00650] Uma solução de estoque de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (0,990 g, 1,7 mmol) e DIPEA (1,10 g, 8,52 mmol) em DCE (13 mL) foi preparada. Uma solução de estoque do HATU (1,94 g, 5,11 mmol) em DCE (13 mL) foi preparada. A cada dos ácidos carboxilicos (0,393 mmol) pesados em frasconetes Wheaton de 16x100 mm foi adicionado 1 mL da solução de HATU de estoque. Os frasconetes foram tampados e agitados em rt durante 10 min antes de adicionar 1 mL do estoque de 4
21245392V1
206/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, solução de HCI/DIPEA em cada frasconete. Os frasconetes foram tampados e agitados em rt durante 18 h. As amostras foram concentradas. Uma solução de estoque de monoidrato de hidróxido de lítio (0,286 g, 6,81 mmol) em água (6,50 mL) foi preparada. A cada dos frasconetes de reação foram adicionados 2,5 mL de THF e 0,5 mL da solução de hidróxido de lítio de estoque. Os frasconetes foram tampados e as reações foram agitadas a 75Ό durante 18 h. Adicionado mais 0,5 mL da solução de hidróxido de lítio de estoque e agitado a 75Ό durante mais 4 8 h. As amostras foram concentradas, novamente dissolvidas em uma pequena quantidade de uma mistura de THF e metanol, filtradas e purificadas por HPLC preparativa de fase reversa.
Exemplo 120 [00651] Preparação de ácido benzoico, 4[(1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil) 3a-[(3-piridinilacetil) amino]1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila].
OH [00652] O composto do título foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usan
21245392V1
207/495 do cloridrato de ácido piridilacético como o ácido carboxílico reagente.
LCMS: m/e 649,6 (M + H)+, 4,09 min (método 3).
Exemplo 121 [00653] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-3-ilóxi)acetamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00654] O composto do título foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usando ácido 3-piridiloxiacético como o ácido carboxílico reagente. LCMS: m/e 665,6 (M + H)+, 4,37 min (método 3).
Exemplo 122 [00655] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(2-(piperidin-1-il)acetamido)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
208/495
título do [00656] O composto foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usando cloridrato de ácido piperidin-1-ilacético como o ácido carboxílico reagente. LCMS: m/e 655,7 (M + H)+, 4,68 min (método 3).
Exemplo 123 [00657] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(diisopropilamino)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
título do foi preparado de 4[00658] O composto ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usando ácido diisopropilamino-acético como o ácido carboxílico reagente.
21245392V1
209/495
LCMS: m/e 671,7 (M + H)+, 4,99 min (método 3). 1H RMN (599MHz,<DMSO_CDCI3>) δ = 8,45 - 8,37 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,69 - 7,65 (m, 1 H), 7,24 - 7,20 (m, 2 H), 5,31 - 5,24 (m, 1 H), 4,79 - 4,73 (m, 1 H), 4,67 - 4,62 (m, 1 H), 3,95 (br. s., 2 H), 3,66 (d, J =
5,9 Hz, 3 H), 2,94 (s, 1 H), 2,78 (s, 1 H), 2,74 (br. s., 1 H), 2,63 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 2,30 (t, J= 9,1 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J = 6,2, 16,7 Hz, 1 H), 2,07 - 1,98 (m, 1 H), 1,75 (br. s., 1 H), 1,72 (s, 4 H), 1,69 - 1,61 (m, 1 H), 1,52 - 1,41 (m, 8 H), 1,36 - 1,33 (m, 3 H), 1,33 - 1,31 (m, 2 H), 1,30 - 1,28 (m, 3 H), 1,28 - 1,25 (m, 3 H), 1,09 (s, 6 H), 1,01 (s, 6 H), 0,93 (br. s., 6 H).
Exemplo 124 [00659] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(2-metilpiperidin-1-il)acetamido)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00660] O composto do título foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usando ácido (2-metilpiperidin-1 -il)acético como o ácido carboxílico reagente. LCMS: m/e 669,7 (M + H)+, 4,73 min (método 3).
Exemplo 125
21245392V1
210/495 de ácido [00661] Preparação ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-fluorofenilamino)acetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
N
F título foi preparado de 4[00662] O composto do ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usando ácido (4-fluorofenilamino)acético como o ácido carboxílico reagente. LCMS: m/e 681,7 (M + H)+, 6,62 min (método 3).
Exemplo 126 [00663] Preparação ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(pirimidin-2-il)acetamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
4de ácido
título do [00664] O composto foi preparado de 421245392V1
211/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usando ácido 2-pirimidina acético como o ácido carboxílico reagente. LCMS: m/e 650,6 (M + H)+, 5,57 min (método 3). 1H RMN (599MHz, <DMSO_CDCI3>) δ = 8,78 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,62 (br. s., 1 H), 3,93 (s, 1 H), 3,82 (d, J= 14,6 Hz, 1 H), 2,77 - 2,72 (m, 1 H), 2,63 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 2,40 - 2,32 (m, 1 H), 2,16 - 2,04 (m, 1 H), 2,00 - 1,81 (m, 2 H), 1,73 (br. s., 2 H), 1,71 (s, 3 H), 1,67 - 1,52 (m, 4 H), 1,50 - 1,39 (m, 7 H), 1,36 - 1,20 (m, 7 H), 0,99 (br. s., 6 H), 0,98 (br. s., 3 H), 0,93 (br. s., 3 H), 0,93 (br. s., 3 H).
Exemplo 127 [00665] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-(2-(piridin-2-il)acetamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00666] O composto do título foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimen
21245392V1
212/495 to geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usando cloridrato de ácido 2-piridilacético como o ácido carboxílico reagente. LCMS: m/e 649,6 (M + H)+, 4,23 min (método 3).
Exemplo 128 [00667] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-3-il)acetamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00668] O composto do título foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral descrito para a síntese paralela de C-17 amidas acima, usando cloridrato de ácido 3-piridilacético como o ácido carboxílico reagente. LCMS: m/e 649,6 (M + H)+, 4,07 min (método 3). 1H RMN (599MHz, <DMSO_CDCI3>) δ = 8,49 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 7,88 (s, 2 H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 5,28 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 4,86 - 4,81 (m, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 3,66 (d, J= 12,9 Hz, 1 H), 3,49 (d, J= 12,9 Hz, 1 H), 2,85 - 2,79 (m, 1 H), 2,60 - 2,56 (m, 1 H), 2,35 - 2,28 (m, 1 H), 2,12 (dd, J= 6,4, 17,0 Hz, 1 H), 2,06 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,73 (br. s., 2 H), 1,71 (s, 3 H), 1,61-1,50 (m, 2 H), 1,50 - 1,35 (m, 6 H), 1,37 - 1,27 (m, 3 H), 1,24 (d, J= 9,4 Hz, 3 H), 1,13 - 1,05 (m, J = 12,9 Hz, 1 H),
21245392V1
213/495
1,03 - 1,00 (m, 6 Η), 0,97 (s, 3 Η), 0,94 (s, 3 Η), 0,93 (s, 3 Η). Exemplo 129 [00669] Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)acetil)amino)-1i sopropi I-5a, 5b, 8,8,11 a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00670] Etapa 1. Preparação de 4-[(1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-[[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)acetil]amino]-1i sopropi I-5a, 5b, 8,8,11 a-pentametil1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-tetradeca-hidrociclopenta[a]crisen-9-il]benzoato de metila.
[00671] Uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (152 mg, 0,211 mmol) em THF (10 ml_) foi estimulada com N2(g) e hidróxido de paládio (44,5 mg, 0,063 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada com H2 (g) em seguida agitada sob atmosfera de H2 (g). Após 68 h, a reação foi purgada com N2 (g), o catalisador foi removido por filtração através de celita e lavado com DCM. O filtrado líquido resultante foi concentrado para um óleo viscoso que foi dissolvido em THF (2,0 ml_),
21245392V1
214/495 filtrado e injetado em HPLC de fase reversa para purificação usando método de HPLC 5 para fornecer o composto do título (28,8 mg, 0,040 mmol, 18,89% de produção; 62,8% de produção com base em material de partida recuperado). LCMS: m/z 721,6 (M + H+), tempo de retenção 2,655 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 8,47 (br. s., 2 H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 5,32 (dd, J= 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,69 - 3,61 (m, 1 H), 3,58 - 3,52 (m, 4 H), 3,31 - 3,27 (m, 3 H), 2,65 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,37 (dd, J= 7,5, 12,7 Hz, 1 H), 2,20 - 2,11 (m, 1 H), 1,98 1,86 (m, 1 H), 1,72 (d, J = 15,9 Hz, 3 H), 1,62 - 1,52 (m, 3 H), 1,52 1,36 (m, 9 H), 1,34 - 1,23 (m, 3 H), 1,21 - 1,14 (m, 2 H), 1,03 (s, 3 H), 1,02 (br. s., 3 H), 1,01 (br. s., 3 H), 0,95 (s, 6 H), 0,91 (d, J= 7,0 Hz, 3 H), 0,81 (d, J=6,7 Hz, 3H).
[00672] Etapa 2. Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR,13bR)-3a-(((1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)acetil)amino)1 -i sopropi I-5a, 5b, 8,8,11 a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00673] A uma solução de 4-[( 1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-[[2-(1,1 -dioxo-1,4-tiazinan-4-il)acetil]amino]-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11 b,12,13,13a,13btetradeca-hidrociclopenta[a]crisen-9-il]benzoato de metila, TFA (33 mg, 0,040 mmol) em THF (Volume: 3 mL) foi adicionada uma solução a 0,753 molar de monoidrato de hidróxido de lítio (0,316 mL, 0,158 mmol) em H2O. A mistura de reação foi aquecida para 75Ό. Apó s 5,5 h, a reação foi concentrada até a secura. O resíduo bruto foi dissolvido em THF (1,2 mL), MeOH (0,3 mL) e HCI a 1 N (0,2 mL). A solução foi filtrada e injetada em HPLC de fase reversa para purificação usando método 3 de HPLC para fornecer ácido 4-((1 S, 3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-dióxido-4
21245392V1
215/495 tiomorfolinil)acetil)amino)-1 -isopropil-5a,5b,8,8,11 a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (17,9 mg, 0,021 mmol, 54,1% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/z 707,6 (M + H+), tempo de retenção 2,030 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 5,31 (dd, J= 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 3,26- 3,22 (m, 5 H), 3,21 3,15 (m, 4 H), 2,66 - 2,59 (m, 1 H), 2,37 (dd, J = 6,7, 12,5 Hz, 1 H), 2,17 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,99 - 1,91 (m, 1 H), 1,80 - 1,70 (m, 4 H), 1,67 - 1,57 (m, 2 H), 1,57 - 1,45 (m, 9 H), 1,44 - 1,39 (m, 1 H), 1,39 - 1,26 (m, 3 H), 1,18-1,11 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,04 (s, 6 H), 0,96 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
Exemplo 130 [00674] Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)acetil)amino)-1isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico.
Etapa 2 [00675] Etapa 1. Preparação de 4-[(1S, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-[ [ 2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il) acetil] amino]1 -i sopropi I-5a, 5b, 8,8,11 a-pentametil21245392V1
216/495
1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11 b,12,13,13a,13b-hexadecahidrociclopenta[a] crisen-9-il]benzoato de metila.
[00676] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (51 mg, 0,071 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado paládio sobre carvão vegetal ativado (10% de conteúdo de Pd) (18 mg, 0,017 mmol). A mistura de reação foi purgada por borbulhamento de H2 (g) lentamente na mistura durante 30 mins. e em seguida a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 (g). Após 24 h, a mistura de reação foi purgada com N2 (g) e mais catalisador (36 mg, 0,034 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob H2 (g) durante mais 24 h. A mistura foi em seguida purgada com N2 (g), e o catalisador foi filtrado e lavado com THF. O filtrado líquido foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa usando método de HPLC 5 para fornecer 4-[(1S, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-[[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4il)acetil]amino]-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11 b,12,13,13a,13b-hexadeca-hidrociclopenta[a]crisen-9-il]benzoato de metila, TFA (24,4 mg, 0,029 mmol, 41,1% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/z 723,6 (M + H+), tempo de retenção 2,648 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,94 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,13 (br. s., 2 H), 7,05 (s, 1 H), 3,56 - 3,49 (m, 1 H), 3,48 - 3,39 (m, 5 H), 3,27 - 3,19 (m, 4 H), 2,66 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J= 3,2, 13,3 Hz, 1 H), 2,40 - 2,34 (m, 1 H), 2,16 - 2,07 (m, 1 H), 1,96 - 1,90 (m, 1 H),
1,74 - 1,60 (m, 6 H), 1,59 - 1,51 (m, 2 H), 1,51 - 1,38 (m, 9 H), 1,37 1,31 (m, 2 H), 1,30 - 1,26 (m, 1 H), 1,21 - 1,10 (m, 2 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,95 (s, 1 H), 0,91 (d, J= 7,0 Hz, 3 H), 0,81
21245392V1
217/495 (d, J = 6,7 Hz, 3 Η), 0,78 (s, 3 Η), 0,72 (s, 3 H). 13C RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 167,7, 167,2, 149,5, 129,8, 129,4, 128,4, 128,3, 127,5, 65,9, 58,8, 57,3, 55,7, 51,8, 51,3, 49,9, 49,9, 48,2, 44,7, 41,9, 40,4, 40,3, 37,9, 37,4, 37,3, 34,5, 34,0, 29,4, 29,2, 28,1, 26,8, 26,2, 24,6, 22,6, 21,8, 20,4, 18,5, 17,4, 16,1, 15,6, 14,5, 14,1.
[00677] Etapa 2. Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-( ( (1,1-dióxido-4-tiomorfolinil) acetil) amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00678] A uma solução de 4-[(1S, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-[[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazi nan-4-il) acetil] amino]-1i sopropi I-5a, 5b, 8,8,11 a-pentametil1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11 b,12,13,13a,13b-hexadeca-hidrociclopenta[a]crisen-9-il]benzoato, TFA (24,3 mg, 0,029 mmol) em THF (3 ml_) foi adicionada uma solução aquosa a 0,753 molar de monoidrato de hidróxido de litio (0,232 ml_, 0,116 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 75Ό. Após 5,5 h, a mistura de reação foi concentrada até a secura. O resíduo bruto foi dissolvido em THF (1,2 ml_), MeOH (0,3 ml_) e HCI a 1 N (0,2 ml_). A solução resultante foi filtrada e purificada usando método 3 de HPLC Prep. para fornecer ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(((1,1-dióxido4-tiomorfolinil) acetil) amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,1 la-pentametilicosahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (16,5 mg, 0,020 mmol, 69,1% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/z 709,6 (M + H+), tempo de retenção 2,072 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 3,25 - 3,20 (m, 6 H), 3,17 (d, J= 5,5 Hz, 4 H), 2,65 - 2,59 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 2,7, 13,1 Hz, 1 H), 2,37 (dd, J= 7,0, 12,5 Hz, 1 H), 2,19-2,04 (m, 1 H), 1,98- 1,89 (m, 1 H), 1,85 (d, J= 13,1 Hz, 1 H),
1,74 (dd, J= 3,7, 7,9 Hz, 2 H), 1,71 - 1,60 (m, 3 H), 1,56 - 1,45 (m, 8
21245392V1
218/495
Η), 1,44 - 1,37 (m, 4 Η), 1,36 - 1,25 (m, 2 Η), 1,16 - 1,09 (m, 2 Η), 1,05 (s, 3 Η), 1,04 (s, 3 Η), 1,00 (s, 3 Η), 0,95 (d, J= 2,1 Hz, 1 Η), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,78 (s, 3 H), 0,72 (s, 3 H).
Exemplo 130-1 [00679] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(carboxiformamido)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00680] Os compostos títulos foram obtidos em 25% de produção como um subproduto durante a hidrólise de éster na Etapa 2 da preparação de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(2-(dimetilamino)-2-oxoacetamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. LCMS: m/e 600,5 (M-H)', 1,33 min (método 5). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-® δ = 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 3 H), 5,33 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,84 - 3,80 (m, 1 H), 2,59 (d, J= 10,1 Hz, 1 H), 2,54 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,46 (dd, J = 8,4, 11,7 Hz, 1 H), 2,18 2,11 (m, 1 H), 1,91 (ddd, J= 3,1,3,3, 6,8 Hz, 2 H), 1,83 - 1,75 (m, 2 H),
1,74 (s, 3 H), 1,62 - 1,34 (m, 12 H), 1,28 (s, 1 H), 1,27 - 1,12 (m, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,97 (br. s., 3 H), 0,96 (br. s., 3 H).
Exemplo 130-2 [00681] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(1 -(terc-butoxicar21245392V1
219/495 bonilamino)ciclopropanocarboxamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(1 -(terc4butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxamido)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00683] A uma mistura de solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,302 g, 0,555 mmol) e A/,A/-diisopropiletilamina (0,580 mL, 3,33 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados hexafluorofosfato de 2-(3 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3
21245392V1
220/495 il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (0,465 g, 1,222 mmol) e ácido 1-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico (0,223 g, 1,111 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 h, a reação foi diluída com DCM (20 ml_) e sílica-gel (4 g) foi adicionada. A mistura foi concentrada até a secura e secada em vácuo para um pó de fluxo livre. O material foi carregado sobre uma coluna de gradiente de sílica-gel (25 g de cartucho) de 100% de hexanos a 25% de EtOAc em hexanos sobre 240 ml_, mantidos 25% de EtOAc em hexanos para fornecer 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxamido)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (234 mg, 0,309 mmol, 55,6% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 727,4 (M + H)+, 5,17 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δΠ7,97 - 7,89 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,47 (br. s., 1 H), 5,30 (dd, J=6,3, 1,7 Hz, 1 H), 5,16-5,06 (m, 1 H), 4,72 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 4,19 - 4,09 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,66 - 2,60 (m, 1 H), 2,49 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,11 (dd, J = 17,1, 6,4 Hz, 1 H), 2,07 - 1,96 (m, 1 H), 1,53 (s, 9H), 1,46 (s, 3 H), 1,43 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 1,37 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 1,34 (d, J= 3,7 Hz, 1 H), 1,26 (dd, J= 7,0, 3,1 Hz, 1 H), 1,19 - 1,16 (m, 1 H), 1,12 (br. s., 3 H), 1,10 - 1,07 (m, 1 H), 1,01 (s, 3 H), 1,01 - 0,99 (m, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
[00684] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(1 -(tercbutoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxamido)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
221/495
[00685] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(1 -(tercbutoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxamido)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (101 mg, 0,139 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (17,49 mg, 0,417 mmol) em água (1,000 mL). A mistura resultante foi agitada a 75Ό. Após 18 h, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi novamente dissolvido em THF/MeOH, sílica-gel (2g) foi adicionada e a mistura foi concentrada até a secura. O material absorvido foi carregado sobre uma coluna de sílica-gel (25 g de cartucho) e eluído com 0% de B (solvente B = (90:10 de DCM : MeOH, A = 100% de DCM) a 50% de B para 180 mL, em seguida mantido a 50% de B para 900 mL. Desse modo foi obtido ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(1 -(tercbutoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxamido)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
H-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzoico (39 mg, 0,054 mmol, 38,6% de produção) como sólido branco. LCMS: m/e 713,6 (M + H)+, 2,32 min (método 1). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDC/3:/WETANOL-d4) δ 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 3 H), 6,62 (br. s., 1 H), 5,33 - 5,24 (m, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 2,61 - 2,36 (m, 3 H), 2,13 (dd, J = 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 2,04 - 1,95 (m, 1 H), 1,73 (br. s., 1 H), 1,71 (s, 3 H),
21245392V1
222/495
1,41 (d, J= 6,1 Hz, 2 H), 1,26 (br. s., 9H), 1,15 (s, 3 H), 1,10 (br. s., 1 H), 1,03 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 0,86 - 0,83 (m, 2 H).
Exemplo 130-3 [00686] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(1 -(tercbutoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxamido)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00687] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR,13bR)-3a-((1 R,3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,2dimetilciclobutenocarboxamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzoato de metila.
[00688] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (265 mg, 0,457 mmol) em tetraidrofurano (5 ml_) foram adicionados A/,A/-di-iso-propiletilamina (0,278 ml_, 1,598 mmol), ácido (1 R,3S)-3-(((benziló
21245392V1
223/495 xi)carbonil)amino)-2,2-dimetilciclobutenocarboxílico (152 mg, 0,548 mmol) (para preparação veja: J. Aguilera e outro Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 302) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetrametilurônio (226 mg, 0,594 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 50Ό . Após 6 h, a mistura foi d iluída com EtOAc (30 mL) e lavada com HCI a 1 N (5 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com 5% de NaHCO3, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo viscoso marrom claro. O material foi dissolvido em DCM, carregado sobre a coluna de sílica-gel e eluído com 97:3 de DCM:MeOH para fornecer 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR,13aR,13bR)-3a-((1 R,3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,2dimetilciclobutenocarboxamido)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (335 mg, 0,355 mmol, 78% de produção) como espuma marrom. LC/MS: m/e 802,4 (M + H)+, 4,23 min (método 8). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ÔDD7,95 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,40 - 7,37 (m, 5H), 7,21 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 5,31 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 5,18 - 5,12 (m, 2 H), 5,10 - 5,06 (m, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,85 (s, 6 H), 2,69 - 2,55 (m, 2 H), 2,44 - 2,29 (m, 3 H), 2,17 - 2,09 (m, 2 H), 1,94 1,81 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 - 1,66 (m, 1 H), 1,62 - 1,52 (m, 4 H), 1,46 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 1,42 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 1,37 (s, 3 H), 1,32 1,22 (m, 3 H), 1,15 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 1,09 (s, 2 H), 1,02 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,95 (s, 6 H).
[00689] Etapa 2. Preparação de ácido 4-( (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR,13bR)-3a-((1 R,3S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)2,2-dimetilciclobutenocarboxamido)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta [a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
224/495 [00690] A uma solução de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,2-dimetilciclobutenocarboxamido)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (135 mg, 0,168 mmol) em THF (5 mL), MeOH (2 mL) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (0,014 mL, 0,504 mmol) em água (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 75Ό. Após 4 h, a mistura foi concentrada para uma pasta branca. O material bruto foi dissolvido em THF (1,75 mL), MeOH (1 mL) e HCI a 1 N (0,25 mL) e injetado em uma HPLC preparativa de fase reversa usando método 11 de HPLC e secado em um forno a vácuo para fornecer o composto do título (30,4 mg, 0,035 mmol, 21,09% de produção) como sólido branco. LCMS: m/e 789,4 (M + H)+, 3,14 min (método 8). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,02 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,41 - 7,37 (m, 4 H), 7,36 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 5,33 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 5,19 - 5,07 (m, 3 H), 4,99 (br. s., 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,98 3,88 (m, 1 H), 2,70 - 2,55 (m, 3 H), 2,47 - 2,28 (m, 3 H), 2,19 - 2,09 (m, 2 H), 1,99 - 1,87 (m, 1 H), 1,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,71 1,63 (m, 2 H), 1,58 (d, J= 8,1 Hz, 3 H), 1,50 (br. s., 3 H), 1,43 (br. s., 1 H), 1,37 (br. s., 3 H), 1,33 (d, J= 12,2 Hz, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 1,16 (d, J= 12,2 Hz, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 6 H), 1,01 (br. s., 3 H), 0,96 (s, 6 H).
Seção 4. Amidas de Sulfonila
Exemplo 131 [00691] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(piridin-2-ilmetilsulfonamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392V1
225/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(piridin-2-ilmetilsulfonamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00693] 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3aamino-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,100 g, 0,184 mmol) foi combinado com cloreto de piridin-2-ilmetanossulfonila, sal de ácido tríflico (0,189 g, 0,552 mmol). À mistura foi adicionado 1,4-dioxano seco (1,5 mL) seguido por adição de DIPEA (0,095 g, 0,736 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 3 h. A mistura de reação bruta foi concentrada, novamente dissolvida em uma mistura de MeOH e THF, e purificada por HPLC preparativa de fase reversa. O composto do título foi isolado como um sólido branco de sal de mono-TFA (66 mg,
21245392V1
226/495
44% de produção). LCMS: m/z 699 (M + H+), tempo de retenção 3,03 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,93 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,01 (d, J = 1,76 Hz, 6 H) 1,07 - 1,20 (m, 5 H) 1,21 - 1,28 (m, 1 H) 1,34 - 1,57 (m, 11 H) 1,63 - 1,78 (m, 6 H) 1,78 - 1,95 (m, 2 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,12 (dd, J= 17,19, 6,40 Hz, 1 H) 2,31 - 2,41 (m, 1 H) 2,41 - 2,51 (m, 1 H)
2,61 (td, J= 10,98, 4,64 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,56 - 4,59 (m, 1 H)4,64 (br. s., 1 H) 4,75 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 5,28 (dd, J = 6,02, 1,51 Hz, 1H)
7,20 (m, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,53 (br. s., 1 H) 7,70 (d, J = 6,27 Hz, 1H)
7,90 (m, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,98 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 8,67 (br. s., 1 H). [00694] Etapa 2: Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)3a-(piridin-2-ilmetilsulfonamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00695] Em um frasconete de 1,77 g (1 dracma) com tampa de rosea revestida com PTFE foram combinados 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(piridin-2-ilmetilsulfonamido)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,060 g, 0,086 mmol), monoidrato de hidróxido de litio (0,022 g, 0,515 mmol), 1,4-dioxano (0,8 ml_) e água (0,4 ml_). O frasconete foi selado e aquecido com agitação para 75 °C durante 7 min. Pequenas quantidades de MeOH e THF foram adicionadas para dissolver completamente todos os sólidos, e a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase
21245392V1
227/495 reversa. O produto de sal de mono-TFA foi isolado após purificação como um sólido branco (56 mg, 96% de produção). LCMS: m/z 685 (M + H+), tempo de retenção 2,62 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 0,94 (s, 3 H) 0,95 (s, 3 H) 1,02 (d, J= 2,14 Hz, 6 H) 1,09 - 1,20 (m, 5 H) 1,22 1,29 (m, 1 H) 1,29 - 1,40 (m, 1 H) 1,40 - 1,60 (m, 9 H) 1,65 - 1,80 (m, 6 H) 1,82 - 2,02 (m, 3 H) 2,13 (dd, J= 17,09, 6,41 Hz, 1 H) 2,33 - 2,41 (m, 1 H) 2,41 - 2,49 (m, 1 H) 2,64 (td, J= 11,06, 4,73 Hz, 1 H) 4,64 (s, 3 H) 4,77 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 5,29 (dd, J = 6,26, 1,68 Hz, 1 H) 7,20 (d, J= 8,54 Hz, 2 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 7,80 (d, J= 7,93 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 8,11 (td, J = 7,78, 1,53 Hz, 1 H) 8,69 (d, J = 3,97 Hz, 1 H).
Seção 5. Aminas
Exemplo 132 [00696] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoropiridin-4il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
[00697] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoropiridin-4
21245392V1
228/495 il) metilami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00698] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila , HCI (318 mg, 0,548 mmol) em DCE (10 ml_) foram adicionados ácido acético glacial (0,314 ml_, 5,48 mmol), acetato de sódio (67,4 mg, 0,822 mmol), 2fluoropiridina-4-carboxaldeído (206 mg, 1,644 mmol) e peneiras moleculares 4A. A mistura de reação foi aquecida para 65Ό durante 18 h. À mistura reacional foi adicionado triacetoxiidroborato de sódio (581 mg, 2,74 mmol) e a mistura resultante foi aquecida para 65Ό durante 7,5 h, em seguida a mistura foi deixada em rt durante 48 h. A reação foi diluída com DCM (50 ml_) e lavada com NaHCO3 saturado (20 ml_). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 25 ml_). A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo marrom escuro resultante foi dissolvido em THF (3 ml_) e MeOH (0,6 ml_), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método 3 de HPLC para fornecer 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoropiridin-4il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, TFA (218,4 mg, 0,285
21245392V1
229/495 mmol, 52,0% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 653,4 (M + H)+, 2,69 min (método 6).
[00699] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoropiridin-4il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00700] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoropiridin-4il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, TFA (77,7 mg, 0,101 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução aquosa a 0,753 molar de LiOH . H2O (0,539 mL, 0,405 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 75Ό. Após 4 h, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em THF (1,5 mL) e MeOH (200 DL), filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando método 3 de HPLC para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoropiridin-4il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (30,6 mg, 0,037 mmol, 36,1% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 637,7 (M-H)', 3,12 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ =
21245392V1
230/495
8,24 (d, J =5,2 Hz, 1 Η), 7,92 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 5,2. Hz,
H), 7,24 (s, 1 H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,29 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,17 (br. s., 2 H), 2,78 - 2,69 (m, 1 H), 2,18 - 2,10 (m,
H), 2,09 - 2,01 (m, 2 H), 1,98 (dd, J = 3,1, 11,9 Hz, 1 H), 1,96 - 1,88 (m, 1 H), 1,83 - 1,76 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 - 1,64 (m, 1 H), 1,63 1,40 (m, 10 H), 1,39 - 1,31 (m, 1 H), 1,31 - 1,23 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). 13C RMN (1:1 de CDCI3:MeOD) d ppm 15,3, 16,6, 17,4, 19,5, 20,6, 21,8, 22,2, 26,1,
27.6, 29,0, 29,5, 30,2, 33,9, 34,6, 37,2, 38,2, 38,4, 41,8, 42,8, 43,1,
45.7, 47,2, 49,7, 49,9, 50,3, 50,5, 53,9, 78,8, 123,1, 123,2, 124,9, 129,3, 129,7, 131,0, 147,4, 149,7, 164,0, 166,0, 170,1.
Exemplo 133 [00701] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((5-fluoropiridin-2il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00702] O composto do título foi preparado em 47% de produção de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoropiridin-4
21245392V1
231/495 il) metilami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 5-fluoro-2-formilpiridina foi usado em lugar de 2-fluoropiridina-4-carboxaldeído na Etapa 1. LCMS: m/e 639,5 (M + H)+, 3,33 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 8,46 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,68 (dt, J= 2,7, 8,2 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J= 4,1,8,7 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,31 (dd, J= 1,7, 6,3 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 2,78 (dt, J = 5,3, 10,9 Hz, 1 H), 2,22 - 2,06 (m, 5 H), 1,96 (dt, J= 3,4, 12,2 Hz, 1 H), 1,89 - 1,82 (m, 1 H), 1,80 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 1,76 (s, 3 H), 1,74 1,66 (m, 2 H), 1,64 - 1,54 (m, 4 H), 1,53 - 1,47 (m, 2 H), 1,46 - 1,42 (m, 1 H), 1,41-1,37 (m, 1 H), 1,33 (s, 3 H), 1,29 (dd, J = 3,8, 9,9 Hz, 1 H),
1,24 (dd, J= 4,1, 13,0 Hz, 1 H), 1,13 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H).
Exemplo 134 [00703] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((3-(trifluorometil)piridin-2il)metilamino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
o.
OH [00704] O composto do título foi preparado em 42% de produção de
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392V1
232/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o mesmo procedimento descrito para a preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoropiridin-4il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 3-trifluorometilpiridina-2carbaldeído foi usado em lugar de 2-fluoropiridina-4-carboxaldeido na Etapa 1. LCMS: m/e 689,6 (M + H)+, 4,12 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, 1:1 de CDCI3:MeOD) δ = 8,83 (d, J= 4,3 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,72 (dd, J =5,0, 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,31 (dd, J = 1,5, 6,1 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 2,80 (dt, J = 5,5, 11,0 Hz, 1 H),
2,25 - 2,10 (m, 5 H), 2,02 (dt, J = 3,5, 12,1 Hz, 1 H), 1,92 - 1,79 (m, 2 H), 1,78 (s, 3 H), 1,76 - 1,68 (m, 3 H), 1,64 - 1,54 (m, 4 H), 1,52 - 1,43 (m, 3 H), 1,40 (br. s., 1 H), 1,36 (s, 3 H), 1,32 - 1,22 (m, 2 H), 1,16 1,13 (m, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H).
Exemplo 135 [00705] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-hidroxietilsulfonil)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
233/495
((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(vinilsulfonil)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00707] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,055 mmol), TEA (0,023 mL, 0,165 mmol) e vinilsulfonileteno (19,5 mg, 0,165 mmol) em EtOH (1 mL) foi aquecida durante 3 h a 100Ό. A mistura de reação foi saciada com água, extraída com DCM (3x2 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo marrom (25 mg, 68%). LCMS: m/e 662,42 (M + H)+, 3,45 min (método 10).
[00708] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(2hidroxietilsulfonil)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)
21245392V1
234/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00709] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(vinilsulfonil)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (25 mg, 0,038 mmol) e hidróxido de sódio (0,189 mL, 0,189 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 78Ό durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (14 mg, 53%). LCMS: m/e 666,39 (M + H)+, 2,48 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético ácido d4) δ ppm 8,03 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 4,27 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,31 - 4,01 (m, 3 H), 3,93 3,74 (m, 3 H), 3,68 - 3,41 (m, 2 H), 3,06 - 2,73 (m, 1 H), 2,48 - 1,26 (m, 22 H), 1,76 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 136 [00710] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(metilsulfonil)etilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00711] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4
21245392v1
235/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(2hidroxietilsulfonil)etilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando metilsulfonileteno em vez de vinilsulfonileteno na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (6 mg, 39%). LCMS: m/e 636,37 (M + H)+, 2,53 min (método
10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,24 Hz,
H), 7,30 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 5,44 - 5,33 (m, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,17 - 4,00 (m, 1 H), 3,93 - 3,69 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 3,00 2,85 (m, 1 H), 2,40 - 1,26 (m, 22 H), 1,77 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 137 [00712] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
[00713] Etapa 1. Preparação de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil
21245392v1
236/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00714] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS, 11 bR,13aR, 13bR)-3a-amino-1 isopropenil-5a,5b,8,8,11 a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (600 mg, 1,10 mmol), 1,1-dióxido de 4-(2-cloroetil)tiomorfolina (600 mg, 2,56 mmol) (preparado como descrito em W02002045652), fosfato de potássio anidroso (3,00 g, 14,1 mmol) e iodeto de potássio (10 mg, 0,060 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi colocada em 150 mL de vaso de pressão resselável AceGlass. A suspensão branca foi coberta com nitrogênio. O vaso foi selado e aquecido para 115-125Ό durante 48 h. A reação bruta foi filtrada através de um leito curto de sílica-gel e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de sílica-gel eluída com acetato de etila e hexanos (0-50%) para fornecer o composto do título como uma espuma incolor (566 mg, 73%). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,31 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,22 - 2,99 (m, 9H), 2,79 - 2,55 (m, 4 H), 2,52 - 2,42 (m, 1 H), 2,18 - 2,09 (m, 1 H), 1,99-1,02 (m, 20H), 1,72 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,01 (s., 3 H), 1,10 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,95 (s., 3 H).LCMS: m/e 705,51 (M + H)+, 3,01 min (método 10).
[00715] Etapa 2. Preparação de ácido 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]benzoico [00716] Uma mistura de 4
21245392v1
237/495 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (500 mg, 0,709 mmol) e hidróxido de sódio aquoso a 10 N (1,42 ml_, 14,2 mmol) em dioxano (10 ml_) foi aquecida a 78Ό durante 3 h. A reação foi filtrada e a solução clara resultante foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como sólido branco (200 mg, 39%). LCMS: m/e 691,59 (M + H)+, 2,53 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 5,45 - 5,34 (m, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,55 - 3,40 (m, 1 H), 3,39 - 3,22 (m, 6 H), 3,22 - 3,11 (m, 4 H), 3,11 - 3,03 (m, 1 H), 3,04 -
2,94 (m, 1 H), 2,36 - 1,18 (m, 22 H), 1,76 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 138 [00717] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(tercbutoxicarbonilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
o o
Etapa 2
HO.
O
Preparação [00718] Etapa de
421245392v1
238/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(tercbutoxicarbonilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00719] A 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS,11 bR,13aR,13bR)-3aamino-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (1,00 g, 1,84 mmol) em DCE (5 mL) foram adicionados 2-oxoetilcarbamato de terc-butila (1,17 g, 7,36 mmol) e tetraisopropoxititânio (0,700 mL, 2,39 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (1,17 g, 5,52 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 18 h. A mistura de reação foi saciada com bicarbonate de sódio e foi extraída com DCM (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando acetato de etila e hexanos (20 - 100%) como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo amarelo pálido. (900 mg, 71%). LCMS: m/e 688,24 (M + H)+, 2,51 min (método
11).
[00720] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(tercbutoxicarbonilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00721] O composto do título foi preparado seguindo o método de hidrólise descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-hidroxietilsulfonil)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392v1
239/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (10 mg, 0,015 mmol) como o material de partida. O composto do título foi isolado como um sólido branco (4 mg, 39%). LCMS: m/e 673,45 (M + H)+, 2,65 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,55 Hz, 2 H), 5,51 - 5,32 (m, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,82 - 3,53 (m, 1 H), 3,53 - 3,24 (m, 3 H), 3,04 - 2,83 (m, 1 H), 2,37- 1,15 (m, 22 H), 1,77 (s, 3 H), 1,53 - 1,49 (m, 9 H), 1,27 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 139 [00722] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2aminoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
[00723] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-aminoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392v1
240/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00724] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (900 mg, 1,310 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado HCI (4 M em dioxano) (4,26 mL, 17,03 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 4 h em rt. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido marrom (769 mg, 100%). LCMS: m/e 588,08 (M + H)+, 2,44 min (método 11).
[00725] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-aminoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00726] O composto do título foi preparado seguindo o método de hidrólise descrito acima para a síntese de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-hidroxietilsulfonil)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2aminoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (4 mg, 0,006 mmol) como o material de partida. O composto do título foi isolado como um sólido branco (2,4 mg, 67%). LCMS: m/e 573,2 (M + H)+, 2,39 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,03 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 5,37 (d, J= 4,27 Hz, 1 H), 4,87 (s,
21245392v1
241/495
Η), 4,76 (s, 1 Η), 3,80 - 3,68 (m, 3 Η), 3,68 - 3,59 (m, 1 Η), 2,97 2,80 (m, 1 Η), 2,38 - 1,21 (m, 22 Η), 1,78 (s, 3 Η), 1,20 (s, 3 Η), 1,14 (s, 3 Η), 1,09 (s, 3 Η), 1,01 (s, 3 Η), 1,00 (s, 3 Η).
Exemplos 140 e 141 [00727] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-carboxietilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico e ácido 3,3'-(2((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)etilazanediil)dipropanoico.
[00728] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3-metóxi-3
21245392v1
242/495 oxopropilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e 3,3'-(2((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-9-(4(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)etilazanediil)dipropanoato de dimetila.
[00729] Acrilato de metila (9,97 mg, 0,116 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(2-aminoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (34 mg, 0,058 mmol) em MeOH (2 mL) e a mistura foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma mistura dos dois compostos títulos como um óleo marrom (20 mg, 51%). LCMS: m/e 673,47 (M + H)+, 2,96 min e 759,51 (M + H)+, 3,43 min (método 10). A mistura foi levada para a etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2. Hidrólise de éster.
[00730] A mistura de ésteres do acima (20 mg) em dioxano (1 mL) foi tratada com hidróxido de sódio (0,297 mL, 0,297 mmol) a 78 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer os seguintes dois compostos:
Exemplo 140 [00731] Ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-(2-(2-carboxietilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00732] Sólido branco (16 mg, 43% durante 2 etapas). LCMS: m/e
21245392v1
243/495
645,44 (Μ + Η)+, 2,37 min (método 10). 1Η RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,37 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,78 (s., 2 H), 3,77 3,59 (m, 2 H), 3,45 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 2,90 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 2,87 2,72 (m, 1 H), 2,42 - 1,22 (m, 22 H), 1,78 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 141 [00733] Ácido 3,3'-(2((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)etilazanediil)dipropanoico [00734] Sólido branco (5,7 mg, 57% durante 2 etapas). LCMS: m/e
717.51 (M + H)+, 2,25 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,36 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,83 - 3,66 (m, 4 H),
3.51 (t, J= 6,3 Hz, 4 H), 2,93 (t, J= 6,9 Hz, 4 H), 2,88 - 2,74 (m, 1 H), 2,42- 1,22 (m, 22 H), 1,78 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H).
Exemplo 142 [00735] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(3(dimetilamino)-3-oxopropilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
HOOC [00736] O composto do título foi preparado seguindo o método des
21245392v1
244/495 crito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-carboxietilamino)etilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando A/,A/-dimetilacrilamida como o reagente de aceptor Michael na primeira etapa. O produto foi isolado como um sólido branco (9 mg, 50%). LCMS: m/e 672,47 (M + H)+, 2,33 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,86 - 3,59 (m, 4 H), 3,51 - 3,37 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,95 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,90 - 2,76 (m, 1 H), 2,37 - 1,22 (m, 22 H), 1,78 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 142 [00737] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
245/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(/erc-butoxicarbonilamino)propilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00739] Ácido acético (0,013 mL, 0,221 mmol) e 3-oxopropilcarbamato de terc-butila (38,2 mg, 0,221 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (40 mg, 0,074 mmol) em EtOH (1 mL) e dioxano (1,0 mL) e a mistura foi agitada durante 2 h em rt. Triacetoxiboroidreto de sódio (78 mg, 0,368 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 20Ό durante duas horas. A reação foi saciada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (3 mL), lavada com HCI a 0,1 N (5 mL) e salmoura (5 mL) e extraída com DCM (3x5 mL). Todos os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como óleo amarelo pálido (28 mg, 54%). LCMS: m/e 701,51 (M + H)+, 4,0 min (método 10).
[00740] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00741] O composto do título foi preparado seguindo o método de hidrólise descrito acima para a síntese de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-hidroxietilsulfonil)etilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 4
21245392v1
246/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (5 mg, 0,007 mmol) como o material de partida. O composto do título foi isolado como um sólido branco (3 mg, 58%). LCMS: m/e 687,54 (M + H)+, 2,69 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 5,37 (d, J= 4,58 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,38 - 3,17 (m, 4 H), 3,04 - 2,86 (m, 1 H), 2,36 1,17 (m, 24 H), 1,77 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,25 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 144 [00742] Preparação de ácido 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]benzoico.
[00743] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS, 11bR,13aR,13bR)-3a-(3-aminopropilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00744] HCI a 4,0 M em dioxano (32,8 μΙ, 0,131 mmol) foi adicionado a uma solução de 4
21245392v1
247/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (23 mg, 0,033 mmol) em dioxano (1 mL) e a mistura foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo marrom (15 mg, 76%). LCMS: m/e 601,48 (M + H)+, 2,88 min (método 10).
[00745] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico de metila.
[00746] Vinilsulfonileteno (5,90 mg, 0,050 mmol) e trietilamina (6,96 μΙ, 0,050 mmol) foram adicionados a uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-aminopropilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (15 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 mL). A mistura de reação foi aquecida para 100Ό durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (15 mg, 76%). LCMS: m/e 719,46 (M + H)+, 3,68 min (método 10).
[00747] Etapa 3. Preparação de ácido 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]benzoico.
[00748] Uma mistura de ácido 4
21245392v1
248/495 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico de metila (15 mg, 0,021 mmol) e hidróxido de sódio a 1 N (0,104 ml_, 0,104 mmol) em dioxano (1 ml_) foi aquecida a 78Ό durante 3 horas. A mistura de r eação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (9 mg, 58%). LCMS: m/e 705,49 (M + H)+, 2,60 min (método 10). 1H RMN (400 MHz, ácido acético d4) δ ppm 7,99 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 7,25 (d, J= 8,28 Hz, 2 H), 5,33 (d, J= 4,77 Hz, 1 H), 4,82 (s,
H), 4,71 (s, 1 H), 3,87 (br. s., 4 H), 3,56 (d, J= 4,27 Hz, 4 H), 3,51 3,40 (m, 2 H), 3,39 - 3,22 (m, 2 H), 2,86 - 2,69 (m, 1 H), 2,57 - 2,34 (m,
H), 2,27 - 1,18 (m, 22 H), 1,72 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H).
Exemplo 145 [00749] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
J
O [00750] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)
21245392v1
249/495
2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00751] Uma mistura de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (50 mg, 0,092 mmol), 2cloro-A/,A/-dimetilacetamida (33,5 mg, 0,276 mmol), fosfato de potássio (78 mg, 0,368 mmol) e iodeto de potássio (36,6 mg, 0,221 mmol) em acetonitrila (1 ml_) foi aquecida a 120Ό durante 33 h em um tubo selado. A mistura de reação foi saciada com água destilada (5 ml_) e extraída com DCM (3x5 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (30 mg, 52%). LCMS: m/e 629,51 (M + H)+, 3,03 min (método 10). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00752] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00753] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,048 mmol) e hidróxido de sódio a 1 N aquoso (0,048 mL, 0,048 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 78Ό durante 3 h. A mistura d e reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (9,5 mg, 31%). LCMS: m/e
21245392v1
250/495
615,56 (Μ + Η)+, 2,52 min (método 10). 1Η RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,24 Hz, 2H),
5,38 (d, J = 4,58 Hz, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,52 (d,J =
16,17 Hz, 1 H), 4,04 (d, J= 16,17 Hz, 1 H), 3,08 (d, J= 10,99 Hz, 6H),
3,01 - 2,86 (m, 1 H), 2,37 - 1,22 (m, 22 H), 1,79 (s, 3 H), 1,30 (s, 3H),
1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 146 [00754] Preparação de ácido4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
HO.
[00755] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 1 -(2-cloroetil)pirrolidin-2ona como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (19 mg, 62%). LCMS: m/e 641,57 (M + H)+, 2,58 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,55 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 4,88 Hz, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,89 - 3,73 (m, 2 H), 3,72 - 3,56 (m, 3 H), 3,55 - 3,45 (m, 1 H), 2,93 - 2,80 (m, 1 H), 2,57 (td, J= 8,24, 3,97 Hz, 2 H), 2,34 - 1,19 (m, 24 H), 1,78 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,13
21245392v1
251/495 (s, 3 Η), 1,10 (s, 3 Η), 1,02 (s, 3 Η), 1,00 (s, 3 Η).
Exemplo 147 [00756] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00757] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 2-cloro-1 -(pi rrolidi n-1 il)etanona como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (19 mg, 46%). LCMS: m/e 641,46 (M + H)+, 2,55 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 5,38 (d, J = 4,58 Hz, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,43 (d, J= 16,48 Hz, 1 H), 3,99 (d, J= 16,17 Hz, 1 H), 3,73 - 3,42 (m, 4 H), 3,15-2,86 (m, 1 H), 2,41 1,19 (m, 26 H), 1,79 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 148 [00758] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(metilamino)-2-oxoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)21245392v1
252/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
HO.
O [00759] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 2-cloro-A/-metilacetamida como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (41 mg, 80%). LCMS: m/e 601,45 (M + H)+, 2,31 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 5,38 (d, J = 4,58 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,24 (d, J = 15,56 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 15,26 Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 3,08 - 2,74 (m, 1 H), 2,31 - 1,30 (m, 22 H), 1,78 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H).
Exemplo 149 [00760] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dietilamino)-2oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
253/495
[00761] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 2-c\oro-N,Ndietilacetamida como reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (20 mg, 39%). LCMS: m/e 643,50 (M + H)+, 2,35 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,99 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 5,31 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 3,58 - 3,21 (m, 6 H), 2,82 - 2,69 (m, 1 H), 2,22- 1,02 (m, 28 H), 1,72 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,95 (s, 6 H).
Exemplo 150 [00762] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2(isopropilamino)-2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00763] O composto do título foi preparado seguindo o método des
21245392v1
254/495 crito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 2-cloro-A/-isopropilacetamida como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (50 mg, 81%). LCMS: m/e 629,46 (M + H)+, 2,60 min (método 10). 1H RMN (400 MHz, ácido acético d4) δ ppm 7,99 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 5,34 (d, J = 4,77 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,15 (d, J= 15,31 Hz, 1 H), 4,06 (dt, J= 13,11, 6,62 Hz, 1 H), 3,85 (d, J= 15,31 Hz, 1 H), 3,07 - 2,77 (m, 1 H), 2,41 - 1,26 (m, 22 H), 1,74 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,16 (d, J = 6,53 Hz, 6 H), 1,10 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo 151 [00764] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-hidroxietilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00765] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,
11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392v1
255/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00766] A uma solução de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (300 mg, 0,552 mmol) em DCE (4 ml_) foram adicionados (íerc-butildimetilsililóxi)acetaldeído (131 ml_, 0,690 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,202 ml_, 0,690 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos e triacetoxiboroidreto de sódio (234 mg, 1,103 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 23 h e mais 0,1 ml_ de (íerc-butildimetilsililóxi)acetaldeído e mais 150 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionadas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 22 h, em seguida foi diluída com 15 mL de NaHCO3 sat. e foi extraída com diclorometano (3x15 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, o agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido em sílica-gel e foi purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 10% de EtOAc em hexanos. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,211 g, 0,301 mmol, 54,5% de produção) como uma película amarelo clara. O produto foi usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. LCMS: m/e 702,7 (M + H)+, 2,35 min (método 2).
[00767] Etapa 2. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-hidroxietilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
21245392v1
256/495 [00768] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etilami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,211 g, 0,301 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF) (0,601 mL, 0,601 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,75 h em seguida foi diluída com água (10 mL) e foi extraída com diclorometano (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, o agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido em sílica-gel e foi purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 25% de EtOAc em hexanos. O composto do título (93,4 mg, 0,159 mmol, 52,9% de produção) foi isolado como uma película incolor. LCMS: m/e 588,6 (M + H)+, 1,98 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 7,91 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 5,27 (d, J = 4,58 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,54 - 3,64 (m, 2 H), 2,52 - 2,69 (m, 3 H), 2,09 (dd, J= 17,09, 6,41 Hz, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,93 - 2,05 (m, 21 H), 0,91 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H).
[00769] Etapa 3. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-hidroxietilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00770] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-hidroxietilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (35 mg, 0,060 mmol) em
21245392v1
257/495 dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH (1N) (0,298 mL, 0,298 mmol). A mistura foi aquecida para 85Ό durante 15 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi diluída com MeOH e foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (25 mg, 0,041 mmol, 69,5% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 574,5 (M + H)+, 1,69 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 5,37 (1 H, d, J = 4,6 Hz), 4,86 (1 H, s), 4,75 (1 H, s), 3,95 - 4,11 (2 H, m), 3,25 - 3,43 (2 H, m), 2,90 - 2,98 (1 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,21 (3 H, s), 1,14 (3 H, s), 1,09 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,00 (3 H, s), 0,97 2,32 (22 H, m).
Exemplo 152 [00771] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ciclopropilmetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00772] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(ciclopropilmetilamino)-5a, 5b, 8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 11, 11a, 11 b, 12,13,13a, 13b-octadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9
21245392v1
258/495 il)benzoato de metila.
[00773] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,022 g, 0,040 mmol) em DCE (0,25 mL) foram adicionados ciclopropanocarbaldeído (2,84 mg, 0,040 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,015 mL, 0,051 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e triacetoxiboroidreto de sódio (0,017 g, 0,081 mmol) foi adicionado. Após agitar a mistura durante 16,75 h, a mistura foi diluída com 3 mL de água e foi filtrada através de uma almofada de celita, em seguida foi extraída com diclorometano (3x4 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,024 g, 0,040 mmol, 99% de produção) como uma película clara. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. LCMS: m/e 598,6 (M + H)+, 2,13 min (método 2).
[00774] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a(ciclopropilmetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00775] A uma mistura turva de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ciclopropilmetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,024 g, 0,040 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi adicionado NaOH (1 N) (0,5 mL, 0,5
21245392v1
259/495 mmol). A mistura foi aquecida para 65Ό. Após duas horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de tampão de lã de vidro e foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (0,007 g, 10,79 pmol, 26,9% de produção) como uma película branca. LCMS: m/e 584,6 (M + H)+, 1,83 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,00 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2
H, d, J = 8,0 Hz), 5,31 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 4,75 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 4,61 (1 H, s), 2,76 (1 H, td, J= 10,9, 5,6 Hz), 2,62 (1 H, dd, J = 11,2, 6,1 Hz), 2,23 (1 H, dd, J = 11,5, 7,8 Hz), 1,97 - 2,16 (3 H, m), 1,82 -
I, 95 (2 H, m), 1,70 (3 H, s), 1,16 (3 H, s), 1,01 (3 H, s), 1,00 (3 H, s), 0,96 (3 H, s), 0,95 (3 H, s), 0,80 - 1,77 (19 H, m), 0,48 - 0,58 (2 H, m), 0,09 - 0,24 (2 H, m).
Exemplo 153 [00776] Preparação de 3(((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarboni I )feni I )-5a,5b, 8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)metil)piperidina-1 -carboxilato de
[00777] Etapa 1. Preparação de 3(((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarbo
21245392v1
260/495 ni I )feni I )-5a,5b, 8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila.
[00778] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,055 mmol) em DCE (0,5 mL) foram adicionados terc-butil éster de ácido 3-formilpiperidina-1-carboxílico (14,71 mg, 0,069 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,020 mL, 0,069 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e triacetoxiboroidreto de sódio (23,38 mg, 0,110 mmol) foi adicionado. Após agitar a mistura durante 16,5 h, a mistura foi diluída com 3 mL de NaHCO3 sat. e foi extraída com diclorometano (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido em sílicagel e foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel usando um gradiente de 0 - 10% de EtOAc em hexanos e uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (29 mg, 0,039 mmol, 70,9% de produção) como uma película não total mente branca. O produto foi usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. LCMS: m/e 741,7 (M + H)+, 3,76 min (método 2).
[00779] Etapa 2. Preparação de 3(((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarboni I )feni I )-5a,5b, 8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392v1
261/495
H-ciclopenta[a]crisen-3a-i lami no) meti l)piperidi na-1 -carboxilato de terc-butila.
[00780] A uma solução de 3(((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarboni I )feni I )-5a,5b, 8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (0,029 g, 0,039 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado NaOH (1N) (0,196 mL, 0,196 mmol). A mistura foi aquecida para 85Ό durante a noite. Após aquecer a mistura durante 22 h, ela foi resfriada para rt, diluída com MeOH, e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (24 mg, 0,031 mmol, 80% de produção) como uma película incolor clara. LCMS: m/e 727,7 (M + H)+, 2,00 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,98 (2 Η, d, J =7,9 Hz), 7,21 (2 H, d, J =7,9 Hz), 5,29 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 4,70 (1 H, br. s.), 4,58 (1 H, br. s.), 3,83 - 4,22 (4 H, m), 2,46 - 2,85 (4 H, m), 2,29 (2 H, br. s.), 1,68 (3 H, s), 1,47 (9 H, d, J= 4,6 Hz), 1,10 (3 H, d, J = 7,9 Hz), 0,98 (6 H, br. s.), 0,93 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 0,77 - 2,15 (25 H, m).
Exemplo 154 [00781] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(piperidin-3-ilmetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
262/495
[00782] A uma solução de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (0,019 g, 0,026 mmol) em DCM (1 ml_) foi adicionado TFA (0,25 ml_, 3,24 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,75 h. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (14,2 mg, 0,021 mmol, 81% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 627,6 (M + H)+, 1,50 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 5,37 (1 H, s), 4,85 (1 Η, d, J =5,5 Hz), 4,75 (1 H, s), 2,98 - 3,83 (6 H, m), 2,82 - 2,91 (1 H, m), 2,57 - 2,72 (1 H, m), 0,85 - 2,33 (44 H, m).
Exemplo 155 [00783] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(furan-2-ilmetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
263/495
OH [00784] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(furan-2-ilmetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00785] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,055 mmol) em DCE (0,5 mL) foram adicionados furfural (5,71 pL, 0,069 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,020 mL, 0,069 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e triacetoxiboroidreto de sódio (23,38 mg, 0,110 mmol) foi adicionado. Após agitar a mistura durante 16 h em rt mais 5 pL de furfural foram adicionados juntamente com mais 0,025 g de triacetoxiboroidreto de sódio. Após agitar a mistura durante a noite em rt, ela foi purificada passando através de um tampão de sílica-gel e lavagem com 0 - 25% de EtOAc em hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (31 mg, 0,050 mmol, 90% de produção) como uma película amarela clara. O produto foi usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. LCMS: m/e 625,6 (M + H)+, 3,08 min (método 2).
21245392v1
264/495 [00786] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(furan-2-ilmetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00787] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(furan-2-ilmetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (31 mg, 0,050 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml_) foi adicionado NaOH a 1 N (0,248 ml_, 0,248 mmol). A mistura foi aquecida para 85Ό durante 22 h em seguida foi resfriada para rt. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (19,3 mg, 0,030 mmol, 60,5% de produção) como uma película clara. LCMS: m/e 610,69 (M + H)+, 2,35 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 8,00 (d, J= 7,78 Hz, 2 H), 7,37 (d, J= 1,00 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 7,78 Hz, 2 H), 6,33 (dd, J= 3,14, 1,88 Hz, 1 H), 6,21 (d, J= 2,76 Hz, 1 H), 5,53 (br. s., 1 H), 5,29 - 5,34 (m, 1 H), 4,72 (d, J= 1,76 Hz, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 2,64 (td, J= 10,85, 5,40 Hz, 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,10 - 1,15 (m, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,97 - 2,18 (m, 22 H), 0,96 (s, 6 H).
Exemplo 156 [00788] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-dimetoxietilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
265/495
Ο [00789] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-(2,2-dimetoxietilamino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00790] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (0,9 g, 1,551 mmol) em DCM (Volume: 15 ml_) foram adicionados solução de acetal de 1,1dimetila de glioxal (45% em MTBE) (0,498 ml_, 1,939 mmol), ácido acético (0,178 ml_, 3,10 mmol), e triacetoxiboroidreto de sódio (0,493 g, 2,326 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 4 h de agitação, mais 0,5 ml_ de solução de acetal de 1,1 -dimetila de glioxal (45% em MTBE) foi adicionado juntamente com mais 0,5 g de triacetoxiboroidreto de sódio. Após um total de 7 h de agitação, a mistura foi diluída com 25 ml_ de NaHCO3 sat. e foi extraída com diclorometano (3 x 25 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido em sílica-gel e foi purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 10% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do
21245392v1
266/495 título (0,67 g, 1,060 mmol, 68,4% de produção) como uma espuma branca. LCMS: m/e 632,75 (M + H)+, 2,45 min (método 11).
[00791] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2,2dimetoxietilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00792] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2,2dimetoxietilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,025 g, 0,040 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH (1N) (0,198 mL, 0,198 mmol). A mistura foi aquecida para 850. Após 6 h de aquecimento, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com MeOH e foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (17 mg, 0,026 mmol, 66,1% de produção) como uma película clara. LCMS: m/e 618,8 (M + H)+, 2,28 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-
d) d ppm 7,99 (d, J= 7,93 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 7,93 Hz, 2 H), 5,28 (d, J= 4,88 Hz, 1 H), 5,12 (br. s., 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,53 (t, J= 5,49 Hz, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,41 (s, 3 H), 2,64 - 2,74 (m, 2 H), 2,60 (dd, J= 11,44, 6,56 Hz, 1 H), 1,97 - 2,13 (m, 2 H), 1,86 - 1,95 (m, 2 H), 1,81 (dd, J= 12,51, 8,24 Hz, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,97 (br. s., 3 H), 0,95 - 1,72 (m, 17 H), 0,93 (br. s., 6 H).
Exemplo 157 [00793] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2carboxiciclopropil)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en
21245392v1
267/495
2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[00794] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11 aS, 11bR, 13aR,13bR)-3a-((2-(etoxicarbonil)ciclopropil)metilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00795] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,055 mmol) em DCE (0,5 mL) foram adicionados 2-formil-1-ciclopropanocarboxilato de etila (9,13 mL, 0,069 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,020 mL, 0,069 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e triacetoxiboroidreto de sódio (23,38 mg, 0,110 mmol) foi adicionado. Após agitar a mistura durante 16,25 h, mais 2-formil-1ciclopropanocarboxilato de etila (9,13 mL, 0,069 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (23,38 mg, 0,110 mmol) foram adicionados e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre uma coluna de sílica-gel e foi purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 25% de EtOAc em hexanos. As frações contendo o produto es
21245392v1
268/495 perado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(etoxicarbonil)ciclopropil)metilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-
1- en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (33 mg, 0,049 mmol, 89% de produção). LCMS: m/e 670,8 (M + H)+, 2,47 min (método 11).
[00796] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2carboxiciclopropil)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-
2- il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00797] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2(etoxicarbonil)ciclopropil)metilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (33 mg, 0,049 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado NaOH (1 N) (0,246 mL, 0,246 mmol). A mistura foi aquecida para 850 d urante 22 h em seguida foi resfriada para rt. Mais 0,25 mL de NaOH a 1 N foi adicionado à mistura e ela foi novamente aquecida para 850. Após agitar a mistura durante o fim de semana, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. 1H RMN ainda mostrou impurezas presentes, então a mistura foi purificada uma segunda vez por HPLC preparativa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (8,3 mg, 0,012 mmol, 24,15% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 628,6 (M + H)+, 1,66 min (método 2).
Exemplo 158
21245392v1
269/495 [00798] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-(tiofen-3-ilmetilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[00799] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(tiofen-3-ilmetilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00800] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,055 mmol) em DCE (0,5 mL) foram adicionados 3-tiofenocarboxaldeído (7,73 mg, 0,069 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,020 mL, 0,069 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e triacetoxiboroidreto de sódio (23,38 mg, 0,110 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 18 h em rt. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre uma coluna de sílica-gel e foi purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 25% de EtOAc em hexanos.
21245392v1
270/495
As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (32 mg, 0,05 mmol, 91% de produção). LCMS: m/e 640,6 (M + H)+, 2,13 min (método 2).
[00801] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(tiofen-3-ilmetilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00802] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(tiofen-3-ilmetilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (32 mg, 0,050 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH (1 N) (0,250 mL, 0,250 mmol). A mistura foi aquecida para 85O durante 15 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (18 mg, 0,027 mmol, 53,5% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 626,5 (M + H)+, 1,82 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,00 (2 Η, d, J= 8,3 Hz), 7,30 (1 H, dd, J= 4,8, 3,0 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,3 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 5,0, 1,0 Hz), 5,30 - 5,34 (1 H, m), 4,72 (1 H, d, J= 1,8 Hz), 4,61 (1 H, s), 2,61 (1 H, td, J= 10,7, 5,4 Hz), 1,89 - 2,17 (5 H, m), 1,77 - 1,88 (1 H, m), 1,72 (3 H, s), 1,14 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,00 (3 H, s), 0,94- 1,74 (18 H, m), 0,96 (6 H, s).
Exemplo 159 [00803] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392v1
271/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00804] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloridrato de 4-(2cloroetil)morfolina como o agente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (65 mg, 49,4%). LCMS: m/e 643,6 (MET), 2,35 min (método 13). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,95 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,24 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,31 (d, J = 4,8 Hz, 1
H), 4,86 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,82 - 3,99 (m, 4 H), 3,37 - 3,58 (m, 4
H), 3,21 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,19 (br. s., 2 H), 2,67 - 2,86 (m, 1 H),
2,02 - 2,26 (m, 5 H), 1,83 - 1,90 (m, 1 H), 1,64 - 1,81 (m, 8 H), 1,45 1,64 (m, 7 H), 1,34 - 1,45 (m, 2 H), 1,27 - 1,34 (m, 1 H), 1,15 - 1,27 (m, 4 H), 1,12 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Exemplo 160 [00805] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(bis(2morfolinoetil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
272/495
[00806] O composto do título foi obtido como um subproduto na preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. O produto foi isolado como um sólido branco (20 mg, 12,2%). LCMS: m/e 756,7 (MH+), 2,41 min (método 13). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,95 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,24 (m, J= 8,3 Hz, 2 H), 5,32 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,19 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 4,02 - 4,14 (m, 6 H), 3,88 (t, J= 4,4 Hz, 4 H), 3,70 - 3,84 (m, 4 H), 3,57 (br. s., 2 H), 3,42 - 3,51 (m, 2 H), 2,96 - 3,19 (m, 4 H), 2,79 (br. s., 1 H), 2,01 - 2,26 (m, 5 H), 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 1,68 - 1,82 (m, 6 H), 1,46 - 1,68 (m, 8 H), 1,26 - 1,45 (m, 4 H), 1,17- 1,26 (m, 4 H), 1,13 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo 161 [00807] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(tiazol-4-ilmetilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
273/495
[00808] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 4-(clorometil)tiazol como o agente de alquilação na Etapa 1. MS: m/e 627,5 (M + H)+, 1,56 min (método 12). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,95 (s., 3 H) 0,96 (s, 3 H) 1,01 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,21 (s, 3 H) 1,72 (s, 3 H) 0,89- 1.83 (m, 16 H) 1,84-2,05 (m, 3 H) 2,07-2,22 (m, 1 H) 2,13 (dd, J= 17,07, 6,53 Hz, 1 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 2,33 - 2,49 (m, 1 H) 4,24 (d, J= 14,05 Hz, 1 H) 4,70 (s, 1 H) 4,72 (d, J= 13,55 Hz, 1 H) 4,81 (s, 1 H) 5,31 (dd, J= 6,02, 1,51 Hz, 1 H) 7,24 (d, J= 8,28 Hz, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 8,00 (d, J= 8,28 Hz, 2 H) 8,83 (s, 1 H).
Exemplo 162 [00809] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-metiltiazol-4-il)metilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
274/495
[00810] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloridrato de 4(clorometil)-2-metiltiazol como o agente de alquilação na Etapa 1. MS: m/e 641,5 (M + H)+, 1,56 min (método 12). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,96 (s, 3 H) 0,97 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,26 (s, 3 H) 1,71 (s, 3 H) 0,88 - 1,83 (m, 16 H) 1,89 - 2,04 (m, 3 H) 2,08 - 2,21 (m, 1 H) 2,14 (dd, J= 17,19, 6,15 Hz, 1 H) 2,22 - 2,30 (m, 1 H) 2,33 - 2,45 (m, 1 H) 2,68 (s, 3 H) 4,09 (d, J= 13,05 Hz, 1 H) 4,64 (d, J= 12,80 Hz, 1 H) 4,69 (s, 1 H) 4,80 (s, 1 H) 5,32 (d, J= 4,52 Hz, 1 H) 7,24 (d, J= 8,28 Hz, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 8,00 (d, J= 8,28 Hz, 2 H).
Exemplo 163 [00811] Preparação de ácido 4-((1 S,
3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
275/495
[00812] Uma mistura de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (100 mg, 0,145 mmol) e 10% de Pd/C (90 mg, 0,087 mmol) em metanol (5 mL) e acetato de etila (5 mL) foi carregada sobre um reator agitador PARR e tratada com hidrogênio durante 25 horas sob 2,81 kg/cm2 (40 psi) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita para remover o catalisador. O filtrado foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,6 mg, 28%). LCMS: m/e 693,46 (M + H)+, 2,46 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,39 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 3,50 - 3,36 (m, 1 H), 3,36 - 3,21 (m, 6 H), 3,21 -2,98 (m, 5 H), 2,31 - 1,29 (m, 24 H), 1,29 (s, 3 H), 1,13 (s, 6 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
Exemplo 164 [00813] Preparação de A/-(ciclopropilsulfonil)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzamida.
21245392v1
276/495
HN
Etapa 2 °=ú°
Λ [00814] Etapa 1. Preparação de cloreto de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoíla .
[00815] Uma mistura de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (200 mg, 0,289 mmol) e cloreto de tionila (0,211 mL, 2,89 mmol) em dicloroetano (5 mL) foi refluxada durante 30 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (150 mg, 73%). LCMS: m/e 705,46 (M-CI+OMe+H)+, 3,0 min (método 10).
[00816] Etapa 2. Preparação de A/-(ciclopropilsulfonil)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzamida [00817] Uma mistura de cloreto de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoíla (30 mg, 0,042 mmol), ciclopropa
21245392v1
277/495 nossulfonamida (6,15 mg, 0,051 mmol), base de Hunig (0,022 ml_, 0,127 mmol) e DMAP (2,58 mg, 0,021 mmol) em diclorometano (1 ml_) foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (4 mg, 11%). LCMS: m/e 794,53 (M + H)+, 2,44 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 7,94 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,38 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,56 - 3,39 (m, 1 H), 3,38 - 3,21 (m, 7 H), 3,21 - 3,11 (m, 3 H), 3,11 - 3,03 (m, 2 H), 3,01 - 2,89 (m, 1 H), 2,41 - 1,16 (m, 26 H), 1,76 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo 165
Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(3-morfolinopropilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HO.
O [00818] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloridrato de 4-(3-cloropropil)morfolina como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (60 mg, 48,1%). LCMS: m/e 657,55 (M
21245392v1
278/495 + H)+, 2,24 min (método 13). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,95 (d, J =8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz , 2 H), 5,33 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,97 (m, 4 H), 3,30 - 3,04 (m, 8H), 2,85 2,66 (m, 1 H), 2,46 - 2,24 (m, 2 H), 2,24 - 1,85 (m, 7H), 1,82 - 1,65 (m, 7H), 1,65 - 1,45 (m, 7H), 1,45 - 1,26 (m, 4 H), 1,22 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H)
Exemplo 166
Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(piridin-4-il)etil)amino)2J3J3a,4J5J5aJ5bJ6J7J7aJ8J11,11 a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[00819] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 4-(2-cloroetil)piridina como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido esbranquiçado(10 mg, 2,9%). LCMS: m/e 635,40 (M + H)+, 2,31 min (método 13). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,83 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 3,57 - 3,46 (m, 4 H), 2,86 - 2,75 (m, 1 H), 2,27 - 2,08 (m, 5H), 2,05 1,89 (m, 2 H), 1,79 (s, 3 H), 1,85 - 1,67 (m, 4 H), 1,66 - 1,49 (m, 7H),
21245392v1
279/495
1,45- 1,23 (m, 4 Η), 1,21 (s, 3 Η), 1,14 (s, 3 Η), 1,09 (s, 3 Η), 1,00 (s, 3 Η), 0,98 (s, 3 Η).
Exemplo 167
Preparação de ácido 4((1 RjSaSjSaRjSbRJaRJ 1 aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-(bis(2-(pirrolidin1 -il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2J3J3a,4J5J5aJ5bJ6J7J7aJ8J11,11 a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[00820] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloridrato de 1-(2cloroetil)pirrolidina como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (10 mg, 2,57%). LCMS: m/e 724,52 (M + H)+, 1,43 min (método 15). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d) δ 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 4,03 - 3,86 (m, 4 H), 3,86 -
3.62 (m, 6 H), 3,59 - 3,29 (m, 6 H), 2,81 - 2,58 (m, 1 H), 2,26 (br. s., 4 H), 2,21 - 1,88 (m, 9H), 1,82 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 1,73 - 1,62 (m, 5H),
1.62 - 1,40 (m, 9H), 1,40 - 1,19 (m, 4 H), 1,13 (s, 4 H), 1,06 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H),
Exemplo 168
Preparação de ácido 421245392v1
280/495 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-(2-tiomorfolinoetilamino)2J3J3a,4J5J5aJ5bJ6J7J7aJ8J11,11 a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[00821] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloridrato de 4-(2cloroetil)tiomorfolina (preparado como descrito em WO 2009058859) como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (3 mg, 0,85%). LCMS: m/e 659,37 (M + H)+, 2,38 min (método 13). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,21 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,32 - 5,19 (m, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,11 - 2,98 (m, 1 H), 2,89 (m, 5H), 2,75 (m, 5H), 2,67 2,57 (m, 1 H), 2,31 - 2,16 (m, 1 H), 2,14 - 1,85 (m, 6 H), 1,71 (s, 7H), 1,59 - 1,40 (m, 6 H), 1,38 - 1,15 (m, 8H), 1,08 - 0,96 (m, 10H), 0,94 (s, 3 H)
Exemplo 169 [00822] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3(dimetilamino)propilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
281/495
[00823] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloridrato de 3-cloro-N,Ndimetilpropan-1-amina como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (3 mg, 0,85%). LCMS: m/e 615,75 (M + H)+, 2,24 min (método 13). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,95 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 5,34 (s, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,58 - 3,36 (m, 2 H), 3,26 (br. s., 8H), 2,78 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 2,51 - 2,26 (m, 3 H), 2,26 - 1,97 (m, 7H), 1,92 (m, 1 H), 1,78 (m, 6 H), 1,63 - 1,47 (m, 6 H), 1,45 - 1,36 (m, 2 H), 1,32 1,18 (m, 5H), 1,14 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,00 ( s, 3 H), 0,98 (s, 3 H) Exemplo 170 [00824] Preparação de ácido 1-(2(((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)amino)etil)piperidina-4-carboxílico.
21245392v1
282/495 [00825] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloridrato de 1-(2cloroetil)piperidina-4-carboxilato de metila (preparado como descrito abaixo) como o reagente de alquilação na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (8 mg, 83%). LCMS: m/e 685,6 (M + H)+, 2,33 min (método 10). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,94 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,23 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 5,31 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,48 - 3,36 (m, 5H), 3,12 - 2,88 (m, 2 H), 2,79 - 2,69 (m 1 H), 2,68 - 2,60 (m, 1 H), 2,24 - 2,11 (m, 4 H), 2,11 - 2,00 (m, 4 H), 1,97 - 1,81 (m, 3 H), 1,77 (s, 3 H), 1,81 - 1,71 (m, 2 H), 1,70 - 1,46 (m, 10H), 1,45 - 1,27 (m, 4 H), 1,21 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
[00826] Preparação de 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de metila
1) HCI o 2)HO^Br ~ 3> S0CI2 n J ® Y 1 O [00827] A uma solução de piperidina-1,4-dicarboxilato de 4-metila de 1 -terc-butila (5,4 g, 22,19 mmol) em éter foi adicionado cloreto de hidrogênio (27,7 mL, 111 mmol) em dioxano. A solução clara resultada foi agitada durante 4 horas. Borbulhas e precipitados brancos foram observados. Em seguida o solvente foi removido e secado em vácuo. O resíduo foi suspenso em acetonitrila (50 mL), e 2-bromoetanol (1,567 mL, 22,19 mmol) foi adicionado seguido por K2CO3 em pó (14,72 g, 107 mmol). Após a mistura de reação ser refluxada durante 18 horas, ela foi filtrada e concentrada. O resíduo foi novamente dis
21245392v1
283/495 solvido em água (50,0 mL) e extraído com acetato de etila (50,0 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após filtração o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCE (50,0 mL) antes de dicloreto sulfuroso (2,428 mL, 33,3 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi refluxada durante 3 horas, em seguida todos os voláteis foram removidos em vácuo, o sólido resultante foi suspenso em éter, em seguida filtrado e lavado com éter (50,0 mL), novamente suspenso em acetato de etila e neutralizado com bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi coletada e secada com sulfato de sódio para fornecer 1-(2-cloroetil)piperidina-4-carboxilato de metila (1 g, 4,86 mmol, 21,91% de produção) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 3,70 (s, 3 H), 3,61 (t, J= 7,0 Hz, 2 H), 2,97 - 2,86 (m, 2 H), 2,75 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,40 - 2,27 (m, 1 H), 2,19 (m, 2 H), 2,01 - 1,88 (m, 2 H), 1,87- 1,72 (m, 2 H).
Exemplo 171 [00828] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(4(dimetilcarbamoil)piperidin-l -il)etilami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
o O
o o [00829] Etapa 1. A uma solução de 1-(2((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-9-(4(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392v1
284/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)etil)piperidina-4-carboxilato de metila (40 mg) em dioxane (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (2,7 mg, 0,112 mmol) em água (1 mL). Um precipitado branco foi observado. A mistura foi agitada a 25Ό durante 3 horas. O produ to desejado foi observado em m/e 699,7 (M + H)+, 2,703 min, método 10. A mistura de reação foi neutralizada com HCI a 1 N para pH~4 e diluída com cloreto de metileno (10 mL). A camada orgânica foi em seguida coletada, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Após remoção do solvente, o produto bruto foi obtido como um óleo (40 mg, ~ 100%) que foi usado sem outra purificação.
[00830] Etapa 2. A uma solução de ácido 1-(2(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)amino)etil)piperidina-4-carboxílico (40 mg, 0,057 mmol) em CH2CI2 (5 ml) em rt foram adicionados dimetilamina (7,6 mg, 0,17 mmol) e HATU (65 mg, 0,18 mmol) seguidos por DIEA (29 mg, 0,23mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas em rt. A mistura resultada foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi obtido após remoção do solvente como um sólido branco (40 mg, ~ 100%) que foi usado sem outra purificação [00831] Etapa 3. Ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2-(4(dimetilcarbamoil)piperidin-l -il)etilami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico foi preparado seguindo a etapa 2 do método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(dimetilamino)
21245392v1
285/495
2-oxoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. O produto foi isolado como um sólido branco (9 mg, 23,0%). LCMS: m/e 712,64 (M + H)+, 2,265 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz,
H), 7,25 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 5,33 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,65 - 3,38 (m, 6 H), 3,16 (s, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 2,96 (s,
H), 2,75 (m, 1 H), 2,23 - 1,85 (m, 11 H), 1,82 - 1,74 (m, 6 H), 1,70 1,48 (m, 9H), 1,44 - 1,28 (m, 3 H), 1,22 (m, 4 H), 1,13 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H),
Exemplo 172 [00832] Preparação de ácido 4(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4difl uoropi peridi n-1 -i l)etilami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
HO.
[00833] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-1 -i l)eti l)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloridrato de 4,4-difluoropiperidina como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (20 mg, 58,3%). LCMS: m/e 677,57 (M + H)+, 2,30 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, CLORO
21245392v1
286/495
FÓRMIO-d) δ 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 5,27 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,19 3,05 (m, 1 H), 2,94 (m, 2 H), 2,83 - 2,68 (m, 5H), 2,36 - 2,21 (m, 2 H), 2,15 - 1,90 (m, 7H), 1,74 (br. s., 7H), 1,60 - 1,45 (m, 6 H), 1,44 - 1,30 (m, 4 H), 1,26 (s, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 1,06 (s, 4 H) 0,98 (s, 3 H), 0,97 ( s, 3 H), 0,95 (s, 3 H). 19F RMN (376MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -98,39 (br. s., 2F)
Exemplo 173 [00834] Preparação de ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13bR)-3a-(aziridin-1 -il)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00835] Etapa 1. Preparação de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13bR)-3a-(aziridin-1 -il)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a] crisen-9-il)benzoato de metila. A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,160 g, 0,276 mmol) em uma mistura de acetonitrila (25 mL) e dicloroetano (5 mL) foi adicionado fosfato de potássio anidroso (0,25 gm, 1,18 mmol). A suspen
21245392v1
287/495 são resultante foi aquecida para 120Ό sob nitrogênio em um tubo de paredes grossas durante 24 horas. A suspensão de reação resfriada foi filtrada através de um leito curto de sílica-gel (Tipo-H), lavada com acetato de etila (60 mL). O filtrado claro foi concentrado em vácuo para fornecer um sólido branco (0,150 g, 96%). LCMS: m/e 570,5 (M + H)+, 3,32 min (método 12, porém modificado para gradiente durante 3 minutos). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δα 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,31 (dd, J = 6,1, 1,6 Hz, 1 H), 4,81 4,73 (m, 1 H), 4,67 - 4,59 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,82 - 2,45 (m, 1 H), 2,19 - 2,04 (m, 1 H), 1,88 - 1,74 (m, 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,68 (br. s., 1 H), 1,63 - 1,21 (m, 7H), 1,11 (s, 3 H), 1,01 (s,3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,95 (s, 6 H).
[00836] Etapa 2. A uma solução de 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11bR, 13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,150 g, 0,264 mmol) em uma mistura de metanol (2 mL) e THF (6 mL) em rt foi adicionada uma solução de estoque de hidróxido de lítio (1,0 Molar, 2 mL, 2,0 mmol) formando uma suspensão espessa. A mistura foi mantida a 50Ό sob nitrogênio durante 60 horas. A mistura de reação foi neutralizada com HCI (0,5 Molar, 10 mL), o material orgânico foi extraído em acetato de etila (30 mL). Ao mesmo tempo que a mistura de fase 2 foi agitada em temperatura ambiente, um precipitado branco lentamente separou-se. Ele foi filtrado para fornecer ácido 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13bR)-3a-(aziridin-1-il)-5a,5b,8,8,11 apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico como um sólido branco (99 mg, 68%). LCMS: m/e 592,5 (M+MeOH+Na)+, 3,03 min (método 12, porém modificado para gradiente durante 3 minutos). 1H RMN Selecionado
21245392v1
288/495 (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ8,01 (d, J= 8,3 Hz, 2 Η), 7,24 (d, J =
8,3 Hz, 2 Η), 5,28 (m, 1 Η), 4,94 (br. s, 1 Η), 4,73 (br. s, 1 H), 1,74 (s, 3
H), 1,20 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo 174 [00837] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((1 -(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-il)metilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
3(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila.
[00839] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,055 mmol) em dicloroetano (0,5 ml_) foram adicionados terc-butil éster de ácido 3
21245392v1
289/495 formil-piperidina-1 -carboxílico (14,71 mg, 0,069 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,020 mL, 0,069 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e triacetoxiboroidreto de sódio (23,38 mg, 0,110 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16,5 h, em seguida foi diluída com 3 mL de NaHCO3 sat. e foi extraída com diclorometano (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido em sílicagel e foi purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 10% de acetato de etila em hexanos e uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como uma espuma não totalmente branca. LCMS: m/e 741,7 (M + H)+, 3,76 min (método 2).
[00840] Etapa 2. A uma solução de 3(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-ilamino)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (0,029 g, 0,039 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado NaOH (1N) (0,196 mL, 0,196 mmol). A mistura foi aquecida para 85Ό durante 22 h, em seguida foi resfriada para rt, foi diluída com MeOH, e foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilamino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (24 mg, 0,031 mmol, 56% de produção durante 2 etapas) como uma película incolor clara. LCMS: m/e
21245392v1
290/495
727,7 (Μ + Η)+, 2,00 min (método 2). 1Η RMN (500 MHz, Clorofórmio-
d) δΠρριτι 7,98 (d, J= 7,93 Hz, 2 H), 7,21 (d, J= 7,93 Hz, 2 H), 5,29 (d, J= 5,49 Hz, 1 H), 4,70 (br. s., 1 H), 4,58 (br. s., 1 H), 3,82 - 4,51 (m, 5 H), 1,68 (s, 3 H), 1,47 (d, J= 4,58 Hz, 9 H), 1,10 (d, J= 7,93 Hz, 3 H), 0,98 (br. s., 6 H), 0,93 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,90 - 2,85 (m, 30 H).
Exemplo 175 [00841] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(piperidin-3-ilmetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00842] A uma solução de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-il)metilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (0,019 g, 0,026 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado TFA (0,25 mL, 3,24 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,75 h em seguida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-3a-(piperidin-3-ilmetilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (14,2 mg, 0,021 mmol, 81% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 627,6 (M + H)+, 1,50
21245392v1
291/495 min (método 2).
Exemplos 176 e 177 [00843] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(metilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(dimetilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00844] Etapa 1. A um frasconete selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de de metila, HCI (1,0 g, 1,72 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (0,48 g, 3,45 mmol). A mistura foi diluída com DMF (15 ml_) e iodeto de metila (323 ml_, 3,45 mmol) foi adicionado. O frasconete foi selado e a mistura foi aquecida para 75Ό durante 4 h em seguida foi resfriada para rt. O frasconete foi aberto ao ar e foi agitado em temperatura ambiente durante a noite. A
21245392v1
292/495 mistura foi diluída com 20 ml_ de tiossulfato de sódio aquoso saturado. Os sólidos formados e foram coletados por filtração e foram lavados com água. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílicagel usando um gradiente de 0 - 25% de acetato de etila em hexanos com 0,1% de hidróxido de amônio adicionados à mistura. Os dois principais isolados foram recuperados da coluna. O produto menos polar, 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(dimetilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,247 g, 0,405 mmol, 23,5% de produção) foi recuperado como uma espuma branca. O isolado mais polar, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-3a-(metilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,5 g, 0,807 mmol, 46,8% de produção), foi recuperado como um sólido branco. LCMS do isolado menos polar: m/e 572,6 (M + H)+, 2,03 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,96 - 7,92 (m, 2 H), 7,23 - 7,19 (m, 2 H), 5,31 - 5,29 (m, 1 H), 4,71 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J= 2,3,
1,3 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,86 (td, J= 11,2, 6,1 Hz, 1 H), 2,34 - 2,24 (m, 7H), 2,12 (dd, J= 17,1,6,5 Hz, 1 H), 2,04 - 1,80 (m, 5H), 1,70 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,74 - 0,85 (m, 15H). LCMS do isolado mais polar: m/e 558,6 (M + H)+, 2,04 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) = 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J= 6,1, 1,6 Hz, 1 H), 4,72 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,60 (td, J= 10,9,
5,8 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,11 (dd, J= 17,2, 6,1 Hz, 1 H), 2,03 - 1,91 (m, 2 H), 1,88 - 1,79 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 1,69 - 0,91 (m, 20H).
[00845] Etapa 2. A saponificação dos isolados foi realizada inde
21245392v1
293/495 pendentemente:
[00846] Exemplo 176: Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(metilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, HCI. A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(metilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (88 mg, 0,158 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado NaOH (1M) (1 mL, 1,000 mmol). A mistura foi aquecida para 75Ό durante 17 h em seguida foi resfriada para rt e foi acidificada com 3 mL de HCI a 1 N. Os sólidos formados em repouso e foram coletados por filtração e foram lavados com água. Os sólidos foram dissolvidos e foram purificados por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 40% de metanol em acetato de etila e uma coluna de sílica-gel Thomson de 25 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida em seguida foram novamente dissolvidas em diclorometano e metanol e foram filtradas através de um tampão de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(metilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, HCI (40 mg, 0,065 mmol, 41% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 544,5 (M + H)+, 1,79 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ = 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,27 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,34 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 2,85 - 2,77 (m, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H),
21245392v1
294/495
2,24-0,95 (m, 22H).
[00847] Exemplo 177: Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(dimetilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. A uma suspensão de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(dimetilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (100 mg, 0,164 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml_) foi adicionado NaOH a 1 N (1 ml_, 1,000 mmol) e a mistura foi aquecida para 70Ό. Após 3,75 h a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi diluída com 2 ml_ de MeOH e em seguida HCI a 1 N (6 ml_) foi adicionado. Os sólidos que se formaram foram coletados por filtração e foram lavados com água. Os sólidos foram dissolvidos em dioxano e metanol e foram purificados por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(dimetilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (45 mg, 0,077 mmol, 46,6% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 558,3 (M + H)+, 2,28 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 8,04 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 5,37 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 4,92 (1 H, s), 4,77 (1 H, s), 3,08 (7 H, br. s.), 1,80 (3 H, s), 1,22 (3 H, s), 1,18 (3 H, s), 1,09 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 1,00 (3 H, s), 0,98 - 2,46 (22 H, m).
Exemplo 178 [00848] Preparação de ácido 421245392v1
295/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(acetil(2-(1,1 dióxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11apentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
est o Base de Hunig I u \ 1.DMAP, AcCI, —1?
yAyy ° DCE’ 50C .yjyyjj H 2. NaOH(1N), 1,4-dioxano, rt I I I I H
ZyB^ HOyO^^
O0 [00849] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(acetil(2-(1,1 dióxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11apentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00850] A uma solução de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-dióxido-4tiomorfolinil)acetil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametil2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,05 g, 0,071 mmol) em dicloroetano (1 mL) e base de Hunig (0,062 mL, 0,355 mmol) foi adicionado cloreto de acetila (0,020 mL, 0,284 mmol). A mistura foi aquecida para 50Ό. Após aquecer a mistura durante 71,2 5 h, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi diretamente carregada sobre uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g e foi purificada por cromatografia rápida Biotage usando um gradiente de 0 -5% de MeOH em diclorometano. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(acetil(2-(1,1dióxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11apentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b
21245392v1
296/495 octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (40 mg, 0,054 mmol, 75%) como uma película incolor clara. LCMS: m/e 747,5 (M + H)+, 2,26 min (método 2).
[00851] Etapa 2. A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(acetil(2-(1,1 dióxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11apentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (40 mg, 0,054 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH (1N) (0,27 mL, 0,27 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16,5 h em seguida foi purificada diretamente por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(acetil(2-(1,1 dióxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11apentametil-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (14 mg, 0,018 mmol, 33%) como um sólido branco. LCMS: m/e 733,5 (M + H)+, 1,96 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,23 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,85 (br. s., 1 H), 4,68 (br. s., 1 H), 3,65 (br. s., 2 H), 3,40 - 3,04 (m, 8H), 2,97 2,46 (m, 4 H), 1,74 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,03 - 0,98 (m, 9H), 0,95 (br. s., 3 H), 0,89 (br. s., 3 H), 2,20 - 0,71 (m, 21 H).
Exemplo 179 [00852] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2fluoroetil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
297/495
[00853] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoroetil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00854] A um frasconete selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (0,075 g, 0,129 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (0,036 g, 0,258 mmol). A mistura foi diluída com DMF (1 mL) e 1-fluoro-2-iodoetano (0,032 ml, 0,388 mmol) foi adicionado. O frasconete foi selado e a mistura foi aquecida para 75Ό durante 26 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi diluída com 3 mL de tiossulfato de sódio aquoso saturado e foi extraída com diclorometano (3x4 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, o agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno e foi carregado sobre uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g e foi purificado por cromatografia rápida Biotage usando um gradiente de 0 - 15% de acetato de etila em hexanos com 0,1% de hidróxido de amônio adicionados à mistura. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2
21245392v1
298/495 fluoroetil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,062 g, 0,103 mmol, 80% de produção) como uma espuma branca. LCMS: m/e 590,6 (M + H)+, 2,05 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) 7,94 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,21 (d, J= 8,28 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J= 2,01,6,27 Hz, 1 H), 4,73 (d, J= 2,01 Hz, 1 H), 4,58-4,64 (m, 2 H), 4,50 (t, J= 4,89 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,57-2,85 (m, 3 H), 2,11 (dd, J= 6,40, 17,19 Hz, 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,86-2,05 (m, 21 H).
[00855] Etapa 2. A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-fluoroetil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,059 g, 0,100 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado NaOH (1 N) (0,5 mL, 0,500 mmol). A mistura foi aquecida para 850 durante 15, 25 h, foi resfriada para rt, em seguida foi diluída com metanol e 1,4-dioxano e foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-((2fluoroetil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (29,2 mg, 0,048 mmol, 48,2% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 576,6 (M + H)+, 1,74 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, ácido acético d4) δ 7,99 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 4,77 Hz, 1 H), 4,73-4,99 (m, 3 H), 4,70 (s, 1 H), 3,41-3,73 (m, 2 H), 2,83-2,94 (m, 1 H), 1,73 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,82-2,27 (m, 22H).
21245392v1
299/495
Exemplo 180 [00856] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(etilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
[00857] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(etilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00858] A um frasconete selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (0,075 g, 0,129 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (0,036 g, 0,258 mmol). A mistura foi diluída com DMF (1 mL) e iodoetano (0,031 mL, 0,388 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 75Ό durante 23 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi diluída com 1 mL de DMF e mais iodoetano (0,031 mL, 0,388 mmol) foi adicionado à mistura. O frasconete foi selado e aquecido para 75Ό du rante 24 h, em seguida foi concentrado sob pressão reduzida e foi adsorvido em sílicagel. A mistura foi purificada por cromatografia rápida usando um gradi
21245392v1
300/495 ente de 0 - 25% de EtOAc em hexanes com 0,1% de hidróxido de amônio adicionados e uma coluna de silica-gel Thomson de 12 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(etilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,039 g, 0,065 mmol, 50,1% de produção) como uma espuma branca. LCMS: m/e 572,7 (M + H)+, 2,16 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,94 (d, J= 8,28 Hz, 2 H), 7,21 (d, J= 8,53 Hz, 2 H), 5,30 (dd, J= 1,76, 6,27 Hz, 1 H), 4,73 (d, J= 2,51 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J= 1,38, 2,38 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,62 (dt, J = 5,40, 10,98 Hz, 1 H), 2,38-2,53 (m, 2 H), 2,11 (dd, J = 6,40, 17,19 Hz, 1 H), 1,88-2,03 (m, 3 H), 1,83 (dd, J = 7,78, 12,55 Hz, 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,11 (t, J= 7,03 Hz, 3 H), 0,99 (s, 6 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,91-1,74 (m, 17H). [00859] Etapa 2. A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(etilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,037 g, 0,065 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi adicionado NaOH (1N) (0,3 mL, 0,300 mmol). A mistura foi aquecida para 75Ό durante 18, 5 h em seguida foi resfriada para rt, foi diluída com metanol e 1,4-dioxano, foi filtrada através de um tampão de lã de vidro e foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(etilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392v1
301/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (0,023 g, 0,040 mmol, 61,2% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 558,6 (M + H)+, 1,77 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, ácido acético d4) δ 7,99 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,23 (q, J= 7,11 Hz, 2 H), 2,81-2,92 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,40 (t, J= 7,15 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,83-2,24 (m, 22H).
Exemplo 181
Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,1 1 aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-(isobutilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00860] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(isobutilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila. A um frasconete selável contendo 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (0,075 g, 0,129 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (0,036 g, 0,258 mmol). A mistura foi diluída com DMF (1 mL) e iodeto de isobutila (0,045 mL, 0,388 mmol) foi adicionado. O frasconete foi selado e a mistura foi a
21245392v1
302/495 quecida para 75Ό durante 23 h, em seguida a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. LC/MS mostrou formação do produto esperado, porém o material de partida ainda restou. À mistura foi adicionado mais iodeto de isobutila (0,045 ml_, 0,388 mmol) e o frasconete foi selado e aquecido para 75Ό durante 48 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente em seguida foi diluída com 5 ml_ de água. Os sólidos que se formaram foram coletados por filtração em seguida foram lavados com água para fornecer o produto esperado, 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(isobutilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (53 mg, 0,075 mmol, 58,1% de produção) como um sólido amarelo claro. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. LCMS: m/e 600,6 (M + H)+, 2,14 min (método 2).
[00861] Etapa 2. A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(isobutilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (52 mg, 0,087 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml_) foi adicionado NaOH (1N) (0,3 ml_, 0,300 mmol). A mistura foi aquecida para 75Ό durante 67 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi diluída com 1,4-dioxano e metanol, foi filtrada através de um tampão de lã de vidro, e foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(isobutilamino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (25,2 mg, 0,041 mmol, 47,1% de
21245392v1
303/495 produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 586,6 (M + H)+, 1,85 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, ácido acético d4) δ 8,00 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,15 (dd, J = 5,02, 12,05 Hz, 1 H), 2,882,98 (m, 1 H), 2,78 (dd, J = 9,03, 11,80 Hz, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,09 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,01 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,83-2,31 (m, 23 H).
Exemplo 182 [00862] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((3,3,3-trifluoropropil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta [a]crisen-9-il)benzoico
OH [00863] Etapa
Preparação de
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((3,3,3-trifluoropropil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00864] A um frasconete selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (0,075 g, 0,129 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (0,036 g, 0,258 mmol). A
21245392v1
304/495 mistura foi diluída com DMF (1 mL) e 1-iodo-3,3,3-trifluoropropano (0,045 mL, 0,388 mmol) foi adicionado. O frasconete foi selado e a mistura foi aquecida para 75Ό durante 23 h em segu ida foi resfriada para rt. LC/MS mostrou uma mistura de material de partida e produto. Mais 0,045 mL de 1-iodo-3,3,3-trifluoropropano foi adicionado e a mistura e foi aquecida para 75Ό durante 48 h em segui da foi resfriada para rt. LC/MS mostrou mais progressão, porém a reação ainda não foi concluída. Mais 0,045 mL de 1-iodo-3,3,3-trifluoropropano foi adicionado e a mistura foi aquecida para 75Ό durante 71 h, em seguida foi resfriada para rt e foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi adsorvida em sílica-gel e foi purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 15% de EtOAc em hexanos com 0,1% de hidróxido de amônio adicionados à mistura e uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((3,3,3-trifluoropropil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,032 g, 0,044 mmol, 34,1% de produção) como uma espuma branca. LCMS: m/e 640,6 (M + H)+, 2,15 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ 7,92 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 7,19 (d, J= 8,24 Hz, 2 H), 5,28 (dd, J= 1,53, 6,10 Hz, 1 H), 4,70 (d, J= 1,83 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,602,73 (m, 2 H), 2,56 (dt, J = 5,34, 10,91 Hz, 1 H), 2,21-2,32 (m, 2 H), 2,09 (dd, J= 6,41, 17,09 Hz, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0,98 (s, 6 H), 0,92 (s, 3 H), 0,92 (br. s., 3 H), 0,84-2,01 (m, 21 H).
[00865] Etapa 2. A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((3,3,3-trifluoropropil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
21245392v1
305/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,032 g, 0,050 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml_) foi adicionado NaOH (1N) (0,2 ml_, 0,200 mmol). A mistura foi aquecida para 75Ό durante 22, 5 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi diluída com metanol, foi filtrada através de um tampão de lã de vidro e foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((3,3,3-trifluoropropil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (0,022 g, 0,033 mmol, 66,8% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 626,6 (M + H)+, 1,87 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, ácido acético d4) δ7,99 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 4,77 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,36-3,51 (m, 2 H), 2,81-2,97 (m, 3 H), 2,12-2,28 (m, 4 H), 1,72 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,82-2,11 (m, 18H).
Exemplo 183 [00866] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-dimetiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
306/495
[00867] Etapa 1. Preparação de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(((9H-fluoren-9il)metóxi)carbonil)tioureído)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00868] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila, HCI (2 g, 3,45 mmol) em DCM (50 ml_) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (3,00 ml_,
21245392v1
307/495
17,23 mmol) e Fmoc-isotioisocianato (1,939 g, 6,89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 h, a reação foi lavada com HCI a 0,1 N (50 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para cerca de 30 mL de DCM e tratada com MeOH (100 mL). A mistura foi concentrada para remover todo o DCM até aproximadamente 50 mL de MeOH restar. O precipitado amarelo resultante foi filtrado e lavado com MeOH. O produto sólido foi salvado e o filtrado líquido foi concentrado para efetuar mais precipitação. O sólido resultante foi isolado por filtração e lavado com MeOH. O produto sólido combinado foi secado em um forno a vácuo a 500 para fornecer 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(3-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)tioureído)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (2,52 g, 3,05 mmol, 89% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,84 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,82 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 7,64 (t, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,38 (tt, J= 1,5, 7,4 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,33 - 5,27 (m, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,58 - 4,53 (m, 2 H), 4,29 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,39 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 8,2, 12,8 Hz, 1 H), 2,50 (dt, J= 5,3, 10,8 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 1,98 - 1,88 (m, 1 H), 1,87 - 1,77 (m, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,70 (d, J =
17.4 Hz, 1 H), 1,54 - 1,42 (m, 8 H), 1,41 - 1,29 (m, 3 H), 1,24 (d, J =
10.4 Hz, 1 H), 1,19 - 1,10 (m, 2 H), 1,05 (s, 3 H), 1,00 (s, 6 H), 0,94 (s, 6 H).
[00869] Etapa 2. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-tioureído21245392v1
308/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00870] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(((9H-fluoren-9il)metóxi)carbonil)tioureído)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (2,51 g, 3,04 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado piperidina (1,502 mL, 15,21 mmol). A mistura reacional marrom resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi concentrada e triturada com MeOH para fornecer produto sólido branco e aduto de fulveno. Este material foi em seguida novamente dissolvido em DCM quente e deixado resfriar para rt. O precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com DCM frio. O filtrado líquido foi concentrado e mais precipitado branco foi filtrado. O produto sólido branco combinado foi secado em um forno a vácuo. O filtrado líquido foi concentrado e carregado sobre uma coluna de SiO2 (90 g) e eluído com DCM (1L) para remover subproduto de mancha de ponto de topo em seguida o produto desejado foi eluído com 97:3 de DCM:MeOH. Após secar em um forno a vácuo todo o produto sólido foi combinado para fornecer 4-((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-tioureído-2, 3, 3a, 4, 5, 5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (1,7 g, 2,82 mmol, 93% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 603,5 (M + H)+, 2,51 min (método 1). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,94 (d,
21245392v1
309/495
J = 7,9 Hz, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,07 (br. s., 1 H), 5,94 (br. s., 1 H), 5,34 - 5,28 (m, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 4,68 (br. s., 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,17 - 2,02 (m, 2 H), 1,85 - 1,74 (m, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,67 (br. s., 1 H), 1,60 - 1,38 (m, 10 H), 1,35 1,35 (m, 1 H), 1,27 - 1,17 (m, 2 H), 1,13 (s, 4 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,95 (br. s., 3 H), 0,94 (br. s., 3 H), 0,91 - 0,90 (m, 1 H). 13C RMN (126MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 182,0, 167,4, 148,8, 148,4, 146,4, 130,2, 128,6, 128,0, 124,0, 111,0, 66,8, 53,5, 53,0, 52,1, 50,3, 49,5, 46,8, 42,0, 41,8, 40,6, 37,9, 37,6, 36,4, 34,2, 33,5, 29,7, 29,5, 29,5, 27,6, 25,1,21,3, 21,1, 19,8, 19,4, 16,5, 15,9, 14,6.
[00871] Etapa 3. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-dimetiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00872] A
O solução uma de
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-tioureído2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (150 mg, 0,249 mmol) em DMF (5 ml_) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,173 ml_, 0,995 mmol) e 3-bromobutan-2-ona (56,4 mg, 0,373 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 18 h, a mistura de reação foi vertida em um funil separatório contendo H2O (10 ml_) e extraída com EtOAc (50 ml_). A camada orgânica foi lavada com sal
21245392v1
310/495 moura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para sólido branco. O material foi novamente dissolvido em DCM (5 mL) e MeOH foi adicionado para efetuar a precipitação. A mistura foi concentrada para remover a maior parte de DCM e o precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com MeOH frio, e secado em um forno a vácuo para fornecer 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5dimetiltiazol-2-ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (121 mg, 0,175 mmol, 70,5% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 655,3 (M + H)+, 2,72 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ
7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,31 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,76 (br. s., 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,11 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,07 - 1,96 (m, 1 H), 1,80 - 1,65 (m, 6 H), 1,57 - 1,36 (m, 8 H), 1,35 - 1,27 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 1,17-1,11 (m, 1 H), 1,09 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,94 (s, 6 H).
[00873] Etapa 4. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-dimetiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA.
[00874] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-dimetiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392v1
311/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (107 mg, 0,163 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de litio (20,57 mg, 0,490 mmol) em água (1,000 mL). A reação foi aquecida para 75Ό durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada, novamente dissolvida em MeOH (2 mL) e THF (1 mL) filtrados e foi em seguida injetada (2 injeções) em HPLC de fase reversa para purificação usando método 3 de HPLC Prep. para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-dimetiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (58,3 mg, 0,073 mmol, 44,4% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 641,3 (M + H)+, 2,51 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 10,10 (s, 1 H), 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,33 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 2,97 (dt, J= 5,2, 11,0 Hz, 1 H), 2,48 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 2,32 - 2,25 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,16 (dd, J= 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,03 - 1,89 (m, 1 H), 1,89 - 1,79 (m, 2 H), 1,74 (s, 3 H), 1,71 (br. s., 1 H), 1,60 - 1,34 (m, 11 H), 1,26 - 1,19 (m, 1 H), 1,12 (d, J= 13,4 Hz, 1 H), 1,06 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). 13C RMN (126MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 171,0, 164,9, 149,8, 148,9, 146,2, 132,4, 130,3, 129,2, 127,0, 124,4, 117,7, 111,4, 110,7, 68,1, 53,1, 50,3, 49,8, 45,4, 41,9, 40,8, 37,6, 36,5, 36,4, 33,8, 33,1, 29,6, 27,3, 25,3, 21,2, 19,9, 19,6, 16,5, 15,7, 14,5, 11,4, 10,8.
Exemplos 184 A e 184B [00875] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-etiltiazol-2-il)(2oxobutil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392v1
312/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-etiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
[00876] Etapa 1. Preparação de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-etiltiazol-2-il)(2oxobutil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-etiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
21245392v1
313/495 [00877] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-tioureído2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (158 mg, 0,262 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,183 mL, 1,048 mmol) e 1-bromobutan-2-ona (0,042 mL, 0,393 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi vertida em H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em DCM e tratado com MeOH para efetuar a precipitação. A mistura foi concentrada para remover todo o DCM e o precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com MeOH. O produto foi secado em um forno a vácuo para fornecer uma mistura de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-etiltiazol-2-il)(2oxobutil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-etiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila como um sólido branco em produção quantitativa (173 mg, 0,264 mmol). LC/MS: m/e 725,4 (M + H)+, 2,70 min e m/e 655,3 (M + H)+, 2,95 min (método 9), respectivamente. HPLC analítica de fase reversa mostrou relação de produto maior com rt = 23,45 min (m/e 655,3 (M + H)+) para produto menor com rt = 26,86 min (m/e 725,4 (M + H)+) de 82%:18% (usando método de HPLC analítico 1).
[00878] Etapa 2. Preparação de ácido 4
21245392V1
314/495 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-etiltiazol-2-il)(2oxobutil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA e ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-etiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA.
[00879] A uma mistura de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-etiltiazol-2-il)(2oxobutil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-etiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de Li . Η Ο . H2O (32,7 mg, 0,779 mmol) em água (1,50 mL). A reação foi aquecida para 75Ό dura nte 6 h. A mistura de reação foi concentrada, novamente dissolvida em MeOH (2 mL) e THF (1 mL) filtrados e foi em seguida injetada (2 injeções) em HPLC de fase reversa para purificação usando método 3 de HPLC Prep. para fornecer ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((4-etiltiazol-2-il)(2-oxobutil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1
21245392V1
315/495 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11 b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (22,3 mg, 0,027 mmol, 10,31% de produção) e ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-etiltiazol-2ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (91,7 mg, 0,118 mmol, 45,4% de produção) ambos como um sólido branco.
[00880] Exemplo 184A: LC/MS: m/e 711,4 (M + H)+, 2,45 min (método 11), 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,14 (br. s., 1 H), 7,97 (d, J =7,9 Hz, 2 H), 7,21 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,56 - 6,45 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 5,26 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 5,16 (d, J= 19,5 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,67 (br. s., 1 H), 3,11 - 2,98 (m, 1 H), 2,89 - 2,77 (m, 1 H), 2,73 - 2,61 (m, 2 H), 2,54 - 2,47 (m, 1 H), 2,43 (dd, J =7,6, 16,2 Hz, 1 H), 2,30 - 2,22 (m, 1 H), 2,21 - 2,11 (m, 1 H), 2,11 - 1,98 (m, 2 H), 1,95 - 1,87 (m, 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,63 (d, J = 16,2 Hz, 2 H), 1,51 (d, J = 11,0 Hz, 2 H), 1,48 - 1,37 (m, 6 H), 1,34 - 1,25 (m, 6 H), 1,23 - 1,19 (m, 1 H), 1,16 (t, J =7,2 Hz, 3 H), 1,11 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 1,00 (br. s., 3 H), 0,99 (br. s., 3 H), 0,96 (br. s., 6 H), 0,95 (br. s., 2 H). 13C RMN (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 203,2, 170,6, 167,1, 149,4, 148,6, 146,3,
144,3, 130,2, 129,1, 127,8, 124,6, 110,7, 100,1, 70,7, 55,2, 53,0, 50,7,
49.4, 44,3, 42,0, 41,8, 40,7, 37,6, 36,4, 36,3, 33,6, 33,4, 32,7, 29,6,
29.4, 27,3, 27,2, 25,2, 21,5, 21,2, 20,7, 19,8, 19,7, 16,5, 15,5, 14,5,
10.8, 7,3.
[00881] Exemplo 184B: LC/MS: m/e 641,3 (M + H)+, 2,51 min (método 11), 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 10,17 (s, 1 H), 8,02 (d, J =8,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J =8,2 Hz, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 5,33 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 2,97 (dt, J= 5,0, 11,1 Hz, 1 H), 2,71 (dq, J = 0,9, 7,5 Hz, 2 H), 2,53 - 2,45 ( m, 1 H), 2,32 (dd, J =
7.8, 13,0 Hz, 1 H), 2,26 (dt, J = 2,9, 12,1 Hz, 1 H), 2,16 (dd, J = 6,3,
21245392V1
316/495
17,2 Hz, 1 Η), 2,05 - 1,92 (m, 1 Η), 1,90 - 1,79 (m, 2 Η), 1,74 (s, 3 Η),
I, 69 (d, J = 16,8 Hz, 1 Η), 1,60 - 1,35 (m, 11 Η), 1,30 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 1,23 (dd, J = 4,1,9,6 Hz, 1 H), 1,13 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 1,06 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H). 13C RMN (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 171,5, 167,1, 163,3, 163,0, 149,8,
148.8, 146,2, 144,6, 130,3, 129,3, 127,1, 124,4, 117,5, 115,2, 110,8,
98,3, 68,3, 53,1, 50,3, 49,7, 45,4, 41,9, 40,8, 37,6, 36,5, 36,4, 33,8,
32.8, 29,6, 27,3, 27,1, 25,3, 21,7, 21,2, 19,8, 19,6, 16,5, 15,7, 14,5,
II, 8.
Exemplo 185 [00882] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-terc-butiltiazol2-ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00883] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-terc-butiltiazol2-ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato.
21245392V1
317/495
[00884] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-tioureído2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (150 mg, 0,249 mmol) em DMF (3 ml_) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,217 ml_, 1,244 mmol) e 1-bromopinacolona (0,056 ml_, 0,373 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após 18 h, a mistura de reação foi vertida em um funil separatório contendo H2O (5 ml_) e extraída com EtOAc (50 ml_). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para sólido branco. O material foi novamente dissolvido em DCM (3 ml_), lavagem de MeOH adicionada e concentrada para remover a maior parte do DCM. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com MeOH frio, e secado em um forno a vácuo para fornecer 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-terc-butiltiazol2-ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (154,0 mg, 0,225 mmol, 91% de produção) como um sólido branco. LC/MS: m/e 683,4 (M + H)+, 2,88 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 5,31 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,72 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 2,68 - 2,62 (m, 1 H), 2,55 (dd, J = 8,1, 12,7 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,07 - 1,98 (m, 1 H), 1,92 - 1,83 (m, 1 H), 1,82 - 1,76 (m, 1 H), 1,74 (s, 3 H), 1,73 - 1,66 (m,
21245392V1
318/495
Η), 1,61 (s, 1 Η), 1,57 - 1,49 (m, 3 Η), 1,49 - 1,40 (m, 4 Η), 1,40 1,31 (m, 3 Η), 1,29 (s, 9 Η), 1,27 - 1,21 (m, 1 Η), 1,18 - 1,12 (m, 1 Η), 1,10 (s, 3 Η), 1,04 (s, 3 Η), 1,01 (s, 3 Η), 0,95 (s, 6 Η).
[00885] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-terc-butiltiazol2-ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA.
[00886] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-terc-butiltiazol2-ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (139 mg, 0,204 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (25,6 mg, 0,611 mmol) em água (1 mL). A reação foi aquecida para 75Ό durante 6 h. A mistura de reação foi con centrada, novamente dissolvida em MeOH (2 mL) e THF (1 mL) filtrados e foi em seguida injetada (2 injeções) em HPLC de fase reversa para purificação usando método 3 de HPLC Prep. para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-terc-butiltiazol2-ilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (49,3 mg, 0,059 mmol, 28,8% de produção) como um sólido branco. LC/MS: m/e 669,4 (M +
21245392V1
319/495
H)+, 2,61 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 5,33 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,52 (s, 1 H), 3,03 (dt, J = 5,0, 10,9 Hz, 1 H), 2,54 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 2,34 (dd, J= 8,1, 12,7 Hz, 1 H), 2,31 - 2,22 (m, 1 H), 2,16 (dd, J = 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 2,09 1,96 (m, 1 H), 1,92 - 1,80 (m, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 1,69 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 1,58 (br. S., 1 H), 1,53 - 1,42 (m, 8 H), 1,39 (s, 9 H), 1,28 (s, 2 H), 1,23 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 1,13 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 1,08 (s, 4 H), 1,04 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,95 (br. S., 3 H), 0,95 (br. S., 3 H). 13C RMN (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 170,9, 167,4, 151,7, 149,5,
148.3, 145,6, 129,9, 128,8, 126,5, 124,0, 110,5, 96,6, 68,0, 52,7, 50,0,
49.3, 44,9, 41,5, 41,5, 40,3, 37,2, 36,1, 36,0, 33,5, 33,4, 32,3, 29,2,
29,2, 28,5, 27,0, 26,8, 24,9, 20,8, 20,7, 19,4, 19,3, 16,1, 15,4, 14,1.
Exemplo 186 [00887] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)amino)1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
320/495
[00888] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)amino)1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00889] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-tioureído2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (150 mg, 0,249 mmol) em DMF (3 ml_) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,217 ml_, 1,244 mmol) e 2-bromo-1-(tiofen-3-il)etanona (77 mg, 0,373 mmol). A
21245392V1
321/495 mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após 18 h, a mistura de reação foi vertida em um funil separatório contendo H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para sólido branco. O material foi novamente dissolvido em DCM (3 mL). MeOH foi adicionado e a mistura foi concentrada para remover a maior parte de DCM. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com MeOH frio, e secado em um forno a vácuo para fornecer uma mistura de 4:1 de (como determinado por integração de HPLC) 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR, 13bR)-5a, 5b, 8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)amino)1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (134 mg, 82% de produção) como sólido branco. LC/MS: m/e 709,3 (M + H)+, 3,62 min e m/e 833,3 (M + H)+, 2,63 min (método 9), respectivamente. HPLC analítica de fase reversa mostrou relação de produto maior com rt = 16,04 min (m/e 709,3 (M + H)+) para produto menor com rt = 15,42 min (m/e 833,3 (M + H)+) produto de 80%:20% (usando método de HPLC analítico 2).
[00890] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)amino)
21245392V1
322/495
1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA.
[00891] A uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (119,36 mg, 0,168 mmol) e 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-3a-((2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)(4-(tiofen-3il)tiazol-2-il)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (29,84 mg, 0,036 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de litio (25,4 mg, 0,606 mmol) em água (1 mL). A reação foi aquecida para 75Ό durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada, novamente dissolvida em MeOH (2 mL) e THF (1 mL) filtrados e foi em seguida injetada (2 injeções) em HPLC de fase reversa para purificação usando método 3 de HPLC Prep. para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (110,7 mg, 0,134 mmol, 80% de produção) e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(tiofen-3-il)etil)(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)amino)
21245392V1
323/495
1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (13,4 mg, 0,016 mmol, 9,52% de produção).
[00892] Exemplo 186: LC/MS: m/e 695,3 (M + H)+, 2,92 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-® δ 8,12 (br. s., 1 Η), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η), 7,42 - 7,39 (m, 1 Η), 7,38 - 7,36 (m, 1 Η), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η), 6,52 (s, 1 Η), 5,33 (d, J = 4,6 Hz, 1 Η), 4,86 (s, 1 Η), 4,71 (s, 1 Η), 3,04 (dt, J = 5,0, 11,1 Hz, 1 H), 2,58 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 2,39 (dd, J = 7,9, 12,8 Hz, 1 H), 2,33 - 2,25 (m, 1 H), 2,15 (dd, J = 6,4, 17,1 Hz, 1 H), 2,06 - 1,98 (m, 1 H), 1,92 - 1,82 (m, 2 H), 1,76 (s, 3 H), 1,70 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 1,64- 1,56 (m, 1 H), 1,55- 1,47 (m, 5 H), 1,46 - 1,37 (m, 5 H), 1,23 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 1,15 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 1,06 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). 13C RMN (126 MHz, CLOROFÓRMIO-® δ 171,2, 167,1, 163,3, 149,3, 148,5, 145,9, 129,9, 128,8, 127,0, 126,9, 124,7, 124,4, 123,9, 117,4,
115.1, 110,4, 98,1, 68,0, 52,6, 50,0, 49,3, 45,0, 41,6, 41,5, 40,4, 37,2,
36,2, 36,0, 33,4, 32,6, 29,2, 29,2, 27,0, 26,9, 24,9, 20,8, 19,5, 19,2,
16.1, 15,3, 14,1.
[00893] Exemplo 186A: LC/MS: m/e 818,4 (M + H)+, 2,50 min (método 11).
Exemplos 187 e 187 A [00894] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)amino)1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
324/495
[00895] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)amino)1-(prop-1-60-241)-2,3,33,4,5,53,50,6,7,73,8,11,11a,11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00896] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-tioureído21245392V1
325/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (150 mg, 0,249 mmol) foram adicionados A/,A/-diisopropiletilamina (0,217 mL, 1,244 mmol) e bromidrato de 2-bromo-1-(piridin-2-il)etanona (116 mg, 0,373 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após 18 h, a mistura de reação foi vertida em um funil separatório contendo H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para sólido marrom. O material foi novamente dissolvido em DCM (3 mL), MeOH foi adicionado e a mistura resultante foi concentrada para remover a maior parte de DCM. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com MeOH frio, e secado em um forno a vácuo para fornecer uma mistura de 91:9 (como determinado por integração de HPLC) de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(piridin-2-il)tiazol-2ilamino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)amino)1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (137 mg, 76,57% de produção) como sólido marrom. LC/MS: m/e 704,3 (M + H)+, 3,72 min e m/e 823,4 (M + H)+, 2,56 min (método 9), respectivamente. HPLC analítica de fase reversa mostrou relação de produto maior com rt = 22,43 min (m/e 704,3 (M + H)+) para produto menor com rt = 23,61 min (m/e 823,4 (M + H)+) produto de 91 %:9% (usando método de HPLC analítico 1).
[00897] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)-3a-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilamino)21245392V1
326/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)amino)1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA.
[00898] A uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (117,66 mg, 0,167 mmol) e 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)(4-(piridin-2il)tiazol-2-il)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (19,6 mg, 0,024 mmol) em THF (3 ml_) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de litio (25,2 mg, 0,602 mmol) em água (1 ml_). A reação foi aquecida para 75Ό durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada, novamente dissolvida em MeOH (2 ml_) e THF (1 ml_) filtrados e foi injetada em HPLC de fase reversa para purificação usando método 3 de HPLC Prep. para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(4-(piridin-2-il)tiazol-2-ilamino)21245392V1
327/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (70,2 mg, 0,085 mmol, 50,7% de produção) e ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)(4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)amino)1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, TFA (10,3 mg, 0,011 mmol, 6,86% de produção).
[00899] Exemplo 187: LC/MS: m/e 690,3 (M + H)+, 2,53 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,67 (br. s., 1 H), 8,73 (td, J =0,9, 5,0 Hz, 1 H), 8,14 (d, J =7,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,96 (dt, J= 1,7, 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,40 (ddd, J = 0,9, 4,9, 7,6 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 2,99 (dt, J= 4,9, 11,0 Hz, 1 H), 2,64 2,58 (m, 1 H), 2,41 (dd, J = 8,1, 12,7 Hz, 1 H), 2,23 (dt, J = 3,1, 12,1 Hz, 1 H), 2,16 (dd, J= 6,3, 17,2 Hz, 1 H), 2,06 - 2,00 (m, 1 H), 1,90 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 1,85 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 1,76 (s, 3 H), 1,70 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 1,64 - 1,55 (m, 1 H), 1,55 - 1,39 (m, 9 H), 1,30 - 1,21 (m, 1 H), 1,17 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 1,08 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H). 13C RMN (126 MHz, CLOROFÓRMIOd) δ 170,8, 167,4, 149,3, 148,4, 146,3, 145,9, 141,1, 138,6, 129,9, 128,8, 126,8, 123,9, 123,9, 121,2, 110,4, 104,8, 77,3, 68,1, 52,6, 49,9,
49,3, 45,2, 41,6, 41,5, 40,4, 37,2, 36,5, 36,0, 33,3, 32,7, 29,2, 29,2, 26,9, 24,9, 20,8, 19,4, 19,2, 16,1, 15,4, 14,2.
[00900] Exemplo 187A: LC/MS: m/e 809,5 (M + H)+, 2,38 min (método 11).
Exemplo 188 [00901] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-2-ilamino)etilamino)21245392V1
328/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
OH [00902] Em urn frasconete de 1,77 g (1 dracma) sob nitrogênio foram combinados (2R)-1-[(1 R)-1-[bis(1,1 -dimetiletil)fosfino]etil]-2(dicicloexilfosfino)ferroceno (CAS# 158923-11-6) (2,101 mg, 3,79 pmol), acetato de paládio (II) (0,851 mg, 3,79 pmol) e DME seco (0,5 ml). Os conteúdos do frasconete foram agitados durante 10 min, e foram em seguida adicionados todos de uma vez a uma mistura separada de 2-bromopiridina (0,012 g, 0,076 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,032 g, 0,333 mmol) em DME seco (0,5 ml_) contida em um frasconete separado de 1,77 g (1 dracma). A mistura resultante foi deixada agitar muito brevemente (1 min) antes de TBDMSCI (0,025 g, 0,167 mmol) ser adicionado. O frasconete foi agitado brevemente, e sal de bis HCI de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2aminoetilamino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,050 g, 0,076 mmol) foi adicionado em uma porção. Um exotermo suave resultou na adição final. A mistura foi aquecida para 110 °C durante 15 min. LCMS indicou consumação essencialmente completa de material de partida. À mistura foram adicionados água (0,5 ml_) e metanol (1,5 ml_) e a mistura resultante foi agitada durante 2 dias. Purificação da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 6 forneceu o composto do título (0,0092 g, 13,1% de produção) como um sal de bis TFA em pó bege. LCMS: m/e 650,4 (M + H)+, 3,76
21245392V1
329/495 min (método 16). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 8,01 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,95 - 7,88 (m, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,72 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,23 - 7,16 (m, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,29 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,74 (br. s., 1 H), 3,90 - 3,72 (m, 2 H), 3,23 3,14 (m, 1 H), 2,78 - 2,67 (m, 1 H), 2,17 - 2,04 (m, 2 H), 2,03 - 1,82 (m, 5H), 1,73 (s, 3 H), 1,71-1,66 (m, 1 H), 1,65 - 1,46 (m, 6 H), 1,45 - 1,22 (m, 9H), 1,21 - 1,09 (m, 1 H), 1,06 (s, 3 H), 0,99 (br. s., 3 H), 0,98 (br. s., 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93 (br. s., 3 H), 0,91 - 0,84 (m, J =6,7, 3,4 Hz, 1 H).
Exemplo 189 [00903] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00904] Em urn frasconete de 1,77 g (1 dracma) sob nitrogênio foram combinados (2R)-1-[(1 R)-1-[bis(1,1 -dimetiletil)fosfino]etil]-2(dicicloexilfosfino)ferroceno (CAS# 158923-11-6) (2,101 mg, 3,79 pmol), acetato de paládio (II) (0,851 mg, 3,79 pmol) e DME seco (0,5 ml). Os conteúdos do frasconete foram agitados durante 10 min, e foram em seguida adicionados todos de uma vez a uma mistura separada de 3-bromopiridina (0,014 g, 0,091 mmol) e terc-butóxido de sódio, solução a 2,0 M em THF (0,167 mL, 0,333 mmol) em DME seco (0,333 mL) contida em um frasconete separado de 1,77 g (1 dracma). A mis
21245392V1
330/495 tura resultante foi deixada agitar muito brevemente (1 min) antes de sal de bis HCI de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-(2-aminoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila sólido (0,050 g, 0,076 mmol) ser adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida para 110 °C durante a noite. À mistura foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (6,4 mg, 0,152 mmol) com água (0,2 mL) e metanol (0,5 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 4 dias. Purificação da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 7 forneceu o composto do título (0,0407 g, 57,5% de produção) como um sal de bis TFA em pó bege. LCMS: m/e 650,4 (M + H)+, 2,26 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 7,94 - 7,87 (m, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,77 (dd, J = 8,9,
1.5 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J= 8,9, 5,2 Hz, 1 H), 7,22 - 7,14 (m, 2 H), 5,28 (dd, J= 6,3, 1,7 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,89 - 3,78 (m, 1 H), 3,70 (dt, J= 14,6, 4,5 Hz, 1 H), 3,30 - 3,23 (m, 2 H), 2,85 (td, J =
11.1.5.5 Hz, 1 H), 2,21 - 2,05 (m, 3 H), 2,03 - 1,94 (m, 2 H), 1,94 - 1,85 (m, 1 H), 1,85 - 1,76 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,70 - 1,64 (m, 1 H), 1,64 1,51 (m, 3 H), 1,51 - 1,44 (m, 3 H), 1,43 - 1,20 (m, 6 H), 1,19 - 1,08 (m, 2 H), 1,07 - 1,04 (m, 3 H), 1,04 - 1,00 (m, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,95 0,88 (m, 7H).
Exemplo 190 [00905] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-4-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
331/495
[00906] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto cloridrato de 4bromopiridina (0,018 g, 0,091 mmol) foi usado em lugar de 3bromopiridina, e mais 1,2 equivalentes de terc-butóxido de sódio, solução a 2,0 M em THF (para um total de 5,6 equivalentes, 0,212 mL, 0,424 mmol) foi empregado. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 7 como um sal de bis TFA sólido bege (74 mg, 54% de produção). LCMS: m/e 650,4 (M + H)+, 3,85 min (método 16). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 8,19 7,97 (m, 2 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,06 (br. s., 2 H), 5,28 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,96 3,81 (m, 2 H), 3,31 - 3,19 (m, 2 H), 2,88 - 2,76 (m, 1 H), 2,18 - 2,03 (m, 3 H), 1,97 (dd, J= 10,4, 6,4 Hz, 3 H), 1,83 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,68 (br. s., 1 H), 1,66 - 1,45 (m, 7H), 1,44 - 1,28 (m, 5H), 1,24 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 1,18-1,11 (m, 1 H), 1,09 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H).
Exemplo 191 [00907] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilamino)etilamino)-1 -(prop-1
21245392V1
332/495 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11 b, 12,13,13a, 13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00908] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-bromo-1 -metil-1 H-imidazol (0,015 g, 8,88 μΙ_, 0,091 mmol) foi usado em lugar de 3-bromopiridina. Também, adição de LiOH, água e metanol foi desnecessária para este exemplo, como uma hidrólise de éster ocorreu espontaneamente durante o curso da reação de aminação. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 8 como um sal de bis TFA sólido bege (38,1 mg, 51,5% de produção). LCMS: m/e 653,4 (M + H)+, 3,88 min (método 16). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,83 - 6,79 (m, 1 H), 5,28 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,71 (br. s., 1 H), 3,98 - 3,82 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,25 (br. s., 1 H), 2,89 - 2,78 (m, 1 H), 2,18 - 2,07 (m, 3 H), 2,05 - 1,92 (m, 3 H), 1,90 - 1,79 (m, 1 H), 1,72 (s, 4 H), 1,69 (br. s., 1 H), 1,62 1,54 (m, 3 H), 1,53 - 1,47 (m, 3 H), 1,46 - 1,34 (m, 5H), 1,28 - 1,20 (m,
H), 1,18 - 1,12 (m, 1 H), 1,11 (s, 3 H), 1,09 - 1,03 (m, 4 H), 1,01 (s, 3 H), 0,93 (br. s., 3 H), 0,93 (br. s., 3 H).
Exemplo 192
21245392V1
333/495 [00909] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(fenilamino)etilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00910] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto bromobenzeno (0,014 g, 9,58 μΙ_, 0,091 mmol) foi usado em lugar de 3-bromopiridina. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 7 como um sal de bis TFA sólido bege (29,7 mg, 42% de produção). LCMS: m/e 649,4 (M + H)+, 2,42 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 7,94 - 7,88 (m, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (t, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,20 - 7,15 (m, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,82 (t, J= 7,3 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,27 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,68 - 3,58 (m, 1 H), 3,58 - 3,51 (m, 1 H), 3,25 - 3,17 (m, 2 H), 2,82 (td, J= 11,0, 5,2 Hz, 1 H), 2,18 - 2,05 (m, 2 H), 2,01 - 1,92 (m, 2 H), 1,90 (br. s., 1 H), 1,83 - 1,72 (m, 2 H), 1,71 (s, 3 H), 1,68 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 1,64 - 1,46 (m, 6 H), 1,45 - 1,30 (m, 5H), 1,27 - 1,11 (m, 4 H), 1,10 - 1,02 (m, 2 H), 1,02 - 0,99 (m, 6 H), 0,98 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H).
21245392V1
334/495
Exemplo 193 [00911] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(tiazol-2-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00912] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-bromotiazol (0,015 g, 0,091 mmol) foi usado em lugar de 3-bromopiridina. O produto foi isolado após purificação por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 7 como um sal de bis TFA sólido bege (12,8 mg, 18% de produção). LCMS: m/e 656,4 (M + H)+, 2,38 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 7,91 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,08 (d, J= 3,7 Hz, 1 H), 6,68 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 5,28 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,74 (br. s., 1 H), 3,69 (dd, J= 9,9, 5,3 Hz, 1 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 2,13 (dd, J= 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 2,05 (d, J= 15,0 Hz, 1 H), 2,01 - 1,79 (m, 6 H), 1,73 (s, 4 H), 1,70 - 1,46 (m, 8H), 1,46 1,27 (m, 6 H), 1,27 - 1,22 (m, 2 H), 1,22 - 1,10 (m, 2 H), 1,07 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H).
Exemplo 194
21245392V1
335/495 [00913] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(6-metilpiridazin-3-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00914] Em um frasconete de 1,77 g (1 dracma) sob nitrogênio foram combinados (2R)-1-[(1 R)-1-[bis(1,1 -dimetiletil)fosfino]etil]-2-(dicicloexilfosfino)ferroceno (CAS# 158923-11-6) (2,52 mg, 4,55 pmol), acetato de paládio (II) (1,02 mg, 4,55 pmol) e DME seco (0,5 ml). Os conteúdos do frasconete foram agitados durante 10 min, e foram em seguida adicionados todos de uma vez a uma mistura separada de 3bromo-6-metilpiridazina (0,017 g, 0,100 mmol) e terc-butóxido de sódio, solução a 2,0 M em THF (0,200 ml_, 0,400 mmol) em DME seco (0,500 ml_) contida em um frasconete separado de 1,77 g (1 dracma). A mistura resultante foi deixada agitar muito brevemente (1 min) antes de sal de bis HCI de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-aminoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila sólido (0,060 g, 0,091 mmol) ser adicionado em uma porção. A mistura foi aquecida para 110°C durante a noite. Purificação iterativa da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa primeiro usando método de HPLC preparativa 9 e em seguida novamente purificação por método de HPLC preparativa 10 forneceu o composto do título (0,0070 g, 8,3% de produção) como um sal de bis TFA sólido vítreo branco. LCMS: m/e 665,5
21245392V1
336/495 (Μ + Η)+, 2,22 min (método 11). 1Η RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,49 - 7,42 (m, 1 H), 7,32 - 7,23 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,27 (dd, J = 6,0, 1,4 Hz, 1 H), 4,88 (br. s., 1 H), 4,72 (br. s., 1 H), 3,94 3,84 (m, 1 H), 3,84 - 3,73 (m, 1 H), 3,26 - 3,13 (m, 1 H), 2,84 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,12 (dd, J= 16,9, 6,3 Hz, 1 H), 2,05 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 2,01 - 1,91 (m, 2 H), 1,91 - 1,74 (m, 2 H), 1,70 (s, 3 H), 1,69 - 1,59 (m, 2 H), 1,59 - 1,43 (m, 4 H), 1,43 - 1,28 (m, 4 H), 1,28 1,18 (m, 4 H), 1,18 - 1,06 (m, 2 H), 1,05 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,92 - 0,89 (m, 3 H).
Exemplo 195 [00915] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(2acetamidoetilamino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00916] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(6-metilpiridazin-3-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 4-bromopirimidina (0,016 g, 0,100 mmol) foi usado em lugar de 3-bromo-6-metilpiridazina. A reação não produziu o produto pretendido porém em vez disso, produziu o subproduto composto do título como o maior isolado. Purificação ite
21245392V1
337/495 rativa da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa primeiro usando método de HPLC preparativa 9 e em seguida novamente purificação por método de HPLC preparativa 10 forneceu o composto do título como um sal de mono TFA sólido vítreo branco (7,5 mg, 9,6% de produção). LCMS: m/e 615,5 (M + H)+, 2,42 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 8,18 (s, 1 H), 7,94 - 7,84 (m, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,24 - 7,13 (m, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,27 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,72 (br. s., 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,61 (br. s., 2 H), 3,18 (br. s., 2 H), 2,71 (td, J= 11,1,6,3 Hz, 2 H), 2,12 - 1,92 (m, 6 H), 1,90 - 1,76 (m, 3 H), 1,76 - 1,66 (m, 5H), 1,66 - 1,43 (m, 9H), 1,42 - 1,33 (m, 3 H), 1,24 (br. s., 2 H), 1,17 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,92 (br. s., 3 H).
Exemplo 196 [00917] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(5-(metiltio)piridin-2-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00918] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(6-metilpiridazin-3-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-bromo-5-(metiltio)piridina (0,020 g, 0,100 mmol) foi usado em lugar de 3-bromo-6-metilpiridazina. Purificação iterativa da mistura bruta por HPLC preparativa de
21245392V1
338/495 fase reversa primeiro usando método de HPLC preparativa 9 e em seguida novamente purificação por método de HPLC preparativa 10 forneceu o composto do título como um sal de bis TFA sólido vítreo branco (5,2 mg, 5,9% de produção). LCMS: m/e 696,5 (M + H)+, 2,34 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,93 - 7,88 (m, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,61 - 7,57 (m, 1 H), 7,21 - 7,14 (m, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,71 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J= 6,1, 1,5 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,75 (br. s., 1 H), 4,72 (br. s., 1 H), 3,80 - 3,72 (m, 1 H), 3,72 - 3,63 (m, 1 H), 3,18 - 3,09 (m, 1 H), 2,72 - 2,64 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,11 (dd, J = 17,1,6,4 Hz, 1 H), 2,08 - 2,01 (m, 1 H), 2,00 - 1,90 (m, 3 H), 1,90 - 1,74 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,71 - 1,66 (m, 2 H), 1,65 - 1,44 (m, 7H), 1,44 1,33 (m, 3 H), 1,33 - 1,12 (m, 7H), 1,04 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,91 (br. s., 3 H), 0,91 (br. s., 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Exemplo 197 [00919] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(4-(metiltio)pirimidin-2-ilamino)etilamino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00920] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-(2-(6-metilpiridazin-3-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
21245392V1
339/495
H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-cloro-4-(metiltio)pirimidina (0,016 g, 0,100 mmol) foi usado em lugar de 3-bromo-6-metilpiridazina. Purificação iterativa da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa primeiro usando método de HPLC preparativa 9 e em seguida novamente purificação por método de HPLC preparativa 10 forneceu o composto do título como um sal de bis TFA sólido vítreo branco (12,0 mg, 14% de produção). LCMS: m/e 697,5 (M + H)+, 2,30 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 7,99 - 7,85 (m, 3 H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,75 - 6,63 (m, 1 H), 5,26 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,70 (br. s., 1 H), 3,96 (s, 1 H), 3,85 (br. s., 2 H), 3,43 - 3,34 (m, 1 H), 3,25 (br. s., 1 H), 2,72 (br. s., 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,10 (dd, J= 17,1,6,4 Hz, 1 H), 2,04 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,01 - 1,89 (m, 3 H), 1,89 - 1,77 (m, 2 H), 1,70 (s, 4 H), 1,68 - 1,49 (m, 5H), 1,46 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,42 - 1,18 (m, 7H), 1,18 - 1,06 (m, 2 H), 1,03 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,91 (br. s., 3 H).
Exemplo 198 [00921] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(6-(metiltio)piridin-2-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00922] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a
21245392V1
340/495 pentametil-3a-(2-(6-metilpiridazin-3-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-bromo-6-(metiltio)piridina (0,020 g, 0,100 mmol) foi usado em lugar de 3-bromo-6-metilpiridazina. Purificação iterativa da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa primeiro usando método de HPLC preparativa 9 e em seguida novamente purificação por método de HPLC preparativa 10 forneceu o composto do título como um sal de bis TFA sólido vítreo branco (10,3 mg, 12% de produção). LCMS: m/e 696,5 (M + H)+, 2,34 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 7,95 - 7,85 (m, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 - 7,12 (m, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,53 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,72 (br. s., 1 H), 3,96 (s, 1 H), 3,78 - 3,59 (m, 2 H), 3,28 - 3,13 (m, 2 H), 2,95 - 2,83 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,08 - 1,86 (m, 6 H), 1,78 - 1,69 (m, 4 H), 1,69 - 1,52 (m, 5H), 1,52 - 1,31 (m, 6 H), 1,31 - 1,07 (m, 7H), 1,01 (s, 3 H), 0,95 - 0,83 (m, 9H), 0,57 (s, 3 H).
Exemplo 199 [00923] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(pirimidin-2-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00924] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 421245392v1
341/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(6-metilpiridazin-3-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-bromopirimidina (0,016 g, 0,100 mmol) foi usado em lugar de 3-bromo-6-metilpiridazina. Purificação iterative da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa primeiro usando método de HPLC preparativa 9 e em seguida novamente purificação por método de HPLC preparativa 10 forneceu o composto do título como um sal de bis TFA sólido vítreo branco (8,0 mg, 8,2% de produção). LCMS: m/e 651,5 (M + H)+, 2,27 min (método 11).
Exemplo 200 [00925] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridazin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
[00926]
Etapa
Preparação de ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridazin-3-ilamino)etilamino)421245392v1
342/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00927] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(6-metilpiridazin-3-ilamino)etilamino)-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 3-cloropiridazina (0,011 g, 0,100 mmol) foi usado em lugar de 3-bromo-6-metilpiridazina. Purificação da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 9 forneceu o composto do título como um sal de bis TFA sólido vítreo branco (4,9 mg, 6,0% de produção). LCMS: m/e 665,5 (M + H)+, 2,40 min (método 11).
[00928] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridazin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00929] Uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridazin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila e mono-hidrato de hidróxido de lítio (2,3 mg, 0,055 mmol) em uma mistura de água (0,5 mL), THF (0,25 mL) e MeOH (0,25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 dias. Purificação da mistura bruta por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 10 forneceu o composto do título como um sal de bis TFA sólido branco (5,0 mg, 100% de produção). LCMS: m/e 651,5 (M + H)+, 2,26 min (método 11).
21245392v1
343/495
Exemplo 201 [00930] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(5-(metilsulfonil)piridin-2-ilamino)etilamino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
OH [00931] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento similar como descrito para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-(2-(piridazin-3-ilamino)etilamino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico, exceto 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (0,024 g, 0,100 mmol) foi usado em lugar de 3cloropiridazina. Purificação da mistura de etapa 2 bruta por HPLC preparativa de fase reversa usando método de HPLC preparativa 10 forneceu o composto do título como um sal de bis TFA sólido esbranquiçado(10,6 mg, 11,9% de produção para 2 etapas). LCMS: m/e 728,5 (M + H)+, 2,22 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, mistura de 1:1 de CDCI3 e MeOD, bloqueio de MeOD) δ ppm 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,95 - 7,87 (m, 3 H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,29 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,82 (br. s., 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 3,85 - 3,71 (m, 1 H), 3,42 (br. s., 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,27 - 3,18 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,70 (br. s., 1 H), 2,14 (dd, J= 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 2,10 - 1,95 (m, 5H), 1,91 - 1,77 (m, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,71 (d, J = 17,4 Hz, 2 H), 1,65 - 1,47 (m, 6 H), 1,47 - 1,34 (m, 3 H), 1,34-1,11 (m, 6 H), 1,06 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,94 (s, 6 H), 0,93 (s, 3 H).
21245392v1
344/495
Seção 6. Derivados de ácido F-benzoico
Exemplo A1 [00932] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoico.
[00933] Etapa 1. Preparação de 9-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-benzila.
[00934] Uma suspensão de 5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en21245392v1
345/495
2-il)-9-(trifluorometilsulfonilóxi)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-benzila (4,0 g, 5,91 mmol), ácido 3-fluoro-4(metoxicarbonil)fenilborônico (1,287 g, 6,50 mmol), monoidrato de carbonato de sódio (2,198 g, 17,73 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,205 g, 0,177 mmol) em 1,4-dioxano (24 mL) e água (6 mL) foi estimulada com N2 e a mistura foi aquecida ao refluxo. Após 2 h de aquecimento, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (40 mL) e foi extraída com diclorometano (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e foi filtrado através de uma almofada de celita e sílica-gel, lavando com uma solução a 25% de EtOAc em hexanos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,59 g, 5,27 mmol, 89% de produção) como uma espuma cinza escura. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,80 (1 H, t, J= 7,8 Hz), 7,29 - 7,42 (5 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 5,28 - 5,33 (1 H, m), 5,16 (1 H, d, J= 12,5 Hz), 5,09 (1 H, d, J= 12,2 Hz), 4,73 (1 H, s), 4,59 (1 H, br. s.), 3,92 (3 H, s), 3,03 (1 H, td, J= 10,8, 4,7 Hz), 2,20 - 2,33 (2 H, m), 2,09 (1 H, dd, J= 17,1, 6,4 Hz), 1,81 - 1,97 (2 H, m), 1,68 (3 H, s), 0,96 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 0,91 (3 H, s), 0,81 (3 H, s), 0,79 - 1,75 (17 H, m).
[00935] Etapa 2. Preparação de ácido (1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-9-(3-fluoro-4(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico.
21245392v1
346/495 [00936] A uma solução de 9-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-benzila (3,59 g, 5,27 mmol) em DCE (25 mL) foram adicionados TEA (1,176 mL, 8,44 mmol), í-butildimetilsilano (1,749 mL, 10,54 mmol), e acetato de paládio (II) (0,118 g, 0,527 mmol). A mistura foi inundada com N2 e aquecida para 60Ό durante 1 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi filtrada através de um tampão de celita e sílica-gel (lavado com 25% de EtOAc em hexanos). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 25 mL de dioxano e TBAF (75% em água) (2,76 g, 7,91 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutes em rt em seguida foi diluída com 50 mL de HCI a 1 N. Os sólidos que se formaram foram coletados por filtração e foram lavados com água para fornecer o composto do título (2,95 g, 4,99 mmol, 95% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,83 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 6,90 - 7,00 (2 Η, m), 5,34 (1 H, dd, J = 6,1, 1,6 Hz), 4,77 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 4,64 (1 H, s), 3,94 (3 H, s), 3,04 (1 H, td, J= 10,7, 4,8 Hz), 2,24 - 2,34 (2 H, m), 2,13 (1 H, dd, J= 17,3, 6,3 Hz), 1,96 - 2,06 (2 H, m), 1,72 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,02 (3 H, s), 0,98 (3 H, s), 0,93 - 0,96 (6 H, m), 0,91 - 1,80 (17 H, m).
[00937] Etapa 3. Preparação de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00938] A uma solução de ácido (1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-9-(3-fluoro-421245392v1
347/495 (metoxicarboni l)feni l)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilico (2,95 g, 4,99 mmol) em tolueno (50 ml_) e TEA (1,39 ml_, 9,99 mmol) foi adicionado fosforazidato de difenila (1,614 ml_, 7,49 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo. Após 3 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi adsorvida em sílica-gel, e foi purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 10% de EtOAc em hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco. O material foi usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,81 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 6,92 (1 H, dd, J = 11,9, 1,5 Hz), 5,31 (1 H, dd, J= 6,3, 1,7 Hz),
4.75 (1 H, s), 4,64 (1 H, s), 3,92 (3 H, s), 2,55 (1 H, td, J= 10,8, 5,8 Hz), 2,05 - 2,16 (2 H, m), 1,76 - 1,92 (4 H, m), 1,68 (3 H, s), 1,09-1,11 (3 H, m), 0,97 (3 H, s), 0,96 (3 H, s), 0,94 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 0,88 -
1.75 (16 H, m).
[00939] Etapa 4. Preparação de dicloridrato de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila.
[00940] A uma solução de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-isocianato5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila bruto (2,93 g, 4,99 mmol) em THF (35 ml_) foi adicionado HCI a 12 N (10 ml_, 121 mmol). Após agitar a mistura durante 24 h, a mistura foi diluída com água (100 ml_) até os sólidos se precipitarem. Os sólidos foram coletados por filtração e foram lavados com água para fornecer o composto do título
21245392v1
348/495 (2,75 g, 4,33 mmol, 87% de produção) como um sólido esbranquiçadoque foi usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. LCMS: m/e 562 (M + H)+, 1,96 min (método 2).
[00941] Etapa 5. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoico.
[00942] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila (100 mg, 0,178 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (0,890 mL, 0,890 mmol). Os sólidos formados após a adição do NaOH. A mistura foi aquecida para 600. Após 20 minutos de aquecimento, a mistura ainda continha os sólidos. A mistura foi mais diluída com 1 mL de MeOH e 2 mL de dioxano em seguida foi aquecida para 60Ό durante a noite (os sólidos não dissolveram-se completamente).
[00943] Após 21 h de aquecimento, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 3 mL de água e os sólidos que restaram foram coletados por filtração e foram lavados com água em seguida com éter para fornecer ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoico (67 mg, 0,113 mmol, 63,2% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 548,4 (M + H)+, 2,29 min (método 11).
Exemplo A2
21245392v1
349/495 [00944] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-, HCI
[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-, metil éster.
[00946] A um frasco selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila, HCI (319 mg, 0,533 mmol) foram adicionados tiomorfolina, 4-(2-cloroetil)-, 1,1dióxido, HCI (385 mg, 1,644 mmol), iodeto de potássio (240 mg, 1,446 mmol), e ácido fosfórico, sal de potássio (500 mg, 2,356 mmol). A mistura foi diluída com acetonitrila (10 mL), foi estimulada com N2, em seguida o frasconete foi selado e aquecido para 120Ό durante 115 h. A
21245392v1
350/495 mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi diretamente purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 5% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,308 g, 0,426 mmol, 80% de produção) como uma espuma não totalmente branca. LCMS: m/e 723,5 (M + H)+, 1,94 min (método 2).
[00947] Etapa 2. Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-, HCI.
[00948] A uma solução de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-, metil éster (0,308g, 0,426 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 1 N (2,130 mL, 2,130 mmol). A mistura foi aquecida para 70Ό durante 18 h em seguida foi resfriada para rt. À mistura foi adicionado HCI a 1 N lentamente até os sólidos começaram a formar-se. Os sólidos foram coletados por filtração e foram lavados com água para fornecer ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)etil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-, HCI como um sólido esbranquiçado(0,295g, 0,396 mmol, 93% de produção). LCMS: m/e 709,5 (M + H)+, 1,66 min (método 2).
21245392v1
351/495
1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 7,96 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1 H, dd, J =7,9, 1,5 Hz), 7,03 (1 H, d, J= 11,9 Hz), 5,43 (1 H, d, J= 4,6 Hz), 4,84 (1 H, s), 4,74 (1 H, s), 3,43 - 3,49 (1 H, m), 3,02 - 3,36 (11 H, m), 2,91 - 3,00 (1 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,30 (3 H, s), 1,15 (3 H, s), 1,10 (3 H,s), 1,04 (3H, s), 1,01 (3 H, s), 0,98 - 2,34 (22 H, m).
Exemplo A3 [00949] Preparação de ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
MeO'
Preparação de [00950] Etapa
2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00951] A um frasco selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila, HCI (0,1 g,
0,167 mmol) foram adicionados 4-(2-cloroetil)morfolina, HCI (0,093 g,
21245392v1
352/495
0,501 mmol), ácido fosfórico, sal de potássio (0,156 g, 0,735 mmol) e iodeto de potássio (0,075 g, 0,451 mmol). A mistura foi diluída com acetonitrila (3 ml_), foi estimulada com N2, e o frasconete foi selado e aquecido para 120Ό. Após aquecer a mistura durante 16 h, ela foi resfriada para rt. O produto bruto foi adsorvido em sílica-gel em seguida foi purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de sílicagel Thomson de 12 g e um gradiente de 0 - 5% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (77 mg, 0,114 mmol, 68,3% de produção) como uma espuma não totalmente branca. LCMS: m/e 675,5 (M + H)+, 1,91 min (método 2).
[00952] Etapa 2. Preparação de ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00953] A uma solução de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,075 g, 0,111 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH (1M) (0,5 mL, 0,500 mmol). A mistura foi aquecida para 75Ό durante 15 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-fluoro-4
21245392v1
353/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (30 mg, 0,043 mmol, 38,8% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 661,5 (M + H)+, 1,66 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ ppm 7,96 (1 Η, t, J = 7,9 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 5,42 (1 H, d, J= 4,6 Hz), 4,86 (1 H, s), 4,74 (1 H, s), 3,89 - 3,99 (4 H, m), 3,53 - 3,69 (4 H, m), 3,29 (4 H, br. s.), 2,81 - 2,90 (1 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,23 (3 H, s), 1,13 (3 H, s), 1,08 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,01 (3 H, s), 0,85 -2,26 (22 H, m).
Exemplo A4 [00954] Preparação de ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00955] Etapa 1. Preparação de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
21245392v1
354/495 [00956] A um frasconete contendo A/-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona (0,5 mL, 4,42 mmol) foram adicionados DMAP (0,054 g, 0,442 mmol) e TEA (0,925 mL, 6,64 mmol). A mistura foi diluída com d-clorofórmio (10 mL) e foi resfriada para 0Ό em seguida anidrido tríflico (0,822 mL, 4,87 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura tornou-se uma cor vermelha escura quando o anidrido foi adicionado. A mistura foi aquecida para rt e agitada durante 45 minutos. A solução a 0,442 M foi usada diretamente como o agente de alquilação para a reação seguinte. [00957] A um frasco selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila (50 mg, 0,089 mmol) foram adicionados iodeto de potássio (39,9 mg, 0,240 mmol) e ácido fosfórico, sal de potássio (83 mg, 0,392 mmol). A mistura foi diluída com acetonitrila (1 mL) e a solução de alquilação bruta descrita acima (1,007 mL, 0,445 mmol) foi adicionada. A mistura foi inundada com N2 e o frasconete foi selado e aquecido para 120Ό. Após 15,5 h de aquecimento, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Mais 0,5 mL de uma solução de alquilação bruta foi adicionado e a mistura foi novamente aquecida para 120Ό. Após 70,25 h, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica-gel e foi purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 5% de MeOH em DCM e uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (25 mg, 0,037 mmol,
21245392v1
355/495
41,7% de produção) como uma película amarela. LCMS: m/e 673,5 (M + H)+, 2,03 min (método 2).
[00958] Etapa 2. Preparação de ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00959] A uma solução de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,025 g, 0,037 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH (1N) (0,5 mL, 0,500 mmol). A mistura foi aquecida para 60Ό durante 15, 5 h em seguida foi resfriada para rt e purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (11 mg, 0,016 mmol, 42,2% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 659,5 (M + H)+, 1,77 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,82 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,91 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 6,86 (d, J= 11,9 Hz, 1 H), 5,27 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 3,54 - 3,43 (m, 3 H),
21245392v1
356/495
3,39 - 3,31 (m, 1 Η), 1,68 (s, 3 Η), 1,06 (s, 3 Η), 0,96 (s, 3 Η), 0,93 (s, 3
Η), 0,90 (s, 3 Η), 0,90 (s, 3 Η), 2,75 - 0,66 (m, 29H).
Exemplo A5 [00960] Preparação de ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
[00961] Etapa 1. Preparação de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00962] A um frasconete contendo 1-(3-hidroxipropil)-2-pirrolidona (0,5 mL, 3,84 mmol) foram adicionados DMAP (0,047 g, 0,384 mmol) e TEA (0,803 mL, 5,76 mmol). A mistura foi diluída com d-clorofórmio (10 mL) e foi resfriada para 0Ό. À solução resfriada foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,714 mL, 4,23 mmol) lentamente. A mistura tornou-se vermelha escura quando o anidrido foi adicionado. A mistura foi lentamente aquecida para rt quando o banho de gelo derreteu. Após 1 h de agitação em rt, 1 HNMR não mostrou nenhum material
21245392V1
357/495 de partida restante. A mistura de reação bruta foi usada diretamente na reação seguinte sem nenhuma purificação.
[00963] A um frasco selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila (50 mg, 0,089 mmol) foram adicionados iodeto de potássio (39,9 mg, 0,240 mmol) e ácido fosfórico, sal de potássio (83 mg, 0,392 mmol). A mistura foi diluída com acetonitrila (1 mL) e trifluorometanossulfonato de 3-(2oxopirrolidin-1-il)propila (a solução bruta preparada acima) (1,0 mL, 0,384 mmol) foi adicionado. A mistura foi inundada com N2, em seguida o frasconete foi selado e aquecido para 120O. Após 15,5 h de aquecimento, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Mais 0,5 mL da solução bruta acima contendo o triflato foi adicionado e a mistura foi novamente aquecida para 120Ό. Após aquecer a mistura durante mais 70,25 h, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica-gel e foi purificada por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 5% de MeOH em DCM e uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (16 mg, 0,023 mmol, 26,2% de produção) como uma película amarela. LCMS: m/e 687,5 (M + H)+, 2,04 min (método 2).
[00964] Etapa 2. Preparação de ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a
21245392V1
358/495 pentameti l-3a-(3-(2-oxopi rrolidi η-1 -i l)propilami no)-1 -(prop-1 -en-2-i I)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[00965] A uma solução de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (16 mg, 0,023 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH (1 N) (0,25 mL, 0,250 mmol). A mistura foi aquecida para 60Ό durante a noite durante 15,25 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi diretamente carregada sobre a HPLC preparativa para purificação. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (6 mg, 8,02 pmol, 34,5% de produção) como uma película incolor clara. LCMS: m/e 673,5 (M + H)+,
1.75 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) δ 7,96 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1 H), 7,03 (d, J= 11,9 Hz, 1 H), 5,42 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,58 - 3,40 (m, 4 H), 3,26 - 3,16 (m, 2 H), 2,94 - 2,85 (m, 1 H), 2,56 - 2,48 (m, 2 H),
1.76 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 2,29 - 0,85 (m, 26 H).
Exemplo A6 [00966] Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro21245392V1
359/495
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-
[00967] Etapa 1.
Preparação de ácido benzoico, 4 [(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil]amino]
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-, metil éster.
[00968] A urn frasconete contendo A/-(3-hidroxipropil)tiomorfolina1,1-dióxido (0,15 g, 0,776 mmol) foram adicionados DMAP (9,48 mg, 0,078 mmol) e TEA (0,162 ml_, 1,164 mmol). A mistura foi diluída com d-clorofórmio (2 ml_) e foi resfriada para 0Ό. À so lução resfriada foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,144 ml_, 0,854 mmol) lentamente. A mistura tornou-se laranja quando o anidrido foi adicionado e tornou-se um gel espesso que não agitou bem. Após 2 h a mistura foi diluída com mais 1 ml_ de d-clorofórmio e foi usada diretamente na reação seguinte como uma mistura reacional bruta.
[00969] A um frasco selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
21245392V1
360/495
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila (50 mg, 0,089 mmol) foram adicionados iodeto de potássio (39,9 mg, 0,240 mmol) e ácido fosfórico, sal de potássio (83 mg, 0,392 mmol). A mistura foi diluída com acetonitrila (1 mL) e uma solução da mistura bruta da reação acima (1,718 mL, 0,445 mmol) foi adicionada. A mistura foi inundada com N2 e o frasconete foi selado e aquecido para 120Ό. A pós agitar a mistura durante 66 h, ela foi resfriada para rt. A mistura foi adsorvida em sílica-gel e foi purificada por cromatografia rápida usando uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g e um gradiente de 0 - 5% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido benzoico, 4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1dióxido-4-tiomorfolinil)propil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-, metil éster (43 mg, 0,058 mmol, 65,6% de produção) como uma película amarela. LCMS: m/e 737,5 (M + H)+, 1,88 min (método 2).
[00970] Etapa 2. Preparação de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-.
[00971] A uma solução de ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro-, metil éster (0,043 g, 0,058 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi
21245392V1
361/495 adicionado NaOH (1 Μ) (0,5 ml, 0,500 mmol). A mistura foi aquecida para 60Ό durante 15,25 h e foi resfriada para rt. A mistura foi diretamente carregada sobre a HPLC preparativa para purificação. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido benzoico, 4[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-dióxido-4tiomorfolinil)propil]amino]2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(1 -metiletenil)-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il]2-fluoro- (13,2 mg, 0,017 mmol, 29,4% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 723,5 (M + H)+, 1,62 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, ácido acético d4) δ 7,92 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J= 11,8 Hz, 1 H), 5,38 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,71 (br. s., 4 H), 3,48 (br. s., 4 H), 3,25 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 2,82 (br. s., 1 H), 2,46 - 2,30 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 2,24 - 0,82 (m, 22H).
Exemplo A7 [00972] Preparação de ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro-
[00973] Etapa 1. Preparação de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392V1
362/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00974] A um frasco selável contendo cloridrato de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila (0,1 g, 0,167 mmol) foram adicionados cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,093 g, 0,501 mmol), ácido fosfórico, sal de potássio (0,156 g, 0,735 mmol) e iodeto de potássio (0,075 g, 0,451 mmol). A mistura foi diluída com acetonitrila (3 ml_), foi estimulada com nitrogênio, em seguida o frasconete foi selado e aquecido para 120Ό. Após aquecer a mistura durante 16 h, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. O produto bruto foi adsorvido em sílica-gel em seguida foi purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g e um gradiente de 0 - 5% de metanol em diclorometano. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (77 mg, 0,114 mmol, 68,3% de produção) como uma espuma não totalmente branca. LCMS: m/e 675,5 (M + H)+, 1,91 min (método 2).
[00975] Etapa 2. A uma solução de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,075 g, 0,111 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH (1 M) (0,5 mL, 0,500
21245392V1
363/495 mmol). A mistura foi aquecida para 75Ό durante 15 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi acidificada com HCI a 1 N (3 mL) e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 15 mL de água e os sólidos que restaram foram coletados por filtração e foram lavados com água em seguida com éter. O composto foi dissolvido em DMF e metanol e foi purificado por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-(2-morfolinoetilamino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (30 mg, 0,043 mmol, 38,8% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 661,5 (M + H)+, 1,67 min (método 2). 1H RMN (500 MHz, ácido acético d4) ppm 7,96 (1 H, t, J= 7,9 Hz), 7,09 (1 H, dd, J= 8,2, 1,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J= 11,6 Hz), 5,42 (1 H, d, J= 4,6 Hz), 4,86 (1 H, s), 4,74 (1 H, s), 3,89 - 3,99 (4 H, m), 3,53 - 3,69 (4 H, m), 3,29 (4 H, br. s.), 2,81 - 2,90 (1 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,23 (3 H, s), 1,13 (3 H, s), 1,08 (3 H, s), 1,04 (3 H, s), 1,01 (3 H, s), 0,85-2,26 (22 H, m).
Exemplo A8 [00976] Preparação de ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
364/495
[00977] Etapa 1. Preparação de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00978] A um frasco selável contendo 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila, HCI (1,0 g, 1,671 mmol) foram adicionados iodeto de potássio (0,694 g, 4,18 mmol), ácido fosfórico, sal de potássio (1,774 g, 8,36 mmol) e 2bromoetanol (0,475 mL, 6,69 mmol). A mistura foi diluída com acetonitrila (15 mL) e o frasconete foi selado e aquecido para 1200 durante 21 h em seguida foi resfriado para rt e foi diluído com água (50 mL). Os sólidos foram coletados por filtração em seguida foram lavados com água. Os sólidos foram purificados por cromatografia rápida em sílica-gel usando um gradiente de 0 - 5% de metanol em diclorometano com 0,1% de hidróxido de amônio adicionado à mistura. As frações
21245392V1
365/495 contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida. O produto foi novamente purificado uma segunda vez usando um gradiente de 0 - 20% de EtOAc em hexanos com 0,1% de TEA adicionado à mistura. As frações contendo o produto combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-fluoro-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,135g, 0,223 mmol, 13% de produção) como um sólido não totalmente branco. LCMS: m/e 606,7 (M + H)+, 2,02 min (método 2).
[00979] Etapa 2. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila, HCI.
[00980] A um frasco contendo 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,135 g, 0,223 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (2,5 ml, 34,3 mmol). A solução incolor clara foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 h, a reação foi cuidadosamente saciada com água (20 mL) e os sólidos que se formaram foram coletados por filtração e foram lavados com água. O produto esperado, 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila, HCI (0,173 g, 0,262 mmol, 117% de produção), foi isolado como um sólido esbran
21245392V1
366/495 quiçadoque foi diretamente usado na etapa seguinte sem mais nenhuma purificação. LCMS: m/e 624,6 (M + H)+, 2,42 min (método 11). [00981] Etapa 3. Preparação de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -i l)etil)ami no)-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13, 13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[00982] A uma suspensão de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoato de metila, HCI (0,147 g, 0,223 mmol) em DMSO (2 mL) foram adicionados 1-metanossulfonilpiperazina (0,073 g, 0,446 mmol) e base de Hunig (0,195 mL, 1,115 mmol). Após adição da base, os sólidos dissolveram-se. A solução foi aquecida para 120Ό durante 2 h em seguida foi resfriada para rt, foi diluída com água (20 mL) e foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL) em seguida com salmoura (20 mL), em seguida foram secadas sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando um gradiente de 0-50% de acetato de etila em hexanos com 0,1% de trietil amina adicionado à mistura. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-fluoro-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,056 g, 0,074 mmol,
21245392V1
367/495
33,4% de produção) como um sólido não totalmente branco. LCMS: m/e 752,7 (M + H)+, 1,95 min (método 2).
[00983] Etapa 4. A uma solução de 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (0,056 g, 0,074 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado NaOH (1 N) (0,372 mL, 0,372 mmol). A mistura foi aquecida para 60Ό durante 6,5 h em seguida foi resfriada para rt. A mistura foi diluída com metanol e 1,4dioxano, foi filtrada através de um tampão de lã de vidro e foi purificada por HPLC preparativa. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-fluoro-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (30,1 mg, 0,039 mmol, 52,0% de produção) como um sólido branco. LCMS: m/e 738,6 (M + H)+, 1,66 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, ácido acético d4) δ7,92 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,01 - 6,96 (m, 1 H), 5,38 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,59 - 3,25 (m, 8H), 3,15 (br. s., 4 H), 2,90 (s, 3 H), 2,94 - 2,81 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 2,23 - 0,83 (m, 22H).
Seção B. Aminas (Continuadas)
Exemplo B1 [00984] Preparação de ácido 5((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)21245392V1
368/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)tiofeno-2-carboxilico
HOOC [00985] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoico usando ácido 5(metoxicarbonil)tiofen-2-ilborônico como o reagente de acoplamento na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (2,7 mg, 44%). LCMS: m/e 536,30 (M + H)+, 2,25 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 7,77 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 5,87 (d, J= 4,3 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 2,79 (td, J = 10,5, 6,7 Hz, 1 H), 2,35-2,13 (m, 4 H), 1,98- 1,85 (m, 4 H), 1,83- 1,07 (m, 14 H), 1,77 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
Exemplo B2 [00986] Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico
21245392V1
369/495
[00987] Etapa 1. Preparação de ácido (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11 bR, 13aR,13bR)-1-isopropil-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3acarboxílico [00988] Uma mistura de paládio sobre carbono (67,4 mg, 0,063 mmol) e 9-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxilato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-benzila (140 mg, 0,211 mmol) em metanol (2ml_) foi agitada a 20Ό sob hidrogênio em 1 atmosfera de pressão durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita para remover Pd/C. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (100 mg, 82%). LCMS: m/e 577,33 (M + H)+, 3,22 min (método 10).
[00989] Etapa 2. Preparação de 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila
21245392V1
370/495 [00990] Uma mistura de ácido (1S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-1-isopropil-9-(4-(metoxicarbonil)fenil)5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]criseno-3a-carboxílico (100 mg, 0,173 mmol), fosforazidato de difenila (0,056 mL, 0,260 mmol) e trietilamina (0,072 mL, 0,520 mmol) em tolueno (4 mL) foi refluxada durante 18 horas. TLC indicou a consumação de material de partida e a formação de produto desejado. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de sílica-gel e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o intermediário desejado como óleo incolor. A este intermediário (70 mg, 0,122 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado HCI (0,037 mL, 1,220 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica-gel com 20-70% de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto do título como sólido branco (50 mg, 50%). LCMS: m/e 548,49 (M + H)+, 2,58 min (método 11).
[00991] Etapa 3. Preparação de 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoato de metila [00992] Uma mistura de 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-1-isopropil-5a,5b,8,8,1 la-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (50 mg, 0,091 mmol), 1,1-dióxido de 4-(2-cloroetil)tiomorfolina (54,1 mg, 0,274 mmol), fosfato de potássio (77 mg, 0,365 mmol) e iodeto de potássio (36,4 mg, 0,219 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida a 120Ό durante 20 horas. A mistura de reação foi saciada com água destilada (5 mL), extraída com diclorometano (3x5 mL), as fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido ama
21245392V1
371/495 relo (40 mg, 62%). LCMS: m/e 709,53 (M + H)+, 2,46 min (método 11). [00993] Etapa 4. Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico [00994] Uma mistura de 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11 aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (40 mg, 0,056 mmol) e hidróxido de sódio (0,564 mL, 0,564 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 80Ό durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC para fornecer o composto do título como sólido branco (30 mg, 73%). LCMS: m/e 695,46 (M + H)+, 2,55 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acetic) δ 8,02 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,44 - 3,36 (m, 1 H), 3,35 - 3,21 (m, 6 H), 3,19 - 2,99 (m, 5H), 2,50 (dd, J = 13,0, 2,9 Hz, 1 H), 2,34- 1,01 (m, 26 H), 1,28 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 0,80 (s, 3 H).
Exemplo B3 [00995] Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-1-isopropil-5a,5b,8,8,1 la-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
OH [00996] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino21245392V1
372/495
5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-2-fluorobenzoico usando 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-1-isopropil5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoato de metila como o material de partida na Etapa 5. O produto foi isolado como um sólido branco (12 mg, 47%). LCMS: m/e 532,43 (M-Η)’, 2,37 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,84 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 2,42 (dd, J= 13,0, 2,9 Hz, 1 H), 2,18 (qd, J= 13,3, 3,1 Hz, 1 H), 2,07- 1,24 (m, 25H), 1,16 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,74 (s, 3 H).
Exemplo B4 [00997] Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-1 -isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-morfolinoetil)amino)icosa-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [00998] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico usando 4-(2-cloroetil)morfolina como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um óleo incolor (4 mg, 39%). LCMS: m/e 647,58 (M + H)+, 2,35 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acetic) δ 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 3,94 (d, J= 3,7 Hz, 4 H), 3,73 - 3,44 (m, 4 H), 3,27 (br. s., 4 H), 2,50 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,32 - 1,01 (m, 26 H), 1,21 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H),
21245392V1
373/495
1,08 (s, 3 Η), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 Η), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 Η), 0,83 (s, 3 Η), 0,79 (s, 3 Η).
Exemplo B5 [00999] Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-isopropil5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico
HOOC [001000] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico usando 2-cloro-N,N-dimetiletanamina como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um óleo incolor (0,9 mg, 37%). LCMS: m/e 605,56 (M + H)+, 2,35 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,89 - 3,72 (m, 2 H), 3,70 - 3,55 (m, 1 H), 3,07 - 2,91 (m, 1 H), 3,00 (s, 6 H), 2,60 - 2,40 (m, 1 H), 2,34 - 1,04 (m, 26 H), 1,18 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0,93 (d, J= 6,7 Hz, 3 H), 0,86 (d, J= 6,7 Hz, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H).
Exemplo B6 [001001] Preparação de ácido 4-((1 S, 3aS, 5aR, 5bR, 7aS, 9S, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(bis(2-(dimetilamino)etil)amino)-1 -isopropil5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9il)benzoico
21245392V1
374/495
[001002] O composto do título foi obtido como um subproduto na preparação de ácido 4((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico. O produto foi isolado como um óleo incolor (0,7 mg, 26%). LCMS: m/e 676,63 (M + H)+, 2,33 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,33 - 4,09 (m, 4 H), 3,85 (br. s., 3 H), 3,73 (br. s., 1 H), 3,40 (s, 6 H), 3,01 (s, 6 H), 2,50 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 2,37 - 1,04 (m, 26 H), 1,17 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,8s (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H).
Exemplo B7A e B7B [001003] Preparação de ácido (2S,3S,4S,5R,6R)-6-((4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoil)óxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro-2Hpiran-2-carboxílico
21245392V1
375/495
OH
OH [001004] Etapa 1. Preparação de 3,4,5,6-tetraidroxitetra-hidro-2Hpiran-2-carboxilato de (2S,3S,4S,5R,6R)-benzila
PhH2COOC^.Ox>OH Z/OH
OH [001005] A uma solução de ácido (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6tetraidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxilico (1 g, 5,15 mmol) e TBAF em THF (6,18 mL, 6,18 mmol) em DMF (7 mL) foi lentamente adicionado (bromometil)benzeno (0,925 g, 5,41 mmol) a 0 °C. A solução clara foi aquecida para temperatura ambiente lentamente e deixada agitar durante 17 horas. TLC indicou que a reação foi concluída (20% de iPrOH/CH2CI2). O solvente foi removido e um resíduo de reação foi purificado por cromatografia de sílica-gel com 10-20% de iPrOH/ CH2CI2 para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (950 mg, 65%). LCMS: m/e 283,31 (M-H)’, 2,55 min (método 10).
[001006] Etapa 2. Preparação de 6-((4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoil)óxi)-3,4,5-triidroxitetra-hidro2H-piran-2-carboxilato de (2S,3S,4S,5R,6R)-benzila
21245392V1
376/495
[001007] Uma mistura de 3,4,5,6-tetra-hidroxitetra-hidro-2H-piran-2carboxilato de (2S,3S,4S,5R)-benzila (61,7 mg, 0,217 mmol), ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (100 mg, 0,145 mmol), HATU (88 mg, 0,232 mmol) e N-metilmorfolina (0,048 mL, 0,434 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, a solução clara foi purificada por HPLC preparativa com acetonitrila/água/acetato de amônio para fornecer o produto desejado como sólido branco (20 mg, 14%). LCMS: m/e 957,7 (M + H)+, 2,36 min (método 6). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,05 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,58 - 7,14 (m, 7H), 5,95 (d, J= 7,6 Hz, 1 H),
5.38 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,84 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,05 - 3,78 (m, 3 H), 3,46 (d, J = 11,9 Hz, 1 H),
3.38 - 3,22 (m, 6 H), 3,20 - 3,11 (m, 3 H), 3,07 (br. s., 2 H), 2,95 (dt, J = 10,8, 5,5 Hz, 1 H), 2,42 - 1,01 (m, 22H), 1,77 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
[001008] Etapa 3. Preparação de ácido (2S,3S,4S,5R,6R)-6-((4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en2-il)-2,3,3a, 4, 5, 5a, 5b, 6,7, 7a, 8,11, 11a, 11b, 12, 13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoil)óxi)-3,4,5-trihidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico
21245392V1
377/495
[001009] Uma mistura de 6-((4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoil)óxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2Hpiran-2-carboxilato de (2S,3S,4S,5R,6R)-benzila (8 mg, 8,36 pmol), terc-butildimetilsilano (1,943 mg, 0,017 mmol), acetato de paládio (3,75 mg, 0,017 mmol) e trietilamina (5,82 μΙ, 0,042 mmol) em dicloroetano (1 ml_) foi aquecida a 60Ό durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e os filtrados foram concentrados para fornecer o resíduo. A este resíduo em THF (1,0 ml_) foi adicionado TBAF (10,93 mg, 0,042 mmol), a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida purificada por HPLC prep. para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (4 mg, 52%). LCMS: m/e 867,69 (M + H)+, 2,42 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,96 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 5,37 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 - 4,16 (m, 1 H), 4,02 - 3,76 (m, 3 H), 3,46 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,37 - 3,22 (m, 6 H), 3,20 - 3,11 (m, 3 H), 3,07 (br. s., 2 H), 3,00 - 2,82 (m, 1 H), 2,37 - 1,03 (m, 22H), 1,76 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H).
Exemplo B8 [001010] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil21245392V1
378/495
1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
Etapa
1. Preparação de 1,1-dióxido de 3-((2[001011] hidroxietil)amino)tetra-hidrotiofeno
[001012] Uma mistura de 2-aminoetanol (310 mg, 5,08 mmol), trietilamina (514 mg, 5,08 mmol) e 1,1-dióxido de 2,3-di-hidrotiofeno (200 mg, 1,693 mmol) em etanol (3 mL) foi aquecida a 78°C durante 16 horas. TLC indicou que o material de partida foi consumido e o produto desejado foi formado (30% de metanol/acetato de etila). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel com 0-35% de metanol/acetato de etila para fornecer o composto do título como um óleo incolor (260 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 3,78 - 3,56 (m, 3 H),
3,38 - 3,21 (m, 2 H), 3,14 - 3,00 (m, 1 H), 2,94 (dd, J= 13,3, 6,0 Hz, 1 H), 2,85 - 2,68 (m, 2 H), 2,53 - 2,34 (m, 1 H), 2,22 - 2,03 (m, 1 H).
[001013] Etapa 2. Preparação de 1,1-dióxido de 3-((2cloroetil)amino)tetra-hidrotiofeno
H
[001014] Uma mistura de 1,1-dióxido de 3-((2-hidroxietil)amino)tetra hidrotiofeno (260 mg, 1,451 mmol) e dicloreto sulfuroso (863 mg, 7,25
21245392V1
379/495 mmol) em dicloroetano (3 mL) foi aquecida a 78Ό du rante 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o óleo preto. A este óleo preto foram adicionados THF (5 mL) e diclorometano (5 mL), sólido branco-cinza foi observado. O sólido foi filtrado e coletado para fornecer o produto desejado como um sólido cinza (230 mg, 80%). LCMS: m/e 198,1 (M + H)+, 0,60 min (método 6).
[001015] Etapa 3. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico [001016] Uma
O mistura de
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (50 mg, 0,092 mmol), 1,1-dióxido de 3-((2-cloroetil)amino)tetra-hidrotiofeno (45,4 mg, 0,230 mmol), fosfato de potássio (58,5 mg, 0,276 mmol) e iodeto de potássio (30,5 mg, 0,184 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi aquecida a 120Ό durante 18 horas. A mistura de reação foi saciada com água destilada (3 mL), extraída com diclorometano (3x3 mL), as fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido branco (40 mg, 62%). LCMS: m/e 705,48 (M + H)+, 2,44 min (método 11).
21245392V1
380/495 [001017] Etapa 4. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HO.
[001018] Uma mistura de
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (40 mg, 0,057 mmol) e hidróxido de sódio (0,567 mL, 0,567 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 78Ό durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco (26 mg, 63%). LCMS: m/e 691,46 (M + H)+, 2,24 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,06 (quin, J= 7,7 Hz, 1 H), 3,67 - 3,45 (m, 4 H), 3,44 - 3,34 (m, 1 H), 3,33 - 3,11 (m, 2 H), 2,92 - 2,80 (m, 1 H), 2,77 - 2,59 (m, 1 H), 2,42 2,29 (m, 1 H), 2,26- 1,02 (m, 23 H), 1,77 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo B9 [001019] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b21245392V1
381/495 octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico [001020] Uma
HO
NH^f
Ο
Ο mistura
Η ΓΝΗ de ,ΝΗ.
ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2(isopropilamino)-2-oxoetil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico (15 mg, 0,024 mmol) e Pd/C (7,61 mg, 7,16 pmol) em metanol (1 mL) e acetato de etila (1,000 mL) foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente sob hidrogênio em 1 atmosfera de pressão. A mistura de reação foi filtrada e a solução foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco (6 mg, 38%). LCMS: m/e 633,48 (M + H)+, 2,62 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 4,17 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 4,09 (quin, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,82 (d, J= 15,3 Hz, 1 H), 2,50 (dd, J= 13,1, 2,7 Hz, 1 H), 2,34 - 1,05 (m, 26 H), 1,27 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 0,80 (s, 3 H).
Exemplo B10 [001021] Preparação de ácido 4((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-isopropil5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(metilamino)-2-oxoetil)amino)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
382/495
[001022] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilamino)-2-oxoetil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico como o material de partida. O produto foi isolado como um sólido branco (3 mg, 28%). LCMS: m/e 605,45 (M + H)+, 2,58 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 4,22 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 3,85 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,50 (dd, J= 13,1, 2,4 Hz, 1 H), 2,35 - 1,02 (m, 26 H), 1,28 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 0,80 (s, 3 H).
Exemplo B11 [001023] Preparação de ácido 4-((1 S,
3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((3-morfolinopropil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
383/495
[001024] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((3-morfolinopropil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico como o material de partida. O produto foi isolado como um sólido branco (5 mg, 40%). LCMS: m/e 659,55 (M + H)+, 2,86 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,38 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 3,98 (br. s., 4 H), 3,47 - 3,14 (m, 6 H), 2,58 - 2,34 (m, 1 H), 2,30 1,04 (m, 27 H), 1,21 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 4 H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
Exemplo B12 [001025] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2carboxietil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
384/495
[001026] Etapa 1. Preparação de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-metóxi-3 oxopropil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila [001027] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (20 mg, 0,037 mmol), acrilato de metila (0,013 mL, 0,147 mmol) e trietilamina (0,026 mL, 0,184 mmol) em etanol (1 mL) foi refluxada durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo (15 mg 65%). LCMS: m/e 630,43 (M + H)+, 3,81 min (método 10).
[001028] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2carboxietil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico [001029] Uma mistura de
421245392V1
385/495 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-metóxi-3oxopropil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (15 mg, 0,024 mmol) e hidróxido de sódio (0,238 mL, 0,238 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 80O durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida filtrada, a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco (5 mg, 33%). LCMS: m/e 602,43 (M + H)+, 2,25 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,04 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,39 (t, J= 4,4 Hz, 2 H), 3,17 - 3,02 (m, 1 H), 2,98 - 2,80 (m, 2 H), 2,31 - 1,02 (m, 22 H), 1,77 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo B13 [001030] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-1 -i l)eti l)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
386/495
[001031] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila [001032] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (1500 mg, 2,76 mmol), 2-bromoetanol (1034 mg, 8,27 mmol), fosfato de potássio (1756 mg, 8,27 mmol) e iodeto de potássio (916 mg, 5,52 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi aquecida a 120Ό durante 15 horas. A mistura de reação foi vertida em água destilada (40 mL). O precipitado branco foi filtrado e lavado com água destilada (100 mL). O sólido branco foi secado sob vácuo para fornecer o produto desejado (1,4 g, 86%). LCMS: m/e 588,5 (M + H)+, 2,40 min (método 11).
[001033] Etapa 2. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2
21245392V1
387/495 cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila [001034] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-hidroxietil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (1400 mg, 2,381 mmol) e cloreto de tionila (1,738 mL, 23,81 mmol) em dicloroetano (15 mL) foi aquecida a 60Ό durante 2 horas. A mistura de reaçã o foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como sólido marrom (1,3 g, 90%). LCMS: m/e 606,48 (M + H)+, 2,46 min (método 11).
[001035] Etapa 3. Preparação de 4-(2(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)amino)etil)piperazina-1 -carboxilato de tercbutila [001036] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2cloroetil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (230 mg, 0,379 mmol), base de Hunig (0,331 mL, 1,895 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (141 mg, 0,759 mmol) em DMSO (3 mL) foi aquecida a 120Ό durante 1 hora. A mistura de reação foi saciada com água (10 mL), extraída com acetato de etila (3x8 mL), os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o bruto, o bruto foi purificado por cro
21245392V1
388/495 matografia de silica-gel com 0-30% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto desejado como um sólido branco (150 mg, 52%). LCMS: m/e 756,66 (M + H)+, 2,50 min (método 11).
[001037] Etapa 4. Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-1 -i l)eti l)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico [001038] Uma mistura de 4-(2(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4(metoxicarbonil)fenil)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)amino)etil)piperazina-1 -carboxilato de tercbutila (4 mg, 5,29 pmol) e hidróxido de sódio (0,053 mL, 0,053 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 80Ό durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o produto desejado como sólido branco (1,6 mg, 39%). LCMS: m/e 742,65 (M-H)’, 2,68 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 4,6 Hz,
H), 4,86 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,73 (br. s., 4 H), 3,66 - 3,45 (m, 4 H), 3,21 (br. s., 4 H), 2,98 - 2,75 (m, 1 H), 2,31 - 1,00 (m, 22H), 1,77 (s, 3 H), 1,50 (s, 9H), 1,23 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo B14 [001039] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
389/495
[001040] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-1 -il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 4(metilsulfonil)piperidina como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (200 mg, 84%). LCMS: m/e 719,58 (M + H)+, 2,31 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,76-3,70 (m, 2 H), 3,68 - 3,54 (m, 4 H), 3,48 - 3,29 (m, 1 H), 3,18 - 3,03 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,84 (td, J = 11,8, 4,7 Hz, 1 H), 2,46 - 1,03 (m, 26 H), 1,77 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo B15 [001041] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001042] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4
21245392V1
390/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tercbutoxicarbonil)pi perazin-1 -il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 1(metilsulfonil)piperazina como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (220 mg, 89%). LCMS: m/e 720,58 (M + H)+, 2,25 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,74 - 3,38 (m, 7H), 3,37 - 3,25 (m, 1 H), 3,17 (br. s., 4 H), 2,94 (s, 3 H), 2,91 - 2,80 (m, 1 H), 2,35 - 1,01 (m, 22H), 1,77 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
Exemplo B16 [001043] Preparação de ácido 4((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-isopropil5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1il)etil)amino)icosa-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001044] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito em Exemplo B2 para a síntese de ácido 4((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11apentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 1 (2-cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperazina (preparado como descrito abaixo) como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (11 mg, 56%). LCMS: m/e 724,6 (M + H)+, 2,44
21245392V1
391/495 min (método 10). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η), 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 3,63 - 3,29 (m, 7H), 3,25 - 3,14 (m, 1 H), 3,13 - 2,99 (m, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,50 (dd, J= 13,0, 2,6 Hz, 1 H), 2,32 - 0,98 (m, 26 H),1,25 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H). [001045] Preparação de 1-(2-cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperazina ^SO2Me
Cl [001046] Uma mistura de 1-(metilsulfonil)piperazina (250 mg, 1,522 mmol), carbonato de potássio (1262 mg, 9,13 mmol) e 1-bromo-2cloroetano (1092 mg, 7,61 mmol) em acetonitrila (5 ml_) foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. LCMS indicou a formação de produto desejado. A mistura de reação foi filtrada para remover o precipitado branco, em seguida saciada com água destilada (10 mL), extraída com acetato de etila (3x8 mL), os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto limpo desejado como sólido branco (100 mg, 29%). LCMS: m/e 227,15 (M + H)+, 1,21 min (método 10).
Exemplo B17 [001047] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-oxa-6azaespiro[3,3]heptan-6-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC |— O [001048] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4
21245392V1
392/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 6-(2cloroetil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (preparado como descrito abaixo) como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (1,1 mg, 18%). LCMS: m/e 655,53 (M + H)+, 2,29 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,37 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,93 (s., 4 H), 4,86 (s, 1 H), 4,75 (br. s., 1 H), 4,71 - 4,32 (m, 4 H), 4,05 - 3,86 (m, 2 H), 3,70 - 3,40 (m, 2 H), 3,00 - 2,66 (m, 1 H), 2,25 - 1,05 (m, 22H), 1,76 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H).
[001049] Preparação de 6-(2-cloroetil)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano aAo ci [001050] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de 1-(2-cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperazina usando 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano como o reagente de partida. O produto foi isolado como óleo incolor (10 mg, 12%). LCMS: m/e 162,15 (M + H)+, 0,87 min (método 10).
Exemplo B18 [001051] Preparação de ácido 4((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-isopropil5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1il)etil)amino)icosa-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HO.
O
21245392V1
393/495 [001052] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito em acima para a síntese de ácido 4((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1dioxidotiomorfolino)etil)amino)-1-isopropil-5a,5b,8,8,11apentametilicosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 1 (2-cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperidina (preparado como descrito abaixo) como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (24 mg, 36%). LCMS: m/e 723,56 (M + H)+, 2,28 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 3,77 - 3,63 (m, 2 H), 3,62 - 3,54 (m, 3 H), 3,50 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 3,35 (td, J= 11,4, 3,7 Hz, 1 H), 3,08 2,89 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,50 (d, J= 13,1 Hz, 1 H), 2,42 - 2,29 (m, 2 H), 2,28 - 1,03 (m, 28H), 1,21 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,01 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 4 H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 4 H), 0,83 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H).
[001053] Preparação de 1-(2-cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperidina
Cl
Boc
Etapa 1
Etapa 2
HO' [001054] Etapa 1. Preparação de 4-(metilsulfonil)piperidina
HN [001055] Uma mistura de 4-(metilsulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 5,70 mmol) e cloreto de hidrogênio (7,12 mL, 28,5 mmol) em THF (20 mL) foi agitada a 20Ό durante 15 horas. TLC indicou a formação de produto desejado, a mistura de reação foi filtrada e o sólido amarelo pálido foi coletado para fornecer produto desejado (1 g, 88%). LCMS: m/e 163,96 (M + H)+, 0,25 min (método 10).
[001056] Etapa 2. Preparação de 2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1 il)etanol
21245392V1
394/495
SO2Me
HO' [001057] Uma mistura de cloridrato de 4-(metilsulfonil)piperidina (900 mg, 4,51 mmol), 2-bromoetanol (1126 mg, 9,01 mmol) e carbonato de potássio (1869 mg, 13,52 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi aquecida a 60Ό durante 13 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ο bruto, ο bruto foi purificado por 0 - 35% de acetato de etila/metanol para fornecer o produto desejado como óleo incolor (620 mg, 66%). LCMS: m/e 208,1 (M + H)+, 0,27 min (método 6).
[001058] Etapa 3. Preparação de 1-(2-cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperidina ci [001059] Uma mistura de 2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1 -il)etanol (620 mg, 2,99 mmol) e cloreto de tionila (1,092 mL, 14,95 mmol) em dicloroetano (5 mL) foi aquecida a 74Ό durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o bruto, ao bruto foi adicionado THF (10 mL), o precipitado cinza foi observado e coletado. O sólido foi secado sob vácuo durante 20 horas para fornecer o produto desejado como sólido cinza (400 mg, 59%). LCMS: m/e 226,1 (M + H)+, 1,00 min (método 6).
Exemplo B19 [001060] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(etilsulfoni l)pi perazi n-1 -i l)eti l)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
395/495
[001061] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito em acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-1 -il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 1(etilsulfonil)piperazina como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (11 mg, 53%). LCMS: m/e 734,56 (M + H)+, 2,28 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,34 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,63 - 3,28 (m, 7H), 3,26 - 3,16 (m, 1 H), 3,14 - 2,98 (m, 6 H), 2,95 - 2,75 (m, 1 H), 2,33 - 1,06 (m, 22H), 1,73 (s, 3 H), 1,32 (t, J= 7,4 Hz, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B20 [001062] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
396/495
[001063] Etapa 1. Preparação de cloridrato de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a pentametil-3a-((2-(piperazin-1 -il)etil)ami no)-1 -(prop-1 -en-2-il)
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila [001064] Uma mistura de 4-(2(((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(metoxicarboni l)feni l)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)amino)etil)piperazina-1 -carboxilato de tercbutila (150 mg, 0,198 mmol) e HCI (0,248 mL, 0,992 mmol) em THF (4 mL) foi agitada a 20Ό durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como sólido marrom (120 mg, 87%). LCMS: m/e 656,7 (M + H)+, 1,62 min (método 11).
[001065] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico [001066] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1 -il)etil)ami no)-1 -(prop-1 -en-2-il)
21245392V1
397/495
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (7,5 mg, 0,011 mmol) e hidróxido de sódio (0,057 mL, 0,057 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 80Ό durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o produto desejado como sólido branco (2,3 mg, 31%). LCMS: m/e 642,62 (M + H)+, 2,29 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, Acético) δ 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,34 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H),
4,70 (s, 1 H), 3,59 - 3,28 (m, 6 H), 3,25 - 3,11 (m, 1 H), 3,09 - 2,73 (m, 6 H), 2,31 - 1,15 (m, 22H), 1,73 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B21 [001067] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilsulfonamido)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001068] Etapa 1. Preparação de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilsulfonamido)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
21245392V1
398/495 [001069] A uma solução de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-aminoetil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (15 mg, 0,026 mmol) e base de Hunig (0,013 mL, 0,077 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (3,81 mg, 0,033 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 20Ό durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água destilada (3 mL), extraída com diclorometano (3x3 mL), os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (15 mg, 88%). LCMS: m/e 665,55 (M + H)+, 2,44 min (método 11). [001070] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilsulfonamido)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[001071] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilsulfonamido)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (15 mg, 0,023 mmol) e hidróxido de sódio (0,113 mL, 0,113 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 80Ό durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco (7 mg, 45%). LCMS: m/e 651,52 (M + H)+, 2,28 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 5,33 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 3,53 (br. s., 2 H), 3,36 - 3,26 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H),
21245392V1
399/495
2,96 - 2,75 (m, 1 H), 2,30 - 2,11 (m, 3 H), 1,84 - 1,06 (m, 19H), 1,74 (s,
H), 1,22 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3
Exemplo B22 [001072] Preparação ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1 -i l)etil)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico de ácido
o2 /-X ,SI N N. J
Etapa
Preparação de
4[001073] ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1 -i l)etil)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila.
[001074] A uma solução de ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (26 mg, 0,040 mmol) e base de Hunig (0,035 mL, 0,198 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de ciclopropanossulfonila (11,14 uma
421245392V1
400/495 mg, 0,079 mmol) em diclorometano (1 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 20Ό ou LCMS indicou a formação de produto desejado e consumação de material de partida. A mistura de reação foi diluída com água destilada (4 mL), extraída com diclorometano (3x4 mL), os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (30 mg, 100%). LCMS: m/e 760,61 (M + H)+, 2,40 min (método 11). [001075] Etapa 2. Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico [001076] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (30 mg, 0,039 mmol) e hidróxido de sódio (0,395 mL, 0,395 mmol) em dioxano (0,5 mL) foi aquecida a 80Ό durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco (13 mg, 42%). LCMS: m/e
746.58 (M + H)+, 2,27 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,34 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,63 - 3,44 (m, 5H), 3,43 - 3,26 (m, 2 H), 3,24 - 3,13 (m, 1 H), 3,05 (d, J = 4,3 Hz, 4 H), 2,86 (br. s., 1 H),
2.58 - 2,40 (m, 1 H), 2,27 - 1,02 (m, 22H), 1,73 (s, 3 H) [001077] 1,24 (s, 3 H), 1,13 (d, J= 4,5 Hz, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,02 (d, J= 4,5 Hz, 2 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H).
Exemplo B23
21245392V1
401/495 [001078] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(4-(propilsulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001079] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloreto de propano-1-sulfonila como o reagente na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (8 mg, 48%). LCMS: m/e 748,6 (M + H)+, 2,30 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,34 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H),
4,70 (s, 1 H), 3,59 - 3,26 (m, 7H), 3,23 - 3,11 (m, 1 H), 3,09 - 2,95 (m, 6 H), 2,93 - 2,80 (m, 1 H), 2,27 - 1,02 (m, 24 H), 1,73 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (t, J = 8,3 Hz, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B24 [001080] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-acetilpiperazin-1 -i l)etil)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
402/495
[001081] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloreto de acetila como o reagente na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (5,4 mg, 35%). LCMS: m/e 684,67 (M + H)+, 2,27 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,09 - 3,89 (m, 1 H), 3,85 (br. s., 3 H), 3,68 (br. s., 4 H), 3,53 3,14 (m, 4 H), 2,92 - 2,66 (m, 1 H), 2,28 - 1,01 (m, 22H), 2,17 (s, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H).
Exemplo B25 [001082] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2(dimetilamino)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
403/495
[001083] Etapa
1. Preparação de 4 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2 (dimetilamino)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila [001084] Uma mistura de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro
1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (50 mg, 0,076 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (29,4 mg, 0,091 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11,82 mg, 0,091 mmol) e ácido 2-(dimetilamino)-2-oxoacético (26,8 mg, 0,229 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada a 20Ό durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água destilada (5 mL), extraída com acetato de etila (3x4 mL), os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo (40 mg, 70%). LCMS: m/e 755,68 (M + H)+, 2,42 min (método 11).
[001085] Etapa 2. Preparação de ácido 4
21245392V1
404/495 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2(dimetilamino)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico [001086] Uma mistura de 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2(dimetilamino)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (40 mg, 0,053 mmol) e hidróxido de sódio (0,530 mL, 0,530 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida a 82Ό durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco (17 mg, 41%). LCMS: m/e 741,65 (M + H)+, 2,29 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,33 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,14 3,78 (m, 2 H), 3,75 - 3,36 (m, 6 H), 3,22 (br. s., 4 H), 3,03 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 2,92 - 2,75 (m, 1 H), 2,29 - 1,05 (m, 22H), 1,73 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H).
Exemplo B26 [001087] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(isopropilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
405/495
[001088] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloreto de propano-2-sulfonila como o reagente na Etapa 1. O produto foi isolado como um óleo incolor (6 mg, 36%). LCMS: m/e 748,63 (M + H)+, 2,31 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H),
4,71 (s, 1 H), 3,80 - 3,55 (m, 8H), 3,49 - 3,25 (m, 5H), 2,92 - 2,68 (m, 1 H), 2,32 - 1,04 (m, 22H), 1,73 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H).
Exemplo B27 [001089] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tercbutil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001090] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(terc
21245392V1
406/495 butoxicarboni l)pi perazi η-1 -il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 1-(tercbutil)piperazina como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (9 mg, 40%). LCMS: m/e 698,67 (M + H)+, 2,27 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 5,38 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 3,77 (br. s., 2 H), 3,51 - 2,82 (m, 11 H), 2,41 - 1,16 (m, 22 H), 1,77 (s, 3 H), 1,49 (s, 9H), 1,30 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H).
Exemplo B28 [001091] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001092] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito em acima para a síntese de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(tercbutoxicarbonil)pi perazi n-1 -i l)eti l)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 1metilpiperazina como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (3 mg, 19%). LCMS: m/e 656,62 (M + H)+, 2,19 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, Acético) δ 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 5,38 (d, J= 5,7 Hz, 1 H), 4,84 (s,
21245392V1
407/495
Η), 4,74 (s, 1 Η), 3,73 (br. s., 1 Η), 3,62 - 2,85 (m, 12H), 2,94 (s, 3 H), 2,34 - 1,15 (m, 22H), 1,77 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H).
Exemplo B29 [001093] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)acetil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001094] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2(dimetilamino)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando ácido 2-oxo-2-(piperidin-1il)acético como o ácido na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (1,1 mg, 18%). LCMS: m/e 781,7 (M + H)+, 1,72 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,31 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 3,84 (dd, J= 7,6, 2,7 Hz, 1 H), 3,68 - 3,56 (m, 3 H), 3,49 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,43 - 3,30 (m, 2 H), 2,93 - 2,63 (m, 9H), 2,60 1,05 (m, 28 H), 1,72 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B30
21245392V1
408/495 [001095] Preparação de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(1 -metiletilsulfonamido)etil)amino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001096] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilsulfonamido)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloreto de propano-2sulfonila como o reagente na Etapa 1. O produto foi isolado como um óleo incolor (3,5 mg, 34%). LCMS: m/e 679,55 (M + H)+, 2,36 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,56 (br. s., 1 H),
7,98 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,23 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,94 (br. s., 1 H), 5,18 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 3,88 - 3,69 (m, 1 H), 3,63 - 3,49 (m, 1 H), 3,37 - 3,16 (m, 3 H), 2,90 - 2,68 (m, 1 H), 2,26 - 1,07 (m, 22 H), 1,70 (s, 3 H), 1,44 (dd, J= 8,8, 6,8 Hz, 6 H), 1,20 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H).
Exemplo B31 [001097] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2(ciclopropanossulfonamido)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
409/495
[001098] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilsulfonamido)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloreto de ciclopropanossulfonila como o reagente na Etapa 1. O produto foi isolado como um óleo incolor (3,5 mg, 34%). LCMS: m/e 677,52 (M + H)+, 2,32 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,55 (br. s., 1 H),
7.98 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,76 (br. s., 1 H),
5.99 (br. s., 1 H), 5,21 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 3,92 - 3,71 (m, 1 H), 3,69 - 3,55 (m, 1 H), 3,23 (br. s., 2 H), 2,91 - 2,70 (m, 1 H), 2,63 - 2,44 (m, 1 H), 2,25 - 1,02 (m, 26 H), 1,70 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H).
Exemplo B32 [001099] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -dióxido1,2-tiazinan-2-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001100] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4
21245392V1
410/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1,1 dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)amino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando 1-(2cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperazina (preparado como descrito abaixo) como o reagente de alquilação na Etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco (5,2 mg, 36%). LCMS: m/e 691,55 (M + H)+, 2,35 min (método 11). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 5,27 (d, J= 4,5 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,87 - 3,74 (m, 1 H), 3,72 - 3,48 (m, 3 H), 3,39 (br. s., 2 H), 3,18 - 3,08 (m, 2 H), 2,96 - 2,78 (m, 1 H), 2,34 - 1,10 (m, 26 H), 1,71 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H).
[001101] Preparação de 1 -(2-cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperazina
WS'°2 ^ci [001102] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito anteriormente para a síntese de 1-(2-cloroetil)-4-(metilsulfonil)piperazina usando 1,1 -dióxido de 1,2-tiazinano como o reagente de partida e hidreto de sódio como a base. O produto foi isolado como óleo incolor (120 mg, 41%). LCMS: m/e 198,08 (M + H)+, 1,24 min (método 11).
Exemplo B33 [001103] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(etilsulfonamido)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
411/495
[001104] O composto do título foi preparado seguindo o método descrito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilsulfonamido)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloreto de etanossulfonila como o reagente na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (8,7 mg, 56%). LCMS: m/e 665,46 (M + H)+, 2,29 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,27 (br. s., 1 H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,84 (br. s., 1 H), 6,07 (br. s., 1 H), 5,24 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,84 3,68 (m, 1 H), 3,54 (d, J= 14,8 Hz, 1 H), 3,37 - 3,21 (m, 2 H), 3,17 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,83-2,76 (m, 1 H), 2,36 - 0,95 (m, 22H), 1,72 (s, 3 H), 1,46 (t, J= 7,4 Hz, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H).
Exemplo B34 [001105] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(propilsulfonamido)etil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001106] O composto do título foi preparado seguindo o método des
21245392V1
412/495 crito acima para a síntese de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(metilsulfonamido)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloreto de propano-1sulfonila como o reagente na Etapa 1. O produto foi isolado como um sólido branco (9 mg, 49%). LCMS: m/e 679,48 (M + H)+, 2,34 min (método 11). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,36 (br. s., 1 H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,81 (br. s., 1 H), 6,04 (br. s., 1 H), 5,31 - 5,19 (m, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,85 - 3,67 (m, 1 H), 3,54 (d, J= 14,7 Hz, 1 H), 3,38 - 3,18 (m, 2 H), 3,15 3,07 (m, 2 H), 2,80 (td, J = 11,2, 5,9 Hz, 1 H), 2,26 - 0,95 (m, 24 H), 1,71 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,12 (t, J= 7,4 Hz, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Procedimento Geral para Preparação de exemplos B35-B-52.
[001107] Ao reagente de cloreto de sulfonila substituído correspondente (agente de sulfonilação) (0,075 mmol) foi adicionada uma solução de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (29 mg, 0,044 mmol) e DIPEA (0,039 mL, 0,221 mmols) em DCE (1 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para fornecer o resíduo seco. Ao resíduo em dioxano (0,8 mL) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (14,7 mg, 0,35 mmol) em água (0,2 mL). A mistura de reação foi agitada a 350 rpm em um agitador de plataforma Innova a 70°C durante a noite. O solvente foi removido e DMF (1,5 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o produto desejado com produção vari21245392V1
413/495 ando de 6 - 50% durante duas etapas.
Exemplo B35 [001108] Preparação de de ácido
4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001109] O composto do título foi preparado para fornecer 11,9 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de isobutenossulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 762,8 (M + H)+, 3,65 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,25 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 3,17 (br. s., 4 H), 3,00 - 2,82 (m, 2 H), 2,70 - 2,53 (m, 5 H), 2,48 - 2,30 (m, 4 H), 2,24 - 2,03 (m, 2 H), 2,00 - 1,83 (m, 2 H), 1,801,01 (m, 19 H), 1,67 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H), 0,88 (s, 3 H).
Exemplo B36 [001110] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(4-(piridin-3-ilsulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
414/495
HOOC
Ν
ο.
,S [001111] Ο composto do título foi preparado para fornecer 12,7 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1 -il)etil)amino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de piridina-3-sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 783,8 (M + H)+, 3,42 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,89 (dd, J= 4,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,32 - 8,16 (m, 1 H), 7,88 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,73 (dd, J= 7,9, 4,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 5,25 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 3,11 - 2,92 (m, 4 H), 2,65 - 2,46 (m, 5H), 2,45 - 2,20 (m, 4 H), 2,05 (dd, J= 17,4, 6,4 Hz, 1 H), 1,91 - 1,76 (m, 2 H), 1,73 - 0,99 (m, 19H), 1,63 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,61 (s, 3 H).
Exemplo B37 [001112] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(N,Ndietilsulfamoil)pi perazi n-1 -i l)etil)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
O;
HOOC’ [001113] O composto do título foi preparado para fornecer 10,6 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a
21245392V1
415/495 pentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de dimetilsulfamoíla como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 777,8 (M + H)+, 3,82 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,25 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 3,22 (q, J= 7,1 Hz, 4 H), 3,08 (br. s., 4 H), 2,69 - 2,57 (m, 1 H), 2,56 - 2,47 (m, 4 H), 2,44 - 2,31 (m, 4 H), 2,08 (dd, J= 17,5, 6,3 Hz, 1 H), 1,95 - 1,00 (m, 21 H), 1,67 (s, 3 H), 1,12 (t, J= 7,0 Hz, 6 H), 1,09 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H).
Exemplo B38 [001114] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((3cloropropil)sulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
O;
HOOC [001115] O composto do título foi preparado para fornecer 10,9 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 3-cloropropanossulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 782,7 (M + H)+, 3,59 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,70 (d, J
21245392V1
416/495 = 2,1 Hz, 1 Η), 4,57 (s, 1 Η), 3,76 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,26 - 3,13 (m, 6 H), 2,63 (td, J = 10,5, 4,9 Hz, 1 H), 2,56 (d, J =7,6 Hz, 4 H), 2,48 - 2,33 (m, 4 H), 2,21 - 2,04 (m, 3 H), 1,98 - 1,83 (m, 2 H), 1,83 - 1,02 (m, 19
H), 1,67 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H).
Exemplo B39 [001116] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(butilsulfonil)piperazin-l-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
O;
HOOC' [001117] O composto do título foi preparado para fornecer 13,6 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1 -il)etil)amino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de buteno-1-sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 762,8 (M + H)+, 3,66 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,22 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,70 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 3,19 (br. s., 4 H), 3,12 - 2,96 (m, 2 H), 2,63 (td, J = 10,8, 5,3 Hz, 1 H), 2,55 (br. s., 4 H), 2,47 - 2,30 (m, 4 H), 2,08 (dd, J = 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 1,98 - 1,83 (m, 2 H), 1,82- 1,02 (m, 23 H), 1,67 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,91 (t, J = 4,7 Hz, 3 H), 0,90 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H).
Exemplo B40
21245392V1
417/495 [001118] Preparação de ácido
4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((4etilfenil)sulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11 a, 11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
HOOC [001119] O composto do título foi preparado para fornecer 3,7 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 4-etil-benzeno-1sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 810,9 (M + H)+, 4,12 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,26 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 4,55 (br. s., 1 H), 3,03 - 2,90 (m, 4 H), 2,71 (q, J= 7,7 Hz, 2 H), 2,52 (d, J= 1,5 Hz, 5H), 2,49 - 2,34 (m, 4 H), 2,06 (dd, J= 17,7, 6,4 Hz, 1 H), 1,80 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 1,75 - 1,01 (m, 19 H), 1,63 (s, 3 H), 1,21 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H).
Exemplo B41 [001120] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(benzilsulfonil)piperazin-l -i l)etil)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
418/495
[001121] O composto do título foi preparado para fornecer 16,4 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de fenil-metanossulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 796,8 (M + H)+, 3,73 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J= 8,2 Hz, 2 H),
7.46 - 7,41 (m, 2 H), 7,41 - 7,31 (m, 3 H), 7,22 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,72 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,53 - 4,39 (m, 2 H), 3,11 (br. s., 4 H), 2,64 - 2,54 (m, 1 H), 2,53 - 2,45 (m, 2 H),
2.46 - 2,29 (m, 6 H), 2,09 (dd, J= 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 1,96 - 1,80 (m, 3 H), 1,78 - 1,02 (m, 18H), 1,68 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H).
Exemplo B42 [001122] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(((metilsulfonil)metil)sulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[001123] O composto do título foi preparado para fornecer 5,5 mg de
21245392V1
419/495
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1 -il)etil)amino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de metanossulfonilametanossulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 798,8 (M + H)+, 3,28 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 5,25 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 3,29 (br. s., 8H), 3,19 (s, 3 H), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,48 - 2,34 (m, 4 H), 2,08 (dd, J= 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 1,97 - 1,80 (m, 3 H), 1,79 - 0,99 (m, 18 H), 1,67 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H).
Exemplo B43 [001124] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001125] O composto do título foi preparado para fornecer 17 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 1-metil-1H-imidazol-4
21245392V1
420/495 sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 786,8 (M + H)+, 3,08 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,84 (m, 3 H), 7,77 (s, 1 H), 7,23 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 5,26 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,04 (br. s., 4 H), 2,63 - 2,47 (m, 5H), 2,45 - 2,26 (m, 4 H), 2,08 (dd, J = 17,4, 6,4 Hz, 1 H), 1,91 - 1,77 (m, 2 H), 1,77 - 1,00 (m, 19H), 1,65 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H).
Exemplo B44 [001126] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001127] O composto do título foi preparado para fornecer 3,9 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de benzenossulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 782,8 (M + H)+, 4,98 min (método 15). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,78 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 7,75 - 7,62 (m, 3 H), 7,26 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,64 (br. s., 1 H), 4,54 (br. s., 1 H), 2,92 (br. s., 4 H), 2,57 (br. s., 5H), 2,47 - 2,27 (m, 4 H), 2,05 (dd, J= 17,4, 6,4 Hz, 1 H), 1,93 - 1,77 (m, 2 H), 1,76 - 0,98 (m, 19 H), 1,63 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,58 (s, 3 H).
21245392V1
421/495
Exemplo B45 [001128] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((3-metoxifenil)sulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b, 12,13,13a, 13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[001129] O composto do título foi preparado para fornecer 3,2 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 3-metoxibenzenossulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 812,8 (M + H)+, 4,98 min (método 15). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,64 - 7,51 (m, 1 H), 7,34 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,28 - 7,13 (m, 4 H), 5,25 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,03 - 2,87 (m, 4 H), 2,64 - 2,51 (m, 5H), 2,46 - 2,22 (m, 4 H), 2,05 (dd, J= 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 1,93 - 1,76 (m, 2 H), 1,75-0,98 (m, 19H), 1,63 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,63 (s, 3 H).
Exemplo B46 [001130] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((4clorofenil)sulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b
21245392V1
422/495 octadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[001131] O composto do título foi preparado para fornecer 2,1 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 4-clorobenzeno-1sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 816,8 (M + H)+, 3,94 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,66 (br. s., 1 H), 4,57 (br. s., 1 H), 2,96 (br. s., 4 H), 2,71 - 2,55 (m, 4 H), 2,51 - 2,30 (m, 5H), 2,06 (dd, J= 17,4, 6,4 Hz, 1 H), 1,98 - 1,79 (m, 2 H), 1,78-0,89 (m, 19 H), 1,65 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,80 (s, 3 H).
Exemplo B47 [001132] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((4-metoxifenil)sulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392V1
423/495
[001133] O composto do título foi preparado para fornecer 9,5 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 4-metoxibenzeno-1sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 812,8 (M + H)+, 3,69 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,70 (d, J= 8,9 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,2. Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,63 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,91 (s, 4 H), 2,61 - 2,46 (m, 5H), 2,41 (br. s., 2 H), 2,36-2,22 (m, 2 H), 2,05 (dd, J= 17,5, 6,3 Hz, 1 H), 1,90- 1,75 (m, 2 H), 1,74 - 1,03 (m, 19 H), 1,63 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,88 (s, 3 H), 0,75 (s, 3 H).
Exemplo B48 [001134] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(4-tosilpiperazin-1-il)etil)amino)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
424/495 [001135] O composto do título foi preparado para fornecer 4,6 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 4-metilbenzeno-1sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 796,8 (M + H)+, 3,91 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,62 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 2,91 (s, 4 H), 2,59 - 2,45 (m, 5H), 2,41 (s, 5H), 2,36 - 2,25 (m, 2 H), 2,06 (dd, J = 17,4, 6,4 Hz, 1 H), 1,88 - 1,74 (m, 2 H), 1,73 - 0,99 (m, 19 H), 1,63 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H).
Exemplo B49 [001136] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001137] O composto do título foi preparado para fornecer 3,0 mg de
4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimen
21245392V1
425/495 to geral como descrito acima usando cloreto de naftaleno-1-sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 832,8 (M + H)+, 4,00 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,29 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 8,17 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J= 8,2 Hz,
H), 7,90 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,81 - 7,62 (m, 3 H), 7,28 (d, J= 7,9 Hz,
H), 5,24 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 4,62 (br. s., 1 H), 4,52 (br. s., 1 H), 3,08 (br. s., 4 H), 2,52 (br. s., 5H), 2,45 - 2,22 (m, 4 H), 2,02 (dd, J = 17,7, 6,1 Hz, 1 H), 1,91-1,74 (m, 2 H), 1,73 - 1,02 (m, 19 H), 1,61 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,48 (s, 3 H).
Exemplo B50 [001138] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((4fluorofenil)sulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[001139] O composto do título foi preparado para fornecer 5,7 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 4-fluorobenzeno-1sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 800,8 (M + H)+, 4,95 min (método 15). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,80 (m, 4 H), 7,50 (t, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,64 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 3,05 - 2,84 (m, 4 H),
21245392V1
426/495
2,64 - 2,47 (m, 5H), 2,40 (br. s., 2 H), 2,35 - 2,22 (m, 2 H), 2,05 (dd, J = 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 1,90 - 0,97 (m, 21 H), 1,63 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,67 (s, 3 H).
Exemplo B51 [001140] Preparação de ácido 4-((4-(2(((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-carboxifenil)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)amino)etil)piperazin-1-il)sulfonil)benzoico.
[001141] O composto do título foi preparado para fornecer 10,1 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido 4-(clorosulfonil)benzoico como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 826,8 (M + H)+, 2,75 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,89 (dd, J= 8,4, 3,8 Hz, 4 H), 7,25 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,23 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 3,10 - 2,93 (m, 4 H), 2,68 - 2,53 (m, 5H), 2,49 - 2,32 (m, 4 H), 2,03 (dd, J = 17,2, 6,0 Hz, 1 H), 1,90 1,76 (m, 2 H), 1,75 - 0,99 (m, 19H), 1,63 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 0,77 (s, 3 H).
Exemplo B52 [001142] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((2,321245392V1
427/495 diidrobenzo[b][ 1,4]dioxi n-6-i l)sulfoni l)pi perazi η-1 -il)etil) amino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
[001143] O composto do título foi preparado para fornecer 13,2 mg de 4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1 -il)etil)amino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando cloreto de 2,3-diidro-1,4benzodioxina-6-sulfonila como o agente de sulfonilação. LCMS: m/e 840,8 (M + H)+, 3,66 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,31 - 7,18 (m, 4 H), 7,08 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 5,25 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,64 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,42 4,21 (m, 4 H), 2,91 (s, 4 H), 2,62 - 2,51 (m, 5 H), 2,41 (br. s., 2 H), 2,36 - 2,26 (m, 2 H), 2,06 (dd, J = 17,4, 6,4 Hz, 1 H), 1,90 - 1,76 (m, 2 H), 1,75 - 0,88 (m, 19 H), 1,64 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,78 (s, 3 H).
Procedimento Geral para a Preparação de exemplos B53-B64 [001144] Uma solução do ácido carboxílico substituído correspondente (agente de acilação) (0,039 mmol) e HATU (14,78 mg, 0,039 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada durante 10 minutos, em seguida uma solução de 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila (17 mg, 0,026
21245392V1
428/495 mmol) e DIPEA (0,018 mL, 0,104 mmol) em DMF (0,500 mL) foi introduzida. A mistura de reação foi agitada a 350 rpm em um agitador de plataforma Innova em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para fornecer o resíduo seco. Ao resíduo em dioxano (0,8 mL) foi adicionado o monoidrato de hidróxido de lítio (8,70 mg, 0,207 mmol) dissolvido em água (0,2 mL). A mistura de reação foi agitada a 80O durante a noite. O solvente foi removido e DMF (1,0 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada e a solução clara foi purificada por HPLC para fornecer o produto desejado com produção variando de 2 31% durante duas etapas.
Exemplo B53 [001145] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(cicloexanocarbonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001146] O composto do título (4,9 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido cicloexanocarboxílico como o agente de acilação. LCMS: m/e 752,8 (M + H)+, 3,90 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 8,2. Hz, 2 H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,24 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H),
21245392V1
429/495
3,49 (br. s., 4 H), 2,70 - 2,53 (m, 4 H), 2,48 - 2,31 (m, 5 H), 2,31 - 2,18 (m, 1 H), 2,08 (dd, J= 17,4, 6,1 Hz, 1 H), 1,99 - 1,79 (m, 3 H), 1,78 1,00 (m, 28H), 1,67 (s, 3 H), 1,08 (s., 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H).
Exemplo B54 [001147] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(ciclobutenocarbonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001148] O composto do título (3,1 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1 -il)etil)amino)-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido ciclobutenocarboxílico como o agente de acilação. LCMS: m/e 724,8 (M + H)+, 3,66 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 3,83 - 3,54 (m, 2 H), 3,53 - 3,38 (m, 3 H), 2,91 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 2,85 - 2,71 (m, 2 H), 2,62 (d, J = 10,1 Hz, 3 H), 2,55 - 2,39 (m, 2 H), 2,36- 1,18 (m, 29 H), 1,75 (s, 3 H), 1,22 (s., 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H).
Exemplo B55 [001149] Preparação de ácido 421245392V1
430/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(ciclopentanocarbonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
HOOC [001150] O composto do título (3,1 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido ciclopentanocarboxílico como o agente de acilação. LCMS: m/e 738,8 (M + H)+, 3,84 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,78 - 3,52 (m, 4 H), 3,13 - 3,01 (m, 2 H), 2,97 - 2,89 (m, 1 H), 2,86 - 2,73 (m, 2 H), 2,72 - 2,61 (m, 3 H), 2,60 - 2,41 (m, 2 H), 2,20 1,80 (m, 8H), 1,75 (s, 3 H), 1,74 - 1,18 (m, 22H), 1,23 (s., 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B56 [001151] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2ciclopentilacetil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392V1
431/495
[001152] O composto do título (3,1 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido ciclopentilacético como o agente de acilação. LCMS: m/e 752,9 (M + H)+, 3,93 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (d, J = 8,2. Hz, 2 H), 7,17 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,70 (br. s., 1 H), 3,66 - 3,53 (m, 3 H), 3,12 - 3,01 (m, 1 H), 2,95 - 2,89 (m, 1 H), 2,86 - 2,72 (m, 2 H), 2,71 - 2,61 (m, 3 H), 2,60-2,54 (m, 1 H), 2,51 - 2,47 (m, 1 H), 2,45 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,27 - 1,90 (m, 6 H), 1,89 - 1,79 (m, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 1,73 - 1,18 (m, 22 H), 1,23 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B57 [001153] Preparação de ácido 4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2cicloexilacetil)piperazin-1 -i l)etil)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 (prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001154] O composto do título (3,4 mg) foi preparado de 4
21245392V1
432/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido ciclopentilacético como o agente de acilação. LCMS: m/e 766,9 (M + H)+, 4,09 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,17 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,72 (dd, J= 10,5, 6,0 Hz, 1 H), 3,67 - 3,53 (m, 3 H), 3,11 - 3,01 (m, 1 H), 2,92 (d, J= 10,7 Hz, 1 H), 2,87 - 2,72 (m, 2 H), 2,71 - 2,60 (m, 3 H), 2,60 - 2,53 (m, 1 H), 2,51 - 2,41 (m, 1 H), 2,31 (d, J= 6,4 Hz, 2 H), 2,20 - 1,90 (m, 5 H), 1,84 (td, J = 12,1, 3,4 Hz, 1 H), 1,75 (s, 3 H), 1,75 1,02 (m, 27 H), 1,23 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B58 [001155] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001156] O composto do título (4,1 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimen
21245392v1
433/495 to geral como descrito acima usando ácido 2-fenilpropiônico como o agente de acilação. LCMS: m/e 774,9 (M + H)+, 3,87 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,41 7,31 (m, 2 H), 7,29 - 7,22 (m, 3 H), 7,18 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 2 H), 5,30 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,11 (quin, J= 6,4 Hz, 1 H), 3,89 - 3,44 (m, 4 H), 2,99 - 2,92 (m, 1 H), 2,86 - 2,67 (m, 3 H), 2,67 - 2,57 (m, 1 H), 2,51 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 2,46 - 2,27 (m, 2 H), 2,21 - 2,09 (m, 2 H), 2,07- 1,85 (m, 4 H), 1,80 - 1,15 (m, 16 H), 1,74 (s, 3 H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,09 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), 1,07 (d, J= 13 Hz, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H).
Exemplo B59 [001157] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001158] O composto do título (3,3 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido isovalérico como o agente de acilação. LCMS: m/e 726,8 (M + H)+, 3,71 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,77
21245392v1
434/495
- 3,55 (m, 4 Η), 3,09 - 3,02 (m, 1 Η), 2,91 (br. s., 1 H), 2,86 - 2,72 (m, 2 H), 2,71 - 2,60 (m, 3 H), 2,59 - 2,52 (m, 1 H), 2,52 - 2,43 (m, 1 H), 2,31 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 2,21 - 1,80 (m, 7 H), 1,76 (s, 3 H), 1,73 - 1,08 (m, 16 H), 1,22 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B60 [001159] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-3a-((2-(4-propionilpiperazin-1il)etil)amino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13boctadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
[001160] O composto do título (5,5 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido propiônico como o agente de acilação. LCMS: m/e 698,8 (M + H)+, 3,39 min (método 14). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 8,2. Hz, 2 H), 7,22 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 5,25 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 3,52 3,43 (m, 4 H), 3,11 (br. s., 2 H), 2,71 - 2,53 (m, 2 H), 2,47 - 2,20 (m, 7 H), 2,08 (dd, J= 17,2, 6,3 Hz, 1 H), 1,97- 1,80 (m, 3 H), 1,79 - 1,03 (m, 18 H), 1,67 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,99 (t, J= 8,0 Hz, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H), 0,90 (s, 3 H).
Exemplo B61 [001161] Preparação de ácido 421245392v1
435/495 ((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4butyri I pi perazi n-1 -i l)etil)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
HOOC [001162] O composto do título (1,2 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido butírico como o agente de acilação. LCMS: m/e 712,8 (M + H)+, 4,97 min (método 15). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 3,79 3,55 (m, 4 H), 3,12 - 2,98 (m, 1 H), 2,97 - 2,82 (m, 2 H), 2,78 (td, J = 10,9, 5,0 Hz, 1 H), 2,71 - 2,61 (m, 3 H), 2,60 - 2,54 (m, 1 H), 2,52 - 2,44 (m, 1 H), 2,40 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,19 - 1,80 (m, 6 H), 1,75 (s, 3 H), 1,73 - 1,04 (m, 18 H), 1,23 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,99 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H).
Exemplo B62 [001163] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
21245392v1
436/495
[001164] O composto do título (0,9 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido ciclopropanocarboxílico como o agente de acilação. LCMS: m/e 710,8 (M + H)+, 4,41 min (método 15). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,88 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,30 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,84 (br. s., 2 H), 3,77 - 3,50 (m, 2 H), 3,09 - 2,97 (m, 1 H), 2,94 - 2,81 (m, 2 H), 2,77 (td, J= 10,5, 5,3 Hz, 1 H), 2,73 - 2,57 (m, 4 H), 2,48 (br. s., 1 H), 2,21 - 1,82 (m, 8H), 1,75 (s, 3 H), 1,73 - 1,07 (m, 15 H), 1,24 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,93 - 0,87 (m, 2 H), 0,87 - 0,79 (m, 2 H).
Exemplo B63 [001165] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(4-(1-metilciclopropanocarbonil)piperazin-1il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico
21245392v1
437/495 [001166] O composto do título (0,9 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido 1-metilciclopropano-1carboxílico como o agente de acilação. LCMS: m/e 724,8 (M + H)+, 4,49 min (método 15). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,16 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 5,30 (d, J= 4,6 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,90 - 3,63 (m, 4 H), 3,09 - 2,98 (m, 1 H), 2,96 2,82 (m, 2 H), 2,81 - 2,73 (m, 1 H), 2,71 - 2,61 (m, 3 H), 2,54 (br. s., 2 H), 2,24 - 2,12 (m, 1 H), 2,11 - 1,82 (m, 5 H), 1,75 (s, 3 H), 1,72 - 1,14 (m, 16 H), 1,32 (s., 3 H), 1,23 (s., 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,93 - 0,88 (m, 2 H), 0,68 - 0,58 (m, 2 H).
Exemplo B64 [001167] Preparação de ácido 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11 aS, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(4isobutyri I pi perazi n-1 -i l)etil)ami no)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico.
HOOC [001168] O composto do título (0,4 mg) foi preparado de 4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11apentametil-3a-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoato de metila seguindo o procedimento geral como descrito acima usando ácido isobutírico como o agente
21245392v1
438/495 de acilação. LCMS: m/e 712,8 (M + H)+, 4,46 min (método 15). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,30 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,77 - 3,54 (m, 4 H), 2,97 (dt, J = 13,4, 6,6 Hz, 2 H), 2,86 - 2,71 (m, 3 H), 2,70 - 2,51 (m, 4 H), 2,46 (br. s., 1 H), 2,15 (dd, J= 17,1,6,4 Hz, 1 H), 2,08 - 1,82 (m, 5H), 1,75 (s, 3 H), 1,73 - 1,18 (m, 16 H), 1,22 (s, 3 H), 1,11 (d, J =6,7 Hz, 6 H), 1,10 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,97 (s., 3 H), 0,97 (s., 3 H),
Exemplo B65 [001169] Preparação de trifluorometanossulfonato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila
[001170] Etapa 1. Preparação de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1(prop-1 -en-2-il)icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ol
21245392v1
439/495
[001171] A uma suspensão de ácido betulínico (10 g, 21,90 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foram adicionados trietilamina (9,16 mL, 65,7 mmol) e fosforazidato de difenila (7,08 mL, 32,8 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo. Após o aquecimento, todos os sólidos dissolveram-se. Após aquecer a mistura durante 26 H, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 100 mL de água e foi extraído com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando um gradiente de 0 - 15% de EtOAc em hexanos e uma coluna de sílica-gel Thomson de 240 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. Uma segunda batelada de produto menos puro foi concentrada e foi novamente purificada usando uma coluna Thomson de 240 g e o mesmo gradiente. As frações contendo o produto esperado foram combinadas com a primeira batelada para fornecer (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11 aR, 11 bR, 13aR, 13bR)3a-isocianato-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)icosa-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ol (7,76 g, 17,10 mmol, 78% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δπ = 4,75 (s, 1 H), 4,67 - 4,62 (m, 1 H), 3,20 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 1 H), 2,55 (td, J = 10,9, 5,9 Hz, 1 H), 2,17-2,03 (m, 1 H), 1,92- 1,76 (m, 5H), 1,69 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 0,78 (s, 3 H), 1,74-0,66 (m, 19 H).
[001172] Etapa 2. Preparação de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop21245392v1
440/495
-en-2-il)icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ol, HCI
H l'NH2
HCI [001173] A uma solução de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11bR, 13aR, 13bR)-3a-isocianato-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1 en-2-il)icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ol (7,76 g, 17,10 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado HCI (37%) (21,07 mL, 257 mmol). A mistura foi aquecida para 60Ό durante 15 h de aq uecimento em seguida foi resfriada para rt e foi concentrada sob pressão reduzida. Ο resíduo foi dissolvido em diclorometano e metanol e foi concentrado mais duas vezes para fornecer (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11 bR, 13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2il)icosa-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol, HCI (7,75 g, 16,70 mmol, 98% de produção) como uma espuma não totalmente branca. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação.
[001174] Etapa 3. Preparação de ((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11bR, 13aR,13bR)-9-hidróxi-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de tercbutila
HO'
Boc [001175] A uma solução de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en2-il)icosa-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol, HCI (7,76 g, 16,72 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foram adicionados água (25 mL), bicarbonate de sódio (4,21 g, 50,2 mmol) e anidrido de Boc (5,82 mL, 25,08 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 H
21245392v1
441/495 em seguida a mistura foi diluída com 100 mL de água e foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-9-hidróxi-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-3ail)carbamato de terc-butila como uma espuma não totalmente branca. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-® δΠ = 4,74 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,64 4,62 (m, 1 H), 4,34 (br. s., 1 H), 3,24 - 3,18 (m, 1 H), 2,63 - 2,35 (m, 3 H), 2,06 - 1,93 (m, 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,46 (s, 9H), 1,04 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 1,77 - 0,68 (m, 22 H). [001176] Etapa 4. Preparação de ((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aR, 11bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1-en-2il)icosa-hidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butila
[001177] A uma solução do ((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 11aR, 11bR, 13aR, 13bR)-9-hidróxi-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2il)icosa-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butila resultante em diclorometano (100 mL) foi adicionado clorocromato de piridínio (4,69 g, 21,74 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h em seguida mais 1,0 g de PCC foi adicionado e a mistura foi agitada em rt durante 1 h. A mistura foi filtrada através de um tampão de sílica-gel e a celita que foi lavada com uma solução de 25% de acetato de etila em hexanos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer ((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aR, 11bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-9-oxo-1-(prop-1-en-2il)icosa-hidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butila co
21245392v1
442/495 mo uma espuma amarela clara. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIOd) δ = 4,74 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,63 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,34 (br. s., 1 H), 2,65 - 2,34 (m, 5H), 2,05 - 1,88 (m, 2 H), 1,71 (s, 3 H), 1,47 (s, 9 H), 1,10 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 1,76-0,93 (m, 18 H).
[001178] Etapa 5. Preparação de trifluorometanossulfonato de (1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((terc-butoxicarbonil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila.
[001179] Uma solução do ((1 R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 11aR, 11 bR, 13aR, 13bR)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-9-oxo-1 -(prop-1 -en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-3a-il)carbamato de terc-butila resultante em THF (100 mL) foi resfriada para -78Ό. À solução foi adicionado KHMDS (0,91 M em THF) (40,4 mL, 36,8 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos a -78Ό em seguida uma solução de metanossulfonamida de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonila (7,47 g, 20,90 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada por meio de cânula. A mistura foi agitada a -78Ό durante 5 h em seguida foi saciada com 100 mL de água e foi extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em uma pequena quantidade de DCM e metanol e os sólidos amarelos que formaram-se foram removidos por filtração. O filtrado foi novamente
21245392v1
443/495 concentrado e tratado com metanol e os sólidos que se formaram foram novamente removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e foi adsorvido em sílica-gel e foi em seguida purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 0-50% de acetato de etila em hexanos e uma coluna de sílica-gel Thomson de 240 g. As frações contendo o produto desprotegido foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de produtos. O produto esperado foi novamente purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 - 10% de EtOAc em hexanos e uma coluna de sílica-gel Thomson de 240 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer trifluorometanossulfonato de (1R, 3aS, 5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((terc-butoxicarbonil)amino)5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-ila (1,31 g, 1,99 mmol, 11,9% durante 3 etapas). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 5,57 (dd, J= 6,7, 1,8 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 4,32 (br. s., 1 H), 2,64 - 2,31 (m, 3 H), 2,16 (dd, J= 17,0, 6,8 Hz, 1 H), 2,04 - 1,94 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,13 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 1,82 - 0,86 (m, 18 H).
[001180] Etapa 6. Preparação de trifluorometanossulfonato de (1R, 3aS,5aR,5bR, 7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11apentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1 H-ciclopenta[a]crisen-9-ila
21245392v1
444/495 [001181] A uma solução de trifluorometanossulfonato de (1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((terc-butoxicarbonil)amino)-5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b!12,13!13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-ila (0,2 g, 0,304 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h em seguida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com bicarbonate de sódio aquoso saturado (20 mL) e foi extraído com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e adsorvido em sílica-gel em seguida foi purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 12 - 100% de acetato de etila em hexanos e uma coluna de sílica-gel Thomson de 12 g. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer trifluorometanossulfonato de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino5a,5b,8,8,11 a-pentametil-1 -(prop-1 -en-2-il)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadeca-hidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-ila (0,109 g, 0,195 mmol, 64,3% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δα= 5,57 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,63 - 4,60 (m, 1 H), 2,54 (td, J= 10,9, 5,3 Hz, 1 H), 2,17 (dd, J= 17,1, 6,9 Hz, 1 H), 2,08 - 1,99 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,97 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 1,82 - 0,91 (m, 20 H). Dados de Biologia para os Exemplos μΜ significa micromolar;
mL significa mililitro;
μΙ significa microlitro;
mg significa miligrama;
21245392v1
445/495 pg significa micrograma;
[001182] Os materiais e procedimentos experimentais usados para obter os resultados reportados nas Tabelas 1 a 2 são descritos abaixo. [001183] Ensaio de cultura de célula de HIV - células MT-2 e células 293T foram obtidas do NIH AIDS Research e Reference Reagent Program. As células MT-2 foram propagadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal inativado quente, 100 □g/ml de penicilina G e até 100 unidades/ml de estreptomicina. As células 293T foram propagandas em meio DMEM suplementado com 10% de soro bovino fetal inativado quente (FBS), 100 unidades/ml de penicilina G e 100 pg/ml estreptomicina. O clone de DNA proviral de NL4.3 foi obtido do NIH AIDS Research e Reference Reagent Program. Um virus recombinante NL4.3, em que a Seção do gene nef de NL4-3 foi substituída com o gene de Renilla luciferase, foi usado como um vírus de referência. Além disso, o resíduo Gag P373 foi convertido em P373S. Em síntese, o virus recombinante foi preparado por transfecção do clone proviral alterado de NL4_3. Transfecções foram realizadas em células 293T usando LipofectAMINA PLUS de Invitrogen (Carlsbad, CA), de acordo com a instrução do fabricante. O virus foi titulado em células MT-2 usando atividade de enzima luciferase como um marcador. Luciferase foi quantificada usando o kit Dual Luciferase de Promega (Madison, Wl), com modificações ao protocolo do fabricante. Uma solução de Lise Passiva diluída foi premisturada com o Reagente de Ensaio de Luciferase ressuspenso e o Stop & Gio Substrate ressuspenso (relação de 2:1:1). Cinquenta (50) pL da mistura foram adicionados a cada poço aspirado sobre placas de ensaio e a atividade de luciferase foi medida imediatamente em um Wallac TriLux (Perkin-Elmer). As Atividades antivirals de inibidores com relação ao virus recombinante foram quantificadas medindo a atividade de luciferase em células infectadas durante 4 a 5 dias com recombinantes de NLRIuc ma presença de dilu
21245392v1
446/495 ições seriais do inibidor. Os dados de EC50 para os compostos são mostrados na Tabela 2. A Tabela 1 é a chave para os dados na Tabela 2.
Resultados
Tabela 1· Dados Biológicos Essenciais para EC®
| Compostos com EC50 >0,1 DM | Compostos com EC50 <0,1 μΜ |
| Grupo B | Grupo A |
Tabela 2
| Exemplo # | Estrutura | EC50 (μΜ) |
| 1 | h r~\ I X I ΤηΧ*νη2 ojQfeto OH | A |
| 2 | η ΛΛ o H N N 7; /-φΥ® η η A OH | A |
| 3 | /xjJO ? 1 . ΧΊαΧνΛν~Ν/JA/xz η h Ξ OH | 0,004 |
| 4 | Adyη η /UUdJΞ o^jQ^ OH | B |
21245392v1
447/495
| 5 | Η I \ ο . , Μό 1 ί7ΤηρΝΛΜθ WmKxLMM Η η ξ ΟΗ | A |
| 6 | Η / \ Ο , Μμλ «Μ Η Η /\ ^íTãj ξ οψΜ^ ΟΗ | A |
| 7 | Η Γ~\ ° ν-7 Κ . ΧΊα>νΛν^-ν^ Η Η ΟΗ | A |
| 8 | /ΜΜΜ Η Η ^íTy ξ ΟΗ | A |
| 9 | Η Γ~\ Ο χ I I Τ Η 0Ν Νη ΝΜθ2 II 1 ηΗ - V) (ΓΎλ^ι ο ΟΗ | 0,003 |
| 10 | Η 1 \ Ο X /χ /χ / 1 1 Η Γ*Ν Ν Ν χχΙΜΙΜΜ Η Η 1 ^ΐΛχΓΞ ΟΗ | A |
21245392v1
448/495
| 11 | H I \ Ο X I Η Γ*Ν Ν — Ν η _. ·Ά Η ΟΗ | A |
| 12 | Η / \ Ο , top-Az X / mXiJXaν κ π ^ιίΎχΡ ΟΗ | A |
| 13 | Η Γ\ ° /ΓΝ.Η ©ψΑζX A b I 1 Η Γ*Ν Ν'^-^'Ν xMAJAA η η ^íTãj ξ OyU^ ΟΗ | A |
| 14 | ηΛΛ ο ^χχΙΑΙΑ® Η Η L ,Ν ^ΧΤχΓΞ OyíT^ ΟΗ | A |
| 15 | Η ΓΆ Ο 1 rjJto'N'^'N'W Η OyV^ ΟΗ | A |
| 16 | Η ΓΆ Ο 1 ί?ΒΓΝΛΝ^ΤΟΗ ; ;’:?1·... η « I ΟΗ | A |
21245392v1
449/495
| 17 | η ΓΆ ο I ί7ΡΓΝΛΝ'ΎΟΗ OH | A |
| 18 | Χ~\ ο ®Η Η1 ΟΗ | 0,25 |
| 19 | Η ΓΆ Ο - 1 ί7ΒΓΝΛΝΛγΟΗ ΟΗ | A |
| 20 | Χλ ° -/ΟΗ . íTprZN-Y™ CWr Η Η1 ΟΗ | 0,4 |
| 21 | ^t-\ /χ° Η / \ Ο Γ San Η Η ^/Tãj ξ ΟΗ | A |
| 22 | Η 1 \ 0 X 1 Η Γ*Ν ΗΧψ^ Η Η Μ=ο ’ ο Ογν ΟΗ | A |
21245392V1
450/495
| 23 | H I \ Ο I OH Η Η ^íTãj ξ Ογσ>^ ΟΗ | A |
| 24 | Η Γ~\ Ο I ι Ι?ΡγνΛν^ν' towj= ΟΗ | A |
| 25 | η /to 0 /to . Γ?ΤαΡνΛν^ν^ /toto/ Η ι ^JThJ= cyU^ OH | A |
| 26 | H 1 \ O u .rtokAtor ,νΖ H ° <γθΒ® OH | A |
| 27 | ..to) H I cyCto® OH | A |
| 28 | 1 1 Η N N Ύ Η H = OH | 0,004 |
21245392V1
451/495
| 29 | η 47 9 ο <Α|44 Α Λ <44444 η η Ο .JH = Ονσ^ ΟΗ | 0,01 |
| 30 | Η I \ Ο <444 X . 1 1 Η Γ*Ν Ν — Ν <4Αψ-Κ> Η 1 1 ^/ThJ Ξ S íl 1 Αη °γΜ 1 ΟΗ | A |
| 31 | Η / \ Ο 1 . 4Ρ>ΛΝ-γΝ- Η 1 ΟΗ | A |
| 32 | η 773 ° 1 [Χ^ΑΓΝ^ν^ /wLAJxKA Η 1 ^/TaJ ξ ΟΗ | 0,01 |
| 33 | Η /A ° ° 1 [3333*Ν'^Ν'ΖΧχ4'ΟΗ /xLALxKA η η _íTyΞ ΟγΟ^^ ΟΗ | A |
| 34 | Η Γ~\ Ο <4144 I 1 1 Η Γ*Ν Ν \ /xIAxLAA Η ι ν— Ξ ΟΗ | 0,002 |
21245392V1
452/495
| 35 | Η / \ Ο A I Η 0Ν Ν / /xLKLKA η ι Nfe à 1 ηΤ ζ — ° ΟΗ | A |
| 36 | Η / \ ο tofe-AZ A / I Η Γ*Ν Ο xtoAxlxAA η ^JTãj ξ o^Ju^ OH | A |
| 37 | Η Γ\ Ο ι ΑΠγν αν^° /ΜχΑΙΑχΑ η ι ι, τ> ΟΗ | 0,004 |
| 38 | Η / \ 0 X ι I Η Γ*Ν Ν'η ztolAkkl Η 1 I, Ξ —Ν—^οη OrC^^ ΟΗ | A |
| 39 | Η Γ~\ ο toÁAc A ι Η Γ*Ν Ν-η /wlAtoAA η ι ι, OH | A |
| 40 | hjT3 ° ι (1ΆγνΑη^> H wfe OH | A |
21245392V1
453/495
| 41 | Η ΛΑ Ο ι /-' w cyQteM OH | A |
| 42 | η ΛΆ o /<ιΛ/Ι 1 A pl N \|U í 1ATΞ w. Ογν Xa OH | A |
| 43 | h ri ° . ΓΓρ>νλν--νη= rvÇ© Ϊ O JíxJ /\H O^OH OH | 0,03 |
| 44 | H jT~\ 0 1—\ . ΓΊαΑνΛν^νΜ ZXzUj; OH | A |
| 45 | Η / ~~\ O ΜύΚζ X I 1 Η Γ*Ν Ν'© !.! B U ojODte OH | A |
| 46 | Η I~~\ 0 ZÚÁ/Í . 1 1 Η Γ*Ν N N H | | = cyCP^ OH | A |
21245392V1
454/495
| 47 | H 1 \ ° u /JAL® Η Η ο O /reXXZ Ξ OH | A |
| 48 | H j~\ O foX . f?tApNAN^NYZ h i Vy ΟγίΤ^ OH | A |
| 49 | Η Γ~\ 0 On 1 V I I Η Γ*Ν x H H 1 reJUZJ Ογσ^ OH | A |
| 50 | Η ΛΛ ο 1 H H O O OH | A |
| 51 | η jZZ ° i ΓΤΤανΑν^ Woh /χΙΛΤΑ® η 1 ire rereUzJ ' OH | A |
| 52 | hi jT~\ 0 i ΓΤΨαΓν^νζ \, reJWLW® Η 1 N— ί ΤΑΤΞ z 7 OyjQA^ OH | A |
21245392V1
455/495
| 53 | H o .,,.,-03 VH OH | A |
| 54 | H Γ\ 0 η 1 I, OH | A |
| 55 | H j~~\ 0 i iTTXnXX' \„, Η 1 NH ^χτντ ξ J/A OH | A |
| 56 | ____-/ 0 Η Γ~\ 0 <ΌΗ i Μαί/ΑΧ H ' oyCiTt OH | A |
| 57 | ^Γ~\ o I ί?ΡΓΝΛΝ^0 ,-C*' ko:YiJte OH | A |
21245392V1
456/495
| 58 | η ΛΑ 0 ι ΜβΓνΛν^° jCrp η S0Η otoO®” NHa OH | A |
| 59 | _^/ Ο Η ΛΛ Ο <ΌΗ 1 rTTwi . ..Λ · '' cyCOW OH | A |
| 60 | Η ΓΛ Ο /xtokJxK® Η Η 1 ^xtaj ξ ονσ^ ΟΗ | A |
| 61 | ο <οη ι ΓΤΑγν^νΑ ... .· Ά® ΟΗ | A |
| 62 | A | |
| 63 | Η Ο Ο ι ΓΑΤαπν'^ν'Μ^οη Uh ονσ>^ ΟΗ | A |
21245392V1
457/495
21245392V1
458/495
| 69 | ^'ΓΛ ® '° Η / \ Ο Γ Ssn X TãTξ b q OH z'* uri Ο Ο | A |
| 69-1 | η ϊχ\ Mef ΜθΓη Ύ*ΝΗ 0 | A |
| 70 | Η Γ\ Ο X . 1 . Τ η Γν ο \ ...9 λ χυ® ΟΗ | A |
| 71 | ^'•r-\ w'° Η Γ \ Ο < S=O ®οχ«α°^ν0 ^ÍTjJ = οψΟ® ΟΗ | A |
| 72 | ^'•r-\ W '° Η / \ Ο < S=O ^íjvrΞ ογ€Ρ^ ΟΗ | A |
21245392v1
459/495
21245392V1
460/495
21245392V1
461/495
21245392V1
462/495
21245392V1
463/495
| 94 | Á N ^τΧΧϊΧχΖΝΗγ^ if Th J Ξ O OH | A |
| 95 | Η J\ Ι| 1 η 1 = ο to/ ίίΖ/νϊ ΟΗ | A |
| 96 | Η 1 2 νηίΤνΤ X ΧΧΓ= 0 ΓΤαπ 1 ΟΗ | A |
| 97 | Η [ \ 1 ·Τ Η ΓΝΗ./χ wTfeTT/ ki Ν ι X X η J Ξ ° ζ° ΓΎλϊι ΟΗ | A |
| 98 | Η1 χ jf ThJ= ° Xxs ΓΖλπ ΟΗ | A |
21245392V1
464/495
| 99 | OH | A |
| 100 | I I H xtez jf Jξ ° 1 [ΓΎαΙϊ Ox/\< OH | A |
| 101 | Vs NHteNte ί Τ®έ ° ®s7° ZteteZY/ 0 [\ T Ah 0<JsAxí^ OH | A |
| 102 | H1 ) 1 i 1 η γνημ\μ.„ Til j J| j η J - o FYaíA °<5χΠ~® OH | A |
| 103 | H I \ 1 1 h rNHsre.,'N <4444® Y Ϊ n [1 I hJ = 0 ® ΓΎαη 0<jsAxí^ OH | A |
| 104 | ^ΥιΧ4νη<νλο X JhJ- o /LA ΟγΟ'^''^ Cl AX OH | A |
21245392V1
465/495
| 105 | Η 1 2 jf jTh j = O W OH | A |
| 106 | H J2 Γ·Τ H toNHL /X χ,ΟΗ x-sf Á! Á J TT N ° H orQ^ OH | A |
| 107 | Η J\ /XX/'VnX X Xn J ~ ° X7 cyCWto OH | A |
| 108 | rfX X 1 1 H rNHX^'N xtoxOH J| 1 η 1 - o [ΓΎδπ^ OH | A |
| 109 | H 1 \ 111 Η ΓΝΗ^μΛ /xTXxIxXxW Π X^NHBoc X JL^j Ξ ° [ΓΎ/νϊ °<χΧ\ζί^ OH | A |
| 110 | Η 1 \ χ,/ ^ΧΠ3ΓΝΗγΧΝ^ £ I toa ° f T Ah Isomer 1 OH | A |
21245392V1
466/495
| 111 | Í Tl· ° f J Ah Isomer 2 OH | A |
| 112 | X Xh J= ° [ΓΎ/νί OH | A |
| 113 | Η J\ NHXN o A?° f T An OH | A |
| 114 | Afc A ^t1t1hTnhv'·^7 /V®!®/ II Boc Η I h I - o ΓΎα* OH | A |
| 115 | <Xq °v° _ 111 T H ΓΝΗ N'S Y\ || 1 H j - 0 '~w ιΓΎαπ OH | A |
| 116 | ^^',___ o „ /4jííXnhXX X Xh JΞ ° ΓΎαπ θ-^ζ^Χί^ OH | A |
21245392V1
467/495
| 117 | ΓΎαπ OH | A |
| 118 | Η J\ í T Ah OH | A |
| 119 | H1 ) 1 1 Íi ΓΝΗ./Χ ^x p /xXxkXA/l·/ by N >< jf jX J Ξ o Ly f FY/Vi OH | A |
| 120 | Η J\ π Ύι T H T - 0 BB [ΓΎ/ν^ OH | A |
| 121 | Η Γ~\ X X h J= ° XYah OH | A |
| 122 | Η 1 \ /ΥΑγΌ OH | A |
21245392V1
468/495
| 123 | H1 ) 1 1 Η ΓνΗ. /L r X h j ξ ° -Χκ fV/Vi OH | A |
| 124 | H 1 2 ξ ο ίΡΤ/νϊ OH | A |
| 125 | - P> ΓΧΤπγνη. .¥. J zJÁIÁ J X N — JI 1 H J = o ίΥΧπ Oxzw OH | A |
| 126 | Η J\ [1 1 H 1 = ° N-x Γ^Υδπ OH | A |
| 127 | H j \ V Γ I 1 Η ΠΝΗχΧΧ\χΝχχ ΓΎα^ OH | A |
| 128 | H j \ V l·IrNHW/te Jl ThJ = ° ΓΎ/V^ OH | A |
21245392V1
469/495
| 129 | Η ΓΛ Ο ^íTyΞ Ο | A |
| 130 | ^'''·--\ ζ° Η / \ Ο [ Sco /χί/χΙΑ^ Η Γ Τ η Τ Ξ Ο | A |
| 130-1 | ο jf J^hJ ξ ο οχΟ®^ ΟΗ | Β |
| 130-2 | fí Η ΓΤ©Ύ· Χ .Ν. .Ο. / ©ÍUtox © ΓχΧ ο^ΑΑΑ ΟΗ | A |
| 130-3 | ©?|χχ$©-ο X Χη JΞ ° ίΤΎ/ví ΟΗ | A |
| 131 | Η / \ 0 topK/ Η*° JL J 1 ι Τ Η ΓΝ'®^ΝΖ ^XThJ ξ ο.χΟι^ ΟΗ | A |
21245392V1
470/495
| 132 | . Γι X 4Γνη ΓΎαΙϊ ΟΗ | A |
| 133 | η ΓΛ «'F ΟΗ | 0,03 |
| 134 | f3] . I . 1 Η Γνη^^ΛχΛ1 X jXj ξ 01=3 ΓΎλπ ΟΗ | 0,10 |
| 135 | Η / \ ΟΗ 1 ί I I Η Γ*ΝΗ /— 4s°2 ο | A |
| 136 | Η J/~\ 1 ΓιΤηΧνΠ 1 ^s°2 Ο | A |
21245392V1
471/495
| 137 | _ /SOg Η / \ ' ) IXIΧΗΧΝΗ ο | A |
| 138 | _Η Γ3 η η / Χ~ ΓΥα HO | A |
| 139 | Η 1 \ /Χχ 1 1 Η Γ*Ν /\LXLX^ η ^JThJ = ΓΎαα ΟγΑΑ ΗΟ | A |
| 140 | η γά 1 ι Τ αΧνΧ ϊΧσ^Η r =ju δ ν y oh ΟΗ | 0,009 |
| 141 | ΗΧΓΧ ι I ι Τ Η ΧνΑ xXÈte Η λ o,XJAfl ν τ° 0Η 0Η ΟΗ | A |
21245392V1
472/495
| 142 | η n h i I I A rN Y ©4444x4 Η o jTYaa 14000^ | A |
| 143 | Η r~\ \ I T Η ΓΝ© ©\Ι/Αψ4\© H 1 jj IH JΞ hn^ í^iXh^ —cAo oy\® HO | A |
| 144 | h j~\ 1 A||f©NH/X^X||J'X~Xl /-xlxMAxte <.SO2 ^XThJ ξ o | A |
| 145 | A t £iTh>nh £) o | A |
| 146 | 4 v\ I Jl I X^Jen O | A |
21245392V1
473/495
| 147 | ιΧιΧ^Χνη Ο Ο | A |
| 148 | U '/—\ H / \ / Ν'— iXiXhXnh O o | A |
| 149 | __ I X I X^XNH o o | A |
| 150 | u '/—\ H . /XiXL/ ιΧιΧ^ΧνΗ o HOyXX^X^ o | A |
| 151 | H ΛΛ , h ι ι Η N awJUlxJ' ojQtew OH | A |
21245392V1
474/495
21245392V1
475/495
21245392V1
476/495
| 162 | Ξ s OH | A |
| 163 | _ Z^so2 H / \ ' ) IXIXHXNH OH | A |
| 164 | Η / \ I I Η N /\ίΑ1Ά H ^/ThJ ξ íXTaa HN 0=5-° λ | A |
| 165 | - ¢, Γ~\ 1 I lT Η ,.1.:/1 '··· Ο | A |
| 166 | Η 1 \ 1 Γ 1 Τ A yNH Η Ί AÃ 0 | A |
21245392V1
477/495
| 167 | η ΛΑ ('Χ ι Il 1 Λή W /Χ <J ο | 0,004 |
| 168 | /, Η A3 A*s Ο | A |
| 169 | /, η ΛΛ 1 ι Τ Η η ι Ο | A |
| 170 | —1 ο η ΛΑ ®>Άη /ΜχΚΙχΚ® η Ξ ho.JA^'^A^ ο | A |
| 171 | ___1 ο Η / \ ('''''W'A ι ι Η ΓΝ — — xWzMLXxto Η ^ÍTãJ ξ ο | A |
| 172 | A... F ^ϊΧ3 AAf ι í7ia?n^nA ξ ο | A |
21245392V1
478/495
21245392V1
479/495
21245392V1
480/495
| 183 | H s ίΓΎ/νί OH | A |
| 184 A | Add Γ T h J*n ° wUjtz t° ΟγΟ'^ k OH | 0,39 |
| 184B | AO d /ΦΦΑ' s ξ OH | A |
| 185 | Aq/Z /AtXz s ξ fYXZ OH | B |
| 186 | aQxva [Th T*n n h ΓΥαπ OH | B |
21245392V1
481/495
| 187 | Η / \ S' \ k )—χ . | | Η Γ*Ν ν Ν— ΓΎ/vi OH | A |
| 188 | wjO Η reWre® If TãJ ξ οψυ^ OH | 0,001 |
| 189 | «χλ h /dyfoYj ./lys OH | A |
| 190 | WJO H H II N = OH | A |
| 191 | H OH | A |
| 192 | W/O H reSfoWW /UU®s o,/®® OH | A |
21245392V1
482/495
| 193 | Ó) Η μΟΨΟ η Ο /00-0 = ΟΗ | 0,02 |
| 194 | θ Η Γ1<\. /OUoΞ 0γθΛ^ ΟΗ | A |
| 195 | θ) Η /OCor o^CP^ OH | A |
| 196 | θ) H /Oj/LOh Ϊ1 jf XAJ Ξ OH | A |
| 197 | O) H lzTU<M/%zNxzNi.Sv I! V II I Hl = o^yp OH | A |
| 198 | /MUD H 1/ΤΑ<ι|/χ,Νν/Νΐ,8χ mLXOh it /000Ξ Ογ0ο^ OH | A |
21245392V1
483/495
| 199 | H JI I h I οψΧΡΑ OH | A |
| 200 | ft H i ί7πΓΝ^ΝΎΝ Ν H I! j /UUBJΞ OH | A |
| 201 | hQ H I A 1 = s _ Ji 1 11 J ii οψΥΒ OH | A |
| A1 | H 1XI ThT*NH2 [fY/Vl OH F | A |
| A2 | O 11 Η r\ CTO xBXUXYh ®ΑΧΧχΧΞ OH F | A |
| A3 | H J~\ /ΜχΚΕΑχφ Η /®ΑΧΧΧΞ lO/vY OH F | A |
21245392V1
484/495
| A4 | \ Οχ η / \ /B. 11?!aAn^ ξ [íY/Vi OH F | A |
| A5 | H ΛΛ 1 1 iT h7'nzXz^nA zMAlte H fy Ξ ΓΎ/νι o^g OH F | A |
| A6 | H jTX 1 1 iT ηΤ>Νζ^ζ^νΜ <4/M4® H L Lo /reXAT = 0 OrÇi xp OH F | A |
| A7 | Η ΛΑ 1 ΓΤΨαΡ'Ι'^/1'1® /'χΙχΜ-Α® Η ^ÍTãJ ξ líY/Vi OH F | A |
| A8 | / te sX l| '0 hH 1 1 1 T H TV /«ΙΑ/ h ζΑΙχΞ líY/vi o^te/ OH F | A |
| B1 | Η Γ\ f ·Τ H J*nh 2 Çf/® HOOC | A |
21245392V1
485/495
| B2 | --/,, /^2 /__χΝ-Ε i fiTi“U NH f T hT= OH | A |
| B3 | Η ΛΆ f T H teNH2 Γ T h T = P[Xh OH | A |
| B4 | 4. r° ___ ΓιΤη J*NH f TηΤξ XXXh HOOC^toto | A |
| B5 | 111 H to N /xjzqx/ H f T H T - HOOC'^X | A |
| B6 | Xw flTH to^ ι \ ί T toH z HOOC'''^-® | A |
| B7A | 4. h 1 \ r^?02 Η ΓΝ /toLAIz4\4 h /toCE® JLjtoto o Q-K^x0^—0 to Η0''·γ'°Η OH | A |
21245392V1
486/495
| B7B | Η [ \ ___2 Η ΓΝ Η ^JYhJ ξ ΑΤ/νι 0 Oyte HQ-^*yO^-.O HO'Vft^'OH OH | A |
| B8 | Η / \ Η /χ,Ν® SO2 I I 1 I Η ί*ΝΗ '—/ Ο | A |
| B9 | Η / \ ^νΝΗν- 1 1 η Γνη η / ο 1 ι 1 η ι = Ο | 0,01 |
| B10 | Η Γ\ /®Ν\ Ι ι Ι Η 1 ΝΗ Π Ο 1 1 Η 1 — ηο><Α® ο | A |
| B11 | η Γ® . ίΤΤηΓΝ/'^Ο ^jO®j ξ Ο | A |
| B12 | Χπ 1 Ζ\Ζ ΟΗ 1 I 1 Η Γ*ΝΗ ο | A |
21245392V1
487/495
| B13 | I Boc H / \ \ \ f f f T h ?nh O | A |
| B14 | ___SO2Me H I \ ' ) Γ T π J*nh O | A |
| B15 | I ,SO2Me =L, Z~~ N ^ηΧλ ___zn4 I ΓιΤη/νΗ ΓΥ/η HOOG^W | A |
| B16 | ,SO2Me __ /--N H / \ \ ) Γ T π Ί%η Γ T h T = 0 | A |
| B17 | 1 I— 0 ^'•ΓΛ 1----1 I ΓιΤηJ*NH jlJ^h HOOC'xX^ | A |
| B18 | __1 SO2Me h / \ ' ; <444 ZX/N^ Γ11 h J*nh Γ ΤηΤξ Ο | A |
21245392v1
488/495
| B19 | __ ,SO2Et _ ©N Η / \ ' ) /xJL·©/ . N-te I I I I H J*NH JlJah HOOC'^^ | A |
| B20 | _ ©NH H / \ ' ) /\©/ /χ©β f T h J* nh ΓΥδ* HOOC^tete | A |
| B21 | H I \ H p©©© A f T H J*NH 'SO2Me HOOC'^-X | A |
| B22 | I O2 J ,$^<1 __ ©N X/ H 1 \ ' ) ©4©© Z\/N^ Γ T h J*nh XVah HOOC'^^ | A |
| B23 | J st/\ _ ©n' H / \ ' ) I f I T H J*NH JIjXh HOOC^^ | A |
| B24 | Μ H / \ ' ) Γ T π J*nh ΧΎλη HOOC'^-^ | A |
| B25 | + | A |
21245392v1
489/495
| B26 | I O2 A ,S^Z __ AN \ H / \ \ \ Γ Th J*nh íjXh HOOC^^ | A |
| B27 | __ Z~- N^''' H / \ ' ) /©V z\ Nto I X I T H J*NH ΓΎδη HOOCT^ | A |
| B28 | __ H / \ \ ) ·Χ·ΧΗ J*nh HOOC'''^-^ | A |
| B29 | 4 z®P h r\ \ ) ° Γ T h J*nh XjX^ HOOC^^^ | A |
| B30 | H I \ H L zAkAc z\ N'S^ lXfXHJ*NH ^7 °2 XVah HOOC'Z^X | A |
| B31 | H I \ H /4 _x\®A/ N - s z XfXHJ*NH °2 jOah HOOC'^^ | A |
21245392V1
490/495
| B32 | η / \ ' ) Γ |ThJ*NH °2 ΧΎδη HOOC^te | A |
| B33 | Η ΓΛ Η J /tebtez Z\zN~S/ ι ΓιΤηΤ*νη °2 ΓΎλη HOOCtete | 0,005 |
| B34 | Η / \ Η J [Τη Τ*νη ο2 jCY/ví HOOC'^te | A |
| B35 | 1 °2 1 --1, zS--^\ __ /~η Η / \ ' ) /\ζΝ^ 11 Τ η Τ*ΝΗ ΤΎδ^ ΗΟΟΟ^^^ | A |
| B36 | J. tí/^1 ^'1—λ /~Ν h 3 Η 1 \ ' ) te Z\zNte ι 1 ι I η Τ*ΝΗ HOOC^^ | A |
| B37 | 1 °2 / =4 Z'n Η 1 \ ' ) teT<hsZ Z\/Nte I Γ I T H T*NH ίΎ/Α^ HOOC^te/ | A |
21245392V1
491/495
| B38 | I θ2 —L zs-y y''.____ Z'-'N I H /\ \ ) I Z4A/ z\/N^T ci J 1 1 H ΓνΗ γυδπ HOOC''^^ | A |
| B39 | I #2 —. I H / \ ' J S /AkAz ζ\/ΝΆ I f I T H J*NH XjXh Hoocr''--'^ | A |
| B40 | ~Z''r\ / so2 Η ΓΝΗ 1 rteJto Φ ί Y Ah X HOOC | A |
| B41 | H ΛΑ I 1 11 H 0NH/ ]. ^cSa c J 7J Ah o2g /=\ HOOC X--Z \ | A |
| B42 | =^',, H /-Λ [ I Η ρΝΗ^Ι χΌίχΑΧχΑΑ /vOJo c j X J Ah /n HOOC'^MM °2s^,SO2Me | A |
| B43 | H Al [ J Η ρΝΗ^ ·,.Χ ' o X J Ah ,n HOOC^^ °2A A N nA / | A |
21245392V1
492/495
| B44 | h JT~\ * [ I H PNhA 0 X J Ah ,n HOOC'^ra o | A |
| B45 | h ΓΆ I f ll Η ΓΝηΑ toÇíA C j Xj/\h HOOC'^rara °2S\^ w | 0,004 |
| B46 | η ΓΛ f 1 fl H fNHfe toCKx C J X J Ah ,n HOOC^raW ζχ Cl | A |
| B47 | H ΛΧ 1 1 11 Η ΓΝηΑ yxIxSXA—> n wUQn o í J Ah HOOC^tora 0,3^^^^ ζχ OMe | A |
| B48 | η ΓΆ [ 1 Η ρίΜΗ7) C J X J Ah HOOC^fefe °2S®\ Ό | A |
21245392V1
493/495
| B49 | η Γ\ 1 I I H ’NhZ c j 1J ZZ ' hooc^^B °a / // ry | A |
| B50 | 7/, η/χ fill H rNhX WX® C J J J Ah ,n hooct^B °2 S\^\ ζχ F | A |
| B51 | h Λ~Λ I 1 11 H rNhX cl) ί T Ah ,n HOOC^^B Ό ΌΟΟΗ | A |
| B52 | 7/, r~\ f [ ·Τ Η pNH® nWSre C J ÍJ AS , HOOC'^B °2Sre^ Or/ O^ | A |
| B53 | 4,. h I 1 I 1 H reXre o ίΎ Ah J HOOO^fo o==:Cy-K | A |
| B54 | H zz 1 1 11 η rnhX nv4> Cj Í J Ah J hooc'^B o® | A |
21245392V1
494/495
| B55 | 4 Η ΛΛ 1 Γ ·Τ Η γΝη¥ 0 J T λα ,ν Hoocyfe^ | A |
| B56 | 4. η Γ\ I ΓI 1 Η ΡΝΗ^? r-N C J ί Ύ Δπ ,Ν HOOC^W^ Ο^\ /~Τ | A |
| B57 | 4, Η JT3 [ ·Τ Η ρΝΗ^ ο ί Ύ Δη ,Ν HOOC^te / \ | A |
| B58 | Η Γ~\ w [ ·Τ Η ρΝΗ7! C J Jl J Λ - HOOC'W^ pg\ / \ | A |
| B59 | Ϋχ, Η Γ~\ m [ 1 Η¥νη¥ WfeCto c j ί J Δη 7 ηοοο^Δ#^ ο¥ / | A |
| B60 | Η 43 [ Τ Η ΡΝη4 <44^ c j ί J Αη ,ν ΗΟΟΟ^ΔΔ^ 0^4 | A |
21245392V1
495/495
| B61 | H f | H PNhA o ÍJ Ah ,n Hoocyto^ gg=\ / | A |
| B62 | 4 h/73 • 1 f [ Η ρΝΗ® wÇw c j í J Ah 7 hooc^A | A |
| B63 | Η £~\ * \ [ H fNH^j ^jÇia c j ÍJ Ah J HOOtA^ 0®/ | A |
| B64 | 4. η ΛΛ f I 1 H AUdfe c j ÍJ Ah ,n HOOC^W | A |
| [001184] A d | escrição precedente é meramente ilustrativa e não deve |
ser entendido para limitar o escopo ou princípios subjacentes da invenção de modo algum. De fato, várias modificações da invenção, além daquelas mostradas e descritas aqui, tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica dos seguintes exemplos e a seguinte descrição. Pretende-se que tais modificações sejam incluídas no escopo das reivindicações anexas.
Claims (21)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
um composto de fórmula I
Fórmula I um composto de fórmula II
Fórmula II ! θ um composto de fórmula III
Fórmula III em que
Ri é isopropenila ou isopropila;
J e E são -H ou -CH3, e E é ausente quando a ligação dupla está presente;
X é um anel fenila ou heteroarila substituído por A, em que A é pelo menos um membro selecionado do grupo de -H, -halo, hidroxila, -Ci_6alquila, -Ci_6 alcóxi, e -COOR2;
R2 é -H, -Ci-6alquila, -C1-6 alquila substituída por alquila ou -C1-6 alquila substituída por arila;
Y é selecionado do grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2, -C3_6 cicloalquil-COOR2,
2/10
C2-6 alquenil-COOR2, -C2.6 alquinil-COOR2, -Ci_6 alquil-COOR2, NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2,-tetrazol, e-CONHOH, em que n=1-6;
R3 é -Ci-6 alquila ou -C1-6 alquila substituída por alquila;
R4 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquilC(OR3)2-C3_6 cicloalquila, -Ci_6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-C3.6 cicloalquila, -Ci-6 alquil-Qi, -Ci_6 alquil-C3.6 cicloalquil-Qi, arila, heteroarila, heteroarila substituída, -COR6, -COCOR6, -SO2R7, -SO2NR2R2, r2
COOR2 θ R2 em que Qi é selecionado do grupo de heteroarila, heteroarila substituída, halogênio, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9j-CONR10Rn e SO2R7;
R5 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -C3.6 cicloalquila, alquila substituída por -C1-6 alquila, -Ci_6 alquil-NR8R9, -CORw, COR6, -COCOR6, -SO2R7 e -SO2NR2R2;
com a condição de que apenas um de R4 ou R5 possa ser selecionado do grupo de -COR6, -COCOR6,-SO2R7 e -SO2NR2R2;
ou R4 e R5 são empregados junto com 0 N adjacente para formar
R6 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquilalquila substituída, -C3.6 cicloalquila, -C3.6 cicloalquila substituida-Q2, Ci-6alquil-Q2, -Ci_6 alquil-alquila substituida-Q2, -C3.6 cicloalquil-Q2, arilQ2, -NR13R14j e -OR® em que Q2 é selecionado do grupo de arila, heteroarila, heteroarila substituída, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3, e CONHSO2NR2R2;
R7 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, -C3.6 cicloalquila, arila, e heteroarila;
21245392V1
3/10
R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo de H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, arila, heteroarila, substituída arila, heteroarila substituída, -Ci_6 alquil-Q2, e -COOR3, e R8 e R9 podem também ser independentemente selecionados do grupo de
ou R8 e R9 são empregados junto com o N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de:
com a condição de que apenas um de R8 ou R9 possa ser -COOR3;
R10 e Rn são independentemente selecionados do grupo de -H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 substituída alquila e -C3.6 cicloalquila, ou R10 e Ri 1 são empregados junto com o N adjacente para formar um ciclo tal como —' ;
Ri2 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -NR2R2, -Ci_6 alquil-OH, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquila substituída,-C3.6 cicloalquila, COR7, -COONR22R23, SORy, e -SONR^R^;
Ri3 e Ru são independentemente selecionados do grupo de -H, -Ci-6 alquila, -C3.6 cicloalquila, -Ci_6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q3, -Ci-6alquil-C3_6 cicloalquil-Q3, Ci_6 substituída alquil-Q3 e
21245392V1
4/10
OH
OH
O ou Rn e Ru são empregados junto com o N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de:
NMeMe —N NH
COOH
NH —N NH
OH
Q3 é selecionado do grupo de heteroarila, heteroarila substituída, -NR20R21, -CONR2R2, -COOR2, -OR2, e -SO2R3;
R15 é selecionado do grupo de -Ci_6 alquila, -C3.6 cicloalquila, -Ci-6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q3, -Ci_6 alquil-C3.6 cicloalquil-Q3 e -Ci-6 substituída alquil-Q3;
R16 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -NR2R2, θ COOR3;
R17 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -COOR3, e arila;
Ris é selecionado do grupo de -COOR2 e -Ci_6 alquilCOOR2;
R19 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, -Ci_6 alquilQ4, -COR3, -COOR3, em que Q4 é selecionado do grupo de -NR2R2 θ -OR2;
R20 θ R21 são independentemente selecionados do grupo de -H, -Ci-6 alquila, -Ci_6 alquila substituída, -Ci_6 substituída alquil-OR2, e -COR3,
21245392V1
5/10 ou R2o θ R21 são empregados junto com 0 N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de
o
com a condição de que apenas um de R20 ou R2i possa ser -COR3;
R22 θ R23 são independentemente selecionados do grupo de H, -Ci-6alquila, -Ci_6 alquila substituída, e -Ci_6 cicloalquila, ou R22 e R23são empregados junto com 0 N adjacente para formar um ciclo selecionado do grupo de
R24 e R25 são independentemente do grupo de H, -Ci_6 alquila, -Ci-6 alquila substituída, -Ci_6 alquil-Q5, -Ci_6 cicloalquila, arila, substituída arila, heteroarila, e heteroarila substituída, e Q5 é selecionado do grupo de halogênio e SO2R3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula II.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula III.
5. Composto de acordo com do pelo fato de que R1 é isopropenila.
6. Composto de acordo do pelo fato de que X é fenila.
7. Composto de acordo do pelo fato de que Y é -COOR2.
8. Composto de acordo do pelo fato de que Y é -COOH.
reivindicação 2, caracterizacom com com reivindicação 5, caracterizareivindicação 6, caracterizareivindicação 7, caracteriza21245392V1
6/10
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que A é -H.
10. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo de -H, -Ci_6 alquila, Ci-6 alquil-Qi, e-COR6.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R5 é -H.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4 é -Ci_6 alquil-Qi.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Qi é -NR8R9.
14. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4 é -COR6.
15. Composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do
21245392V1
7/10
21245392V1
8/10
OH F OH F , θ
16. Composto, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis
21245392V1
9/10 do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz antiviral de pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1, juntamente com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que é útil para tratar infecção por HIV, que adicionalmente compreende uma quantidade eficaz antiviral
21245392V1
10/10 de um agente de tratamento de AIDS selecionado do grupo que consiste em: (a) um agente antiviral de AIDS; (b) um agente anti-infeccioso; (c) um imunomodulador; e (d) outro inibidor de entrada de HIV.
19. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar um mamífero infectado com o vírus do HIV.
20. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
21. Invenção, em qualquer forma de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto, processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no presente pedido de patente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161437893P | 2011-01-31 | 2011-01-31 | |
| PCT/US2012/022852 WO2012106190A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-01-27 | C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112013019419A2 true BR112013019419A2 (pt) | 2019-12-03 |
Family
ID=45567147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112013019419A BR112013019419A2 (pt) | 2011-01-31 | 2012-01-27 | triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8846647B2 (pt) |
| EP (1) | EP2670765B1 (pt) |
| JP (1) | JP6001560B2 (pt) |
| KR (1) | KR101886467B1 (pt) |
| CN (1) | CN103429607B (pt) |
| AR (1) | AR085053A1 (pt) |
| AU (1) | AU2012212509B2 (pt) |
| BR (1) | BR112013019419A2 (pt) |
| CA (1) | CA2826113C (pt) |
| CL (1) | CL2013002185A1 (pt) |
| CO (1) | CO6751275A2 (pt) |
| EA (1) | EA022470B1 (pt) |
| ES (1) | ES2653847T3 (pt) |
| IL (1) | IL227678B (pt) |
| MA (1) | MA34909B1 (pt) |
| MY (1) | MY162186A (pt) |
| PE (1) | PE20141152A1 (pt) |
| PT (1) | PT2670765T (pt) |
| SG (1) | SG192144A1 (pt) |
| TN (1) | TN2013000321A1 (pt) |
| TW (1) | TWI628188B (pt) |
| UY (1) | UY33886A (pt) |
| WO (1) | WO2012106190A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201306546B (pt) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102066397B (zh) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | 里亚塔医药公司 | 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法 |
| US7915402B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-03-29 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| WO2009129548A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| AU2009237579C1 (en) | 2008-04-18 | 2016-05-12 | Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
| EA025568B1 (ru) | 2010-12-17 | 2017-01-30 | Рита Фармасьютикалз, Инк. | Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления |
| DK2670764T3 (en) * | 2011-01-31 | 2015-12-07 | Bristol Myers Squibb Co | C-28 AMINES OF MODIFIED C-3-BETULIN ACID DERIVATIVES AS ANTI-HUMIDITY INHIBITORS |
| EA026847B1 (ru) | 2011-03-11 | 2017-05-31 | Рита Фармасьютикалз, Инк. | C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения |
| AU2012312485B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-09-01 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Novel betulinic acid derivatives with antiviral activity |
| US8906889B2 (en) * | 2012-02-15 | 2014-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity |
| PE20150160A1 (es) | 2012-04-27 | 2015-02-19 | Reata Pharmaceuticals Inc | Derivados de 2,2-difluoropropionamida de bardoxolona metilo, formas polimorficas y metodos de uso de los mismos |
| US8889854B2 (en) | 2012-05-07 | 2014-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity |
| WO2013188818A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof |
| JP6389174B2 (ja) * | 2012-08-15 | 2018-09-12 | グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 化学的方法 |
| US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| UY35023A (es) | 2012-09-10 | 2014-03-31 | Reata Pharmaceuticals Inc | Derivados c17-alcandiilo y alquendiilo del ácido oleanólico y sus métodos de uso |
| US9512094B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| EP2953960A1 (en) * | 2013-02-06 | 2015-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
| KR20150121712A (ko) * | 2013-02-25 | 2015-10-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Hiv의 치료에 유용한 c-3 알킬 및 알케닐 개질된 베툴린산 유도체 |
| MA39374A1 (fr) | 2014-04-11 | 2018-06-29 | Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd | Triterpénoïdes présentant une activité d'inhibition de la maturation du vih, substitués en 3ème position par un cycle non aromatique portant un substituant halogénoalkyle |
| US9920090B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-03-20 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Betulinic acid derivatives with HIV maturation inhibitory activity |
| EP3218387A1 (en) | 2014-11-14 | 2017-09-20 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Oxolupene derivatives |
| RU2017118576A (ru) | 2014-11-14 | 2018-12-14 | ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД | C-17-арил-замещённые аналоги бетулиновой кислоты |
| US10221208B2 (en) | 2015-04-14 | 2019-03-05 | ViiV Healthcare UK (No.4) Limited | Methods of producing an HIV maturation inhibitor |
| JP2018521107A (ja) | 2015-07-28 | 2018-08-02 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｈｉｖ感染を予防または治療するためのベツイン誘導体 |
| WO2017017609A1 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Betuin derivatives for preventing or treating hiv infections |
| WO2017025901A1 (en) * | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Hetero Research Foundation | Novel c28-analogues with c3-modifications of triterpene derivatives as hiv inhibitors |
| CA2998681C (en) | 2015-09-23 | 2024-02-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of il-17 and other uses |
| KR20180054826A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 | Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 화합물 |
| CA3004856A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Albert J. Delmonte | Hiv maturation inhibitor formulations |
| WO2017125870A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Amine derivatives of lupanes with hiv maturation inhibitory activity |
| AR107512A1 (es) | 2016-02-04 | 2018-05-09 | VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD | Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1 |
| EP3478703A1 (en) * | 2016-06-30 | 2019-05-08 | ViiV Healthcare UK (No.5) Limited | Triterpenoid inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| WO2018044822A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Viiv Healthcare Company | Combinations and uses and treatments thereof |
| WO2019060051A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-03-28 | Ardelyx, Inc. | GLYCYRRHETINIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF HYPERKALIEMIA |
| JP6926939B2 (ja) * | 2017-10-23 | 2021-08-25 | 東京エレクトロン株式会社 | 半導体装置の製造方法 |
| JP6977474B2 (ja) * | 2017-10-23 | 2021-12-08 | 東京エレクトロン株式会社 | 半導体装置の製造方法 |
| JP7436385B2 (ja) | 2018-04-24 | 2024-02-21 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド | Ｈｉｖ成熟阻害活性を有する化合物 |
| PL237998B1 (pl) | 2018-05-28 | 2021-06-28 | Narodowy Inst Lekow | Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
| WO2020163642A1 (en) | 2019-02-07 | 2020-08-13 | Ardelyx, Inc. | Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia |
| US20220177439A1 (en) | 2019-02-11 | 2022-06-09 | Hetero Labs Limited | Novel triterpene derivatives as hiv inhibitors |
| GB2598300A (en) * | 2020-08-21 | 2022-03-02 | Univ Durham | Cross-linking method and applications in bioconjugation |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| US5962527A (en) | 1995-03-21 | 1999-10-05 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for treating cancers |
| US5869535A (en) | 1995-03-21 | 1999-02-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for selectively inhibiting melanoma |
| US5679828A (en) | 1995-06-05 | 1997-10-21 | Biotech Research Labs, Inc. | Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor |
| US20020137755A1 (en) | 2000-12-04 | 2002-09-26 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US20040110785A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| US7365221B2 (en) | 2002-09-26 | 2008-04-29 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| US20050014730A1 (en) | 2003-04-02 | 2005-01-20 | Carlson Robert M. | Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil |
| US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
| US20050239748A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-27 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid |
| TW200628161A (en) | 2004-11-12 | 2006-08-16 | Panacos Pharmaceuticals Inc | Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof |
| US8067620B2 (en) | 2005-05-04 | 2011-11-29 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
| WO2008127364A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-10-23 | Myriad Genetics, Inc. | Antiviral compounds and use thereof |
| US20110144069A1 (en) | 2006-10-16 | 2011-06-16 | Myriad Genetics, Incorporated | Compounds for treating viral infections |
| CA2714049A1 (en) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Virochem Pharma Inc. | Novel 17.beta. lupane derivatives |
| US9067966B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-30 | Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. | Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals |
| WO2011153315A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors |
| EP2576586B1 (en) * | 2010-06-04 | 2015-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors |
-
2012
- 2012-01-27 BR BR112013019419A patent/BR112013019419A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-01-27 AU AU2012212509A patent/AU2012212509B2/en active Active
- 2012-01-27 WO PCT/US2012/022852 patent/WO2012106190A1/en active Application Filing
- 2012-01-27 PT PT127029478T patent/PT2670765T/pt unknown
- 2012-01-27 EP EP12702947.8A patent/EP2670765B1/en active Active
- 2012-01-27 CN CN201280014966.XA patent/CN103429607B/zh active Active
- 2012-01-27 KR KR1020137023070A patent/KR101886467B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-27 ES ES12702947.8T patent/ES2653847T3/es active Active
- 2012-01-27 MY MYPI2013701325A patent/MY162186A/en unknown
- 2012-01-27 JP JP2013551362A patent/JP6001560B2/ja active Active
- 2012-01-27 CA CA2826113A patent/CA2826113C/en active Active
- 2012-01-27 PE PE2013001719A patent/PE20141152A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-27 MA MA36183A patent/MA34909B1/fr unknown
- 2012-01-27 EA EA201391127A patent/EA022470B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-01-27 SG SG2013056858A patent/SG192144A1/en unknown
- 2012-01-27 US US13/359,727 patent/US8846647B2/en active Active
- 2012-01-31 TW TW101103140A patent/TWI628188B/zh active
- 2012-01-31 AR ARP120100314A patent/AR085053A1/es unknown
- 2012-01-31 UY UY0001033886A patent/UY33886A/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-07-26 TN TNP2013000321A patent/TN2013000321A1/fr unknown
- 2013-07-28 IL IL227678A patent/IL227678B/en active IP Right Grant
- 2013-07-30 CL CL2013002185A patent/CL2013002185A1/es unknown
- 2013-08-27 CO CO13203030A patent/CO6751275A2/es unknown
- 2013-08-30 ZA ZA2013/06546A patent/ZA201306546B/en unknown
-
2014
- 2014-07-24 US US14/339,572 patent/US20140343000A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-04 US US15/015,741 patent/US20160151387A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2012212509B2 (en) | C-17 and C-3 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity | |
| EP2670764B1 (en) | C-28 amines of c-3 modified betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors | |
| CA2801491C (en) | C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors | |
| EP2847208B1 (en) | C-17 bicyclic amines of triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity | |
| AU2014215468B2 (en) | C-19 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity | |
| ES2828705T3 (es) | Triterpenoides con actividad inhibidora de la maduración del VIH, sustituidos en la posición 3 por un anillo no aromático que lleva un sustituyente haloalquilo | |
| ES2862325T3 (es) | Triterpenoides modificados en C-3 y C-17 como inhibidores del VIH-1 | |
| AU2015346303B2 (en) | Oxolupene derivatives | |
| NZ614871B2 (en) | C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: VIIV HEALTHCARE UK (NO.4) LIMITED (GB) |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B11B | Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] |