ES2653847T3

ES2653847T3 - Triterpenoides C-17 y C-3 modificados con actividad inhibitoria contra maduración del VIH

Info

Publication number: ES2653847T3
Application number: ES12702947.8T
Authority: ES
Inventors: Alicia Regueiro-Ren; Zheng Liu; Jacob Swidorski; Ny Sin; Brian Lee Venables; Sing-Yuen Sit; Yan Chen; Jie Chen; Nicholas A. Meanwell
Original assignee: ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Current assignee: ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2018-02-09
Anticipated expiration: 2032-01-27
Also published as: TW201309717A; US8846647B2; CO6751275A2; KR101886467B1; JP6001560B2; PT2670765T; MA34909B1; US20140343000A1; BR112013019419A2; US20130035318A1; EA201391127A1; IL227678B; CN103429607B; JP2014503595A; AU2012212509A1; AR085053A1; EP2670765A1; KR20140016279A; EP2670765B1; EA022470B1

Abstract

Un compuesto, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en: un compuesto de fórmula I**Fórmula** un compuesto de fórmula II**Fórmula** y un compuesto de fórmula III**Fórmula** en las que R1 es isopropenilo o isopropilo; J y E son -H o -CH3, y E está ausente cuando el doble enlace está presente; X es un anillo de fenilo o heteroarilo sustituido con A, en el que A es al menos un miembro seleccionado entre el grupo de -H, -halo, -hidroxilo, -alquilo C1-6, -alcoxi C1-6 y -COOR2; R2 es -H, -alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -alquilo o alquilo C1-6 sustituido con -arilo; Y se selecciona entre el grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2, - cicloalquil C3-6-COOR2, -alquenil C2-6-COOR2, -alquinil C2-6-COOR2, -alquil C1-6-COOR2, -NHC(O)(CH2)n-COO2, - SO2NR2C(O)R2, -tetrazol y -CONHOH, en los que n>=1-6; R3 es -alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -alquilo; R4 se selecciona entre el grupo de -alquil C1-6-Q o -COR6; en el que Q1 se selecciona entre el grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, - NR8R9, -CONR10R11 y -SO2R7; R5 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, alquilo sustituido con -alquilo C1-6, -alquil C1- 6-NR8R9, -COR10, -COR6, -COCOR6, -SO2R7 y -SO2NR2R2; con la condición de que solo uno de R4 o R5 puede ser -COR6; o R4 y R5 se toman junto con el N adyacente para formar**Fórmula** R6 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido con -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, - cicloalquil-Q2 sustituido en -C3-6, -alquil C1-6-Q2, alquil-Q2 sustituido con -alquilo C1-6, -cicloalquil C3-6-Q2, aril-Q2, - NR13R14 y -OR15; en el que Q2 se selecciona entre el grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, - COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3 y -CONHSO2NR2R2; R7 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6, -cicloalquilo C3-6, arilo y heteroarilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -alquil C1-6-Q2 y -COOR3, y R8 y R9 también puede seleccionarse independientemente entre el grupo de**Fórmula** o R8 y R9 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de:**Fórmula** con la condición de que solo uno de R8 o R9 puede ser -COOR3; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6 y - cicloalquilo C3-6, o R10 y R11 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo tal como**Fórmula** R12 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, -NR2R2, -alquil C1-6-OH, alquilo sustituido en -C1-6, -cicloalquilo C3-6, -COR7, -COONR22R23, -SOR7 y -SONR24R25; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, alquilo sustituido en -C1-6, -alquil C1-6-Q3, -alquil C1-6-cicloalquil C3-6-Q3, alquil-Q3 sustituido en C1-6 y**Fórmula** o R13 y R14 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de:**Fórmula** Q3 se selecciona entre el grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR20R21, -CONR2R2, -COOR2, -OR2 y - SO2R3; R15 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, alquilo sustituido en -C1-6, -alquil C1-6-Q3, -alquil C1-6-cicloalquil C3-6-Q3 y alquil-Q3 sustituido en -C1-6. R16 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -NR2R2 y -COOR3; R17 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -COOR3 y arilo; R18 se selecciona entre el grupo de -COOR2 y -alquil C1-6-COOR2; R19 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-Q4, -COR3, -COOR3, en el que Q4 se selecciona entre el grupo de -NR2R2 y -OR2; R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6, alquil- OR2 sustituido en -C1-6 y -COR3, o R20 y R21 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de**Fórmula** con la condición de que solo uno de R20 o R21 puede ser -COR3 R22 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo de H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6 y - cicloalquilo C1-6, o R22 y R23 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de**Fórmula** R24 y R25 son independientemente del grupo de H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6, -alquil C1-6-Q5, - cicloalquilo C1-6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, y Q5 se selecciona entre el grupo de halógeno y SO2R3, en el que los grupos arilo pueden sustituirse; el término heteroarilo abarca un N-óxido del heteroarilo precursor, si dicho N-óxido es químicamente factible y los grupos cicloalquilo no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugados y pueden estar sustituidos.

Description

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nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.

Como se usa en el presente documento, un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el anillo(s) uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan de aquellos que proporcionan disposiciones estables de enlaces y no están destinados a abarcar sistemas que no existirían. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos alicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando se sustituye, el grupo(s) es preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, Ocarbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se han definido anteriormente.

Un grupo "alquilo" se refiere aun hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que se indique en el presente documento un intervalo numérico; por ejemplo, "1-20", significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferentemente, este es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Más preferentemente, este es un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el grupo(s) sustituyente(s) es(son) preferentemente uno o más, seleccionados individualmente de trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, Ccarboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.

Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo condensado o monocíclico íntegramente de carbono (es decir, anillos que comparten y par adyacente de átomos de carbono) en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclohepteno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando está sustituido, el grupo(s) sustituyente(s) es(son) preferentemente uno o más, seleccionados individualmente de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroalicicloxi, tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheteroalicicloxi, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, amidino, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.

Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.

Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.

Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.

Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-alquilo como a un -O-cicloalquilo como se define en el presente documento.

Un grupo "ariloxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un -O-heteroarilo, tal como se ha definido en el presente documento.

Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O-con heteroarilo como se define en el presente documento.

Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O-con heteroalicíclico como se define en el presente documento.

Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH.

Un grupo "tioalcoxi" se refiere tanto a un grupo S-alquilo como a un -S-cicloalquilo, tal como se ha definido en el presente documento.

Un grupo "tioariloxi" se refiere tanto a un grupo -S-arilo como a un -S-heteroarilo, tal como se ha definido en el presente documento.

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Un grupo "sililo" se refiere a un -Si(R")3, con R" que es alquilo (C1-6) o fenilo. Un grupo "fosfonilo" se refiere a un grupo P(=O)(ORx)2 con Rx que es alquilo (C1-6). Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NRxNRyRy2, con Rx, Ry y Ry2 que son independientemente H o alquilo

(C1-6). Un grupo "N-lactama cíclico anular de 4, 5 o 6 miembros" se refiere a

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Se sabe en la técnica que los átomos de nitrógeno en sistemas heteroarilo pueden estar "participando en un doble enlace de anillo heteroarilo", y esto se refiere a la forma de dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Esto dictamina si los nitrógenos pueden sustituirse

10 como se entiende bien por los químicos en la técnica. La divulgación y reivindicaciones de la presente divulgación se basan se basan en los principios generales conocidos de la unión química. Se entiende que las reivindicaciones no abarcan estructuras que se sabe que son inestables o no pueden existir basándose en la bibliografía.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del ámbito de la invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento y en 15 las reivindicaciones pretende incluir sales de adición de bases no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen las obtenidas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento está destinada a incluir

20 sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metal alcalino, particularmente sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo, tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano), o con bases, tales como piperidina o morfolina.

25 Como se ha mostrado anteriormente, la invención se refiere a un compuesto, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo de:

un compuesto de fórmula I

un compuesto de fórmula II

y un compuesto de fórmula III

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en las que R1 es isopropenilo o isopropilo; J y E son -H o -CH3, y E está ausente cuando el doble enlace está presente; X es un anillo de fenilo o heteroarilo sustituido con A, en el que A es al menos un miembro seleccionado entre el

5 grupo de -H, -halo, -hidroxilo, -alquilo C1-6, -alcoxi C1-6 y -COOR2; R2 es -H, -alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -alquilo o alquilo C1-6 sustituido con -arilo; Y se selecciona entre el grupo de -COOR2, -C(O)NR2SO2R3, -C(O)NHSO2NR2R2, -NR2SO2R2, -SO2NR2R2,

cicloalquil C3-6-COOR2, -alquenil C2-6-COOR2, -alquinil C2-6-COOR2, -alquil C1-6-COOR2, -NHC(O)(CH2)n-COOR2, -SO2NR2C(O)R2, -tetrazol y -CONHOH, 10 en los que n=1-6;

R3 es -alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -alquilo; R4 se selecciona entre el grupo de -alquil C1-6-Q1 o COR6; en el que Q1 se selecciona entre el grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, halógeno, -CF3, -OR2, -COOR2, -NR8R9, -CONR10R11 y -SO2R7;

R5 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, alquilo sustituido con -alquilo C1-6, -alquil C115 6-NR8R9, -COR10, -COR6, -COCOR6, -SO2R7 y -SO2NR2R2; con la condición de que solo uno de R4 o R5 puede seleccionarse entre el grupo de -COR6, -COCOR6, -SO2R7 y -SO2NR2R2;

o R4 y R5 se toman junto con el N adyacente para formar

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R6 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido con -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, 20 cicloalquilo-Q2 sustituido en -C3-6, -alquil C1-6-Q2, alquil-Q2 sustituido con -alquilo C1-6, -cicloalquil C3-6-Q2, aril-Q2, -NR13R14 y -OR15;

en el que Q2 se selecciona entre el grupo de arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -OR2, -COOR2, -NR8R9, SO2R7, -CONHSO2R3 y -CONHSO2NR2R2;

R7 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6, -cicloalquilo C3-6, arilo y heteroarilo;

25 R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, -alquil C1-6-Q2 y -COOR3,

y R8 y R9 también pueden seleccionarse independientemente entre el grupo de

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o R8 y R9 se toman junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de:

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Q3 se selecciona entre el grupo de heteroarilo, heteroarilo sustituido, -NR20R21, -CONR2R2, -COOR2, -OR2 y -SO2R3;

R15 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, alquilo sustituido en -C1-6, -alquil C1-6-Q3, -alquil 5 C1-6-cicloalquil C3-6-Q3 y alquil-Q3 sustituido en -C1-6.

R16 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -NR2R2 y -COOR3; R17 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -COOR3 y arilo; R18 se selecciona entre el grupo de -COOR2 y -alquil C1-6-COOR2; R19 se selecciona entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, -alquil C1-6-Q4, -COR3, -COOR3, en el que Q4 se selecciona

10 entre el grupo de -NR2R2 y -OR2; R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6, alquil-OR2 sustituido en -C1-6 y -COR3,

o R20 y R21 se toman junto con el N adyacente N para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de

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con la condición de que solo uno de R20 o R21 puede ser -COR3;

R22 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo de H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6 y cicloalquilo C1-6,

o R22 y R23 se toman junto con el N adyacente N para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de

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20 R24 y R25 son independientemente del grupo de H, -alquilo C1-6, alquilo sustituido en -C1-6, -alquil C1-6-Q5, cicloalquilo C1-6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,

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También se prefieren los siguientes compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

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(continuación)

Nombre del fármaco Fabricante Indicación

Acemanán Carrington Labs (Irving, CRS Texas)

Aciclovir Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS

Adefovir dipivoxil AL-721 Gilead Sciences Ethigen Infección por VIH de CRS, LGP(Los Ángeles, California) positivos de VIH, SIDA

Interferón alfa Glaxo Wellcome sarcoma de Kaposi, VIH en combinación c/Retrovir

Ansamicina LM 427 Adria Laboratories (Dublin, CRS Ohio) Erbamont (Stamford, Connecticut)

Anticuerpo que neutraliza el interferón alfa anómalo Advanced Biotherapy SIDA, CRS inestable al pH Concepts (Rockville, Maryland)

AR177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, CRS Enfermedades asociadas al Beta-fluoro-ddA Nat’l Cancer Institute SIDA BMS-234475 (CGP-61755) Bristol-Myers Infección por VIH, SIDA, CRS Squibb/Novartis (inhibidor de proteasa)

CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH-1 Cidofovir Gilead Science Retinitis por CMV, herpes, virus del papiloma

Curdlán sulfato AJI Pharma USA Infección por VIH Inmunoglobulina para citomegalovirus MedImmune Retinitis por CMV

Cytovene Syntex Visión en riesgo Ganciclovir Retinitis periférica por CMV Darunavir Tibotec-J & J Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de proteasa)

Delavirdina Pharmacia Upjohn Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de TI)

Sulfato de dextrano Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. SIDA, CRS, positivos para VIH (Osaka, Japón) asintomático

ddC Didesoxicitidina Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, CRS ddI Didesoxiinosina Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, CRS; combinación con AZT/d4T

DMP-450 AVID (Camden, New Infección por VIH, SIDA, CRS Jersey) (inhibidor de proteasa)

Efavirenz (DMP 266, Sustiva®) (-)6-Cloro-4-(S)-Bristol Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, CRS ciclopropiletinil-4(S)-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-(inhibidor de la TI no nucleósido) benzoxazin-2-ona, STOCRIN

EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH (Gainesville, Georgia)

Etravirina Tibotec/J & J Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido)

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Ejemplo B23

Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)3a-((2-(4-(propilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico

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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de ácido 4((1R,3aS, 5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloruro de propano-1-sulfonilo como el reactivo en la Etapa 1. El producto

10 se aisló en forma de un sólido de color blanco (8 mg, 48 %). CLEM: m/e 748,6 (M+H)+, 2,30 min (procedimiento 11). RMN 1H (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,59 -3,26 (m, 7H), 3,23 -3,11 (m, 1H), 3,09 -2,95 (m, 6H), 2,93 -2,80 (m, 1H), 2,27 -1,02 (m, 24H), 1,73 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (t, J=8,3 Hz, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,97 (s, 3H).

Ejemplo B24

15 Preparación de ácido 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil)amino)5a,5b,8, 8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico

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El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de ácido 4

20 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)benzoico usando cloruro de acetilo como el reactivo en la Etapa 1. El producto se aisló en forma de un sólido de color blanco (5,4 mg, 35 %). CLEM: m/e 684,67 (M+H)+, 2,27 min (procedimiento 11). RMN 1H (400 MHz, Acético) δ 7,99 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,72 (s,

25 1H), 4,09 -3,89 (m, 1H), 3,85 (s a, 3H), 3,68 (s a, 4H), 3,53 -3,14 (m, 4H), 2,92 -2,66 (m, 1H), 2,28 -1,01 (m, 22H), 2,17 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).

213

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Resultados

Tabla 1. Datos biológicos clave para CE50

Compuestos con CE50 >0,1 µM: Compuestos con CE50 < 0,1 µM

Grupo "B": Grupo "A"

Tabla 2

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,004

238 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

imagen242

6

239 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,003

240 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

241 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

imagen243: 0,25

242 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,4

243 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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244 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,004

0,01

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245 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,01

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246 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,004

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247 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,03

248 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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249 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

250 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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251 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

252 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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253 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

254 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

255 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

256 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

257 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,11

258 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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259 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,02

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260 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

261 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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262 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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263 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

264 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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265 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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266 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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267 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

268 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

269 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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270 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

271 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

272 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,009

273 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

imagen290

274 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

275 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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276 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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277 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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278 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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0,004

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279 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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280 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

0,01

0,009

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281 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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282 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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283 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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0,001

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284 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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285 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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286 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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287 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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288 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

289 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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290 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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291 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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292 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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293 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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294 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

imagen349: imagen350 imagen351

295 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

imagen352

0,005

296 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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297 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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298 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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299 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

300 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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301 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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302 (continuación)

Ejemplo n.º: Estructura CE50 (µM)

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303

Claims

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