CN103429607A - 具有hiv成熟抑制活性的c-17和c-3经修饰的三萜系化合物 - Google Patents

具有hiv成熟抑制活性的c-17和c-3经修饰的三萜系化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有药物和生物作用性质的化合物、其医药组合物和使用方法。具体地说，提供具有独特抗病毒活性的C-17和C-3经修饰三萜系化合物作为HIV成熟抑制剂，如由式I、式II和式III的化合物所表示：
Figure 201280014966X100004DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE004
和

Description

具有HIV成熟抑制活性的C-17和C-3经修饰的三萜系化合物
技术领域
本发明涉及适用于对抗HIV的新颖化合物，且更具体地说，涉及适用作HIV成熟抑制剂的衍生自桦木酸的化合物和结构上相关的其它化合物，和含有其的医药组合物，和其制备方法。
背景技术
HIV-1(人类免疫缺陷病毒1)感染仍然是一个主要医学问题，2010年底全世界估计有4500至5000万人感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合症)的病例数目快速上升。2005年，报导约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合：齐多夫定(zidovudine)(或AZT或Retrovir®)、去羟肌苷(didanosine)(或Videx®)、司他夫定(stavudine)(或Zerit®)、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或Epivir®)、扎西他滨(zalcitabine)(或DDC或Hivid®)、阿巴卡韦丁二酸盐(abacavir succinate)(或Ziagen®)、泰诺福韦酯反丁烯二酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或Viread®)、恩曲他滨(emtricitabine)(或FTC-Emtriva®)、Combivir®(含有-3TC加AZT)、Trizivir®(含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom®(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada®(含有Viread®和Emtriva®)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(或Viramune®)、地拉韦啶(delavirdine)(或Rescriptor®)和依发韦仑(efavirenz)(或Sustiva®)、Atripla®(Truvada®+Sustiva®)，和依曲韦林(etravirine)；和肽模拟蛋白酶抑制剂或已批准制剂：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、Kaletra®(洛匹那韦和利托那韦)、地瑞那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)(Reyataz®)和替拉那韦(tipranavir)(Aptivus®)和科比思特(cobicistat)；和整合酶抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir)(Isentress®)；和进入抑制剂，例如恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)(Fuzeon®)和马拉韦罗(maraviroc)(Selzentry®)。
这些药物中的每一种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒败血症和疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗法最终可能对30%至50%患者无效。药物效能不足、不顺应性、组织渗透受限制和药物在某些细胞类型内的特异性限制(例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化)可能造成无法完全抑制敏感性病毒。此外，当存在次于最佳药物浓度时，HIV-1的高复制率和快速转换与频繁并入的突变组合会导致出现抗药性变异体和治疗失败。因此，需要展现独特抗性模式和有利药物动力学和安全型态的新颖抗HIV剂，以提供更多治疗选择。改良型HIV融合抑制剂和HIV进入辅助受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实施例。
HIV粘附抑制剂为结合于HIV表面醣蛋白gp120且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的初期防止HIV吸附于人类CD4 T细胞且阻断HIV复制。已努力改良HIV粘附抑制剂的性质，以获得具有最大效用和效力的化合物作为抗病毒剂。详细说，US 7,354,924和US 2005/0209246说明HIV粘附抑制剂。
另一类用于治疗HIV的新兴化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳(CA)蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而变得具有感染性。成熟抑制剂防止HIV衣壳适当组装和成熟、防止形成保护性外被、或防止出现于人类细胞中。相反，产生无感染性病毒，从而防止随后的HIV感染周期。
现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举例而言，US 7,365,221揭示单酰化桦木醇和二氢桦木醇（betuline）衍生物和其作为抗HIV剂的用途。如'221参考文献中所论述，用某些取代的酰基(例如3',3'-二甲基戊二酰基和3',3'-二甲基丁二酰基)使桦木酸(1)发生酯化可产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada, Y.等人，J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。美国专利第5,679,828号中也描述作为有效抗HIV剂的酰化桦木酸和二氢桦木酸衍生物。用丁二酸使桦木醇的3碳上的羟基发生酯化也产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii, A. G.等人，Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. “Vector” 9:485-491 (2001))。
提到以衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它参考文献包括US 2005/0239748和US 2008/0207573和WO 2006/053255、WO 2009/100532和WO 2011/007230。
已在研发中的一种HIV成熟化合物已作为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457得到鉴定，其化学式为C36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy) lup-20(29)-en-28-oic acid)。
本文也参考Bristol-Myers Squibb于2011年6月2日申请的名为“MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/151,706和2011年6月2日申请的名为“C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/151,722。也参考2011年1月31日申请的名为“C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 61/437,870。
本领域中现在需要适用作HIV成熟抑制剂的新颖化合物和含有这些化合物的新颖医药组合物。
发明简述
本发明提供以下式I、式II和式III的化合物，包括其医药学上可接受的盐、其医药制剂和其在患有或易感染例如HIV的病毒的患者中的用途。式I至式III的化合物为有效抗病毒剂，尤其作为HIV抑制剂。其适用于治疗HIV和AIDS。
本发明的一个实施方案针对一种化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自下面的组：
式I化合物
式II化合物
式III化合物
Figure 826879DEST_PATH_IMAGE003
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J和E为-H或-CH3，且当存在双键时，E不存在；
X为经A取代的苯基或杂芳基环，其中A为至少一个选自 -H、-卤基、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-COOR2的组的成员；
R2为-H、-C1-6烷基、-经烷基取代的C1-6烷基或-经芳基取代的C1-6烷基；
Y选自下面的组：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O) (CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑和-CONHOH；
其中n=1至6；
R3为-C1-6烷基或-经烷基取代的C1-6烷基；
R4选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、
Figure 222088DEST_PATH_IMAGE004
和
Figure 36460DEST_PATH_IMAGE005
其中Q1选自下面的组：杂芳基、取代的杂芳基、卤素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11和-SO2R7；
R5选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-经C1-6烷基取代的烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；
其限制条件为R4或R5中只有一个可选自以下的组：-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；
或R4和R5与相邻N一起形成
Figure 858923DEST_PATH_IMAGE006
R6选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-经C1-6烷基取代的烷基、-C3-6环烷基、-取代的C3-6环烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-经C1-6烷基取代的烷基-Q2、-C3-6环烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14和-OR15；
其中Q2选自下面的组：芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3和 -CONHSO2NR2R2；
R7选自下面的组：-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C3-6环烷基、芳基和杂芳基；
R8和R9独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、-C1-6烷基-Q2和-COOR3，
且R8和R9也可独立地选自以下的组：
Figure 689738DEST_PATH_IMAGE007
和
Figure 888638DEST_PATH_IMAGE008
，或R8和R9与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 557517DEST_PATH_IMAGE009
其限制条件为R8或R9中只有一个可以是-COOR3；
R10和R11独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基和-C3-6环烷基；
或R10和R11与相邻N一起形成例如
Figure 367527DEST_PATH_IMAGE011
的环；
R12选自下面的组：-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C3-6环烷基、-COR7、-COONR22R23、-SOR7和-SONR24R25；
R13和R14独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3、取代的C1-6烷基-Q3和
Figure 104539DEST_PATH_IMAGE012
或R13和R14与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 627924DEST_PATH_IMAGE013
Figure 57768DEST_PATH_IMAGE014
Q3选自下面的组：杂芳基、取代的杂芳基、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2和-SO2R3；
R15选自下面的组：-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3和-取代的C1-6烷基-Q3；
R16选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-NR2R2和-COOR3；
R17选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-COOR3和芳基；
R18选自下面的组：-COOR2和-C1-6烷基-COOR2；
R19选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q4、-COR3、-COOR3，其中Q4选自下面的组：-NR2R2和-OR2；
R20和R21独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-取代的C1-6烷基-OR2和-COR3，
或R20和R21与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 361711DEST_PATH_IMAGE015
其限制条件为R20或R21中只有一个可以是-COR3；
R22和R23独立地选自下面的组：H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基和-C1-6环烷基，
或R22和R23与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 636834DEST_PATH_IMAGE016
R24和R25独立地选自下面的组：H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，
且Q5选自卤素和SO2R3的组。
在另一实施方案中，提供一种治疗受病毒感染的哺乳动物的方法，尤其是其中该病毒为HIV，该方法包含向该哺乳动物给予抗病毒有效量的选自以上式I化合物、式II化合物、式III化合物的组的化合物和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。式I化合物、式II化合物和/或式III化合物可视情况与抗病毒有效量的选自由以下组成的组的另一AIDS治疗剂组合给药：(a) AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
本发明的另一实施方案为一种医药组合物，其包含抗病毒有效量的选自式I化合物、式II化合物和式III化合物的组的化合物和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂；且视情况与抗病毒有效量的选自由以下组成的组的另一AIDS治疗剂组合：(a) AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
在本发明的另一实施方案中，提供一或多种制造本文的式I化合物、式II化合物和式III化合物的方法。
本文也提供适用于制造本文的式I化合物、式II化合物和式III化合物的中间化合物。
本发明针对这些和下文所述的其它重要目标。
实施方案详述
由于本发明化合物可能具有不对称中心且因此以非对映异构体与对映异构体的混合物形式存在，因此除其混合物以外，本发明也包括式I化合物、式II化合物和式III化合物的个别非对映异构形式和对映异构形式。
定义
除非在本申请的别处另外特定阐述，否则一或多个以下术语可用于本文中且应具有以下含义：
“H”是指氢，包括其同位素，例如氘。
如本文和权利要求中所使用的术语“C1-6烷基”(除非另外规定)是指直链或分支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和类似基团。
“C1-C4氟烷基”是指经F取代的C1-C4烷基，其中至少一个H原子被F原子取代，且各H原子可独立地被F原子取代；
“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”或“Ar”基团指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(亦即共享相邻的一对碳原子的环)基团。芳基的实施例为但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基可经取代或未经取代。取代时，取代基优选为选自以下的一或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲基、脲基、氨基和-NRxRy(其中Rx和Ry独立地选自由氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤甲基，和组合而成的5员或6员杂脂环组成的组)。
如本文所使用，“杂芳基”是指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的原子且另外具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环(亦即共享相邻的一对原子的环)基团。除非另外指示，否则杂芳基可于杂芳基内的碳或氮原子处连接。应注意，如本领域中已知，若母体杂芳基的N-氧化物在化学上可行，则术语杂芳基意欲涵盖该N-氧化物。杂芳基的实施例为但不限于呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基和四唑基。取代时，取代基优选为选自以下中的一或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫代烷氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲基、脲基、氨基和 -NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
如本文所使用，“杂脂环”基团指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的原子的单环或稠环基团。各环选自提供稳定键排列的环且不意欲涵盖不存在的系统。这些环也可具有一或多个双键。然而，这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环基的实施例为但不限于氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基。取代时，取代基优选为选自以下中的一或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰氨基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲磺酰胺基、三卤甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链和分支链基团。烷基优选具有1至20个碳原子(每当本文陈述数值范围(例如“1至20”)时，其是指该基团(在此情况下为烷基)可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。更优选，其为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。最优选，其为具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可经取代或未经取代。取代时，取代基优选为个别选自以下的一或多种：三卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰氨基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲磺酰胺基、三卤甲磺酰基，和组合而成的5员或6员杂脂环。
“环烷基”是指其中一或多个环不具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环(亦即共享相邻的一对碳原子的环)基团。环烷基的实施例为但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯和金刚烷。环烷基可经取代或未经取代。取代时，取代基优选为个别选自以下的一或多种：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲磺酰胺基、三卤甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳－碳双键的如本文所定义的烷基。
“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳－碳参键的如本文所定义的烷基。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指-O-烷基和-O-环烷基两者，如本文所定义。
“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基两者，如本文所定义。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“杂脂环基氧基”是指杂脂环-O-基团，其中杂脂环如本文所定义。
“硫羟基”是指-SH基团。
“硫代烷氧基”是指-S-烷基和-S-环烷基两者，如本文所定义。
“硫代芳氧基”是指-S-芳基和-S-杂芳基两者，如本文所定义。
“硫代杂芳氧基”是指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“硫代杂脂环基氧基”是指杂脂环-S-基团，其中杂脂环如本文所定义。
“羰基”是指-C(=O)-R"基团，其中R"选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键结)和杂脂环基(经由环碳键结)组成的组，各自如本文所定义。
“醛”基指R"为氢的羰基。
“硫代羰基”是指-C(=S)-R"基团，其中R"如本文所定义。
“酮基”是指-CC(=O)C-基团，其中处于C=O任一侧或两侧的碳可能为烷基、环烷基、芳基或者杂芳基或杂脂环基的碳。
“三卤甲烷羰基”是指Z3CC(=O)-基团，其中该Z为卤素。
“C-羧基”是指-C(=O)O-R"基团，其中R"如本文所定义。
“O-羧基”是指R"C(-O)O-基团，其中R"如本文所定义。
“羧酸”基团指C-羧基，其中R"为氢。
“三卤甲基”是指-CZ3基团，其中Z为如本文所定义的卤素基团。
“三卤甲磺酰基”是指Z3CS(=O)2-基团，其中Z如上文所定义。
“三卤甲磺酰胺基”是指Z3CS(=O)2NRx-基团，其中Z如上文所定义，且Rx为H或(C1-6)烷基。
“亚磺酰基”是指-S(=O)-R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“磺酰基”是指-S(=O)2R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“S-磺酰胺基”是指-S(=O)2NRXRY，其中RX和RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-磺酰胺基”是指R"S(=O)2NRX-基团，其中RX为H或(C1-6)烷基。
“O-氨基甲酰基”是指-OC(=O)NRxRy基团，其中RX和RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-氨基甲酰基”是指RxOC(=O)NRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(=S)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-硫代氨基甲酰基”是指RxOC(=S)NRy-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氨基”是指-NH2基团。
“C-酰胺基”是指-C(=O)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“C-硫代酰胺基”是指-C(=S)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-酰胺基”是指RxC(=O)NRy-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“脲基”是指-NRxC(=O)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“胍基”是指-RxNC(=N)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“脒基”是指RxRyNC(=N)-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氰基”是指-CN基团。
“甲硅烷基”是指-Si(R")3，其中R"为(C1-6)烷基或苯基。
“膦酰基”是指P(=O)(ORx)2，其中Rx为(C1-6)烷基。
“肼基”是指-NRxNRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“4员、5员或6员环环状的N-内酰胺”基团指
Figure 280305DEST_PATH_IMAGE017
。
任何两个相邻R基团可组合形成稠合至最初带有这些R基团的环的另一芳基、环烷基、杂芳基或杂环。
本领域中已知杂芳基系统中的氮原子可“参与杂芳基环双键”，且此指包含5员环杂芳基的两个互变异构结构中的双键形式。由此指示氮是否可经取代，如本领域中的化学工作者所充分了解。本发明的揭示内容和权利要求基于已知的一般化学键结原理。应了解，权利要求不涵盖基于文献已知不稳定或不能存在的结构。
本文所揭示的化合物的医药学上可接受的盐和前药处于本发明的范畴内。如本文和权利要求中所使用的术语“医药学上可接受的盐”意欲包括无毒碱加成盐。适合盐包括衍生自有机酸和无机酸的盐，例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸和类似物。如本文所使用的术语“医药学上可接受的盐”也意欲包括酸性基团(例如羧酸根)与相对离子形成的盐，例如铵盐、碱金属(尤其钠或钾)盐、碱土金属(尤其钙或镁)盐；和与例如低碳烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺和类似物)的适合有机碱形成的盐；或与取代的低碳烷基胺(例如经羟基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷)形成的盐；或与例如哌啶或吗啉的碱形成的盐。
如上所述，本发明化合物也包括“前药”。如本文所使用的术语“前药”涵盖术语“前药酯”和术语“前药醚”。如本文所采用的术语“前药酯”包括采用本领域技术人员已知的程序，通过使式I化合物的一或多个羟基与经烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酸化剂反应以产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯(例如丙二酸酯、丁二酸酯或戊二酸酯)和类似物而形成的酯和碳酸酯。在某些实施方案中，氨基酸酯可能尤其优选。
这些前药酯的实施例包括：
Figure 615471DEST_PATH_IMAGE018
。
术语“前药醚”包括磷酸酯缩醛和O-糖苷。这些前药醚的代表性实施例包括：
Figure 406710DEST_PATH_IMAGE019
和
Figure 485524DEST_PATH_IMAGE020
。
如上文所述，本发明针对一种化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自下面的组：
式I化合物
Figure 983502DEST_PATH_IMAGE021
式II化合物
Figure 755149DEST_PATH_IMAGE022
式III化合物
Figure 266639DEST_PATH_IMAGE023
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J和E为-H或-CH3，且当存在双键时，E不存在；
X为经A取代的苯基或杂芳基环，其中A为至少一个选自 -H、-卤基、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-COOR2的组的成员；
R2为-H、-C1-6烷基、-经烷基取代的C1-6烷基或-经芳基取代的C1-6烷基；
Y选自下面的组：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O) NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑和-CONHOH，
其中n=1至6；
R3为-C1-6烷基或-经烷基取代的C1-6烷基；
R4选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、
Figure 149145DEST_PATH_IMAGE024
和
Figure 501629DEST_PATH_IMAGE025
其中Q1选自下面的组：杂芳基、取代的杂芳基、卤素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11和-SO2R7；
R5选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-经C1-6烷基取代的烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；
其限制条件为R4或R5中只有一个可选自以下的组：-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；
或R4和R5与相邻N一起形成
R6选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-经C1-6烷基取代的烷基、-C3-6环烷基、-取代的C3-6环烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-经C1-6烷基取代的烷基-Q2、-C3-6环烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14和-OR15；
其中Q2选自下面的组：芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3和 -CONHSO2NR2R2；
R7选自下面的组：-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C3-6环烷基、芳基和杂芳基；
R8和R9独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、-C1-6烷基-Q2和-COOR3，
且R8和R9也可独立地选自以下的组：
Figure 882111DEST_PATH_IMAGE026
和
Figure 365045DEST_PATH_IMAGE027
或R8和R9与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 837615DEST_PATH_IMAGE028
Figure 951064DEST_PATH_IMAGE029
和
其限制条件为R8或R9中只有一个可以是-COOR3；
R10和R11独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基和-C3-6环烷基；
或R10和R11与相邻N一起形成例如
Figure 162920DEST_PATH_IMAGE031
的环；
R12选自下面的组：-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C3-6环烷基、-COR7、-COONR22R23、-SOR7和-SONR24R25；
R13和R14独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3、取代的C1-6烷基-Q3和
或R13和R14与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 508768DEST_PATH_IMAGE033
Figure 921295DEST_PATH_IMAGE034
Figure 11610DEST_PATH_IMAGE035
和
Figure 193193DEST_PATH_IMAGE036
Q3选自下面的组：杂芳基、取代的杂芳基、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2和-SO2R3；
R15选自下面的组：-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3和-取代的C1-6烷基-Q3；
R16选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-NR2R2和-COOR3；
R17选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-COOR3和芳基；
R18选自下面的组：-COOR2和-C1-6烷基-COOR2；
R19选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q4、-COR3、-COOR3，
其中Q4选自下面的组：-NR2R2和-OR2；
R20和R21独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-取代的C1-6烷基-OR2和-COR3，
或R20和R21与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 382866DEST_PATH_IMAGE037
和
Figure 282689DEST_PATH_IMAGE038
其限制条件为R20或R21中只有一个可以是-COR3；
R22和R23独立地选自下面的组：H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基和-C1-6环烷基，
或R22和R23与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 412581DEST_PATH_IMAGE039
R24和R25独立地选自下面的组：H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，
且Q5选自下面的组：卤素和SO2R3。
甚至更优选化合物包括R1为异丙烯基的化合物。
更优选化合物包括式I所涵盖的化合物。在这些化合物中，X为苯基环的化合物甚至更优选。X为苯基环且Y处于对位的式I化合物甚至更优选。
A为至少一个选自-H、-OH、-卤基、-C1-3烷基和-C1-3烷氧基的组的成员的式I化合物也优选，其中-卤基选自-Cl、-F和-Br的组，其中-F更优选。A为-H甚至更优选。
Y为-COOR2的式I化合物也优选，且Y为-COOH的式I化合物更优选。
R4选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q1和-COR6的组的化合物也优选。R4为-C1-6烷基-Q1或-COR6的化合物尤其优选。
R5为-H也优选。
此外，Q1优选为-NR8R9。
在另一优选实施方案中，提供一种以下式Ia化合物，其中X为苯基环且Y为处于对位的-COOH：
。
在此实施方案中，A为至少一个选自-H、-卤基、-OH、-C1-3烷基和-C1-3烷氧基的组的成员也优选。A为至少一个选自-H、-氟、-氯、-OH、-甲基和-甲氧基的组的成员尤其优选，其中A为-H甚至更优选。
此外，在本发明的另一实施方案中，式II化合物优选，式III化合物同样优选。
优选作为本发明的一部分的其它化合物(包括其医药学上可接受的盐)包括以下：
Figure 74823DEST_PATH_IMAGE041
Figure 461942DEST_PATH_IMAGE042
Figure 784656DEST_PATH_IMAGE044
Figure 581711DEST_PATH_IMAGE045
Figure 190547DEST_PATH_IMAGE046
Figure 426356DEST_PATH_IMAGE047
Figure 437038DEST_PATH_IMAGE048
Figure 404994DEST_PATH_IMAGE049
Figure 501126DEST_PATH_IMAGE050
Figure 275047DEST_PATH_IMAGE051
Figure 140234DEST_PATH_IMAGE052
Figure 279092DEST_PATH_IMAGE053
Figure 862520DEST_PATH_IMAGE054
Figure 673088DEST_PATH_IMAGE055
Figure 968120DEST_PATH_IMAGE057
Figure 38844DEST_PATH_IMAGE058
Figure 154567DEST_PATH_IMAGE059
Figure 994348DEST_PATH_IMAGE060
Figure 767448DEST_PATH_IMAGE062
Figure 686863DEST_PATH_IMAGE063
Figure 78027DEST_PATH_IMAGE066
Figure 535553DEST_PATH_IMAGE067
Figure 84346DEST_PATH_IMAGE068
Figure 172388DEST_PATH_IMAGE069
Figure 439421DEST_PATH_IMAGE070
Figure 202103DEST_PATH_IMAGE071
Figure 864346DEST_PATH_IMAGE073
。
以下化合物(包括其医药学上可接受的盐)也优选：
Figure 941389DEST_PATH_IMAGE076
Figure 347280DEST_PATH_IMAGE078
Figure 950299DEST_PATH_IMAGE079
Figure 593770DEST_PATH_IMAGE080
Figure 928937DEST_PATH_IMAGE081
Figure 657858DEST_PATH_IMAGE082
Figure 798990DEST_PATH_IMAGE083
。
根据所有上述各种实施方案，本发明化合物可以含有本领域技术人员可利用的医药学上可接受的无毒载体、赋形剂和稀释剂的剂量单位制剂的形式经口、非经肠(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或经直肠和以其它方式给药。也可包括一或多种佐剂。
因而，根据本发明，另外提供一种用于治疗病毒感染(例如HIV感染和AIDS)的治疗方法和医药组合物。该治疗法包括向需要该治疗的患者给予医药组合物，该医药组合物含有抗病毒有效量的一或多种式I、式II和/或式III化合物和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。如本文所使用的术语“抗病毒有效量”是指组合物和方法的各活性组分的总量足以显示有意义的患者效益，亦即以抑制HIV感染为特征的抑制、改善或治愈急性病状的效益。当该术语应用于单独给予的个别活性成分时，指单独该成分。当应用于组合时，该术语指产生治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药或是同时给药。如本文和权利要求中所使用的术语“治疗”是指预防、改善或治愈与HIV感染相关的疾病。
本发明的医药组合物可呈可经口给药的悬浮液或片剂形式；和经鼻喷雾、无菌可注射制剂，例如呈无菌可注射水或油质悬浮液或栓剂形式。医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可用于医药组合物中，且其为医药制备技术中使用的那些。
当以悬浮液形式经口给药时，这些组合物根据医药调配技术中通常已知的技术来制备，且可含有用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和本领域已知的甜味剂/调味剂。呈立即释放片剂时，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、扩充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可使用合适的无毒、非经肠可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等张氯化钠溶液或合适分散剂或湿润剂和悬浮剂，例如无菌无刺激性不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯，和脂肪酸，包括油酸，根据已知技术来调配可注射溶液或悬浮液。
本文所述的化合物可以每千克体重约1至100毫克的剂量范围以分次给药形式经口给予人类，通常为期较长时段，例如数天、数周、数月或甚至数年。一个优选剂量范围为每千克体重约1至10毫克，经口分次给药。另一优选剂量范围为每千克体重约1至20毫克，分次给药。然而，应了解，用于任何特定患者的特定剂量和给药频率均可改变，且将视各种因素而定，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病状的的严重程度和经受治疗的主体。
本文也涵盖本文所述的式I、式II和/或式III化合物与一或多种适用于治疗AIDS的其它药剂的组合。举例而言，不论是在曝露前和/或曝露后的时段，本发明化合物可与有效量的例如以下非限制性表格中的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合而有效地给药：
Figure 296967DEST_PATH_IMAGE084
Figure 803035DEST_PATH_IMAGE085
Figure 19252DEST_PATH_IMAGE086
Figure 901758DEST_PATH_IMAGE087
Figure 815094DEST_PATH_IMAGE088
Figure 757642DEST_PATH_IMAGE089
Figure 195576DEST_PATH_IMAGE090
。
此外，本文所述的本发明化合物可与HIV进入抑制剂组合使用。这些HIV进入抑制剂的实施例论述于以下文献中：DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12)，第1355至1362页；CELL，第9卷，第243至246页，1999年10月29日；和DRUG DISCOVERY TODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183至194页；和Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461。具体地说，这些化合物可与吸附抑制剂、融合抑制剂和以CCR5或CXCR4辅助受体为目标的趋化因子受体拮抗剂组合利用。US 7,354,924和US 2005/0209246中也阐述HIV粘附抑制剂。
应了解，本申请的化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗的组合的范畴不限于上表中的清单，而是原则上包括与适用于治疗AIDS的任何医药组合物的任何组合。
优选组合为用本发明化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或非核苷HIV逆转录酶抑制剂同时或交替治疗。该组合中视情况存在的第四组分为核苷HIV逆转录酶抑制剂，例如AZT、3TC、ddC或ddI。优选HIV蛋白酶抑制剂为Reyataz® (活性成分阿扎那韦)。通常给予300至600 mg的剂量，每天一次。此抑制剂可与低剂量利托那韦(50至500 mg)一起共同给药。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为Kaletra®。另一适用HIV蛋白酶抑制剂为茚地那韦，其为N-(2（R）-羟基-1-(S)-茚满基)-2（R）-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊烷酰胺乙醇酯的硫酸盐，且根据U.S. 5,413,999合成。茚地那韦一般以800 mg的剂量给药，每天三次。其它优选蛋白酶抑制剂为奈非那韦和利托那韦。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为沙奎那韦，其以600或1200 mg的剂量给药，每天三次。优选非核苷HIV逆转录酶抑制剂包括依发韦仑。这些组合可能对限制HIV传播和感染程度具有出乎意料的作用。优选组合包括含有以下的组合：(1)茚地那韦与依发韦仑，和视情况选用的AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦，和AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任一个，尤其茚地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)泰诺福韦酯反丁烯二酸盐（tenofovir disoproxil fumarate）和恩曲他滨。
在这些组合中，本发明化合物和其它活性剂可分别或联合给药。此外，给予一种成分可在给予其它药剂之前、同时或之后进行。
一般化学反应(合成方法)
本发明包含式I、式II和式III的化合物、其医药制剂和其在患有或易受HIV感染的患者中的用途。式I、式II和式III的化合物也包括其医药学上可接受的盐。用于构建式I、式II和式III化合物的一般程序和适用于其合成的中间物描述于以下流程中(在缩写之后)。
缩写
在本发明的描述和实施例中可使用一或多个以下缩写，其中大部分为本领域技术人员所熟知的缩写：
Bz2O=苯甲酸酐
TBTU=四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲（阳离子）
HATU=六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲（阳离子） 甲胺鎓盐
DCE=二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
CDI=羰基二咪唑
prep. HPLC=制备型高效液相层析
rt=室温
DIPEA=二异丙基乙胺
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
DMSO=二甲亚砜
THF=四氢呋喃
KHMDS=双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；
min=分钟
h=小时
sat.=饱和
TEA=三乙胺
EtOAc=乙酸乙酯
TFA=三氟乙酸
PCC=氯铬酸吡啶盐
TLC=薄层层析
Tf2NPh=(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺
二噁烷=1,4-二噁烷
PG=保护基
atm=大气压
mol=摩尔
mmol=毫摩尔
mg=毫克
μg=微克
μl=微升
μm=微米
mm=毫米
HOAc=乙酸
MeOH=甲醇
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
TBAF=氟化四丁基铵
TBDMSCl=叔丁基二甲基甲硅烷基氯。
术语“C-3”和“C-28”是指如根据IUPAC规则编号的三萜核心的某些位置(下文关于说明性三萜桦木醇来描述的位置)：
Figure 616194DEST_PATH_IMAGE091
。
当流程和一般方法描述中提到化合物系列时，维持相同编号。
Figure 151080DEST_PATH_IMAGE092
制备式 I 、式 II 和式 III 化合物的一般化学反应流程：
制备式I、式II和式III化合物的一般化学反应流程：
式I化合物可通过以下流程中所述的化学反应由市售(Aldrich、其它)桦木酸制备。随后描述式II和式III化合物。
一般反应流程如下所阐述：
Figure 998950DEST_PATH_IMAGE093
。
流程1描述由桦木酸制备关键中间体C-17伯胺。用适合保护基保护桦木酸中所存在的羧酸。C-3羟基的标准氧化(亦即PCC，戴斯马丁(Dess-Martin))产生C-3酮，接着使用本领域技术人员已知的条件将其转化成三氟甲磺酸酯。与硼酸衍生物进行钯催化的交叉偶合(也可利用使用锡烷的史帝尔偶合(Stille coupling))，得到相应的C-3经修饰桦木酸衍生物。接着选择性地脱除C-28羧酸酯保护基，并经受库尔修斯重组(Curtius rearrangement)条件，得到C-17伯胺。此反应可一步进行或经由分离异氰酸酯中间物而逐步进行，如流程1中所示。
Figure 924181DEST_PATH_IMAGE094
异氰酸酯可经进一步修饰以制备脲，如流程2中所示。在室温下，或必要时在加热下，在存在休尼格氏碱(Hunig's base)或TEA的情况下，向异氰酸酯在例如THF或二噁烷的溶剂中的溶液中添加胺，得到相应C-17脲。水解苯甲酸酯，得到苯甲酸衍生物。
Figure 148489DEST_PATH_IMAGE095
类似地，可通过在室温或必要时加热下在存在例如氢化钠的碱的情况下向异氰酸酯在THF或二噁烷中的溶液中添加醇、接着水解羧酸酯来制备氨基甲酸酯。也可在第一反应的条件下脱除保护基，因此可不需要其它步骤。
C-17伯胺可使用本领域技术人员已知的标准方法进一步修饰。一些实施例示于以下流程中。
Figure 537882DEST_PATH_IMAGE096
C-17酰胺可通过在存在适当偶合试剂(例如HATU、DCC和本领域技术人员已知的其它偶合试剂)的情况下，在存在碱(例如休尼格氏碱、TEA等)的情况下，在适当溶剂(DCM、THF、DMF等)中使羧酸与C-17伯胺反应来制备。水解羧酸酯，得到苯甲酸。或者，一些酰胺可通过用相应羧酸氯化物试剂代替酸来处理C-17伯胺而制备。类似地，可通过使用磺酰氯作为磺酰化试剂而由C-17伯胺制备磺酰胺。
Figure 822233DEST_PATH_IMAGE097
可在还原胺化条件(例如NaBH(OAc)3)下，在存在AcOH/ NaOAc或Ti(OPr)4的情况下，在例如THF、1,4-二噁烷、DCE或DCM的溶剂中用醛处理C-17伯胺，得到C-17仲胺。水解羧酸酯，获得苯甲酸化合物。
Figure 234760DEST_PATH_IMAGE098
一些C-17胺可通过在存在碱的情况下用烷基化剂(R-LG)将C-17伯胺烷基化来制备，其中LG为离去基，例如(但不限于)Br、Cl、I、甲磺酸基、甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基。在有些情况下可能需要加热。水解羧酸酯，获得苯甲酸产物。
Figure 997179DEST_PATH_IMAGE099
在有些情况下，也可通过延长反应时间和加热反应混合物来形成二烷基化产物。
或者，可通过对迈克尔受体(Michael acceptor)进行1,4-加成，接着水解酯来制备有些C-17胺。
取代基R、R'和R''可含有可通过本领域技术人员已知的方法进一步修饰的官能基(亦即COOH、COOR、OH、NHR)。修饰可在最终脱除羧酸保护基之前或之后进行，视官能基的性质而定。
或者，可使用上文所述的有些方法或本领域技术人员已知的其它标准方法进一步修饰(亦即烷基化、酰化、磺酰化等)C-17仲胺。可通过在标准条件下氢化最终产物使异丙烯基饱和。
Figure 696331DEST_PATH_IMAGE101
苯甲酸可通过本领域技术人员已知的方法进一步修饰。这些修饰的一个实施例示于流程9中：可将游离苯甲酸转化成相应酰氯，接着在存在碱的情况下用相应亲核试剂(例如磺酰基酰胺或脲磺酰胺)处理，得到磺酰基酰胺或酰基磺酰胺衍生物。
可通过选择相应硼酸在流程1所示的钯催化交叉偶合步骤中制备式I化合物(流程10)，其中C-3位置的修饰不同于苯甲酸。接着，可使用以上流程中所述的化学方法修饰C-28位置，获得相应C-17氨基衍生物。
Figure 596154DEST_PATH_IMAGE102
或者，可如流程11中所述由桦木酸制备式I化合物。可在不保护C-3羟基的情况下实现桦木酸的库尔修斯重组，获得C-17异氰酸酯，经酸水解，得到C-17胺。接着，用胺保护基(亦即F-moc、Boc)选择性地保护C-17胺，接着在标准条件(亦即PCC，戴斯马丁试剂等)下将C-3羟基氧化成酮。可通过本领域技术人员已知的方法使酮转化成其三氟甲磺酸酯。接着脱除氨基保护基，产生C-17未取代的胺。经由三氟甲磺酸酯与相应硼酸的如上文所述的铃木偶合来安装C-3部分。接着，可如上文在先前流程中所示使C-17氨基衍生化(烷基化、酰化等)。
Figure 162264DEST_PATH_IMAGE103
式II化合物可使用上文关于式I化合物所述的化学方法来制备，其中存在一个由使双键饱和组成的附加步骤，如以下流程12中所示：
Figure 198353DEST_PATH_IMAGE104
。
式III化合物可用与上文关于式I和式II化合物所述相同的方式，使用齐墩果酸(oleanoic acid)或熊果酸(ursolic acid)代替桦木酸作为起始物质来制备。
实施例
以下实施例说明如上文一般性描述的式I、式II和式III化合物的典型合成。这些实施例仅具说明性且不意欲以任何方式限制本发明。试剂和起始物质容易为本领域普通技术人员所获得。
化学反应
所选实施例的典型程序和表征：
除非另外说明，否则直接使用自商业来源获得的溶剂和试剂，且反应在氮气氛围下进行。在硅胶60(0.040至0.063粒径；EM Science供应)上进行快速层析。在Bruker DRX-500f上在500 MHz下(或Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300B或Varian Gemini 300，300 MHz，如所述)记录1H NMR光谱。化学位移以相对于δTMS=0的δ标度(ppm)报导。对于以下溶剂中的残余质子，使用以下内标：CDCl3(δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)、乙酸-d4(乙酸 d4 )(δH 11.6、2.07)、DMSO混合物或DMSO-D6_CDCl3(δH 2.50和8.25)(比率为75%:25%)，和DMSO-D6(δH 2.50)。采用标准缩写字描述多重性模式：s(单峰)、br. s(宽单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(宽)、app(明显)。偶合常数(J)以赫兹表示。所有液相层析(LC)数据均在使用SPD-10AV UV-Vis检测器的Shimadzu LC-10AS液相层析仪上记录，质谱(MS)数据使用用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式测定。
LC/MS方法
方法1
开始% B=0，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=4 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10 mM乙酸铵
管柱=Phenomenex Luna C18，5 μm，3.0×50 mm
方法2
开始% B=0，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=1 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm
方法3
开始% B=0，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=4 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10 mM乙酸铵
管柱=Waters Xbridge C18，5 μm，4.6×50 mm
方法4
开始% B=0，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=0.8 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10 mM乙酸铵
管柱=Waters Xbridge C18，3.5 μm，2.1×50 mm
方法5
开始% B=15，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=1 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%乙腈/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%乙腈/10 mM乙酸铵
管柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm
方法6
开始% B=0，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=1 ml/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%乙腈/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%乙腈/10 mM乙酸铵
管柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm
方法7
开始% B=25，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=1 ml/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%乙腈/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%乙腈/10 mM乙酸铵
管柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm
方法8
开始% B=0，最终% B=100，4分钟梯度，在100% B保持
流速=5 ml/min
波长=220 nm
溶剂A=90%水/10%甲醇/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%甲醇/0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18，10 μm，3.0×50 mm
方法9
开始% B=20，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=1 ml/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%乙腈/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%乙腈/10 mM乙酸铵
管柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm
方法10
开始% B=0，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=1 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10 mM乙酸铵
管柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm
方法11
开始% B=0，最终% B=100，2分钟梯度，在100% B保持
流速=1 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=90%水/10%甲醇/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%甲醇/0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm
方法12
开始% B=30，最终% B=100，1分钟梯度
流速=0.8 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=90%水/10%甲醇/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%甲醇/0.1% TFA
管柱=Xbridge Phenyl，2.1×50 mm，2.5 μm
方法13
开始% B=20，最终% B=100，2分钟梯度
流速=0.8 mL/min
波长=254 nm
溶剂A=90%水/10%甲醇/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%甲醇/0.1% TFA
管柱=Xbridge Phenyl，2.1×50 mm，2.5 μm
方法14
开始% B=0，最终% B=100，4分钟梯度，在100% B保持
流速=1 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%乙腈/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%乙腈/10 mM乙酸铵
管柱=Waters BEH C18，1.7 μm，2.0×50 mm
方法15
开始% B=0，最终% B=100，4分钟梯度，在100% B保持
流速=0.5 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10 mM乙酸铵
管柱=Waters BEH C18，1.7 μm，2.0×50 mm
方法16
开始% B=0，最终% B=100，4分钟梯度，在100% B保持
流速=1 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=90%水/10%甲醇/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%甲醇/0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm
方法17
开始% B=10%，最终% B=100，1分钟梯度，在100% B保持
流速=0.8 mL/min
波长=220 nm
溶剂A=90%水/10%甲醇/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%甲醇/0.1% TFA
管柱=Phenomenex-luna，2.0×30 mm，3.0 μm
制备型HPLC方法：
制备型HPLC方法1
开始% B=35，最终% B=100，10分钟梯度，在100% B保持8分钟
流速=100 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C8(2)，10 μm，50×250 mm (100A)
制备型HPLC方法2
开始% B=15，最终% B=100，12分钟梯度，在100% B保持6分钟
流速=50 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×100 mm
制备型HPLC方法3
开始% B=20，最终% B=100，8分钟梯度，在100% B保持10分钟
流速=50 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×100 mm
制备型HPLC方法4
开始% B=20，最终% B=100，15分钟梯度，在100% B保持8分钟
流速=100 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C8(2)，10 μm，50×250 mm (100A)
制备型HPLC方法5：
开始% B=15，最终% B=100，20分钟梯度，在100% B保持4分钟
流速=50 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×100 mm
制备型HPLC方法6
开始% B=30，最终% B=100，20分钟梯度，在100% B保持6分钟
流速=40 mL/min
溶剂A=90%水/10%甲醇/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%甲醇/0.1% TFA
管柱=Phenomenex Luna C18(2)，5 μm，30×100 mm
制备型HPLC方法7
开始% B=0，最终% B=100，30分钟梯度，在100% B保持8分钟
流速=50 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Waters Xbridge Phenyl，5 μm，30×100 mm
制备型HPLC方法8
开始% B=0，最终% B=100，15分钟梯度，在100% B保持10分钟
流速=50 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Waters Xbridge Phenyl，5 μm，30×100 mm
制备型HPLC方法9
开始% B=30，最终% B=100，20分钟梯度，在100% B保持10分钟
流速=50 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×100 mm
制备型HPLC方法10
开始% B=0，最终% B=100，20分钟梯度，在100% B保持4分钟
流速=50 mL/min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=Waters Xbridge Phenyl，5 μm，30×100 mm
制备型HPLC方法11
开始% B=20，最终% B=100，10分钟梯度，在100% B保持15分钟
流速=50 ml/min
波长=220
溶剂对=水-甲醇-TFA
溶剂A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA
管柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm
分析型HPLC方法：
分析型HPLC方法1
开始% B=10
最终% B=100
梯度时间=15 min
流速=1 ml/min
波长1=220
波长2=254
溶剂A=10 mM碳酸氢铵(pH=9.5)/95%水/5%甲醇
溶剂B=10 mM碳酸氢铵(pH=9.5)/5%水/95%甲醇
管柱=Xbridge Phenyl，3.5 μm，3.0×150 mm
分析型HPLC方法2
开始% B=10
最终% B=100
梯度时间=15 min
流速=1 ml/min
波长1=220
波长2=254
溶剂A=0.1% TFA/95%水/5%乙腈
溶剂B=0.1% TFA/5%水/95%乙腈
管柱=Xbridge Phenyl，3.5 μm，3.0×150 mm。
制备化合物：
Figure 388289DEST_PATH_IMAGE105
。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11aª-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。
Figure 775408DEST_PATH_IMAGE106
向桦木酸(12 g，26.3 mmol)和碳酸钾(7.26 g，52.6 mmol)在DMF(150 mL)中的悬浮液中添加苄基溴(3.28 mL，27.6 mmol)。将混合物加热至60℃后维持3.5小时，接着冷却至室温。冷却时固体开始沉淀。用水(200 mL)稀释混合物，且通过过滤收集所形成的固体，获得白色固体状的标题化合物(13.92 g，25.5 mmol，97%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.39-7.28 (m, 5 H), 5.16-5.06 (m, 2 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.17 (ddd, J=11.44, 5.65, 5.49 Hz, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.27 (ddd, J=12.36, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 2.21-2.13(m, 1 H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.71-0.82 (m, 20 H), 0.79 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。
Figure 879630DEST_PATH_IMAGE107
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(7.1 g，12.98 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加PCC(4.20 g，19.48 mmol)。搅拌5分钟后，混合物变成深红色。再搅拌混合物5.5小时。经由硅藻土和硅胶垫过滤混合物，依序用二氯甲烷和乙酸乙酯:己烷的1:1混合物洗涤。在减压下浓缩滤液，获得白色发泡体状的标题化合物(6.92 g，12.7 mmol，98%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.38-7.28 (m, 5 H), 5.17-5.06 (m, 2 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.28 (dt, J=12.59, 3.17 Hz, 1 H), 2.21 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 1.94-1.82 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.73-0.95 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a- 五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。
Figure 35805DEST_PATH_IMAGE108
将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(29.0 g，53.2 mmol)在THF(200 mL)中的溶液冷却至-78℃。向溶液中添加KHMDS(0.5 M，在甲苯中)(213 mL，106 mmol)。在-78℃下搅拌该黄色溶液25分钟，且经由套管添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(20.92 g，58.6 mmol)在THF(70 mL)和甲苯(30 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌溶液3小时。接着，再添加1.0 g 1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺，且在-78℃下搅拌混合物。搅拌1小时后，用水(300 mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取混合物。用MgSO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂，且在减压下浓缩滤液，获得黄色固体状的标题化合物(40.0 g，59.1 mmol)。通过硅胶TLC(5% EtOAc/己烷，使用哈内森氏着色剂(Hanessian's stain)显色)，产物Rf=0.57。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.29-7.41 (m, 5 H), 5.54 (dd, J=6.71, 1.53 Hz, 1 H), 5.13-5.18 (m, 1 H), 5.05-5.12 (m, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.02 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.25-2.31 (m, 1 H), 2.22 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 1.81-1.96 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.91-1.77 (m, 17 H), 0.88 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。
Figure 895176DEST_PATH_IMAGE109
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(6.21 g，9.18 mmol)在二噁烷(25 mL)中的溶液中添加2-丙醇(25 mL)和水(15 mL)，接着添加单水合碳酸钠(3.42 g，27.5 mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(2.478 g，13.77 mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.318 g，0.275 mmol)。将烧瓶连接于回流冷凝器，用N2冲洗，并加热至回流隔夜。接着将混合物冷却至室温且用水(75 mL)稀释。用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取混合物，且用盐水(75 mL)洗涤。用MgSO4干燥所合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。使残余物吸附于硅胶，且通过硅胶快速层析法(使用0%至20%乙酸乙酯/己烷梯度)加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得白色发泡体状的标题化合物(4.16 g，6.28 mmol，68.4%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.40-7.29 (m, 5 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 5.19-5.07 (m, 2 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 2.20-2.32 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1.75-0.87 (m, 17 H), 0.82 (s, 3 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸叔丁基二甲基硅烷酯。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-甲酸苯甲酯(3.82 g，5.76 mmol)在二氯乙烷(100 mL)中的溶液中添加三乙胺(1.285 mL，9.22 mmol)、叔丁基二甲基硅烷(1.912 mL，11.52 mmol)和乙酸钯(II)(0.647 g，2.88 mmol)。用N2冲洗混合物并加热至60℃。2小时后，使反应物冷却至室温，经硅藻土和硅胶垫过滤以移除固体，用25% EtOAc/己烷洗涤。在减压下浓缩滤液，且用乙酸(25 mL)、THF(10 mL)和水(3 mL)处理。搅拌1小时后，通过过滤收集所形成的固体并用水洗涤，获得白色固体状的标题化合物(3.62 g，5.27 mmol，91%产率)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 3.08 (td, J=10.92, 4.27 Hz, 1 H), 2.35-2.22 (m, 2 H), 2.17-2.06 (m, 1 H), 2.02-1.84 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.99 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.94 (s, 6 H), 1.78-0.90 (m, 16 H), 0.32-0.28 (m, 6 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸。
Figure 677505DEST_PATH_IMAGE111
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸叔丁基二甲基硅烷酯(3.12 g，4.54 mmol)在二噁烷(25 mL)中的溶液中添加TBAF(75重量%，在水中)(2.375 g，6.81 mmol)，且在室温下搅拌混合物4小时。用1 N HCl(25 mL)和水(5 mL)稀释反应混合物，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下部分浓缩至约10 mL体积。向经部分浓缩的混合物中添加1 N HCl(50 mL)。通过过滤收集所形成的固体并用水洗涤，获得白色固体状的的标题化合物(2.58 g，4.50 mmol，99%产率)。LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.60 min (方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.06-1.94 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H), 1.79-0.89 (m, 17 H)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 688186DEST_PATH_IMAGE112
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸(10 g，17.46 mmol)在1,4-二噁烷(200 mL)中的浆液中依序添加三乙胺(4.38 mL，31.4 mmol)和二苯基磷酰基迭氮化物(5.82 mL，26.2 mmol)。所得白色浆液加热至100℃。5小时后，使反应物冷却至室温，接着用EtOAc稀释且用1 N NaOH(2×70 mL)洗涤。用EtOAc(2×150 mL)萃取所合并的水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成浆液(75 mL)，在冰箱中储存隔夜。过滤浆液且用Et2O洗涤白色固体产物。将滤液浓缩成黄色浆液，过滤且用Et2O洗涤，再获得白色固体产物。合并两批白色固体且真空干燥，获得白色固体状的标题化合物(8.6 g，15.09 mmol，86%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.0 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 2.6 (1 H, td, J=10.8, 5.8 Hz), 2.1-2.2 (2 H, m), 1.8-2.0 (4 H, m), 1.7-1.8 (1 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.5-1.7 (5 H, m), 1.4-1.5 (5 H, m), 1.3-1.4 (2 H, m), 1.2-1.3 (2 H, m), 1.1 (3 H, s), 1.1-1.1 (1 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, br. s.)。13C NMR (三氯甲烷 -d) δ ppm 14.2, 15.4, 16.2, 19.2, 19.5, 20.8, 21.0, 24.7, 27.4, 29.0, 29.2, 33.3, 36.0, 37.2, 39.0, 39.0, 40.3, 41.5, 41.8, 47.8, 49.0, 49.2, 51.7, 52.6, 66.8, 71.3, 110.2, 121.3, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 148.6, 166.9。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 718459DEST_PATH_IMAGE113
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(5.47 g，9.60 mmol)在THF(100 mL)中的混浊溶液中添加浓盐酸(19.83 mL，240 mmol)。在室温下搅拌所得均质混合物72小时，将反应混合物浓缩至干燥，获得白色固体状的的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(4.98 g，8.58 mmol，89%产率)。LCMS: m/e 544.5 (M+H)+, 3.26 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3 :MeOD, MeOD 锁定 ) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.3 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.1 (1 H, t, J=7.3 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, br. s.), 3.9 (2 H, s), 3.6 (2 H, dt, J=15.6, 6.6 Hz), 3.3 (1 H, dt, J=3.1, 1.6 Hz), 2.6 (1 H, td, J=11.0, 6.1 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 2.0 (1 H, d, J=13.4 Hz), 1.9-2.0 (1 H, m), 1.8-1.9 (2 H, m), 1.7-1.7 (3 H, m), 1.6-1.7 (3 H, m), 1.5-1.6 (3 H, m), 1.5-1.5 (2 H, m), 1.4 (1 H, br. s.), 1.3-1.4 (1 H, m), 1.2-1.3 (1 H, m), 1.1-1.2 (2 H, m), 1.1-1.1 (1 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 (3 H, s), 0.9 (3 H, s)。
实施例 1
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 814591DEST_PATH_IMAGE114
标题化合物在制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯期间以副产物形式形成。通过反相制备型HPLC加以纯化，获得灰白色固体(100 mg，3.5%产率)单三氟乙酸盐。LCMS: m/z 530 (M+H+)，保留时间2.29 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD 的 1:1 混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (br. s., 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.06 (s, 3 H) 1.09-1.22 (m, 4 H) 1.22-1.30 (m, 1 H) 1.30-1.47 (m, 3 H) 1.49-1.57 (m, 4 H) 1.58-1.72 (m, 6 H) 1.73 (s, 3 H) 1.74-1.91 (m, 4 H) 1.91-1.99 (m, 1 H) 2.02-2.18 (m, 2 H) 2.51-2.63 (m, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
第 1 部分：脲
实施例 2
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 260616DEST_PATH_IMAGE115
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(叔丁基氧基羰基氨基)环丙基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 391383DEST_PATH_IMAGE116
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(600 mg，1.053 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.734 mL，4.21 mmol)在THF(6 mL)中的溶液中添加1-(氨基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁基酯(294 mg，1.579 mmol)。在室温下搅拌所得混合物。16小时后，浓缩溶剂。将粗物质溶解于THF(1 mL)和MeOH(2 mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC(方法1)加以纯化，获得白色固体状的标题化合物(499.5 mg，58%产率)。LCMS: m/e 756.7 (M+H)+, 2.75 min (方法7)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.0 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.5 Hz), 5.3-5.3 (1 H, m), 5.1 (1 H, br. s.), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.5-3.5 (1 H, m), 3.4 (1 H, d, J=14.3 Hz), 2.8 (1 H, br. s.), 2.6 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=12.2, 8.2 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=17.4, 6.4 Hz), 1.9-2.1 (2 H, m), 1.8 (1 H, d, J=13.4 Hz), 1.7-1.8 (1 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.7-1.7 (2 H, m), 1.5-1.7 (3 H, m), 1.5 (9 H, s), 1.4-1.5 (5 H, m), 1.2-1.3 (1 H, m), 1.1-1.2 (2 H, m), 1.1 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 (6 H, s), 0.8-0.9 (3 H, m)。13C NMR (三氯甲烷 -d) δ ppm 14.1, 15.4, 16.1, 19.0, 19.5, 20.7, 20.8, 24.8, 27.0, 28.1, 29.1, 29.2, 29.4, 31.4, 33.2, 35.1, 36.0, 36.6, 37.2, 40.4, 41.4, 41.6, 46.0, 49.1, 49.6, 51.7, 52.5, 77.3, 80.1, 109.9, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 149.2, 167.0。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(叔丁基氧基羰基氨基)环丙基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 592557DEST_PATH_IMAGE117
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((1-(叔丁基氧基羰基氨基)环丙基)甲基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(91 mg，0.12 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(20.2 mg，0.481 mmol)在水(1.00 mL)中的溶液。在80℃下搅拌反应混合物3小时。浓缩反应物且通过反相制备型HPLC、使用制备型HPLC方法2加以纯化。用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)处理含有产物峰的HPLC级分，合并并浓缩。用H2O(8 mL)湿磨所得残余物且用THF(30 mL)与EtOAc(50 mL)的混合物萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得白色固体状的标题化合物(58.1 mg，0.069 mmol，57.7%产率)。LCMS: m/e 742.6 (M+H)+, 2.13 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=6.1 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.6 (1 H, s), 3.9-4.0 (1 H, m), 3.3 (2 H, d, J=9.5 Hz), 2.7 (1 H, br. s.), 2.6 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=11.7, 8.7 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.2, 6.3 Hz), 1.9-2.0 (3 H, m), 1.7-1.8 (2 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.7-1.7 (1 H, m), 1.5-1.6 (3 H, m), 1.5-1.5 (6 H, m), 1.5 (9 H, s), 1.4 (2 H, d, J=2.1 Hz), 1.2-1.4 (6 H, m), 1.2 (3 H, s), 1.1-1.1 (2 H, m), 1.0 (6 H, br. s.), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9-0.9 (1 H, m)。13C NMR (MeOD) δ ppm 11.2, 13.9, 15.5, 16.1, 18.4, 18.6, 20.0, 20.7, 21.6, 23.9, 25.6, 27.5, 27.8, 29.1, 29.1, 29.8, 29.9, 30.0, 33.8, 35.7, 36.5, 37.6, 37.7, 40.8, 41.9, 42.1, 49.9, 49.9, 53.3, 63.8, 67.3, 79.2, 109.5, 124.1, 128.7, 130.1, 146.8, 150.4, 157.5, 159.2。
实施例 3
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 175985DEST_PATH_IMAGE118
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 425701DEST_PATH_IMAGE119
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(610.0 mg，1.071 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.559 mL，3.21 mmol)和N,N-二甲基乙二胺(0.353 mL，3.21 mmol)。在25℃下搅拌反应混合物。18小时后，用EtOAc (50 mL)稀释反应混合物且用1 N HCl(5 mL)处理。将混合物浓缩成糊状的物，接着用EtOAc湿磨，过滤并用Et2O洗涤。保留白色固体，且浓缩滤液，并将湿磨和过滤步骤再重复两次。在真空烘箱中干燥所合并的白色固体产物，获得标题化合物(650.0 mg，0.958 mmol，90%产率)。LCMS: m/e 658.4 (M+H)+, 4.25 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.6 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.7-3.8 (1 H, m), 3.5-3.6 (1 H, m), 3.2 (2 H, br. s.), 2.9 (6 H, br. s.), 2.7-2.7 (1 H, m), 2.6 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=11.6, 8.2 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=17.2, 6.3 Hz), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.8-1.9 (1 H, m), 1.8 (1 H, d, J=12.8 Hz), 1.7 (3 H, s), 1.7 (1 H, d, J=6.7 Hz), 1.6-1.7 (1 H, m), 1.5-1.6 (2 H, m), 1.5 (4 H, d, J=2.7 Hz), 1.3-1.4 (5 H, m), 1.2-1.3 (1 H, m), 1.1 (3 H, s), 1.0-1.1 (2 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0-1.0 (3 H, m), 0.9 (6 H, s)。13C NMR (三氯甲烷 -d) δ ppm 14.2, 15.8, 16.3, 18.4, 19.2, 19.5, 20.7, 21.1, 25.0, 27.1, 29.1, 29.5, 29.6, 33.3, 35.3, 35.4, 36.0, 37.2, 37.3, 40.3, 41.4, 41.7, 43.4, 46.7, 49.3, 51.7, 52.6, 53.4, 58.9, 63.9, 77.3, 109.8, 123.9, 127.6, 128.2, 129.8, 145.9, 148.5, 149.4, 157.5, 167.0。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 410974DEST_PATH_IMAGE120
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.255 g，0.388 mmol)在THF(5 mL)中的混浊溶液中添加单水合氢氧化锂(0.049 g，1.16 mmol)在水(1.00 mL)中的溶液。将反应混合物加热至75℃后维持18小时。接着，用1 N HCl(1 mL)处理反应物且真空浓缩，吸附在硅胶(3.5 g)上，装载于硅胶管柱(12 g滤筒)上且用90:10 DCM:MeOH洗脱，获得白色固体状的标题化合物(237 mg，0.368 mmol，95%产率)。LCMS: m/e 644.4 (M+H)+, 3.95 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.9 (1 H, s), 5.3-5.3 (1 H, m), 4.8 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.6 (1 H, s), 3.7-3.8 (1 H, m), 3.4-3.6 (2 H, m), 3.4 (1 H, s), 3.2-3.3 (2 H, m), 2.9 (6 H, s), 2.7 (1 H, td, J=11.1, 5.0 Hz), 2.6 (1 H, dd, J=10.2, 3.2 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=12.1, 8.1 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.4, 6.4 Hz), 1.9-2.0 (2 H, m), 1.8 (1 H, d, J=13.4 Hz), 1.7 (3 H, s), 1.7 (1 H, br. s.), 1.7-1.7 (1 H, m), 1.6-1.6 (2 H, m), 1.5-1.6 (4 H, m), 1.4-1.4 (5 H, m), 1.3-1.4 (3 H, m), 1.2 (3 H, s), 1.1-1.1 (1 H, m), 1.0-1.1 (6 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s)。13C NMR (MeOD) δ ppm 14.5, 16.3, 16.8, 19.2, 20.6, 21.3, 22.2, 26.3, 28.2, 29.7, 30.4, 30.5, 34.5, 36.2, 36.4, 37.1, 38.2, 38.4, 41.5, 42.6, 42.8, 43.6, 48.1, 49.0, 49.3, 49.3, 50.4, 50.6, 54.0, 55.6, 59.9, 64.9, 110.3, 111.1, 124.8, 129.3, 130.7, 147.5, 150.9, 160.4。
实施例 4
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(1-羧基环丙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 720733DEST_PATH_IMAGE121
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率25%)，例外为在步骤1中使用1-氨基环丙-1-甲酸乙酯盐酸盐代替N,N-二甲基乙二胺。LCMS: m/e 657.3 (M+H)+, 4.18 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3-5.3 (1 H, m), 4.8 (1 H, br. s.), 4.6 (1 H, br. s.), 3.7-3.8 (1 H, m), 3.6-3.6 (1 H, m), 3.5-3.6 (1 H, m), 2.5-2.7 (2 H, m), 2.4 (1 H, dd, J=12.1, 8.4 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 2.0 (1 H, d, J=11.9 Hz), 1.9 (2 H, dt, J=6.6, 3.2 Hz), 1.8-1.9 (2 H, m), 1.7-1.8 (4 H, m), 1.4-1.7 (7 H, m), 1.4 (3 H, td, J=13.1, 4.0 Hz), 1.3 (3 H, t, J=11.7 Hz), 1.2 (3 H, s), 1.1-1.1 (3 H, m), 1.1 (3 H, d, J=2.4 Hz), 1.0 (3 H, s), 1.0 (2 H, s), 0.9 (1 H, m)。
实施例 5
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 352309DEST_PATH_IMAGE122
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率16%)，例外为在步骤1中使用2-甲基-2-吗啉基丙-1-胺代替N,N-二甲基乙二胺。LCMS: m/e 714.3 (M+H)+, 3.97 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.7 (1 H, br. s.), 2.5-2.7 (1 H, m), 2.2 (1 H, dd, J=16.9, 6.0 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=13.3, 9.9 Hz), 1.9-2.0 (2 H, m), 1.8-1.9 (3 H, m), 1.8 (3 H, br. s.), 1.7-1.8 (1 H, m), 1.6-1.7 (5 H, m), 1.5-1.6 (3 H, m), 1.4 (2 H, d, J=13.4 Hz), 1.3-1.4 (1 H, m), 1.2 (3 H, br. s.), 1.1 (3 H, br. s.), 1.1 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, br. s.)。
实施例 6
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-甲基-2-吗啉代丙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率20%)，例外为在步骤1中使用2-甲基-2-吗啉代丙-1-胺代替N,N-二甲基乙二胺。LCMS: m/e 714.3 (M+H)+, 3.95 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=6.1 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 4.1 (2 H, d, J=12.2 Hz), 3.7-3.9 (2 H, m), 3.5-3.6 (2 H, m), 3.4-3.5 (2 H, m), 3.2 (2 H, t, J=11.9 Hz), 2.6-2.7 (2 H, m), 2.4 (1 H, dd, J=12.1, 8.4 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.1, 6.1 Hz), 2.0 (1 H, t, J=10.8 Hz), 1.8-1.9 (1 H, m), 1.8 (1 H, br. s.), 1.7 (3 H, s), 1.7 (1 H, td, J=13.3, 3.4 Hz), 1.6-1.6 (2 H, m), 1.5-1.6 (4 H, m), 1.4-1.5 (3 H, m), 1.4-1.4 (6 H, m), 1.3 (1 H, d, J=9.5 Hz), 1.1 (3 H, s), 1.1 (3 H, br. s.), 1.1 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s)。
实施例 7
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(1-((二乙基氨基)甲基)环丙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 245496DEST_PATH_IMAGE124
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率25%)，例外为在步骤1中使用1-((二乙基氨基)甲基)环丙胺二盐酸盐代替N,N-二甲基乙二胺。LCMS: m/e 698.3 (M+H)+, 3.97 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9-8.0 (2 H, m), 7.2-7.3 (2 H, m), 5.3 (1 H, dd, J=4.0, 1.8 Hz), 4.8 (1 H, br. s.), 4.7 (1 H, br. s.), 3.2-3.3 (4 H, m), 2.6 (1 H, d, J=12.8 Hz), 2.5-2.6 (1 H, m), 2.3-2.4 (1 H, m), 2.2 (1 H, dd, J=16.0, 5.3 Hz), 1.9-2.0 (1 H, m), 1.7-1.8 (3 H, m), 1.7 (3 H, br. s.), 1.6-1.7 (4 H, m), 1.5 (4 H, d, J=7.3 Hz), 1.4-1.5 (2 H, m), 1.4 (8 H, dd, J=7.0, 5.2 Hz), 1.3 (2 H, br. s.), 1.1-1.2 (1 H, m), 1.1 (3 H, br. s.), 1.1 (6 H, br. s.), 1.0 (3 H, d, J=1.5 Hz), 1.0 (3 H, br. s.), 0.9 (3 H, br. s.)。
实施例 8
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(1-(哌啶-1-基甲基)环丙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，例外为在步骤1中使用1-(哌啶-1-基甲基)环丙胺二盐酸代替N,N-二甲基乙二胺。LCMS: m/e 710.6 (M+H)+, 2.00 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.2 (2 H, d, J=7.9 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.9 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 3.5-3.7 (2 H, m), 3.3 (1 H, s), 3.2-3.3 (2 H, m), 3.0 (2 H, ddd, J=12.0, 8.5, 3.7 Hz), 2.6 (1 H, d, J=13.4 Hz), 2.6 (1 H, td, J=10.9, 5.0 Hz), 2.4 (1 H, dd, J=11.9, 8.2 Hz), 2.2 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 1.9-2.1 (3 H, m), 1.7-1.9 (5 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.7-1.7 (1 H, m), 1.5-1.7 (8 H, m), 1.3-1.5 (6 H, m), 1.2-1.2 (1 H, m), 1.1 (1 H, d, J=4.0 Hz), 1.1 (3 H, s), 1.1 (6 H, br. s.), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9-0.9 (2 H, m)。
实施例 9
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-((3S,4S)-4-(二甲基氨基)四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 80914DEST_PATH_IMAGE126
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率20%)，例外为在步骤1中使用(3S,4S)-N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基)四氢呋喃-3-胺代替N,N-二甲基乙二胺。LCMS: m/e 755.6 (M+H)+, 1.85 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.09 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 4.02 (td, J=3.5, 6.8 Hz, 1 H), 3.96 (td, J=5.1, 10.1 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.56-3.41 (m, 4 H), 2.96 (s, 6 H), 2.87-2.66 (m, 5 H), 2.59 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J=8.7, 11.7 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.90-1.82 (m, 1 H), 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.66-1.54 (m, 3 H), 1.51 (d, J=12.5 Hz, 4 H), 1.45-1.26 (m, 6 H), 1.23-1.15 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H), 1.10 (d, J=13.4 Hz, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
形成C-17脲的一般程序：
Figure 938011DEST_PATH_IMAGE127
。
步骤1：制备C-17脲甲酯的一般程序。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯在THF(约0.1 M)中的溶液中添加休尼格氏碱(3至9当量)和胺(3当量)。在室温下搅拌混合物2至72小时。浓缩反应混合物且再溶解在THF与甲醇的混合物中，且时常添加数滴水。过滤混合物且通过反相制备型HPLC加以纯化。
步骤2：使用NaOH或LiOH·H2O水解苯甲酸酯的一般程序。
将以上步骤1中所形成的C-17脲溶解在1,4-二噁烷或THF中，获得约0.1 M溶液。向混合物中添加1 N NaOH水溶液(4当量)，且将其加热至50℃至85℃。加热2至48小时后，使混合物冷却至室温。通过反相制备型HPLC纯化粗混合物。
或者，可如下进行酯水解：将以上步骤1中所形成的C-17脲溶解在1,4-二噁烷或THF中，获得约0.1 M溶液。依序向溶液中添加水(比率为4:1或5:1的有机1,4-二噁烷或THF:水)和LiOH·H2O(5至12当量)。将混合物加热至50℃至85℃。加热短如60秒至长达24小时后，使混合物冷却至室温。通过反相制备型HPLC纯化粗混合物。
实施例 10
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 632298DEST_PATH_IMAGE128
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N1,N1-二甲基丙-1,3-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(60 mg，32.7%产率)。LCMS: m/z 658 (M+H+)，保留时间1.86 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.11-1.13 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17-1.22 (m, 1 H), 1.28-1.48 (m, 5 H), 1.48-1.64 (m, 6 H), 1.64-1.83 (m, 7 H), 1.83-2.01 (m, 4 H), 2.18 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.58-2.68 (m, 2 H), 2.90 (s, 6 H), 3.13 (td, J=7.02, 1.83 Hz, 2 H), 3.25 (td, J=6.49, 0.76 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.22 Hz, 1 H), 7.25 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.95 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 11
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(3-吗啉代丙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用3-吗啉代丙-1-胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(85 mg，43%产率)。LCMS: m/z 700 (M+H+)，保留时间1.89 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.11-1.13 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17-1.21 (m, 1 H), 1.28-1.47 (m, 5 H), 1.50-1.63 (m, 6 H), 1.64-1.72 (m, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.76-1.83 (m, 2 H), 1.87 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 1.91-1.99 (m, 3 H), 2.18 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 2.58-2.67 (m, 2 H), 3.11-3.20 (m, 4 H), 3.25-3.31 (m, 2 H), 3.45 (t, J=12.97 Hz, 2 H), 3.81 (t, J=12.51 Hz, 2 H), 4.11 (d, J=12.82 Hz, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.24 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.95 (m, J=8.55 Hz, 2 H)。
实施例 12
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 391492DEST_PATH_IMAGE130
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺二盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(40 mg，21%产率)。LCMS: m/z 709 (M+H+)，保留时间1.83 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.12 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17-1.22 (m, 1 H), 1.27-1.46 (m, 5 H), 1.47-1.64 (m, 6 H), 1.66-1.82 (m, 7 H), 1.83-1.98 (m, 2 H), 2.04 (quin, J=6.94 Hz, 2 H), 2.18 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.58-2.65 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 3.18 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.24 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.95 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 13
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 786701DEST_PATH_IMAGE131
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用组胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(23 mg，11%产率)。LCMS: m/z 667 (M+H+)，保留时间1.79 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.07-1.11 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.13-1.20 (m, 1 H), 1.26-1.45 (m, 5 H), 1.49-1.68 (m, 7 H), 1.71 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.75-1.94 (m, 4 H), 2.17 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.54-2.64 (m, 2 H), 2.90 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 4.76 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.84 (d, J=1.22 Hz, 1 H)。
实施例 14
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 335494DEST_PATH_IMAGE132
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(109 mg，53%产率)。LCMS: m/z 681 (M+H+)，保留时间1.82 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.09-1.14 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17-1.21 (m, 1 H), 1.27-1.46 (m, 5 H), 1.47-1.63 (m, 6 H), 1.64-1.73 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.76-1.82 (m, 2 H), 1.83-2.00 (m, 2 H), 2.07 (qd, J=7.07, 6.87 Hz, 2 H), 2.18 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.58-2.68 (m, 2 H), 3.11-3.23 (m, 2 H), 4.31 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.24 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.60 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 7.94 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 9.00 (s, 1 H)。
实施例 15
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(哌啶-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用哌啶作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(10 mg，6%产率)。LCMS: m/z 641 (M+H+)，保留时间2.67 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.12 (dt, J=13.81, 3.17 Hz, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.17-1.22 (m, 1 H), 1.28-1.47 (m, 5 H), 1.48-1.65 (m, 11 H), 1.65-1.70 (m, 2 H), 1.71-1.90 (m, 7 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.14-2.21 (m, 1 H), 2.49 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.59-2.71 (m, 2 H), 3.35-3.48 (m, 4 H), 4.63-4.67 (m, 1 H), 4.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.25 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.94 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 16
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(羧甲基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 752886DEST_PATH_IMAGE134
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用甘胺酸甲酯盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(59 mg，45%产率)。LCMS: m/z 631 (M+H+)，保留时间2.17 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 1.04-1.11 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H), 1.23-1.41 (m, 5 H), 1.42-1.61 (m, 6 H), 1.65 (t, J=11.60 Hz, 1 H), 1.68-1.79 (m, 6 H), 1.85 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 1.92-2.05 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.36 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 3.80-3.95 (m, 2 H), 4.58-4.64 (m, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.19-7.23 (m, 2 H), 7.91-7.95 (m, 2 H)。
实施例 17
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((S)-1-羧乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用L-丙氨酸甲酯盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(74 mg，54%产率)。LCMS: m/z 645 (M+H+)，保留时间2.26 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.99 (s, 6 H), 1.02-1.09 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.19-1.35 (m, 5 H), 1.37 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 1.39-1.57 (m, 6 H), 1.63 (t, J=11.60 Hz, 1 H), 1.66-1.76 (m, 6 H), 1.76-1.85 (m, 1 H), 1.88-1.99 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.50-2.61 (m, 2 H), 4.28 (q, J=7.02 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.72 (br. s., 1 H), 5.26-5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H)。
实施例 18
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((S)-1-羧基-2-羟乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 355086DEST_PATH_IMAGE136
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用L-丝胺酸甲酯盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(70 mg，48%产率)。LCMS: m/z 661 (M+H+)，保留时间2.19 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.99 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03-1.09 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.21-1.41 (m, 5 H), 1.41-1.57 (m, 6 H), 1.64 (t, J=11.60 Hz, 1 H), 1.67-1.77 (m, 6 H), 1.84 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 1.88-1.99 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.54-2.63 (m, 2 H), 3.80 (dd, J=10.99, 3.66 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=10.99, 4.27 Hz, 1 H), 4.37 (t, J=3.97 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 19
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(（R）-1-羧乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 614029DEST_PATH_IMAGE137
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用D-丙氨酸甲酯盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(68 mg，50%产率)。LCMS: m/z 645 (M+H+)，保留时间2.23 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.03-1.14 (m, 5 H), 1.20-1.36 (m, 5 H), 1.37 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.40-1.58 (m, 6 H), 1.58-1.68 (m, 2 H), 1.68-1.75 (m, 5 H), 1.75-1.83 (m, 1 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.51-2.60 (m, 2 H), 4.27 (q, J=7.32 Hz, 1 H), 4.60 (br. s., 2 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 20
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(（R）-1-羧基-2-羟乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 666561DEST_PATH_IMAGE138
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用D-丝胺酸甲酯盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(51 mg，34%产率)。LCMS: m/z 661 (M+H+)，保留时间2.11 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.92 (br. s., 6 H), 0.98 (br. s., 6 H), 1.02-1.14 (m, 5 H), 1.17-1.38 (m, 5 H), 1.39-1.58 (m, 6 H), 1.58-1.75 (m, 7 H), 1.76-1.86 (m, 1 H), 1.90-2.04 (m, 1 H), 2.04-2.13 (m, 1 H), 2.36 (t, J=9.77 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=12.51 Hz, 2 H), 3.81 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.35 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 4.60 (br. s., 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 5.28 (br. s., 1 H), 7.19 (m, J=7.32 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=7.63 Hz, 2 H)。
实施例 21
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 669152DEST_PATH_IMAGE139
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用4-(2-氨基乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(121 mg，74%产率)。LCMS: m/z 734 (M+H+)，保留时间2.49 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.02 (br. s., 3 H), 1.03 (br. s., 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.11-1.17 (m, 2 H), 1.21-1.60 (m, 11 H), 1.63-1.82 (m, 8 H), 1.86-2.00 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.05, 8.39 Hz, 1 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 3.20 (br. s., 2 H), 3.39-3.52 (m, 6 H), 3.69 (br. s., 4 H), 4.63 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.21 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.93 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 22
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 192537DEST_PATH_IMAGE140
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用4-(3-氨基丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(115 mg，59%产率)。LCMS: m/z 748 (M+H+)，保留时间2.44 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 1.02 (br. s., 3 H), 1.03 (br. s., 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.12-1.18 (m, 2 H), 1.24-1.44 (m, 5 H), 1.44-1.60 (m, 6 H), 1.63-1.80 (m, 8 H), 1.85-1.99 (m, 3 H), 2.14 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 3.14 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 3.19-3.30 (m, 2 H), 3.50 (d, J=4.58 Hz, 4 H), 3.65 (d, J=5.19 Hz, 4 H), 4.63 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.27-5.32 (m, 1 H), 7.21 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.93 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 23
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 356802DEST_PATH_IMAGE141
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙醇作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(43 mg，69%产率)。LCMS: m/z 674 (M+H+)，保留时间2.41 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.08-1.15 (m, 2 H), 1.22-1.39 (m, 5 H), 1.40-1.56 (m, 6 H), 1.59-1.79 (m, 8 H), 1.85-1.99 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.35 (br. s., 1 H), 2.48-2.61 (m, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 3.09-3.61 (m, 6 H), 3.87 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.73 (br. s., 1 H), 5.24-5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 24
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 660745DEST_PATH_IMAGE142
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N1,N1,N2-三甲基乙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(34 mg，57%产率)。LCMS: m/z 658 (M+H+)，保留时间2.41 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10-1.20 (m, 2 H), 1.20-1.28 (m, 1 H), 1.31-1.42 (m, 4 H), 1.44-1.58 (m, 7 H), 1.62-1.80 (m, 7 H), 1.88-2.01 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.41-2.56 (m, 3 H), 2.92 (s, 6 H), 3.03 (s, 3 H), 3.18-3.31 (m, 2 H), 3.51 (ddd, J=15.11, 5.95, 5.80 Hz, 1 H), 3.73-3.83 (m, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 25
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-甲基脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 201447DEST_PATH_IMAGE143
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基乙胺二盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体单三氟乙酸盐产物(35 mg，56%产率)。LCMS: m/z 681 (M+H+)，保留时间2.39 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.09-1.19 (m, 2 H), 1.23-1.42 (m, 5 H), 1.43-1.54 (m, 6 H), 1.54-1.60 (m, 1 H), 1.61-1.76 (m, 7 H), 1.80-1.94 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J=12.67, 8.09 Hz, 1 H), 2.35-2.51 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.65 (dt, J=14.57, 5.84 Hz, 1 H), 3.79-3.89 (m, 1 H), 4.33-4.43 (m, 2 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=1.22 Hz, 1 H)。
实施例 26
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-乙酰氨基乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 579339DEST_PATH_IMAGE144
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N-(2-氨基乙基)乙酰胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(24 mg，48%产率)。LCMS: m/z 658 (M+H+)，保留时间2.73 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.04-1.15 (m, 5 H), 1.21-1.41 (m, 6 H), 1.41-1.58 (m, 6 H), 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.70-1.82 (m, 3 H), 1.86-1.94 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 2.11 (dd, J=17.40, 6.41 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 2.49-2.61 (m, 2 H), 3.19-3.27 (m, 4 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 27
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 180085DEST_PATH_IMAGE145
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-(2-氨基乙基)哌啶-2-酮氢溴酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(37 mg，68%产率)。LCMS: m/z 698 (M+H+)，保留时间2.83 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.04-1.14 (m, 5 H), 1.21-1.41 (m, 5 H), 1.41-1.58 (m, 6 H), 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.70-1.85 (m, 7 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.29-2.39 (m, 3 H), 2.50-2.61 (m, 2 H), 3.30-3.32 (m, 1 H), 3.40 (t, J=5.34 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.72 (br. s., 1 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 28
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 705744DEST_PATH_IMAGE146
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮草酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(37 mg，67%产率)。LCMS: m/z 684 (M+H+)，保留时间2.78 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.04-1.15 (m, 5 H), 1.21-1.41 (m, 6 H), 1.41-1.59 (m, 6 H), 1.59-1.67 (m, 2 H), 1.67-1.81 (m, 6 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 2.00-2.08 (m, 2 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.38 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 3.28-3.32 (m, 2 H), 3.53 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 4.61 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=5.95, 1.68 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 29
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 50138DEST_PATH_IMAGE147
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮作为反应物胺来制备标题化合物。在反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(38 mg，69%产率)。LCMS: m/z 698 (M+H+)，保留时间2.79 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04-1.16 (m, 5 H), 1.21-1.41 (m, 5 H), 1.41-1.59 (m, 6 H), 1.59-1.76 (m, 9 H), 1.80 (td, J=12.21, 3.05 Hz, 1 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.03-2.16 (m, 3 H), 2.36 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.42 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 2.51-2.64 (m, 2 H), 3.09 (t, J=6.56 Hz, 2 H), 3.25-3.38 (m, 2 H), 3.47 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 4.61 (s, 1 H), 4.73 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.25-5.32 (m, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 30
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3,3-双(3-(二甲基氨基)丙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 548115DEST_PATH_IMAGE148
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的双三氟乙酸盐产物(15 mg，20%产率)。LCMS: m/z 743 (M+H+)，保留时间2.27 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11-1.19 (m, 2 H), 1.26 (d, J=6.71 Hz, 1 H), 1.30-1.44 (m, 3 H), 1.44-1.62 (m, 8 H), 1.63-1.81 (m, 7 H), 1.83-1.95 (m, 1 H), 2.02 (br. s., 4 H), 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H), 2.51 (td, J=10.91, 5.04 Hz, 1 H), 2.59 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.89 (s, 12 H), 3.13 (t, J=7.02 Hz, 4 H), 3.34-3.43 (m, 4 H), 4.76 (s, 1 H), 5.26-5.33 (m, 1 H), 7.20 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 31
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 54183DEST_PATH_IMAGE149
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(7 mg，14%产率)。LCMS: m/z 658 (M+H+)，保留时间2.77 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 1.05-1.16 (m, 5 H), 1.21-1.41 (m, 6 H), 1.41-1.57 (m, 6 H), 1.60-1.78 (m, 7 H), 1.84 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.36 (dd, J=12.21, 7.93 Hz, 1 H), 2.55-2.64 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.89-4.07 (m, 2 H), 4.61 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 32
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3,3-二甲基脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 332717DEST_PATH_IMAGE150
标题化合物在制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸期间以副产物形式形成。通过所述一般程序水解次末端甲酯，且通过反相制备型HPLC加以纯化，获得白色固体(13 mg，29%产率)。LCMS: m/z 601 (M+H+)，保留时间2.90 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.11-1.19 (m, 2 H), 1.24-1.44 (m, 6 H), 1.45-1.60 (m, 7 H), 1.61-1.66 (m, 1 H), 1.69 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.72-1.78 (m, 2 H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.42-2.52 (m, 2 H), 2.56 (dt, J=13.20, 3.32 Hz, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 4.63 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 33
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-羧乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(33 mg，67%产率)。LCMS: m/z 645 (M+H+)，保留时间2.69 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.03-1.14 (m, 5 H), 1.21-1.40 (m, 5 H), 1.40-1.58 (m, 6 H), 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.67-1.75 (m, 5 H), 1.75-1.83 (m, 1 H), 1.87-1.98 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H), 2.49 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 2.51-2.63 (m, 2 H), 3.37 (td, J=6.33, 3.81 Hz, 2 H), 4.60 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 34
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 567707DEST_PATH_IMAGE152
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(30 mg，48%产率)。LCMS: m/z 670 (M+H+)，保留时间2.41 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.10-1.22 (m, 3 H), 1.22-1.45 (m, 5 H), 1.45-1.64 (m, 8 H), 1.64-1.81 (m, 7 H), 1.87-2.01 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H), 2.33 (br. s., 2 H), 2.40-2.53 (m, 2 H), 2.58 (d, J=13.30 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.54 (br. s., 2 H), 4.64 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 5.26-5.33 (m, 1 H), 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H)。
实施例 35
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 244676DEST_PATH_IMAGE153
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-[1,4-二氮杂环庚-1-基]乙酮作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(27 mg，48%产率)。LCMS: m/z 698 (M+H+)，保留时间2.74 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.10-1.19 (m, 2 H), 1.21-1.66 (m, 14 H), 1.67-1.78 (m, 6 H), 1.85-2.02 (m, 3 H), 2.11 (s, 2 H), 2.12-2.17 (m, 2 H), 2.34-2.50 (m, 2 H), 2.54-2.64 (m, 1 H), 3.41-3.48 (m, 2 H), 3.50-3.64 (m, 5 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.75 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 36
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(甲氧基羰基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 243462DEST_PATH_IMAGE154
标题化合物在制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸时的脲形成步骤期间以副产物形式形成。通过所述一般程序水解次末端甲酯，且通过反相制备型HPLC加以纯化，获得白色固体(6 mg，13%产率)。LCMS: m/z 588 (M+H+)，保留时间3.07 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.09-1.16 (m, 2 H), 1.23-1.27 (m, 1 H), 1.28-1.44 (m, 5 H), 1.45-1.57 (m, 6 H), 1.59-1.77 (m, 9 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.28-2.39 (m, 1 H), 2.45-2.58 (m, 2 H), 3.62 (br. s., 3 H), 4.62 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 37
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 929659DEST_PATH_IMAGE155
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-环戊基哌嗪-2-酮盐酸盐半水合物作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(18 mg，28%产率)。LCMS: m/z 724 (M+H+)，保留时间2.97 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11-1.19 (m, 2 H), 1.24 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 1.30-1.42 (m, 4 H), 1.43-1.60 (m, 10 H), 1.62-1.67 (m, 2 H), 1.67-1.80 (m, 9 H), 1.82-1.90 (m, 2 H), 1.90-2.00 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.40-2.60 (m, 3 H), 3.35-3.41 (m, 2 H), 3.53-3.68 (m, 2 H), 3.94-4.04 (m, 1 H), 4.04-4.13 (m, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.90 (quin, J=8.47 Hz, 1 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 5.34-5.38 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 38
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 136649DEST_PATH_IMAGE156
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(哌嗪-1-基)乙醇作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(12 mg，18%产率)。LCMS: m/z 686 (M+H+)，保留时间2.41 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.09-1.19 (m, 2 H), 1.24-1.28 (m, 1 H), 1.32-1.43 (m, 4 H), 1.44-1.59 (m, 7 H), 1.67-1.80 (m, 7 H), 1.86-1.98 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.53-2.65 (m, 2 H), 3.23-3.29 (m, 3 H), 3.92 (dd, J=5.95, 4.43 Hz, 2 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.54 Hz, 2 H)。
实施例 39
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的双三氟乙酸盐产物(15 mg，19%产率)。LCMS: m/z 713 (M+H+)，保留时间2.44 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.09-1.20 (m, 2 H), 1.24-1.44 (m, 7 H), 1.44-1.62 (m, 7 H), 1.64-1.79 (m, 7 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H), 2.51 (dt, J=10.15, 5.15 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 2.73 (br. s., 4 H), 2.87-2.99 (m, 8 H), 3.39-3.55 (m, 4 H), 4.75 (s, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 40
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的双三氟乙酸盐产物(48 mg，61%产率)。LCMS: m/z 739 (M+H+)，保留时间2.41 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.09-1.19 (m, 2 H), 1.23-1.28 (m, 1 H), 1.29-1.44 (m, 4 H), 1.44-1.64 (m, 9 H), 1.65-1.79 (m, 7 H), 1.87-1.99 (m, 1 H), 1.99-2.08 (m, 2 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.40-2.60 (m, 3 H), 2.77-2.93 (m, 5 H), 3.03-3.13 (m, 1 H), 3.35 (br. s., 4 H), 3.47 (br. s., 4 H), 3.99-4.15 (m, 2 H), 4.63 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 41
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-乙酰基哌嗪-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-(哌嗪-1-基)乙酮作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(6 mg，11%产率)。LCMS: m/z 684 (M+H+)，保留时间2.81 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.10-1.20 (m, 2 H), 1.24-1.28 (m, 2 H), 1.29-1.45 (m, 4 H), 1.45-1.62 (m, 7 H), 1.64-1.79 (m, 7 H), 1.89-2.00 (m, 1 H), 2.08-2.16 (m, 4 H), 2.46 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.52 (td, J=10.60, 5.34 Hz, 1 H), 2.58 (ddd, J=13.35, 3.36, 3.13 Hz, 1 H), 3.35-3.48 (m, 3 H), 3.49-3.60 (m, 3 H), 3.60-3.73 (m, 2 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.54 Hz, 2 H)。
实施例 42
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1,4-二氮杂环庚-5-酮作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(26 mg，46%产率)。LCMS: m/z 670 (M+H+)，保留时间2.70 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.10-1.19 (m, 2 H), 1.26 (dd, J=7.17, 3.20 Hz, 1 H), 1.31-1.43 (m, 5 H), 1.45-1.54 (m, 6 H), 1.55-1.60 (m, 2 H), 1.63-1.80 (m, 7 H), 1.88-1.99 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=16.94, 6.26 Hz, 1 H), 2.44-2.53 (m, 2 H), 2.60 (ddd, J=13.50, 2.82, 2.59 Hz, 1 H), 2.68 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.49-3.68 (m, 4 H), 4.57 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.54 Hz, 2 H)。
实施例 43
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-氨基乙基)-3-(2-羧乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 73381DEST_PATH_IMAGE161
标题化合物在制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸时的酯水解步骤期间以副产物形式形成。通过反相制备型HPLC加以纯化，获得白色固体(10 mg，15%产率)单三氟乙酸盐。LCMS: m/z 688 (M+H+)，保留时间2.40 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.07-1.17 (m, 5 H), 1.23-1.42 (m, 7 H), 1.44-1.62 (m, 7 H), 1.67-1.81 (m, 6 H), 1.84-2.00 (m, 2 H), 2.13 (dd, J=17.39, 6.41 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J=11.90, 7.93 Hz, 1 H), 2.51-2.58 (m, 1 H), 2.59-2.66 (m, 1 H), 2.66-2.73 (m, 1 H), 2.77 (td, J=10.83, 4.58 Hz, 1 H), 2.99-3.10 (m, 2 H), 3.36-3.46 (m, 3 H), 3.76 (ddd, J=15.56, 9.31, 3.81 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 44
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-甲基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 282646DEST_PATH_IMAGE162
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(34 mg，54%产率)。LCMS: m/z 684 (M+H+)，保留时间2.41 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10-1.21 (m, 2 H), 1.26 (dd, J=10.68, 2.75 Hz, 1 H), 1.32-1.43 (m, 4 H), 1.45-1.59 (m, 7 H), 1.62-1.81 (m, 8 H), 1.87-2.00 (m, 1 H), 2.08 (br. s., 4 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.41-2.57 (m, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.06 (br. s., 2 H), 3.25-3.39 (m, 2 H), 3.52 (dt, J=14.65, 6.26 Hz, 1 H), 3.63-3.83 (m, 3 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.26-5.32 (m, 1 H), 7.20 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 45
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(哌嗪-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 310644DEST_PATH_IMAGE163
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-(哌嗪-1-基)乙酮作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(5 mg，8%产率)。LCMS: m/z 642 (M+H+)，保留时间2.42 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.09-1.19 (m, 2 H), 1.26 (dd, J=8.09, 2.29 Hz, 1 H), 1.29-1.44 (m, 4 H), 1.44-1.51 (m, 4 H), 1.51-1.62 (m, 3 H), 1.67-1.80 (m, 7 H), 1.87-1.97 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H), 2.53-2.63 (m, 2 H), 3.13-3.27 (m, 4 H), 3.55-3.68 (m, 4 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 46
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲基脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 492227DEST_PATH_IMAGE164
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N1,N1,N3-三甲基丙-1,3-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(21 mg，31%产率)。LCMS: m/z 672 (M+H+)，保留时间1.86 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.05 (s, 3 H) 1.07-1.20 (m, 5 H) 1.24-1.29 (m, 2 H) 1.33-1.39 (m, 2 H) 1.40-1.59 (m, 9 H) 1.62-1.80 (m, 7 H) 1.88-2.02 (m, 3 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H) 2.46-2.55 (m, 2 H) 2.87 (s, 6 H) 2.98-3.10 (m, 5 H) 3.34-3.49 (m, 2 H) 4.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 47
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 947479DEST_PATH_IMAGE165
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N-(2-氨基乙基)甲磺酰胺盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(28 mg，51%产率)。LCMS: m/z 694 (M+H+)，保留时间2.17 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 1.04-1.16 (m, 5 H) 1.23-1.43 (m, 6 H) 1.45-1.56 (m, 5 H) 1.59-1.83 (m, 8 H) 1.87-2.00 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.36 (dd, J=12.05, 8.28 Hz, 1 H) 2.49-2.63 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.09-3.17 (m, 2 H) 3.20-3.30 (m, 2 H) 4.61 (s, 1 H) 4.72 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H)。
实施例 48
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(1H-吲哚-1-基)乙基)-3-甲基脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 909619DEST_PATH_IMAGE166
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(30 mg，39%产率)。LCMS: m/z 730 (M+H+)，保留时间2.73 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (br. s., 3 H) 0.97 (s, 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.01-1.12 (m, 2 H) 1.21-1.29 (m, 3 H) 1.32-1.37 (m, 2 H) 1.38-1.53 (m, 7 H) 1.54-1.73 (m, 7 H) 1.79-1.92 (m, 1 H) 2.09 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.19 (td, J=10.61, 4.43 Hz, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.48-2.57 (m, 2 H) 3.60 (ddd, J=14.50, 5.49, 5.34 Hz, 1 H) 3.71 (ddd, J=14.65, 5.65, 5.34 Hz, 1 H) 4.28-4.39 (m, 2 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.69 (s, 1 H) 5.27 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.05-7.12 (m, 2 H) 7.15-7.22 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 49
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)丙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 475729DEST_PATH_IMAGE167
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N-(3-氨基丙基)-N-甲基甲磺酰胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(36 mg，62%产率)。LCMS: m/z 730 (M+H+)，保留时间2.25 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 1.05-1.15 (m, 5 H) 1.21-1.41 (m, 5 H) 1.41-1.59 (m, 6 H) 1.62-1.81 (m, 10 H) 1.88-1.99 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H) 2.50-2.63 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.12-3.23 (m, 4 H) 4.61 (s, 1 H) 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.25-5.32 (m, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 50
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙基)脲基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 511819DEST_PATH_IMAGE168
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的产物(37 mg，65%产率)。LCMS: m/z 708 (M+H+)，保留时间2.25 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 1.04-1.15 (m, 5 H) 1.21-1.41 (m, 5 H) 1.41-1.58 (m, 6 H) 1.59-1.75 (m, 7 H) 1.75-1.83 (m, 1 H) 1.88-2.00 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.36 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H) 2.51-2.64 (m, 2 H) 2.86 (s, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 3.18-3.25 (m, 2 H) 3.31 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 4.61 (s, 1 H) 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 51
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(2-羟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(1,4-二氮杂环庚-1-基)乙醇作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(49 mg，72%产率)。LCMS: m/z 700 (M+H+)，保留时间1.77 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.10-1.18 (m, 2 H) 1.18-1.64 (m, 13 H) 1.64-1.82 (m, 7 H) 1.85-2.01 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.29-2.41 (m, 2 H) 2.41-2.53 (m, 2 H) 2.58 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.25-3.32 (m, 2 H) 3.35-3.63 (m, 6 H) 3.69-4.00 (m, 4 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.19 (m, 2 H) 7.91 (m, 2 H)。
实施例 52
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-羟乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 823294DEST_PATH_IMAGE170
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)乙醇作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(35 mg，51%产率)。LCMS: m/z 688 (M+H+)，保留时间1.79 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (br. s., 3 H) 1.01 (br. s., 3 H) 1.02 (br. s., 3 H) 1.06-1.18 (m, 5 H) 1.20-1.66 (m, 12 H) 1.66-1.81 (m, 7 H) 1.81-2.01 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.37 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H) 2.46-2.61 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 3.21-3.31 (m, 2 H) 3.48-3.61 (m, 3 H) 3.72-3.79 (m, 2 H) 4.61 (br. s., 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 5.23-5.35 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 53
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(羧甲基)-3-(2-吗啉代乙基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 193095DEST_PATH_IMAGE171
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(2-吗啉代乙基氨基)乙酸乙酯作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(5 mg，6%产率)。LCMS: m/z 744 (M+H+)，保留时间1.81 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.10 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 1.11-1.16 (m, 4 H) 1.19-1.64 (m, 12 H) 1.64-1.80 (m, 7 H) 1.87-1.98 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H) 2.47-2.59 (m, 2 H) 3.23-3.30 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.58 (td, J=10.38, 4.88 Hz, 1 H) 3.70-4.03 (m, 6 H) 4.72 (s, 1 H) 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 54
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(4-甲基哌嗪-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1-甲基哌嗪作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(49 mg，75%产率)。LCMS: m/z 656 (M+H+)，保留时间2.44 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.05-1.19 (m, 5 H) 1.23-1.28 (m, 1 H) 1.31-1.42 (m, 4 H) 1.44-1.59 (m, 7 H) 1.64-1.81 (m, 7 H) 1.86-1.98 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=12.36, 8.39 Hz, 1 H) 2.51-2.65 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.34 (br. s., 4 H) 3.96 (br. s., 2 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.55 Hz, 2 H)。
实施例 55
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 146325DEST_PATH_IMAGE173
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用高哌嗪作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(33 mg，53%产率)。LCMS: m/z 656 (M+H+)，保留时间2.43 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 6 H) 1.00 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.10-1.22 (m, 2 H) 1.24-1.30 (m, 1 H) 1.34-1.59 (m, 11 H) 1.64-1.82 (m, 7 H) 1.86-2.01 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.18-2.29 (m, 2 H) 2.42-2.53 (m, 2 H) 2.59 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.20-3.31 (m, 4 H) 3.48-3.62 (m, 2 H) 3.76 (t, J=4.27 Hz, 2 H) 4.47 (s, 1 H) 4.64 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.03 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.03 Hz, 2 H)。
实施例 56
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(羧甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 817477DEST_PATH_IMAGE174
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(3-氧代哌嗪-2-基)乙酸乙酯作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的产物(38 mg，64%产率)。LCMS: m/z 714 (M+H+)，保留时间2.66 min (方法11)。此物质为约1:1比率的非对映异构体混合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.91-0.97 (m, 6 H) 0.97-1.04 (m, 6 H) 1.05-1.17 (m, 5 H) 1.19-1.64 (m, 13 H) 1.65-1.80 (m, 7 H) 1.80-2.08 (m, 3 H) 2.12 (dt, J=17.07, 6.02 Hz, 1 H) 2.23 (dd, J=12.30, 8.28 Hz, 0.5 H) 2.34-2.44 (m, 0.5 H) 2.58 (d, J=13.30 Hz, 0.5 H) 2.65-2.76 (m, 1 H) 2.80-2.96 (m, 2 H) 2.97-3.13 (m, 2 H) 3.14-3.24 (m, 1 H) 3.50-3.64 (m, 1.5 H) 3.94-4.03 (m, 0.5 H) 4.07 (dd, J=13.80, 2.76 Hz, 0.5 H) 4.70-4.80 (m, 2 H) 5.25-5.32 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.92 (d, 2 H)。
实施例 57
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-氧代哌嗪-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 725390DEST_PATH_IMAGE175
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用哌嗪-2-酮作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的产物(7 mg，12%产率)。LCMS: m/z 656 (M+H+)，保留时间2.71 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.10-1.20 (m, 2 H) 1.25 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 1.29-1.44 (m, 4 H) 1.44-1.63 (m, 7 H) 1.65-1.80 (m, 7 H) 1.89-2.00 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.46 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H) 2.49-2.61 (m, 2 H) 3.36-3.45 (m, 2 H) 3.54-3.67 (m, 2 H) 3.91-4.02 (m, 1 H) 4.02-4.13 (m, 1 H) 4.64 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H)。
实施例 58
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-氨基乙基)-3-(羧甲基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 736072DEST_PATH_IMAGE176
标题化合物在制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-氧代哌嗪-1-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸时的酯水解步骤期间以副产物形式形成。通过反相制备型HPLC加以纯化，获得白色固体(22 mg，33%产率)单三氟乙酸盐。LCMS: m/z 674 (M+H+)，保留时间2.41 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.07-1.18 (m, 5 H) 1.20-1.59 (m, 12 H) 1.60-1.79 (m, 8 H) 1.86-2.01 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.37-2.51 (m, 2 H) 2.51-2.60 (m, 1 H) 3.05-3.18 (m, 2 H) 3.47 (ddd, J=15.37, 5.46, 5.27 Hz, 1 H) 3.70-3.82 (m, 1 H) 3.93-4.06 (m, 2 H) 4.62 (s, 1 H) 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H)。
实施例 59
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(叔丁基氧基羰基)-2-(羧甲基)哌嗪-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 704028DEST_PATH_IMAGE177
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的产物(39 mg，63%产率)。LCMS: m/z 800 (M+H+)，保留时间2.94 min (方法11)。此物质为约2:1比率的非对映异构体混合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.89-0.97 (m, 6 H) 0.97-1.05 (m, 6 H) 1.05-1.18 (m, 5 H) 1.25 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 1.29-1.44 (m, 5 H) 1.48 (d, J=5.80 Hz, 13 H) 1.51-1.62 (m, 3 H) 1.65-1.80 (m, 7 H) 1.81-2.00 (m, 2 H) 2.12 (ddd, J=17.09, 6.10, 3.66 Hz, 1 H) 2.27-2.42 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=17.24, 4.12 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=12.82, 9.77 Hz, 2 H) 2.75 (br. s., 0.5 H) 2.88 (d, J=7.02 Hz, 1.5 H) 2.95-3.04 (m, 1 H) 3.09 (br. s., 0.5 H) 3.80 (d, J=11.60 Hz, 0.5 H) 3.91 (d, J=12.21 Hz, 0.5 H) 4.03 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=4.27, 2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=7.32 Hz, 2 H)。
实施例 60
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(5-(二甲基氨基)戊基)脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 862477DEST_PATH_IMAGE178
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N1,N1-二甲基戊-1,5-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(21 mg，57%产率)。LCMS: m/z 686 (M+H+)，保留时间2.44 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (br. s., 3 H) 1.01 (br. s., 3 H) 1.04-1.16 (m, 5 H) 1.23-1.26 (m, 1 H) 1.28-1.44 (m, 7 H) 1.44-1.59 (m, 7 H) 1.59-1.67 (m, 2 H) 1.67-1.84 (m, 8 H) 1.86-1.98 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.40, 6.41 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H) 2.50-2.63 (m, 2 H) 2.86 (s, 6 H) 3.03-3.17 (m, 4 H) 4.61 (s, 1 H) 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.24-5.32 (m, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 61
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(叔丁基氧基羰基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 574081DEST_PATH_IMAGE179
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的产物(68 mg，60%产率)，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS: m/z 772 (M+H+)，保留时间2.91 min和2.99 min (方法11)。此物质为约5:4比率的非对映异构体混合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.89-0.98 (m, 6 H) 0.98-1.04 (m, 6 H) 1.05-1.18 (m, 5 H) 1.20-1.44 (m, 6 H) 1.47 (d, J=2.26 Hz, 9 H) 1.48-1.61 (m, 6 H) 1.62-1.77 (m, 7 H) 1.80-2.01 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=16.81, 6.02 Hz, 1 H) 2.32-2.42 (m, 1 H) 2.46-2.56 (m, 1 H) 2.60 (dd, J=13.30, 2.51 Hz, 1 H) 2.98-3.15 (m, 2 H) 3.21 (ddd, J=18.63, 13.87, 4.64 Hz, 1 H) 3.61-3.69 (m, 1 H) 3.71-3.91 (m, 4 H) 3.94-4.06 (m, 1 H) 4.61 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J=10.79, 1.25 Hz, 1 H) 5.24-5.33 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 2 H) 7.86-7.92 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H)。
实施例 62
制备4-(叔丁基氧基羰基)-1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基甲酰基)哌嗪-2-甲酸。
Figure 704848DEST_PATH_IMAGE180
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的产物(76 mg，62%产率)，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS: m/z 786 (M+H+)，保留时间2.84 min (方法11)。此物质为约1:1比率的非对映异构体混合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (br. s., 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.04-1.18 (m, 5 H) 1.19-1.43 (m, 6 H) 1.46 (d, J=2.75 Hz, 9 H) 1.47-1.61 (m, 6 H) 1.61-1.80 (m, 8 H) 1.91-2.05 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=12.21, 8.24 Hz, 1 H) 2.46-2.53 (m, 1 H) 2.53-2.62 (m, 1 H) 2.98 (br. s., 1 H) 3.17 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.35-3.44 (m, 1 H) 3.50 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 4.60 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 63
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4- 羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基甲酰基)哌嗪-2-甲酸。
Figure 843705DEST_PATH_IMAGE181
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用哌嗪-2-甲酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(75 mg，41%产率)，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS: m/z 686 (M+H+)，保留时间2.46 min (方法11)。此物质为约1:1比率的非对映异构体混合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.93 (br. s., 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.05-1.18 (m, 5 H) 1.25 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 1.28-1.42 (m, 4 H) 1.42-1.52 (m, 5 H) 1.52-1.64 (m, 2 H) 1.65-1.84 (m, 7 H) 1.87-1.99 (m, 1 H) 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.41 (td, J=11.90, 8.85 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=13.43, 2.75 Hz, 1 H) 2.63 (tt, J=10.72, 5.46 Hz, 1 H) 3.07-3.18 (m, 0.5 H) 3.19-3.27 (m, 0.5 H) 3.34-3.51 (m, 2 H) 3.57-3.71 (m, 1 H) 3.71-3.83 (m, 1 H) 3.98-4.05 (m, 0.5 H) 4.07-4.16 (m, 1 H) 4.16-4.25 (m, 0.5 H) 4.63 (s, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.19 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
实施例 64
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 223871DEST_PATH_IMAGE182
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用1,4-二氮杂环庚-6-醇二氢溴酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(30 mg，35%产率)，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS: m/z 672 (M+H+)，保留时间2.42 min (方法11)。此物质为约1:1比率的非对映异构体混合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.89-0.96 (m, 6 H) 0.97-1.05 (m, 6 H) 1.05-1.17 (m, 5 H) 1.22-1.42 (m, 6 H) 1.42-1.60 (m, 7 H) 1.64-1.80 (m, 7 H) 1.82-2.02 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H) 2.49-2.65 (m, 2 H) 3.12-3.32 (m, 4 H) 3.36-3.44 (m, 1 H) 3.45-3.53 (m, 1 H) 3.78 (d, J=15.56 Hz, 0.5 H) 3.95 (d, J=15.56 Hz, 0.5 H) 4.25-4.44 (m, 2 H) 4.62 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 4.71 (br. s., 0.5 H) 4.75 (br. s., 0.5 H) 5.29 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 5.69 (s, 0.5 H) 5.74 (s, 0.5 H) 7.20 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 2 H)。
实施例 65
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 739166DEST_PATH_IMAGE183
标题化合物按照关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用以下步骤3中所获得的2-（(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)乙胺与2-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)乙醇的混合物作为反应物胺来制备。脲形成步骤直接获得作为主要反应产物的脱除甲硅烷基的物质，因此不必进行脱除甲硅烷基的步骤。进行酯水解后，通过反相制备型HPLC纯化分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(96 mg，57%产率)。LCMS: m/z 778 (M+H+)，保留时间2.43 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (br. s., 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.06-1.16 (m, 5 H) 1.20-1.45 (m, 6 H) 1.45-1.64 (m, 6 H) 1.64-1.79 (m, 6 H) 1.81-2.00 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=11.80, 8.03 Hz, 1 H) 2.48-2.63 (m, 2 H) 3.16 (br. s., 2 H) 3.30 (br. s., 1 H) 3.37 (br. s., 4 H) 3.43-3.58 (m, 3 H) 3.60 (br. s., 4 H) 3.76 (br. s., 2 H) 4.61 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H)。
合成用于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)(2-羟乙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸的胺：
Figure 724439DEST_PATH_IMAGE184
。
步骤1. 制备N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺。
Figure 34198DEST_PATH_IMAGE185
在冰浴中冷却4-(2-氨基乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物(2.00 g，11.2 mmol)和三乙胺(1.42 g，14.0 mmol)在DCM(100 mL)中的混合物，且用2-硝基苯-1-磺酰氯(2.49 g，11.2 mmol)缓慢处理。自冰浴中移除混合物且在室温下搅拌18小时。用水(2×50 mL)洗涤所得混合物且用DCM(50 mL)萃取所合并的水性洗涤物。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩成黄色固体。通过硅胶层析法(线性梯度100% DCM至100:1 DCM:MeOH)加以纯化，获得浅黄色固体状的标题化合物(3.47 g，85%产率)。LCMS: m/z 364 (M+H+)，保留时间0.98 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 2.71 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.96 (br. s., 4 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.20 (q, J=5.49 Hz, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 7.73-7.84 (m, 2 H) 7.84-7.93 (m, 1 H) 8.11-8.23 (m, 1 H)。
步骤2. 制备N-(2-(（叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺。
Figure 400195DEST_PATH_IMAGE186
将N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.400 g，1.10 mmol)与碳酸铯(0.538 g，1.65 mmol)合并在DMF(5 mL)中。在室温下搅拌浆液30分钟，接着向其中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.527 g，2.20 mmol)。在室温下搅拌所得混合物18小时。用乙酸乙酯(60 mL)和水(40 mL)稀释，接着振荡使各相分离。分离有机相，用水(2×30 mL)和盐水(25 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩成残余物。通过硅胶层析法(梯度100% DCM至100:1 DCM:MeOH)加以纯化，获得黄色固体状的标题化合物(0.560 g，98%产率)。LCMS: m/z 522 (M+H+)，保留时间2.22 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.86 (s, 9 H) 2.75 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.05 (s, 8 H) 3.44 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 3.57 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 7.63-7.78 (m, 3 H) 8.02-8.11 (m, 1 H)。
步骤3. 制备2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)乙胺与2-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)乙醇的混合物。
Figure 453602DEST_PATH_IMAGE187
将N-(2-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.550 g，1.05 mmol)和苯硫酚(0.348 g，3.16 mmol)合并在无水乙腈(10 mL)中。添加碳酸钾(0.583 g，4.22 mmol)且在室温下搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯稀释混合物且过滤以移除不需要的固体。真空浓缩粗滤液，再溶解于甲醇中，且装载于强阳离子性交换树脂滤筒上以捕捉所要产物。用甲醇自滤筒洗脱不需要的物质，接着通过用2 M氨的甲醇溶液洗脱而使所要物质自树脂中释出。真空浓缩，获得黄色油状物(0.300 g，85%产率)。1H NMR揭示所收集的物质为所要产物与脱除甲硅烷基的所要物质的约2:3混合物。不进行进一步纯化，且混合物转入下一步骤。
实施例 66
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)(3-羟丙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-1-丙胺(如下文所述来制备)作为反应物胺来制备标题化合物。脲形成步骤直接获得作为主要反应产物的脱除甲硅烷基的物质，因此不必进行脱除甲硅烷基的步骤。进行酯水解后，通过反相制备型HPLC纯化分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(86 mg，53%产率)。LCMS: m/z 792 (M+H+)，保留时间2.45 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 0.94 (br. s., 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.07-1.17 (m, 5 H) 1.25 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 1.28-1.45 (m, 5 H) 1.45-1.65 (m, 7 H) 1.65-1.75 (m, 6 H) 1.75-1.85 (m, 2 H) 1.85-1.99 (m, 2 H) 2.12 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.41 (dd, J=12.05, 8.09 Hz, 1 H) 2.58 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H) 3.09 (br. s., 2 H) 3.39-3.52 (m, 2 H) 3.54 (br. s., 4 H) 3.55-3.63 (m, 2 H) 3.67 (ddd, J=10.76, 5.26, 5.04 Hz, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
合成用于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)(3-羟丙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸的胺：
。
步骤1. 制备N-(3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)丙基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺。
Figure 394379DEST_PATH_IMAGE190
将N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.400 g，1.10 mmol)与碳酸铯(0.538 g，1.65 mmol)合并于DMF(5 mL)中。在室温下搅拌浆液30分钟，接着向其中添加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.558 g，2.20 mmol)。在室温下搅拌所得混合物18小时。LCMS指示不完全转化，因此再添加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.558 g，2.20 mmol)和碳酸铯(0.538 g，1.65 mmol)，且将混合物加热至70℃后维持1小时。用乙酸乙酯(60 mL)和水(40 mL)稀释，接着振荡使各相分离。分离有机相，用水(2×30 mL)和盐水(25 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩成残余物。通过硅胶层析法(梯度100% DCM至100:1 DCM:MeOH)加以纯化，获得部分结晶的粘稠黄色物质状的标题化合物(0.548 g，93%产率)。LCMS: m/z 536 (M+H+)，保留时间2.26 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 0.02 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.63-1.75 (m, 2 H) 2.72 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.07 (s, 8 H) 3.32-3.40 (m, 2 H) 3.47 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.56 (t, J=5.90 Hz, 2 H) 7.63-7.76 (m, 3 H) 8.08 (dd, J=7.53, 1.76 Hz, 1 H)。
步骤2. 制备3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-1-丙胺。
Figure 985897DEST_PATH_IMAGE191
将N-(3-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)丙基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.540 g，1.01 mmol)和苯硫酚(0.333 g，3.02 mmol)合并于无水乙腈(10 mL)中。添加碳酸钾(0.557 g，4.03 mmol)且在室温下搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯稀释混合物且过滤以移除不需要的固体。真空浓缩粗滤液，再溶解于甲醇中，且装载于强阳离子性交换树脂滤筒上以捕捉所要产物。用甲醇自滤筒洗脱不需要的物质，接着通过用2 M氨的甲醇溶液洗脱而使所要物质自树脂中释出。真空浓缩，获得黄色油状的标题化合物(0.294 g，83%产率)。不进行进一步纯化，且混合物转入下一步骤。LCMS: m/z 351 (M+H+)；1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.75 (quin, J=6.46 Hz, 2 H) 2.69-2.72 (m, 2 H) 2.72-2.80 (m, 4 H) 3.00-3.11 (m, 8 H) 3.70 (t, J=6.02 Hz, 2 H)。
实施例 67
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 945763DEST_PATH_IMAGE192
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-N-(2-甲氧基乙基)乙胺(如下文所述来制备)作为反应物胺来制备标题化合物。进行酯水解后，通过反相制备型HPLC纯化分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(89 mg，57%产率)。LCMS: m/z 792 (M+H+)，保留时间2.48 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.06-1.17 (m, 5 H) 1.24-1.29 (m, 1 H) 1.30-1.42 (m, 4 H) 1.44-1.55 (m, 6 H) 1.55-1.65 (m, 2 H) 1.65-1.77 (m, 6 H) 1.82 (td, J=12.13, 3.20 Hz, 1 H) 1.86-1.98 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=12.36, 8.09 Hz, 1 H) 2.47 (td, J=10.99, 5.19 Hz, 1 H) 2.51-2.61 (m, 1 H) 3.03-3.19 (m, 2 H) 3.34-3.44 (m, 5 H) 3.51 (s, 3 H) 3.52-3.69 (m, 8 H) 4.64 (s, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.24 Hz, 2 H)。
合成用于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸的胺：
Figure 597324DEST_PATH_IMAGE193
。
步骤1. 制备N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯磺酰胺。
Figure 439378DEST_PATH_IMAGE194
将N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.400 g，1.10 mmol)与碳酸铯(0.538 g，1.65 mmol)合并于DMF(5 mL)中。在室温下搅拌浆液30分钟，接着向其中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.306 g，2.20 mmol)。在室温下搅拌所得混合物72小时。LCMS指示不完全转化，因此再添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.306 g，2.20 mmol)和碳酸铯(0.538 g，1.65 mmol)，且将混合物加热至70℃后维持1小时。用乙酸乙酯(60 mL)和水(40 mL)稀释，接着振荡使各相分离。分离有机相，用水(2×30 mL)和盐水(25 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩成残余物。通过硅胶层析法(梯度100% DCM至60:1 DCM:MeOH)加以纯化，获得黄色油状的标题化合物(0.486 g，105%产率)。LCMS: m/z 422 (M+H+)，保留时间1.35 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 2.72 (t, J=6.41 Hz, 2 H) 3.01 (s, 8 H) 3.21 (s, 3 H) 3.39-3.52 (m, 6 H) 7.62-7.66 (m, 1 H) 7.66-7.74 (m, J=7.48, 7.32, 7.32, 7.32, 1.68 Hz, 2 H) 8.01 (dd, J=7.78, 1.68 Hz, 1 H)。
步骤2. 制备2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-N-(2-甲氧基乙基)乙胺。
Figure 834587DEST_PATH_IMAGE195
将N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.470 g，1.12 mmol)和苯硫酚(0.369 g，3.35 mmol)合并于无水乙腈(10 mL)中。添加碳酸钾(0.616 g，4.46 mmol)且在室温下搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯稀释混合物且过滤以移除不需要的固体。真空浓缩粗滤液，再溶解于甲醇中，且装载于强阳离子性交换树脂滤筒上以捕捉所要产物。用甲醇自滤筒洗脱不需要的物质，接着通过用2 M氨的甲醇溶液洗脱而使所要物质自树脂中释出。真空浓缩，获得黄色固体状的标题化合物(0.222 g，84%产率)。不进行进一步纯化，且混合物转入下一步骤。LCMS: m/z 237 (M+H+)；1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 2.15 (br. s., 1 H) 2.66-2.71 (m, 2 H) 2.71-2.77 (m, 2 H) 2.82 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 2.97-3.05 (m, 4 H) 3.05-3.10 (m, 4 H) 3.37 (s, 3 H) 3.51 (t, J=5.04 Hz, 2 H)。
实施例 68
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)(3-甲氧基丙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 648960DEST_PATH_IMAGE196
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-3-甲氧基-1-丙胺(如下文所述来制备)作为反应物胺来制备标题化合物。进行酯水解后，通过反相制备型HPLC纯化分离得到白色固体状的单三氟乙酸盐产物(132 mg，82%产率)。LCMS: m/z 806 (M+H+)，保留时间2.52 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.03 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.11-1.21 (m, 2 H) 1.21-1.42 (m, 5 H) 1.43-1.65 (m, 8 H) 1.65-1.77 (m, 6 H) 1.77-1.98 (m, 5 H) 2.12 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H) 2.40 (dd, J=12.17, 8.16 Hz, 1 H) 2.55-2.67 (m, 2 H) 3.01 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 3.29 (d, J=5.02 Hz, 4 H) 3.34-3.42 (m, 1 H) 3.42-3.59 (m, 11 H) 4.74 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.24-5.34 (m, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.92 (m, J=8.28 Hz, 2 H)。
合成用于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)(3-甲氧基丙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸的胺：
Figure 471422DEST_PATH_IMAGE197
。
步骤1. 制备N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-N-(3-甲氧基丙基)-2-硝基苯磺酰胺。
Figure 800772DEST_PATH_IMAGE198
将N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.400 g，1.10 mmol)与碳酸铯(0.538 g，1.65 mmol)合并于DMF(5 mL)中。在室温下搅拌浆液30分钟，接着向其中添加1-溴-3-甲氧基丙烷(0.337 g，2.20 mmol)。在室温下搅拌所得混合物72小时。LCMS指示不完全转化，因此再添加1-溴-3-甲氧基丙烷(0.337 g，2.20 mmol)和碳酸铯(0.538 g，1.65 mmol)，且将混合物加热至70℃后维持1小时。用乙酸乙酯(60 mL)和水(40 mL)稀释，接着振荡使各相分离。分离有机相，用水(2×30 mL)和盐水(25 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩成残余物。通过硅胶层析法(梯度100% DCM至60:1 DCM:MeOH)加以纯化，获得黄色油状的标题化合物(0.522 g，109%产率)。LCMS: m/z 436 (M+H+)，保留时间1.50 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 1.68-1.77 (m, 2 H) 2.67 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 3.02 (br. s., 8 H) 3.16 (s, 3 H) 3.27 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 3.31-3.37 (m, 2 H) 3.41 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 7.61-7.65 (m, 1 H) 7.66-7.74 (m, 2 H) 7.99-8.03 (m, 1 H)。
步骤2. 制备N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-3-甲氧基-1-丙胺。
Figure 999672DEST_PATH_IMAGE199
将N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-N-(3-甲氧基丙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.510 g，1.17 mmol)和苯硫酚(0.387 g，3.51 mmol)合并于无水乙腈(10 mL)中。添加碳酸钾(0.647 g，4.68 mmol)且在室温下搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯稀释混合物且过滤以移除不需要的固体。真空浓缩粗滤液，再溶解于甲醇中，且装载于强阳离子性交换树脂滤筒上以捕捉所要产物。用甲醇自滤筒洗脱不需要的物质，接着通过用2 M氨的甲醇溶液洗脱而使所要物质自树脂中释出。真空浓缩，获得黄色油状物(0.255 g，87%产率)。不进行进一步纯化，且混合物转入下一步骤。LCMS: m/z 251 (M+H+)；1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 1.77 (quin, J=6.53 Hz, 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.62-2.68 (m, 2 H) 2.68-2.75 (m, 4 H) 2.93-3.11 (m, 8 H) 3.32 (s, 3 H) 3.44 (t, J=6.15 Hz, 2 H)。
实施例 69
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((双(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 668551DEST_PATH_IMAGE200
按照上文关于C-17脲形成和随后酯水解所述的一般程序，使用2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)乙胺(如下文所述来制备)作为反应物胺来制备标题化合物。进行酯水解后，通过反相制备型HPLC纯化分离得到呈微黄色固体状的双三氟乙酸盐产物(109 mg，64%产率)。LCMS: m/z 895 (M+H+)，保留时间2.42 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (br. s., 3 H) 0.95 (br. s., 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H) 1.13-1.22 (m, 2 H) 1.23-1.32 (m, 2 H) 1.33-1.43 (m, 2 H) 1.43-1.63 (m, 8 H) 1.64-1.81 (m, 7 H) 1.84-1.96 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H) 2.38 (td, J=10.61, 5.04 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H) 2.50-2.59 (m, 1 H) 3.01 (br. s., 4 H) 3.26 (br. s., 8 H) 3.35-3.50 (m, 10 H) 3.50-3.62 (m, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 5.29 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H)。
合成用于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((双(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基甲酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸的胺：
Figure 661915DEST_PATH_IMAGE201
。
步骤1. 制备N,N-双(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺。
Figure 980026DEST_PATH_IMAGE202
将N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.500 g，1.38 mmol)与4-(2-羟乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物(0.296 g，1.65 mmol)合并于THF(10 mL)中。向此混合物中添加三苯膦(0.541 g，2.06 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.359 g，2.06 mmol)。在室温下搅拌所得混合物72小时。真空浓缩混合物，接着再溶解于乙腈中。通过反相制备型HPLC加以纯化，获得浅黄色固体状的标题化合物双三氟乙酸盐(0.863 g，83%产率)。LCMS: m/z 525 (M+H+)，保留时间1.25 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.85 (t, J=6.71 Hz, 4 H) 3.14 (d, J=5.49 Hz, 8 H) 3.18 (d, J=5.80 Hz, 8 H) 3.51 (t, J=6.71 Hz, 4 H) 7.71-7.75 (m, 1 H) 7.75-7.84 (m, 2 H) 8.05 (d, J=7.63 Hz, 1 H)。
步骤2. 制备2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-N-(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)乙胺。
将N,N-双(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺(0.85 g，1.13 mmol)和苯硫酚(0.373 g，3.39 mmol)合并于无水乙腈(10 mL)中。添加碳酸钾(0.936 g，6.78 mmol)且在室温下搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯稀释混合物且过滤以移除不需要的固体。真空浓缩粗滤液，再溶解于甲醇中，且装载于强阳离子性交换树脂滤筒上以捕捉所要产物。用甲醇自滤筒洗脱不需要的物质，接着通过用2 M氨的甲醇溶液洗脱而使所要物质自树脂中释出。真空浓缩，获得粘稠黄色油状物(0.381 g，100%产率)。不进行进一步纯化，且混合物转入下一步骤。
实施例 69-1
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-氨基甲酰基脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.092 mmol)在DCM(1 mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.016 mL，0.092 mmol)和异氰酸酯基三甲基硅烷(15.89 mg，0.138 mmol)。在室温下搅拌所得混合物48小时。LC-MS显示所要产物M+1=587.48(2.87 min，方法13)和副产物M+1=630.48(2.97 min，方法13)。真空移除挥发性物质。获得黄色油状的粗产物且依原样用于下一步骤。
步骤2. 按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法(步骤2)制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。分离得到白色固体状的产物(15 mg，28%)。实施例 69-1：LCMS: m/e 573.45 (M+H)+, 2.67 min (方法13)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.40 (dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.63-1.48 (m, 6H), 1.46-1.26 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.22-1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
第 2 部分：氨基甲酸酯
实施例 70
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙氧基]羰基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 670267DEST_PATH_IMAGE205
向4-(3-羟丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物(407 mg，2.106 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中的混浊溶液中添加氢化钠(84 mg，2.106 mmol)。在室温下搅拌所得白色浆液。40分钟之后，用四氢呋喃(5 mL)稀释所得糊状物，且用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.351 mmol)一次性处理。在室温下搅拌所得白色浆液隔夜。16小时后，将反应物倾入0.1 N HCl(20 mL)中且用2×50 mL EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得白色发泡体状的产物。将粗物质溶解于2 mL THF中，过滤并通过反相制备型HPLC使用HPLC方法1加以纯化，获得白色固体状的标题化合物单三氟乙酸盐(123.1 mg，0.143 mmol，40.6%产率)。LCMS: m/e 749.5 (M+H)+, 2.10 min (方法6)。1H NMR (500 MHz,1:1 MeOD:CDCl3 ) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J=1.8, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.09 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.42 (br. s., 3 H), 2.98 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.57 (dt, J=5.3, 10.9 Hz, 1 H), 2.51 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.35-2.28 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.02-1.88 (m, 3 H), 1.82-1.65 (m, 7 H), 1.65-1.45 (m, 6 H), 1.45-1.19 (m, 6 H), 1.15-1.10 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。13C NMR (1:1 MeOD:CDCl3 ) δ ppm 15.2, 16.5, 17.2, 19.9, 20.7, 21.8, 22.3, 26.2, 26.5, 28.2, 29.9, 30.2, 30.5, 34.5, 37.2, 38.4, 38.6, 41.6, 42.7, 43.0, 48.2, 50.1, 50.5, 50.6, 51.9, 53.9, 54.6, 62.4, 64.9, 78.8, 111.0, 124.9, 129.3, 129.7, 131.0, 147.4, 149.8, 150.4, 156.3, 170.1。
实施例 71
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙氧基]羰基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
标题化合物按照与关于制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙氧基]羰基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率24%)，例外为使用4-(2-羟乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物代替4-(3-羟丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物。LCMS: m/e 735.3 (M+H)+, 2.63 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.95 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.38-4.28 (m, 1 H), 4.27-4.19 (m, 1 H), 3.56-3.43 (m, 3 H), 3.31 (br. s., 2 H), 3.17 (br. s., 2 H), 2.71 (dt, J=5.3, 11.1 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J=8.4, 12.1 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.00-1.89 (m, 2 H), 1.84-1.76 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.73 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 1.71-1.64 (m, 1 H), 1.62-1.56 (m, 2 H), 1.56-1.48 (m, 4 H), 1.47-1.35 (m, 4 H), 1.31 (dt, J=4.0, 9.3 Hz, 2 H), 1.15 (s, 3 H), 1.12 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 1.07 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)。
实施例 72
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[4-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丁氧基]羰基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 514913DEST_PATH_IMAGE207
标题化合物按照与关于制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙氧基]羰基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率55%)，例外为使用4-(4-羟丁基)硫代吗啉1,1-二氧化物代替4-(3-羟丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物。LCMS: m/e 763.5 (M+H)+, 2.14 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.32 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.14-4.04 (m, 2 H), 3.87-3.79 (m, 4 H), 3.62-3.51 (m, 4 H), 2.69 (dt, J=5.0, 11.1 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J=8.9, 11.3 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.00-1.91 (m, 2 H), 1.91-1.82 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 3 H), 1.74 (s, 4 H), 1.70-1.56 (m, 3 H), 1.51 (d, J=11.0 Hz, 4 H), 1.46-1.34 (m, 4 H), 1.33-1.26 (m, 2 H), 1.14 (s, 3 H), 1.13-1.09 (m, 2 H), 1.08-1.06 (m, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)。
第 3 部分：酰胺
实施例 73
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3- (二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 493550DEST_PATH_IMAGE209
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.240 g，0.441 mmol)在THF(5 mL)中的混浊溶液混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.461 mL，2.65 mmol)、六氟磷(V)酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(0.369 g，0.971 mmol)和3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐(0.136 g，0.883 mmol)。在室温下搅拌反应混合物。16小时后，用EtOAc(50 mL)稀释反应混合物，用1 N HCl(5 mL)、5% NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成粘稠油状的产物。将粗物质溶解于THF(1 mL)和MeOH(1.5 mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC使用HPLC方法4加以纯化，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(93.8 mg，0.116 mmol，26.4%产率)。LCMS: m/e 643.3 (M+H)+, 4.17 min (方法8)。1H NMR (500 MHz,1:1 MeOD:CDCl3 ) δ=7.97-7.85 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 7.21 (br. s., 1 H), 5.32 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.97-3.88 (m, 3 H), 3.43-3.37 (m, 2 H), 2.92 (br. s., 6 H), 2.84-2.77 (m, 2 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 2.22-2.13 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 2 H), 1.83 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 5 H), 1.66-1.49 (m, 7 H), 1.48-1.34 (m, 4 H), 1.32 (br. s., 1 H), 1.16 (br. s., 4 H), 1.07 (br. s., 6 H), 0.98 (br. s., 3 H), 0.96 (br. s., 3 H)。13C NMR (1:1 MeOD:CDCl3 ) δ ppm 13.8, 15.4, 16.0, 18.4, 19.9, 20.6, 21.4, 25.6, 27.5, 28.7, 29.0, 29.5, 29.7, 33.8, 34.8, 36.4, 37.5, 37.5, 40.8, 41.8, 42.1, 47.0, 49.5, 49.8, 51.5, 53.3, 54.5, 65.8, 102.7, 109.7, 124.3, 128.2, 128.5, 130.3, 146.7, 149.2, 150.1, 167.6, 170.3。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 956892DEST_PATH_IMAGE210
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(87.9 mg，0.116 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(19.49 mg，0.464 mmol)在水(1.00 mL)中的溶液。在75℃下搅拌反应物。8小时后，将反应物浓缩至干燥。将粗物质溶解于THF(1 mL)和MeOH(1.5 mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC使用HPLC方法1加以纯化，获得白色固体状的标题化合物(59.5 mg，0.078 mmol，67.6%产率)。LCMS: m/e 629.4 (M+H)+, 4.17 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 3 H), 5.33 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.40 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.92 (s, 6 H), 2.88-2.69 (m, 4 H), 2.42 (dd, J=8.4, 12.4 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.05-1.89 (m, 2 H), 1.83 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 1.79-1.76 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.74-1.71 (m, 1 H), 1.66-1.56 (m, 3 H), 1.56-1.49 (m, 4 H), 1.47-1.28 (m, 5 H), 1.22-1.17 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.15-1.10 (m, 1 H), 1.07 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)。13C NMR (MeOD) δ ppm 14.5, 16.1, 16.8, 19.1, 20.6, 21.3, 22.1, 26.2, 28.2, 29.4, 29.7, 30.4, 34.5, 35.5, 37.1, 38.1, 38.2, 41.5, 42.5, 42.8, 43.2, 47.6, 49.3, 50.1, 50.5, 54.0, 55.1, 66.4, 110.4, 124.9, 129.5, 130.9, 147.4, 149.6, 150.8, 169.6, 171.0。
实施例 74
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 363603DEST_PATH_IMAGE211
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率26%)，例外为在步骤1中使用4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 643.4 (M+H)+, 4.19 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.21-3.14 (m, 2 H), 2.93 (s, 6 H), 2.82-2.67 (m, 2 H), 2.49 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.41 (dd, J=8.2, 12.2 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.06-1.96 (m, 3 H), 1.96-1.86 (m, 1 H), 1.85-1.79 (m, 1 H), 1.77 (br. s., 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.73-1.69 (m, 1 H), 1.64-1.56 (m, 3 H), 1.55-1.48 (m, 4 H), 1.47-1.38 (m, 3 H), 1.35 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 1.33-1.27 (m, 1 H), 1.21-1.17 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.12 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 1.07 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)。
实施例 75
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率29%)，例外为在步骤1中使用3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 666.4 (M+H)+, 4.15 min (方法8)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.95 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J=1.8, 6.1 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.30-3.18 (m, 2 H), 2.84-2.79 (m, 2 H), 2.73 (dt, J=5.2, 11.1 Hz, 1 H), 2.64 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=8.2, 12.2 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J=6.4, 17.4 Hz, 1 H), 1.96 (dt, J=3.2, 12.1 Hz, 1 H), 1.91-1.78 (m, 2 H), 1.77 (s, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.71-1.66 (m, 1 H), 1.60 (br. s., 2 H), 1.46-1.26 (m, 7 H), 1.22-1.13 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 4 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)。
实施例 76
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 367648DEST_PATH_IMAGE213
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率13%)，例外为在步骤1中使用N,N-二甲基草酰胺酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 627.6 (M-H)-, 1.91 min (方法5)。1H NMR (500 MHz,2:1 MeOD:CDCl3 ) δ=7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.71-2.59 (m, 2 H), 2.46 (dd, J=8.2, 11.9 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 1.89 (dt, J=3.4, 12.2 Hz, 1 H), 1.79 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.75 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.66 (dt, J=3.5, 13.5 Hz, 1 H), 1.61-1.54 (m, 2 H), 1.54-1.48 (m, 4 H), 1.46 (br. s., 1 H), 1.45-1.40 (m, 3 H), 1.40-1.34 (m, 1 H), 1.28 (br. s., 2 H), 1.20-1.14 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
实施例 77
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-四唑-5-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 380603DEST_PATH_IMAGE214
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率8%)，例外为在步骤1中使用(1H-四唑-5-基)-乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 640.5 (M+H)+, 1.58 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.33 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.12-4.00 (m, 2 H), 2.79 (dt, J=5.0, 11.2 Hz, 1 H), 2.72-2.62 (m, 1 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.19 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.07-1.92 (m, 2 H), 1.84 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 1.77 (br. s., 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.73 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 1.66-1.56 (m, 3 H), 1.56-1.49 (m, 4 H), 1.48-1.27 (m, 6 H), 1.23-1.15 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)。
实施例 78
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-氧代乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 263109DEST_PATH_IMAGE215
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率21%)，例外为在步骤1中使用2-(1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-氧代乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 683.6 (M-H)-, 1.77 min (方法9)。1H NMR (500 MHz,2:1 MeOD:CDCl3 ) δ=9.13 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.37-5.24 (m, 1 H), 4.81-4.78 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 2.67-2.56 (m, 2 H), 2.55-2.47 (m, 1 H), 2.15 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.99-1.90 (m, 1 H), 1.82 (dd, J=10.5, 16.3 Hz, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.59-1.44 (m, 9 H), 1.44-1.39 (m, 1 H), 1.30-1.24 (m, 1 H), 1.22-1.14 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 79
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 615593DEST_PATH_IMAGE216
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率23%)，例外为在步骤1中使用2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 684.5 (M+H)+, 2.04 min (方法9)。1H NMR (500 MHz,1:1 MeOD:CDCl3 ) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.22-7.19 (m, 3 H), 5.30 (dd, J=1.8, 6.1 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 2.65-2.55 (m, 2 H), 2.53-2.46 (m, 1 H), 2.14 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 1.88-1.76 (m, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.70 (s, 1 H), 1.61-1.36 (m, 11 H), 1.29-1.22 (m, 1 H), 1.21-1.14 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95-0.94 (m, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例 80
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(环己基氨基)-2-氧代乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 558141DEST_PATH_IMAGE217
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率40%)，例外为在步骤1中使用2-(环己氨基)-2-氧代乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 681.7 (M-H)-, 2.42 min (方法9)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ=8.03 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.51 (br. s., 1 H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.83-3.72 (m, 1 H), 2.62-2.54 (m, 2 H), 2.50 (dd, J=8.5, 11.6 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.00-1.89 (m, 3 H), 1.86-1.75 (m, 4 H), 1.71-1.62 (m, 2 H), 1.61-1.36 (m, 13 H), 1.35-1.20 (m, 5 H), 1.18-1.11 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05-1.02 (m, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.96 (s, 6 H)。
实施例 81
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-氧代丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 556928DEST_PATH_IMAGE218
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率70%)，例外为在步骤1中使用3-(1,1-二氧代-1λ-6,4-硫氮杂环己烷-4-基)丙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 719.5 (M+H)+, 1.88 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 2:1 MeOD:CDCl3 ) δ=7.93 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 5.30 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.47 (br. s., 4 H), 3.36 (br. s., 4 H), 3.19 (br. s., 2 H), 2.72-2.59 (m, 4 H), 2.40 (dd, J=8.9, 11.9 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.98-1.86 (m, 2 H), 1.80 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.71-1.66 (m, 1 H), 1.63-1.43 (m, 8 H), 1.42-1.23 (m, 5 H), 1.22-1.13 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H), 1.05 (br. s., 3 H), 1.04 (br. s., 3 H), 0.97 (br. s., 3 H), 0.95 (br. s., 3 H)。
实施例 82
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙酰基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 243124DEST_PATH_IMAGE219
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率61%)，例外为在步骤1中使用4-硫代吗啉乙酸1,1-二氧化物代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 704.5 (M+H)+, 1.90 min (方法6)。1H NMR (500 MHz,2:1 MeOD:CDCl3 ) δ=7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.21 (s, 2 H), 5.31 (dd, J=1.7, 6.0 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.29 (d, J=5.2 Hz, 4 H), 3.24 (d, J=5.2 Hz, 4 H), 2.67-2.60 (m, 1 H), 2.53 (dt, J=5.5, 10.8 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.94-1.78 (m, 3 H), 1.76 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.62-1.49 (m, 7 H), 1.47-1.33 (m, 4 H), 1.31-1.25 (m, 1 H), 1.21-1.13 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)。
实施例 83
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 450114DEST_PATH_IMAGE220
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率43%)，例外为在步骤1中使用[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 685.6 (M+H)+, 2.48 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J=6.3, 9.0 Hz, 2 H), 3.64 (br. s., 1 H), 3.24 (br. s., 2 H), 2.69-2.49 (m, 4 H), 2.39 (dd, J=8.1, 12.4 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.93-1.76 (m, 3 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70-1.66 (m, 1 H), 1.60-1.42 (m, 8 H), 1.42-1.30 (m, 3 H), 1.25 (d, J=3.1 Hz, 3 H), 1.24 (d, J=2.7 Hz, 3 H), 1.18-1.11 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 84
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 563564DEST_PATH_IMAGE221
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率23%)，例外为在步骤1中使用[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酸二盐酸盐代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 700.6 (M+H)+, 2.03 min (方法6)。 1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 5.30 (dd, J=1.7, 6.0 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.93-3.89 (m, 2 H), 3.42 (br. s., 2 H), 3.30-3.25 (m, 2 H), 3.22 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 2.97 (br. s., 3 H), 2.68-2.60 (m, 1 H), 2.55-2.47 (m, 1 H), 2.44 (dd, J=8.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.91-1.77 (m, 2 H), 1.75 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.72-1.68 (m, 1 H), 1.62-1.31 (m, 11 H), 1.30-1.24 (m, 1 H), 1.15 (d, J=13.1 Hz, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 85
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 551111DEST_PATH_IMAGE222
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率34%)，例外为在步骤1中使用2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 684.6 (M+H)+, 2.35 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 5.29 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.27-3.14 (m, 5 H), 2.96 (br. s., 3 H), 2.64 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.55-2.38 (m, 2 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.92-1.76 (m, 2 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70-1.67 (m, 1 H), 1.61-1.41 (m, 9 H), 1.37 (t, J=7.3 Hz, 4 H), 1.35-1.31 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H), 1.18-1.12 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 86
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 775419DEST_PATH_IMAGE223
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率38%)，例外为在步骤1中使用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘胺酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 659.6 (M+H)+, 2.41 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.96 (br. s., 2 H), 3.73 (t, J=4.7 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.40 (br. s., 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.73-2.61 (m, 2 H), 2.36 (dd, J=8.4, 12.1 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=6.1, 17.1 Hz, 1 H), 1.88 (t, J=11.6 Hz, 2 H), 1.77 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70-1.65 (m, 1 H), 1.58-1.30 (m, 11 H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 1.18-1.10 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H)。
实施例 87
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 102495DEST_PATH_IMAGE224
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率22%)，例外为在步骤1中使用2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 714.6 (M+H)+, 2.59 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.91 (d, J=8.2 Hz, 4 H), 7.67 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.86-4.75 (m, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.50 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 2 H), 1.97 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.93-1.83 (m, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.60-1.52 (m, 2 H), 1.50-1.37 (m, 4 H), 1.37-1.27 (m, 7 H), 1.26-1.19 (m, 1 H), 1.16-1.11 (m, 1 H), 1.00 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1 H), 0.90 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H), 0.79 (s, 3 H), 0.61 (s, 3 H), 0.49 (dd, J=4.3, 13.1 Hz, 1 H)。
实施例 88
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 183584DEST_PATH_IMAGE225
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率36%)，例外为在步骤1中使用1H-1,2,3-三唑-1-乙酸盐酸盐代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 639.5 (M+H)+, 2.04 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.94 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.75 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 2.63-2.57 (m, 1 H), 2.57-2.50 (m, 1 H), 2.37 (dd, J=8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.94-1.83 (m, 1 H), 1.78-1.72 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.69-1.64 (m, 1 H), 1.58-1.39 (m, 8 H), 1.38-1.29 (m, 3 H), 1.24 (dd, J=3.7, 10.4 Hz, 1 H), 1.15-1.06 (m, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例 89
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 596111DEST_PATH_IMAGE226
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率60%)，例外为在步骤1中使用咪唑-1-基乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 638.5 (M+H)+, 2.05 min (方法6)。1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=8.88 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.47 (ddd, J=1.6, 1.8, 9.7 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33-5.25 (m, 1 H), 5.02 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 4.78 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 2.72 (dt, J=5.3, 11.0 Hz, 1 H), 2.66-2.57 (m, 1 H), 2.33 (dd, J=8.2, 12.7 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.3, 17.1 Hz, 1 H), 2.00-1.88 (m, 2 H), 1.80 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71-1.67 (m, 1 H), 1.60-1.32 (m, 11 H), 1.30-1.22 (m, 1 H), 1.19-1.13 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 2 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
实施例 90
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-吲哚-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 624110DEST_PATH_IMAGE227
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率31%)，例外为在步骤1中使用2-(1H-吲哚-1-基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 687.6 (M+H)+, 2.60 min (方法6)。1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.24-7.16 (m, 4 H), 6.71 (dd, J=0.8, 3.3 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J=1.6, 6.1 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.44 (s, 1 H), 4.33 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 2.48 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 2.08 (dd, J=6.4, 17.2 Hz, 1 H), 1.64 (d, J=16.6 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.39 (br. s., 3 H), 1.37-1.23 (m, 6 H), 1.23-1.13 (m, 4 H), 1.04 (br. s., 1 H), 1.00 (s, 4 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H)。
实施例 91( 异构体 1) 和实施例 92( 异构体 2)
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)苯基乙酰基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 805692DEST_PATH_IMAGE228
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率分别为21%和11%)，例外为在步骤1中使用2-(1,1-二氧代-1-λ-6-4-硫氮杂环己烷-4-基)-2-苯基乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。通过反相制备型HPLC分离该反应中所形成的两种异构体。
异构体1：LCMS: m/e 781.6 (M+H)+, 2.21 min (方法6)。1H NMR (400 MHz,1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.49-7.44 (m, 2 H), 7.43-7.36 (m, 3 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=1.6, 6.1 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.19-3.13 (m, 4 H), 3.12-3.01 (m, 4 H), 2.57-2.48 (m, 2 H), 2.40 (dd, J=8.0, 11.8 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=6.3, 17.1 Hz, 1 H), 1.76 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.66 (d, J=11.0 Hz, 3 H), 1.50 (d, J=16.3 Hz, 3 H), 1.46-1.38 (m, 3 H), 1.38-1.09 (m, 9 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H)。
异构体2：LCMS: m/e 781.6 (M+H)+, 2.22 min (方法6)。1H NMR (400 MHz,1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.49-7.44 (m, 2 H), 7.43-7.34 (m, 3 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 5.30 (dd, J=1.6, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 3.25-2.99 (m, 8 H), 2.65-2.57 (m, 1 H), 2.42 (dt, J=5.6, 10.9 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J=8.3, 12.5 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J=6.4, 16.9 Hz, 1 H), 1.85-1.72 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.61-1.23 (m, 14 H), 1.10 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 93
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-氧代丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 323261DEST_PATH_IMAGE229
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率44%)，例外为在步骤1中使用2-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-丙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 719.5 (M+H)+, 2.03 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.66 (br. s., 1 H), 3.48-3.39 (m, 1 H), 3.28-3.11 (m, 8 H), 2.69-2.55 (m, 1 H), 2.50-2.34 (m, 2 H), 2.13 (dd, J=6.1, 17.1 Hz, 1 H), 1.80 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 1.72 (s, 6 H), 1.59-1.44 (m, 8 H), 1.43-1.36 (m, 2 H), 1.33 (dd, J=6.9, 14.8 Hz, 4 H), 1.25 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 1.15 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 6 H)。
实施例 94
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 957505DEST_PATH_IMAGE230
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 523615DEST_PATH_IMAGE231
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-溴乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(129 mg，0.194 mmol)在THF(3 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.338 mL，1.941 mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(126 mg，0.970 mmol)。在160℃下搅拌反应混合物5小时。浓缩混合物，且将粗残余物溶解于THF(1.5 mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法3加以纯化，获得棕色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(28.8 mg，0.043 mmol，21.9%产率)。LC/MS: m/e 677.5 (M+H)+, 2.93 min (方法6)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐。
Figure 825284DEST_PATH_IMAGE232
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(28.8 mg，0.043 mmol)在THF(体积：3 mL)中的溶液中添加0.753 M LiOH·H2O水溶液(0.340 mL，0.170 mmol)。将反应物加热至75℃后维持6小时，接着浓缩成棕色粘稠油状物。将粗残余物溶解于THF(1.3 mL)和0.2 mL 1 N HCl中，过滤并通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法3加以纯化，获得淡黄色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(17.6 mg，0.022 mmol，52.7%产率)。LCMS: m/e 663.7 (M+H)+, 2.22 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3: 甲醇 -d4 ) δ 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.88 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.39 (dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.67 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.58-1.39 (m, 8H), 1.39-1.29 (m, 3H), 1.23 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J=13.7 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (br. s., 3H), 0.91 (br. s., 3H)。
实施例 95
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 15219DEST_PATH_IMAGE233
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率14%)，例外为在步骤1中使用2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 655.5 (M+H)+, 1.99 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 5.29 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.97-3.85 (m, 2 H), 3.58-3.51 (m, 2 H), 2.65-2.54 (m, 2 H), 2.47 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.38 (dd, J=8.4, 12.5 Hz, 1 H), 2.17-2.07 (m, 3 H), 1.95-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.74 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.68-1.62 (m, 1 H), 1.60-1.43 (m, 8 H), 1.42-1.22 (m, 6 H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例 96
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 136759DEST_PATH_IMAGE234
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率22%)，例外为在步骤1中使用(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 698.6 (M+H)+, 2.64 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.37 (br. s., 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.34-6.03 (m, 1 H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 4.70 (br. s., 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 3.84-3.55 (m, 8 H), 3.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.64 (d, J=13.1 Hz, 2 H), 2.39 (dd, J=8.1, 11.4 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.96-1.84 (m, 2 H), 1.79 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 1.76-1.65 (m, 5 H), 1.59-1.40 (m, 14 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 4 H), 1.29-1.21 (m, 1 H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 1.10 (br. s., 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 2 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H)。
实施例 97
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 506560DEST_PATH_IMAGE235
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率40%)，例外为在步骤1中使用吗啉-4-基-乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 657.6 (M+H)+, 2.20 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.91 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 4.12-3.79 (m, 6 H), 3.57-3.40 (m, 2 H), 3.22-3.11 (m, 1 H), 2.74 (br. s., 1 H), 2.65 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.42-2.29 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=6.1, 17.1 Hz, 1 H), 2.03-1.85 (m, 2 H), 1.79 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.60-1.30 (m, 12 H), 1.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 1.14 (br. s., 1 H), 1.10 (br. s., 4 H), 1.02 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H), 0.92 (br. s., 3 H)。
实施例 98
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-硫代吗啉代乙酰氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 662735DEST_PATH_IMAGE236
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率44%)，例外为在步骤1中使用2-硫代吗啉代乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 671.8 (M-H)-, 2.37 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.79-3.63 (m, 2 H), 3.58 (td, J=6.5, 12.9 Hz, 1 H), 3.47-3.35 (m, 3 H), 2.95 (br. s., 4 H), 2.68-2.57 (m, 2 H), 2.37 (dd, J=8.4, 12.4 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.92-1.82 (m, 2 H), 1.81-1.76 (m, 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69-1.64 (m, 1 H), 1.60-1.31 (m, 12 H), 1.30-1.22 (m, 1 H), 1.19-1.11 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H)。
实施例 99
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-环己基-2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-氧代丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 522107DEST_PATH_IMAGE237
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率23%)，例外为在步骤1中使用3-环己基-2-(1,1-二氧代-1λ-6,4-硫氮杂环己烷-4-基)丙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 801.6 (M+H)+, 2.43 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.58 (td, J=6.6, 13.4 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J=5.0, 9.6 Hz, 1 H), 3.30-3.25 (m, 3 H), 3.24-3.15 (m, 2 H), 3.14-3.06 (m, 2 H), 2.68 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.56 (dt, J=5.6, 11.1 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J=8.4, 12.7 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.92-1.75 (m, 5 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70-1.64 (m, 4 H), 1.61-1.40 (m, 10 H), 1.40-1.29 (m, 3 H), 1.28-1.11 (m, 7 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.97 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H)。
实施例 100
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-3a-[[[甲基(四氢-1,1-二氧化-3-噻吩基)氨基]乙酰基]氨基]-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 130942DEST_PATH_IMAGE238
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率17%)，例外为在步骤1中使用N-(1,1-二氧化四氢-3-噻吩基)-N-甲基甘胺酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 719.5 (M+H)+, 2.00 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 3.80 (br. s., 1 H), 3.40 (dd, J=7.6, 13.4 Hz, 1 H), 3.30-3.05 (m, 4 H), 2.60 (br. s., 1 H), 2.57 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 2.55-2.41 (m, 3 H), 2.23 (quin, J=10.6 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.1, 17.1 Hz, 1 H), 1.91-1.76 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70 (br. s., 1 H), 1.60-1.29 (m, 12 H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 1.21-1.11 (m, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (br. s., 3 H)。
实施例 101
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基苯甲酸。
Figure 38856DEST_PATH_IMAGE239
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率39%)，例外为在步骤1中使用3-(1,1-二氧代-1λ-6,4-硫氮杂环己烷-4-基)-3-(2-噻吩基)丙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 801.6 (M+H)+, 2.16 min (方法6)。1H NMR (500 MHz,1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.36-7.28 (m, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.05-6.91 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.60-4.52 (m, 2 H), 3.18-3.05 (m, 6 H), 3.04-2.93 (m, 2 H), 2.91-2.72 (m, 2 H), 2.68-2.49 (m, 2 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.27 (dd, J=8.5, 11.9 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=4.9, 17.1 Hz, 1 H), 1.93-1.72 (m, 3 H), 1.69 (d, J=7.9 Hz, 3 H), 1.64 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 1.61-1.38 (m, 8 H), 1.37-1.19 (m, 5 H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.11 (br. s., 15 H), 1.10 (br. s., 2 H), 1.02 (br. s., 1 H), 1.01 (br. s., 2 H), 1.01 (br. s., 1 H), 1.00 (br. s., 2 H), 0.95 (br. s., 1 H), 0.95 (br. s., 2 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例 102
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡嗪-2-基)乙酰氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 49537DEST_PATH_IMAGE240
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率14%)，例外为在步骤1中使用2-吡嗪乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 650.6 (M+H)+, 2.12 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=8.68-8.50 (m, 3 H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 3 H), 5.29 (dd, J=1.7, 6.0 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.79 (q, J=14.3 Hz, 2 H), 2.66-2.53 (m, 2 H), 2.42-2.31 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.91-1.74 (m, 3 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 2 H), 1.67 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 1.57-1.18 (m, 13 H), 1.17-1.02 (m, 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (br. s., 3 H), 0.92 (br. s., 3 H)。
实施例 103
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 17493DEST_PATH_IMAGE241
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率33%)，例外为在步骤1中使用1-H-四唑-1-乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 638.7 (M-H)-, 1.98 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=9.10 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 4.78 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 2.71 (dt, J=5.2, 11.1 Hz, 1 H), 2.64-2.56 (m, 1 H), 2.34 (dd, J=8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.00-1.86 (m, 2 H), 1.80 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71-1.66 (m, 1 H), 1.62-1.30 (m, 11 H), 1.29-1.22 (m, 1 H), 1.20-1.14 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.10 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 1.03 (s, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 104
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(7-氯-2-氧代-2,4-二氢-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 175942DEST_PATH_IMAGE242
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率36%)，例外为在步骤1中使用2-(6-氯-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 653.5 (M+H)+, 2.29 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 7.01-6.97 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 4.66 (br. s., 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.57-4.50 (m, 1 H), 2.65-2.57 (m, 1 H), 2.51-2.34 (m, 2 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.96-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.69-1.64 (m, 1 H), 1.63-1.55 (m, 2 H), 1.54-1.45 (m, 4 H), 1.45-1.30 (m, 5 H), 1.30-1.23 (m, 1 H), 1.18-1.12 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 105
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率29%)，例外为在步骤1中使用2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 657.5 (M+H)+, 1.97 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.43 (dt, J=1.7, 8.2 Hz, 2 H), 3.98-3.84 (m, 2 H), 3.74 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 2.69-2.56 (m, 2 H), 2.40 (dd, J=8.1, 12.4 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.98-1.81 (m, 2 H), 1.81-1.75 (m, 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.70-1.65 (m, 1 H), 1.61-1.43 (m, 7 H), 1.42-1.29 (m, 4 H), 1.29-1.21 (m, 2 H), 1.16-1.12 (m, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 106
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羟基乙基氨基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 752734DEST_PATH_IMAGE244
标题化合物在上文所述的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸制备期间以副产物形式制备，产率为14%。LCMS: m/e 631.5 (M+H)+, 1.94 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.87-3.75 (m, 4 H), 3.17-3.12 (m, 2 H), 2.73-2.62 (m, 2 H), 2.37 (dd, J=8.4, 12.1 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.79 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71-1.66 (m, 1 H), 1.58-1.47 (m, 6 H), 1.47-1.32 (m, 5 H), 1.30-1.23 (m, 1 H), 1.16-1.11 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
实施例 107
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 891591DEST_PATH_IMAGE245
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率30%)，例外为在步骤1中使用(S)-(+)-2-氧代-4-苯基-3-噁唑烷乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 733.5 (M+H)+, 2.25 min (方法6)。1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.47-7.39 (m, 3 H), 7.37-7.32 (m, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 5.28 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.04 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 4.75 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.25-4.19 (m, 1 H), 4.04 (d, J=16.3 Hz, 1 H), 3.40 (d, J=16.3 Hz, 1 H), 2.65-2.59 (m, 1 H), 2.47 (dt, J=4.8, 11.0 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J=8.2, 11.7 Hz, 1 H), 2.11 (dd, J=6.3, 17.1 Hz, 1 H), 1.84-1.70 (m, 4 H), 1.69 (s, 3 H), 1.66-1.59 (m, 1 H), 1.58-1.40 (m, 7 H), 1.39-1.22 (m, 6 H), 1.09 (br. s., 1 H), 1.07 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
实施例 108
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 537336DEST_PATH_IMAGE246
标题化合物在上文所述的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸制备期间以副产物形式制备，产率为8%。LCMS: m/e 707.5 (M+H)+, 2.18 min (方法6)。1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.49-7.45 (m, 3 H), 7.45-7.40 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 2 H), 4.35 (dd, J=4.9, 7.7 Hz, 1 H), 4.04-3.90 (m, 2 H), 3.72-3.55 (m, 2 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.36 (dd, J=8.5, 12.0 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=6.4, 17.2 Hz, 1 H), 1.91-1.75 (m, 2 H), 1.73 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.65-1.60 (m, 1 H), 1.50-1.37 (m, 6 H), 1.37-1.19 (m, 7 H), 1.07 (d, J=18.6 Hz, 3 H), 0.99 (s, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
实施例 109
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 52631DEST_PATH_IMAGE247
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率34%)，例外为在步骤1中使用(S)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 770.6 (M+H)+, 2.07 min (方法6)。1H NMR (400 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.83-6.60 (m, 1 H), 5.29 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.32-4.16 (m, 1 H), 4.07-3.84 (m, 2 H), 3.44 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.70-2.56 (m, 2 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.43-2.31 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=6.3, 17.1 Hz, 1 H), 2.08-1.95 (m, 1 H), 1.94-1.82 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.68-1.62 (m, 1 H), 1.61-1.48 (m, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 1.43-1.22 (m, 6 H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.10 (d, J=3.8 Hz, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
实施例 110( 异构体 1) 和实施例 111( 异构体 2)
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 772325DEST_PATH_IMAGE248
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率各自为9%)，例外为在步骤1中使用2-(1,1-二氧代-1-λ-6,4-硫氮杂环己烷-4-基)3-甲基丁酸（91mg,0.388mmol）代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。通过反相制备型HPLC分离该反应中所形成的两种异构体。
异构体1：LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.23 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 3.31-3.23 (m, 2 H), 3.16-3.07 (m, 4 H), 3.06-2.97 (m, 2 H), 2.84 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.63 (dt, J=5.5, 11.1 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J=8.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.03 (qd, J=6.5, 16.9 Hz, 1 H), 1.91-1.81 (m, 2 H), 1.78 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.68 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 1.62 (dd, J=3.4, 13.4 Hz, 1 H), 1.57 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 1.51 (br. s., 3 H), 1.47 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 1.44-1.28 (m, 5 H), 1.28-1.23 (m, 2 H), 1.18 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 1.11 (dd, J=4.0, 12.8 Hz, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 4 H), 0.99 (s, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。
异构体2：LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.29 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.77-3.72 (m, 1 H), 3.23-3.14 (m, 2 H), 3.13-3.06 (m, 4 H), 3.05-2.99 (m, 2 H), 2.80 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.74-2.67 (m, 1 H), 2.61 (dt, J=5.3, 11.1 Hz, 1 H), 2.49 (dd, J=8.4, 12.7 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.08-2.01 (m, 1 H), 1.99-1.91 (m, 1 H), 1.88 (ddd, J=3.1, 3.3, 6.8 Hz, 1 H), 1.86-1.82 (m, 1 H), 1.78 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 1.67-1.63 (m, 1 H), 1.61-1.53 (m, 2 H), 1.51 (br. s., 1 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.47-1.41 (m, 2 H), 1.12 (dd, J=3.4, 13.4 Hz, 2 H), 1.07 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例 112
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-3a-[[3-甲基-1-氧代-2-[(四氢-1,1-二氧化-3-噻吩基)氨基]丁基]氨基]-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 82084DEST_PATH_IMAGE249
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率30%)，例外为在步骤1中使用2-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基-氨基)-3-甲基丁酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.09 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 3.73 (ddd, J=6.6, 6.7, 9.3 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J=7.2, 13.3 Hz, 1 H), 3.41 (dt, J=4.1, 8.6 Hz, 1 H), 3.27 (br. s., 1 H), 3.17-3.07 (m, 1 H), 2.75-2.63 (m, 2 H), 2.59 (dd, J=7.2, 13.0 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J=8.5, 12.2 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=8.9, 12.8 Hz, 1 H), 2.25-2.16 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.91-1.76 (m, 3 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.58-1.47 (m, 6 H), 1.46-1.35 (m, 4 H), 1.35-1.28 (m, 1 H), 1.25 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 1.18-1.12 (m, 2 H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.93 (br. s., 3 H)。
实施例 113
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 737098DEST_PATH_IMAGE250
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率17%)，例外为在步骤1中使用1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 705.5 (M+H)+, 2.04 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 5.29 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J=3.1, 8.8 Hz, 1 H), 3.60 (ddd, J=3.5, 7.0, 10.2 Hz, 1 H), 3.40 (dt, J=6.4, 9.6 Hz, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.62-2.52 (m, 2 H), 2.42 (dd, J=8.2, 11.6 Hz, 1 H), 2.31 (dddd, J=3.2, 3.4, 6.4, 9.7 Hz, 1 H), 2.21-2.16 (m, 1 H), 2.16-2.10 (m, 1 H), 2.03 (tdd, J=3.2, 6.6, 13.0 Hz, 1 H), 1.99-1.89 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 1 H), 1.75-1.72 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 1 H), 1.58-1.46 (m, 6 H), 1.46-1.29 (m, 5 H), 1.28-1.22 (m, 1 H), 1.14 (d, J=13.1 Hz, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H)。
实施例 114
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 790504DEST_PATH_IMAGE251
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率29%)，例外为在步骤1中使用(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 763.5 (M+H)+, 2.55 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.46 (br. s., 1 H), 5.29 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 4.50 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.72 (td, J=6.7, 13.4 Hz, 1 H), 2.84 (br. s., 1 H), 2.55 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.51-2.37 (m, 2 H), 2.12 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.96 (br. s., 1 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.70 (s, 4 H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.56 (br. s., 9 H), 1.53-1.45 (m, 5 H), 1.45-1.37 (m, 3 H), 1.36-1.29 (m, 2 H), 1.28-1.23 (m, 1 H), 1.17-1.09 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例 115
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(噻吩-2-磺酰胺基)乙酰氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 630284DEST_PATH_IMAGE252
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率31%)，例外为在步骤1中使用2-(噻吩-2-磺酰胺基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 733.6 (M+H)+, 2.06 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.73 (dd, J=1.4, 5.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.58-3.45 (m, 2 H), 2.63-2.57 (m, 1 H), 2.56-2.50 (m, 1 H), 2.42 (dd, J=8.2, 12.2 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 1.98-1.88 (m, 1 H), 1.87-1.76 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70-1.66 (m, 1 H), 1.63-1.53 (m, 3 H), 1.53-1.46 (m, 4 H), 1.45-1.37 (m, 3 H), 1.37-1.30 (m, 2 H), 1.28-1.22 (m, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
实施例 116
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-3a-[[1-氧代-2-[(四氢-1,1-二氧化-3-噻吩基)氨基]丁基]氨基]-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 173261DEST_PATH_IMAGE253
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率19%)，例外为在步骤1中使用2-(1,1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基-氨基)-丁酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 733.6 (M+H)+, 2.00 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.38 (br. s., 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.77 (br. s., 1 H), 3.51-3.36 (m, 2 H), 3.22-3.09 (m, 2 H), 2.65 (d, J=15.9 Hz, 3 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.4 Hz, 1 H), 1.96-1.77 (m, 5 H), 1.73 (br. s., 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.72-1.67 (m, 1 H), 1.61-1.52 (m, 2 H), 1.50 (d, J=2.1 Hz, 3 H), 1.48-1.30 (m, 6 H), 1.29-1.23 (m, 1 H), 1.22-1.14 (m, 2 H), 1.12 (s, 2 H), 1.09 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 1.08-1.05 (m, 1 H), 1.04 (d, J=1.8 Hz, 4 H), 1.03 (d, J=4.0 Hz, 4 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
实施例 117
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-3a-[[(四氢-1,1-二氧化-2H-1,2-噻嗪-2-基)乙酰基]氨基]-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 731281DEST_PATH_IMAGE254
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率13%)，例外为在步骤1中使用(1,1-二氧代-1,6-[1,2]硫氮杂环己烷-2-基)乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐。LCMS: m/e 705.5 (M+H)+, 2.01 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.92 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.83-3.72 (m, 2 H), 3.63-3.46 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 3.21-3.11 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 1 H), 2.53-2.50 (m, 1 H), 2.49-2.41 (m, 1 H), 2.32-2.23 (m, 2 H), 2.13 (dd, J=6.6, 17.2 Hz, 1 H), 1.99-1.87 (m, 1 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.77-1.73 (m, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71-1.67 (m, 1 H), 1.62-1.51 (m, 3 H), 1.48 (d, J=5.2 Hz, 3 H), 1.46-1.31 (m, 5 H), 1.28-1.23 (m, 1 H), 1.14 (d, J=13.4 Hz, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例 118
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 322800DEST_PATH_IMAGE255
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-溴乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 17086DEST_PATH_IMAGE256
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(403 mg，0.694 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.484 mL，2.78 mmol)、溴乙酸(106 mg，0.764 mmol)和六氟磷(V)酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-β]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(317 mg，0.833 mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。接着，浓缩反应物且将粗残余物溶解于THF(3.0 mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC使用HPLC方法3加以纯化，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-溴乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(148.9 mg，0.224 mmol，32.3%产率)。LCMS: m/e 664.6 (M+H)+, 2.41 min (方法6)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 934227DEST_PATH_IMAGE257
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-溴乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.045 mmol)在THF(3 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.039 mL，0.226 mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(21.34 mg，0.135 mmol)。在80℃下搅拌反应混合物18小时。再添加N,N-二异丙基乙胺(0.078 mL，0.452 mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(40 mg，0.354 mmol)，且在微波中将混合物加热至150℃后维持7.5小时。将混合物浓缩成棕色粘稠油状物。将粗残余物溶解于THF(1.5 mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC使用HPLC方法3加以纯化，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(13.1 mg，0.016 mmol，35.4%产率)。LCMS: m/e 705.6 (M+H)+, 2.95 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ=7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.90-7.80 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.31 (dd, J=1.4, 6.0 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.72-3.61 (m, 3 H), 3.51-3.41 (m, 5 H), 2.83 (d, J=2.7 Hz, 2 H), 2.63 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.56 (dt, J=5.3, 10.9 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J=8.2, 12.8 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.91-1.81 (m, 1 H), 1.79-1.73 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70-1.64 (m, 1 H), 1.54-1.40 (m, 7 H), 1.39-1.26 (m, 3 H), 1.26-1.21 (m, 1 H), 1.18-1.09 (m, 2 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
步骤3. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 776281DEST_PATH_IMAGE258
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(13.1 mg，0.019 mmol）在THF(3 mL)中的溶液中添加0.753 M LiOH·H2O水溶液(0.149 mL，0.074 mmol)。将反应物加热至75℃后维持6小时。将反应物浓缩成棕色粘稠油状物，且通过反相制备型HPLC使用HPLC方法3纯化粗物质，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(9.4 mg，0.012 mmol，62.8%产率)。LCMS: m/e 691.6 (M+H)+, 2.34 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.71-3.58 (m, 2 H), 3.24 (br. s., 3 H), 2.67-2.61 (m, 1 H), 2.57 (dt, J=5.3, 11.1 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J=8.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.33-2.22 (m, 4 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.95-1.83 (m, 1 H), 1.81 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.71-1.67 (m, 1 H), 1.59-1.43 (m, 8 H), 1.42-1.31 (m, 3 H), 1.29-1.23 (m, 1 H), 1.18-1.12 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (br. s., 3 H)。
实施例 119
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 171490DEST_PATH_IMAGE259
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率38%)，例外为在步骤2中使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替4,4-二氟哌啶盐酸盐。LCMS: m/e 677.5 (M+H)+, 2.26 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeO D) δ=7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.59-3.44 (m, 2 H), 3.43-3.36 (m, 1 H), 3.31-3.20 (m, 2 H), 2.63-2.55 (m, 1 H), 2.55-2.47 (m, 3 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.94-1.83 (m, 1 H), 1.81-1.76 (m, 2 H), 1.76-1.73 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70-1.65 (m, 1 H), 1.57-1.46 (m, 6 H), 1.46-1.40 (m, 2 H), 1.39-1.31 (m, 2 H), 1.26 (dd, J=2.7, 10.7 Hz, 1 H), 1.19-1.10 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
用于并行合成C-17酰胺的一般程序：
Figure 985862DEST_PATH_IMAGE260
。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.990 g，1.7 mmol)和DIPEA(1.10 g，8.52 mmol）在DCE(13 mL)中的储备溶液。制备HATU(1.94 g，5.11 mmol）在DCE(13 mL)中的储备溶液。称取各种羧酸(0.393 mmol)置于16×100 mm威顿小瓶(Wheaton vial)中，向其中添加1 mL HATU储备溶液。将这些小瓶封盖且在室温下振荡10分钟，接着向各小瓶中添加1 mL 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐/DIPEA储备溶液。将这些小瓶封盖且在室温下振荡18小时。将样品浓缩。制备单水合氢氧化锂(0.286 g，6.81 mmol）在水(6.50 mL)中的储备溶液。向各反应小瓶中添加2.5 mL THF和0.5 mL氢氧化锂储备溶液。将这些小瓶封盖且在75℃下搅拌反应物18小时。再添加0.5 mL氢氧化锂储备溶液且在75℃下再搅拌48小时。将样品浓缩，再溶解于少量的THF与甲醇混合物中，过滤并通过反相制备型HPLC加以纯化。
实施例 120
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-3a-[(3-吡啶基乙酰基)氨基]-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 870642DEST_PATH_IMAGE261
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用吡啶基乙酸盐酸盐作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 649.6 (M+H)+, 4.09 min (方法3)。
实施例 121
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-3-基氧基)乙酰氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用3-吡啶氧基乙酸作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 665.6 (M+H)+, 4.37 min (方法3)。
实施例 122
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 336575DEST_PATH_IMAGE263
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用哌啶-1-基乙酸盐酸盐作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 655.7 (M+H)+, 4.68 min (方法3)。
实施例 123
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二异丙基氨基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 5454DEST_PATH_IMAGE264
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用二异丙基氨基乙酸作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 671.7 (M+H)+, 4.99 min (方法3)。1H NMR (599MHz, <DMSO_CDCl3 >) δ=8.45-8.37 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.69-7.65 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2 H), 5.31-5.24 (m, 1 H), 4.79-4.73 (m, 1 H), 4.67-4.62 (m, 1 H), 3.95 (br. s., 2 H), 3.66 (d, J=5.9 Hz, 3 H), 2.94 (s, 1 H), 2.78 (s, 1 H), 2.74 (br. s., 1 H), 2.63 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 2.30 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.2, 16.7 Hz, 1 H), 2.07-1.98 (m, 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 4 H), 1.69-1.61 (m, 1 H), 1.52-1.41 (m, 8 H), 1.36-1.33 (m, 3 H), 1.33-1.31 (m, 2 H), 1.30-1.28 (m, 3 H), 1.28-1.25 (m, 3 H), 1.09 (s, 6 H), 1.01 (s, 6 H), 0.93 (br. s., 6 H)。
实施例 124
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 562599DEST_PATH_IMAGE265
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用(2-甲基哌啶-1-基)乙酸作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 669.7 (M+H)+, 4.73 min (方法3)。
实施例 125
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-氟苯基氨基)乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 316929DEST_PATH_IMAGE266
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用(4-氟苯基氨基)乙酸作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 681.7 (M+H)+, 6.62 min (方法3)。
实施例 126
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(嘧啶-2-基)乙酰氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 53941DEST_PATH_IMAGE267
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用2-嘧啶乙酸作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 650.6 (M+H)+, 5.57 min (方法3)。1H NMR (599 MHz, <DMSO_CDCl3>) δ=8.78 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.82 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 2.77-2.72 (m, 1 H), 2.63 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 2.40-2.32 (m, 1 H), 2.16-2.04 (m, 1 H), 2.00-1.81 (m, 2 H), 1.73 (br. s., 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.67-1.52 (m, 4 H), 1.50-1.39 (m, 7 H), 1.36-1.20 (m, 7 H), 0.99 (br. s., 6 H), 0.98 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H), 0.93 (br. s., 3 H)。
实施例 127
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用2-吡啶基乙酸盐酸盐作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 649.6 (M+H)+, 4.23 min (方法3)。
实施例 128
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-3-基)乙酰氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于并行合成C-17酰胺所述的一般程序，使用3-吡啶基乙酸盐酸盐作为反应羧酸，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯来制备。LCMS: m/e 649.6 (M+H)+, 4.07 min (方法3)。1H NMR (599MHz, <DMSO_CDCl3>) δ=8.49 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 7.88 (s, 2 H), 7.33 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 5.28 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.86-4.81 (m, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 3.66 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.49 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 2.85-2.79 (m, 1 H), 2.60-2.56 (m, 1 H), 2.35-2.28 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=6.4, 17.0 Hz, 1 H), 2.06 (t, J=11.1 Hz, 1 H), 1.87-1.79 (m, 1 H), 1.73 (br. s., 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.61-1.50 (m, 2 H), 1.50-1.35 (m, 6 H), 1.37-1.27 (m, 3 H), 1.24 (d, J=9.4 Hz, 3 H), 1.13-1.05 (m, J=12.9 Hz, 1 H), 1.03-1.00 (m, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例 129
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙酰基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 311112DEST_PATH_IMAGE270
步骤1. 制备4-[(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧代-1,4-硫氮杂环己烷-4-基)乙酰基]氨基]-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-十四氢环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸甲酯。
用N2(气体)冲洗4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(152 mg，0.211 mmol）在THF(10 mL)中的溶液且添加氢氧化钯(44.5 mg，0.063 mmol)。用H2(气体)净化反应混合物，接着在H2(气体)氛围下搅拌。68小时后，用N2(气体)净化反应物，通过硅藻土过滤移除催化剂，且用DCM洗涤。将所得滤液浓缩成粘稠油状物，将其溶解于THF(2.0 mL)中，过滤并注入反相HPLC中以供使用HPLC方法5加以纯化，获得标题化合物(28.8 mg，0.040 mmol，18.89%产率；62.8%产率，基于所回收的起始物质)。LCMS: m/z 721.6 (M+H+)，保留时间2.655 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ=8.47 (br. s., 2 H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 5.32 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.58-3.52 (m, 4 H), 3.31-3.27 (m, 3 H), 2.65 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J=7.5, 12.7 Hz, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.98-1.86 (m, 1 H), 1.72 (d, J=15.9 Hz, 3 H), 1.62-1.52 (m, 3 H), 1.52-1.36 (m, 9 H), 1.34-1.23 (m, 3 H), 1.21-1.14 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (br. s., 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 0.95 (s, 6 H), 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3 H)。
步骤2. 制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙酰基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-[(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧代-1,4-硫氮杂环己烷-4-基)乙酰基]氨基]-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-十四氢环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(33 mg，0.040 mmol）在THF(体积：3 mL)中的溶液中添加0.753 M单水合氢氧化锂水溶液(0.316 mL，0.158 mmol)。将反应混合物加热至75℃。5.5小时后，将反应物浓缩至干燥。将粗残余物溶解于THF(1.2 mL)、MeOH(0.3 mL)和1 N HCl(0.2 mL)中。将溶液过滤并注入反相HPLC中以供使用HPLC方法3加以纯化，获得白色固体状的4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙酰基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(17.9 mg，0.021 mmol，54.1%产率)。LCMS: m/z 707.6 (M+H+)，保留时间2.030 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.93 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.31 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 3.26-3.22 (m, 5 H), 3.21-3.15 (m, 4 H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.37 (dd, J=6.7, 12.5 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.99-1.91 (m, 1 H), 1.80-1.70 (m, 4 H), 1.67-1.57 (m, 2 H), 1.57-1.45 (m, 9 H), 1.44-1.39 (m, 1 H), 1.39-1.26 (m, 3 H), 1.18-1.11 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3 H)。
实施例 130
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙酰基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 586236DEST_PATH_IMAGE271
步骤1. 制备4-[(1S,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧代-1,4-硫氮杂环己烷-4-基)乙酰基]氨基]-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-十六氢环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(51 mg，0.071 mmol）在THF(3 mL)中的溶液中添加钯/活性炭(10% Pd含量)(18 mg，0.017 mmol)。通过用H2(气体)向混合物中缓慢鼓泡30分钟来净化反应混合物，接着在H2(气体)氛围下搅拌混合物。24小时后，用N2(气体)净化反应混合物且再添加催化剂(36 mg，0.034 mmol)。在H2(气体)下再搅拌反应混合物24小时。接着用N2(气体)净化混合物，且过滤催化剂并用THF洗涤。浓缩滤液。通过制备型HPLC使用HPLC方法5纯化粗残余物，获得白色固体状的4-[(1S,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧代-1,4-硫氮杂环己烷-4-基)乙酰基]氨基]-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-十六氢环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(24.4 mg，0.029 mmol，41.1%产率)。LCMS: m/z 723.6 (M+H+)，保留时间2.648 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ=7.94 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.13 (br. s., 2 H), 7.05 (s, 1 H), 3.56-3.49 (m, 1 H), 3.48-3.39 (m, 5 H), 3.27-3.19 (m, 4 H), 2.66 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J=3.2, 13.3 Hz, 1 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.16-2.07 (m, 1 H), 1.96-1.90 (m, 1 H), 1.74-1.60 (m, 6 H), 1.59-1.51 (m, 2 H), 1.51-1.38 (m, 9 H), 1.37-1.31 (m, 2 H), 1.30-1.26 (m, 1 H), 1.21-1.10 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 1 H), 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.78 (s, 3 H), 0.72 (s, 3 H)。13C NMR (三氯甲烷 -d) δ ppm 167.7, 167.2, 149.5, 129.8, 129.4, 128.4, 128.3, 127.5, 65.9, 58.8, 57.3, 55.7, 51.8, 51.3, 49.9, 49.9, 48.2, 44.7, 41.9, 40.4, 40.3, 37.9, 37.4, 37.3, 34.5, 34.0, 29.4, 29.2, 28.1, 26.8, 26.2, 24.6, 22.6, 21.8, 20.4, 18.5, 17.4, 16.1, 15.6, 14.5, 14.1。
步骤2. 制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙酰基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-[(1S,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧代-1,4-硫氮杂环己烷-4-基)乙酰基]氨基]-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-十六氢环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸酯三氟乙酸盐(24.3 mg，0.029 mmol）在THF(3 mL)中的溶液中添加0.753 M单水合氢氧化锂水溶液(0.232 mL，0.116 mmol)。将反应混合物加热至75℃。5.5小时后，将反应混合物浓缩至干燥。将粗残余物溶解于THF(1.2 mL)、MeOH(0.3 mL)和1 N HCl(0.2 mL)中。过滤所得溶液且使用制备型HPLC方法3进行纯化，获得白色固体状的4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙酰基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(16.5 mg，0.020 mmol，69.1%产率)。LCMS: m/z 709.6 (M+H+)，保留时间2.072 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 甲醇 -d4 ) δ=7.91 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 3.25-3.20 (m, 6 H), 3.17 (d, J=5.5 Hz, 4 H), 2.65-2.59 (m, 1 H), 2.44 (dd, J=2.7, 13.1 Hz, 1 H), 2.37 (dd, J=7.0, 12.5 Hz, 1 H), 2.19-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 1.85 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.74 (dd, J=3.7, 7.9 Hz, 2 H), 1.71-1.60 (m, 3 H), 1.56-1.45 (m, 8 H), 1.44-1.37 (m, 4 H), 1.36-1.25 (m, 2 H), 1.16-1.09 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.78 (s, 3 H), 0.72 (s, 3 H)。
实施例 130-1
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羧基甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物在制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸的步骤2酯水解期间以副产物形式获得，产率为25%。LCMS: m/e 600.5 (M-H)-, 1.33 min (方法5)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ=8.02 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 3 H), 5.33 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 2.59 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 2.54 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.46 (dd, J=8.4, 11.7 Hz, 1 H), 2.18-2.11 (m, 1 H), 1.91 (ddd, J=3.1, 3.3, 6.8 Hz, 2 H), 1.83-1.75 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.62-1.34 (m, 12 H), 1.28 (s, 1 H), 1.27-1.12 (m, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.97 (br. s., 3 H), 0.96 (br. s., 3 H)。
实施例 130-2
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 627190DEST_PATH_IMAGE273
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 356112DEST_PATH_IMAGE274
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.302 g，0.555 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.580 mL，3.33 mmol）在DCM(5 mL)中的溶液混合物中添加六氟磷(V)酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(0.465 g，1.222 mmol)和1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(0.223 g，1.111 mmol)。在室温下搅拌反应混合物。18小时后，用DCM(20 mL)稀释反应物且添加硅胶(4 g)。将混合物浓缩至干燥且真空干燥成自由流动的粉末。将该物质装载于硅胶管柱(25 g滤筒)上，梯度为100%己烷至25% EtOAc/己烷，240 mL，在25% EtOAc/己烷保持，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(234 mg，0.309 mmol，55.6%产率)。LCMS: m/e 727.4 (M+H)+, 5.17 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 7.97-7.89 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.47 (br. s., 1H), 5.30 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.49 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.11 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.37 (d, J=3.4 Hz, 1H), 1.34 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.26 (dd, J=7.0, 3.1 Hz, 1H), 1.19-1.16 (m, 1H), 1.12 (br. s., 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.01-0.99 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 434926DEST_PATH_IMAGE275
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(101 mg，0.139 mmol）在THF(5 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(17.49 mg，0.417 mmol）在水(1.000 mL)中的溶液。在75℃下搅拌所得混合物。18小时后，浓缩反应混合物。将残余物再溶解于THF/MeOH中，添加硅胶(2 g)且将混合物浓缩至干燥。将所吸附的物质装载于硅胶管柱(25 g滤筒)上且用0% B(溶剂B=90:10 DCM:MeOH，A=100% DCM)至50% B洗脱(180 mL)，接着在50% B保持(900 mL)。由此获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(39 mg，0.054 mmol，38.6%产率)。LCMS: m/e 713.6 (M+H)+, 2.32 min (方法1)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3: 甲醇 -d4 ) δ 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.2 Hz, 3H), 6.62 (br. s., 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 2.61-2.36 (m, 3H), 2.13 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.71 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.26 (br. s., 9H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (br. s., 1H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H)。
实施例 130-3
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 932904DEST_PATH_IMAGE276
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(265 mg，0.457 mmol）在四氢呋喃(5 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.278 mL，1.598 mmol)、(1R,3S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酸(152 mg，0.548 mmol)(关于制备，参看J. Aguilera等人，Tetrahedron　Asymmetry　2008, 19, 302)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(226 mg，0.594 mmol)。将反应混合物加热至50℃。6小时后，用EtOAc(30 mL)稀释混合物且用1 N HCl(5 mL)洗涤。用EtOAc(25 mL)萃取水层。用5% NaHCO3、盐水洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到淡棕色粘稠油状物。将该物质溶解于DCM中，装载于硅胶管柱上且用97:3 DCM:MeOH洗脱，获得棕色发泡体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(335 mg，0.355 mmol，78%产率)。LC/MS: m/e 802.4 (M+H)+, 4.23 min (方法8)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.18-5.12 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.22 (m, 3H), 1.15 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 6H)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1R,3S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2,2-二甲基环丁烷甲酰氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(135 mg，0.168 mmol）在THF(5 mL)、MeOH(2 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(0.014 mL，0.504 mmol）在水(1 mL)中的溶液。在75℃下搅拌反应混合物。4小时后，将混合物浓缩成白色糊状物。将粗物质溶解于THF(1.75 mL)、MeOH(1 mL)和1 N HCl(0.25 mL)中且注入反相制备型HPLC中(使用HPLC方法11)且在真空烘箱中干燥，获得白色固体状的标题化合物(30.4 mg，0.035 mmol，21.09%产率)。LCMS: m/e 789.4 (M+H)+, 3.14 min (方法8)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.36 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.19-5.07 (m, 3H), 4.99 (br. s., 1H), 4.77 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.47-2.28 (m, 3H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J=8.1 Hz, 3H), 1.50 (br. s., 3H), 1.43 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.33 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 1.16 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 1.01 (br. s., 3H), 0.96 (s, 6H)。
第 4 部分：磺酰胺
实施例 131
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(吡啶-2-基甲基磺酰胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 766868DEST_PATH_IMAGE277
步骤1：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(吡啶-2-基甲基磺酰胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 717506DEST_PATH_IMAGE278
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.100 g，0.184 mmol)与吡啶-2-基甲磺酰氯三氟甲磺酸盐(0.189 g，0.552 mmol)合并。向混合物中添加无水1,4-二噁烷(1.5 mL)，接着添加DIPEA(0.095 g，0.736 mmol)。在室温下振荡混合物3小时。浓缩粗反应混合物，再溶解于MeOH与THF的混合物中，且通过反相制备型HPLC加以纯化。分离得到呈单三氟乙酸盐白色固体状的标题化合物(66 mg，44%产率)。LCMS: m/z 699 (M+H+)，保留时间3.03 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.93 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.01 (d, J=1.76 Hz, 6 H) 1.07-1.20 (m, 5 H) 1.21-1.28 (m, 1 H) 1.34-1.57 (m, 11 H) 1.63-1.78 (m, 6 H) 1.78-1.95 (m, 2 H) 1.95-2.05 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H) 2.31-2.41 (m, 1 H) 2.41-2.51 (m, 1 H) 2.61 (td, J=10.98, 4.64 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.56-4.59 (m, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.20 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 7.90 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.98 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 8.67 (br. s., 1 H)。
步骤2：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(吡啶-2-基甲基磺酰胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 600011DEST_PATH_IMAGE279
在具有PTFE内衬螺旋盖的1打兰(dram)小瓶中，合并4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(吡啶-2-基甲基磺酰胺基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.060 g，0.086 mmol)、单水合氢氧化锂(0.022 g，0.515 mmol)、1,4-二噁烷(0.8 mL)和水(0.4 mL)。将小瓶密封且随搅拌加热至75℃后维持7分钟。添加少量MeOH和THF以完全溶解所有固体，且过滤混合物并通过反相制备型HPLC加以纯化。纯化后，分离得到呈白色固体状的单三氟乙酸盐产物(56 mg，96%产率)。LCMS: m/z 685 (M+H+)，保留时间2.62 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 0.94 (s, 3 H) 0.95 (s, 3 H) 1.02 (d, J=2.14 Hz, 6 H) 1.09-1.20 (m, 5 H) 1.22-1.29 (m, 1 H) 1.29-1.40 (m, 1 H) 1.40-1.60 (m, 9 H) 1.65-1.80 (m, 6 H) 1.82-2.02 (m, 3 H) 2.13 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H) 2.33-2.41 (m, 1 H) 2.41-2.49 (m, 1 H) 2.64 (td, J=11.06, 4.73 Hz, 1 H) 4.64 (s, 3 H) 4.77 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.61-7.67 (m, 1 H) 7.80 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 8.11 (td, J=7.78, 1.53 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=3.97 Hz, 1 H)。
第 5 部分：胺
实施例 132
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟吡啶-4-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 952495DEST_PATH_IMAGE280
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟吡啶-4-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 455896DEST_PATH_IMAGE281
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(318 mg，0.548 mmol）在DCE(10 mL)中的溶液中添加冰乙酸(0.314 mL，5.48 mmol)、乙酸钠(67.4 mg，0.822 mmol)、2-氟吡啶-4-甲醛(206 mg，1.644 mmol)和4Å分子筛。将反应混合物加热至65℃后维持18小时。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(581 mg，2.74 mmol)且将所得混合物加热至65℃后维持7.5小时，接着混合物在室温下搁置48小时。用DCM(50 mL)稀释反应物，且用饱和NaHCO3(20 mL)洗涤。用DCM(2×25 mL)萃取水层。所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得暗棕色残余物溶解于THF(3 mL)和MeOH(0.6 mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC使用HPLC方法3加以纯化，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟吡啶-4-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(218.4 mg，0.285 mmol，52.0%产率)。LCMS: m/e 653.4 (M+H)+, 2.69 min (方法6)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟吡啶-4-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 893830DEST_PATH_IMAGE282
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟吡啶-4-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(77.7 mg，0.101 mmol）在THF(3 mL)中的溶液中添加0.753 M LiOH·H2O水溶液(0.539 mL，0.405 mmol)。将反应混合物加热至75℃。4小时后，浓缩反应混合物。将粗残余物溶解于THF(1.5 mL)和MeOH(200 μL)中，过滤并通过反相制备型HPLC使用HPLC方法3加以纯化，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟吡啶-4-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(30.6 mg，0.037 mmol，36.1%产率)。LCMS: m/e 637.7 (M-H)-, 3.12 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=8.24 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.17 (br. s., 2 H), 2.78-2.69 (m, 1 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 2.09-2.01 (m, 2 H), 1.98 (dd, J=3.1, 11.9 Hz, 1 H), 1.96-1.88 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70-1.64 (m, 1 H), 1.63-1.40 (m, 10 H), 1.39-1.31 (m, 1 H), 1.31-1.23 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。13C NMR (1:1 CDCl3:MeOD) d ppm 15.3, 16.6, 17.4, 19.5, 20.6, 21.8, 22.2, 26.1, 27.6, 29.0, 29.5, 30.2, 33.9, 34.6, 37.2, 38.2, 38.4, 41.8, 42.8, 43.1, 45.7, 47.2, 49.7, 49.9, 50.3, 50.5, 53.9, 78.8, 123.1, 123.2, 124.9, 129.3, 129.7, 131.0, 147.4, 149.7, 164.0, 166.0, 170.1。
实施例 133
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((5-氟吡啶-2-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 314447DEST_PATH_IMAGE283
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟吡啶-4-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率47%)，例外为在步骤1中使用5-氟-2-甲酰吡啶代替2-氟吡啶-4-甲醛。LCMS: m/e 639.5 (M+H)+, 3.33 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=8.46 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.68 (dt, J=2.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=4.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.31 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.49 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 2.78 (dt, J=5.3, 10.9 Hz, 1 H), 2.22-2.06 (m, 5 H), 1.96 (dt, J=3.4, 12.2 Hz, 1 H), 1.89-1.82 (m, 1 H), 1.80 (d, J=10.7 Hz, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.74-1.66 (m, 2 H), 1.64-1.54 (m, 4 H), 1.53-1.47 (m, 2 H), 1.46-1.42 (m, 1 H), 1.41-1.37 (m, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.29 (dd, J=3.8, 9.9 Hz, 1 H), 1.24 (dd, J=4.1, 13.0 Hz, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
实施例 134
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物按照与关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟吡啶-4-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相同的程序，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备(产率42%)，例外为在步骤1中使用3-三氟甲基吡啶-2-甲醛代替2-氟吡啶-4-甲醛。LCMS: m/e 689.6 (M+H)+, 4.12 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ=8.83 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.72 (dd, J=5.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.31 (dd, J=1.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.44 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 2.80 (dt, J=5.5, 11.0 Hz, 1 H), 2.25-2.10 (m, 5 H), 2.02 (dt, J=3.5, 12.1 Hz, 1 H), 1.92-1.79 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.76-1.68 (m, 3 H), 1.64-1.54 (m, 4 H), 1.52-1.43 (m, 3 H), 1.40 (br. s., 1 H), 1.36 (s, 3 H), 1.32-1.22 (m, 2 H), 1.16-1.13 (m, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
实施例 135
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羟乙基磺酰基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(乙烯基磺酰基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
在100℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.055 mmol)、TEA(0.023 mL，0.165 mmol)和乙烯基磺酰基乙烯(19.5 mg，0.165 mmol）在EtOH(1 mL)中的混合物加热3小时。用水淬灭反应混合物，用DCM(3×2 mL)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得棕色油状的标题化合物(25 mg，68%)。LCMS: m/e 662.42 (M+H)+, 3.45 min (方法10)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羟乙基磺酰基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在78℃下，将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(乙烯基磺酰基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(25 mg，0.038 mmol)和氢氧化钠(0.189 mL，0.189 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。过滤反应混合物并通过制备型HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的标题化合物(14 mg，53%)。LCMS: m/e 666.39 (M+H)+, 2.48 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.31-4.01 (m, 3 H), 3.93-3.74 (m, 3 H), 3.68-3.41 (m, 2 H), 3.06-2.73 (m, 1 H), 2.48-1.26 (m, 22 H), 1.76 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 136
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 888014DEST_PATH_IMAGE286
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羟乙基磺酰基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用甲基磺酰基乙烯代替乙烯基磺酰基乙烯来制备。分离得到白色固体状的产物(6 mg，39%)。LCMS: m/e 636.37 (M+H)+, 2.53 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.44-5.33 (m, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.17-4.00 (m, 1 H), 3.93-3.69 (m, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.00-2.85 (m, 1 H), 2.40-1.26 (m, 22 H), 1.77 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 137
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 112322DEST_PATH_IMAGE287
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(600 mg，1.10 mmol)、4-(2-氯乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物(600 mg，2.56 mmol)(如WO 2002045652中所述而制备)、无水磷酸钾(3.00 g，14.1 mmol)和碘化钾(10 mg，0.060 mmol）在乙腈(50 mL)中的混合物置于150 mL AceGlass可再密封压力容器中。用氮气覆盖白色悬浮液。密封容器且升温至115℃至125℃后维持48小时。粗反应物经短硅胶床过滤且用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，且用乙酸乙酯和己烷(0至50%)洗脱、通过硅胶层析法加以纯化，得到无色发泡体状的标题化合物(566 mg，73%)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.22-2.99 (m, 9H), 2.79-2.55 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.99-1.02 (m, 20H), 1.72 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s., 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s., 3H)。LCMS: m/e 705.51 (M+H)+, 3.01 min (方法10)。
步骤2. 制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-苯甲酸。
在78℃下，将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(500 mg，0.709 mmol)和10 N氢氧化钠水溶液(1.42 mL，14.2 mmol）在二噁烷(10 mL)中的混合物加热3小时。过滤反应物并通过制备型HPLC纯化所得澄清溶液，获得白色固体状的标题化合物(200 mg，39%)。LCMS: m/e 691.59 (M+H)+, 2.53 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.45-5.34 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.55-3.40 (m, 1 H), 3.39-3.22 (m, 6 H), 3.22-3.11 (m, 4 H), 3.11-3.03 (m, 1 H), 3.04-2.94 (m, 1 H), 2.36-1.18 (m, 22 H), 1.76 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 138
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 173819DEST_PATH_IMAGE288
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(1.00 g，1.84 mmol）在DCE(5 mL)中添加2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.17 g，7.36 mmol)和四异丙氧基钛(0.700 mL，2.39 mmol)。搅拌反应混合物1小时，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.17 g，5.52 mmol)。搅拌反应混合物18小时。用碳酸氢钠淬灭反应混合物且用DCM(3×40 mL)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使用乙酸乙酯和己烷(20%至100%)作为洗脱剂、通过硅胶层析法纯化残余物，获得浅黄色油状的标题化合物(900 mg，71%)。LCMS: m/e 688.24 (M+H)+, 2.51 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羟乙基磺酰基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的水解法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(10 mg，0.015 mmol)作为起始物质来制备。分离得到呈白色固体状的标题化合物(4 mg，39%)。LCMS: m/e 673.45 (M+H)+, 2.65 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.51-5.32 (m, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.82-3.53 (m, 1 H), 3.53-3.24 (m, 3 H), 3.04-2.83 (m, 1 H), 2.37-1.15 (m, 22 H), 1.77 (s, 3 H), 1.53-1.49 (m, 9 H), 1.27 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 139
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 520486DEST_PATH_IMAGE289
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(900 mg，1.310 mmol）在二噁烷(1 mL)中的溶液中添加HCl(4 M，于二噁烷中)(4.26 mL，17.03 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物，获得棕色固体状的标题化合物(769 mg，100%)。LCMS: m/e 588.08 (M+H)+, 2.44 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羟乙基磺酰基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的水解法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(4 mg，0.006 mmol)作为起始物质来制备。分离得到呈白色固体状的标题化合物(2.4 mg，67%)。LCMS: m/e 573.2 (M+H)+, 2.39 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.80-3.68 (m, 3 H), 3.68-3.59 (m, 1 H), 2.97-2.80 (m, 1 H), 2.38-1.21 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 140 和 141
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羧乙基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸和3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)乙基氮二基（azanediyl）)二丙酸。
Figure 933013DEST_PATH_IMAGE290
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯和3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)乙基氮二基)二丙酸二甲酯。
将丙烯酸甲酯(9.97 mg，0.116 mmol)添加至4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(34 mg，0.058 mmol）在MeOH(2 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，获得两种标题化合物的棕色油状的混合物(20 mg，51%)。LCMS: m/e 673.47 (M+H)+, 2.96 min和759.51 (M+H)+, 3.43 min (方法10)。该混合物不经进一步纯化即转入下一步骤。
步骤2. 酯水解。
在78℃下，用氢氧化钠(0.297 mL，0.297 mmol)将来自上文的酯(20 mg）在二噁烷(1 mL)中的混合物处理3小时。过滤反应混合物且通过制备型HPLC加以纯化，获得以下两种化合物：
实施例 140
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羧乙基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
白色固体(16 mg，经2个步骤的产率为43%)。LCMS: m/e 645.44 (M+H)+, 2.37 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.78 (s., 2 H), 3.77-3.59 (m, 2 H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.87-2.72 (m, 1 H), 2.42-1.22 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 141
3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)乙基氮二基)二丙酸。
白色固体(5.7 mg，经2个步骤的产率为57%)。LCMS: m/e 717.51 (M+H)+, 2.25 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.36 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.83-3.66 (m, 4 H), 3.51 (t, J=6.3 Hz, 4 H), 2.93 (t, J=6.9 Hz, 4 H), 2.88-2.74 (m, 1 H), 2.42-1.22 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例 142
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羧乙基氨基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在第一步中使用N,N-二甲基丙烯酰胺作为迈克尔受体试剂来制备。分离得到呈白色固体状的产物(9 mg，50%)。LCMS: m/e 672.47 (M+H)+, 2.33 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.86-3.59 (m, 4 H), 3.51-3.37 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.90-2.76 (m, 1 H), 2.37-1.22 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 142
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 142595DEST_PATH_IMAGE292
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
将乙酸(0.013 mL，0.221 mmol)和3-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯(38.2 mg，0.221 mmol)添加至4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(40 mg，0.074 mmol）在EtOH(1 mL)和二噁烷(1.0 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物2小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(78 mg，0.368 mmol)且在20℃下搅拌反应混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(3 mL)淬灭反应物，用0.1 N HCl(5 mL)和盐水(5 mL)洗涤且用DCM(3×5 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得浅黄色油状的标题化合物(28 mg，54%)。LCMS: m/e 701.51 (M+H)+, 4.0 min (方法10)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羟乙基磺酰基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的水解法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(5 mg，0.007 mmol)作为起始物质来制备。分离得到呈白色固体状的标题化合物(3 mg，58%)。LCMS: m/e 687.54 (M+H)+, 2.69 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.38-3.17 (m, 4 H), 3.04-2.86 (m, 1 H), 2.36-1.17 (m, 24 H), 1.77 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.25 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 144
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-苯甲酸。
Figure 394585DEST_PATH_IMAGE293
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-氨基丙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
将4.0 M HCl的二噁烷溶液(32.8 µl，0.131 mmol)添加至4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(23 mg，0.033 mmol）在二噁烷(1 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物6小时。在减压下浓缩反应混合物，获得棕色油状的标题化合物(15 mg，76%)。LCMS: m/e 601.48 (M+H)+, 2.88 min (方法10)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
将乙烯基磺酰基乙烯(5.90 mg，0.050 mmol)和三乙胺(6.96 µl，0.050 mmol)添加至4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-氨基丙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(15 mg，0.025 mmol）在EtOH(1 mL)中的混合物中。将反应混合物加热至100℃后维持3小时。在减压下浓缩反应混合物，获得棕色固体状的所要产物(15 mg，76%)。LCMS: m/e 719.46 (M+H)+, 3.68 min (方法10)。
步骤3. 制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-苯甲酸。
在78℃下，将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(15 mg，0.021 mmol)和1 N氢氧化钠(0.104 mL，0.104 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，获得白色固体状的标题化合物(9 mg，58%)。LCMS: m/e 705.49 (M+H)+, 2.60 min (方法10)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 3.87 (br. s., 4 H), 3.56 (d, J=4.27 Hz, 4 H), 3.51-3.40 (m, 2 H), 3.39-3.22 (m, 2 H), 2.86-2.69 (m, 1 H), 2.57-2.34 (m, 2 H), 2.27-1.18 (m, 22 H), 1.72 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)。
实施例 145
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
在120℃下，在密封管中将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.092 mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(33.5 mg，0.276 mmol)、磷酸钾(78 mg，0.368 mmol)和碘化钾(36.6 mg，0.221 mmol）在乙腈(1 mL)中的混合物加热3小时。用蒸馏水(5 mL)淬灭反应混合物，且用DCM(3×5 mL)萃取。所合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得浅黄色固体状的标题化合物(30 mg，52%)。LCMS: m/e 629.51 (M+H)+, 3.03 min (方法10)。该产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.048 mmol)和1 N氢氧化钠水溶液(0.048 mL，0.048 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热到78℃维持3小时。过滤反应混合物并通过制备型HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的标题化合物(9.5 mg，31%)。LCMS: m/e 615.56 (M+H)+, 2.52 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.52 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 3.08 (d, J=10.99 Hz, 6 H), 3.01-2.86 (m, 1 H), 2.37-1.22 (m, 22 H), 1.79 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 146
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 860518DEST_PATH_IMAGE295
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用1-(2-氯乙基)吡咯烷-2-酮作为烷基化试剂来制备。分离得到呈白色固体状的产物(19 mg，62%)。LCMS: m/e 641.57 (M+H)+, 2.58 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 3.89-3.73 (m, 2 H), 3.72-3.56 (m, 3 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 2.93-2.80 (m, 1 H), 2.57 (td, J=8.24, 3.97 Hz, 2 H), 2.34-1.19 (m, 24 H), 1.78 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 147
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 162186DEST_PATH_IMAGE296
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙酮作为烷基化试剂来制备。分离得到呈白色固体状的产物(19 mg，46%)。LCMS: m/e 641.46 (M+H)+, 2.55 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.43 (d, J=16.48 Hz, 1 H), 3.99 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 3.73-3.42 (m, 4 H), 3.15-2.86 (m, 1 H), 2.41-1.19 (m, 26 H), 1.79 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 148
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用2-氯-N-甲基乙酰胺作为烷基化试剂来制备。分离得到呈白色固体状的产物(41 mg，80%)。LCMS: m/e 601.45 (M+H)+, 2.31 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.24 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 3.08-2.74 (m, 1 H), 2.31-1.30 (m, 22 H), 1.78 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H)。
实施例 149
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 473661DEST_PATH_IMAGE298
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用2-氯-N,N-二乙基乙酰胺作为烷基化试剂来制备。分离得到呈白色固体状的产物(20 mg，39%)。LCMS: m/e 643.50 (M+H)+, 2.35 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.58-3.21 (m, 6 H), 2.82-2.69 (m, 1 H), 2.22-1.02 (m, 28 H), 1.72 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H)。
实施例 150
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用2-氯-N-异丙基乙酰胺作为烷基化试剂来制备。分离得到呈白色固体状的产物(50 mg，81%)。LCMS: m/e 629.46 (M+H)+, 2.60 min (方法10)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 7.99 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 5.34 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.15 (d, J=15.31 Hz, 1 H), 4.06 (dt, J=13.11, 6.62 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=15.31 Hz, 1 H), 3.07-2.77 (m, 1 H), 2.41-1.26 (m, 22 H), 1.74 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.16 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.10 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)。
实施例 151
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羟基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 734058DEST_PATH_IMAGE300
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(300 mg，0.552 mmol）在DCE(4 mL)中的溶液中添加(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙醛(131 mL，0.690 mmol)和异丙醇钛(IV)(0.202 mL，0.690 mmol)。在室温下搅拌混合物45分钟，且添加三乙酰氧基硼氢化钠(234 mg，1.103 mmol)。在室温下搅拌混合物23小时，且再添加0.1 mL (叔丁基二甲基硅烷氧基)乙醛和150 mg三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下再搅拌混合物22小时，接着用15 mL饱和NaHCO3稀释且用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层，通过过滤移除干燥剂，并在减压下浓缩滤液。使残余物吸附至硅胶，且通过快速层析法使用0至10% EtOAc/己烷梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得透明黄色膜状的标题化合物(0.211 g，0.301 mmol，54.5%产率)。产物不再经纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 702.7 (M+H)+, 2.35 min (方法2)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羟基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.211 g，0.301 mmol）在THF(2 mL)中的溶液中添加TBAF(1 M，于THF中)(0.601 mL，0.601 mmol)。在室温下搅拌混合物2.75小时，接着用水(10 mL)稀释且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层，通过过滤移除干燥剂，并在减压下浓缩滤液。使残余物吸附至硅胶，且通过快速层析法使用0至25% EtOAc/己烷梯度加以纯化。分离得到呈无色膜状的标题化合物(93.4 mg，0.159 mmol，52.9%产率)。LCMS: m/e 588.6 (M+H)+, 1.98 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) d ppm 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.27 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 2.52-2.69 (m, 3 H), 2.09 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.93-2.05 (m, 21 H), 0.91 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H)。
步骤3. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羟基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羟基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(35 mg，0.060 mmol）在二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.298 mL，0.298 mmol)。将混合物加热至85℃后维持15小时，接着冷却至室温。用MeOH稀释混合物并通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得白色固体状的标题化合物(25 mg，0.041 mmol，69.5%产率)。LCMS: m/e 574.5 (M+H)+, 1.69 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.37 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.86 (1 H, s), 4.75 (1 H, s), 3.95-4.11 (2 H, m), 3.25-3.43 (2 H, m), 2.90-2.98 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.21 (3 H, s), 1.14 (3 H, s), 1.09 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.97-2.32 (22 H, m)。
实施例 152
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(环丙基甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 531113DEST_PATH_IMAGE301
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(环丙基甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.022 g，0.040 mmol）在DCE(0.25 mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(2.84 mg，0.040 mmol)和异丙醇钛(IV)(0.015 mL，0.051 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时且添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.017 g，0.081 mmol)。将混合物搅拌16.75小时后，用3 mL水稀释混合物且经硅藻土垫过滤，接着用二氯甲烷(3×4 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂，且在减压下浓缩滤液，获得透明膜状的标题化合物(0.024 g，0.040 mmol，99%产率)。粗产物不再经纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 598.6 (M+H)+, 2.13 min (方法2)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(环丙基甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(环丙基甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.024 g，0.040 mmol）在1,4-二噁烷(1.5 mL)中的混浊混合物中添加NaOH(1 N)(0.5 mL，0.5 mmol)。将混合物加热至65℃。2小时后，将混合物冷却至室温且在室温下搅拌隔夜。混合物经玻璃棉塞过滤，且通过制备型HPLC加以纯化，得到白色膜状的标题化合物(0.007 g，10.79 µmol，26.9%产率)。LCMS: m/e 584.6 (M+H)+, 1.83 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.00 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.21 (2 H, d, J=8.0 Hz), 5.31 (1 H, d, J=5.0 Hz), 4.75 (1 H, d, J=1.5 Hz), 4.61 (1 H, s), 2.76 (1 H, td, J=10.9, 5.6 Hz), 2.62 (1 H, dd, J=11.2, 6.1 Hz), 2.23 (1 H, dd, J=11.5, 7.8 Hz), 1.97-2.16 (3 H, m), 1.82-1.95 (2 H, m), 1.70 (3 H, s), 1.16 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.95 (3 H, s), 0.80-1.77 (19 H, m), 0.48-0.58 (2 H, m), 0.09-0.24 (2 H, m)。
实施例 153
制备3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
Figure 202266DEST_PATH_IMAGE302
步骤1. 制备3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.055 mmol）在DCE(0.5 mL)中的溶液中添加3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(14.71 mg，0.069 mmol)和异丙醇钛(IV)(0.020 mL，0.069 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时且添加三乙酰氧基硼氢化钠(23.38 mg，0.110 mmol)。将混合物搅拌16.5小时后，用3 mL饱和NaHCO3稀释混合物且用二氯甲烷(3×5 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。使残余物吸附至硅胶，且通过硅胶快速层析法使用0至10% EtOAc/己烷梯度和Thomson 12 g硅胶管柱加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，得到灰白色膜状的标题化合物(29 mg，0.039 mmol，70.9%产率)。产物不再经纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 741.7 (M+H)+, 3.76 min (方法2)。
步骤2. 制备3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
向3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.029 g，0.039 mmol）在二噁烷(2 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.196 mL，0.196 mmol)。加热混合物至85℃隔夜。加热混合物22小时后，使其冷却至室温，用MeOH稀释，且通过制备型HPLC加以纯化，得到透明无色膜状的标题化合物(24 mg，0.031 mmol，80%产率)。LCMS: m/e 727.7 (M+H)+, 2.00 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.21 (2 H, d, J=7.9 Hz), 5.29 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.70 (1 H, br. s.), 4.58 (1 H, br. s.), 3.83-4.22 (4 H, m), 2.46-2.85 (4 H, m), 2.29 (2 H, br. s.), 1.68 (3 H, s), 1.47 (9 H, d, J=4.6 Hz), 1.10 (3 H, d, J=7.9 Hz), 0.98 (6 H, br. s.), 0.93 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.77-2.15 (25 H, m)。
实施例 154
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(哌啶-3-基甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(0.019 g，0.026 mmol）在DCM(1 mL)中的溶液中添加TFA(0.25 mL，3.24 mmol)。在室温下搅拌混合物1.75小时。接着，在减压下浓缩混合物且通过制备型HPLC加以纯化，获得白色固体状的标题化合物(14.2 mg，0.021 mmol，81%产率)。LCMS: m/e 627.6 (M+H)+, 1.50 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2 H, d, J=7.9 Hz), 5.37 (1 H, s), 4.85 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.75 (1 H, s), 2.98-3.83 (6 H, m), 2.82-2.91 (1 H, m), 2.57-2.72 (1 H, m), 0.85-2.33 (44 H, m)。
实施例 155
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(呋喃-2-基甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(呋喃-2-基甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.055 mmol）在DCE(0.5 mL)中的溶液中添加糠醛(5.71 μL，0.069 mmol)和异丙醇钛(IV)(0.020 mL，0.069 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时且添加三乙酰氧基硼氢化钠(23.38 mg，0.110 mmol)。在室温下将混合物搅拌16小时后，再添加5 μL糠醛和0.025 g三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下将混合物搅拌隔夜后，通过通过硅胶塞且用0至25% EtOAc/己烷洗涤加以纯化。合并含有产物的级分并在减压下浓缩，获得淡黄色膜状的标题化合物(31 mg，0.050 mmol，90%产率)。产物不再经纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 625.6 (M+H)+, 3.08 min (方法2)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(呋喃-2-基甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(呋喃-2-基甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(31 mg，0.050 mmol）在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中添加1 N NaOH(0.248 mL，0.248 mmol)。将混合物加热至85℃后维持22小时，接着冷却至室温。通过制备型HPLC纯化粗产物。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，得到透明膜状的标题化合物(19.3 mg，0.030 mmol，60.5%产率)。LCMS: m/e 610.69 (M+H)+, 2.35 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) d ppm 8.00 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 6.33 (dd, J=3.14, 1.88 Hz, 1 H), 6.21 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 5.53 (br. s., 1 H), 5.29-5.34 (m, 1 H), 4.72 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 2.64 (td, J=10.85, 5.40 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.10-1.15 (m, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.97-2.18 (m, 22 H), 0.96 (s, 6 H)。
实施例 156
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 354396DEST_PATH_IMAGE305
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.9 g，1.551 mmol）在DCM(体积：15 mL)中的溶液中添加乙二醛1,1-二甲缩醛溶液(45%，于MTBE中)(0.498 mL，1.939 mmol)、乙酸(0.178 mL，3.10 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.493 g，2.326 mmol)。在室温下搅拌混合物。搅拌4小时后，再添加0.5 mL乙二醛1,1-二甲缩醛溶液(45%，于MTBE中)和0.5 g三乙酰氧基硼氢化钠。总共搅拌7小时后，用25 mL饱和NaHCO3稀释混合物且用二氯甲烷(3×25 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。使残余物吸附于硅胶且通过快速层析法使用0至10% EtOAc/己烷梯度加以纯化，获得白色发泡体状的标题化合物(0.67 g，1.060 mmol，68.4%产率)。LCMS: m/e 632.75 (M+H)+, 2.45 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.025 g，0.040 mmol）在1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.198 mL，0.198 mmol)。将混合物加热至85℃。加热6小时后，将混合物冷却至室温，用MeOH稀释反应混合物且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得透明膜状的标题化合物(17 mg，0.026 mmol，66.1%产率)。LCMS: m/e 618.8 (M+H)+, 2.28 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) d ppm 7.99 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.53 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 2.64-2.74 (m, 2 H), 2.60 (dd, J=11.44, 6.56 Hz, 1 H), 1.97-2.13 (m, 2 H), 1.86-1.95 (m, 2 H), 1.81 (dd, J=12.51, 8.24 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97 (br. s., 3 H), 0.95-1.72 (m, 17 H), 0.93 (br. s., 6 H)。
实施例 157
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羧基环丙基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 512844DEST_PATH_IMAGE306
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(乙氧基羰基)环丙基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.055 mmol）在DCE(0.5 mL)中的溶液中添加2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯(9.13 mL，0.069 mmol)和异丙醇钛(IV)(0.020 mL，0.069 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时且添加三乙酰氧基硼氢化钠(23.38 mg，0.110 mmol)。搅拌混合物16.25小时后，再添加2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯(9.13 mL，0.069 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(23.38 mg，0.110 mmol)且在室温下再搅拌混合物24小时。将反应混合物直接装载于硅胶管柱上，且通过快速层析法使用0至25% EtOAc/己烷梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(乙氧基羰基)环丙基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(33 mg，0.049 mmol，89%产率)。LCMS: m/e 670.8 (M+H)+, 2.47 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羧基环丙基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(乙氧基羰基)环丙基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(33 mg，0.049 mmol）在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.246 mL，0.246 mmol)。加热混合物至85℃后维持22小时，接着冷却至室温。再向混合物中添加0.25 mL 1 N NaOH且再将其加热至85℃。将混合物搅拌一个周末以后，通过制备型HPLC纯化反应混合物。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩。1H NMR仍显示存在杂质，因此第二次通过制备型HPLC纯化混合物。合并含有产物的级分并在减压下浓缩，获得白色固体状的标题化合物(8.3 mg，0.012 mmol，24.15%产率)。LCMS: m/e 628.6 (M+H)+, 1.66 min (方法2)。
实施例 158
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(噻吩-3-基甲基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(噻吩-3-基甲基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.055 mmol）在DCE(0.5 mL)中的溶液中添加3-噻吩甲醛(7.73 mg，0.069 mmol)和异丙醇钛(IV)(0.020 mL，0.069 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时且添加三乙酰氧基硼氢化钠(23.38 mg，0.110 mmol)。在室温下搅拌混合物18小时。将反应混合物直接装载于硅胶管柱上，且通过快速层析法使用0至25% EtOAc/己烷梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得标题化合物(32 mg，0.05 mmol，91%产率)。LCMS: m/e 640.6 (M+H)+, 2.13 min (方法2)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(噻吩-3-基甲基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(噻吩-3-基甲基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(32 mg，0.050 mmol）在二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.250 mL，0.250 mmol)。加热混合物至85℃后维持15小时。冷却混合物至室温且通过制备型HPLC加以纯化，获得白色固体状的标题化合物(18 mg，0.027 mmol，53.5%产率)。LCMS: m/e 626.5 (M+H)+, 1.82 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=4.8, 3.0 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.20 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=5.0, 1.0 Hz), 5.30-5.34 (1 H, m), 4.72 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.61 (1 H, s), 2.61 (1 H, td, J=10.7, 5.4 Hz), 1.89-2.17 (5 H, m), 1.77-1.88 (1 H, m), 1.72 (3 H, s), 1.14 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.94-1.74 (18 H, m), 0.96 (6 H, s)。
实施例 159
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 89636DEST_PATH_IMAGE308
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐作为烷基化剂来制备。分离得到白色固体状的产物(65 mg，49.4%)。LCMS: m/e 643.6 (MH+), 2.35 min (方法13)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.82-3.99 (m, 4 H), 3.37-3.58 (m, 4 H), 3.21 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 3.19 (br. s., 2 H), 2.67-2.86 (m, 1 H), 2.02-2.26 (m, 5 H), 1.83-1.90 (m, 1 H), 1.64-1.81 (m, 8 H), 1.45-1.64 (m, 7 H), 1.34-1.45 (m, 2 H), 1.27-1.34 (m, 1 H), 1.15-1.27 (m, 4 H), 1.12 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例 160
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(双(2-吗啉代乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 228494DEST_PATH_IMAGE309
标题化合物在制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸期间以副产物形式获得。分离得到白色固体状的产物(20 mg，12.2%)。LCMS: m/e 756.7 (MH+), 2.41 min (方法13)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.19 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.02-4.14 (m, 6 H), 3.88 (t, J=4.4 Hz, 4 H), 3.70-3.84 (m, 4 H), 3.57 (br. s., 2 H), 3.42-3.51 (m, 2 H), 2.96-3.19 (m, 4 H), 2.79 (br. s., 1 H), 2.01-2.26 (m, 5 H), 1.87-1.96 (m, 1 H), 1.68-1.82 (m, 6 H), 1.46-1.68 (m, 8 H), 1.26-1.45 (m, 4 H), 1.17-1.26 (m, 4 H), 1.13 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)。
实施例 161
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(噻唑-4-基甲基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用4-(氯甲基)噻唑作为烷基化剂来制备。MS: m/e 627.5 (M+H)+, 1.56 min (方法12)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.95 (s., 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.21 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.89-1. 83 (m, 16 H) 1.84-2.05 (m, 3 H) 2.07-2.22 (m, 1 H) 2.13 (dd, J=17.07, 6.53 Hz, 1 H) 2.22-2.32 (m, 1 H) 2.33-2.49 (m, 1 H) 4.24 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 4.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.31 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.83 (s, 1 H)。
实施例 162
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-甲基噻唑-4-基)甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 123954DEST_PATH_IMAGE311
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑盐酸盐作为烷基化剂来制备。MS: m/e 641.5 (M+H)+, 1.56 min (方法12)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.96 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 0.88-1.83 (m, 16 H) 1.89-2.04 (m, 3 H) 2.08-2.21 (m, 1 H) 2.14 (dd, J=17.19, 6.15 Hz, 1 H) 2.22-2.30 (m, 1 H) 2.33-2.45 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 4.09 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 4.69 (s, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 5.32 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H)。
实施例 163
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 109228DEST_PATH_IMAGE312
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(100 mg，0.145 mmol)和10% Pd/C(90 mg，0.087 mmol）在甲醇(5 mL)和乙酸乙酯(5 mL)中的混合物装载于PARR振荡反应器上且在室温下在40 psi下用氢气处理25小时。反应混合物经硅藻土垫过滤以移除催化剂。通过HPLC纯化滤液，获得白色固体状的标题化合物(5.6 mg，28%)。LCMS: m/e 693.46 (M+H)+, 2.46 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.39 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.50-3.36 (m, 1 H), 3.36-3.21 (m, 6 H), 3.21-2.98 (m, 5 H), 2.31-1.29 (m, 24 H), 1.29 (s, 3 H), 1.13 (s, 6 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3 H)。
实施例 164
制备N-(环丙基磺酰基)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酰胺。
Figure 418986DEST_PATH_IMAGE313
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酰氯。
使4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(200 mg，0.289 mmol)和亚硫酰氯(0.211 mL，2.89 mmol）在二氯乙烷(5 mL)中的混合物回流30小时。在减压下浓缩反应混合物，获得白色固体状的标题化合物(150 mg，73%)。LCMS: m/e 705.46 (M-Cl+OMe+H)+, 3.0 min (方法10)。
步骤2. 制备N-(环丙基磺酰基)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酰胺。
在室温下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酰氯(30 mg，0.042 mmol)、环丙烷磺酰胺(6.15 mg，0.051 mmol)、休尼格氏碱(0.022 mL，0.127 mmol)和DMAP(2.58 mg，0.021 mmol）在二氯甲烷(1 mL)中的混合物搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化粗反应混合物，获得白色固体状的标题化合物(4 mg，11%)。LCMS: m/e 794.53 (M+H)+, 2.44 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.56-3.39 (m, 1 H), 3.38-3.21 (m, 7 H), 3.21-3.11 (m, 3 H), 3.11-3.03 (m, 2 H), 3.01-2.89 (m, 1 H), 2.41-1.16 (m, 26 H), 1.76 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例 165
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-吗啉代丙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(60 mg，48.1%)。LCMS: m/e 657.55 (M+H)+, 2.24 min (方法13)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz , 2H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.30-3.04 (m, 8H), 2.85-2.66 (m, 1H), 2.46-2.24 (m, 2H), 2.24-1.85 (m, 7H), 1.82-1.65 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 7H), 1.45-1.26 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
实施例 166
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 103969DEST_PATH_IMAGE315
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用4-(2-氯乙基)吡啶作为烷基化试剂来制备。分离得到灰白色固体状的产物(10 mg，2.9%)。LCMS: m/e 635.40 (M+H)+, 2.31 min (方法13)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57-3.46 (m, 4H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 5H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.85-1.67 (m, 4H), 1.66-1.49 (m, 7H), 1.45-1.23 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
实施例 167
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(双(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 943749DEST_PATH_IMAGE316
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(10 mg，2.57%)。LCMS: m/e 724.52 (M+H)+, 1.43 min (方法15)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d) δ 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.03-3.86 (m, 4H), 3.86-3.62 (m, 6H), 3.59-3.29 (m, 6H), 2.81-2.58 (m, 1H), 2.26 (br. s., 4H), 2.21-1.88 (m, 9H), 1.82 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.73-1.62 (m, 5H), 1.62-1.40 (m, 9H), 1.40-1.19 (m, 4H), 1.13 (s, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
实施例 168
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-硫代吗啉代乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 424409DEST_PATH_IMAGE317
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用4-(2-氯乙基)硫代吗啉盐酸盐(如WO 2009058859中所述而制备)作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(3 mg，0.85%)。LCMS: m/e 659.37 (M+H)+, 2.38 min (方法13)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.32-5.19 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.89 (m, 5H), 2.75 (m, 5H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.14-1.85 (m, 6H), 1.71 (s, 7H), 1.59-1.40 (m, 6H), 1.38-1.15 (m, 8H), 1.08-0.96 (m, 10H), 0.94 (s, 3H)。
实施例 169
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 779167DEST_PATH_IMAGE318
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(3 mg，0.85%)。LCMS: m/e 615.75 (M+H)+, 2.24 min (方法13)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.58-3.36 (m, 2H), 3.26 (br. s., 8H), 2.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.51-2.26 (m, 3H), 2.26-1.97 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (m, 6H), 1.63-1.47 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 5H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 ( s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
实施例 170
制备1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基)乙基)哌啶-4-甲酸。
Figure 636265DEST_PATH_IMAGE319
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(如下文所述而制备)作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(8 mg，83%)。LCMS: m/e 685.6 (M+H)+, 2.33 min (方法10)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.48-3.36 (m, 5H), 3.12-2.88 (m, 2H), 2.79-2.69 (m 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 4H), 1.97-1.81 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 10H), 1.45-1.27 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
制备1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯。
Figure 330551DEST_PATH_IMAGE320
向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲酯(5.4 g，22.19 mmol)的乙醚溶液中添加氯化氢(27.7 mL，111 mmol)的二噁烷溶液。将所得澄清溶液搅拌4小时。观察到气泡和白色沉淀物。接着移除溶剂且真空干燥。使残余物悬浮于乙腈(50 mL)中，且依序添加2-溴乙醇(1.567 mL，22.19 mmol)和粉末状的K2CO3(14.72 g，107 mmol)。使反应混合物回流18小时后，将其过滤并浓缩。将残余物再溶解于水(50.0 mL)中且用乙酸乙酯(50.0 mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥。过滤后，真空移除溶剂。将残余物溶解于DCE(50.0 mL)中，接着添加亚硫酰二氯(sulfurous dichloride，2.428 mL，33.3 mmol)。使反应混合物回流3小时，接着真空移除所有挥发性物质，将所得固体悬浮于乙醚中，接着过滤且用乙醚(50.0 mL)洗涤，再悬浮于乙酸乙酯中且用碳酸氢钠中和。收集有机层且用硫酸钠干燥，得到棕色油状的1-(2-氯乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(1 g，4.86 mmol，21.91%产率)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 3.70 (s, 3H), 3.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H)。
实施例 171
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 982113DEST_PATH_IMAGE321
步骤1. 向1-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(40 mg）在二噁烷(1 mL)中的溶液中添加氢氧化锂(2.7 mg，0.112 mmol)的水(1 mL)溶液。观察到白色沉淀物。在25℃下搅拌混合物3小时。观察到所要产物：m/e 699.7 (M+H)+, 2.703 min，方法10。用1 N HCl将反应混合物中和至约pH 4且用二氯甲烷稀释(10 mL)。接着收集有机层，经硫酸钠干燥并过滤。移除溶剂后，获得油状的粗产物(40 mg，约100%)，其不经进一步纯化即使用。
步骤2. 在室温下向1-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基)乙基)哌啶-4-甲酸(40 mg，0.057 mmol）在CH2Cl2(5 ml)中的溶液中依序添加二甲胺(7.6 mg，0.17 mmol)和HATU(65 mg，0.18 mmol)和DIEA(29 mg，0.23 mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。用乙酸乙酯稀释所得混合物且用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。移除溶剂后获得白色固体状的粗产物(40 mg，约100%)，其不经进一步纯化即使用。
步骤3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法的步骤2来制备。分离得到白色固体状的产物(9 mg，23.0%)。LCMS: m/e 712.64 (M+H)+, 2.265 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.65-3.38 (m, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.23-1.85 (m, 11H), 1.82-1.74 (m, 6H), 1.70-1.48 (m, 9H), 1.44-1.28 (m, 3H), 1.22 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
实施例 172
制备4-(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 89746DEST_PATH_IMAGE322
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用4,4-二氟哌啶盐酸盐作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(20 mg，58.3%)。LCMS: m/e 677.57 (M+H)+, 2.30 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 5H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 7H), 1.74 (br. s., 7H), 1.60-1.45 (m, 6H), 1.44-1.30 (m, 4H), 1.26 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 4H) 0.98 (s, 3H), 0.97 ( s, 3H), 0.95 (s, 3H)。19F NMR (376MHz, 三氯甲烷-d) δ -98.39 (br. s., 2F)。
实施例 173
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 484955DEST_PATH_IMAGE323
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.160 g，0.276 mmol）在乙腈(25 mL)与二氯乙烷(5 mL)的混合物中的溶液中添加无水磷酸钾(0.25 g，1.18 mmol)。在氮气下，在厚壁管中将所得悬浮液加热至120℃后维持24小时。冷却的反应悬浮液经短硅胶床(H型)过滤，用乙酸乙酯(60 mL)洗涤。真空浓缩澄清滤液，获得白色固体(0.150 g，96%)。LCMS: m/e 570.5 (M+H)+, 3.32 min (方法12，但修改为3分钟梯度)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.82-2.45 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.63-1.21 (m, 7H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s,3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 6H)。
步骤2. 在室温下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.150 g，0.264 mmol）在甲醇(2 mL)与THF(6 mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂储备溶液(1.0 M，2 mL，2.0 mmol)，从而形成稠悬浮液。混合物在氮气下在50℃保持60小时。用盐酸(0.5 M，10 mL)中和反应混合物，将有机物质萃入乙酸乙酯(30 mL)中。在室温下搅拌两相混合物时，缓慢分离出白色沉淀物。将其过滤，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(99 mg，68%)。LCMS: m/e 592.5 (M+MeOH+Na)+, 3.03 min (方法12，但修改为3分钟梯度)。所选1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 174
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 33748DEST_PATH_IMAGE324
步骤1. 制备3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.055 mmol）在二氯乙烷(0.5 mL)中的溶液中添加3-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(14.71 mg，0.069 mmol)和异丙醇钛(IV)(0.020 mL，0.069 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时且添加三乙酰氧基硼氢化钠(23.38 mg，0.110 mmol)。在室温下搅拌混合物16.5小时，接着用3 mL饱和NaHCO3稀释且用二氯甲烷(3×5 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。使残余物吸附于硅胶，且通过快速层析法、使用0至10%乙酸乙酯/己烷梯度和Thomson 12 g硅胶管柱加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得灰白色发泡体状的标题化合物。LCMS: m/e 741.7 (M+H)+, 3.76 min (方法2)。
步骤2. 向3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.029 g，0.039 mmol）在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.196 mL，0.196 mmol)。将混合物加热至85℃后维持22小时，接着冷却至室温，用MeOH稀释且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得透明无色膜状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(24 mg，0.031 mmol，经两个步骤的产率为56%)。LCMS: m/e 727.7 (M+H)+, 2.00 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 4.70 (br. s., 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 3.82-4.51 (m, 5 H), 1.68 (s, 3 H), 1.47 (d, J=4.58 Hz, 9 H), 1.10 (d, J=7.93 Hz, 3 H), 0.98 (br. s., 6 H), 0.93 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90-2.85 (m, 30 H)。
实施例 175
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(哌啶-3-基甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(0.019 g，0.026 mmol）在二氯甲烷(1 mL)中的溶液中添加TFA(0.25 mL，3.24 mmol)。在室温下搅拌混合物1.75小时，接着在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(哌啶-3-基甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(14.2 mg，0.021 mmol，81%产率)。LCMS: m/e 627.6 (M+H)+, 1.50 min (方法2)。
实施例 176 和实施例 177
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(二甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0 g，1.72 mmol)的可密封小瓶中添加碳酸钾(0.48 g，3.45 mmol)。用DMF(15 mL)稀释混合物且添加碘甲烷(323 mL，3.45 mmol)。密封小瓶且将混合物加热至75℃后维持4小时，接着冷却至室温。使小瓶向空气敞开，且在室温下搅拌隔夜。用20 mL饱和硫代硫酸钠水溶液稀释混合物。形成固体且通过过滤加以收集并且用水洗涤。通过硅胶快速层析法、使用0至25%乙酸乙酯/己烷梯度(混合物中添加有0.1%氢氧化铵)来纯化残余物。自管柱回收两种主要分离物。极性较弱产物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(二甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.247 g，0.405 mmol，23.5%产率)呈白色发泡体形式回收。极性较强分离物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.5 g，0.807 mmol，46.8%产率)呈白色固体形式回收。极性较弱分离物的LCMS: m/e 572.6 (M+H)+, 2.03 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ=7.96-7.92 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (td, J=11.2, 6.1 Hz, 1H), 2.34-2.24 (m, 7H), 2.12 (dd, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.04-1.80 (m, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.74-0.85 (m, 15H)。极性较强分离物的LCMS: m/e 558.6 (M+H)+, 2.04 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ=7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (td, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dd, J=17.2, 6.1 Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.69-0.91 (m, 20H)。
步骤2. 分离物独立地进行皂化：
实施例176：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸盐酸盐。向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(88 mg，0.158 mmol）在1,4-二噁烷(3 mL)中的溶液中添加NaOH(1 M)(1 mL，1.000 mmol)。将混合物加热至75℃后维持17小时，接着冷却至室温且用3 mL 1 N HCl酸化。静置后形成固体且通过过滤加以收集并且用水洗涤。溶解固体且通过快速层析法使用0至40%甲醇/乙酸乙酯梯度和Thomson 25 g硅胶管柱加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，接着再溶解于二氯甲烷和甲醇中并经硅藻土塞过滤。在减压下浓缩滤液，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸盐酸盐(40 mg，0.065 mmol，41%产率)。LCMS: m/e 544.5 (M+H)+, 1.79 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ=8.01 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 2.24-0.95 (m, 22H)。
实施例177：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(二甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(二甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(100 mg，0.164 mmol）在1,4-二噁烷(3 mL)中的悬浮液中添加1 N NaOH(1 mL，1.000 mmol)且将混合物加热至70℃。3.75小时后，将混合物冷却至室温且用2 mL MeOH稀释，接着添加1 N HCl(6 mL)。通过过滤收集所形成的固体且用水洗涤。将固体溶解于二噁烷和甲醇中且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(二甲基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(45 mg，0.077 mmol，46.6%产率)。LCMS: m/e 558.3 (M+H)+, 2.28 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 8.04 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.37 (1 H, d, J=4.9 Hz), 4.92 (1 H, s), 4.77 (1 H, s), 3.08 (7 H, br. s.), 1.80 (3 H, s), 1.22 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.09 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.98-2.46 (22 H, m)。
实施例 178
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙酰基(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基))-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]苯甲酸。
Figure 650040DEST_PATH_IMAGE327
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙酰基(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙酰基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.05 g，0.071 mmol）在二氯乙烷(1 mL)和休尼格氏碱(0.062 mL，0.355 mmol)中的溶液中添加乙酰氯(0.020 mL，0.284 mmol)。将混合物加热至50℃。加热混合物71.25小时后，冷却混合物至室温且直接装载于12 g Thomson硅胶管柱上且通过Biotage快速层析法使用0至5% MeOH/二氯甲烷梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得透明无色膜状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙酰基(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(40 mg，0.054 mmol，75%)。LCMS: m/e 747.5 (M+H)+, 2.26 min (方法2)。
步骤2. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙酰基(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(40 mg，0.054 mmol）在1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.27 mL，0.27 mmol)。在室温下搅拌混合物16.5小时，接着直接通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙酰基(2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(14 mg，0.018 mmol，33%)。LCMS: m/e 733.5 (M+H)+, 1.96 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ=7.99 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.23 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 3.65 (br. s., 2H), 3.40-3.04 (m, 8H), 2.97-2.46 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.03-0.98 (m, 9H), 0.95 (br. s., 3H), 0.89 (br. s., 3H), 2.20-0.71 (m, 21H)。
实施例 179
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 53340DEST_PATH_IMAGE328
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.075 g，0.129 mmol)的可密封小瓶中添加碳酸钾(0.036 g，0.258 mmol)。用DMF(1 mL)稀释混合物且添加1-氟-2-碘乙烷(0.032 ml，0.388 mmol)。密封小瓶且将混合物加热至75℃后维持26小时，接着冷却至室温。用3 mL饱和硫代硫酸钠水溶液稀释混合物且用二氯甲烷(3×4 mL)萃取。用硫酸钠干燥所合并的有机层，通过过滤移除干燥剂，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于甲苯中且装载于Thomson 12 g硅胶管柱上，并且通过Biotage快速层析法使用0至15%乙酸乙酯/己烷梯度(混合物中添加有0.1%氢氧化铵)加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色发泡体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.062 g，0.103 mmol，80%产率)。LCMS: m/e 590.6 (M+H)+, 2.05 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 7.94 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=2.01, 6.27 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 4.50 (t, J=4.89 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.57-2.85 (m, 3H), 2.11 (dd, J=6.40, 17.19 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.86-2.05 (m, 21H)。
步骤2. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.059 g，0.100 mmol）在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.5 mL，0.500 mmol)。将混合物加热至85℃后维持15.25小时，冷却至室温，接着用甲醇和1,4-二噁烷稀释且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(29.2 mg，0.048 mmol，48.2%产率)。LCMS: m/e 576.6 (M+H)+, 1.74 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 d4 ) δ 7.99 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1H), 4.73-4.99 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 3.41-3.73 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.82-2.27 (m, 22H)。
实施例 180
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 876064DEST_PATH_IMAGE329
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.075 g，0.129 mmol)的可密封小瓶中添加碳酸钾(0.036 g，0.258 mmol)。用DMF(1 mL)稀释混合物且添加碘乙烷(0.031 mL，0.388 mmol)。将混合物加热至75℃后维持23小时，接着冷却至室温。用1 mL DMF稀释混合物且再向混合物中添加碘乙烷(0.031 mL，0.388 mmol)。密封小瓶且加热至75℃后维持24小时，接着在减压下浓缩且吸附于硅胶。通过快速层析法使用添加有0.1%氢氧化铵的0至25% EtOAc/己烷梯度和Thomson 12 g硅胶管柱纯化混合物。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色发泡体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.039 g，0.065 mmol，50.1%产率)。LCMS: m/e 572.7 (M+H)+, 2.16 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=1.76, 6.27 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=1.38, 2.38 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (dt, J=5.40, 10.98 Hz, 1H), 2.38-2.53 (m, 2H), 2.11 (dd, J=6.40, 17.19 Hz, 1H), 1.88-2.03 (m, 3H), 1.83 (dd, J=7.78, 12.55 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3H), 0.99 (s, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91-1.74 (m, 17H)。
步骤2. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.037 g，0.065 mmol）在1,4-二噁烷(1.5 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.3 mL，0.300 mmol)。将混合物加热至75℃后维持18.5小时，接着冷却至室温，用甲醇和1,4-二噁烷稀释，经玻璃棉塞过滤且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(0.023 g，0.040 mmol，61.2%产率)。LCMS: m/e 558.6 (M+H)+, 1.77 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 d4 ) δ 7.99 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.52 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.23 (q, J=7.11 Hz, 2H), 2.81-2.92 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.83-2.24 (m, 22H)。
实施例 181
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异丁基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异丁基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.075 g，0.129 mmol)的可密封小瓶中添加碳酸钾(0.036 g，0.258 mmol)。用DMF(1 mL)稀释混合物且添加异丁基碘(0.045 mL，0.388 mmol)。密封小瓶且将混合物加热至75℃后维持23小时，接着将混合物冷却至室温。LC/MS显示形成预期产物，但仍存在起始物质。向混合物中再添加异丁基碘(0.045 mL，0.388 mmol)且密封小瓶并加热至75℃后维持48小时。将混合物冷却至室温，接着用5 mL水稀释。通过过滤收集所形成的固体，接着用水洗涤，获得淡黄色固体状的预期产物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异丁基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(53 mg，0.075 mmol，58.1%产率)。粗产物不再经纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 600.6 (M+H)+, 2.14 min (方法2)。
步骤2. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异丁基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(52 mg，0.087 mmol）在1,4-二噁烷(1.5 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.3 mL，0.300 mmol)。将混合物加热至75℃后维持67小时，接着冷却至室温。用1,4-二噁烷和甲醇稀释混合物，经玻璃棉塞过滤且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异丁基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(25.2 mg，0.041 mmol，47.1%产率)。LCMS: m/e 586.6 (M+H)+, 1.85 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 d4 ) δ 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.52 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.15 (dd, J=5.02, 12.05 Hz, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.78 (dd, J=9.03, 11.80 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.83-2.31 (m, 23H)。
实施例 182
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 367406DEST_PATH_IMAGE331
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.075 g，0.129 mmol)的可密封小瓶中添加碳酸钾(0.036 g，0.258 mmol)。用DMF(1 mL)稀释混合物且添加1-碘-3,3,3-三氟丙烷(0.045 mL，0.388 mmol)。密封小瓶且将混合物加热至75℃后维持23小时，接着冷却至室温。LC/MS显示起始物质与产物的混合物。再添加0.045 mL 1-碘-3,3,3-三氟丙烷且将混合物加热至75℃后维持48小时，接着冷却至室温。LC/MS显示进一步进展，但反应仍不完全。再添加0.045 mL 1-碘-3,3,3-三氟丙烷且将混合物加热至75℃后维持71小时，接着冷却至室温并在减压下浓缩。使混合物吸附于硅胶，且通过快速层析法使用0至15% EtOAc/己烷梯度(混合物中添加有0.1%氢氧化铵)和Thomson 12 g硅胶管柱加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色发泡体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.032 g，0.044 mmol，34.1%产率)。LCMS: m/e 640.6 (M+H)+, 2.15 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2H), 5.28 (dd, J=1.53, 6.10 Hz, 1H), 4.70 (d, J=1.83 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.56 (dt, J=5.34, 10.91 Hz, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.09 (dd, J=6.41, 17.09 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 6H), 0.92 (s, 3H), 0.92 (br. s., 3H), 0.84-2.01 (m, 21H)。
步骤2. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.032 g，0.050 mmol）在1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.2 mL，0.200 mmol)。将混合物加热至75℃后维持22.5小时，接着冷却至室温。用甲醇稀释混合物，经玻璃棉塞过滤且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((3,3,3-三氟丙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(0.022 g，0.033 mmol，66.8%产率)。LCMS: m/e 626.6 (M+H)+, 1.87 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 d4 ) δ7.99 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.28 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.36-3.51 (m, 2H), 2.81-2.97 (m, 3H), 2.12-2.28 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.82-2.11 (m, 18H)。
实施例 183
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 890791DEST_PATH_IMAGE332
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)硫脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 382952DEST_PATH_IMAGE333
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2 g，3.45 mmol）在DCM(50 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(3.00 mL，17.23 mmol)和Fmoc（芴基叔丁氧羰基）-异硫异氰酸酯(1.939 g，6.89 mmol)。在室温下搅拌反应混合物。3小时后，用0.1 N HCl(50 mL)洗涤反应物。用DCM(20 mL)萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至约30 mL DCM且用MeOH(100 mL)处理。浓缩混合物以移除所有DCM直至剩余约50 mL MeOH。过滤所得黄色沉淀物且用MeOH洗涤。储存固体产物，且浓缩滤液以获得更多沉淀物。通过过滤分离所得固体且用MeOH洗涤。在50℃真空烘箱中干燥所合并的固体产物，获得黄色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)硫脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(2.52 g，3.05 mmol，89%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 9.84 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.64 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 7.49-7.44 (m, 2 H), 7.38 (tt, J=1.5, 7.4 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33-5.27 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.58-4.53 (m, 2 H), 4.29 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.39 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J=8.2, 12.8 Hz, 1 H), 2.50 (dt, J=5.3, 10.8 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 1.98-1.88 (m, 1 H), 1.87-1.77 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.70 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 1.54-1.42 (m, 8 H), 1.41-1.29 (m, 3 H), 1.24 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 1.19-1.10 (m, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 0.94 (s, 6 H)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-硫脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 358998DEST_PATH_IMAGE334
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)硫脲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(2.51 g，3.04 mmol）在DCM(30 mL)中的溶液中添加哌啶(1.502 mL，15.21 mmol)。在室温下将所得棕色反应混合物搅拌5小时。浓缩反应物且用MeOH湿磨，获得白色固体产物和富烯（fulvene）加合物。接着将此物质再溶解于热DCM中且冷却至室温。过滤所得白色沉淀物且用冷DCM洗涤。浓缩滤液且过滤更多白色沉淀物。在真空烘箱中干燥所合并的白色固体产物。浓缩滤液且装载于SiO2(90 g)管柱上，并且用DCM(1 L)洗脱以移除顶部副产物，接着用97:3 DCM:MeOH洗脱所要产物。在真空烘箱中干燥后，合并所有固体产物，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-硫脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(1.7 g，2.82 mmol，93%产率)。LCMS: m/e 603.5 (M+H)+, 2.51 min (方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 7.94 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 5.94 (br. s., 1 H), 5.34-5.28 (m, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.64-2.55 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 2 H), 1.85-1.74 (m, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.67 (br. s., 1 H), 1.60-1.38 (m, 10 H), 1.35-1.35 (m, 1 H), 1.27-1.17 (m, 2 H), 1.13 (s, 4 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H), 0.91-0.90 (m, 1 H)。13C NMR (126MHz, 三氯甲烷 -d) δ 182.0, 167.4, 148.8, 148.4, 146.4, 130.2, 128.6, 128.0, 124.0, 111.0, 66.8, 53.5, 53.0, 52.1, 50.3, 49.5, 46.8, 42.0, 41.8, 40.6, 37.9, 37.6, 36.4, 34.2, 33.5, 29.7, 29.5, 29.5, 27.6, 25.1, 21.3, 21.1, 19.8, 19.4, 16.5, 15.9, 14.6。
步骤3. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 899701DEST_PATH_IMAGE335
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-硫脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.249 mmol）在DMF(5 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.173 mL，0.995 mmol)和3-溴丁-2-酮(56.4 mg，0.373 mmol)。在室温下搅拌反应混合物。18小时后，将反应混合物倾入含有H2O(10 mL)的分液漏斗中且用EtOAc(50 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩成白色固体。将该物质再溶解于DCM(5 mL)中且添加MeOH以使其沉淀。浓缩混合物以移除大部分DCM，且过滤所得白色沉淀物，用冷MeOH洗涤，且在真空烘箱中干燥，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(121 mg，0.175 mmol，70.5%产率)。LCMS: m/e 655.3 (M+H)+, 2.72 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.43 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.11 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 2.07-1.96 (m, 1 H), 1.80-1.65 (m, 6 H), 1.57-1.36 (m, 8 H), 1.35-1.27 (m, 2 H), 1.23 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 1.17-1.11 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.94 (s, 6 H)。
步骤4. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐。
Figure 543172DEST_PATH_IMAGE336
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(107 mg，0.163 mmol）在THF(3 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(20.57 mg，0.490 mmol)的水(1.000 mL)溶液。将反应物加热至75℃后维持6小时。浓缩反应混合物，再溶解于MeOH(2 mL)和THF(1 mL)中，过滤，接着注入(注射2次)反相HPLC中以供使用制备型HPLC方法3加以纯化，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4,5-二甲基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(58.3 mg，0.073 mmol，44.4%产率)。LCMS: m/e 641.3 (M+H)+, 2.51 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 10.10 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 2.97 (dt, J=5.2, 11.0 Hz, 1 H), 2.48 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.32-2.25 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.16 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.03-1.89 (m, 1 H), 1.89-1.79 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.60-1.34 (m, 11 H), 1.26-1.19 (m, 1 H), 1.12 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。13C NMR(126MHz, 三氯甲烷 -d) δ 171.0, 164.9, 149.8, 148.9, 146.2, 132.4, 130.3, 129.2, 127.0, 124.4, 117.7, 111.4, 110.7, 68.1, 53.1, 50.3, 49.8, 45.4, 41.9, 40.8, 37.6, 36.5, 36.4, 33.8, 33.1, 29.6, 27.3, 25.3, 21.2, 19.9, 19.6, 16.5, 15.7, 14.5, 11.4, 10.8。
实施例 184A 和实施例 184B
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-乙基噻唑-2-基)(2-氧代丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(4-乙基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 940655DEST_PATH_IMAGE337
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-乙基噻唑-2-基)(2-氧代丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-乙基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 669577DEST_PATH_IMAGE338
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-硫脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(158 mg，0.262 mmol）在DMF(3 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.183 mL，1.048 mmol)和1-溴丁-2-酮(0.042 mL，0.393 mmol)。在室温下搅拌反应混合物。16小时后，将反应混合物倾入H2O(5 mL)中且用EtOAc(50 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗物质溶解于DCM中且用MeOH处理以使其沉淀。浓缩混合物以移除所有DCM且过滤所得白色沉淀物并用MeOH洗涤。在真空烘箱中干燥产物，以定量产量获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-乙基噻唑-2-基)(2-氧代丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯与4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-乙基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯的混合物(173 mg，0.264 mmol)。LC/MS: 分别为m/e 725.4 (M+H)+, 2.70 min和m/e 655.3 (M+H)+, 2.95 min (方法9)。反相分析型HPLC显示主要产物(保留时间=23.45 min (m/e 655.3 (M+H)+))与次要产物(保留时间=26.86 min (m/e 725.4 (M+H)+))的比率为82%:18%(使用分析型HPLC方法1)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-乙基噻唑-2-基)(2-氧代丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-乙基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐。
Figure 748391DEST_PATH_IMAGE339
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-乙基噻唑-2-基)(2-氧代丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-乙基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯于THF(3 mL)中的混合物中添加LiOH·H2O(32.7 mg，0.779 mmol)的水(1.50 mL)溶液。将反应物加热至75℃后维持6小时。浓缩反应混合物，再溶解于MeOH(2 mL)和THF(1 mL)中，过滤，接着注入(注射2次)反相HPLC中以供使用制备型HPLC方法3加以纯化，获得4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((4-乙基噻唑-2-基)(2-氧代丁基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(22.3 mg，0.027 mmol，10.31%产率)和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(4-乙基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(91.7 mg，0.118 mmol，45.4%产率)，两者均为白色固体。
实施例 184A：LC/MS: m/e 711.4 (M+H)+, 2.45 min (方法11)；1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 8.14 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.56-6.45 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.26 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 5.16 (d, J=19.5 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 3.11-2.98 (m, 1 H), 2.89-2.77 (m, 1 H), 2.73-2.61 (m, 2 H), 2.54-2.47 (m, 1 H), 2.43 (dd, J=7.6, 16.2 Hz, 1 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.21-2.11 (m, 1 H), 2.11-1.98 (m, 2 H), 1.95-1.87 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.63 (d, J=16.2 Hz, 2 H), 1.51 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 1.48-1.37 (m, 6 H), 1.34-1.25 (m, 6 H), 1.23-1.19 (m, 1 H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.11 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.99 (br. s., 3 H), 0.96 (br. s., 6 H), 0.95 (br. s., 2 H)。13C NMR(126MHz, 三氯甲烷 -d) δ 203.2, 170.6, 167.1, 149.4, 148.6, 146.3, 144.3, 130.2, 129.1, 127.8, 124.6, 110.7, 100.1, 70.7, 55.2, 53.0, 50.7, 49.4, 44.3, 42.0, 41.8, 40.7, 37.6, 36.4, 36.3, 33.6, 33.4, 32.7, 29.6, 29.4, 27.3, 27.2, 25.2, 21.5, 21.2, 20.7, 19.8, 19.7, 16.5, 15.5, 14.5, 10.8, 7.3。
实施例 184B：LC/MS: m/e 641.3 (M+H)+, 2.51 min (方法11)；1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 10.17 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 2.97 (dt, J=5.0, 11.1 Hz, 1 H), 2.71 (dq, J=0.9, 7.5 Hz, 2 H), 2.53-2.45 ( m, 1 H), 2.32 (dd, J=7.8, 13.0 Hz, 1 H), 2.26 (dt, J=2.9, 12.1 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.05-1.92 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.69 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 1.60-1.35 (m, 11 H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.23 (dd, J=4.1, 9.6 Hz, 1 H), 1.13 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。13C NMR (126MHz, 三氯甲烷 -d) δ 171.5, 167.1, 163.3, 163.0, 149.8, 148.8, 146.2, 144.6, 130.3, 129.3, 127.1, 124.4, 117.5, 115.2, 110.8, 98.3, 68.3, 53.1, 50.3, 49.7, 45.4, 41.9, 40.8, 37.6, 36.5, 36.4, 33.8, 32.8, 29.6, 27.3, 27.1, 25.3, 21.7, 21.2, 19.8, 19.6, 16.5, 15.7, 14.5, 11.8。
实施例 185
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 246369DEST_PATH_IMAGE340
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸酯。
Figure 814753DEST_PATH_IMAGE341
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-硫脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.249 mmol）在DMF(3 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.217 mL，1.244 mmol)和1-溴频哪酮(pinacolone，0.056 mL，0.373 mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。18小时后，将反应混合物倾入含有H2O(5 mL)的分液漏斗中且用EtOAc(50 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩成白色固体。将该物质再溶解于DCM(3 mL)中，添加MeOH洗涤液并浓缩以移除大部分DCM。过滤所得白色沉淀物，用冷MeOH洗涤，且在真空烘箱中干燥，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(154.0 mg，0.225 mmol，91%产率)。LC/MS: m/e 683.4 (M+H)+, 2.88 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.72 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.68-2.62 (m, 1 H), 2.55 (dd, J=8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.07-1.98 (m, 1 H), 1.92-1.83 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.73-1.66 (m, 2 H), 1.61 (s, 1 H), 1.57-1.49 (m, 3 H), 1.49-1.40 (m, 4 H), 1.40-1.31 (m, 3 H), 1.29 (s, 9 H), 1.27-1.21 (m, 1 H), 1.18-1.12 (m, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐。
Figure 30971DEST_PATH_IMAGE342
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(139 mg，0.204 mmol）在THF(3 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(25.6 mg，0.611 mmol)的水(1 mL)溶液。将反应物加热至75℃后维持6小时。浓缩反应混合物，再溶解于MeOH(2 mL)和THF(1 mL)中，过滤，接着注入(注射2次)反相HPLC中以供使用制备型HPLC方法3加以纯化，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-叔丁基噻唑-2-基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(49.3 mg，0.059 mmol，28.8%产率)。LC/MS: m/e 669.4 (M+H)+, 2.61 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 8.02 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 5.33 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 3.52 (s, 1 H), 3.03 (dt, J=5.0, 10.9 Hz, 1 H), 2.54 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.31-2.22 (m, 1 H), 2.16 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.09-1.96 (m, 1 H), 1.92-1.80 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.69 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 1.58 (br. S., 1 H), 1.53-1.42 (m, 8 H), 1.39 (s, 9 H), 1.28 (s, 2 H), 1.23 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 1.13 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 1.08 (s, 4 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (br. S., 3 H), 0.95 (br. S., 3 H)。13C NMR (126 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 170.9, 167.4, 151.7, 149.5, 148.3, 145.6, 129.9, 128.8, 126.5, 124.0, 110.5, 96.6, 68.0, 52.7, 50.0, 49.3, 44.9, 41.5, 41.5, 40.3, 37.2, 36.1, 36.0, 33.5, 33.4, 32.3, 29.2, 29.2, 28.5, 27.0, 26.8, 24.9, 20.8, 20.7, 19.4, 19.3, 16.1, 15.4, 14.1。
实施例 186
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 913476DEST_PATH_IMAGE343
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 265960DEST_PATH_IMAGE344
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-硫脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.249 mmol）在DMF(3 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.217 mL，1.244 mmol)和2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(77 mg，0.373 mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。18小时后，将反应混合物倾入含有H2O(5 mL)的分液漏斗中且用EtOAc(50 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩成白色固体。将该物质再溶解于DCM(3 mL)中。添加MeOH且浓缩混合物以移除大部分DCM。过滤所得白色沉淀物，用冷MeOH洗涤，且在真空烘箱中干燥，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯与4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯的4:1混合物(如通过HPLC积分所测定)(134 mg，82%产率)。LC/MS: 分别为m/e 709.3 (M+H)+, 3.62 min和m/e 833.3 (M+H)+, 2.63 min (方法9)。逆相分析型HPLC显示主要产物(保留时间=16.04 min (m/e 709.3 (M+H)+))与次要产物(保留时间=15.42 min (m/e 833.3 (M+H)+))的比率为80%:20%(使用分析型HPLC方法2)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐。
Figure 208509DEST_PATH_IMAGE345
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(119.36 mg，0.168 mmol)和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(29.84 mg，0.036 mmol）在THF(3 mL)中的混合物中添加单水合氢氧化锂(25.4 mg，0.606 mmol)的水(1 mL)溶液。将反应加热至75℃后维持6小时。浓缩反应混合物，再溶解于MeOH(2 mL)和THF(1 mL)中，过滤，接着注射(注射2次）在反相HPLC上以供使用制备型HPLC方法3加以纯化，获得4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(110.7 mg，0.134 mmol，80%产率)和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(13.4 mg，0.016 mmol，9.52%产率)。
实施例 186：LC/MS: m/e 695.3 (M+H)+, 2.92 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 8.12 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 3.04 (dt, J=5.0, 11.1 Hz, 1 H), 2.58 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J=7.9, 12.8 Hz, 1 H), 2.33-2.25 (m, 1 H), 2.15 (dd, J=6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.06-1.98 (m, 1 H), 1.92-1.82 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.70 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 1.64-1.56 (m, 1 H), 1.55-1.47 (m, 5 H), 1.46-1.37 (m, 5 H), 1.23 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 1.15 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。13C NMR(126 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 171.2, 167.1, 163.3, 149.3, 148.5, 145.9, 129.9, 128.8, 127.0, 126.9, 124.7, 124.4, 123.9, 117.4, 115.1, 110.4, 98.1, 68.0, 52.6, 50.0, 49.3, 45.0, 41.6, 41.5, 40.4, 37.2, 36.2, 36.0, 33.4, 32.6, 29.2, 29.2, 27.0, 26.9, 24.9, 20.8, 19.5, 19.2, 16.1, 15.3, 14.1。
实施例 186A ：LC/MS: m/e 818.4 (M+H)+, 2.50 min (方法11)。
实施例 187 和实施例 187A
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 207295DEST_PATH_IMAGE346
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
Figure 627912DEST_PATH_IMAGE347
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-硫脲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.249 mmol)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.217 mL，1.244 mmol)和2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(116 mg，0.373 mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。18小时后，将反应混合物倾入含有H2O(5 mL)的分液漏斗中且用EtOAc(50 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩成棕色固体。将该物质再溶解于DCM(3 mL)中，添加MeOH并浓缩所得混合物以移除大部分DCM。过滤所得白色沉淀物，用冷MeOH洗涤，且在真空烘箱中干燥，获得棕色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯与4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯的91:9混合物(如通过HPLC积分所测定)(137 mg，76.57%产率)。LC/MS: 分别为m/e 704.3 (M+H)+, 3.72 min和m/e 823.4 (M+H)+, 2.56 min (方法9)。逆相分析型HPLC显示主要产物(保留时间=22.43 min (m/e 704.3 (M+H)+))与次要产物(保留时间=23.61 min (m/e 823.4 (M+H)+))的比率为91%:9%(使用分析型HPLC方法1)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐。
Figure 100482DEST_PATH_IMAGE348
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(117.66 mg，0.167 mmol)和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(19.6 mg，0.024 mmol）在THF(3 mL)中的混合物中添加单水合氢氧化锂(25.2 mg，0.602 mmol)的水(1 mL)溶液。将反应物加热至75℃后维持6小时。浓缩反应混合物，再溶解于MeOH(2 mL)和THF(1 mL)中，过滤，接着注射于反相HPLC上以供使用制备型HPLC方法3加以纯化，获得4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(70.2 mg，0.085 mmol，50.7%产率)和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸三氟乙酸盐(10.3 mg，0.011 mmol，6.86%产率)。
实施例 187 ：LC/MS: m/e 690.3 (M+H)+, 2.53 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ 9.67 (br. s., 1 H), 8.73 (td, J=0.9, 5.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.96 (dt, J=1.7, 7.9 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.40 (ddd, J=0.9, 4.9, 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 2.99 (dt, J=4.9, 11.0 Hz, 1 H), 2.64-2.58 (m, 1 H), 2.41 (dd, J=8.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.23 (dt, J=3.1, 12.1 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J=6.3, 17.2 Hz, 1 H), 2.06-2.00 (m, 1 H), 1.90 (t, J=11.7 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.70 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 1.64-1.55 (m, 1 H), 1.55-1.39 (m, 9 H), 1.30-1.21 (m, 1 H), 1.17 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。13C NMR (126MHz, 三氯甲烷 -d) δ 170.8, 167.4, 149.3, 148.4, 146.3, 145.9, 141.1, 138.6, 129.9, 128.8, 126.8, 123.9, 123.9, 121.2, 110.4, 104.8, 77.3, 68.1, 52.6, 49.9, 49.3, 45.2, 41.6, 41.5, 40.4, 37.2, 36.5, 36.0, 33.3, 32.7, 29.2, 29.2, 26.9, 24.9, 20.8, 19.4, 19.2, 16.1, 15.4, 14.2。
实施例 187A ：LC/MS: m/e 809.5 (M+H)+, 2.38 min (方法11)。
实施例 188
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 948352DEST_PATH_IMAGE349
在1打兰小瓶中，在氮气下合并(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁(CAS# 158923-11-6)(2.101 mg，3.79 µmol)、乙酸钯(II)(0.851 mg，3.79 µmol)和无水DME(0.5 ml)。将小瓶的内含物搅拌10分钟，接着立即全部添加至独立的1打兰小瓶中所含的2-溴吡啶(0.012 g，0.076 mmol)和叔丁醇钠(0.032 g，0.333 mmol）在无水DME(0.5 mL)中的独立混合物中。极短暂(1分钟)地搅拌所得混合物，接着添加TBDMSCl(0.025 g，0.167 mmol)。短暂振荡小瓶，且一次性添加固体4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯双盐酸盐(0.050 g，0.076 mmol)。最终添加后产生轻微放热。将混合物加热至110℃后维持15分钟。LCMS指示起始物质基本上完全耗尽。向混合物中添加水(0.5 mL)和甲醇(1.5 mL)，且搅拌所得混合物2天。通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法6纯化粗混合物，获得呈米色粉末状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.0092 g，13.1%产率)。LCMS: m/e 650.4 (M+H)+, 3.76 min (方法16)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm8.01 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.72 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J=6.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.03-1.82 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 6H), 1.45-1.22 (m, 9H), 1.21-1.09 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H), 0.91-0.84 (m, J=6.7, 3.4 Hz, 1H)。
实施例 189
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 935900DEST_PATH_IMAGE350
在1打兰小瓶中，在氮气下合并(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁(CAS# 158923-11-6)(2.101 mg，3.79 µmol)、乙酸钯(II)(0.851 mg，3.79 µmol)和无水DME(0.5 ml)。将小瓶的内含物搅拌10分钟，接着立即全部添加至独立的1打兰小瓶中所含的3-溴吡啶(0.014 g，0.091 mmol)和2.0 M叔丁醇钠的THF溶液(0.167 mL，0.333 mmol）在无水DME(0.333 mL)中的独立混合物中。极短暂(1分钟)地搅拌所得混合物，接着一次性添加固体4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯双盐酸盐(0.050 g，0.076 mmol)。将混合物加热至110℃隔夜。向混合物中添加单水合氢氧化锂(6.4 mg，0.152 mmol)与水(0.2 mL)和甲醇(0.5 mL)，且搅拌所得混合物4天。通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法7纯化粗混合物，获得呈米色粉末状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.0407 g，57.5%产率)。LCMS: m/e 650.4 (M+H)+, 2.26 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 5.28 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.70 (dt, J=14.6, 4.5 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.85 (td, J=11.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21-2.05 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 3H), 1.51-1.44 (m, 3H), 1.43-1.20 (m, 6H), 1.19-1.08 (m, 2H), 1.07-1.04 (m, 3H), 1.04-1.00 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95-0.88 (m, 7H)。
实施例 190
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-4-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 160208DEST_PATH_IMAGE351
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用4-溴吡啶盐酸盐(0.018 g，0.091 mmol)代替3-溴吡啶，且额外采用1.2当量叔丁醇钠于THF中的2.0 M溶液(总共5.6当量，0.212 mL，0.424 mmol)。在使用制备型HPLC方法7进行反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈米色固体状的双三氟乙酸盐形式的产物(74 mg，54%产率)。LCMS: m/e 650.4 (M+H)+, 3.85 min (方法16)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 8.19-7.97 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (br. s., 2H), 5.28 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3H), 1.97 (dd, J=10.4, 6.4 Hz, 3H), 1.83 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.66-1.45 (m, 7H), 1.44-1.28 (m, 5H), 1.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.18-1.11 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
实施例 191
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 487284DEST_PATH_IMAGE352
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用2-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.015 g，8.88 μL，0.091 mmol)代替3-溴吡啶。此外，此实施例不必添加LiOH、水和甲醇，因为酯水解在胺化反应过程中自发地发生。在使用制备型HPLC方法8进行反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈米色固体状的双三氟乙酸盐形式的产物(38.1 mg，51.5%产率)。LCMS: m/e 653.4 (M+H)+, 3.88 min (方法16)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (br. s., 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.69 (br. s., 1H), 1.62-1.54 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 5H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.03 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 3H)。
实施例 192
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(苯基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 771635DEST_PATH_IMAGE353
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用溴苯(0.014 g，9.58 μL，0.091 mmol)代替3-溴吡啶。在使用制备型HPLC方法7进行反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈米色固体状的双三氟乙酸盐形式的产物(29.7 mg，42%产率)。LCMS: m/e 649.4 (M+H)+, 2.42 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 7.94-7.88 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.27 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.82 (td, J=11.0, 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.90 (br. s., 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (d, J=17.4 Hz, 1H), 1.64-1.46 (m, 6H), 1.45-1.30 (m, 5H), 1.27-1.11 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, 2H), 1.02-0.99 (m, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
实施例 193
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(噻唑-2-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 246478DEST_PATH_IMAGE354
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用2-溴噻唑(0.015 g，0.091 mmol)代替3-溴吡啶。在使用制备型HPLC方法7进行反相制备型HPLC纯化之后，分离得到呈米色固体状的双三氟乙酸盐形式的产物(12.8 mg，18%产率)。LCMS: m/e 656.4 (M+H)+, 2.38 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 3.69 (dd, J=9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.13 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.01-1.79 (m, 6H), 1.73 (s, 4H), 1.70-1.46 (m, 8H), 1.46-1.27 (m, 6H), 1.27-1.22 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
实施例 194
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 8898DEST_PATH_IMAGE355
在1打兰小瓶中，在氮气下合并(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁(CAS# 158923-11-6)(2.52 mg，4.55 µmol)、乙酸钯(II)(1.02 mg，4.55 µmol)和无水DME(0.5 ml)。将小瓶的内含物搅拌10分钟，接着立即全部添加至独立的1打兰小瓶中所含的3-溴-6-甲基哒嗪(0.017 g，0.100 mmol)和2.0 M叔丁醇钠的THF溶液(0.200 mL，0.400 mmol）在无水DME(0.500 mL)中的独立混合物中。极短暂(1分钟)地搅拌所得混合物，接着一次性添加固体4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯双盐酸盐(0.060 g，0.091 mmol)。将混合物加热至110℃隔夜。首先使用制备型HPLC方法9通过反相制备型HPLC纯化，接着通过制备型HPLC方法10再纯化，重复纯化粗混合物，获得呈白色玻璃样固体状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(0.0070 g，8.3%产率)。LCMS: m/e 665.5 (M+H)+, 2.22 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 7.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.27 (dd, J=6.0, 1.4 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.84 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12 (dd, J=16.9, 6.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 4H), 1.43-1.28 (m, 4H), 1.28-1.18 (m, 4H), 1.18-1.06 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 3H)。
实施例 195
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-乙酰氨基乙基氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 190481DEST_PATH_IMAGE356
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用4-溴嘧啶(0.016 g，0.100 mmol)代替3-溴-6-甲基哒嗪。反应不产生预定产物，而是产生副产物标题化合物作为主要分离物。首先使用制备型HPLC方法9通过反相制备型HPLC纯化，接着通过制备型HPLC方法10再纯化，重复纯化粗混合物，获得呈白色玻璃样固体状的单三氟乙酸盐形式的标题化合物(7.5 mg，9.6%产率)。LCMS: m/e 615.5 (M+H)+, 2.42 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, J=8.2 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 3.18 (br. s., 2H), 2.71 (td, J=11.1, 6.3 Hz, 2H), 2.12-1.92 (m, 6H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.76-1.66 (m, 5H), 1.66-1.43 (m, 9H), 1.42-1.33 (m, 3H), 1.24 (br. s., 2H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (br. s., 3H)。
实施例 196
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(5-(甲基硫)吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 645733DEST_PATH_IMAGE357
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用2-溴-5-(甲基硫)吡啶(0.020 g，0.100 mmol)代替3-溴-6-甲基哒嗪。首先使用制备型HPLC方法9通过反相制备型HPLC纯化，接着通过制备型HPLC方法10再纯化，重复纯化粗混合物，获得呈白色玻璃样固体状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(5.2 mg，5.9%产率)。LCMS: m/e 696.5 (M+H)+, 2.34 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=6.1, 1.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.65-1.44 (m, 7H), 1.44-1.33 (m, 3H), 1.33-1.12 (m, 7H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (br. s., 3H), 0.91 (br. s., 3H), 0.87 (s, 3H)。
实施例 197
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(4-(甲基硫)嘧啶-2-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 607873DEST_PATH_IMAGE358
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用2-氯-4-(甲基硫)嘧啶(0.016 g，0.100 mmol)代替3-溴-6-甲基哒嗪。首先使用制备型HPLC方法9通过反相制备型HPLC纯化，接着通过制备型HPLC方法10再纯化，重复纯化粗混合物，获得呈白色玻璃样固体状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(12.0 mg，14%产率)。LCMS: m/e 697.5 (M+H)+, 2.30 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 7.99-7.85 (m, 3H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.75-6.63 (m, 1H), 5.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 3.96 (s, 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H), 2.10 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.04 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.68-1.49 (m, 5H), 1.46 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.42-1.18 (m, 7H), 1.18-1.06 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (br. s., 3H)。
实施例 198
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(6-(甲基硫)吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用2-溴-6-(甲基硫)吡啶(0.020 g，0.100 mmol)代替3-溴-6-(甲基硫)吡啶(0.020 g，0.100 mmol)代替3-溴-6-甲基哒嗪。首先使用制备型HPLC方法9通过反相制备型HPLC纯化，接着通过制备型HPLC方法10再纯化，重复纯化粗混合物，获得呈白色玻璃样固体状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(10.3 mg，12%产率)。LCMS: m/e 696.5 (M+H)+, 2.34 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 7.95-7.85 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.96 (s, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.08-1.86 (m, 6H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.69-1.52 (m, 5H), 1.52-1.31 (m, 6H), 1.31-1.07 (m, 7H), 1.01 (s, 3H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.57 (s, 3H)。
实施例 199
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用2-溴嘧啶(0.016 g，0.100 mmol)代替3-溴-6-甲基哒嗪。首先使用制备型HPLC方法9通过反相制备型HPLC纯化，接着通过制备型HPLC方法10再纯化，重复纯化粗混合物，获得呈白色玻璃样固体状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(8.0 mg，8.2%产率)。LCMS: m/e 651.5 (M+H)+, 2.27 min (方法11)。
实施例 200
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 836226DEST_PATH_IMAGE361
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用3-氯哒嗪(0.011 g，0.100 mmol)代替3-溴-6-甲基哒嗪。通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法9纯化粗混合物，获得呈白色玻璃样固体状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(4.9 mg，6.0%产率)。LCMS: m/e 665.5 (M+H)+, 2.40 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在室温下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯和单水合氢氧化锂(2.3 mg，0.055 mmol）在水(0.5 mL)、THF(0.25 mL)和MeOH(0.25 mL)的混合物中的溶液搅拌2.5天。通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法10纯化粗混合物，获得呈白色固体状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(5.0 mg，100%产率)。LCMS: m/e 651.5 (M+H)+, 2.26 min (方法11)。
实施例 201
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 787126DEST_PATH_IMAGE362
标题化合物按照与关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(哒嗪-3-基氨基)乙基氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述相似的程序制备，例外为使用2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶(0.024 g，0.100 mmol)代替3-氯哒嗪。通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法10纯化步骤2的粗混合物，获得呈灰白色固体状的双三氟乙酸盐形式的标题化合物(10.6 mg，经两个步骤的产率为11.9%)。LCMS: m/e 728.5 (M+H)+, 2.22 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, CDCl3 与MeOD的1:1混合物，MeOD锁定) δ ppm 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.70 (br. s., 1H), 2.14 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 5H), 1.91-1.77 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (d, J=17.4 Hz, 2H), 1.65-1.47 (m, 6H), 1.47-1.34 (m, 3H), 1.34-1.11 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.93 (s, 3H)。
第 6 部分：氟苯甲酸衍生物
实施例 A1
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸。
步骤1. 制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。
用N2冲洗(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(4.0 g，5.91 mmol)、3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.287 g，6.50 mmol)、单水合碳酸钠(2.198 g，17.73 mmol)和Pd(PPh3)4(0.205 g，0.177 mmol）在1,4-二噁烷(24 mL)和水(6 mL)中的悬浮液，且将混合物加热至回流。加热2小时后，将混合物冷却至室温。用水(40 mL)稀释混合物且用二氯甲烷(3×40 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于DCM中且经硅藻土和硅胶的衬垫过滤，用25% EtOAc/己烷溶液洗涤。在减压下浓缩滤液，获得深灰色发泡体状的标题化合物(3.59 g，5.27 mmol，89%产率)。粗产物不再经纯化即用于下一步骤。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.80 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.29-7.42 (5 H, m), 6.96 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.91 (1 H, d, J=11.9 Hz), 5.28-5.33 (1 H, m), 5.16 (1 H, d, J=12.5 Hz), 5.09 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.73 (1 H, s), 4.59 (1 H, br. s.), 3.92 (3 H, s), 3.03 (1 H, td, J=10.8, 4.7 Hz), 2.20-2.33 (2 H, m), 2.09 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 1.81-1.97 (2 H, m), 1.68 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.91 (3 H, s), 0.81 (3 H, s), 0.79-1.75 (17 H, m)。
步骤2. 制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(3.59 g，5.27 mmol）在DCE(25 mL)中的溶液中添加TEA(1.176 mL，8.44 mmol)、叔丁基二甲基硅烷(1.749 mL，10.54 mmol)和乙酸钯(II)(0.118 g，0.527 mmol)。用N2冲洗混合物且加热至60℃后维持1小时。将混合物冷却至室温且经硅藻土和硅胶塞过滤(用25% EtOAc/己烷洗涤)。在减压下浓缩滤液。用25 mL二噁烷稀释残余物且添加TBAF(75%，于水中)(2.76 g，7.91 mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，接着用50 mL 1 N HCl稀释。通过过滤收集所形成的固体且用水洗涤，获得白色固体状的标题化合物(2.95 g，4.99 mmol，95%产率)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.83 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.90-7.00 (2 H, m), 5.34 (1 H, dd, J=6.1, 1.6 Hz), 4.77 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.64 (1 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.04 (1 H, td, J=10.7, 4.8 Hz), 2.24-2.34 (2 H, m), 2.13 (1 H, dd, J=17.3, 6.3 Hz), 1.96-2.06 (2 H, m), 1.72 (3 H, s), 1.03 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 0.98 (3 H, s), 0.93-0.96 (6 H, m), 0.91-1.80 (17 H, m)。
步骤3. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸(2.95 g，4.99 mmol）在甲苯(50 mL)和TEA(1.39 mL，9.99 mmol)中的溶液中添加迭氮磷酸二苯酯(1.614 mL，7.49 mmol)，且将混合物加热至回流。3小时后，在减压下浓缩反应混合物，吸附于硅胶，且通过快速层析法使用0至10% EtOAc/己烷梯度进行纯化，获得白色固体状的标题化合物。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.81 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=11.9, 1.5 Hz), 5.31 (1 H, dd, J=6.3, 1.7 Hz), 4.75 (1 H, s), 4.64 (1 H, s), 3.92 (3 H, s), 2.55 (1 H, td, J=10.8, 5.8 Hz), 2.05-2.16 (2 H, m), 1.76-1.92 (4 H, m), 1.68 (3 H, s), 1.09-1.11 (3 H, m), 0.97 (3 H, s), 0.96 (3 H, s), 0.94 (3 H, s), 0.92 (3 H, s), 0.88-1.75 (16 H, m)。
步骤4. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯二盐酸盐。
向粗2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(2.93 g，4.99 mmol）在THF(35 mL)中的溶液中添加12 N HCl(10 mL，121 mmol)。搅拌混合物24小时后，用水(100 mL)稀释混合物直至固体沉淀。通过过滤收集固体且用水洗涤，得到灰白色固体状的标题化合物(2.75 g，4.33 mmol，87%产率)，其不再经纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 562 (M+H)+, 1.96 min (方法2)。
步骤5. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯(100 mg，0.178 mmol）在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中添加1 N NaOH(0.890 mL，0.890 mmol)。添加NaOH后形成固体。将混合物加热至60℃。加热20分钟后，混合物仍含有固体。用1 mL MeOH和2 mL二噁烷进一步稀释混合物，接着加热至60℃隔夜(固体不完全溶解)。
加热21小时后，将混合物冷却至室温。用3 mL水稀释混合物且通过过滤收集剩余固体，并且依序用水和乙醚洗涤，获得白色固体状的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸(67 mg，0.113 mmol，63.2%产率)。LCMS: m/e 548.4 (M+H)+, 2.29 min (方法11)。
实施例 A2
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸盐酸盐。
Figure 47523DEST_PATH_IMAGE364
步骤1. 制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸甲酯。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(319 mg，0.533 mmol)的可密封烧瓶中添加4-(2-氯乙基)-硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(385 mg，1.644 mmol)、碘化钾(240 mg，1.446 mmol)和磷酸钾盐(500 mg，2.356 mmol)。用乙腈(10 mL)稀释混合物，用N2冲洗，接着密封小瓶且加热至120℃后维持115小时。将混合物冷却至室温且直接通过快速层析法使用0至5% MeOH/DCM梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得灰白色发泡体状的标题化合物(0.308 g，0.426 mmol，80%产率)。LCMS: m/e 723.5 (M+H)+, 1.94 min (方法2)。
步骤2. 制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸盐酸盐。
向4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(0.308 g，0.426 mmol）在1,4-二噁烷(5 mL)中的溶液中添加1 N氢氧化钠(2.130 mL，2.130 mmol)。将混合物加热至70℃后维持18小时，接着冷却至室温。向混合物中缓慢添加1 N HCl直至开始形成固体。通过过滤收集固体且用水洗涤，获得灰白色固体状的4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[2-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸盐酸盐(0.295 g，0.396 mmol，93%产率)。LCMS: m/e 709.5 (M+H)+, 1.66 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 7.96 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.03 (1 H, d, J=11.9 Hz), 5.43 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.84 (1 H, s), 4.74 (1 H, s), 3.43-3.49 (1 H, m), 3.02-3.36 (11 H, m), 2.91-3.00 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.30 (3 H, s), 1.15 (3 H, s), 1.10 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.98-2.34 (22 H, m)。
实施例 A3
制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 844578DEST_PATH_IMAGE365
步骤1. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.1 g，0.167 mmol)的可密封烧瓶中添加4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(0.093 g，0.501 mmol)、磷酸钾盐(0.156 g，0.735 mmol)和碘化钾(0.075 g，0.451 mmol)。用乙腈(3 mL)稀释混合物，用N2冲洗，且密封小瓶并加热至120℃。加热混合物16小时后，将其冷却至室温。使粗产物吸附于硅胶，接着通过快速层析法使用Thomson 12 g硅胶管柱和0至5% MeOH/DCM梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得灰白色发泡体状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(77 mg，0.114 mmol，68.3%产率)。LCMS: m/e 675.5 (M+H)+, 1.91 min (方法2)。
步骤2. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.075 g，0.111 mmol）在1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 M)(0.5 mL，0.500 mmol)。将混合物加热至75℃后维持15小时，接着冷却至室温。通过制备型HPLC纯化混合物。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(30 mg，0.043 mmol，38.8%产率)。LCMS: m/e 661.5 (M+H)+, 1.66 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 7.96 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 7.03 (1 H, d, J=11.6 Hz), 5.42 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.86 (1 H, s), 4.74 (1 H, s), 3.89-3.99 (4 H, m), 3.53-3.69 (4 H, m), 3.29 (4 H, br. s.), 2.81-2.90 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.23 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.85-2.26 (22 H, m)。
实施例 A4
制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 515731DEST_PATH_IMAGE366
步骤1. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向含有N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(0.5 mL，4.42 mmol)的小瓶中添加DMAP(0.054 g，0.442 mmol)和TEA(0.925 mL，6.64 mmol)。用d-三氯甲烷(10 mL)稀释混合物且冷却至0℃，接着缓慢添加三氟甲磺酸酐(0.822 mL，4.87 mmol)。随着添加酸酐，混合物变成暗红色。使混合物升温至室温且搅拌45分钟。0.442 M溶液直接用作以下反应的烷基化剂。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯(50 mg，0.089 mmol)的可密封烧瓶中添加碘化钾(39.9 mg，0.240 mmol)和磷酸钾盐(83 mg，0.392 mmol)。用乙腈(1 mL)稀释混合物且添加上述粗制烷基化溶液(1.007 mL，0.445 mmol)。用N2冲洗混合物且将小瓶密封并加热至120℃。加热15.5小时后，将混合物冷却至室温。再添加0.5 mL粗制烷基化溶液且再次将混合物加热至120℃。70.25小时后，将混合物冷却至室温。使混合物吸附于硅胶，且通过快速层析法使用0至5% MeOH/DCM梯度和Thomson 12 g硅胶管柱加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得黄色膜状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(25 mg，0.037 mmol，41.7%产率)。LCMS: m/e 673.5 (M+H)+, 2.03 min (方法2)。
步骤2. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 689223DEST_PATH_IMAGE367
向2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.025 g，0.037 mmol）在1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.5 mL，0.500 mmol)。使混合物升温至60℃后维持15.5小时，接着冷却至室温且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(11 mg，0.016 mmol，42.2%产率)。LCMS: m/e 659.5 (M+H)+, 1.77 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ 7.82 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.75-0.66 (m, 29H)。
实施例 A5
制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 699905DEST_PATH_IMAGE368
步骤1. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向含有1-(3-羟丙基)-2-吡咯烷酮(0.5 mL，3.84 mmol)的小瓶中添加DMAP(0.047 g，0.384 mmol)和TEA(0.803 mL，5.76 mmol)。用d-三氯甲烷(10 mL)稀释混合物且冷却至0℃。向经冷却的溶液中缓慢添加三氟甲磺酸酐(0.714 mL，4.23 mmol)。随着添加酸酐，混合物变成暗红色。随着冰浴融化，混合物缓慢升温至室温。在室温下搅拌1小时后，1HNMR显示不存在剩余起始物质。粗反应混合物不经纯化即直接用于以下反应中。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯(50 mg，0.089 mmol)的可密封烧瓶中添加碘化钾(39.9 mg，0.240 mmol)和磷酸钾盐(83 mg，0.392 mmol)。用乙腈(1 mL)稀释混合物且添加三氟甲磺酸3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酯(上述粗制溶液)(1.0 mL，0.384 mmol)。用N2冲洗混合物，接着密封小瓶并加热至120℃。加热15.5小时后，将混合物冷却至室温。再添加0.5 mL含有三氟甲磺酸酯的上述粗制溶液且再次将混合物加热至120℃。再加热混合物70.25小时后，将混合物冷却至室温。使混合物吸附于硅胶，且通过快速层析法使用0至5% MeOH/DCM梯度和Thomson 12 g硅胶管柱加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得黄色膜状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(16 mg，0.023 mmol，26.2%产率)。LCMS: m/e 687.5 (M+H)+, 2.04 min (方法2)。
步骤2. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
向2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(16 mg，0.023 mmol）在1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.25 mL，0.250 mmol)。将混合物加热至60℃隔夜维持15.25小时，接着冷却至室温。将混合物直接装载于制备型HPLC上以供纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得透明无色膜状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(6 mg，8.02 µmol，34.5%产率)。LCMS: m/e 673.5 (M+H)+, 1.75 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ 7.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.58-3.40 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 2.29-0.85 (m, 26H)。
实施例 A6
制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸。
Figure 667861DEST_PATH_IMAGE369
步骤1. 制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸甲酯。
向含有N-(3-羟丙基)硫代吗啉-1,1-二氧化物(0.15 g，0.776 mmol)的小瓶中添加DMAP(9.48 mg，0.078 mmol)和TEA(0.162 mL，1.164 mmol)。用d-三氯甲烷(2 mL)稀释混合物且冷却至0℃。向经冷却的溶液中缓慢添加三氟甲磺酸酐(0.144 mL，0.854 mmol)。随着添加酸酐，混合物变成橙色且变成不能充分搅拌的稠凝胶。2小时后，再用1 mL d-三氯甲烷稀释混合物，且作为粗反应混合物直接用于以下反应中。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯(50 mg，0.089 mmol)的可密封烧瓶中添加碘化钾(39.9 mg，0.240 mmol)和磷酸钾盐(83 mg，0.392 mmol)。用乙腈(1 mL)稀释混合物且添加以上粗反应混合物的溶液(1.718 mL，0.445 mmol)。用N2冲洗混合物且密封小瓶并加热至120℃。搅拌混合物66小时后，将其冷却至室温。使混合物吸附于硅胶，且通过快速层析法使用12 g Thomson硅胶管柱和0至5% MeOH/DCM梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得黄色膜状的4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(43 mg，0.058 mmol，65.6%产率)。LCMS: m/e 737.5 (M+H)+, 1.88 min (方法2)。
步骤2. 制备4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸。
向4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(0.043 g，0.058 mmol）在1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 M)(0.5 ml，0.500 mmol)。将混合物加热至60℃后维持15.25小时且冷却至室温。将混合物直接装载于制备型HPLC上以供纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的4-[(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-[[3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基]氨基]-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基]-2-氟-苯甲酸(13.2 mg，0.017 mmol，29.4%产率)。LCMS: m/e 723.5 (M+H)+, 1.62 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 d4 ) δ 7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.71 (br. s., 4H), 3.48 (br. s., 4H), 3.25 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.82 (br. s., 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 2.24-0.82 (m, 22H)。
实施例 A7
制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 826310DEST_PATH_IMAGE370
步骤1. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.1 g，0.167 mmol)的可密封烧瓶中添加4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(0.093 g，0.501 mmol)、磷酸钾盐(0.156 g，0.735 mmol)和碘化钾(0.075 g，0.451 mmol)。用乙腈(3 mL)稀释混合物，用氮气冲洗，接着密封小瓶且加热至120℃。加热混合物16小时后，将混合物冷却至室温。使粗产物吸附于硅胶，接着通过快速层析法使用Thomson 12 g硅胶管柱和0至5%甲醇/二氯甲烷梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得灰白色发泡体状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(77 mg，0.114 mmol，68.3%产率)。LCMS: m/e 675.5 (M+H)+, 1.91 min (方法2)。
步骤2. 向2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.075 g，0.111 mmol）在1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH(1 M)(0.5 mL，0.500 mmol)。将混合物加热至75℃后维持15小时，接着冷却至室温。用1 N HCl(3 mL)酸化混合物且在减压下浓缩。用15 mL水稀释残余物，且通过过滤收集剩余固体且依序用水和乙醚洗涤。将化合物溶解于DMF和甲醇中且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-吗啉代乙基氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(30 mg，0.043 mmol，38.8%产率)。LCMS: m/e 661.5 (M+H)+, 1.67 min (方法2)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 d4 ) δ ppm 7.96 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 7.03 (1 H, d, J=11.6 Hz), 5.42 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.86 (1 H, s), 4.74 (1 H, s), 3.89-3.99 (4 H, m), 3.53-3.69 (4 H, m), 3.29 (4 H, br. s.), 2.81-2.90 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.23 (3 H, s), 1.13 (3 H, s), 1.08 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.85-2.26 (22 H, m)。
实施例 A8
制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0 g，1.671 mmol)的可密封烧瓶中添加碘化钾(0.694 g，4.18 mmol)、磷酸钾盐(1.774 g，8.36 mmol)和2-溴乙醇(0.475 mL，6.69 mmol)。用乙腈(15 mL)稀释混合物，且密封小瓶并加热至120℃后维持21小时，接着冷却至室温并用水(50 mL)稀释。通过过滤收集固体，接着用水洗涤。通过硅胶快速层析法使用0至5%甲醇/二氯甲烷梯度(混合物中添加有0.1%氢氧化铵)来纯化固体。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩。使用0至20% EtOAc/己烷梯度(混合物中添加有0.1% TEA)第二次再纯化产物。合并含有产物的级分且在减压下浓缩，获得灰白色固体状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.135 g，0.223 mmol，13%产率)。LCMS: m/e 606.7 (M+H)+, 2.02 min (方法2)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐。
向含有2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.135 g，0.223 mmol)的烧瓶中添加亚硫酰氯(2.5 ml，34.3 mmol)。在室温下搅拌透明无色溶液2.5小时，用水(20 mL)小心地淬灭反应，且通过过滤收集所形成的固体并用水洗涤。分离得到呈灰白色固体状的的预期产物4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.173 g，0.262 mmol，117%产率)，其不再经纯化即直接用于下一步骤。LCMS: m/e 624.6 (M+H)+, 2.42 min (方法11)。
步骤3. 制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(0.147 g，0.223 mmol）在DMSO(2 mL)中的悬浮液中添加1-甲磺酰基-哌嗪(0.073 g，0.446 mmol)和休尼格氏碱(0.195 mL，1.115 mmol)。添加碱后，固体溶解。将溶液加热至120℃后维持2小时，接着冷却至室温，用水(20 mL)稀释且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。依序用水(2×30 mL)和盐水(20 mL)洗涤所合并的有机层，接着经硫酸镁干燥。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。通过硅胶快速层析法使用0至50%乙酸乙酯/己烷梯度(混合物中添加有0.1%三乙胺)来纯化残余物。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得灰白色固体状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.056 g，0.074 mmol，33.4%产率)。LCMS: m/e 752.7 (M+H)+, 1.95 min (方法2)。
步骤4.向2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(0.056 g，0.074 mmol）在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.372 mL，0.372 mmol)。将混合物加热至60℃后维持6.5小时，接着冷却至室温。用甲醇和1,4-二噁烷稀释混合物，经玻璃棉塞过滤且通过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色固体状的2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(30.1 mg，0.039 mmol，52.0%产率)。LCMS: m/e 738.6 (M+H)+, 1.66 min (方法2)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 d4 ) δ7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.59-3.25 (m, 8H), 3.15 (br. s., 4H), 2.90 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 2.23-0.83 (m, 22H)。
部分 B. 胺 ( 续 )
实施例 B1
制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)噻吩-2-甲酸。
Figure 403101DEST_PATH_IMAGE372
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸所述的方法，在步骤1中用5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基硼酸作为偶合试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(2.7 mg，44%)。LCMS: m/e 536.30 (M+H)+, 2.25 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 7.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.79 (td, J=10.5, 6.7 Hz, 1H), 2.35-2.13 (m, 4H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.83-1.07 (m, 14H), 1.77 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
实施例 B2
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 541959DEST_PATH_IMAGE373
步骤1. 制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸。
在20℃下，在1大气压氢气下将钯/碳(67.4 mg，0.063 mmol)和(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(140 mg，0.211 mmol）在甲醇(2 mL)中的混合物搅拌20小时。经硅藻土垫过滤反应混合物以移除Pd/C。在减压下浓缩滤液，获得白色固体状的标题化合物(100 mg，82%)。LCMS: m/e 577.33 (M+H)+, 3.22 min (方法10)。
步骤2. 制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
使(1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸(100 mg，0.173 mmol)、迭氮磷酸二苯酯(0.056 mL，0.260 mmol)和三乙胺(0.072 mL，0.520 mmol）在甲苯(4 mL)中的混合物回流18小时。TLC指示起始物质耗尽且形成所要产物。将混合物冷却至室温，经硅胶垫过滤且在减压下浓缩滤液，产生无色油状的所要中间物。向在THF(4 mL)中的此中间物(70 mg，0.122 mmol)中添加HCl(0.037 mL，1.220 mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。通过硅胶层析用20%至70%乙酸乙酯/己烷纯化反应混合物，获得白色固体状的标题化合物(50 mg，50%)。LCMS: m/e 548.49 (M+H)+, 2.58 min (方法11)。
步骤3. 制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
在120℃下将4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.091 mmol)、4-(2-氯乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物(54.1 mg，0.274 mmol)、磷酸钾(77 mg，0.365 mmol)和碘化钾(36.4 mg，0.219 mmol）在乙腈(2 mL)中的混合物加热20小时。用蒸馏水(5 mL)淬灭反应混合物，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得黄色固体状的粗产物(40 mg，62%)。LCMS: m/e 709.53 (M+H)+, 2.46 min (方法11)。
步骤4. 制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在80℃下，将4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(40 mg，0.056 mmol)和氢氧化钠(0.564 mL，0.564 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。过滤反应混合物且通过HPLC加以纯化，获得白色固体状的标题化合物(30 mg，73%)。LCMS: m/e 695.46 (M+H)+, 2.55 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 6H), 3.19-2.99 (m, 5H), 2.50 (dd, J=13.0, 2.9 Hz, 1H), 2.34-1.01 (m, 26H), 1.28 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
实施例 B3
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 125387DEST_PATH_IMAGE374
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)-2-氟苯甲酸所述的方法，在步骤5中使用4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯作为起始物质来制备。分离得到白色固体状的产物(12 mg，47%)。LCMS: m/e 532.43 (M-H)-, 2.37 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=13.0, 2.9 Hz, 1H), 2.18 (qd, J=13.3, 3.1 Hz, 1H), 2.07-1.24 (m, 25H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
实施例 B4
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-吗啉代乙基)氨基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 437419DEST_PATH_IMAGE375
标题化合物是按照上文关于合成4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用4-(2-氯乙基)吗啉作为烷化试剂来制备。分离得到无色油状的产物(4 mg，39%)。LCMS: m/e 647.58 (M+H)+, 2.35 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J=3.7 Hz, 4H), 3.73-3.44 (m, 4H), 3.27 (br. s., 4H), 2.50 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.32-1.01 (m, 26H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
实施例 B5
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用2-氯-N,N-二甲基乙胺作为烷化试剂来制备。分离得到无色油状的产物(0.9 mg，37%)。LCMS: m/e 605.56 (M+H)+, 2.35 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.07-2.91 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.34-1.04 (m, 26H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
实施例 B6
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(双(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 732452DEST_PATH_IMAGE377
标题化合物在制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸时以副产物形式获得。分离得到无色油状的产物(0.7 mg，26%)。LCMS: m/e 676.63 (M+H)+, 2.33 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.33-4.09 (m, 4H), 3.85 (br. s., 3H), 3.73 (br. s., 1H), 3.40 (s, 6H), 3.01 (s, 6H), 2.50 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.37-1.04 (m, 26H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.8s (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
实施例 B7A 和实施例 B7B
制备(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸。
Figure 803176DEST_PATH_IMAGE378
步骤1. 制备(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苯甲酯。
Figure 417434DEST_PATH_IMAGE379
在0℃下向(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(1 g，5.15 mmol)和TBAF(在THF中，6.18 mL，6.18 mmol）在DMF(7 mL)中的溶液中缓慢添加(溴甲基)苯(0.925 g，5.41 mmol)。使澄清溶液缓慢升温至室温且搅拌17小时。TLC指示反应完毕(20% iPrOH/CH2Cl2)。移除溶剂，且通过硅胶层析法用10%至20% iPrOH/CH2Cl2纯化反应残余物，获得无色油状的所要产物(950 mg，65%)。LCMS: m/e 283.31 (M-H)-, 2.55 min (方法10)。
步骤2. 制备(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苯甲酯。
Figure 257214DEST_PATH_IMAGE380
在室温下将(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苯甲酯(61.7 mg，0.217 mmol)、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(100 mg，0.145 mmol)、HATU(88 mg，0.232 mmol)和N-甲基吗啉(0.048 mL，0.434 mmol）在二噁烷(3 mL)中的混合物搅拌隔夜。过滤反应混合物，通过制备型HPLC用乙腈/水/乙酸铵纯化澄清溶液，获得白色固体状的所要产物(20 mg，14%)。LCMS: m/e 957.7 (M+H)+, 2.36 min (方法6)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58-7.14 (m, 7H), 5.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.05-3.78 (m, 3H), 3.46 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.38-3.22 (m, 6H), 3.20-3.11 (m, 3H), 3.07 (br. s., 2H), 2.95 (dt, J=10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.42-1.01 (m, 22H), 1.77 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
步骤3. 制备(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸。
Figure 737874DEST_PATH_IMAGE381
在60℃下将(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苯甲酯(8 mg，8.36 μmol)、叔丁基二甲基硅烷(1.943 mg，0.017 mmol)、乙酸钯(3.75 mg，0.017 mmol)和三乙胺(5.82 μl，0.042 mmol）在二氯乙烷(1 mL)中的混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩滤液，获得残余物。向此残余物（在THF1.0 mL中)添加TBAF(10.93 mg，0.042 mmol)，搅拌反应混合物1小时。接着通过制备型HPLC纯化反应混合物，获得无色油状的所要产物(4 mg，52%)。LCMS: m/e 867.69 (M+H)+, 2.42 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.06 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.40-4.16 (m, 1H), 4.02-3.76 (m, 3H), 3.46 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.37-3.22 (m, 6H), 3.20-3.11 (m, 3H), 3.07 (br. s., 2H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.37-1.03 (m, 22H), 1.76 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。
实施例 B8
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 30315DEST_PATH_IMAGE382
步骤1. 制备3-((2-羟乙基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物。
Figure 949730DEST_PATH_IMAGE383
在78℃下将2-氨基乙醇(310 mg，5.08 mmol)、三乙胺(514 mg，5.08 mmol)和2,3-二氢噻吩1,1-二氧化物(200 mg，1.693 mmol）在乙醇(3 mL)中的混合物加热16小时。TLC指示起始物质耗尽且形成所要产物(30%甲醇/乙酸乙酯)。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶层析法用0至35%甲醇/乙酸乙酯纯化残余物，获得无色油状的标题化合物(260 mg，86%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 3.78-3.56 (m, 3H), 3.38-3.21 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.53-2.34 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H)。
步骤2. 制备3-((2-氯乙基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物。
Figure 644016DEST_PATH_IMAGE384
在78℃下将3-((2-羟乙基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(260 mg，1.451 mmol)和二氯亚砜(863 mg，7.25 mmol）在二氯乙烷(3 mL)中的混合物加热3小时。将混合物冷却至室温且在减压下浓缩，获得黑色油状物。向此黑色油状物中添加THF(5 mL)和二氯甲烷(5 mL)，观察到灰白色固体。过滤固体并收集，获得灰色固体状的所要产物(230 mg，80%)。LCMS: m/e 198.1 (M+H)+, 0.60 min (方法6)。
步骤3. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 295578DEST_PATH_IMAGE385
在120℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.092 mmol)、3-((2-氯乙基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物(45.4 mg，0.230 mmol)、磷酸钾(58.5 mg，0.276 mmol)和碘化钾(30.5 mg，0.184 mmol）在乙腈(1 mL)中的混合物加热18小时。用蒸馏水(3 mL)淬灭反应混合物，用二氯甲烷(3×3 mL)萃取，合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状的粗产物(40 mg，62%)。LCMS: m/e 705.48 (M+H)+, 2.44 min (方法11)。
步骤4. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 340894DEST_PATH_IMAGE386
在78℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(40 mg，0.057 mmol)和氢氧化钠(0.567 mL，0.567 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并通过HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的标题化合物(26 mg，63%)。LCMS: m/e 691.46 (M+H)+, 2.24 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.06 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 3.67-3.45 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.26-1.02 (m, 23H), 1.77 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
实施例 B9
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 736103DEST_PATH_IMAGE387
在室温下，在1大气压氢气下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸(15 mg，0.024 mmol)和Pd/C(7.61 mg，7.16 µmol）在甲醇(1 mL)和乙酸乙酯(1.000 mL)中的混合物搅拌12小时。过滤反应混合物并通过HPLC纯化溶液，获得白色固体状的标题化合物(6 mg，38%)。LCMS: m/e 633.48 (M+H)+, 2.62 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.09 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.34-1.05 (m, 26H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
实施例 B10
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 347213DEST_PATH_IMAGE388
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸作为起始物质来制备。分离得到白色固体状的产物(3 mg，28%)。LCMS: m/e 605.45 (M+H)+, 2.58 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.50 (dd, J=13.1, 2.4 Hz, 1H), 2.35-1.02 (m, 26H), 1.28 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
实施例 B11
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((3-吗啉代丙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((3-吗啉代丙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸作为起始物质来制备。分离得到白色固体状的产物(5 mg，40%)。LCMS: m/e 659.55 (M+H)+, 2.86 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.98 (br. s., 4H), 3.47-3.14 (m, 6H), 2.58-2.34 (m, 1H), 2.30-1.04 (m, 27H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H)。
实施例 B12
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羧乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
使4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.037 mmol)、丙烯酸甲酯(0.013 mL，0.147 mmol)和三乙胺(0.026 mL，0.184 mmol）在乙醇(1 mL)中的混合物回流5小时。使反应混合物冷却至室温，接着在减压下浓缩，获得黄色油状的所要产物(15 mg，65%)。LCMS: m/e 630.43 (M+H)+, 3.81 min (方法10)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羧乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在80℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(15 mg，0.024 mmol)和氢氧化钠(0.238 mL，0.238 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。将反应混合物冷却至室温，接着过滤，通过HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的标题化合物(5 mg，33%)。LCMS: m/e 602.43 (M+H)+, 2.25 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.39 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.31-1.02 (m, 22H), 1.77 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
实施例 B13
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 697926DEST_PATH_IMAGE391
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
在120℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(1500 mg，2.76 mmol)、2-溴乙醇(1034 mg，8.27 mmol)、磷酸钾(1756 mg，8.27 mmol)和碘化钾(916 mg，5.52 mmol）在乙腈(10 mL)中的混合物加热15小时。将反应混合物倾入蒸馏水(40 mL)中。过滤白色沉淀物且用蒸馏水(100 ml)洗涤。在真空下干燥白色固体，获得所要产物(1.4 g，86%)。LCMS: m/e 588.5 (M+H)+, 2.40 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
在60℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(1400 mg，2.381 mmol)和亚硫酰氯(1.738 mL，23.81 mmol）在二氯乙烷(15 mL)中的混合物加热2小时。在减压下浓缩反应混合物，获得棕色固体状的所要产物(1.3 g，90%)。LCMS: m/e 606.48 (M+H)+, 2.46 min (方法11)。
步骤3. 制备4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
在120℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(230 mg，0.379 mmol)、休尼格氏碱(0.331 mL，1.895 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(141 mg，0.759 mmol）在DMSO(3 mL)中的混合物加热1小时。用水(10 mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3×8 mL)萃取，合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得粗产物，通过硅胶层析法用0至30%乙酸乙酯/己烷纯化粗产物，获得白色固体状的所要产物(150 mg，52%)。LCMS: m/e 756.66 (M+H)+, 2.50 min (方法11)。
步骤4. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在80℃下将4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4 mg，5.29 μmol)和氢氧化钠(0.053 mL，0.053 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。过滤反应混合物并通过HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的所要产物(1.6 mg，39%)。LCMS: m/e 742.65 (M-H)-, 2.68 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.73 (br. s., 4H), 3.66-3.45 (m, 4H), 3.21 (br. s., 4H), 2.98-2.75 (m, 1H), 2.31-1.00 (m, 22H), 1.77 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
实施例 B14
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用4-(甲基磺酰基)哌啶作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(200 mg，84%)。LCMS: m/e 719.58 (M+H)+, 2.31 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.48-3.29 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.84 (td, J=11.8, 4.7 Hz, 1H), 2.46-1.03 (m, 26H), 1.77 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
实施例 B15
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用1-(甲基磺酰基)哌嗪作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(220 mg，89%)。LCMS: m/e 720.58 (M+H)+, 2.25 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.74-3.38 (m, 7H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.94 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.35-1.01 (m, 22H), 1.77 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
实施例 B16
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物按照实施例B2中关于合成4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(如下文所述而制备)作为烷化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(11 mg，56%)。LCMS: m/e 724.6 (M+H)+, 2.44 min (方法10)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.63-3.29 (m, 7H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.50 (dd, J=13.0, 2.6 Hz, 1H), 2.32-0.98 (m, 26H),1.25 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
制备1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪。
Figure 680871DEST_PATH_IMAGE395
在室温下将1-(甲基磺酰基)哌嗪(250 mg，1.522 mmol)、碳酸钾(1262 mg，9.13 mmol)和1-溴-2-氯乙烷(1092 mg，7.61 mmol）在乙腈(5 mL)中的混合物搅拌6小时。LCMS指示形成所要产物。过滤反应混合物以移除白色沉淀物，接着用蒸馏水(10 mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×8 mL)萃取，合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得洁净白色固体状的所要产物(100 mg，29%)。LCMS: m/e 227.15 (M+H)+, 1.21 min (方法10)。
实施例 B17
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 204256DEST_PATH_IMAGE396
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用6-(2-氯乙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(如下文所述而制备)作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(1.1 mg，18%)。LCMS: m/e 655.53 (M+H)+, 2.29 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.93 (s., 4H), 4.86 (s, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.71-4.32 (m, 4H), 4.05-3.86 (m, 2H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.00-2.66 (m, 1H), 2.25-1.05 (m, 22H), 1.76 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
制备6-(2-氯乙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
Figure 368521DEST_PATH_IMAGE397
标题化合物是按照上文关于合成1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪所述的方法，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷作为起始试剂来制备。分离得到无色油状的产物(10 mg，12%)。LCMS: m/e 162.15 (M+H)+, 0.87 min (方法10)。
实施例 B18
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 610147DEST_PATH_IMAGE398
标题化合物是按照上文关于合成4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌啶(如下文所述而制备)作为烷化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(24 mg，36%)。LCMS: m/e 723.56 (M+H)+, 2.28 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 3H), 3.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.35 (td, J=11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.08-2.89 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.50 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.28-1.03 (m, 28H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (d, J=11.3 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。
制备1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌啶。
Figure 213166DEST_PATH_IMAGE399
步骤1. 制备4-(甲基磺酰基)哌啶。
Figure 591058DEST_PATH_IMAGE400
在20℃下将4-(甲基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5 g，5.70 mmol)和氯化氢(7.12 mL，28.5 mmol）在THF(20 mL)中的混合物搅拌15小时。TLC指示形成所要产物，过滤反应混合物且收集浅黄色固体，获得所要产物(1 g，88%)。LCMS: m/e 163.96 (M+H)+, 0.25 min (方法10)。
步骤2. 制备2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙醇。
Figure 191804DEST_PATH_IMAGE401
在60℃下将4-(甲基磺酰基)哌啶盐酸盐(900 mg，4.51 mmol)、2-溴乙醇(1126 mg，9.01 mmol)和碳酸钾(1869 mg，13.52 mmol）在乙腈(4 mL)中的混合物加热13小时。将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩，获得粗产物，通过0至35%乙酸乙酯/甲醇纯化粗产物，获得无色油状的所要产物(620 mg，66%)。LCMS: m/e 208.1 (M+H)+, 0.27 min (方法6)。
步骤3. 制备1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌啶。
Figure 655146DEST_PATH_IMAGE402
在74℃下将2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙醇(620 mg，2.99 mmol)和亚硫酰氯(1.092 mL，14.95 mmol）在二氯乙烷(5 mL)中的混合物加热4小时。在减压下浓缩反应混合物，获得粗产物，向粗产物中添加THF(10 mL)，观察到灰色沉淀物并收集。在真空下干燥固体20小时，获得灰色固体状的所要产物(400 mg，59%)。LCMS: m/e 226.1 (M+H)+, 1.00 min (方法6)。
实施例 B19
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 61857DEST_PATH_IMAGE403
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用1-(乙基磺酰基)哌嗪作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(11 mg，53%)。LCMS: m/e 734.56 (M+H)+, 2.28 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 乙酸) δ 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.63-3.28 (m, 7H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.14-2.98 (m, 6H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.33-1.06 (m, 22H), 1.73 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B20
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 559834DEST_PATH_IMAGE404
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐。
在20℃下将4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(150 mg，0.198 mmol)和HCl(0.248 mL，0.992 mmol）在THF(4 mL)中的混合物搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物，获得棕色固体状的所要产物(120 mg，87%)。LCMS: m/e 656.7 (M+H)+, 1.62 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在80℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(7.5 mg，0.011 mmol)和氢氧化钠(0.057 mL，0.057 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。过滤反应混合物并通过HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的所要产物(2.3 mg，31%)。LCMS: m/e 642.62 (M+H)+, 2.29 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 乙酸) δ 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.59-3.28 (m, 6H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.09-2.73 (m, 6H), 2.31-1.15 (m, 22H), 1.73 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B21
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 65902DEST_PATH_IMAGE405
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氨基乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(15 mg，0.026 mmol)和休尼格氏碱(0.013 mL，0.077 mmol）在二氯甲烷(1 mL)中的溶液中添加在二氯甲烷(1 mL)中的甲磺酰氯(3.81 mg，0.033 mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2小时。用蒸馏水(3 mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×3 mL)萃取，合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得黄色固体状的所要产物(15 mg，88%)。LCMS: m/e 665.55 (M+H)+, 2.44 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在80℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(15 mg，0.023 mmol)和氢氧化钠(0.113 mL，0.113 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。过滤反应混合物并通过HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的标题化合物(7 mg，45%)。LCMS: m/e 651.52 (M+H)+, 2.28 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 乙酸) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.53 (br. s., 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 3H), 1.84-1.06 (m, 19H), 1.74 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
实施例 B22
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 282119DEST_PATH_IMAGE406
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
在室温下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(26 mg，0.040 mmol)和休尼格氏碱(0.035 mL，0.198 mmol）在二氯甲烷(1 mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(11.14 mg，0.079 mmol）在二氯甲烷(1 mL)中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物2小时，或LCMS指示形成所要产物且起始物质耗尽。用蒸馏水(4 mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×4 mL)萃取，合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得黄色固体状的所要产物(30 mg，100%)。LCMS: m/e 760.61 (M+H)+, 2.40 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在80℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.039 mmol)和氢氧化钠(0.395 mL，0.395 mmol）在二噁烷(0.5 mL)中的混合物加热3小时。过滤反应混合物并通过HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的标题化合物(13 mg，42%)。LCMS: m/e 746.58 (M+H)+, 2.27 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 乙酸) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.63-3.44 (m, 5H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.05 (d, J=4.3 Hz, 4H), 2.86 (br. s., 1H), 2.58-2.40 (m, 1H), 2.27-1.02 (m, 22H), 1.73 (s, 3H)1.24 (s, 3H), 1.13 (d, J=4.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (d, J=4.5 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
实施例 B23
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 226942DEST_PATH_IMAGE407
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用丙烷-1-磺酰氯作为试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(8 mg，48%)。LCMS: m/e 748.6 (M+H)+, 2.30 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 乙酸) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.34 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.59-3.26 (m, 7H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 6H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.27-1.02 (m, 24H), 1.73 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (t, J=8.3 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B24
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 579426DEST_PATH_IMAGE408
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用乙酰氯作为试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(5.4 mg，35%)。LCMS: m/e 684.67 (M+H)+, 2.27 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 乙酸) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09-3.89 (m, 1H), 3.85 (br. s., 3H), 3.68 (br. s., 4H), 3.53-3.14 (m, 4H), 2.92-2.66 (m, 1H), 2.28-1.01 (m, 22H), 2.17 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
实施例 B25
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 256395DEST_PATH_IMAGE409
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯。
在20℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.076 mmol)、四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(29.4 mg，0.091 mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(11.82 mg，0.091 mmol)和2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(26.8 mg，0.229 mmol）在二氯甲烷(2 mL)中的混合物搅拌2小时。用蒸馏水(5 mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×4 mL)萃取，合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得黄色油状的所要产物(40 mg，70%)。LCMS: m/e 755.68 (M+H)+, 2.42 min (方法11)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
在82℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(40 mg，0.053 mmol)和氢氧化钠(0.530 mL，0.530 mmol）在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并通过HPLC纯化澄清溶液，获得白色固体状的标题化合物(17 mg，41%)。LCMS: m/e 741.65 (M+H)+, 2.29 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 乙酸) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.14-3.78 (m, 2H), 3.75-3.36 (m, 6H), 3.22 (br. s., 4H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.29-1.05 (m, 22H), 1.73 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
实施例 B26
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 694329DEST_PATH_IMAGE410
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用丙烷-2-磺酰氯作为试剂来制备。分离得到无色油状的产物(6 mg，36%)。LCMS: m/e 748.63 (M+H)+, 2.31 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 乙酸) δ 7.99 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.80-3.55 (m, 8H), 3.49-3.25 (m, 5H), 2.92-2.68 (m, 1H), 2.32-1.04 (m, 22H), 1.73 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
实施例 B27
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 941377DEST_PATH_IMAGE411
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用1-(叔丁基)哌嗪作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(9 mg，40%)。LCMS: m/e 698.67 (M+H)+, 2.27 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.77 (br. s., 2H), 3.51-2.82 (m, 11H), 2.41-1.16 (m, 22H), 1.77 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
实施例 B28
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 148368DEST_PATH_IMAGE412
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用1-甲基哌嗪作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(3 mg，19%)。LCMS: m/e 656.62 (M+H)+, 2.19 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.38 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.62-2.85 (m, 12H), 2.94 (s, 3H), 2.34-1.15 (m, 22H), 1.77 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
实施例 B29
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 261817DEST_PATH_IMAGE413
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙酸作为酸来制备。分离得到白色固体状的产物(1.1 mg，18%)。LCMS: m/e 781.7 (M+H)+, 1.72 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.84 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 3H), 3.49 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 2.93-2.63 (m, 9H), 2.60-1.05 (m, 28H), 1.72 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B30
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 187048DEST_PATH_IMAGE414
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用丙烷-2-磺酰氯作为试剂来制备。分离得到无色油状的产物(3.5 mg，34%)。LCMS: m/e 679.55 (M+H)+, 2.36 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 9.56 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J=6.3 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88-3.69 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 3.37-3.16 (m, 3H), 2.90-2.68 (m, 1H), 2.26-1.07 (m, 22H), 1.70 (s, 3H), 1.44 (dd, J=8.8, 6.8 Hz, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
实施例 B31
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(环丙烷磺酰胺基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 473673DEST_PATH_IMAGE415
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用环丙烷磺酰氯作为试剂来制备。分离得到无色油状的产物(3.5 mg，34%)。LCMS: m/e 677.52 (M+H)+, 2.32 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 9.55 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.76 (br. s., 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.92-3.71 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.23 (br. s., 2H), 2.91-2.70 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, 1H), 2.25-1.02 (m, 26H), 1.70 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
实施例 B32
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化-1,2-硫氮杂环己烷-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 800749DEST_PATH_IMAGE416
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(如下文所述而制备)作为烷基化试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(5.2 mg，36%)。LCMS: m/e 691.55 (M+H)+, 2.35 min (方法11)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.72-3.48 (m, 3H), 3.39 (br. s., 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 1H), 2.34-1.10 (m, 26H), 1.71 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
制备1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪。
Figure 85100DEST_PATH_IMAGE417
标题化合物按照先前关于合成1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪所述的方法，使用1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物作为起始试剂且使用氢化钠作为碱来制备。分离得到无色油状的产物(120 mg，41%)。LCMS: m/e 198.08 (M+H)+, 1.24 min (方法11)。
实施例 B33
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(乙基磺酰胺基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 232047DEST_PATH_IMAGE418
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用乙烷磺酰氯作为试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(8.7 mg，56%)。LCMS: m/e 665.46 (M+H)+, 2.29 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ 9.27 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.84 (br. s., 1H), 6.07 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.84-3.68 (m, 1H), 3.54 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.37-3.21 (m, 2H), 3.17 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.36-0.95 (m, 22H), 1.72 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
实施例 B34
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(丙基磺酰胺基)乙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 322363DEST_PATH_IMAGE419
标题化合物是按照上文关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤1中使用丙烷-1-磺酰氯作为试剂来制备。分离得到白色固体状的产物(9 mg，49%)。LCMS: m/e 679.48 (M+H)+, 2.34 min (方法11)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ 9.36 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.04 (br. s., 1H), 5.31-5.19 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.85-3.67 (m, 1H), 3.54 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.80 (td, J=11.2, 5.9 Hz, 1H), 2.26-0.95 (m, 24H), 1.71 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
用于制备实施例B35至实施例B52的一般程序
在室温下，向相应经取代磺酰氯试剂(磺酰化试剂)(0.075 mmol)中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(29 mg，0.044 mmol)和DIPEA(0.039 mL，0.221 mmol）在DCE(1 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物隔夜。蒸发溶剂，获得干燥残余物。向在二噁烷(0.8 mL)中的残余物中添加单水合氢氧化锂(14.7 mg，0.35 mmol)的水(0.2 mL)溶液。在70℃下，在Innova平台式振荡器上以350转/分钟搅拌反应混合物隔夜。移除溶剂且添加DMF(1.5 mL)。过滤混合物且通过HPLC纯化澄清溶液，获得所要产物，经两个步骤的产率在6%至50%范围内。
实施例 B35
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(异丁基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用异丁烷磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为11.9 mg。LCMS: m/e 762.8 (M+H)+, 3.65 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 5H), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.24-2.03 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.80-1.01 (m, 19H), 1.67 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
实施例 B36
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 959198DEST_PATH_IMAGE421
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用吡啶-3-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为12.7 mg。LCMS: m/e 783.8 (M+H)+, 3.42 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.89 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.32-8.16 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.11-2.92 (m, 4H), 2.65-2.46 (m, 5H), 2.45-2.20 (m, 4H), 2.05 (dd, J=17.4, 6.4 Hz, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.73-0.99 (m, 19H), 1.63 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
实施例 B37
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(N,N-二乙基胺磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 859021DEST_PATH_IMAGE422
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用二甲基胺磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为10.6 mg。LCMS: m/e 777.8 (M+H)+, 3.82 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.22 (q, J=7.1 Hz, 4H), 3.08 (br. s., 4H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 4H), 2.44-2.31 (m, 4H), 2.08 (dd, J=17.5, 6.3 Hz, 1H), 1.95-1.00 (m, 21H), 1.67 (s, 3H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 6H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
实施例 B38
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((3氯丙基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 487448DEST_PATH_IMAGE423
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用3-氯丙烷磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为10.9 mg。LCMS: m/e 782.7 (M+H)+, 3.59 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.76 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.26-3.13 (m, 6H), 2.63 (td, J=10.5, 4.9 Hz, 1H), 2.56 (d, J=7.6 Hz, 4H), 2.48-2.33 (m, 4H), 2.21-2.04 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.83-1.02 (m, 19H), 1.67 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
实施例 B39
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 523537DEST_PATH_IMAGE424
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用丁烷-1-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为13.6 mg。LCMS: m/e 762.8 (M+H)+, 3.66 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.19 (br. s., 4H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.63 (td, J=10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.55 (br. s., 4H), 2.47-2.30 (m, 4H), 2.08 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.82-1.02 (m, 23H), 1.67 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (t, J=4.7 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
实施例 B40
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((4-乙基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 149691DEST_PATH_IMAGE425
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用4-乙基-苯-1-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为3.7 mg。LCMS: m/e 810.9 (M+H)+, 4.12 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.03-2.90 (m, 4H), 2.71 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.52 (d, J=1.5 Hz, 5H), 2.49-2.34 (m, 4H), 2.06 (dd, J=17.7, 6.4 Hz, 1H), 1.80 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.75-1.01 (m, 19H), 1.63 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。
实施例 B41
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(苯甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 271231DEST_PATH_IMAGE426
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用苯基甲磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为16.4 mg。LCMS: m/e 796.8 (M+H)+, 3.73 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 3.11 (br. s., 4H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 6H), 2.09 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.78-1.02 (m, 18H), 1.68 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
实施例 B42
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(((甲基磺酰基)甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 204814DEST_PATH_IMAGE427
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用甲磺酰基甲磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为5.5 mg。LCMS: m/e 798.8 (M+H)+, 3.28 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.29 (br. s., 8H), 3.19 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 4H), 2.08 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.97-1.80 (m, 3H), 1.79-0.99 (m, 18H), 1.67 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
实施例 B43
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 360989DEST_PATH_IMAGE428
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为17 mg。LCMS: m/e 786.8 (M+H)+, 3.08 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.84 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (br. s., 4H), 2.63-2.47 (m, 5H), 2.45-2.26 (m, 4H), 2.08 (dd, J=17.4, 6.4 Hz, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.77-1.00 (m, 19H), 1.65 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
实施例 B44
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 158043DEST_PATH_IMAGE429
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用苯磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为3.9 mg。LCMS: m/e 782.8 (M+H)+, 4.98 min (方法15)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.54 (br. s., 1H), 2.92 (br. s., 4H), 2.57 (br. s., 5H), 2.47-2.27 (m, 4H), 2.05 (dd, J=17.4, 6.4 Hz, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.76-0.98 (m, 19H), 1.63 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
实施例 B45
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 829196DEST_PATH_IMAGE430
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用3-甲氧基苯磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为3.2 mg。LCMS: m/e 812.8 (M+H)+, 4.98 min (方法15)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64-7.51 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 4H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.03-2.87 (m, 4H), 2.64-2.51 (m, 5H), 2.46-2.22 (m, 4H), 2.05 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.75-0.98 (m, 19H), 1.63 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。
实施例 B46
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((4-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 737109DEST_PATH_IMAGE431
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用4-氯苯-1-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为2.1 mg。LCMS: m/e 816.8 (M+H)+, 3.94 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 4H), 2.71-2.55 (m, 4H), 2.51-2.30 (m, 5H), 2.06 (dd, J=17.4, 6.4 Hz, 1H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.78-0.89 (m, 19H), 1.65 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。
实施例 B47
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 747791DEST_PATH_IMAGE432
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用4-甲氧基苯-1-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为9.5 mg。LCMS: m/e 812.8 (M+H)+, 3.69 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 2.61-2.46 (m, 5H), 2.41 (br. s., 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.05 (dd, J=17.5, 6.3 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.74-1.03 (m, 19H), 1.63 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
实施例 B48
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 778063DEST_PATH_IMAGE433
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用4-甲基苯-1-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为4.6 mg。LCMS: m/e 796.8 (M+H)+, 3.91 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.91 (s, 4H), 2.59-2.45 (m, 5H), 2.41 (s, 5H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.06 (dd, J=17.4, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.73-0.99 (m, 19H), 1.63 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
实施例 B49
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(萘-1-基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 874195DEST_PATH_IMAGE434
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用萘-1-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为3.0 mg。LCMS: m/e 832.8 (M+H)+, 4.00 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.81-7.62 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.08 (br. s., 4H), 2.52 (br. s., 5H), 2.45-2.22 (m, 4H), 2.02 (dd, J=17.7, 6.1 Hz, 1H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.73-1.02 (m, 19H), 1.61 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.48 (s, 3H)。
实施例 B50
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 585799DEST_PATH_IMAGE435
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用4-氟苯-1-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为5.7 mg。LCMS: m/e 800.8 (M+H)+, 4.95 min (方法15)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.80 (m, 4H), 7.50 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.05-2.84 (m, 4H), 2.64-2.47 (m, 5H), 2.40 (br. s., 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.05 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.90-0.97 (m, 21H), 1.63 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.67 (s, 3H)。
实施例 B51
制备4-((4-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸。
Figure 716567DEST_PATH_IMAGE436
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用4-(氯磺酰基)苯甲酸作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为10.1 mg。LCMS: m/e 826.8 (M+H)+, 2.75 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.4, 3.8 Hz, 4H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.23 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.68-2.53 (m, 5H), 2.49-2.32 (m, 4H), 2.03 (dd, J=17.2, 6.0 Hz, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.75-0.99 (m, 19H), 1.63 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
实施例 B52
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 917741DEST_PATH_IMAGE437
标题化合物是按照上文所述的一般程序，使用2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯作为磺酰化试剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备，产量为13.2 mg。LCMS: m/e 840.8 (M+H)+, 3.66 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31-7.18 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.42-4.21 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.62-2.51 (m, 5H), 2.41 (br. s., 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.06 (dd, J=17.4, 6.4 Hz, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.75-0.88 (m, 19H), 1.64 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
制备实施例B53至实施例B64的一般程序
将相应经取代羧酸(酰化剂)(0.039 mmol)和HATU(14.78 mg，0.039 mmol）在DMF(0.5 mL)中的溶液搅拌10分钟，接着引入4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯(17 mg，0.026 mmol)和DIPEA(0.018 mL，0.104 mmol）在DMF(0.500 mL)中的溶液。在室温下，在Innova平台式振荡器上以350转/分钟搅拌反应混合物隔夜。蒸发溶剂，获得干燥残余物。向在二噁烷(0.8 mL)中的残余物中添加溶解于水(0.2 mL)中的单水合氢氧化锂(8.70 mg，0.207 mmol)。在80℃下搅拌反应混合物隔夜。移除溶剂且添加DMF(1.0 mL)。过滤混合物且通过HPLC纯化澄清溶液，获得所要产物，经两个步骤的产率在2%至31%范围内。
实施例 B53
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环己烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 235590DEST_PATH_IMAGE438
标题化合物(4.9 mg)是按照上文所述的一般程序，使用环己烷甲酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 752.8 (M+H)+, 3.90 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.49 (br. s., 4H), 2.70-2.53 (m, 4H), 2.48-2.31 (m, 5H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.08 (dd, J=17.4, 6.1 Hz, 1H), 1.99-1.79 (m, 3H), 1.78-1.00 (m, 28H), 1.67 (s, 3H), 1.08 (s., 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
实施例 B54
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丁烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物(3.1 mg)是按照上文所述的一般程序，使用环丁烷甲酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 724.8 (M+H)+, 3.66 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.83-3.54 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 3H), 2.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.62 (d, J=10.1 Hz, 3H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.36-1.18 (m, 29H), 1.75 (s, 3H), 1.22 (s., 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
实施例 B55
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环戊烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 736158DEST_PATH_IMAGE440
标题化合物(3.1 mg)是按照上文所述的一般程序，使用环戊烷甲酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 738.8 (M+H)+, 3.84 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.78-3.52 (m, 4H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.60-2.41 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.74-1.18 (m, 22H), 1.23 (s., 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B56
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2-环戊基乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 606769DEST_PATH_IMAGE441
标题化合物(3.1 mg)是按照上文所述的一般程序，使用环戊基乙酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 752.9 (M+H)+, 3.93 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.66-3.53 (m, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.27-1.90 (m, 6H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.18 (m, 22H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B57
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(2-环己基乙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
标题化合物(3.4 mg)是按照上文所述的一般程序，使用环戊基乙酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 766.9 (M+H)+, 4.09 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.72 (dd, J=10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.20-1.90 (m, 5H), 1.84 (td, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.75-1.02 (m, 27H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B58
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(2-苯基丙酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 465320DEST_PATH_IMAGE443
标题化合物(4.1 mg)是按照上文所述的一般程序，使用2-苯基丙酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 774.9 (M+H)+, 3.87 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.18 (dd, J=8.2, 3.1 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.11 (quin, J=6.4 Hz, 1H), 3.89-3.44 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.51 (d, J=13.7 Hz, 2H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.07-1.85 (m, 4H), 1.80-1.15 (m, 16H), 1.74 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J=8.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J=13 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
实施例 B59
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 305100DEST_PATH_IMAGE444
标题化合物(3.3 mg)是按照上文所述的一般程序，使用异戊酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 726.8 (M+H)+, 3.71 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.77-3.55 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.31 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.21-1.80 (m, 7H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.08 (m, 16H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B60
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-((2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 848077DEST_PATH_IMAGE445
标题化合物(5.5 mg)是按照上文所述的一般程序，使用丙酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 698.8 (M+H)+, 3.39 min (方法14)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.52-3.43 (m, 4H), 3.11 (br. s., 2H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.47-2.20 (m, 7H), 2.08 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.97-1.80 (m, 3H), 1.79-1.03 (m, 18H), 1.67 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (t, J=8.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
实施例 B61
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-丁酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 406097DEST_PATH_IMAGE446
标题化合物(1.2 mg)是按照上文所述的一般程序，使用丁酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 712.8 (M+H)+, 4.97 min (方法15)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.78 (td, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.19-1.80 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.73-1.04 (m, 18H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
实施例 B62
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 997616DEST_PATH_IMAGE447
标题化合物(0.9 mg)是按照上文所述的一般程序，使用环丙烷甲酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 710.8 (M+H)+, 4.41 min (方法15)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.84 (br. s., 2H), 3.77-3.50 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.77 (td, J=10.5, 5.3 Hz, 1H), 2.73-2.57 (m, 4H), 2.48 (br. s., 1H), 2.21-1.82 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.73-1.07 (m, 15H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H)。
实施例 B63
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(1-甲基环丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 957482DEST_PATH_IMAGE448
标题化合物(0.9 mg)是按照上文所述的一般程序，使用1-甲基环丙烷-1-甲酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 724.8 (M+H)+, 4.49 min (方法15)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.90-3.63 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.54 (br. s., 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.11-1.82 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 1.72-1.14 (m, 16H), 1.32 (s., 3H), 1.23 (s., 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H)。
实施例 B64
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸。
Figure 671360DEST_PATH_IMAGE449
标题化合物(0.4 mg)是按照上文所述的一般程序，使用异丁酸作为酰化剂，由4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基)苯甲酸甲酯制备的。LCMS: m/e 712.8 (M+H)+, 4.46 min (方法15)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.77-3.54 (m, 4H), 2.97 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.86-2.71 (m, 3H), 2.70-2.51 (m, 4H), 2.46 (br. s., 1H), 2.15 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.08-1.82 (m, 5H), 1.75 (s, 3H), 1.73-1.18 (m, 16H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s., 3H), 0.97 (s., 3H)。
实施例 B65
制备三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基酯。
步骤1. 制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-酚。
向桦木酸(10 g，21.90 mmol）在1,4-二噁烷(100 mL)中的悬浮液中添加三乙胺(9.16 mL，65.7 mmol)和迭氮磷酸二苯酯(7.08 mL，32.8 mmol)。将混合物加热至回流。加热后，所有固体均溶解。加热混合物26小时后，使混合物冷却至室温且在减压下浓缩。用100 mL水稀释残余物且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。用硫酸钠干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。通过硅胶快速层析法使用0至15% EtOAc/己烷梯度和Thomson 240 g硅胶管柱纯化残余物。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩。浓缩纯度较低的第二批产物，且使用Thomson 240 g管柱和相同梯度再纯化。将含有预期产物的级分与第一批产物合并，获得白色固体状的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-酚(7.76 g，17.10 mmol，78%产率)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ =4.75 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.20 (dt, J=11.3, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (td, J=10.9, 5.9 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 5H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 1.74-0.66 (m, 19H)。
步骤2. 制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-酚盐酸盐。
Figure 660678DEST_PATH_IMAGE452
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸酯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-酚(7.76 g，17.10 mmol）在1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加HCl(37%)(21.07 mL，257 mmol)。将混合物加热至60℃后维持加热15小时，接着冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷和甲醇中且再浓缩两次，获得灰白色发泡体状的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-酚盐酸盐(7.75 g，16.70 mmol，98%产率)。粗产物不经纯化即用于下一步骤。
步骤3. 制备((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基甲酸叔丁基酯。
Figure 483141DEST_PATH_IMAGE453
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-酚盐酸盐(7.76 g，16.72 mmol）在1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加水(25 mL)、碳酸氢钠(4.21 g，50.2 mmol)和Boc酸酐(5.82 mL，25.08 mmol)。在室温下搅拌混合物16小时，接着用100 mL水稀释混合物且用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。用盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩，获得灰白色发泡体状的((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ =4.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.63-2.35 (m, 3H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 1.77-0.68 (m, 22H)。
步骤4. 制备((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基甲酸叔丁基酯。
Figure 812491DEST_PATH_IMAGE454
向所得((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基甲酸叔丁基酯于二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加氯铬酸吡啶盐(4.69 g，21.74 mmol)。在室温下搅拌混合物5小时，接着再添加1.0 g 氯铬酸吡啶盐（PCC）且在室温下搅拌混合物1小时。经硅胶和硅藻土塞过滤混合物，用25%乙酸乙酯/己烷溶液洗涤。在减压下浓缩滤液，获得淡黄色发泡体状的((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基甲酸叔丁基酯。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ=4.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J=1.7 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 2.65-2.34 (m, 5H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.76-0.93 (m, 18H)。
步骤5. 制备三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基酯。
Figure 11391DEST_PATH_IMAGE455
将所得((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-基)氨基甲酸叔丁基酯于THF(100 mL)中的溶液冷却至-78℃。向溶液中添加KHMDS(0.91 M，于THF中)(40.4 mL，36.8 mmol)。在-78℃下搅拌混合物20分钟，接着经由套管添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(7.47 g，20.90 mmol）在THF(100 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物5小时，接着用100 mL水淬灭且用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取。用硫酸镁干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于少量DCM和甲醇中，且通过过滤移除所形成的黄色固体。再浓缩滤液且用甲醇处理，并且再通过过滤移除所形成的固体。浓缩滤液且使其吸附于硅胶，接着通过快速层析法使用0至50%乙酸乙酯/己烷梯度和Thomson 240 g硅胶管柱加以纯化。合并含有脱除保护基的产物的级分且在减压下浓缩，获得产物混合物。通过快速层析法使用0至10% EtOAc/己烷梯度和Thomson 240 g硅胶管柱再纯化预期产物。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基酯(1.31 g，1.99 mmol，经三个步骤的产率为11.9%)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ =5.57 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 2.64-2.31 (m, 3H), 2.16 (dd, J=17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82-0.86 (m, 18H)。
步骤6. 制备三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基酯。
Figure 680270DEST_PATH_IMAGE456
向三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基酯(0.2 g，0.304 mmol）在二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时，接着在减压下浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)稀释残余物且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且浓缩滤液，并且吸附于硅胶，接着通过快速层析法使用12%至100%乙酸乙酯/己烷梯度和12 g Thomson硅胶管柱进行纯化。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得灰白色固体状的的三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-9-基酯(0.109 g，0.195 mmol，64.3%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ =5.57 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 2.54 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.9 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82-0.91 (m, 20H)。
实施例的生物学数据
● “μM”是指微摩尔浓度；
● “mL”是指毫升；
● “μl”是指微升；
● “mg”是指毫克；
● “μg”是指微克。
下文描述用于获得表1至表2中所报导的结果的物质和实验程序。
HIV 细胞培养分析法：MT-2细胞和293T细胞获自NIH AIDS研究和参考试剂计划(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)。将MT-2细胞在补充了10%热失活胎牛血清、100 μg/ml青霉素G(penicillin G)和至多100个单位/毫升链霉素(streptomycin)的RPMI 1640培养基中繁殖。将293T细胞在补充了10%热失活胎牛血清(FBS)、100个单位/毫升青霉素G和100 μg/ml链霉素的DMEM培养基中繁殖。NL4-3的原病毒DNA纯系（clone）获自NIH AIDS研究和参考试剂计划。使用重组NL4-3病毒(其中来自NL4-3的nef基因区段被海肾荧光素酶(Renilla luciferase)基因置换)作为参考病毒。此外，将残基Gag P373转化成P373S。简单说，重组病毒通过转染NL4-3的已改变原病毒纯系而制备。根据制造商说明书，使用得自Invitrogen(Carlsbad, CA)的LipofectAMINE PLUS在293T细胞中进行转染。使用荧光素酶活性作为标记来滴定MT-2细胞中的病毒。通过修改制造商方案，使用得自Promega(Madison, WI)的双荧光素酶套组(Dual Luciferase kit)定量荧光素酶。将经稀释的被动溶解溶液与再悬浮的荧光素酶分析试剂和再悬浮的Stop & Glo底物预混合(比率为2:1:1)。将50 μL混合物添加至分析板上的各吸出孔（aspirated well）中，且立即在Wallac TriLux(Perkin-Elmer)上测量荧光素酶活性。通过在抑制剂的连续稀释液存在下，测量经NLRluc重组体感染4至5天的细胞中的荧光素酶活性来定量抑制剂对重组病毒的抗病毒活性。化合物的EC50资料示于表2中。表1为表2中的数据的检索表。
结果
Figure 237415DEST_PATH_IMAGE457
Figure 991745DEST_PATH_IMAGE458
Figure 517721DEST_PATH_IMAGE460
Figure 985929DEST_PATH_IMAGE462
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Figure 379367DEST_PATH_IMAGE469
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Figure 274827DEST_PATH_IMAGE471
Figure 627311DEST_PATH_IMAGE472
Figure 569860DEST_PATH_IMAGE473
Figure 568646DEST_PATH_IMAGE474
Figure 254843DEST_PATH_IMAGE475
Figure 461833DEST_PATH_IMAGE476
Figure 575282DEST_PATH_IMAGE477
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Figure 132986DEST_PATH_IMAGE481
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Figure 817411DEST_PATH_IMAGE484
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Figure 535334DEST_PATH_IMAGE487
Figure 463156DEST_PATH_IMAGE489
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Figure 518279DEST_PATH_IMAGE491
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Figure 471508DEST_PATH_IMAGE493
Figure 142661DEST_PATH_IMAGE494
Figure 50574DEST_PATH_IMAGE495
Figure 61256DEST_PATH_IMAGE496
Figure 29212DEST_PATH_IMAGE497
Figure 187661DEST_PATH_IMAGE498
Figure 899265DEST_PATH_IMAGE499
Figure 764452DEST_PATH_IMAGE500
Figure 549055DEST_PATH_IMAGE502
Figure 784044DEST_PATH_IMAGE504
Figure 93803DEST_PATH_IMAGE505
Figure 748816DEST_PATH_IMAGE506
Figure 802223DEST_PATH_IMAGE507
Figure 642003DEST_PATH_IMAGE508
Figure 122663DEST_PATH_IMAGE509
Figure 743000DEST_PATH_IMAGE510
Figure 334518DEST_PATH_IMAGE511
Figure 787999DEST_PATH_IMAGE514
Figure 183209DEST_PATH_IMAGE515
Figure 997581DEST_PATH_IMAGE516
Figure 820043DEST_PATH_IMAGE517
Figure 149394DEST_PATH_IMAGE518
Figure 348294DEST_PATH_IMAGE519
Figure 17173DEST_PATH_IMAGE520
Figure 10536DEST_PATH_IMAGE521
Figure 328647DEST_PATH_IMAGE522
Figure 65659DEST_PATH_IMAGE523
Figure 589045DEST_PATH_IMAGE524
Figure 18889DEST_PATH_IMAGE525
。
以上描述仅具说明性且应了解其不以任何方式限制本发明的范围或基本原理。实际上，除本文中所示和所述的内容外，本领域技术人员根据以下实施例和以上描述将对本发明的各种修饰显而易见。希望这些修饰也处于所附权利要求的范围内。

Claims (20)

1.化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
式I化合物
式II化合物
Figure 105770DEST_PATH_IMAGE002
式III化合物
Figure 201280014966X100001DEST_PATH_IMAGE003
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J和E为-H或-CH3，且当存在双键时，E不存在；
X为经A取代的苯基或杂芳基环，其中A为选自 -H、-卤基、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基和-COOR2的组的至少一个成员；
R2为-H、-C1-6烷基、-经烷基取代的C1-6烷基或-经芳基取代的C1-6烷基；
Y选自下面的组：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑，和-CONHOH，
其中n=1至6；
R3为-C1-6烷基或-经烷基取代的C1-6烷基；
R4选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(OR3)2-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO2NR2R2、
Figure 554069DEST_PATH_IMAGE004
其中Q1选自下面的组：杂芳基、取代的杂芳基、卤素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR10R11和-SO2R7；
R5选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-经C1-6烷基取代的烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；
其限制条件为R4或R5中只有一个可选自以下的组：-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；
或R4和R5与相邻N一起形成
Figure 201280014966X100001DEST_PATH_IMAGE005
R6选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-经C1-6烷基取代的烷基、-C3-6环烷基、-取代的C3-6环烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-经C1-6烷基取代的烷基-Q2、-C3-6环烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14，和-OR15；
其中Q2选自下面的组：芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3，和 -CONHSO2NR2R2；
R7选自下面的组：-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C3-6环烷基、芳基，和杂芳基；
R8和R9独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、-C1-6烷基-Q2，和-COOR3，
且R8和R9也可独立地选自以下的组：
Figure 864965DEST_PATH_IMAGE006
和
Figure 201280014966X100001DEST_PATH_IMAGE007
，
或R8和R9与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 791332DEST_PATH_IMAGE008
Figure 201280014966X100001DEST_PATH_IMAGE009
其限制条件为R8或R9中只有一个可以是-COOR3；
R10和R11独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基和-C3-6环烷基；
或R10和R11与相邻N一起形成环，例如
Figure 887596DEST_PATH_IMAGE010
R12选自下面的组：-C1-6烷基、-NR2R2、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C3-6环烷基、-COR7、-COONR22R23、-SOR7，和-SONR24R25；
R13和R14独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3、取代的C1-6烷基-Q3和
Figure 201280014966X100001DEST_PATH_IMAGE011
或R13和R14与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Q3选自下面的组：杂芳基、取代的杂芳基、-NR20R21、-CONR2R2、-COOR2、-OR2，和-SO2R3；
R15选自下面的组：-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3和-取代的C1-6烷基-Q3；
R16选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-NR2R2，和-COOR3；
R17选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-COOR3，和芳基；
R18选自下面的组：-COOR2和-C1-6烷基-COOR2；
R19选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q4、-COR3、-COOR3，
其中Q4选自下面的组：-NR2R2和-OR2；
R20和R21独立地选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-取代的C1-6烷基-OR2，和-COR3，
或R20和R21与相邻N一起形成选自以下的组的环：
其限制条件为R20或R21中只有一个可以是-COR3；
R22和R23独立地选自下面的组：H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基和-C1-6环烷基，
或R22和R23与相邻N一起形成选自以下的组的环：
Figure 508250DEST_PATH_IMAGE014
R24和R25独立地选自下面的组：H、-C1-6烷基、-取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-Q5、-C1-6环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，
且Q5选自下面的组：卤素和SO2R3。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式I。
3.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II。
4.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式III。
5.权利要求2的化合物，其中R1为异丙烯基。
6.权利要求5的化合物，其中X为苯基。
7.权利要求6的化合物，其中Y为-COOR2。
8.权利要求7的化合物，其中Y为-COOH。
9.权利要求6的化合物，其中A为-H。
10.权利要求6的化合物，其中R4选自下面的组：-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q1，和-COR6。
11.权利要求10的化合物，其中R5为-H。
12.权利要求10的化合物，其中R4为-C1-6烷基-Q1。
13.权利要求12的化合物，其中Q1为-NR8R9。
14.权利要求10的化合物，其中R4为-COR6。
15.化合物，包括其医药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
Figure 201280014966X100001DEST_PATH_IMAGE015
Figure 238308DEST_PATH_IMAGE016
Figure 201280014966X100001DEST_PATH_IMAGE017
Figure 212135DEST_PATH_IMAGE020
Figure 497623DEST_PATH_IMAGE022
。
16.化合物，包括其医药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
Figure 234635DEST_PATH_IMAGE024
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure 289179DEST_PATH_IMAGE026
。
17.一种医药组合物，其包含和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起的、抗病毒有效量的一或多种权利要求1的化合物。
18.权利要求17的医药组合物，其适用于治疗HIV感染，其另外包含抗病毒有效量的选自由以下组成的组的AIDS治疗剂：(a) AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)另一种HIV进入抑制剂。
19.治疗受HIV病毒感染的哺乳动物的方法，包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的权利要求1的化合物和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
20.中间化合物，其选自下面的组：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
Figure 250182DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE029
。
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