KR20140069167A - 항바이러스 활성을 갖는 신규 베툴린산 유도체 - Google Patents

Abstract

특유의 항바이러스 활성을 보유하는 하기 화학식 I의 화합물은 HIV 성숙 억제제로서 제공된다. 이들 화합물은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

항바이러스 활성을 갖는 신규 베툴린산 유도체{NOVEL BETULINIC ACID DERIVATIVES WITH ANTIVIRAL ACTIVITY}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2011년 9월 21일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/537,099에 대한 우선권의 이점을 주장한다.

기술분야

본 발명은 HIV에 대해 유용한 신규 화합물, 보다 구체적으로 HIV 성숙 억제제로서 유용한, 베툴린산으로부터 유도된 화합물 및 구조적으로 관련된 다른 화합물, 및 그를 함유하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 그의 제조 방법에 관한 것이다.

HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 2010년 말에 전세계적으로 4500-5000만 명으로 추정되는 사람들을 감염시킨 주요 의료 문제로 남아있다. HIV 및 AIDS (후천성 면역결핍 증후군) 사례의 수는 빠르게 증가하고 있다. 2005년에는, 대략 500만 건의 새로운 감염이 보고되었고, 310만 명의 사람들이 AIDS로 인해 사망하였다. HIV의 치료를 위해 현재 이용가능한 약물은 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제 또는 승인된 단일 환제 조합물: 지도부딘 (또는 AZT 또는 레트로비르(Retrovir)®), 디다노신 (또는 비덱스(Videx)®), 스타부딘 (또는 제리트(Zerit)®), 라미부딘 (또는 3TC 또는 에피비르(Epivir)®), 잘시타빈 (또는 DDC 또는 히비드(Hivid)®), 아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐(Ziagen)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (또는 비리어드(Viread)®), 엠트리시타빈 (또는 FTC - 엠트리바(Emtriva)®), 콤비비르(Combivir)® (-3TC + AZT 함유), 트리지비르(Trizivir)® (아바카비르, 라미부딘 및 지도부딘 함유), 엡지콤(Epzicom)® (아바카비르 및 라미부딘 함유), 트루바다(Truvada)® (비리어드® 및 엠트리바® 함유); 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제: 릴피비린 (또는 에듀란트(Edurant)®), 네비라핀 (또는 비라뮨(Viramune)®), 델라비르딘 (또는 리스크립터(Rescriptor)® 및 에파비렌즈 (또는 수스티바(Sustiva)®), 아트리플라(Atripla)® (트루바다(Truvada)® + 수스티바®), 콤플레라(Complera)® (트루바다® + 에듀란트®), 및 에트라비린, 및 펩티드모방체 프로테아제 억제제 또는 승인된 제제: 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 칼레트라(Kaletra)® (로피나비르 및 리토나비르), 다루나비르, 아타자나비르 (레야타즈(Reyataz)®) 및 티프라나비르 (압티부스(Aptivus)®), 및 인테그라제 억제제, 예컨대 랄테그라비르 (이센트레스(Isentress)®), 및 진입 억제제, 예컨대 엔푸비르티드 (T-20) (푸제온(Fuzeon)®) 및 마라비록 (셀젠트리(Selzentry)®)을 포함한다.

각각의 이들 약물은 단독으로 사용되는 경우에는 바이러스 복제를 단지 일시적으로만 저지할 수 있다. 그러나, 조합하여 사용되는 경우에, 이들 약물은 바이러스혈증 및 질환 진행에 대해 엄청난 영향을 미친다. 실제로, AIDS 환자 중에서의 유의한 사망률 감소가 조합 요법의 광범위 적용의 결과로서 최근에 기록된 바 있다. 그러나, 이러한 인상적인 결과에도 불구하고, 환자 중 30 내지 50%는 결국 조합 약물 요법에 실패할 수 있다. 특정 세포 유형 내에서의 불충분한 약물 효력, 비-순응성, 제한된 조직 침투 및 약물-특이적 한계 (예를 들어, 대부분의 뉴클레오시드 유사체는 휴지기 세포에서 인산화될 수 없음)가 민감성 바이러스의 불완전 억제를 설명할 수 있다. 또한, 돌연변이의 빈번한 혼입과 조합된 HIV-1의 높은 복제율 및 신속한 교체는 최적 미만의 약물 농도가 존재하는 경우에 약물-내성 변이체의 출현 및 치료 실패를 유발한다. 따라서, 특징적 내성 패턴 및 바람직한 약동학 뿐만 아니라 안전성 프로파일을 나타내는 신규 항-HIV 작용제가 더 많은 치료 옵션을 제공하기 위해 필요하다. 개선된 HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 보조수용체 길항제는 수많은 연구자에 의해 추가로 연구된 새로운 부류의 항-HIV 작용제의 2가지 예이다.

HIV 부착 억제제는 HIV 표면 당단백질 gp120에 결합하여 표면 단백질 gp120과 숙주 세포 수용체 CD4 사이의 상호작용을 방해하는 추가 하위부류의 항바이러스 화합물이다. 따라서, 이들은 HIV가 인간 CD4 T-세포에 부착되는 것을 방지하여, HIV 생활 주기의 제1 단계에서 HIV 복제를 차단한다. HIV 부착 억제제의 특성은 항바이러스제로서 최대 유용성 및 효능을 갖는 화합물을 얻기 위한 노력으로 개선되어 왔다. 특히, US 7,354,924 및 US 2005/0209246은 HIV 부착 억제제를 예시한다.

HIV의 치료를 위한 또 다른 신생 부류의 화합물은 HIV 성숙 억제제로 지칭된다. 성숙은 HIV 복제 또는 HIV 생활 주기의 10개 이상만큼 많은 단계 중 마지막이고, 여기서 HIV는 궁극적으로 캡시드 (CA) 단백질의 방출을 야기하는 gag 단백질에서의 여러 HIV 프로테아제-매개 절단 사건의 결과로 감염성이 된다. 성숙 억제제는 HIV 캡시드가 적절히 조립되고 성숙되는 것, 보호성 외부 코트를 형성하는 것, 또는 인간 세포로부터 나오는 것을 방지한다. 그 대신에, 비-감염성 바이러스가 생성되며, 이는 HIV 감염의 후속 주기를 방지한다.

베툴린산의 특정 유도체는 이제 HIV 성숙 억제제로서 강력한 항-HIV 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, US 7,365,221은 모노아실화 베툴린 및 디히드로베툴린 유도체, 및 항-HIV 작용제로서의 그의 용도를 개시한다. '221 참고문헌에서 논의된 바와 같이, 특정 치환된 아실 기, 예컨대 3',3'-디메틸글루타릴 및 3',3'-디메틸숙시닐 기에 의해 베툴린산 (1)을 에스테르화시켜, 증진된 활성을 갖는 유도체를 제조하였다 (문헌 [Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)]). 또한, 강력한 항-HIV 작용제인 아실화 베툴린산 및 디히드로베툴린산 유도체가 미국 특허 번호 5,679,828에 기재되어 있다. 숙신산에 의한 베툴린의 3 탄소에서의 히드록실의 에스테르화로 HIV-1 활성을 억제할 수 있는 화합물을 또한 제조하였다.

베툴린산으로부터 유도된 화합물로 HIV 감염을 치료하는 용도에 대한 다른 참고문헌은 US 2005/0239748 및 US 2008/0207573, 뿐만 아니라 WO2006/053255, WO2009/100532 및 WO2011/007230을 포함한다.

개발 중인 하나의 HIV 성숙 화합물은 화학식 C₃₆H₅₆O₆ 및 IUPAC 명칭 3β-(3-카르복시-3-메틸-부타노일옥시)루프-20(29)-엔-28-산을 갖는 베비리마트 또는 PA-457로서 확인된 바 있다.

또한, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 2011년 6월 2일에 출원된 발명의 영문 명칭 "MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS"의 USSN 13/151,706 (US 20120142707A1) 및 2011년 6월 2일에 출원된 발명의 영문 명칭 "C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS"의 USSN 13/151,722 (US20120142653A1) 출원을 본원에서 참고한다. 또한, 2012년 1월 27일에 출원된 발명의 영문 명칭 "C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS"의 USSN 13/359,680 및 2012년 1월 27일에 출원된 발명의 영문 명칭 "C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY"의 USSN 13/359,727 출원을 참고한다.

현재 당업계에 필요한 것은 HIV 성숙 억제제로서 유용한 신규 화합물, 뿐만 아니라 이들 화합물을 함유하는 신규 제약 조성물이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 제제, 및 바이러스, 예컨대 HIV에 감염되었거나 또는 이에 감염되기 쉬운 환자에서의 그의 용도를 제공한다. 화학식 I의 화합물은, 특히 HIV의 억제제로서 효과적인 항바이러스제이다. 이들은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용하다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서

a는 1 내지 4이고;

X는 -O이고;

R₁은 -C(O)CH₂C(CH₃)₂COOH, -C(O)C(CH₃)₂CH₂COOH, 또는 -C(O)CH₂C(CH₃)₂CH₂COOH이고;

R₂는 -H, 메틸, 이소프로페닐 및 이소프로필의 군으로부터 선택되고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬 및 -C_{3 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나;

또는 R₃ 및 R₄는 인접한 N과 함께,

의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고;

R₅는 독립적으로 -H 또는 -C_{1 -6} 알킬이고;

R₆은 -SO₂R₇, -SO₂NR₈R₉의 군으로부터 선택되고;

R₇은 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬 및 아릴의 군으로부터 선택되고;

R₈ 및 R₉는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, 및 -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬의 군으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서, 항바이러스 유효량의 상기 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 바이러스 (특히 여기서 상기 바이러스는 HIV임)에 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법이 제공된다. 임의로, 화학식 I의 화합물은 항바이러스 유효량의 (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) 다른 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 AIDS 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를, 임의로 항바이러스 유효량의 (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) 다른 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 AIDS 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하나 이상의 방법이 제공된다.

화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물이 또한 본원에 제공된다.

본 발명은 이들 뿐만 아니라 하기 기재된 다른 중요한 목적에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 보유하여 이에 따라 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물로서 발생될 수 있기 때문에, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 개별 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물도 포함한다.

정의

본원의 다른 곳에서 달리 구체적으로 설명되지 않는 한, 하나 이상의 하기 용어가 본원에서 사용될 수 있고, 하기 의미를 가질 것이다:

"H"는 그의 동위원소, 예컨대 중수소를 포함하여, 수소를 지칭한다.

본원 및 특허청구범위에 사용된 용어 "C_{1 -6} 알킬"은 (달리 명시되지 않는 한) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 등을 의미한다.

"C₁-C₄ 플루오로알킬"은, 1개 이상의 H 원자가 F 원자로 치환되고, 각각의 H 원자가 독립적으로 F 원자에 의해 치환될 수 있는 것인, F-치환된 C₁-C₄ 알킬을 지칭한다.

"할로겐"은 염소, 브로민, 아이오딘 또는 플루오린을 지칭한다.

"아릴" 또는 "Ar" 기는 완전 공액 파이-전자계를 갖는 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NR^xR^y (여기서, R^x 및 R^y는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, C-카르복시, 술포닐, 트리할로메틸 및 조합된 5- 또는 6-원 헤테로알리시클릭 고리로부터 선택됨)로부터 선택된 1개 이상이다.

본원에 사용된 "헤테로아릴" 기는, 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 갖고 추가로 완전 공액 파이-전자계를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 기 내의 탄소 또는 질소 원자 중 어느 하나에서 부착될 수 있다. N-옥시드가 당업계에 공지된 바와 같이 화학적으로 실현가능한 경우에, 용어 헤테로아릴은 모 헤테로아릴의 이러한 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도됨에 주의해야 한다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 디아지닐, 피라진, 트리아지닐, 테트라지닐 및 테트라졸릴이다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오알콕시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NR^xR^y (여기서, R^x 및 R^y는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상이다.

본원에 사용된 "헤테로알리시클릭" 기는 고리(들) 내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 기를 지칭한다. 고리는 결합의 안정한 배열을 제공하는 것들로부터 선택되고, 존재하지 않을 계를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 고리는 완전 공액 파이-전자계를 갖지는 않는다. 헤테로알리시클릭 기의 예는 비제한적으로 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 3-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐이다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NR^xR^y (여기서, R^x 및 R^y는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상이다.

"알킬" 기는 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (수치 범위; 예를 들어, "1-20"이 본원에서 언급되는 경우에, 이는 기, 이 경우에는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 20개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있음을 의미함)를 갖는다. 보다 바람직하게는, 이는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬이다. 가장 바람직하게는, 이는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 트리할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐 및 조합된 5- 또는 6-원 헤테로알리시클릭 고리로부터 개별적으로 선택된 1개 이상이다.

"시클로알킬" 기는 전-탄소 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 고리는 완전 공액 파이-전자계를 갖지 않는다. 시클로알킬 기의 예는 비제한적으로 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄, 시클로헵텐 및 아다만탄이다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우에, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클로옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클로옥시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NR^xR^y (여기서, R^x 및 R^y는 상기 정의된 바와 같음)로부터 개별적으로 선택된 1개 이상이다.

"알케닐" 기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.

"알키닐" 기는 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.

"히드록시" 기는 -OH 기를 지칭한다.

"알콕시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 -O-알킬 및 -O-시클로알킬 기 둘 다를 지칭한다.

"아릴옥시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭한다.

"헤테로아릴옥시" 기는 헤테로아릴-O- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"헤테로알리시클로옥시" 기는 헤테로알리시클릭-O- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로알리시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"티오히드록시" 기는 -SH 기를 지칭한다.

"티오알콕시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 S-알킬 및 -S-시클로알킬 기 둘 다를 지칭한다.

"티오아릴옥시" 기는 본원에 정의된 바와 같은 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 기둘 다를 지칭한다.

"티오헤테로아릴옥시" 기는 헤테로아릴-S- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"티오헤테로알리시클로옥시" 기는 헤테로알리시클릭-S- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로알리시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"카르보닐" 기는 -C(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같다.

"알데히드" 기는 R"가 수소인 카르보닐 기를 지칭한다.

"티오카르보닐" 기는 -C(=S)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.

"케토" 기는 -CC(=O)C- 기를 지칭하며, 여기서 C=O의 어느 한쪽 또는 양쪽에 있는 탄소는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릭 기의 탄소일 수 있다.

"트리할로메탄카르보닐" 기는 Z₃CC(=O)- 기를 지칭하며, 여기서 상기 Z는 할로겐이다.

"C-카르복시" 기는 -C(=O)O-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.

"O-카르복시" 기는 R"C(-O)O- 기를 지칭하며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.

"카르복실산" 기는 R"가 수소인 C-카르복시 기를 지칭한다.

"트리할로메틸" 기는 -CZ₃ 기를 지칭하며, 여기서 Z는 본원에 정의된 바와 같은 할로겐 기이다.

"트리할로메탄술포닐" 기는 Z₃CS(=O)₂- 기를 지칭하며, 여기서 Z는 상기 정의된 바와 같다.

"트리할로메탄술폰아미도" 기는 Z₃CS(=O)₂NR^x- 기를 지칭하며, 여기서 Z는 상기 정의된 바와 같고, R^x는 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"술피닐" 기는 -S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 (C_{1 -6})알킬이다.

"술포닐" 기는 -S(=O)₂R" 기를 지칭하며, 여기서 R"는 (C_{1 -6})알킬이다.

"S-술폰아미도" 기는 -S(=O)₂NR^XR^Y를 지칭하며, 여기서 R^X 및 R^Y는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"N-술폰아미도" 기는 R"S(=O)₂NR_X- 기를 지칭하며, 여기서 R_x는 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"O-카르바밀" 기는 -OC(=O)NR^xR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^X 및 R^Y는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"N-카르바밀" 기는 R^xOC(=O)NR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"O-티오카르바밀" 기는 -OC(=S)NR^xR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"N-티오카르바밀" 기는 R^xOC(=S)NR^y- 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"아미노" 기는 -NH₂ 기를 지칭한다.

"C-아미도" 기는 -C(=O)NR^xR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"C-티오아미도" 기는 -C(=S)NR^xR^y 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"N-아미도" 기는 R^xC(=O)NR^y- 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"우레이도" 기는 -NR^xC(=O)NR^yR^y2 기를 지칭하며, 여기서 R^x, R^y 및 R^y2는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"구아니디노" 기는 -R^xNC(=N)NR^yR^y2 기를 지칭하며, 여기서 R^x, R^y 및 R^y2는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"아미디노" 기는 R^xR^yNC(=N)- 기를 지칭하며, 여기서 R^x 및 R^y는 독립적으로 H 또는 (C_{1 -6})알킬이다.

"시아노" 기는 -CN 기를 지칭한다.

"실릴" 기는 -Si(R")₃을 지칭하며, 여기서 R"는 (C_{1 -6})알킬 또는 페닐이다.

"포스포닐" 기는 P(=O)(OR^x)₂를 지칭하며, 여기서 R^x는 (C_{1 -6})알킬이다.

"히드라지노" 기는 -NR^xNR^yR^y2 기를 지칭하며, 여기서 R^x, R^y 및 R^y2는 독립적으로 H 또는 (C_1-6)알킬이다.

"4, 5 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐" 기는

를 지칭한다.

임의의 2개의 인접한 R 기는 결합하여, 이러한 R 기를 처음에 보유한 고리에 융합된 추가의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.

헤테로아릴계 내 질소 원자는 "헤테로아릴 고리 이중 결합에 참여"할 수 있고, 이는 5-원 고리 헤테로아릴 기를 포함하는 2종의 호변이성질체 구조에서의 이중 결합 형태를 지칭하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 당업계의 화학자라면 잘 이해하고 있을 바와 같이, 이는 질소가 치환될 수 있는지를 설명한다. 본 개시내용 및 본 개시내용의 특허청구범위는 화학 결합의 공지된 일반적 원리에 기초한다. 특허청구범위는 문헌에 기초하여 불안정하거나 존재할 수 없는 것으로 공지된 구조를 포함하지 않는 것으로 이해된다.

본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염 및 전구약물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원 및 특허청구범위에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 비독성 염기 부가염을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 염은 유기 및 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 술핀산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 또한 산성 기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 암모늄과 같은 반대이온과의 염, 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘 또는 마그네슘 염, 및 적합한 유기 염기, 예컨대 저급 알킬아민 (메틸아민, 에틸아민, 시클로헥실아민 등) 또는 치환된 저급 알킬아민 (예를 들어, 히드록실-치환된 알킬아민, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄)과의 염, 또는 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 염기와의 염을 포함하는 것으로 의도된다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 "전구약물"을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 용어 "전구약물 에스테르" 및 용어 "전구약물 에테르" 둘 다를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물 에스테르"는 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트, 벤조에이트, 아미노산 에스테르, 포스페이트, 반-산 에스테르, 예컨대 말로네이트, 숙시네이트 또는 글루타레이트 등을 생성하기 위한 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물의 1개 이상의 히드록실을 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제 또는 인산화제와 반응시킴으로써 형성된 에스테르 및 카르보네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아미노산 에스테르가 특히 바람직할 수 있다.

상기 설명된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서

a는 1 내지 4이고;

X는 -O이고;

R₁은 -C(O)CH₂C(CH₃)₂COOH, -C(O)C(CH₃)₂CH₂COOH, 또는 -C(O)CH₂C(CH₃)₂CH₂COOH이고;

R₂는 -H, 메틸, 이소프로페닐 및 이소프로필의 군으로부터 선택되고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬 및 -C_{3 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나;

또는 R₃ 및 R₄는 인접한 N과 함께,

의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고;

R₅는 독립적으로 -H 또는 -C_{1 -6} 알킬이고;

R₆은 -SO₂R₇, -SO₂NR₈R₉의 군으로부터 선택되고;

R₇은 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬 및 아릴의 군으로부터 선택되고;

R₈ 및 R₉는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, 및 -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬의 군으로부터 선택된다.

보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 a가 1인 것을 포함한다.

또한 R₁이 -C(O)CH₂C(CH₃)₂COOH인 화합물이 바람직하다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 구조 화학식을 갖는다.

본 발명의 일부로서 바람직한 다른 화합물은 하기:

및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

상기 기재된 모든 다양한 실시양태에 따른 본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로, 및 다른 수단에 의해, 당업자에게 이용가능한 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 하나 이상의 아주반트가 또한 포함될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따라, 바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염 및 AIDS를 치료하기 위한 치료 방법 및 제약 조성물이 추가로 제공된다. 치료는 항바이러스 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 함유하는 제약 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "항바이러스 유효량"은, 의미있는 환자 이익, 즉 HIV 감염의 억제를 특징으로 하는, 급성 상태의 억제, 개선 또는 치유를 나타내기에 충분한, 조성물 및 방법 중 각 활성 성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지의 여부에 관계없이, 치료 효과를 생성하는 활성 성분들의 합한 양을 지칭한다. 본원 및 특허청구범위에 사용된 용어 "치료하다, 치료하는, 치료"는 HIV 감염과 연관된 질환의 예방, 개선 또는 치유를 의미한다.

본 발명의 제약 조성물은 경구로 투여가능한 현탁액 또는 정제; 뿐만 아니라 비강 스프레이, 멸균 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌제의 형태로 있을 수 있다. 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 제약 조성물 중에 사용될 수 있고, 제약 제제 분야에서 이용되는 것들이다.

현탁액으로서 경구로 투여되는 경우에, 이들 조성물은 제약 제제 분야에 전형적으로 공지된 기술에 따라 제조되고, 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 당업계에 공지된 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 연장제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.

주사가능한 용액 또는 현탁액은 공지된 기술에 따라, 적합한 비-독성의, 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 멸균 무자극성 고정 오일, 및 올레산을 비롯한 지방산을 사용하여 제제화될 수 있다.

본원에 설명된 화합물은, 통상적으로 연장된 기간, 예컨대 수일, 수주, 수개월 또는 심지어 수년에 걸쳐, 인간에게 약 1 내지 100 mg/kg 체중의 투여량 범위의 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 한 바람직한 투여량 범위는 경구로 약 1 내지 10 mg/kg 체중의 분할 용량이다. 또 다른 바람직한 투여량 범위는 약 1 내지 20 mg/kg 체중의 분할 용량이다. 그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있으며 이에 의존적일 것임이 이해될 것이다.

또한, 본원에 설명된 화학식 I의 화합물과 AIDS의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 작용제와의 조합물이 본원에서 고려된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은, 노출-전 및/또는 노출-후의 기간에 상관없이, 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신, 예컨대 하기 비제한적 표에 있는 것들과 조합하여 효과적으로 투여될 수 있다.

추가로, 본원에 설명된 개시내용의 화합물은 HIV 진입 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 HIV 진입 억제제의 예는 문헌 [DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; 및 DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194 및 Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461]에 논의되어 있다. 구체적으로, 화합물은 CCR5 또는 CXCR4 보조수용체 중 어느 하나를 목표로 하는 부착 억제제, 융합 억제제, 및 케모카인 수용체 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. HIV 부착 억제제는 또한 US 7,354,924 및 US 2005/0209246에 설명되어 있다.

본 출원의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제, HIV 진입 억제제 또는 백신과의 조합물의 범위는 상기 표에 있는 목록에 제한되지는 않고, 원칙적으로 AIDS의 치료에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다.

바람직한 조합물은 본 개시내용의 화합물 및 HIV 프로테아제의 억제제 및/또는 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제를 사용한 동시 또는 교대 치료이다. 조합물에서의 임의적 제4 성분은 HIV 역전사효소의 뉴클레오시드 억제제, 예컨대 AZT, 3TC, ddC 또는 ddI이다. 바람직한 HIV 프로테아제의 억제제는 레야타즈® (활성 성분 아타자나비르)이다. 전형적으로는 300 내지 600mg의 용량을 1일 1회 투여한다. 이는 저용량의 리토나비르 (50 내지 500mg)와 공투여될 수 있다. 또 다른 바람직한 HIV 프로테아제의 억제제는 칼레트라®이다. 또 다른 유용한 HIV 프로테아제의 억제제는, N-(2(R)-히드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 술페이트 염이고 U.S. 5,413,999에 따라 합성되는 인디나비르이다. 인디나비르는 일반적으로 800 mg의 투여량으로 1일 3회 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 억제제는 넬피나비르 및 리토나비르이다. 또 다른 바람직한 HIV 프로테아제의 억제제는 600 또는 1200 mg 투여량으로 1일 3회 투여되는 사퀴나비르이다. 바람직한 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제는 에파비렌즈를 포함한다. 이들 조합물은 HIV 감염의 확산 및 정도를 제한하는 것에 대해 예상치 못한 효과를 가질 수 있다. 바람직한 조합물은 하기 (1) 인디나비르와 에파비렌즈, 및 임의로 AZT 및/또는 3TC 및/또는 ddI 및/또는 ddC; (2) 인디나비르, 및 AZT 및/또는 ddI 및/또는 ddC 및/또는 3TC 중 임의의 것, 특히 인디나비르 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 및 3TC 및/또는 지도부딘; (4) 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 및 엠트리시타빈과의 조합물을 포함한다.

이러한 조합물에서 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분은 다른 작용제(들)의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.

일반 화학 (합성 방법)

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제약 제제, 및 HIV 감염을 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자에서의 그의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 합성에 유용한 중간체를 구성하는 일반적 절차는 하기 반응식 (약어 이후)에 기재되어 있다.

약어

하나 이상의 하기 약어 (이들 중 대부분은 당업자에게 익히 공지되어 있는 통상적인 약어임)가 본 개시내용 및 실시예의 기재 전반에 사용될 수 있다:

Bz₂O = 벤조산 무수물

TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

HATU = 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄

DCE = 디클로로에탄

DCM = 디클로로메탄

CDI = 카르보닐 디이미다졸

prep. HPLC = 정제용 고성능 액체 크로마토그래피

rt = 실온

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

DMAP = 4-디메틸아미노피리딘

DMSO = 디메틸술폭시드

THF = 테트라히드로푸란

KHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드

min = 분

h = 시간

sat. = 포화

TEA = 트리에틸아민

EtOAc = 에틸 아세테이트

TFA = 트리플루오로아세트산

PCC = 피리디늄 클로로크로메이트

TLC = 박층 크로마토그래피

Tf₂NPh = (트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드

디옥산 = 1,4-디옥산

PG = 보호기

atm = 기압

mol = 몰

mmol = 밀리몰

mg = 밀리그램

μg = 마이크로그램

μl = 마이크로리터

μm = 마이크로미터

mm = 밀리미터

HOAc = 아세트산

MeOH = 메탄올

DMF = N,N-디메틸포름아미드

TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드

화학식 I의 화합물의 제조 일반 화학 반응식:

화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 기재된 화학에 의해 상업적으로 입수가능한 (알드리치(Aldrich), 기타) 베툴린산으로부터 제조할 수 있다.

일반 반응식은 하기와 같이 설명된다:

베툴린산은 쿠르티우스 재배열을 통해 상응하는 C-17 아민 유사체로 전환될 수 있다. 아민의 선택적 알킬화는, 염기의 존재 하에 알킬화제 (R-LG) (여기서, LG는 예컨대 Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이지만 이에 제한되지 않는 이탈기임)로 처리하여 달성할 수 있다. 일부 경우에는 가열이 필요할 수 있다. 일부 경우, 반응 시간을 연장하고 반응 혼합물을 가열함으로써, 디알킬화 생성물을 또한 형성할 수 있다. C-3 히드록실의 아실화는 상응하는 무수물의 존재 하에 가열함으로써 달성할 수 있다. 대안적으로, 아실화는 또한 상응하는 카르복실산 및 커플링제 (예컨대 HATU 또는 TBTU이지만 이에 제한되지는 않음)의 첨가에 의해 달성할 수 있다. 이중 결합의 포화는 합성의 임의의 단계에서 표준 조건 하에 수행할 수 있다.

실시예

하기 실시예는 상기에 일반적으로 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 전형적 합성을 예시한다. 이들 실시예는 단지 예시하는 것이지, 어떤 방식으로든 본 개시내용을 제한하려는 것은 아니다. 시약 및 출발 물질은 당업자가 용이하게 입수가능하다.

화학

선택된 실시예의 전형적 절차 및 특성화:

달리 언급되지 않는 한, 용매 및 시약은 상업적 공급원으로부터 입수한 그대로 직접 사용하였고, 반응은 질소 분위기 하에 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 60 (0.040-0.063 입자 크기; EM 사이언스(EM Science) 공급) 상에서 수행하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 500 MHz에서 브루커(Bruker) DRX-500f (또는 언급된 바와 같이 브루커 AV 400 MHz, 300 MHz에서 브루커 DPX-300B 또는 배리안 제미니(Varian Gemini) 300) 상에 기록하였다. 화학적 이동은 δTMS = 0에 대한 δ 스케일에서 ppm으로 보고하였다. 하기 내부 참조를 하기 용매 중 잔류 양성자에 대해 사용하였다: CDCl₃ (δ_H 7.26), CD₃OD (δ_H 3.30), 아세트산-d4 (아세트산 d₄) (δ_H 11.6, 2.07), DMSO 믹스 또는 DMSO-D6_CDCl₃ ((_H 2.50 및 8.25) (비 75%:25%), 및 DMSO-D6 (δ_H 2.50). 표준 두문자어를 사용하여 다중도 패턴을 기재하였다: s (단일선), br.s (넓은 단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), b (넓은), app (명백한). 커플링 상수 (J)는 헤르츠 단위이다. 모든 액체 크로마토그래피 (LC) 데이터는 전기분무 방식의 LC용 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform)을 이용하여 결정된 질량 분광측정법 (MS) 데이터와 함께 SPD-10AV UV-Vis 검출기를 이용하여 시마즈(Shimadzu) LC-10AS 액체 크로마토그래프 상에 기록하였다.

LC/MS 방법:

방법 1

출발 %B = 0, 최종 %B = 100 (2분 구배 동안)

유량 = 1 mL/분

용매 A = 95% H₂O / 5% MeOH / 10 mM NH₄OAc

용매 B = 5% H₂O / 95% MeOH / 10 mM NH₄OAc

칼럼 = 페노메넥스- 루나(PHENOMENEX- LUNA) 2.0 x 30 mm 3 μm

화합물의 제조:

실시예 1 및 실시예 2

4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산 및 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산의 제조

반응식 1

단계 1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올의 제조

a) 톨루엔 (50 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-히드록시-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-3a-카르복실산 (5 g, 10.95 mmol), 디페닐 포스포르아지데이트 (3.54 mL, 16.42 mmol) 및 트리에틸아민 (4.58 mL, 32.8 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 6-30% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.8 g)로서 수득하였다.

b) THF (20 mL) 중 상기 중간체 (2.8 g, 6.17 mmol)에 HCl (4N, 10.14 mL, 123 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 0-10% 메틸렌 클로라이드/메탄올/5% TEA를 이용하여 실리카 겔에서 정제하였다. 생성된 고체를 메탄올/디옥산/물 중에서 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.3 g, 50%)로서 수득하였다.

단계 2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올의 제조

아세토니트릴 (5 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-아미노-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올 (1.03 g, 2.408 mmol), 4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 (1.428 g, 7.22 mmol), 인산칼륨 (2.045 g, 9.63 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (0.959 g, 5.78 mmol)의 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 10-100% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.9 g, 64%)로서 수득하였다.

단계 3: 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산

및 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산의 제조

피리딘 (1 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올 (100 mg, 0.170 mmol), 3,3-디메틸디히드로푸란-2,5-디온 (436 mg, 3.4 mmol) 및 DMAP (208 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 150℃에서 37시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산, 실시예 1을 백색 고체 (17 mg, 13%)로서 수득하였고

4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산, 실시예 2를 백색 고체 (60 mg, 47%)로서 수득하였다.

실시예 3

5-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산의 제조

피리딘 (1 mL) 중 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-올 (50 mg, 0.085 mmol), 4,4-디메틸디히드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 (242 mg, 1.7 mmol) 및 DMAP (104 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 150℃에서 33시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 모든 고체를 제거하고, 투명한 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (48 mg, 74%)로서 수득하였다.

실시예 4 및 실시예 5

3,3-디메틸-4-옥소-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(2-모르폴리노에틸아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일옥시)부탄산 및 2,2-디메틸-4-옥소-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(2-모르폴리노에틸아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일옥시)부탄산의 제조

4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 대신 알킬화 시약으로서 4-(2-클로로에틸)모르폴린을 사용하여 반응식 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 3,3-디메틸-4-옥소-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(2-모르폴리노에틸아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일옥시)부탄산, 실시예 4를 백색 고체 (4 mg, 8%)로서 수득하였고

2,2-디메틸-4-옥소-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-(2-모르폴리노에틸아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일옥시)부탄산, 실시예 5를 백색 고체 (23 mg, 44%)로서 수득하였다.

실시예 6

4-(((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산의 제조

메탄올 (5 mL) 중 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 (10 mg, 0.014 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (14.84 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 20℃에서 수소 하에 40 psi에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 용액을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.1 mg, 39%)로서 수득하였다.

실시예 7

5-(((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로필-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산의 제조

메탄올 (5 mL) 중 5-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸)아미노)-1-이소프로페닐-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산 (15 mg, 0.021 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (21.83 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 20℃에서 수소 하에 35 psi에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 용액을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (7 mg, 44%)로서 수득하였다.

실시예 8 및 실시예 9

3,3-디메틸-4-옥소-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)부탄산 및 2,2-디메틸-4-옥소-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)부탄산의 제조

4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 대신 알킬화 시약으로서 1-(2-클로로에틸)-4-(메틸술포닐)피페리딘을 사용하여 반응식 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 3,3-디메틸-4-옥소-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)부탄산, 실시예 8을 백색 고체 (1.5 mg, 7%)로서 단리시켰다.

2,2-디메틸-4-옥소-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)부탄산, 실시예 9를 백색 고체 (8.2 mg, 36%)로서 단리시켰다.

실시예 10

4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)-2,2-디메틸-4-옥소부탄산의 제조

4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 대신 알킬화 시약으로서 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체 (0.6 mg, 23%)로서 단리시켰다.

2,2-디메틸-4-옥소-4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-펜타메틸-3a-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)-1-(프로프-1-엔-2-일)이코사히드로-1H-시클로펜타[a]크리센-9-일)옥시)부탄산의 제조

4-(2-클로로에틸)티오모르폴린 대신 알킬화 시약으로서 1-(2-클로로에틸)-4-(메틸술포닐)피페라진을 사용하여 반응식 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체 (5.1 mg, 40%)로서 단리시켰다.

실시예에 대한 생물학적 데이터

● "μM"은 마이크로몰을 의미하고;

● "mL"는 밀리리터를 의미하고;

● "μl"는 마이크로리터를 의미하고;

● "mg"은 밀리그램을 의미하고;

● "μg"은 마이크로그램을 의미한다.

표 1-2에 보고된 결과를 얻기 위해 사용된 물질 및 실험 절차를 하기에 기재한다.

HIV 세포 배양 검정 - MT-2 세포 및 293T 세포는 NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리에이전트 프로그램(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)으로부터 입수하였다. MT-2 세포는 10% 열 불활성화 태아 소 혈청, 100 μg/ml 페니실린 G 및 100 유닛/ml 이하의 스트렙토마이신으로 보충한 RPMI 1640 배지 중에서 번식시켰다. 293T 세포는 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (FBS), 100 유닛/ml 페니실린 G 및 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충한 DMEM 배지 중에서 번식시켰다. NL_4-3의 프로바이러스 DNA 클론은 NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리에이전트 프로그램으로부터 입수하였다. NL_{4 -3}으로부터의 nef 유전자 부분을 레닐라(Renilla) 루시페라제 유전자로 대체한 재조합 NL_{4 -3} 바이러스를 참조 바이러스로 사용하였다. 또한, 잔기 Gag P373을 P373S로 전환시켰다. 간략하게, 재조합 바이러스는 NL_{4 -3}의 변형된 프로바이러스 클론의 형질감염에 의해 제조하였다. 형질감염은 인비트로젠(Invitrogen) (캘리포니아주 칼스배드)으로부터의 리포펙타민 플러스(LipofectAMINE PLUS)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 293T 세포에서 수행하였다. 루시페라제 효소 활성을 마커로 사용하여 MT-2 세포 내에서 바이러스를 적정하였다. 프로메가(Promega) (위스콘신주 매디슨)로부터의 이중 루시페라제 키트를 제조업체의 프로토콜을 변형시켜 사용함으로써 루시페라제를 정량화하였다. 희석된 수동성 용해 용액을 재현탁된 루시퍼라제 검정 시약 및 재현탁된 스톱 & 글로(Stop & Glo) 기질과 미리 혼합하였다 (2:1:1 비). 혼합물 50 μL를 검정 플레이트 상의 각 흡인 웰에 첨가하고, 왈락 트리룩스(Wallac TriLux) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 상에서 루시페라제 활성을 즉시 측정하였다. 억제제의 연속 희석물 존재 하에 NLRluc 재조합체로 4-5일 동안 감염시킨 세포에서 루시페라제 활성을 측정함으로써 재조합 바이러스에 대한 억제제의 항바이러스 활성을 정량화하였다. 화합물에 대한 EC₅₀ 데이터를 표 2에 나타내었다. 표 1은 표 2에서의 데이터에 대한 기호설명이다.

결과

표 1. EC₅₀에 대한 생물학적 데이터 기호설명

표 2

상기 기재는 단지 예시하는 것이지, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위 또는 근본 원리를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 하기 실시예 및 상기 기재로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형 또한 첨부된 특허청구범위에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (13)

1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서
   a는 1 내지 4이고;
   X는 -O이고;
   R₁은 -C(O)CH₂C(CH₃)₂COOH, -C(O)C(CH₃)₂CH₂COOH, 또는 -C(O)CH₂C(CH₃)₂CH₂COOH이고;
   R₂는 -H, 메틸, 이소프로페닐 및 이소프로필의 군으로부터 선택되고;
   R₃ 및 R₄는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬 및 -C_{3 -6} 시클로알킬의 군으로부터 선택되거나;
   또는 R₃ 및 R₄는 인접한 N과 함께,
   

   

   
   의 군으로부터 선택된 사이클을 형성하고;
   R₅는 독립적으로 -H 또는 -C_{1 -6} 알킬이고;
   R₆은 -SO₂R₇, -SO₂NR₈R₉의 군으로부터 선택되고;
   R₇은 -C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬, -C_{3 -6} 시클로알킬 및 아릴의 군으로부터 선택되고;
   R₈ 및 R₉는 독립적으로 -H, -C_{1 -6} 알킬, 및 -C_{1 -6} 알킬치환된 알킬의 군으로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서, a가 1인 화합물.
3. 제1항에 있어서, R₁이 -C(O)CH₂C(CH₃)₂COOH인 화합물.
4. 제2항에 있어서, R₁이 -C(O)CH₂C(CH₃)₂COOH인 화합물.
5. 

   
   인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
6. 

   
   

   

   
   

   

   
   로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
7. 항바이러스 유효량의 하나 이상의 제1항에 청구된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
8. 항바이러스 유효량의 하나 이상의 제5항에 청구된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
9. 항바이러스 유효량의 하나 이상의 제6항에 청구된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
10. 제1항에 있어서, 항바이러스 유효량의 (a) AIDS 항바이러스제; (b) 항감염제; (c) 면역조절제; 및 (d) 또 다른 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 AIDS 치료제를 추가로 포함하는, HIV에 의한 감염을 치료하기에 유용한 제약 조성물.
11. 항바이러스 유효량의 제1항에 청구된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 HIV 바이러스에 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 바이러스에 감염된 포유동물을 치료하는 방법.
12. 항바이러스 유효량의 제5항에 청구된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 HIV 바이러스에 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 바이러스에 감염된 포유동물을 치료하는 방법.
13. 항바이러스 유효량의 제6항에 청구된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 HIV 바이러스에 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 바이러스에 감염된 포유동물을 치료하는 방법.