CN108699103A - 具有hiv成熟抑制活性的羽扇烷类的胺衍生物 - Google Patents

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CN108699103A CN201780014642.9A CN201780014642A CN108699103A CN 108699103 A CN108699103 A CN 108699103A CN 201780014642 A CN201780014642 A CN 201780014642A CN 108699103 A CN108699103 A CN 108699103A
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Abstract

本发明涉及特征在于具有根据下式I:(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可用于治疗或预防HIV。

Description

具有HIV成熟抑制活性的羽扇烷类的胺衍生物
相关发明的交叉引用
本申请要求2016年1月20日提交的美国临时申请序列号62/28089的权益。
发明领域
本发明涉及用于(i)抑制感染HIV的对象中的HIV复制，或(ii)治疗感染HIV的对象的化合物、药物组合物及其使用方法。
发明背景
人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)导致获得性免疫缺陷病(AIDS)的传染(contraction)。HIV病例数持续增加，并且目前全世界有超过2500万个体遭受这种病毒的侵害。目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。实际上，美国食品药品监督管理局已经批准了归属六种不同抑制剂类别的二十五种药物，这些药物已被证明大大提高了患者的存活和生活质量。然而，由于不希望的药物-药物相互作用；药物-食物相互作用；不坚持治疗；和由于酶靶标突变引起的耐药性，仍然需要额外的疗法。
目前，几乎所有HIV阳性患者都用称为高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的抗逆转录病毒药物组合的治疗方案治疗。然而，HAART疗法通常是复杂的，因为必须经常每天向患者施用不同药物的组合以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。尽管HAART对患者的存活有积极影响，但仍可能出现耐药性。耐多药HIV-1分离株的出现具有严重的临床后果，并且必须用一种称为挽救疗法的新的药物方案来抑制。
目前的指南建议挽救疗法包括至少两种，并且优选三种完全活性药物。通常，一线疗法结合三到四种靶向病毒酶逆转录酶和蛋白酶的药物。挽救疗法的一个选择是施用来自对抗性分离株保持活性的相同机理类别的药物的不同组合。然而，这种方法的选择通常是有限的，因为抗性突变经常赋予同一类别中的不同药物的广泛交叉抗性。随着融合、进入和整合酶抑制剂的开发，最近可以获得替代性的治疗策略。然而，在实验室中和在患者中都已经报道了对所有三种新药类别的抗性。因此，用抗逆转录病毒药物持续成功治疗HIV-1感染的患者将需要继续开发具有新靶标和作用机制的新的和改良的药物。
目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。迄今为止，已经证明许多已批准的药物大大提高了患者的存活。然而，称为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的治疗方案通常是复杂的，因为必须向患者施用不同药物的组合以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。尽管HAART对患者的存活有积极影响，但仍可能出现耐药性。
由四个蛋白质结构域-基质(MA)、衣壳(CA)、核衣壳(NC)和p6-以及两个间隔肽SP1和SP2组成的HIV Gag多蛋白前体(Pr55Gag)代表了一种新的治疗靶点。尽管Gag多蛋白的裂解在感染性病毒颗粒产生的进展中起着核心作用，但迄今为止，还没有批准用于该机制的抗逆转录病毒药物。
在大多数细胞类型中，组装发生在质膜上，并且Gag的MA结构域介导膜结合。通过未成熟颗粒从细胞的出芽来完成组装。伴随颗粒释放，病毒编码的PR将Gag裂解成四个成熟蛋白结构域MA、CA、NC和p6，以及两个间隔肽SP1和SP2。Gag-Pol也被PR裂解，释放病毒酶PR、RT和IN。Gag蛋白水解加工诱导颗粒内的形态重排，称为成熟。成熟将未成熟的圆环状颗粒转化为成熟的病毒粒子，其含有由CA壳体组成的凝聚的圆锥形核心，所述CA壳体围绕在具有NC和病毒酶RT和IN的复合物中的病毒RNA基因组。成熟使病毒准备好感染新细胞，并且对于颗粒感染性是绝对必要的。
贝韦立马(PA-457)是一种成熟抑制剂，其抑制Gag加工的最后一步，即将衣壳-SP1(p25)转化为衣壳，这是形成感染性病毒颗粒所必需的。贝韦立马具有抗ART抗性和野生型HIV的活性，并且已经显示出与来自所有类别的抗逆转录病毒药物的协同作用。贝韦立马在达到>= 20 µg/mL的谷底水平和不具有在Q369、V370或T371处的关键基线Gag多态性中的任何一种的患者中，将HIV病毒载量降低1.3 log10/mL的平均值。然而，具有在Q369、V370或T371处的Gag多态性的贝韦立马使用者显示出比不具有在这些位点处的Gag多态性的患者显著更低的载量减少。
成熟抑制剂的其他实例可以在PCT专利申请号WO2011/100308、PCT专利申请号PCT/US2012/024288、中国PCT申请号PCT/CN2011/001302、中国PCT申请号PCT/CN2011/001303、中国PCT申请号PCT/CN2011/002105、PCT/CN2011/002159、WO2013/090664、WO2013/123019、WO 2013/043778、WO 2014/123889、WO 2011/153315、WO 2011/153319、WO 2012/106188、WO 2012/106190、WO 2013/169578、WO 2014/13081中找到。现有技术中的成熟抑制剂在多态性覆盖的领域中留下开放空白，因此对广泛的临床相关的gag序列的效力以及包括临床相关的蛋白质调节的抗病毒活性的总体效力(其将是在长期耐久性试验中的稳健效力所需的)是极其重要的。迄今为止，没有成熟抑制剂已经实现了这些性质的最佳平衡。
因此，本领域中的进步是发现替代化合物，其是上述预防和/或治疗HIV感染的性质的有效平衡。
发明概述
简言之，在一方面中，本发明提供了式I化合物:
或其药学上可接受的盐，其中:
R1是H或C1-4烷基；
L1是键、C1-8亚烷基或C0-3亚烷基C(O)C0-3亚烷基；
R2是N(R3)R4或-OR3，其中每个R3和R4独立地是H、C1-3烷基、C1-3亚烷基-C3-6环烷基、C1-3亚烷基-C5-7杂环、C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、C1-3亚烷基C5-7芳基、C(O)C5-7芳基、C(O)C1-4烷基、C1-3亚烷基C5-7杂芳基，其中每个R3和R4可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代；或
当R2是N(R3)R4时，R3和R4可以键合在一起并与它们所键合的N一起形成4至7元杂环，并且所述杂环可以含有选自N、S和O的另一个杂原子，并且其中所述S原子可以被最多2个氧代基团取代，并且其中所述杂环可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代；
V是C4-8亚环烷基、C4-8亚环烯基、C5-8芳基或5至8元杂芳基环，其中 V可以被一个或两个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基取代，其中所述烷基可以被1或2个卤素取代；和
A是–CO2C1-3烷基或CO2H。
在另一方面中，本发明提供了包含本发明的化合物或盐的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供了(i)抑制感染HIV的对象中的HIV复制，(ii)治疗感染HIV的对象或(iii)在有这样的感染的风险的对象中预防HIV感染(invention)的方法。
在另一方面中，本发明提供了本发明的化合物或盐，其用于治疗，并且特别是用于人类医学。
在另一方面中，本发明提供了本发明化合物在制造用于(i)抑制感染HIV的对象中的HIV复制，(ii) 治疗感染HIV的对象或(iii)在有这样的感染的风险的对象中预防HIV感染(invention)的药物中的用途。
代表性实施方案的详细描述
优选R1是H。
优选L1是C1-4亚烷基、C(O)或C(O)C1-3亚烷基。
优选R2是N(R3)(R4)。
优选R3和R4独立地是C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2或C1-3亚烷基苯基，其中每个R3和R4可以被一个独立地选自卤素或SO2C1-3烷基的取代基取代；或R3和R4键合在一起并与它们所键合的N一起形成6元杂环，并且所述杂环可以含有一个S原子并且其中所述S原子可以被2个氧代基团取代；并且其中每个R3和R4可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代。
优选V是任选被卤素或C1-3烷基取代的亚苯基或亚环己烯基，其中所述烷基可以被1或2个卤素取代。
优选A是–CO2H。
优选地，在本发明的方法中，对象是人。
药学上可接受的盐可以衍生自本领域众所周知的各种有机和无机抗衡离子，并且仅举例来说，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵，并且当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、赖氨酸和草酸盐。合适的盐包括P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook ofPharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use； 2002中所述的那些。
本发明可以与一种或多种可用作药理学增强剂的试剂组合使用，也可以与或不与用于预防或治疗HIV的其它化合物组合使用。这样的药理学增强剂(或药物动力学强化剂(pharmakinetic boosters))的例子包括但不限于利托那韦和可比司他(以前称为GS-9350)。
实施例
以下实施例用于更全面地描述制造和使用上述发明的方式。应理解，这些实施例决不是用于限制本发明的真实范围，而是出于说明性目的而给出。在以下实施例和上述合成方案中，以下缩写具有以下含义。如果没有定义缩写，则它具有普遍接受的含义。
aq. = 含水的
µL = 微升
µM = 微摩尔
NMR = 核磁共振
boc = 叔丁氧基羰基
br = 宽峰
Cbz = 苄氧羰基
d = 双峰
δ = 化学位移
℃ = 摄氏度
DCE = 1,2-二氯乙烯
DCM = 二氯甲烷
dd = 两个双峰
DIEA或DIPEA = N,N-二异丙基乙胺
DMEM = 达尔伯克改良伊格尔培养基
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
DMP = 戴斯-马丁高碘烷
DMSO = 二甲基亚砜
DPPA = 二苯氧基磷酰基叠氮化物
FA = 甲酸
EtOAc = 乙酸乙酯
g = 克
h或hr = 小时
HBTU = 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCV = 丙型肝炎病毒
HPLC = 高效液相色谱法
Hz = 赫兹
IU = 国际单位
IC50 = 在50％抑制时的抑制浓度
J = 偶合常数(除非另有说明，以Hz给出)
K-HMDS = 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
m = 多重峰
M = 摩尔
M+H+ = 母体质谱峰加H+
mg = 毫克
min = 分钟
mL = 毫升
mM = 毫摩尔的
mmol = 毫摩尔
MS = 质谱
N = 当量的
nm = 纳摩尔的
PE = 石油醚
PCC = 氯铬酸吡啶
ppm = 百万分率
q.s. = 足量
s = 单峰
RT = 室温
sat. = 饱和的
t = 三重峰
TBAF = 四正丁基氟化铵
TBSCl = 叔丁基二甲基氯硅烷
TEA = 三乙胺
tetrakis = 四(三苯基膦)钯(0)
TFA = 三氟乙酸
THF = 四氢呋喃
UPLC = 超高效液相色谱法。
设备描述
1H NMR谱在Bruker Ascend 400谱仪上记录。化学位移以百万分率(ppm, δ单位)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述明显的多重性并被指定为s (单峰)、d (双峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、m (多重峰)、br (宽峰)。
使用梯度洗脱方法，使用Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µm在具有SQ检测器的 Waters ACQUITY UPLC上记录分析型低分辨率质谱(MS)。
溶剂A: 0.1%甲酸(FA)于水中的溶液；
溶剂B: 0.1% FA于乙腈中的溶液；
30% B运行0.5 min，随后是30%-100% B运行2.5 min。
方案和实验程序
以下方案和程序说明了如何可以制备本发明的化合物。所提及的具体溶剂和反应条件也是说明性的并且并非意图是限制性的。未描述的化合物可商购获得或者由本领域技术人员使用可获得的原料容易地制备。本文公开的实施例仅用于说明目的，并不意图限制本发明的范围。使用本文公开的测定，所有实施例显示LHIV IC50值在21μM和1nM之间。
对于若干实施例，当存在时，C28仲醇的立体化学未经确切地证实为其绝对构型。除非另有说明，否则本申请中举例说明的化合物作为光学纯的立体异构体分离，并且最初被分配给所绘制的构型。存在这些中的一些可能在如所示的单个C28位置处被列为相反的立体化学的可能性。这决不意味着限制本发明的范围或式I化合物的用途。通过本领域技术人员众所周知的光谱方法，包括但不限于1D和2D NMR方法、振动圆二色性和X射线晶体学，所包含的其它实施例被确定为具有所示的构型。这些实施例和制备两种非对映异构体的方法应该用于清楚地举例说明在C28位置处的R和S构型的纯立体异构体易于获得、分离和表征，并且任何剩余的未定义的实施例可以通过本领域技术人员众所周知的类似方法容易地确认。
步骤A: 中间体1: (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-3a-(羟基甲 基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12, 13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-2-酮
将中间体1A, WO2013/090664, (40 g, 74 mmol)和KOH (16.6 g, 296 mmol)于EtOH(200 mL)和甲苯(200 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用6N HCl中和并减压浓缩以除去挥发物。将残余物在DCM和H2O之间分配并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到中间体1 (27.4 g, 81 %收率)，将其不经进一步纯化地直接用于下一步骤。LC/MS: m/z计算值456.4, 实测值457.5(M + 1)+。
步骤B: 中间体2: (3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8, 11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八 氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-3a-甲醛
将中间体1 (1 g, 2.2 mmol)和PCC (940 mg, 4.4 mmol)于DCM (20 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用DCM稀释并通过西莱特垫过滤。将滤液在减压下浓缩，得到产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-30% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到中间体2(398 mg, 40%收率)，为白色固体。LC/MS: m/z计算值452.3, 实测值453.5 (M + 1)+。
步骤C: 中间体3: (3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8, 11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八 氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-3a-甲酸
将中间体2 (3 g, 6.6 mmol)、NaH2PO4 (4.8 g, 40 mmol)、NaClO2 (3.6 g, 40 mmol)于t-BuOH (20 mL)、H2O (30 mL)和THF (25 mL)中的混合物用异丁炔(15 mL)处理。在室温搅拌2 h后，将所得混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层用饱和Na2S2O3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-50%EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到中间体3 (2.3 g, 74 %收率)，为白色固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.37 (br, 1H), 3.27 – 3.15 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 12.7, 3.0Hz, 1H), 2.66 – 2.41 (m, 4H), 2.22 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.09 – 1.86 (m, 4H),1.65 – 1.21 (m, 18H), 1.11 – 0.96 (m, 14H)。LC/MS: m/z计算值468.3, 实测值469.4(M + 1)+。
步骤D: 中间体4: (3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a, 5b,8,8,11a-五甲基-3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环 戊二烯并[a]䓛-2,9(3H)-二酮
向中间体3 (600 mg, 1.28 mmol)和TEA (0.21 mL, 1.53 mmol)于甲苯(6 mL)中的溶液中加入DPPA (422 mg, 1.53 mmol)。将反应在室温搅拌30min，并且然后在减压下浓缩。将残余物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制的酰基叠氮化物中间体，将其溶解于甲苯(10 mL)中并在80℃加热30 min，得到异氰酸酯(isocyante)。将所得混合物浓缩并将残余物用于DCM (5 mL)中的浓HCl (5mL)处理。将混合物在室温搅拌过夜并在减压下浓缩，得到残余物，将其在EtOH中研磨，得到中间体4 (278 mg, 49%收率)，为白色固体（在过滤后）。LC/MS: m/z计算值439.4, 实测值440.3 (M + 1)+。
步骤E: 中间体5: ((3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8, 11a-五甲基-2,9-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八 氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体4 (2 g, 4.5 mmol)于二噁烷(20 mL)和1N NaOH (9 mL)中的溶液中加入Boc2O (1.7 g, 7.7 mmol)。将反应在室温搅拌过夜，然后用1N HCl中和并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-50% EtOAc/PE)纯化，得到中间体5 (1.9 g, 77%收率)，为白色固体。LC/MS: m/z计算值539.4, 实测值540.4 (M + 1)+。
步骤F: 中间体6: (3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-((叔丁氧基羰基)氨 基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b, 12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基三氟甲磺酸酯
在-78℃，在N2气氛下向中间体5 (1.6 g, 3.0 mmol)于无水THF (16 mL)中的溶液中逐滴加入K-HMDS (1M, 13.5 mL, 13.5 mmol)。将反应在-78℃搅拌2 h，然后逐滴加入PhNTf2 (1.3 g, 3.7 mmol)于无水THF (8 mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌另外2 h并缓慢地升温至室温。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-15%EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到中间体6 (1.5 g, 75%收率)，为白色固体。LC/MS: m/z计算值671.4, 实测值672.3 (M + 1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (dd, J = 6.7, 1.9Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.12 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.9 Hz,1H), 2.66 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.37 – 2.20 (m, 3H), 2.06 – 1.80 (m, 5H),1.58 – 1.40 (m, 17H), 1.29 – 1.13 (m, 14H), 1.05 – 0.91 (m, 8H)。
中间体8的合成。
步骤A: 中间体7: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((叔丁氧基羰 基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a, 11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
将中间体6 (50 mg, 0.07 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(22 mg, 0.08 mmol)、tetrakis (5 mg, 0.0037 mmol)和Na2CO3(24 mg, 0.22 mmol)于二噁烷(2 mL)和H2O (0.5 mL)中的混合物用N2净化三次。将混合物在85℃加热4 h，将所得混合物通过西莱特垫过滤并将滤液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-15% EtOAc/PE)纯化，得到中间体7 (45 mg, 89%收率)，为白色固体。LC/MS: m/z计算值675.5, 实测值676.4 (M + 1)+。
步骤B: 中间体8: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-氨基-1-异丙基- 5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六 氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯三氟乙酸盐
将中间体7 (70 mg, 0.10 mmol)于TFA (2 mL)和DCM (2 mL)中的溶液在室温搅拌2.5h。将所得混合物在减压下浓缩，得到中间体8 (定量收率)，为白色固体，将其未经纯化地用于下一步骤。LC/MS: m/z计算值575.4, 实测值576.4 (M + 1)+。
实施例1 (化合物10): 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-异丙基-5a, 5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代-3,3a,4,5, 5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯 甲酸
步骤A: 中间体9: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8, 11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b, 6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙 酯
将中间体8 (35 mg, 0.06 mmol)、1-(2-氯乙基)-4-(甲基磺酰基)哌啶(55 mg, 0.12mmol)和K3PO4 (64 mg, 0.3 mmol)于无水MeCN (1.0 mL)中的混合物加热至100℃并在N2气氛下搅拌过夜。将所得混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-5% MeOH/DCM)纯化，得到中间体9 (16 mg, 35%收率)，为黄色油。LC/MS: m/z计算值764.5, 实测值765.5 (M + 1)+。
步骤B: 化合物10 (实施例1: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-1-异丙 基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代-3, 3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环 己-3-烯甲酸
将中间体9 (16 mg, 0.02 mmol)于二噁烷(1 mL)和1N NaOH (0.1 mL)中的混合物在75℃搅拌过夜。将反应冷却，然后用EtOAc稀释并用1N HCl酸化至pH = 3-4。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过反相色谱法(5-100% MeCN/H2O + 0.1% FA)纯化，得到化合物10 (4.4 mg, 30%收率)。LC/MS: m/z计算值736.5, 实测值737.4 (M + 1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 5.50 –5.16 (m, J = 91.8, 40.0 Hz, 2H), 3.23 – 2.76 (m, 8H), 2.50 – 0.71 (m, 57H)。
实施例2 (化合物12): 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1- 二氧代硫吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a, 5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
步骤A: 中间体11: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫 吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
将中间体8 (35 mg, 0.06 mmol)、4-(2-氯乙基)硫吗啉1,1-二氧化物(18 mg, 0.1mmol)和K3PO4 (64 mg, 0.3 mmol)于无水MeCN (2.0 mL)中的混合物加热至100℃并在N2气氛下搅拌过夜。将所得混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-5% MeOH/DCM)纯化，得到中间体11 (8 mg, 18%收率)，为黄色油。LC/MS: m/z计算值736.5, 实测值737.5 (M + 1)+。
步骤B: 化合物12: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧 代硫吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6, 7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸
将中间体11 (8 mg, 0.01 mmol)于二噁烷(1 mL)和1N NaOH (0.05 mL)中的混合物在75℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1N HCl酸化至pH = 3-4。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过反相色谱法(5-100% MeCN/H2O + 0.1% FA)纯化，得到化合物12 (5 mg, 65%收率)，为白色粉末。LC/MS: m/z计算值708.5, 实测值709.3 (M + 1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33(s, 1H), 5.55 – 5.13 (m, J = 91.5, 40.0 Hz, 2H), 3.18 – 3.00 (m, J = 16.2 Hz,6H), 2.99 – 2.83 (m, 4H), 2.50 – 0.71 (m, 51H)。
中间体15的合成。
步骤A: 中间体13: (2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(2 g, 23 mmol)于DCM (30 mL)中的溶液用Boc2O (5.9g, 27 mmol)处理。在室温搅拌1 h后，将所得混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶(silic age)色谱法(0-10% MeOH/DCM)纯化，得到中间体13 (4.2 g, 98%收率)，为无色油。LC/MS: m/z计算值188.2, 实测值189.2 (M + 1)+。
步骤B: 中间体14: 4-氯苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向中间体13 (1 g, 5.3 mmol)于DMF (20 mL)中的溶液中加入NaH (60%, 255mg, 6.4 mmol)。将所得混合物在室温搅拌1 h，然后用1-(溴甲基)-4-氯苯(1.4 g, 6.9mmol)处理。在室温搅拌30 min后，将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到中间体14，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。LC/MS: m/z计算值312.2, 实测值313.2 (M + 1)+。
步骤C: 中间体15: N 1 -(4-氯苄基)-N 2 ,N 2 -二甲基乙烷-1,2-二胺二盐酸盐
将中间体14 用4N于二噁烷(10 mL)中的HCl处理。在室温搅拌过夜后，将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将其用乙醚研磨并过滤，得到中间体15 (600 mg, 40%收率(经2步)，2HCl 盐)，为白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.05 (s,2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.56 –3.39 (m, 4H), 2.83 (s, 6H)。LC/MS: m/z计算值212.1, 实测值213.2 (M + 1)+。
实施例3 (化合物18): 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-氯 苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧 代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9- 基)环己-3-烯甲酸
步骤A: 中间体16: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-氯乙基)氨基)- 1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
将中间体8 (860 mg, 1.5 mmol)和K3PO4 (1.9 g, 9.0 mmol)于1-溴-2-氯乙烷 (8mL)和无水MeCN (1 mL)中的混悬液在N2气氛下在100℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，在DCM和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-50% EtOAc/PE)纯化，得到中间体16 (200 mg, 21%收率)，为白色固体。LC/MS: m/z计算值637.4, 实测值638.8 (M + 1)+。
步骤B: 中间体17: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-氯苄 基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代- 3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基) 环己-3-烯甲酸乙酯
将中间体16 (200 mg, 0.31 mmol)、中间体15 (167 mg, 0.78 mmol)和K3PO4 (532mg, 2.5 mmol)于无水MeCN (4 mL)中的混悬液在N2气氛下在100℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-10% MeOH/DCM)纯化，得到中间体17 (83 mg, 32%收率)，为白色固体。LC/MS: m/z计算值813.6, 实测值814.9 (M + 1)+。
步骤C: 化合物18: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-氯苄 基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代- 3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基) 环己-3-烯甲酸
将中间体17 (80 mg, 0.1 mmol)于二噁烷(1 mL)和1N NaOH (1 mL)中的混合物在75℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用1N HCl酸化至pH = 3-4。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过反相色谱法(60-100% MeCN/H2O + 0.1% FA)纯化，得到化合物18 (18 mg, 23%收率)，为白色粉末。LC/MS: m/z计算值785.5, 实测值786.9 (M + 1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3(含有几滴MeOD)) δ 7.30 – 7.19 (m, 4H), 5.37 (s, 1H), 5.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.67 –3.52 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 3.42 – 3.39 (m, 1H), 3.20 – 3.10 (m, 1H), 2.95 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.61 – 0.91 (m, 59H)。
中间体20的合成。
步骤A: 中间体19: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((叔丁氧基羰 基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a, 11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯
将中间体6 (1.5 g, 2.2 mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(603 mg, 3.3 mmol)、tetrakis (516 mg, 0.44 mmol)和Na2CO3 (710 mg, 6.7 mmol)于二噁烷(10 mL)和H2O(2.5 mL)中的混合物用N2净化三次。将反应在85℃过夜搅拌，冷却至室温，通过西莱特垫过滤，并将滤液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-40% EtOAc/PE)纯化，得到中间体19 (700 mg,48%收率)，为白色固体。LC/MS: m/z计算值657.4, 实测值658.8 (M + 1)+。
步骤B: 中间体20: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-氨基-1-异丙 基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a- 十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将中间体19 (700 mg, 1.1 mmol)于4N HCl/二噁烷(7 mL)和DCM (7 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，得到中间体20 (873 mg, 定量收率)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。LC/MS: m/z计算值557.4, 实测值558.7(M + 1)+。
实施例4 (化合物21): 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-((4-氯 苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧 代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9- 基)苯甲酸盐酸盐
以与实施例3类似的方式使用中间体20制备标题化合物化合物21。将粗产物通过反相色谱法(50-100% MeCN/H2O + 0.1% FA)纯化，并且然后用几滴于二噁烷中的HCl处理，得到化合物21 (32 mg, 36%收率)，为白色粉末。LC/MS: m/z计算值781.5, 实测值782.7 (M +1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3(含有几滴MeOD)) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 –7.13 (m, J = 24.7, 16.6, 8.3 Hz, 6H), 5.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61 (q, J =13.7 Hz, 2H), 3.27 – 3.07 (m, 10H), 3.01 – 2.57 (m, 7H), 2.47 – 0.94 (m,38H)。
实施例5 (化合物22): 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉代) 乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸盐酸盐
以与实施例2类似的方式使用中间体20制备标题化合物化合物22。将粗产物通过反相色谱法(50-100% MeCN/H2O + 0.1% FA)纯化，并且然后用几滴于二噁烷中的HCl处理，得到化合物22 (31 mg, 45%收率)，为白色粉末。LC/MS: m/z计算值704.4, 实测值705.2 (M +1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3(含有几滴MeOD)) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.47 – 3.15 (m, 10H), 2.69 – 0.90(m, 43H)。
中间体24的合成。
步骤A: 中间体23: 2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙酸叔丁酯
将硫吗啉1,1-二氧化物(500 mg, 3.7 mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(1.1 g, 5.5 mmol)、K3PO4 (2.5 g, 1.07 mmol)于无水MeCN (5 mL)中的混合物在N2气氛下在85℃搅拌过夜。将所得混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-50% EtOAc/PE)纯化，得到中间体23 (485 mg,53%收率)，为无色油。LC/MS: m/z计算值249.1, 实测值250.4 (M + 1)+。
步骤B: 中间体24: 2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙酸盐酸盐
将中间体23 (485 mg, 1.9 mmol)于4N HCl/二噁烷(5 mL)和DCM (5 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，得到中间体24 (432 mg, 定量收率)，为白色固体，将其未经进一步纯化地使用。LC/MS: m/z计算值193.0, 实测值194.0 (M + 1)+。
实施例6 (化合物26): 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(2-(1,1-二氧代硫吗啉代) 乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸盐酸盐
步骤A: 中间体25: 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙酰氨 基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b, 12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯
将中间体20 (100 mg, 0.18 mmol)、中间体24, HBTU (104 mg, 0.27 mg)和DIPEA(0.23 mL, 1.25 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在DCM和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-10% MeOH/DCM)纯化，得到中间体25 (70 mg, 53%收率)，为白色固体。LC/MS: m/z计算值732.4, 实测值733.5 (M + 1)+。
步骤B: 化合物26: 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙酰 氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a, 11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸盐酸盐
以与实施例1，步骤B类似的方式使用中间体25(100 mg, 0.14 mmol)制备标题化合物化合物26。将粗制的残余物通过反相色谱法(50-100% MeCN/H2O + 0.1% FA)纯化并用几滴于二噁烷中的HCl处理，得到化合物26 (37 mg, 38%收率)，为白色粉末。LC/MS: m/z计算值718.4, 实测值719.2 (M + 1)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3(含有几滴MeOD)) δ 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.74 –3.40 (m, 8H), 3.19 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.90 – 2.79 (m, 1H), 2.66 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 2.34 – 0.89 (m, 40H)。
实施例7 (化合物29)
步骤A: 中间体27: 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-异氰酸根合-1-异丙基-5a,5b,8,8, 11a- 五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环 戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯
在0℃，向4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a, 5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(120 mg, 0.215mmol)和DIPEA (0.095 mL, 0.538 mmol)于THF (1.2 mL)中的溶液中加入三光气(127 mg, 0.43 mmol)。在室温搅拌1h后，将所得混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-10% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物(91 mg, 72%收率)，为白色固体。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 584.3。
步骤B: 中间体28: 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(3-(4-氯苄基)-3-(2-(二甲基 氨基) 乙基)脲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯
将4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-异氰酸根合-1-异丙基-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(91 mg, 0.156 mmol)、N1-(4-氯苄基)- N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(133mg, 0.468 mmol)和DIPEA (0.21 mL, 1.25 mmol)于THF (1 mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将所得混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-10% MeOH于DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物(70 mg, 57%收率)，为白色固体。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 796.5/798.5。
步骤C: 化合物29: 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(3-(4-氯苄基)-3-(2-(二甲基 氨基)乙基)脲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸
将4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(3-(4-氯苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(70 mg, 0.088 mmol)于1N NaOH(0.88 mL)和二噁烷(1 mL)中的混合物在75℃搅拌1.5h。将所得混合物用1N HCl酸化至pH3-4并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过HPLC (C18, 50-100% MeCN于H2O中的溶液(含有0.1%甲酸))纯化，得到标题化合物(38 mg, 53%收率)，为白色粉末(在冻干后)(将几滴于二噁烷中的HCl加入至通过LCMS收集的级分中，得到HCl 盐)。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 782.4/784.4。1H NMR (400MHz, CDCl3(含有几滴MeOD)) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 59.7,17.4 Hz, 2H), 4.05 – 3.91 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.60 –3.48 (m, 1H), 3.42 – 3.34 (m, 2H), 3.29 – 3.11 (m, 3H), 2.95 – 2.59 (m, 8H),2.40 – 0.52 (m, 35H)。
实施例8 (化合物33)
步骤A: 中间体30: N-(4-氯苄基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甘氨酸乙酯
将N1-(4-氯苄基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(800 mg, 3.76 mmol)、2-氧代乙酸乙酯(50% 甲苯溶液, 422 mg, 4.14 mmol)和NaBH3CN (331 mg, 5.27 mmol)于DCE (8 mL)中的混合物在室温搅拌4h。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM/i-PrOH (85:15)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(200mg, 18%收率)，为黄色油，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 299.3/301.4。
步骤B: 中间体31: N-(4-氯苄基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甘氨酸
将N-(4-氯苄基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甘氨酸乙酯(200 mg, 0.67 mmol)于10NNaOH (0.67 mL, 6.7 mmol)和二噁烷(1 mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。将所得混合物用1N HCl中和并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过HPLC (C18, 0-100% MeOH于H2O中的溶液(含有0.3%甲酸))纯化，得到标题化合物(65 mg, 36%收率)，为无色油。LC-MS (ESI):m/z (M/M+2) = 271.2/273.1。
步骤C: 中间体32: 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨 基) 乙基)氨基)乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b, 6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯
将4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a- 五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(60 mg, 0.108 mmol)、N-(4-氯苄基)-N- (2-(二甲基氨基)乙基)甘氨酸(116mg, 0.43 mmol)、HBTU (61 mg, 0.16 mmol)和DIPEA (76.3 mg, 0.592 mmol)于DCM (1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物在DCM和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-10%MeOH于DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物(60 mg, 69%收率)，为白色固体。LC-MS (ESI):m/z (M/M+2) = 810.5/812.5。
步骤C: 化合物33: 4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨 基)乙基)氨基)乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6, 7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸
将4-((3aR,5aR,5bR,11aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基) 乙基)氨基)乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(60 mg, 0.074 mmol)于2.5NLiOH (1 mL)和二噁烷(1 mL)中的混合物在75℃搅拌2.5h。将所得混合物用1N HCl酸化至pH 3-4并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过HPLC (C18, 50-100% MeCN于H2O中的溶液(含有0.1%甲酸))纯化，得到标题化合物(8.2 mg, 14%收率)，为白色粉末(在冻干后)(将几滴于二噁烷中的HCl加入至通过LCMS收集的级分中，得到HCl 盐)。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 796.5/798.4。1H NMR(400 MHz, CDCl3(含有几滴MeOD)) δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 5.0Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 – 3.27 (m, 8H), 3.18 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H),2.84 (s, 6H), 2.63 – 2.32 (m, 6H), 2.18 – 0.95 (m, 32H)。
实施例9 (化合物37)
步骤A: 中间体34: 4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
在0℃，向4-氯苯甲酸(1 g, 6.4 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中加入草酰氯(10 mL)和DMF (1滴)。在升温至室温并搅拌30min后，将所得混合物在减压下浓缩，得到粗制的酰基氯，将其用DCM(10 mL)稀释并引入到N 1,N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.62 g, 7.0 mmol)和TEA (0.97 g, 9.6 mmol)于DCM中的预冷却的溶液中。在室温搅拌2h后，将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过ISCO (硅胶, 0-10% MeOH于DCM中的溶液)纯化，得到4-氯苯甲酰氯(1.3 g, 90 %收率)，为黄色油。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 227.3/229.3。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 3.50 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 2H), 2.59 – 2.47 (m, 2H), 2.27 (s, 6H)。
步骤B: 中间体35: 2-(4-c]氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酸
在0℃，向4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(1.3 g, 5.75 mmol)于THF (20mL)中的溶液中加入NaH (277 mg, 6.9 mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌30min，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(1.24 g, 6.3 mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过反相色谱法(C18, 0-100% MeCN于H2O中的溶液(含有0.1%甲酸))纯化，得到2-(4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯，将其溶解于DCM(10 mL)中并用TFA (5 mL)处理，得到2-(4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酸(280 mg, 17%收率)，为淡黄色固体。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 285.0/287.0。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 –3.73 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.25 – 3.11 (m, J = 6.7, 3.7 Hz, 2H), 2.71 (s,6H)。(未观察到酸质子)。
步骤C: 中间体36: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(2-(4-氯-N- (2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧 代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9- 基)苯甲酸甲酯
将4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(80 mg, 0.14 mmol)、2-(4-c]氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酸(100 mg, 0.35 mmol)、HBTU (250 mg, 0.65 mmol)和DIPEA (270 mg, 2.1mmol)于DCM (5 mL)和DMF (2 mL)中的混合物在40℃搅拌过夜。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过ISCO (硅胶, 0-10% MeOH于DCM中的溶液)纯化，得到4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(2-(4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(40 mg, 34%收率)，为淡黄色固体。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 824.2/826.4。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.51 – 7.33 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz,2H), 5.38 – 5.23 (m, 3H), 4.20 – 3.95 (m, J = 15.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H),3.71 – 3.57 (m, 1H), 3.56 – 3.36 (m, 1H), 3.23 – 3.03 (m, 2H), 2.63 – 1.00(m, 45H)。
步骤D: 化合物37: 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(2-(4-氯-N- (2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧 代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9- 基)苯甲酸
将4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(2-(4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(40 mg,0.05 mmol)于2.5N LiOH (0.4 mL)和二噁烷(2 mL)中的混合物在60℃搅拌2h。将所得混合物用1N HCl酸化至pH 6-7并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过反相色谱法(C18, 0-100% MeCN于H2O中的溶液(含有0.1%甲酸))纯化，得到4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-(2-(4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙酰氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸 (20mg, 51%收率)，为白色粉末。将几滴4N 于二噁烷中的HCl加入至通过HPLC收集的级分中，得到相应的HCl 盐。LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 810.5/812.4。1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 26.7, 8.2 Hz, 4H), 7.24 (d, J = 8.2Hz, 2H), 5.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 – 3.87 (m, 4H), 3.44 – 3.34 (m, 2H),3.28 – 3.20 (m, 1H), 2.99 (d, J = 9.1 Hz, 6H), 2.80 – 2.44 (m, 3H), 2.38 –2.15 (m, 3H), 2.04 – 0.96 (m, 34H)。
实施例10 (化合物51)
步骤A: 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
将4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(62 g, 0.36 mol)、乙烷-1,2-二醇(22.3 mL, 0.4 mol)和p-TsOH (0.7 g, 3.6 mmol)于甲苯中的混合物用Dean-Stark分水器和冷凝器加热至回流保持24h。冷却至室温后，将所得混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-20%EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物，为无色油(70 g, 91 %收率)。LC-MS (ESI):m/z (M+1) = 215.05。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94(s, 4H), 2.38 – 2.28 (m, 1H), 1.99 – 1.89 (m, 2H), 1.86 – 1.70 (m, 4H), 1.63– 1.50 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步骤B: 8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
当保持内部温度低于-60℃时，在N2气氛下，在-78℃，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(70 g, 326 mmol)于无水THF (700 mL)中的溶液中加入LDA (2M于THF中的溶液,196 mL, 391 mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后一次性加入多聚甲醛(14.8 g, 490mmol)。在室温搅拌过夜后， 将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-40% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物，为无色油(54 g, 68%收率)。LC-MS(ESI): m/z (M+1) = 245.23。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H),3.94 (t, J = 2.7 Hz, 4H), 3.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 – 2.11 (m, J = 9.5,3.8 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.69 – 1.52 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
步骤C: 8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸
向8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(54 g, 221 mmol)于THF (320mL)和MeOH (105 mL)中的溶液中加入LiOH (3N水溶液, 147 mL, 441 mmol)。在60℃搅拌过夜后，将所得混合物用4N 于二噁烷中的HCl酸化至pH 3-4并在减压下浓缩，得到与LiCl混合的标题化合物(定量收率)，将其未经纯化地直接用于下一步骤。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 217.30。LC-MS (ESI): m/z (M-1) = 215.01。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.90(s, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.09 – 2.00 (m, 2H), 1.80 – 1.70 (m, 2H), 1.65 – 1.55(m, 2H), 1.53 – 1.43 (m, 2H)。
步骤D: 8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯
将8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(36 g, 获得自先前步骤的粗产物)、苄基溴(19.7 mL, 166 mmol)和K2CO3 (34.5 g, 250 mmol)于DMF (250 mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物过滤并将滤液在EtOAc和H2O之间分配。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-30% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物，为无色油(33 g, 65%收率(经2步))。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 307.51。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 – 7.28 (m,5H), 5.18 (s, 2H), 4.03 – 3.83 (m, 4H), 3.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 – 2.14(m, 2H), 1.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.69 – 1.58 (m, 6H)。
步骤E: 8-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8- 甲酸 苄酯
在N2气氛下，在-10℃，向8-(羟基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯(33 g,108 mmol)和吡啶(15.8 mL, 145 mmol)于无水DCM (500 mL)中的溶液中逐滴加入Tf2O(24.5 mL, 145 mmol)。在0℃ 搅拌2h后，将所得混合物在减压下浓缩并将残余物在DCM和H2O之间分配。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-30% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物，为黄色油(40 g, 85%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 439.10。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.41 – 7.29 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.97 – 3.87 (m,4H), 2.28 – 2.16 (m, 2H), 1.72 – 1.61 (m, 6H)。
步骤F: 8-(氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯
向8-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5] 癸烷-8-甲酸苄酯(40g, 91 mmol)于无水THF (300 mL)中的溶液中逐滴加入TBAF (1M于THF中的溶液, 137 mL,137 mmol)。在室温搅拌30min后，将所得混合物在EtOAc和H2O之间分配。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-30% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油(25 g, 89%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 309.10。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 – 7.29 (m, 5H),5.18 (s, 2H), 4.42 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 3.98 – 3.87 (m, 4H), 2.26 – 2.15 (m,2H), 1.70 – 1.58 (m, 6H)。
步骤G: 1-(氟甲基)-4-氧代环己烷-1-甲酸苄酯
将8-(氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯(25 g, 81 mmol)于HCl (1.5N水溶液, 216 mL, 324 mmol)和丙酮(250 mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物在EtOAc和H2O之间分配。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-30% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油(20 g, 93%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) =265.24。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 – 7.31 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.50 (d, J= 47.0 Hz, 2H), 2.50 – 2.30 (m, 6H), 1.84 – 1.73 (m, 2H)。
步骤H: 1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯
在N2气氛下，在-78℃，向1-(氟甲基)-4-氧代环己烷-1-甲酸苄酯(20 g, 76 mmol)和1,1,1-三氟-N-(吡啶-2-基)-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(35 g, 98 mmol)于无水THF(200 mL)中的溶液中逐滴加入K-HMDS (1M于THF中的溶液, 113 mL, 113 mmol)。在室温搅拌过夜后，将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-10% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物，为黄色油(24 g, 86%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 397.01。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 – 7.27 (m, 5H), 5.75 (t, J = 4.0Hz, 1H), 5.24 – 5.11 (m, 2H), 4.62 – 4.37 (m, 2H), 2.83 – 2.70 (m, 1H), 2.45– 2.15 (m, 4H), 1.98 – 1.85 (m, 1H)。
步骤I: 1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己- 3-烯-1-甲酸苄酯
将1-(氟甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯(24 g, 61mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (17 g, 68mmol)、Pd(dppf)Cl2 (5.3 g, 6.5 mmol)和KOAc (19 g, 195 mmol)于二噁烷(200 mL)中的混合物在N2气氛下在80℃搅拌过夜。将所得混合物通过西莱特垫过滤并将滤液在EtOAc和H2O之间分配。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-15% EtOAc于PE中的溶液)纯化，得到标题化合物，为无色油(18 g, 79%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 375.40。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.41 – 7.26 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 – 4.37 (m,2H), 2.70 – 2.58 (m, 1H), 2.23 – 2.10 (m, 3H), 1.95 – 1.75 (m, 2H), 1.25 (s,12H)。
步骤J: (R)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 环己-3-烯-1-甲酸苄酯和(S)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯
通过手性色谱法，通过使用条件(柱: Regis (S,S)-whelk-O1；柱尺寸: 0.46 cm I.D.× 25 cm L；注射: 5 ul； 流动相: CO2/[己烷:IPA=4:1, (v/v)] = 80/20； 流速: 2.0ml/min； 波长: UV 220 nm； 温度: 35℃)分离1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯(9.4 g, 25 mmol)，得到(R)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯(第二洗脱液, 峰 B, 2.8 g, 7.5 mmol)和(S)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯(第一洗脱液, 峰 A, 2.9 g, 7.7 mmol)。异构体被暂时地分配为指示的绝对立体化学。在下面使用这些分配所描述的化合物依赖于该暂时分配。
步骤A: (3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙 基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12, 13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-2,9(5bH)-二酮
将(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-氨基-1-异丙基-5a,5b,8,8, 11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-2,9(5bH)-二酮 (400 mg, 0.9 mmol)、4-(2-氯乙基)硫吗啉1,1-二氧化物(198 mg, 1.0mmol)、K3PO4 (579 mg, 2.7 mmol)和KI (226 mg, 1.4 mmol)于MeCN (4 mL)中的混合物在N2气氛下在100℃搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在EtOAc和H2O之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-10% MeOH于DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(300 mg,56%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 601.39。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 – 3.12(m, 1H), 3.11 – 2.81 (m, J = 17.4 Hz, 12H), 2.69 – 2.59 (m, 2H), 2.58 – 2.38(m, 4H), 2.37 – 2.24 (m, 2H), 2.13 – 1.85 (m, 6H), 1.54 – 1.37 (m, 8H), 1.27– 1.16 (m, 9H), 1.11 – 0.92 (m, 12H)。
步骤B: (3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙 基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a, 11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基三氟甲磺酸酯
在N2气氛下，在-78℃，向(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-2,9(5bH)-二酮(300 mg, 0.5 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(267 mg, 0.75 mmol)于无水THF (5mL)中的溶液中逐滴加入K-HMDS (1M于THF中的溶液, 1 mL, 1 mmol)。在室温搅拌过夜后，将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-10% MeOH于DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(130 mg, 36%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) =733.26。
步骤C: (R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗 啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)-1-(氟甲基)环己-3-烯-1-甲 酸苄酯
将(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基三氟甲磺酸酯(60 mg, 0.08 mmol)、(R)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯(37mg, 0.1 mmol)、Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.018 mmol)和Na2CO3 (28 mg, 0.27 mmol)于二噁烷(1.5 mL)和H2O (0.5 mL)中的混合物在N2气氛下在80℃搅拌3h。将所得混合物在DCM和H2O之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-10% MeOH于DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(40 mg, 60%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 831.52。
步骤D: (R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗 啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)-1-(氟甲基)环己-3-烯-1-甲 酸
将(R)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)-1-(氟甲基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯(40 mg, 0.048 mmol)于1N NaOH (0.5 mL)、MeOH (0.1 mL)和二噁烷(0.5 mL)中的混合物在80℃搅拌2h。将所得混合物用1N HCl酸化至pH 3-4并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过HPLC (C18, 0-100% MeCN于H2O中的溶液(含有0.1%甲酸))纯化。将几滴4N于二噁烷中的HCl加入至通过HPLC收集的级分中，得到标题化合物，为HCl 盐(8 mg, 22%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 741.40。1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 5.35 (s, 1H), 5.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J =18.8, 8.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 18.6, 8.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.21 (m, 8H), 3.13– 1.34 (m, 30H), 1.30 – 0.91 (m, 21H)。
实施例11 (化合物53)
步骤A: (S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉 代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)-1-(氟甲基)环己-3-烯-1-甲 酸苄酯
将(3aR,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基三氟甲磺酸酯(60 mg, 0.08 mmol)、(S)-1-(氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯(37mg, 0.1 mmol)、Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.018 mmol)和Na2CO3 (28 mg, 0.27 mmol)于二噁烷(1.5 mL)和H2O (0.5 mL)中的混合物在N2气氛下在80℃搅拌2h。将所得混合物在DCM和H2O之间分配并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶, 0-10% MeOH于DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(45 mg, 68%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 831.53。
步骤B: (S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗 啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)-1-(氟甲基)环己-3-烯-1-甲 酸
将(S)-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((2-(1,1-二氧代硫吗啉代)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-2H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)-1-(氟甲基)环己-3-烯-1-甲酸苄酯(45 mg, 0.054 mmol)于1N NaOH (0.5 mL)、MeOH (0.1 mL)和二噁烷(0.5 mL)中的混合物在80℃搅拌2h。将所得混合物用1N HCl酸化至pH 3-4并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过HPLC (C18, 0-100% MeCN于H2O中的溶液(含有0.1%甲酸))纯化。将几滴4N于二噁烷中的HCl加入至通过HPLC收集的级分中，得到标题化合物，为HCl 盐(13 mg, 32%收率)。LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 741.52。1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 5.34 (s, 1H), 5.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J =18.5, 8.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 18.4, 8.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.14 (m, 8H), 3.07– 1.41 (m, 30H), 1.31 – 1.17 (m, 9H), 1.15 – 0.81 (m, 12H)。
MT4细胞抗病毒测定
实验程序:
通过在人嗜T淋巴细胞病毒转化的细胞系MT4中的基于碘化丙啶的程序平行测量抗病毒HIV活性和化合物诱导的细胞毒性。使用Cetus Pro/Pette将试验化合物的等分试样在96孔板(Costar 3598)中在培养基(RPMI 1640,10％胎牛血清(FCS)和庆大霉素)中连续稀释。收获指数生长的MT4细胞，并在Jouan离心机(型号CR4 12)中以1000rpm离心10分钟。将细胞沉淀重悬于新鲜培养基(RPMI 1640，20％FCS，20％IL-2和庆大霉素)中至密度为5×105个细胞/ ml。通过加入经稀释以产生100 × TCID50的病毒感染复数的HIV-1(毒株IIIB)感染细胞等分试样。用培养基稀释相似的细胞等分试样，以提供模拟感染的对照。使细胞感染在具有增湿的5％CO2气氛的组织培养箱中在37℃下进行1小时。温育1小时后，用新鲜培养基将病毒/细胞混悬液6倍稀释，并将125μl细胞混悬液加入含有预稀释的化合物的板的每个孔中。然后将板置于具有增湿的5％CO2的组织培养箱中保持5天。在温育期结束时，通过(A)碘化丙锭染色或通过(B)MTS四唑染色法估计细胞数和因此产生的HIV诱导的细胞病。
对于碘化丙锭读数，将27μl的5％Nonidet-40加入到温育板的每个孔中。在用Costar多尖端移液管充分混合后，将60μl混合物转移到过滤器底的(filter-bottomed)96孔板中。在自动化测定仪器(Screen Machine, Idexx Laboratories)中分析板。使用的对照和标准品是在每次测定中在0.01至1 μM的浓度范围内测试的3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷。3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷的IC50值的预期范围是0.04至0.12μM。该测定使用碘化丙锭染料来估计每个孔的DNA含量。
对于MTS读数，将20μl CellTiter 96 AQ One Solution试剂(Promega #G3582)添加到每个孔中。在添加MTS试剂后75分钟时，使用Tecan Sunrise 96孔板读数器在492nM读取吸光度。
分析:
测试化合物的抗病毒作用被报道为EC50，即将导致HIV诱导的细胞病变效应降低50％时的抑制浓度。通过与未感染的MT4细胞对照相比恢复HIV感染的MT4细胞的细胞生长的50％所需的测试化合物的量来测量该效应。IC50由RoboSage, Automated Curve FittingProgram，版本5.00，1995年7月10日计算。
对于每个测定板，分别求含有未感染细胞或感染细胞(不含化合物)的孔的结果(相对荧光单位，rfU或OD值)的平均值。为了测量化合物诱导的细胞毒性，将来自含有各种化合物浓度和未感染细胞的孔的结果与未经化合物处理的未感染细胞的平均值进行比较。剩余细胞百分比由以下公式确定：
剩余细胞百分比= (化合物处理的未感染细胞, rfU或OD值/未处理的未感染细胞) x100。
79％或更低的剩余细胞百分比水平指示化合物在该浓度下具有显著水平的直接化合物诱导的细胞毒性。当这种情况发生时，来自在该浓度下的化合物处理的感染孔的结果不包括在EC50的计算中。
为了测量化合物抗病毒活性，将来自含有各种化合物浓度和感染细胞的孔的结果与未感染和感染细胞(未经化合物处理)的平均值进行比较。病毒的抑制百分比由以下公式确定：
病毒的抑制百分比 = (1-((ave. 未处理的未感染细胞-处理的感染细胞) / (ave.未处理的未感染细胞-ave. 未处理的感染细胞)))x 100。
下表总结了上述实施例的化合物的EC50值。

Claims (14)

1.式I化合物:
或其药学上可接受的盐，其中:
R1是H或C1-4烷基；
L1是键、C1-8亚烷基或C0-3亚烷基C(O)C0-3亚烷基；
R2是N(R3)R4或-OR3，其中每个R3和R4独立地是H、C1-3烷基、C1-3亚烷基-C3-6环烷基、C1-3亚烷基-C5-7杂环、C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、C1-3亚烷基C5-7芳基、C(O)C5-7芳基、C(O)C1-4烷基、C1-3亚烷基C5-7杂芳基，其中每个R3和R4可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代；或
当R2是N(R3)R4时，R3和R4可以键合在一起并与它们所键合的N一起形成4至7元杂环，并且所述杂环可以含有选自N、S和O的另一个杂原子，并且其中所述S原子可以被最多2个氧代基团取代，并且其中所述杂环可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代；
V是C4-8亚环烷基、C4-8亚环烯基、C5-8芳基或5至8元杂芳基环，其中 V可以被一个或两个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基取代，其中所述烷基可以被1或2个卤素取代；和
A是–CO2C1-3烷基或CO2H。
2. 根据权利要求1的化合物或盐，其中 R1是H。
3. 根据权利要求1或2的化合物或盐，其中 L1是C1-4亚烷基、C(O)或C(O)C1-4亚烷基。
4. 根据权利要求1-3中的任一项的化合物或盐，其中 R2是N(R3)(R4)。
5. 根据权利要求1-4中的任一项的化合物或盐，其中 R3和R4独立地是C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2或C1-3亚烷基苯基，其中每个R3和R4可以被一个独立地选自卤素或SO2C1-3烷基的取代基取代；或R3和R4键合在一起并与它们所键合的N一起形成6元杂环，并且所述杂环可以含有一个S原子并且其中所述S原子可以被2个氧代基团取代；并且其中每个R3和R4可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代。
6. 根据权利要求1-5中的任一项的化合物或盐，其中 V是任选被卤素或C1-3烷基取代的亚苯基或亚环己烯基，其中所述烷基可以被1或2个卤素取代。
7. 根据权利要求1-6中的任一项的化合物或盐，其中 A是–CO2H。
8.根据权利要求1-7中的任一项的盐，其中所述盐是碱盐。
9.根据权利要求8的盐，其中所述盐是赖氨酸盐。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中的任一项的化合物或盐。
11.一种治疗人中的HIV感染的方法，其包括给对象施用根据权利要求10的药物组合物。
12.一种预防有发展HIV感染的风险的对象中的HIV感染的方法，其包括给对象施用根据权利要求10的药物组合物。
13.如权利要求1-9中的任一项中所定义的化合物或盐在制造用于治疗人中的HIV感染的药物中的用途。
14.如权利要求1-9中的任一项中所定义的化合物或盐在制造用于治疗的药物中的用途。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101981047A (zh) * 2008-01-03 2011-02-23 Viro化学制药公司 新的羽扇烷衍生物
US20130210787A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-15 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
CN103429607A (zh) * 2011-01-31 2013-12-04 百时美施贵宝公司 具有hiv成熟抑制活性的c-17和c-3经修饰的三萜系化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012019762A2 (pt) 2010-02-11 2016-02-23 Glaxosmithkline Llc composto, composição, e, método para tratar uma doença.
US8802661B2 (en) 2010-06-04 2014-08-12 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified C-3 betulinic acid derivatives as HIV maturation inhibitors
CA2801487C (en) 2010-06-04 2017-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
RS54352B1 (en) 2011-01-31 2016-02-29 Bristol-Myers Squibb Company C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV INVESTIGATION INHIBITORS
KR20140069167A (ko) 2011-09-21 2014-06-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항바이러스 활성을 갖는 신규 베툴린산 유도체
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
GB201212937D0 (en) 2012-07-20 2012-09-05 Dupont Nutrition Biosci Aps Method
EP2953960A1 (en) 2013-02-06 2015-12-16 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
US9969767B2 (en) * 2014-11-14 2018-05-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Oxolupene derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101981047A (zh) * 2008-01-03 2011-02-23 Viro化学制药公司 新的羽扇烷衍生物
CN103429607A (zh) * 2011-01-31 2013-12-04 百时美施贵宝公司 具有hiv成熟抑制活性的c-17和c-3经修饰的三萜系化合物
US20130210787A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-15 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity

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