JP6155285B2 - Ｈｉｖ成熟阻害活性のあるｃ−３シクロアルケニルトリテルペノイド - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本非仮特許出願は２０１３年２月６日出願の米国非仮特許出願番号１３／７６０７２６および２０１２年２月１５日出願の米国仮特許出願番号６１／５９９０４０の利益を主張する。

（発明の分野）
本発明は、ＨＩＶに対して有用な新規な化合物に、さらに具体的にはＨＩＶ成熟阻害剤として有用であるベツリン酸より誘導される化合物および他の構造的に関連する化合物に、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に、ならびにその製造方法に関する。

ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は未だに大きな医学的課題であり、２０１０年の終わりで世界中で推定４５００−５０００万人が感染している。ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の数は急速に増えている。２００５年には、およそ５．０百万件の新しい感染が報告されており、３．１百万人がＡＩＤＳで死亡した。ＨＩＶの治療に現在利用可能な薬物として、ヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または承認されている単一ピルの組み合わせ：ジドブジン（またはＡＺＴまたはレトロビル（登録商標））、ジダノシン（またはヴァイデックス（登録商標））、スタブジン（またはゼリット（登録商標））、ラミブジン（または３ＴＣまたはエピビル（登録商標））、ザルシタビン（またはＤＤＣまたはハイビッド（登録商標））、アバカビル・コハク酸塩（またはジアゲン（登録商標））、テノホビル・ジイソプロキシル・フマル酸塩（またはビリアード（登録商標））、エムトリシタビン（またはＦＴＣ−エムトリバ（登録商標））、コンビビル（登録商標）（３ＴＣ＋ＡＺＴを含有する）、トリジビル（登録商標）（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含有する）、エプジコム（登録商標）（アバカビルおよびラミブジンを含有する）、ツルバダ（登録商標）（ビリアード（登録商標）およびエムトリバ（登録商標）を含有する）；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（またはビラミューン（登録商標））、デラビルジン（またはレスクリプター（登録商標））およびエファビレンツ（またはサスティバ（登録商標））、アトリプラ（登録商標）（ツルバダ（登録商標）＋サスティバ（登録商標））およびエトラビリン；およびペプチド模性プロテアーゼ阻害剤または承認製剤：サクイナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）、ダルナビル、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））およびチプラナビル（アプティバス（登録商標））およびコビシスタット；およびラルテグラビル（アイセントレス（登録商標））などのインテグラーゼ阻害剤；およびエンフビルチド（Ｔ−２０）（フゼオン（登録商標））およびマラビロク（シーエルセントリ（登録商標））などの侵入阻害剤が挙げられる。

これらの薬物は、各々、仮に単独で用いられるならば、ウイルス複製を一時的に抑制しうるにすぎない。しかしながら、これらの薬物は組み合わせて用いられると、ウイルス血症および疾患の進行に対して大きな効果を有する。実際、併用療法の適用が普及した結果として、最近になって、ＡＩＤＳ患者の死亡率が有意に減少したと報告されている。しかし、これらの強く印象に残る結果にも拘わらず、患者の３０ないし５０％は最終的に薬物併用療法でうまくいかない。薬効が十分でないこと、遵守しないこと、組織浸透性が制限を受けること、およびある細胞型では薬物に特有の制限があること（例えば、ほとんどのヌクレオシド系アナログは休止細胞においてリン酸化され得ない）で、感受性に富むウイルスの抑制が不完全であることが説明され得る。その上、変異の頻繁な取り込みと合わさったＨＩＶ−１の高い複製率および迅速なターンオーバーは、薬物耐性変異体の出現、および薬物が最適濃度以下の濃度で投与された場合に治療の失敗をもたらす。したがって、さらなる治療選択肢を提供するために、別個の耐性パターン、および好ましい薬物動態ならびに安全特性を示す新規な抗ＨＩＶ剤が必要とされている。改善されたＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入共受容体アンタゴニストが、多くの研究者によってさらに研究されている新しい種類の抗ＨＩＶ剤の２つの例である。

ＨＩＶ結合阻害剤は、ＨＩＶ表面糖タンパク質ｇｐ１２０に結合し、表面タンパク質ｇｐ１２０と宿主細胞受容体ＣＤ４の相互作用に干渉する、さらに下位群の抗ウイルス化合物である。かくして、該阻害剤はＨＩＶがヒトＣＤ４Ｔ細胞と結合することを妨げ、ＨＩＶ生活環の第一段階でのＨＩＶ複製を遮断する。ＨＩＶ結合阻害剤の特性は、抗ウイルス剤として最大限の有用性および効能を有する化合物を得ようとする努力の中で改善されてきた。特に、米国特許第７，３５４，９２４号および米国特許第７，７４５，６２５号がＨＩＶ結合阻害剤を説明している。

ＨＩＶの治療のために出現した別の一連の化合物はＨＩＶ成熟阻害剤と称される。成熟はＨＩＶ複製における１０またはそれ以上もの段階の、あるいはＨＩＶ生活環の最後の段階であり、その段階でＨＩＶは、最終的にカプシド（ＣＡ）タンパク質の放出をもたらす、ｇａｇタンパク質でのいくつかのＨＩＶ蛋白分解酵素介在性開裂事象の結果として感染性となる。成熟阻害剤は、ＨＩＶカプシドが適切に構築および成熟化すること、保護外皮を形成すること、またはヒト細胞から出現することを防止する。その代わりとして、非感染性ウイルスが産生され、ＨＩＶ感染の続いて起こるサイクルを妨げる。

ベツリン酸のある誘導体がＨＩＶ成熟阻害剤として強力な抗ＨＩＶ活性を示すことが現在において明らかにされている。例えば、米国特許第７，３６５，２２１号はモノアシル化ベツリンおよびジヒドロベツリン誘導体、およびその抗ＨＩＶ剤としての使用を開示する。第２２１号の技術文献に記載されるように、ベツリン酸（１）のある置換アシル基、例えば、３'，３'−ジメチルグルタリルおよび３'，３'−ジメチルスクシニル基でのエステル化により、活性の強化された誘導体がもたらされる（Kashiwada,Y.ら、J. Med. Chem. 39: 1016-1017（1996））。強力な抗ＨＩＶ剤であるアシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体も米国特許第５，６７９，８２８号に記載されている。ベツリンの３位の炭素にあるヒドロキシルのコハク酸によるエステル化も、ＨＩＶ−１活性の阻害能を有する化合物を生成する（Pokrovskii, A. G.ら、Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. 「Vector」, Koltsovo, Russia. Khimiya v Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, 9: 485-491（2001））。

ＨＩＶ感染を治療するのにベツリン酸から誘導される化合物を使用する他の技術文献として、ＵＳ２００５／０２３９７４８およびＵＳ２００８／０２０７５７３、ならびにＷＯ２００６／０５３２５５、ＷＯ２００９／１００５３２およびＷＯ２０１１／００７２３０が挙げられる。

開発段階である一のＨＩＶ成熟化合物は、化学式がＣ_３６Ｈ_５６Ｏ_６で、ＩＵＰＡＣ名称が３β−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタノイルオキシ）ルパ−２０（２９）エン−２８−酸である、ベビリマット（Bevirimat）またはＰＡ−４５７として確認されている。

本明細書において、ブリストル−マイヤーズ・スクイブによる、発明の名称が「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」の２０１１年６月２日に出願されたＵＳＳＮ １３／１５１７０６（ＵＳ ２０１２−０１４２７０７）および「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」の２０１１年６月２日に出願されたＵＳＳＮ １３／１５１７２２（ＵＳ ２０１２−０１４２６５３）の出願についても言及する。発明の名称が「C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」の２０１２年１月２７日に出願されたＵＳＳＮ １３／３５９６８０の出願についても言及する。さらに、発明の名称が「C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATUＲATION INHIBITORY ACTIVITY」の２０１２年１月２７日に出願されたＵＳＳＮ １３／３５９７２７の出願にも言及する。

その分野にて今現在必要とされているものは、ＨＩＶ成熟阻害剤として有用な新規化合物、ならびにこれらの化合物を含有する新規医薬組成物である。

本発明は、以下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物（その医薬的に許容される塩を含む）、その医薬製剤、およびＨＩＶなどのウイルスに罹患している、または罹患しやすい患者におけるその使用を提供する。式Ｉ−ＩＶの化合物は効果的な抗ウイルス剤であり、特にＨＩＶの阻害剤として効果的である。該化合物はＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に有用である。

本発明の一の実施態様は、
式Ｉ：

の化合物；
式ＩＩ：

の化合物；
式ＩＩＩ：

の化合物；および
式ＩＶ：

の化合物からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ_１はイソプロペニルまたはイソプロピルであり；
ＪおよびＥは、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ_３であって、二重結合がある場合に、Ｅは不在であり；
Ｘは、Ｃ_４−８シクロアルキル、Ｃ_４−８シクロアルケニル、Ｃ_４−９スピロシクロアルキル、Ｃ_４−９スピロシクロアルケニル、Ｃ_４−８オキサシクロアルキル、Ｃ_４−８ジオキサシクロアルキル、Ｃ_６−８オキサシクロアルケニル、Ｃ_６−８ジオキサシクロアルケニル、Ｃ_６シクロジアルケニル、Ｃ_６オキサシクロジアルケニル、Ｃ_６−９オキサスピロシクロアルキルおよびＣ_６−９オキサスピロシクロアルケニル環からなる群より選択され、ここでＸはＡで置換されており、Ａは−Ｈ、−ハロ、−ヒドロキシル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ、−アルキル置換のＣ_１−６アルキル−Ｑ、−ＣＮ、−ＣＦ_２Ｑ、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＯＯＲ_２および−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり；
Ｘはまた、

の群より選択することができ；
ここで、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ_２、−ＣＯＯＲ_３、−ＮＲ_２Ｒ_２、−ＳＯ_２Ｒ_７、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_３、および−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択され；
Ｒ_２は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−アルキル置換のＣ_１−６アルキル、または−アリール置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｙは、−ＣＯＯＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２ＳＯ_２Ｒ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２、−ＮＲ_２ＳＯ_２Ｒ_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２、−Ｃ_３−６シクロアルキル−ＣＯＯＲ_２、−Ｃ_２−６アルケニル−ＣＯＯＲ_２、−Ｃ_２−６アルキニル−ＣＯＯＲ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＯＲ_２、−アルキル置換のＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＲ_２、−ＣＦ_２ＣＯＯＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ_２（ｎ＝１〜６）、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_２、−テトラゾール、および−ＣＯＮＨＯＨからなる群より選択され；
Ｗは、不在、ＣＨ_２またはＣＯであり；
Ｒ_３は、−Ｃ_１−６アルキルまたは−アルキル置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_４は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（ＯＲ_３）_２−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_１、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ_１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＣＯＲ_６、−ＳＯ_２Ｒ_７、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２、

からなる群より選択される：ただし、ＷがＣＯである場合、Ｒ_４またはＲ_５は、ＣＯＲ_６またはＣＯＣＯＲ_６ではあり得ず；
ここで、Ｑ_１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＲ_２、−ＣＯＯＲ_２、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１、および−ＳＯ_２Ｒ_７からなる群より選択され；
Ｒ_５は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＯＲ_１０、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＣＯＲ_６、−ＳＯ_２Ｒ_７、および−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択され；
ただし、Ｒ_４またはＲ_５の一方だけが、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＣＯＲ_６，−ＳＯ_２Ｒ_７および−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択され得；
あるいはＷが不在であるか、またはＣＨ_２である場合、Ｒ_４とＲ_５は、隣接するＮと一緒になって

を形成することができ；
Ｒ_６は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル置換のアルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_３−６置換のシクロアルキル−Ｑ_２、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_２、−Ｃ_１−６アルキル置換アルキル−Ｑ_２、−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ_２、アリール−Ｑ_２、−ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＯＲ_１５からなる群より選択され；
ここで、Ｑ_２は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ_２、−ＣＯＯＲ_２、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＳＯ_２Ｒ_７、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_３、および−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択され；
Ｒ_７は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＦ_３、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ_８およびＲ_９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_２、および−ＣＯＯＲ_３からなる群より選択されるか；または
Ｒ_８およびＲ_９はまた、独立して、

からなる群より選択することができ；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、隣接するＮと一緒になって

からなる群より選択される環を形成する：ただし、Ｒ_８またはＲ_９の一方だけが−ＣＯＯＲ_３であり得；
Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、および−Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ_１０およびＲ_１１は、隣接するＮと一緒になって、

などの環を形成し；
Ｒ_１２は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ_７、−ＣＯＯＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＳＯＲ_７、および−ＳＯＮＲ_２４Ｒ_２５からなる群より選択され；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_３、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ_３、−Ｃ_１−６置換アルキル−Ｑ_３、および

からなる群より選択されるか、または
Ｒ_１３およびＲ_１４は、隣接するＮと一緒になって、

からなる群より選択される環を形成し；
Ｑ_３は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ_２０Ｒ_２１、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２、−ＣＯＯＲ_２、−ＯＲ_２、および−ＳＯ_２Ｒ_３からなる群より選択され；
Ｒ_１５は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_３、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ_３、および−Ｃ_１−６置換アルキル−Ｑ_３からなる群より選択され；
Ｒ_１６は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ_２Ｒ_２、および−ＣＯＯＲ_３からなる群より選択され；
Ｒ_１７は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＯＲ_３、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ_１８は、−ＣＯＯＲ_２、および−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＯＲ_２からなる群より選択され；
Ｒ_１９は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_４、−ＣＯＲ_３、および−ＣＯＯＲ_３からなる群より選択され、ここでＱ_４は−ＮＲ_２Ｒ_２および−ＯＲ_２の群より選択され；
Ｒ_２０およびＲ_２１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−置換Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル−ＯＲ_２、および−ＣＯＲ_３からなる群より選択されるか、または
Ｒ_２０およびＲ_２１は、隣接するＮと一緒になって、

からなる群より選択される環を形成する：ただし、Ｒ_２０またはＲ_２１の一方のみが−ＣＯＲ_３であり得；
Ｒ_２２およびＲ_２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、および−Ｃ_１−６シクロアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ_２２およびＲ_２３は、隣接するＮと一緒になって、

の群より選択される環を形成し；および
Ｒ_２４およびＲ_２５は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_５、−Ｃ_１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｑ_５はハロゲンおよびＳＯ_２Ｒ_３からなる群より選択される；
ところの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。

さらなる実施態様において、ウイルス（特に、ＨＩＶ）に感染した哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物の群より選択される化合物、および１または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを特徴とする方法が提供される。所望により、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶの化合物は、（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；（ｂ）抗感染剤；（ｃ）免疫調節剤；および（ｄ）他のＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される、抗ウイルス有効量の別のＡＩＤＳ治療剤と組み合わせて投与されてもよい。

本発明の他の実施態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物からなる群より選択される抗ウイルス有効量の化合物、および１または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含み；所望により（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；（ｂ）抗感染剤；（ｃ）免疫調節剤；および（ｄ）他のＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される、抗ウイルス有効量の別のＡＩＤＳ治療剤を組み合わせてもよい、医薬組成物である。

本発明の他の実施態様において、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を製造するための１または複数の方法が提供される。

また、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を製造するのに有用な中間化合物も提供される。

本発明は、これらの、および下記に記載の他の重要な目的を対象とする。

本発明の化合物は不斉中心を有し、したがってジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在しうるため、本発明の開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の混合物の他に、その個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーの形態を含む。

定義

本明細書にいずれの箇所においても特記されない限り、１または複数の次の用語が使用されてもよく、次の意義を有する：

「Ｈ」は水素をいい、重水素などのその同位元素を含む。

本明細書および特許請求の範囲に使用される「Ｃ_１−６アルキル」なる語は、（特記されない限り）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどの直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。

「Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル」は、少なくとも１個のＨ原子がＦ原子で置換されており、各Ｈ原子がＦ原子で独立して置換され得る、Ｆ置換のＣ_１−Ｃ_４アルキルをいう。

「ハロゲン」は塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素をいう。

「アリール」または「Ａｒ」基は、完全に共役したπ電子系を有する、すべてが炭素の単環式または縮合多環式環（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）の基をいう。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は置換されていても、されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチル、および組み合わさり一緒になった５員または６員のヘテロ脂環式環からなる群より選択される）から選択される１または複数の基である。

本明細書で用いるように、「ヘテロアリール」基は、完全に共役したπ電子系を有する他に、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または複数の原子を環にて有する、単環式または縮合環（すなわち、隣接する原子の対を共有する環）の基をいう。特に断りがなければ、ヘテロアリール基は、そのヘテロアリール基中の炭素または窒素原子のいずれかで結合してもよい。ヘテロアリールなる語は、親化合物のヘテロアリールのＮ−オキシドが当該分野にて知られるように化学的に適しているならば、かかるＮ−オキシドを含むことを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、またはテトラゾリルである。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは上記と同意義である）から選択される１または複数の基である。

本明細書で用いるように、「ヘテロ脂環」基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または複数の原子を環にて有する、単環式または縮合環の基をいう。環は安定した結合配置を提供する環より選択され、存在しない系を包含することを意図とするものではない。該環はまた１または複数の二重結合を有してもよい。しかしながら、該環は完全に共益したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環基の例は、限定されないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルである。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは上記と同意義である）から選択される１または複数の基である。

「アルキル」基は、直鎖および分岐鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（数値範囲；例えば、本明細書にて「１−２０」が示される場合、それは、その基が、この場合にはアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個までの（２０個を含む）炭素原子を含有してもよいことを意味する）。さらに好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、および組み合わさり一緒になった５員または６員のヘテロ脂環式環から独立して選択される１または複数の基である。

「シクロアルキル」基は、１または複数の環が完全に共役したπ電子系を有しない、すべてが炭素の単環式または縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）の基をいう。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロ−メタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミド、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲ^ｘＲ^ｙ（Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは上記と同意義である）から独立して選択される１または複数の基である。

「アルケニル」基は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、本明細書中で定義されるアルキル基をいう。

「アルキニル」基は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、本明細書中で定義されるアルキル基をいう。

「ヒドロキシ」基は−ＯＨ基をいう。

「アルコキシ」基は、本明細書にて定義されるような、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方をいう。

「アリールオキシ」基は、本明細書にて定義されるような、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方をいう。

「ヘテロアリールオキシ」基は、本明細書にて定義されるようなヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｏ−基をいう。

「ヘテロアリシクロキシ」基は、本明細書にて定義されるようなヘテロ脂環基を有するヘテロ脂環基−Ｏ−基をいう。

「チオヒドロキシ」基は−ＳＨ基をいう。

「チオアルコキシ」基は、本明細書にて定義されるような、Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方をいう。

「チオアリールオキシ」基は、本明細書にて定義されるような、−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方をいう。

「チオヘテロアリールオキシ」基は、本明細書にて定義されるようなヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｓ−基をいう。

「チオヘテロアリシクロキシ」基は、本明細書にて定義されるようなヘテロ脂環基を有するヘテロ脂環基−Ｓ−基をいう。

「カルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”基をいい、ここでＲ”は、その各々が本明細書にて定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロアリ脂環基（環炭素を介して結合）からなる群より選択される。

「アルデヒド」基は、Ｒ”が水素である、カルボニル基をいう。

「チオカルボニル」基は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ”（Ｒ”が本明細書の記載と同意義である）をいう。

「ケト」基は−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基をいい、ここでＣ＝Ｏの片側または両側の炭素はアルキル、シクロアルキル、アリール、あるいはヘテロアリールまたはヘテロ脂環基の炭素であってもよい。

「トリハロメタンカルボニル」基はＺ_３ＣＣ（＝Ｏ）−基（Ｚはハロゲンである）をいう。

「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基（Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである）をいう。

「Ｏ−カルボキシ」基はＲ”Ｃ（−Ｏ）Ｏ−基（Ｒ”は本明細書で定義されるとおりである）をいう。

「カルボン酸」基は、Ｒ”が水素である、Ｃ−カルボキシ基をいう。

「トリハロメチル」基は−ＣＺ_３基（Ｚは本明細書で定義されるようなハロゲン基である）をいう。

「トリハロメタンスルホニル」基は上記されるようなＺを有するＺ_３ＣＳ（＝Ｏ）_２−基をいう。

「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｚ_３ＣＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｘ−基（Ｚは上記されるとおりであり、Ｒ^ｘはＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである）をいう。

「スルフィニル」基は、Ｒ”が（Ｃ_１−６）アルキルである、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基をいう。

「スルホニル」基は、Ｒ”が（Ｃ_１−６）アルキルである、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ”基をいう。

「Ｓ−スルホンアミド」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｘＲ^ｙをいう。

「Ｎ−スルホンアミド」基は、Ｒ^ｘがＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、Ｒ”Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｘ−基をいう。

「Ｏ−カルバミル」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ基をいう。

「Ｎ−カルバミル」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、Ｒ^ｘＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙ基をいう。

「Ｏ−チオカルバミル」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ基をいう。

「Ｎ−チオカルバミル」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、Ｒ^ｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｙ−基をいう。

「アミノ」基は−ＮＨ_２基をいう。

「Ｃ−アミド」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ基をいう。

「Ｃ−チオアミド」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ基をいう。

「Ｎ−アミド」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、Ｒ^ｘＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙ−基をいう。

「ウレイド」基は、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｙ２が独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、−ＮＲ^ｘＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｙ２基をいう。

「グアニジノ」基は、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｙ２が独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、−Ｒ^ｘＮＣ（＝Ｎ）ＮＲ^ｙＲ^ｙ２基をいう。

「アミジノ」基は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、Ｒ^ｘＲ^ｙＮＣ（＝Ｎ）−基をいう。

「シアノ」基は−ＣＮ基をいう。

「シリル」基は、Ｒ”が（Ｃ_１−６）アルキルまたはフェニルである、−Ｓｉ（Ｒ”）３をいう。

「ホスホニル」基は、Ｒ^ｘが（Ｃ_１−６）アルキルである、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｘ）_２をいう。

「ヒドラジノ」基は、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｙ２が独立してＨまたは（Ｃ_１−６）アルキルである、−ＮＲ^ｘＮＲ^ｙＲ^ｙ２基をいう。

「４、５または６員環の環状Ｎ−ラクタム」基は、

をいう。

「スピロ」基は、環が１個の原子だけを介して結合した二環式有機基である。環は本来異なっていてもよく、あるいは同一とすることもできる。結合原子は、スピロ原子、大抵は第四級炭素（「スピロ炭素」）とも称される。

「オキソスピロ」または「オキサスピロ」基は、二環式環構造中に酸素を含むスピロ基である。「ジオキソスピロ」または「ジオキサスピロ」基は二環式環構造中に２個の酸素を有する。

２個の隣接するＲ基を合わせ、初めからこれらのＲ基を有する環と縮合した、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成してもよい。

ヘテロアリール系の窒素原子が「ヘテロアリール環の二重結合と関与し」、これが５員環のヘテロアリール基を含む２つの互変異性構造体での二重結合の形成に言及しうることは当該分野にて知られている。これは、当業者により十分に理解されるように、窒素が置換され得るかどうかを決定する。本発明は化学結合の既知の一般的原理に基づく。本発明において、不安定であること、または文献の記載に基づいて存在し得ないことが分かっている構造体は含まれないものと理解される。

本明細書に開示の化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは本発明の範囲内にある。本明細書および特許請求の範囲にて用いられる「医薬的に許容される塩」なる語は、非毒性の塩基付加塩を含むものである。適当な塩として、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸等などの有機および無機酸から誘導される塩が挙げられる。本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」はまた、カルボキシレートなどの酸性基とアンモニウムなどの対イオンとの塩、アルカリ金属、特にナトリウムまたはカリウムの塩、アルカリ土類金属、特にカルシウムまたはマグネシウムの塩、ならびに低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等）などの適当な有機塩基との、または置換低級アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのヒドロキシル置換のアルキルアミン）との、あるいはピペリジンまたはモルホリンなどの塩基との塩も含むものである。

上記されるように、本発明の化合物はまた、「プロドラッグ」を含む。本明細書にて使用される「プロドラッグ」なる語は、「プロドラッグエステル」なる語と、「プロドラッグエーテル」なる語の両方を含む。

上記されるように、本発明は、
式Ｉの化合物

式ＩＩの化合物

式ＩＩＩの化合物

式ＩＶの化合物

からなる群より選択される、化合物（その医薬的に許容される塩を含む）であって、
式中、
Ｒ_１はイソプロペニルまたはイソプロピルであり；
ＪおよびＥは、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ_３であって、二重結合がある場合に、Ｅは不在であり；
Ｘは、Ｃ_４−８シクロアルキル、Ｃ_４−８シクロアルケニル、Ｃ_４−９スピロシクロアルキル、Ｃ_４−９スピロシクロアルケニル、Ｃ_４−８オキサシクロアルキル、Ｃ_４−８ジオキサシクロアルキル、Ｃ_６−８オキサシクロアルケニル、Ｃ_６−８ジオキサシクロアルケニル、Ｃ_６シクロジアルケニル、Ｃ_６オキサシクロジアルケニル、Ｃ_６−９オキサスピロシクロアルキルおよびＣ_６−９オキサスピロシクロアルケニル環からなる群より選択され、ここでＸはＡで置換されており、Ａは−Ｈ、−ハロ、−ヒドロキシル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ、−アルキル置換のＣ_１−６アルキル−Ｑ、−ＣＮ、−ＣＦ_２Ｑ、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＯＯＲ_２および−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり；
Ｘはまた、

の群より選択することができ；
ここで、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ_２、−ＣＯＯＲ_３、−ＮＲ_２Ｒ_２、−ＳＯ_２Ｒ_７、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_３、および−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択され；
Ｒ_２は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−アルキル置換のＣ_１−６アルキル、または−アリール置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｙは、−ＣＯＯＲ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２ＳＯ_２Ｒ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２、−ＮＲ_２ＳＯ_２Ｒ_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２、−Ｃ_３−６シクロアルキル−ＣＯＯＲ_２、−Ｃ_２−６アルケニル−ＣＯＯＲ_２、−Ｃ_２−６アルキニル−ＣＯＯＲ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＯＲ_２、−アルキル置換のＣ_１−６アルキル、−ＣＯＯＲ_２、−ＣＦ_２ＣＯＯＲ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ_２（ｎ＝１〜６）、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_２、−テトラゾール、および−ＣＯＮＨＯＨからなる群より選択され；
Ｗは、不在、ＣＨ_２またはＣＯであり；
Ｒ_３は、−Ｃ_１−６アルキルまたは−アルキル置換のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_４は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（ＯＲ_３）_２−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_１、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ_１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＣＯＲ_６、−ＳＯ_２Ｒ_７、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２、

からなる群より選択される：ただし、ＷがＣＯである場合、Ｒ_４またはＲ_５は、ＣＯＲ_６またはＣＯＣＯＲ_６ではあり得ず；
ここで、Ｑ_１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＲ_２、−ＣＯＯＲ_２、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１、および−ＳＯ_２Ｒ_７からなる群より選択され；
Ｒ_５は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＣＯＲ_１０、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＣＯＲ_６、−ＳＯ_２Ｒ_７、および−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択され；
ただし、Ｒ_４またはＲ_５の一方だけが、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＣＯＲ_６，−ＳＯ_２Ｒ_７および−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択され得；
あるいはＷが不在であるか、またはＣＨ_２である場合、Ｒ_４とＲ_５は、隣接するＮと一緒になって

を形成することができ；
Ｒ_６は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_３−６置換シクロアルキル−Ｑ_２、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_２、−Ｃ_１−６アルキル置換アルキル−Ｑ_２、−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ_２、アリール−Ｑ_２、−ＮＲ_１３Ｒ_１４、および−ＯＲ_１５からなる群より選択され；
ここで、Ｑ_２は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ_２、−ＣＯＯＲ_２、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＳＯ_２Ｒ_７、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_３、および−ＣＯＮＨＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２からなる群より選択され；
Ｒ_７は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＦ_３、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ_８およびＲ_９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_２、および−ＣＯＯＲ_３からなる群より選択されるか；または
Ｒ_８およびＲ_９はまた、独立して、

からなる群より選択することができ；あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は、隣接するＮと一緒になって

からなる群より選択される環を形成する：ただし、Ｒ_８またはＲ_９の一方だけが−ＣＯＯＲ_３であり得；
Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、および−Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ_１０およびＲ_１１は、隣接するＮと一緒になって、

などの環を形成し；
Ｒ_１２は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ_７、−ＣＯＯＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＳＯＲ_７、および−ＳＯＮＲ_２４Ｒ_２５からなる群より選択され；
Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_３、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ_３、−Ｃ_１−６置換アルキル−Ｑ_３、および

からなる群より選択されるか、または
Ｒ_１３およびＲ_１４は、隣接するＮと一緒になって、

からなる群より選択される環を形成し；
Ｑ_３は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ_２０Ｒ_２１、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２、−ＣＯＯＲ_２、−ＯＲ_２、および−ＳＯ_２Ｒ_３からなる群より選択され；
Ｒ_１５は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_３、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｑ_３、および−Ｃ_１−６置換アルキル−Ｑ_３からなる群より選択され；
Ｒ_１６は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ_２Ｒ_２、および−ＣＯＯＲ_３からなる群より選択され；
Ｒ_１７は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＯＲ_３、およびアリールからなる群より選択され；
Ｒ_１８は、−ＣＯＯＲ_２、および−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯＯＲ_２からなる群より選択され；
Ｒ_１９は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_４、−ＣＯＲ_３、および−ＣＯＯＲ_３からなる群より選択され、ここでＱ_４は−ＮＲ_２Ｒ_２および−ＯＲ_２の群より選択され；
Ｒ_２０およびＲ_２１は、独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−置換Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル−ＯＲ_２、および−ＣＯＲ_３からなる群より選択されるか、または
Ｒ_２０およびＲ_２１は、隣接するＮと一緒になって、

からなる群より選択される環を形成する：ただし、Ｒ_２０またはＲ_２１の一方のみが−ＣＯＲ_３であり得；
Ｒ_２２およびＲ_２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、および−Ｃ_１−６シクロアルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ_２２およびＲ_２３は、隣接するＮと一緒になって、

の群より選択される環を形成し；および
Ｒ_２４およびＲ_２５は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６置換アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｑ_５、−Ｃ_１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｑ_５はハロゲンおよびＳＯ_２Ｒ_３からなる群より選択される；
ところの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。

さらに一層好ましい化合物として、Ｒ_１がイソプロペニルである化合物が挙げられる。

Ｗが不在である化合物もまた好ましい。

好ましい化合物として、式Ｉにより含まれる化合物も挙げられる。もちろん、ＸがＣ_４−８シクロアルケニル、Ｃ_４−９スピロシクロアルキルまたはＣ_４−９スピロシクロアルケニル基である化合物もより一層好ましい。

Ｙがパラ位にある式Ｉの化合物も好ましい。

Ａが、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ１−３アルキル、および−Ｃ１−３アルコキシからなる群より選択される少なくとも１つの基であり、ここで−ハロが−Ｃｌ、−Ｆおよび−Ｂｒの群より選択され、−Ｆがより好ましいところの、式Ｉの化合物も好ましい。Ａが−Ｈであることがより一層好ましい。

Ｙが−ＣＯＯＲ_２、より好ましくは−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物も好ましい。

好ましい一連の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）として、以下の構造物：

が挙げられる。

本発明の一部を構成するものとして好ましい他の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）として、次の化合物：

が挙げられる。

上記した種々のすべての実施態様に従って、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む）、噴霧吸入により、または経直腸的に、および他の手段によって、当業者に利用可能な非毒性の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する投与単位製剤にて投与され得る。また、１または複数のアジュバントが含まれてもよい。

かくして、本発明によれば、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳなどのウイルス感染の治療方法、および該感染の治療用の医薬組成物がさらに提供される。治療は、ウイルス感染の処置を必要とする患者に、１または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に、抗ウイルス有効量の１または複数の式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩで示される化合物を含有する医薬組成物を投与することからなる。本明細書で用いる場合、「抗ウイルス有効量」なる語は、患者にとって有意義な利益、すなわちＨＩＶ感染の阻害により特徴付けられる急性症状の阻害、改善または治癒を示すのに十分である、組成物中の、および方法における各活性成分の総合量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は該成分単独での量をいう。併用投与に適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されようとなかろうと、治療的効果をもたらす活性成分の併用した量をいう。本明細書および特許請求の範囲で用いられる「治療する」、「治療している」、「治療」なる語は、ＨＩＶ感染に付随する疾患を防止、改善または治癒することを意味する。

本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液または錠剤の形態；ならびに鼻内噴霧、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液、または坐剤のような形態であってもよい。医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤は医薬組成物に利用されてもよく、製薬の分野にて利用されるものである。

懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は製薬の分野にて公知の典型的な方法に従って調製され、嵩上げ用の微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野にて公知の甘味剤／矯味矯臭剤を含有してもよい。即時放出錠として、これらの組成物は微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖、および／または当該分野にて公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含有してもよい。

注射用溶液または懸濁液は、適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒（マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液または生理食塩液など）、または適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤（合成モノまたはジグリセリドを含む滅菌した無菌固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸など）を用いる既知の方法に従って処方されてもよい。

本明細書に記載の化合物は、体重１ｋｇ当たり約１〜１００ｍｇの範囲にある投与量を分割投与で、通常は、数日、数週間、数ヶ月または数年等に及ぶ長期間にわたってヒトに経口投与され得る。一の好ましい投与量の範囲は体重１ｋｇ当たり約１〜１０ｍｇであり、経口的に分割投与される。他の好ましい投与量の範囲は、分割用量で体重１ｋｇ当たり約１〜２０ｍｇである。しかしながら、個々の患者の特定の用量レベルおよび投与頻度は変動してもよく、それは種々の要因（使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与方法および時期、排せつ速度、薬物の併用、特定の症状の重篤度、および受容者が受ける療法等）に依存する。

本発明においては、上記した式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶの化合物と、ＡＩＤＳの治療に有用な１または複数の他の薬剤との組み合わせも検討される。例えば、本明細書に開示の化合物は、暴露前および／または暴露後の期間であろうとなかろうと、有効量のＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチン、例えば次の表に示されるもの（これらに限定されるものではない）と併用して効果的に投与されてもよい。

また、本明細書に開示の化合物はＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わせて用いられてもよい。かかるＨＩＶ侵入阻害剤の例が、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp.1355-1362; CELL, Vol.9, pp.243-246, Oct. 29, 1999; およびDRUG DISCOVERY TODAY, Vol.5, No.5, May 2000, pp.183-194およびInhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.； Kadow、John F., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461に説明されている。具体的には、該化合物は、結合阻害剤、融合阻害剤、およびＣＣＲまたはＣＸＣＲ４共受容体のいずれかに照準を定めるケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用され得る。ＨＩＶ結合阻害剤は、米国特許第７，３５４，９２４号および米国特許第７，７４５，６２５号にも開示されている。

本発明の化合物と、ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、ＨＩＶ侵入阻害剤またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上記した表に列挙されるものに限定されず、原則として、ＡＩＤＳの治療に有用な医薬組成物とのいずれの組み合わせも含むものと理解される。

好ましい組み合わせは、本発明の化合物と、ＨＩＶ蛋白分解酵素の阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤との同時または交互治療である。この組み合わせにおける任意の第四の成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩなどのＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系阻害剤である。ＨＩＶ蛋白分解酵素の好ましい阻害剤はレイアタッツ（Reyataz）（登録商標）（活性成分：アタナザビル（Atazanavir））である。典型的には、３００〜６００ｍｇの用量を一日一回投与する。これは低用量のリトナビル（Ritonavir）（５０〜５００ｍｇ）と共投与されてもよい。ＨＩＶ蛋白分解酵素の他の好ましい阻害剤はカレトラ（Kaletra）（登録商標）である。ＨＩＶ蛋白分解酵素の他の有用な阻害剤はインジナビル（indinavir）であり、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド エタノレートの硫酸塩であって、米国特許第５，４１３，９９９号に従って合成される。インジナビルは、一般に、一日に３回、８００ｍｇの用量で投与される。他の好ましい蛋白分解酵素阻害剤はネルフィナビル（nelfinavir）およびリトナビルである。ＨＩＶ蛋白分解酵素の他の好ましい阻害剤はサクイナビル（saquinavir）であり、一日に３回、６００または１２００ｍｇの用量で投与される。ＨＩＶ逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシド系阻害剤として、エファビレンツ（efavirenz）が挙げられる。これらの併用は、ＨＩＶ感染の蔓延および感染度の制限について、予期せぬ効果をもたらす可能性がある。好ましい併用として、次の（１）インジナビルと、エファビレンツと、所望によりＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣとの組み合わせ；（２）インジナビルと、およびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣとの、特にインジナビルと、ＡＺＴおよび３ＴＣとの組み合わせ；（３）スタブジン（stavudine）および３ＴＣおよび／またはジドブジン（zidovudine）との組み合わせ；（４）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとの組み合わせが挙げられる。

かかる組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性剤は別々にまたは併せて投与されてもよい。さらに、一の成分の投与は、他の薬剤の投与の前でも、投与と同時でも、または投与の後であってもよい。

一般化学（合成方法）

本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物、その医薬製剤、ならびにＨＩＶ感染に罹患する、または罹患しやすい患者におけるその使用を含む。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物はまた、その医薬的に許容される塩を含む。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物、ならびにその合成に有用な中間体を構築する一般的操作を次の（略語の後に記載の）反応スキームにて示す。

略語
以下に示される１または複数の略語は、その大部分が当業者に周知の従来より使用される略語であり、明細書（実施例を含む）の記載を通して使用されるものとする：

Ｂｚ_２Ｏ＝無水安息香酸
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ｐｒｅｐ.ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍｉｎ＝分
ｈ＝時間
ｓａｔ．＝飽和
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｆ_２ＮＰｈ＝（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド
ジオキサン＝１，４−ジオキサン
ＰＧ＝保護基
ａｔｍ＝気圧
ｍｏｌ＝モル
ミリモル＝ミリモル
ｍｇ＝ミリグラム
μｇ＝マイクログラム
μｌ＝マイクロリットル
μｍ＝マイクロメートル
ｍｍ＝ミリメートル
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＲＢＦ＝丸底フラスコ
ＤＩ＝脱イオン化

「Ｃ−３」および「Ｃ−２８」なる語は、ＩＵＰＡＣの規則に従って番号付けしたトリテルペン核の特定位置（例示としてのトリテルペン：ベツリンについて以下に記載した位置）をいう：

方法の反応スキームおよび一般的記載にて一連の化合物に言及する場合に、同じ番号付けを維持する。

一般化学の反応スキームを介する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の調製：

式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに記載の化学反応により、市販品として入手可能なベツリン酸（アルドリッチ等）より製造され得る。式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物をその後に記載する。

一般的な反応スキームを以下に記載する：

式Ｉの化合物は、スキーム１に記載されるように、ベツリン酸より調製され得る。Ｃ−３のヒドロキシル基を保護することなく、ベツリン酸をクルチウス転位（Curtis rearrangement）に供してＣ−１７のイソシアネートとし、それを酸加水分解に付して、Ｃ−１７のアミンを得ることができる。次に、該Ｃ−１７のアミンをアミン保護基（すなわち、Ｆ−ｍｏｃ、Ｂｏｃ）で選択的に保護し、ついでＣ−３のヒドロキシ基を標準的条件（すなわち、ＰＣＣ、デス−マーチン試薬等）下でケトンに酸化する。該ケトンのそのトリフレートへの変換は当業者に既知の方法により達成されうる。次にアミノ基の保護基を取り除き、Ｃ−１７の非置換アミンを生成する。Ｃ−３部分の導入は、上記されるようにトリフレートと対応するボロン酸とのスズキカップリングを介して達成される。あるいは、トリフレートと対応するボロン酸とのカップリングはＣ−１７のアミンを脱保護する前に行うことができる。一旦脱保護されると、Ｃ−１７のアミノ基は次に、アルキル化、還元的アミノ化、アシル化等などの当業者に既知の方法によりさらに誘導体化され得る。これらの方法のいくつかは以下のスキーム（スキーム２−７）に記載される。ある場合には、保護基で処理されていてもよい官能基を脱保護するさらなる工程を必要とするかもしれない（すなわち、ＹがＣＯＯＨである場合、この最終工程まで対応するエステルＣＯＯＲとして常に保護されている）。

Ｃ−１７第一アミンは当業者に既知の標準的方法を用いてさらに修飾され得る。以下のスキームでいくつかの例を示す。

カルボン酸をＣ−１７の第一アミンと、ヒューニッヒ塩基、ＴＥＡ等などの塩基の存在下、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等）中、ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどの適切なカップリング試薬および当業者に既知の他の試薬の存在下で反応させることにより、Ｃ−１７のアミドが調製され得る。カルボン酸エステルを加水分解して安息香酸を得る。あるいは、Ｃ−１７の第一アミンを、酸の代わりに対応するカルボン酸クロリド試薬と反応させることによりある種のアミドを調製し得る。同様に、塩化スルホニルをスルホニル化剤として用いることで、Ｃ−１７の第一アミンからスルホンアミンおよびスルホンアミド類を調製しうる。

ヒューニッヒ塩基、ＴＥＡ等などの塩基の存在下、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等）中、対応する塩化カルバモイルまたはイソシアネートと反応させることにより、Ｃ−１７のウレアが調製され得る。塩化カルバモイルの代わりにクロロホルメートを用いる同様の方法にてＣ−１７のカルバメートが調製され得る。

ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＣＥまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＡｃＯＨ／ＮａＯＡｃまたはＴｉ（ＯＰｒ）_４の存在する還元的アミノ化条件（例、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）下でＣ−１７の第一アミンをアルデヒドと反応させ、Ｃ−１７の第二アミンを得ることができる。

Ｃ−１７の第一アミンを、塩基の存在下、アルキル化剤（Ｒ−ＬＧ）（ここで、ＬＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基であるが、これらに限定されない）でアルキル化することによりある種のＣ−１７アミンが調製され得る。ある場合には加熱を必要とするかもしれない。カルボン酸エステルを加水分解して安息香酸生成物とする。

ある場合には、反応時間を延長し、反応混合物を加熱することで、ジアルキル化生成物も形成され得る。

あるいは、あるＣ−１７アミンは、マイケルアクセプターに１，４−付加することによっても調製され得る。

置換基Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、当業者に既知の方法によりさらに修飾され得る、官能基（すなわち、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＯＨ、ＮＨＲ）を含有してもよい。修飾は、官能基の特性に応じてカルボン酸の最終の脱保護が行われる前後に実施され得る。

あるいは、Ｃ−１７の第二アミンは、上記のいくつかの方法または当業者に既知の標準的な他の方法を用いて、さらに修飾（すなわち、アルキル化、アシル化、スルホニル化等）され得る。

式ＩＩの化合物は、スキーム８に示されるように、二重結合を飽和することからなる特別な一の工程を含め、式Ｉの化合物について上記した化学的方法を用いて調製され得る。

あるいは、オレフィンの水素化は、スキーム９に示されるように、Ａ環の不飽和を保持するように調整され得る。

式ＩＩＩの化合物は、出発物質としてベツリン酸の代わりにオレアノール酸またはウルソール酸を用いて、式ＩおよびＩＩの化合物について上記した方法にて調製され得る。

式ＩＶの化合物は、以下のスキームに示されるように、ベツリンまたはベツリン酸より調製され得る：

実施例

以下の実施例は上記に概略的に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の典型的な合成を説明する。これらの実施例は単なる例示に過ぎず、本発明を何ら限定することを意図とするものではない。試薬および出発物質は当業者であれば容易に入手可能である。

化学

選択される実施例の典型的な操作および特徴付け：
特に断りがなければ、溶媒および試薬は、商業的供給源より入手したものを直接使用し、反応は窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０.０４０−０.０６３粒径；イ−・エム・サイエンス（EM Science）の供給）を用いて行った。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）ＤＲＸ−５００Ｆに５００ＭＨｚで（またはブルカーＡＶに４００ＭＨｚで、ブルカーＤＰＸ−３００Ｂまたはバリアン・ジェミニ（Varian Gemini）３００に３００ＭＨｚで記載されるように）記録した。化学シフトは、δＴＭＳ＝０と比べて、δスケールでｐｐｍの値で報告された。次の内部基準値を以下の溶媒中での残りのプロトンについて使用した：ＣＤＣｌ_３（δ_Ｈ ７．２６）、ＣＤ_３ＯＤ（δ_Ｈ ３．３０）、酢酸−ｄ_４（Acetic Acid d ₄ ）(δ_Ｈ １１．６、２．０７)、ＤＭＳＯｍｉｘまたはＤＭＳＯ−Ｄ６ ＣＤＣｌ_３（δ_Ｈ ２．５０および８．２５）（比率７５％：２５％）およびＤＭＳＯ−Ｄ_６（δ_Ｈ ２．５０）。標準的頭字語を用いて多重度パターンを記載した：ｓ（一重項）、ｂｒ．ｓ（ブロードな一重項）、ｄ（ニ重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂ（ブロード）、ａｐｐ（明瞭）。結合定数（Ｊ）はヘルツで表す。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）のデータはすべて、電子噴射方式にてＬＣ用のマイクロマス・プラットホームを用いて測定した質量分析（ＭＳ）データと一緒に、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出装置を用いる島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフにて記録した。

ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１
開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００（２分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝１ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝フェノメネクス・ルナ（Phenomenex Luna）Ｃ１８、３μｍ、２.０ ｘ ３０ｍｍ
方法２
開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００（２分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝１ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝９０％水、１０％ メタノール／０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％ メタノール／０.１％ＴＦＡ
カラム＝フェノメネクス・ルナ Ｃ１８、３μｍ、２.０ ｘ ３０ｍｍ
方法３
開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００（２分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝１ｍＬ／分
波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝９５％水、５％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム
カラム＝フェノメネクス・ルナ Ｃ１８、３μｍ、２.０ ｘ ３０ｍｍ
方法４：
開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝２分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl） ２.１ ｘ ５０ｍｍ ２.５μｍ
方法５：
開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝２分
流速＝１ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
カラム＝フェノメネクス・ルナ Ｃ１８ ２.０ ｘ ３０ｍｍ ３μｍ
方法６：
開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝４分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒対＝ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝エックスブリッジ・フェニル ２.１ ｘ ５０ｍｍ ２.５μｍ
方法７：
開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝３分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
カラム＝フェノメネクス・ルナ Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法８：
開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝２分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝エックスブリッジ・フェニル ２.１ ｘ ５０ｍｍ ２.５μｍ
方法９：
開始％Ｂ＝５０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝６分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス・ルナ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法１０：
開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝３分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法１１：
開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝４分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ３μｍ
方法１２：
開始％Ｂ＝４０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝４分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法１３：
開始％Ｂ＝５０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝４分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法１４：
開始％Ｂ＝７５、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝２分
流速＝１.０ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ３０ｍｍ ３μｍ
方法１５：
開始％Ｂ＝５０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝４分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法１６：
開始％Ｂ＝５０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝３分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法１７：
開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝２分
流速＝１.０ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ３０ｍｍ ３μｍ
方法１８：
開始％Ｂ＝５０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝４分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ３０ｍｍ ３μｍ
方法１９：
開始％Ｂ＝５０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝４分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法２０：
開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝８０、勾配時間＝４分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
方法２１：
開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝３分
流速＝０.８ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝フェノメネクス−Ｃ１８ ２.０ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ

分取ＨＰＬＣ
方法１
開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝１００（１０分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝２５ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝エックス−ブリッジ・フェニル（X-bridge Phenyl） １９ x １００ｍｍ ５μｍ
方法２
開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝１００（１２分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝２５ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝エックス−ブリッジ・フェニル １９ x １００ｍｍ ５μｍ
方法３
開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００（１２分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝２５ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝エックス−ブリッジ・フェニル １９ x １００ｍｍ ５μｍ
方法４
開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝１００（２０分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝４０ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝ウォーターズ・サンファイヤー（Waters Sunfire） ３０ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法５
開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝１００（１５分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝４０ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝ウォーターズ・サンファイヤー ３０ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法６
開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８０（２０分間の勾配）
流速＝４０ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝ウォーターズ・サンファイヤー ３０ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法７
開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝７５（２５分間の勾配）
流速＝４０ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝ウォーターズ・サンファイヤー ３０ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法８
開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝９０（１５分間の勾配）
流速＝４０ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝ウォーターズ・サンファイヤー ３０ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法９
開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝８０（２０分間の勾配）
流速＝４０ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝ウォーターズ・サンファイヤー ３０ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法１０
開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００（１５分間の勾配）
流速＝４０ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝ウォーターズ・サンファイヤー ３０ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法１１
開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８５（１２分間の勾配）
流速＝４０ｍＬ／分
溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝ウォーターズ・サンファイヤー ３０ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法１２
開始％Ｂ＝４０、最終％Ｂ＝１００（１２分間の勾配）、１００％Ｂで保持
流速＝２５ｍＬ／分
溶媒Ａ＝５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ_２Ｏ−１０ ｍＭ 酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ_２Ｏ−１０ ｍＭ 酢酸アンモニウム
カラム＝エックス−ブリッジ・フェニル １９ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法１３：
開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１０分
流速＝２５ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
カラム＝エックスブリッジＯＢＤ分取用シールド（Shield）ＲＰ−１８ １９ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法１４：
開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１０分
開始％ Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１０分
流速＝２５ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ−９５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ−５％Ｈ_２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ
カラム＝エックスブリッジ分取Ｃ１８ １９ ｘ １００ｍｍ ５μｍ
方法１５：
開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１０分
流速＝４０ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝ウォーターズ−サンファイアー（WATERS-Sunfire） ３０ ｘ １００ｍｍ Ｓ５
方法１６：
開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１５分
流速＝４０ｍＬ／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ（０.１％ＴＦＡ）
カラム＝ウォーターズ−サンファイアー ３０ ｘ １００ｍｍ Ｓ５
キラルＳＦＣ方法１
カラム：キラルセル（ChiralCel）ＯＪ−Ｈ、３０ ｘ ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：１０％ＥｔＯＨ（ｗ／１５ｍＭ ＮＨ_３）／９０％ＣＯ_２
圧力：１２０バール
温度：３５℃
流速：７０ｍＬ／分
ＵＶ：２０５ｎｍ
注入：０.５ｍＬ（６.５分の間隔で用意されている；１ｍＬのＣＨ_３Ｃｌ：ＥｔＯＨ（９：１）当たり約１０ｍｇ）
画分収集：ピーク１：１４.２５分−１５.５０分
ピーク２：１５.７０分−１７.８０分
キラルＳＦＣ方法２
カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ、３０ ｘ ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ_２
圧力：１００バール
温度：３５℃
流速：７０ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ
注入：０.４ｍＬ（７.７０分の間隔で配置；ＭｅＯＨ１ｍＬに付き約５００ｍｇ）
画分収集：ピーク１：４.４５分−５.６５分
ピーク２：５.９０分−９.４０分

重要な中間体１を以下の方法で調製した：

方法１：中間体１
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル・トリフルオロメタンスルホネートの調製

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オールの調製

ベツリン酸（１０ｇ、２１.９０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（９.１６ｍＬ、６５.７ミリモル）およびジフェニルホスホルアジデート（７.０８ｍＬ、３２.８ミリモル）を加えた。該混合物を加熱還流した。加熱すると、固体のすべてが溶解した。該混合物を２６時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびトムソン（Thomson）社製２４０ｇシリカゲルカラムを使用する）により精製した。予測される生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。別のバッチのあまり純粋でない生成物を濃縮し、トムソン社製のカラム（２４０ｇ）および同じ勾配を用いて再び精製した。予測される生成物含有のフラクションを最初のバッチと合わせ、表記化合物を白色固体（７.７６ｇ、１７.１０ミリモル、収率７８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝４.７５（ｓ，１Ｈ）、４.６７−４.６２（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｄｔ，Ｊ＝１１.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｔｄ，Ｊ＝１０.９、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）、０.７８（ｓ，３Ｈ）、１.７４−０.６６（ｍ，２０Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール ・ＨＣｌの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール（７.７６ｇ、１７.１０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３７％）（２１.０７ｍＬ、２５７ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１５時間加熱し、ついで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールに溶かし、さらに２回濃縮し、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール・ＨＣｌ（７.７５ｇ、１６.７ミリモル、収率９８％）をオフホワイト泡沫体として得た。粗生成物を精製することなく次工程に用いた。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−ヒドロキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール・ＨＣｌ（７.７５ｇ、１６.７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、水（２５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４.２１ｇ、５０.２ミリモル）およびＢｏｃ無水物（５.８２ｍＬ、２５.０８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで該混合物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−ヒドロキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメートをオフホワイト泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝４.７４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２４−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.３５（ｍ，３Ｈ）、２.０６−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）、０.７９（ｓ，３Ｈ）、１.７７−０.６８（ｍ，２２Ｈ）。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメートの調製

得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−ヒドロキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメートのジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（４.６９ｇ、２１.７４ミリモル）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、ついでさらに１.０ｇのＰＣＣを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物をシリカゲルおよびセライトのプラグを通して濾過し、該プラグを２５％酢酸エチルのヘキサン中溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメートを明黄色泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝４.７４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.６５−２.３４（ｍ，５Ｈ）、２.０５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、１.７６−０.９３（ｍ，１８Ｈ）。

工程５：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメートのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。該溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中０.９１Ｍ）（４０.４ｍＬ、３６.８ミリモル）を添加した。該混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、ついで１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（７.４７ｇ、２０.９０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をカニューレを通して添加した。混合物を−７８℃で５時間攪拌し、ついで水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ ｘ ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を少量のＤＣＭおよびメタノールに溶かし、形成した黄色固体を濾過で除去した。濾液を再び濃縮し、メタノールで処理し、形成した固体を濾過で再び除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンおよびトムソン社製シリカゲルカラム（２４０ｇ）を用いる）で精製した。脱保護された生成物を含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、生成物の混合物を得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンおよびトムソン社製２４０ｇシリカゲルカラムを用いる）で再び精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（１.３１ｇ、１.９９ミリモル、３工程を通して１１.９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、４.３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.６４−２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.１６（ｄｄ，Ｊ＝１７.０、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−０.８６（ｍ，１８Ｈ）。

工程６：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.２ｇ、０.３０４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１.５時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過で除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、１２−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンおよびトムソン社製シリカゲルカラム（１２ｇ）を用いて精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.１０９ｇ、０.１９５ミリモル、収率６４.３％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３−４.６０（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｔｄ，Ｊ＝１０.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−０.９１（ｍ，２０Ｈ）。

方法２：中間体１
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルバルデヒドの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール（２０ｇ、４５.２ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）中懸濁液に、４Åのモレキュラ・シーブス（５ｇ）を加え、該混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、該混合物に、ＮＭＯ（１５.８８ｇ、１３６ミリモル）およびＴＰＡＰ（０.７９４ｇ、２.２５９ミリモル）を加えた。暗緑色混合物を窒素下で終夜攪拌した。新たなＮＭＯ（２.０ｇ）およびＴＰＡＰ（０.０８ｇ）を加え、該混合物を室温で７時間攪拌した。混合物をシリカゲルおよびセライトのパッドを通して濾過し、それをジクロロメタンで、次に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トムソン社製２４０ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中１５−２０％勾配の酢酸エチルを用いて精製した。表記生成物を白色 泡沫物（１７.６ｇ、４０.１ミリモル、８９％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝９.６８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６−４.６３（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｔｄ，Ｊ＝１１.２、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６−２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、１.８３−０.８７（ｍ，１８Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸の調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルバルデヒド（１７.６ｇ、３６.１ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、２−メチル−２−ブテン（４０ｍＬ、４７６ミリモル）を添加した。亜塩素酸ナトリウム（１５ｇ、１３３ミリモル）および一塩基性リン酸ナトリウム・一水和物（２５ｇ、１８１ミリモル）の水（２００ｍＬ）中溶液を１.２５時間にわたって滴下し、室温でさらに４５分間攪拌した。該混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ １２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトムソン社製シリカゲルカラム（３００ｇ）および１０−５０％勾配の 酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸を白色泡沫物（１６.４ｇ、３６.１ミリモル、１００％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ４５３.２（Ｍ−Ｈ）⁻、２.６１分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝１０.０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４−４.６１（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｔｄ，Ｊ＝１０.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５−２.３６（ｍ，３Ｈ）、２.３３−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.０８−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−０.９０（ｍ，１５Ｈ）。

工程３：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸（１６.４１ｇ、３６.１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１５.０９ｍＬ、１０８ミリモル）およびジフェニルホスホルアジデート（１１.６７ｍＬ、５４.２ミリモル）を添加した。該混合物を１８.５時間加熱還流し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を二分し、０−１５％勾配の酢酸エチル／ヘキサンおよびトムソン社製２４０ｇシリカゲルカラムを用いて精製し、その各々を精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（１０.３ｇ、２２.８０ミリモル、収率６３.２％）をオフホワイト泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝４.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６−４.６３（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.３６（ｍ，４Ｈ）、２.１７−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，６Ｈ）、２.０１−０.７１（ｍ，２０Ｈ）。

工程４：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン・ＨＣｌの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（１０.３ｇ、２２.８０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３７％）（２８.１ｍＬ、３４２ミリモル）を添加した。混合物を６０℃に１５.５時間加熱し、ついで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％勾配の酢酸エチルに０.１％トリエチルアミンを添加して用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン・ＨＣｌ（５.４ｇ、１１.６８ミリモル、収率５１.２％）を黄色泡沫体として得た。 ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ４２６.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.５９分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝４.７３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝２.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８−２.３７（ｍ，３Ｈ）、２.１１−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、１.７９−０.９１（ｍ，２０Ｈ）。

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（５.２５ｇ、１２.３３ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（２４.６７ｍＬ、２４.６７ミリモル）を、つづいて炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３.１５ｍＬ、１３.５７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、次にメタノール（３０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、混合物の可溶化を助成した。室温で１.５時間攪拌した後では、反応は完了せず、それで炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.３ｇ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.３ｇ）を再び加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。微量の出発物質が未だに存在するため、炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）を該混合物に加え、攪拌を６時間続け、その時点でＴＬＣは出発物質が残っていることを示さなかった。混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０−１０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンおよびシリカゲルカラム（２４０ｇ）を用いて精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメート（５.８５ｇ、１１.１３ミリモル、収率９０％）を白色泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、４.３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.６４−２.３２（ｍ，５Ｈ）、２.０６−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、１.７４−０.８６（ｍ，１８Ｈ）。

工程６：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメート（１.２ｇ、２.２８２ミリモル）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（１.０１９ｇ、２.８５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を含有するフラスコを−７８℃に冷却した。該溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中０.９１Ｍ）（５.５２ｍＬ、５.０２ミリモル）を添加した。該混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温に加温し、１時間攪拌した。次に、反応物を飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をヘキサン中０−１２％勾配の酢酸エチルおよびトムソン社製８０ｇシリカゲルカラムを用いて精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.９ｇ、１.３６８ミリモル、収率５９.９％）を白色泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、４.３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.６４−２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.１６（ｄｄ，Ｊ＝１７.０、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−０.８６（ｍ，１８Ｈ）。

工程７：上記した方法１の工程６について記載されているのと同じ実験操作

別法として、中間体（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンは、以下に示されるスキームに従って調製され得る：

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オールの調製
表記化合物を、出発物質としてベツリン酸を用い、工程１、方法１に上記されるのと同じ条件を用いて調製した。

工程２：粗製（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール（２４ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、ＰＣＣ（１１.８０ｇ、５４.８ミリモル）を３回に分けて４５分間にわたって添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、ついで新たなＰＣＣ（１ｇ）を加え、該混合物をさらに室温で２時間攪拌した。混合物をシリカゲルおよびセライトのプラグを通して濾過し、該プラグを酢酸エチル：ヘキサンの溶液（１：１）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝４.７６−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.６５−４.６３（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.３６（ｍ，３Ｈ）、２.１６−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，６Ｈ）、１.９５−０.９１（ｍ，２１Ｈ）。

ジイソプロピル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

工程１：ジイソプロピル ６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

ジイソプロピル ６−オキソスピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレート（Tetrahedron：Asymmetry. 2008, 19, 2924-2930）（５.３６ｇ、１８.９８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。該溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中０.９１Ｍ）（３１.３ｍＬ、２８.５ミリモル）を添加した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（８.４８ｇ、２３.７３ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液をカニューレを通して添加した。−７８℃で４.５時間攪拌した後、さらに２.０ｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドを該混合物に加え、−７８℃でさらに攪拌した。１時間攪拌した後、該混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、室温に加温し、酢酸エチル（３ ｘ ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、トムソン社製２４０ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中０−１２％勾配の酢酸エチルを用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、ジイソプロピル ６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１.１６ｇ、２.８０ミリモル、収率１４.７４％）を無色透明の油状物として得、それは減圧下、室温で一部固化した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.５３（ｓ，１Ｈ）、５.１４−５.０３（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｓ，４Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）。注記：試料中には少量の不純物も混ざっており、そのスペクトルの芳香族の領域で確認できた。該生成物を不純物が存在するままで反応経路の次の工程に使用した。

工程２：ジイソプロピル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

ジイソプロピル ６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１.１６ｇ、２.８０ミリモル）含有の丸底フラスコに、ビス（ビナコラト）ジボロン（０.７８２ｇ、３.０８ミリモル）、酢酸カリウム（０.６８７ｇ、７.００ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ２付加物（０.０６９ｇ、０.０８４ミリモル）を加えた。該混合物をジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎ_２を流し、７０℃で２２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％勾配の酢酸エチルおよびトムソン社製４０ｇシリカゲルカラムを用いる）で精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮してジイソプロピル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１.０４４ｇ、２.６６ミリモル、収率９５％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６.８６（ｓ，１Ｈ）、５.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，４Ｈ）、２.６１（ｓ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，１２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）。

メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製

工程１：メチル ６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製

メチル ６−オキソスピロ［３.３］ヘプタン−２−カルボキシレート（Tetrahedron：Asymmetry. 2008, 19, 2924-2930）（０.５９９ｇ、３.５６ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。該溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中０.９１Ｍ）（４.８９ｍＬ、４.４５ミリモル）を添加した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１.５２７ｇ、４.２７ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液をカニューレを介して添加した。−７８℃で４時間攪拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、室温に加温し、酢酸エチル（３ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％勾配のＥｔＯＡｃおよびトムソン社製４０ｇシリカゲルカラムを用いる）で精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮してメチル ６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（０.２４２ｇ、０.８０６ミリモル、収率２２.６％）を透明な明黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲは、２つのジアステレオマーの混合物（０.４：１の割合）の存在を示し、それを分けないで、さらに精製することなく次工程に用いた。異性体１（副生成物）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.５８（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，２Ｈ）、２.６０−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.４０（ｍ，２Ｈ）。異性体２（主生成物）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.４８（ｓ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｓ，２Ｈ）、２.６０−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.４０（ｍ，２Ｈ）。

工程２：メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製

メチル ６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（０.２４２ｇ、０.８０６ミリモル）（ジアステレオマーの０.４：１の混合物）含有のバイアルに、ビス（ビナコラト）ジボロン（０.２２５ｇ、０.８８７ミリモル）、酢酸カリウム（０.１９８ｇ、２.０１５ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ２付加物（０.０２０ｇ、０.０２４ミリモル）を添加した。該混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、該バイアルを密封し、７０℃で２３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルおよびセライトのプラグを介して濾過した（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで洗浄した）。濾液を減圧下で濃縮し、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（０.２２４ｇ、０.８０６ミリモル、収率１００％）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲは、２つのジアステレオマーの混合物（０.８：１の割合）の存在を示し、それを分けないが、さらに精製することなく次工程に用いた。異性体１（副生成物）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.０２（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｄｑ，Ｊ＝１７.６、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.５３−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.４１−２.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２９−１.２６（ｍ，１２Ｈ）。
異性体２（主生成物）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６.８１（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｄｑ，Ｊ＝１７.６、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，２Ｈ）、２.５３−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.４１−２.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２８−１.２６（ｍ，１２Ｈ）。（注記：過剰なビス（ビナコラト）ジボロンも、１.２９−１.２６ｐｐｍで多重項のシグナルで示されるが、後の工程で除去される）。

実施例１
６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸・ＨＣｌの調製

工程１：スズキカップリング−ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（１.５４ｇ、２.７６ミリモル）含有のバイアルに、ジイソプロピル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１.０４４ｇ、２.６６ミリモル）、炭酸ナトリウム一水和物（０.８５６ｇ、６.９０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０９６ｇ、０.０８３ミリモル）を添加した。該混合物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈し、ついで窒素を流し、該バイアルを密封し、８５℃に加熱した。加熱して５.５時間経過した後、該混合物を室温に冷却した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％勾配の酢酸エチルおよびトムソン社製８０ｇシリカゲルカラムを用いる）で精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１.１９ｇ、１.７６６ミリモル、収率６３.９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６７４.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.３０分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，４Ｈ）、２.６３−２.５１（ｍ，３Ｈ）、２.１４−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.２７−１.２３（ｍ，１２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｂｒ．
ｓ．，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.８３（ｓ，３Ｈ）、１.７６−０.８０（ｍ，２０Ｈ）。

工程２：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート
および
ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，７ａ，８，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ，１１ａＨ，１３ｂＨ）−イリデン）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレートの調製

密封式フラスコに、ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（０.０５ｇ、０.０７４ミリモル）、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド・ＨＣｌ（０.０５２ｇ、０.２２３ミリモル）、ヨウ化カリウム（０.０３２ｇ、０.１９３ミリモル）およびリン酸カリウム（０.０７９ｇ、０.３７１ミリモル）を添加した。混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、密封し、１２０℃に１８.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中０−５０％勾配の酢酸エチルおよびトムソン社製１２ｇシリカゲルカラムを用いて精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、２つの化合物の混合物（２４ｍｇ）をオフホワイト泡沫体として得た。
この２つの化合物を超臨界流体クロマトグラフィーに付して分離し、２種の位置異性生成物：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（６.６ｍｇ、０.００７９ミリモル、収率１０.７％）およびジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，７ａ，８，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ，１１ａＨ，１３ｂＨ）−イリデン）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレート（９.１ｍｇ、０.０１０９ミリモル、収率１４.７％）を得た。ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートでは、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ８３５.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２４分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.５４−５.４９（ｍ，１Ｈ）、５.１３−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、３.１２−２.９９（ｍ，９Ｈ）、２.７５−２.４３（ｍ，１２Ｈ）、２.１０（ｄｄ，Ｊ＝１７.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，６Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.８２（ｓ，３Ｈ）、２.０２−０.７７（ｍ，２０Ｈ）。

ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，７ａ，８，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ，１１ａＨ，１３ｂＨ）−イリデン）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレートでは、ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ８３５.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２３分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.８７（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、３.１３−２.９４（ｍ，１０Ｈ）、２.８７−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.４３（ｍ，９Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｄｄ，Ｊ＝６.２、２.４Ｈｚ，１２Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、２.０１−０.８０（ｍ，２１Ｈ）。

工程３：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（６.６ｍｇ、７.９０マイクロモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｎ）（０.０５ｍＬ、０.５００ミリモル）を加え、該混合物を８５℃で２３.２５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、次に１，４−ジオキサン（０.５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）で希釈した。ついで、該混合物を１Ｎ ＨＣｌを添加することで酸性にし、さらに水（２ｍＬ）で希釈した。形成した固体を濾過で集め、６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸・ＨＣｌ（４.０ｍｇ、５.０マイクロモル、収率６３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５１.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.６２分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．０１（ｍ，１２Ｈ）、２.９８−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｓ，４Ｈ）、２.７１−２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.２７−１.２５（ｍ，３Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、２.３２−０.８７（ｍ，２１Ｈ）。

実施例２
６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，７ａ，８，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ，１１ａＨ，１３ｂＨ）−イリデン）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸・ＨＣｌの調製

ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，７ａ，８，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ，１１ａＨ，１３ｂＨ）−イリデン）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレート（９.１ｍｇ、１０.９０マイクロモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｎ）（０.０５ｍＬ、０.５００ミリモル）を加え、該混合物を８５℃に加熱した。２３.２５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、ついで１，４−ジオキサン（０.５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで該混合物を酸性にし、さらに水（２ｍＬ）で希釈した。形成した固体を濾過で集め、６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，７，７ａ，８，１１ｂ，１２，１３，１３ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ，１１ａＨ，１３ｂＨ）−イリデン）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸・ＨＣｌ（６ｍｇ、７.６マイクロモル、収率７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５１．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．９２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３６−３．００（ｍ，１３Ｈ）、２．９８−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，４Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）、２.３２−０.８７（ｍ，２０Ｈ）。

実施例３
６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸・ＨＣｌの調製

工程１：スズキカップリング−メチル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.４１８ｇ、０.７４９ミリモル）含有のバイアルに、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（０.２５０ｇ、０.８９９ミリモル）、炭酸ナトリウム一水和物（０.２３２ｇ、１.８７４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２６ｇ、０.０２２ミリモル）を添加した。該混合物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、ついで窒素を流し、該バイアルを密封し、８５℃に加熱した。５.５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（ヘキサン中０−４５％勾配の酢酸エチルおよびトムソン社製４０ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮してメチル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（０.３１ｇ、０.５５４ミリモル、収率７３.９％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲは、２つのジアステレオマーの混合物（０.８：１の割合）のシグナルを示し、それを分けないで、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ５６０.４７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.４６分（方法２）。ジアステレオマーの混合物：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝６.００（ｓ，０.４５Ｈ、副生成物のジアステレオマー）、５.８４（ｓ，０.５５Ｈ、主生成物のジアステレオマー）、５.５４（ｔｄ，Ｊ＝６.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，３Ｈ）、３.１３−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.７０−２.３１（ｍ，７Ｈ）、２.１８−１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.１０−１.０８（ｍ，６Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）、１.６８−０.８３（ｍ，１９Ｈ）。

工程２：メチル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製

密封式バイアルに、メチル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（０.２５ｇ、０.４４７ミリモル）、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド・ＨＣｌ（０.２５ｇ、１.０６８ミリモル）、ヨウ化カリウム（０.２２２ｇ、１.３４０ミリモル）およびリン酸カリウム（０.４７４ｇ、２.２３３ミリモル）を加えた。該混合物をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで密封して、１００℃で１５.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（トムソン社製４０ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中６−５０％勾配の酢酸エチルを用いる）で精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、メチル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（０.２０ｇ、０.２７７ミリモル、収率６２.１％）をオフホワイト泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲは、分離されなかった２種のジアステレオマーの混合物（０.８：１の割合）を示し、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２１.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.０４分（方法１）。

工程３：メチル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（０.０２５ｇ、０.０３５ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｎ）（０.２ｍＬ、２.０００ミリモル）を加えた。混合物を６５℃で１５時間加温し、室温に冷却した。ＨＣｌ溶液（水（２ｍＬ）中濃ＨＣｌ（０.２ｍＬ））を添加することで混合物を酸性にした。濁りだすまで、この溶液に水をゆっくりと添加した。次に、該混合物を静置し、固体を該溶液から沈降させた。該固体を濾過により集め、まず水で、次にジエチルエーテルで洗浄し、６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸・ＨＣｌ（２２.８ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率８９％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲは、０.８：１の割合のジアステレオマーの混合物を示した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７０７．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９０分（方法１）。ジアステレオマーの混合物：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝６．０８（ｓ，０．４５Ｈ）、５．９０（ｓ，０．５５Ｈ）、５．６３−５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、３．５３−３．０８（ｍ，１６Ｈ）、２．７２−２．３４（ｍ，７Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｓ，３Ｈ）、２.２４−０.８７（ｍ，１７Ｈ）。

実施例４
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.１０９ｇ、０.１９５ミリモル）含有の密封式バイアルに、メチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０７８ｇ、０.２９３ミリモル）、炭酸ナトリウム水和物（０.０７３ｇ、０.５８６ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６.７７ｍｇ、５.８６マイクロモル）を添加した。該混合物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）で希釈し、ついで窒素を流し、密封し、油浴にて８５℃に加熱した。２０.５時間後、該混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（トムソン社製１２ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中１０−８０％勾配の酢酸エチルを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０３５ｇ、０.０６４ミリモル、収率３２.７％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｔｄ，Ｊ＝１０.７、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２−１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、１.７９−０.８１（ｍ，３４Ｈ）。

工程２：メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０３５ｇ、０.０６４ミリモル）、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド・ＨＣｌ（０.０４５ｇ、０.１９２ミリモル）、ヨウ化カリウム（０.０３２ｇ、０.１９２ミリモル）およびリン酸カリウム（０.０６８ｇ、０.３１９ミリモル）を加えた。混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、密封し、１１０℃に加熱した。２１.７５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却した。粗混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（トムソン社製１２ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中１０−８０％勾配のＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０２９５ｇ、０.０４２ミリモル、収率６５.１％）を清澄なフィルムとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７０９.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.９０分（方法１）。

工程３：メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０２９ｇ、０.０４１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（０.２０４ｍＬ、０.２０４ミリモル）を添加した。混合物を７０℃に加温した。該混合物を１６時間加熱した後、室温に冷却し、１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加することで該混合物を酸性にした。ついで、固体が形成されるまで、水を添加した。濾過により固体を集め、１，４−ジオキサンおよびメタノールに溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法２、保持時間：６.６分）により精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（０.０１４ｇ、０.０２ミリモル、収率４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６９５.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.７５分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−ｄ_４） δ＝５.３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、３.５０−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.０３（ｍ，１１Ｈ）、２.９３−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５４（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０２−０.９２（ｍ，９Ｈ）、２.３７−０.７９（ｍ，２８Ｈ）。

実施例５
６−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：ジイソプロピル ６−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレートの調製

ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（０.０５７ｇ、０.０８５ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および酢酸（０.０２ｍＬ、０.３４９ミリモル）中溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％）（０.０７２ｇ、０.１０３ミリモル）を添加した。該混合物を水素（１ａｔｍ）下で一夜攪拌した。該混合物を１５時間攪拌した後、セライトのプラグを介して濾過し（ＭｅＯＨで洗浄し）、ついで濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ １５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、ジイソプロピル ６−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレート（０.０５７ｇ、０.０８５ミリモル、収率１００％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.３３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０２（ｍ，２Ｈ）、３.８０−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.６０（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.９９−０.６４（ｍ，６２Ｈ）。

工程２：ジイソプロピル ６−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、ジイソプロピル ６−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレート（０.０５７ｇ、０.０８５ミリモル）、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド・ＨＣｌ（０.０６０ｇ、０.２５５ミリモル）、ヨウ化カリウム（０.０２８ｇ、０.１７０ミリモル）およびリン酸カリウム（０.０９０ｇ、０.４２５ミリモル）を添加した。混合物をアセトニトリル（１.５ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、密封して１００℃で加熱した。１５時間加熱した後、該混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（トムソン社製１２ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中１２−１００％勾配のＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、ジイソプロピル ６−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレート（０.０４ｇ、０.０４８ミリモル、収率５６.１％）をオフホワイト泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ８３９.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.３３分（方法１）。

工程３：ジイソプロピル ６−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボキシレート（０.０４ｇ、０.０４８ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１０Ｎ）（０.０９５ｍＬ、０.９５３ミリモル）を添加し、該混合物を８５℃に加熱した。該混合物を１５時間加熱した後、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加することで該混合物を酸性にした。次に該混合物をメタノールおよびジオキサンで希釈し、グラスウールのプラグを介して濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法１、保持時間：５.１分）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、６−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸・ＴＦＡ（０.０２５ｇ、０.０２９ミリモル、収率６０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５５.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.６７分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−ｄ_４） δ＝５.３８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，６Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、３.４７−０.６７（ｍ，４４Ｈ）。

実施例６
６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−カルボキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸の調製

工程１：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製
以下の操作は、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8001-8006に記載の方法を修飾したものである。ジイソプロピル ６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（０.０９５ｇ、０.２２９ミリモル）含有の丸底フラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロロン（dibororon）（０.０６４ｇ、０.２５２ミリモル）、フェノーレート、Ｋ＋（０.０４５ｇ、０.３４４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３.６１ｍｇ、０.０１４ミリモル）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４.８３ｍｇ、６.８８マイクロモル）を添加した。該混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで５０℃で３時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＴＬＣはすべての出発物質が消費されたことを示した。該混合物に、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−ベンジル ５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−９−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボキシレート（０.１４９ｇ、０.２２０ミリモル）、リン酸カリウム（０.１４６ｇ、０.６８８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ２付加物（５.６２ｍｇ、６.８８マイクロモル）を加えた。混合物をＤＭＦ（２.０００ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで８０℃に加熱した。該混合物をさらに９０時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ついでＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルおよびセライトのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％勾配の酢酸エチルおよび１２ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。精製した主生成物の単離体は生成物の混合物を含有し、そこでそれをさらにフラッシュクロマトグラフィー（ゆっくりとしたヘキサン中０−５、５−５、５−１０％勾配の酢酸エチルおよび１２ｇシリカゲルカラム）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（０.０５３ｇ、０.０４７ミリモル（純度７０％に基づく）、収率２０.４％）を無色泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.４０−７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，Ｊ＝６.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９−５.０２（ｍ，４Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、３.０８−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.６６（ｍ，４Ｈ）、２.６２−２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、２.５３−０.７４（ｍ，４９Ｈ）。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

工程２：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルボニル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（０.０５３ｇ、０.０４７ミリモル（純度７０％に基づく））のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液を含有する丸底フラスコに、トリエチルアミン（１０.４３マイクロリットル、０.０７５ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシラン（０.０１６ｍＬ、０.０９４ミリモル）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.６３ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。該混合物を窒素を流し、ついで６０℃で４.５時間加熱した。さらに酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）をｔ−ブチルジメチルシラン（１６μＬ）と一緒に添加した。該混合物を窒素を流し、ついで６０℃でさらに２.５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、セライトおよびシリカゲルのプラグを通して濾過し、次にそれをヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルボニル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（０.０２６ｇ、０.０２１ミリモル（純度６５％に基づく）、収率４４.２％）を透明な無色泡沫体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、３.０６（ｔｄ，Ｊ＝１０.８、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３−２.６６（ｍ，４Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，９Ｈ）、２.５４−０.７６（ｍ，４９Ｈ）、０.３０−０.２８（ｍ，６Ｈ）。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

工程３：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−（６，６−ビス（イソプロパオキシカルボニル）スピロ［３.３］ヘプタ−１−エン−２−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸の調製

ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルボニル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（０.０２６ｇ、０.０２１ミリモル（純度６５％に基づく））のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（水中７５％）（１０.８１ｍｇ、０.０３１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−（６，６−ビス（イソプロパオキシカルボニル）スピロ［３.３］ヘプタ−１−エン−２−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸（０.０２４ｇ、０.０２１ミリモル（純度６０％に基づく）、収率１００％）を得た。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７０１.５（Ｍ−Ｈ）⁻、３.３５分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝１０.５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３−５.０２（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０７−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，４Ｈ）、２.６３−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、２.５４−０.７７（ｍ，４９Ｈ）。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

工程４：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−（６，６−ビス（イソプロパオキシカルボニル）スピロ［３.３］ヘプタ−１−エン−２−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸（０.０２５ｇ、０.０２１ミリモル（純度６０％に基づく））の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ）（０.２５ｍＬ、０.２５０ミリモル）を添加した。混合物を７５℃で６６時間加熱し、ついで室温に冷却した。ＬＣ／ＭＳでは決定できなかった。該混合物に、５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、ついで混合物をジクロロメタン（３ ｘ １５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を再び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、１０Ｎ ＮａＯＨ（０.１ｍＬ）を加えた。該混合物を７５℃で１６.５時間加熱し、ついで室温に冷却した。該混合物に、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、次に該混合物をさらに水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（方法１２、保持時間：１０.２分）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−カルボキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸（０.０１５ｇ、０.０２１ミリモル（純度８６％に基づく）、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６１７.４（Ｍ−Ｈ）⁻、２.４２分（方法３）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０８−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｓ，４Ｈ）、２.６９−２.５９（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、２.４０−０.８０（ｍ，３７Ｈ）。

ジエチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレートの調製

工程１：ジエチル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレートの調製

ジエチル ４−オキソシクロヘキサン−１，１−ジカルボキシレート（０.５０５ｇ、２.０８４ミリモル）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（０.８１９ｇ、２.２９３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を含有するフラスコを−７８℃に冷却した。該溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍ）（６.２５ｍＬ、３.１３ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で１.５時間攪拌し、ついで室温に加温し、１時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％勾配の酢酸エチルを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して生成物を得、それはまだ不純物を含有した。ヘキサン中０−５０％勾配のトルエンを、続いてヘキサン中０−１０％酢酸エチルを用いて残渣を再び精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、該生成物を無色透明油状物（０.４１７ｇ、１.１１４ミリモル、収率５３.４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.８２−５.７５（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.１８（ｍ，４Ｈ）、２.８４−２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.２６（ｍ，６Ｈ）。

工程２：ジエチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレートの調製

ジエチル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレート（０.４ｇ、１.０６９ミリモル）含有のフラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.２８５ｇ、１.１２２ミリモル）、酢酸カリウム（０.２６２ｇ、２.６７ミリモル）、および１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.０２６ｇ、０.０３２ミリモル）を添加した。混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、７０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中０−２０％勾配の酢酸エチルを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、表記化合物を無色透明油状物として得た。該生成物をさらに生成することなく次工程に使用した。

実施例７
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：ジエチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.２５ｇ、０.４４８ミリモル）含有の密封式バイアルに、ジエチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレート（０.３７４ｇ、０.５３１ミリモル）、炭酸ナトリウム水和物（０.１６７ｇ、１.３４５ミリモル）、およびパラジウムテトラキス（０.０１６ｇ、０.０１３ミリモル）を添加した。該混合物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、ついで窒素を流し、密封し、油浴中で８５℃に加熱した。５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％勾配の酢酸エチルを用いる）に付して精製した。ジエチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレートである白色固体を、副生成物の単離体（０.０３２ｇ、０.０５ミリモル、収率１１.３％）として回収した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６３４.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.１０分（方法１）。

工程２：ジエチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、ジエチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレート（０.０３２ｇ、０.０５０ミリモル）、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド・ＨＣｌ（０.０３５ｇ、０.１５１ミリモル）、ヨウ化カリウム（０.０２５ｇ、０.１５１ミリモル）、およびリン酸カリウム（０.０７８ｇ、０.３６７ミリモル）を添加した。該混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、密封して１００℃に加熱した。１５.５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−８５％勾配の酢酸エチルを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、ジエチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレート（０.０３１ｇ、０.０３９ミリモル、収率７７％）を透明無色フィルムとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７９５.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２１分（方法１）。

工程３：ジエチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシレート（０.０３１ｇ、０.０３９ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ）（０.３１２ｍＬ、０.３１２ミリモル）を添加した。該混合物を７０℃で２３時間加熱し、ついで室温に冷却した。ＬＣ／ＭＳは、一加水分解された生成物の存在を示し、そこでＮａＯＨ（１０Ｎ）（０.０５ｍＬ、０.５００ミリモル）を添加し、該混合物を７０℃でさらに１８.５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、メタノール、ジオキサン、および水で希釈し、次に分取ＨＰＬＣ（方法３、保持時間：４.８分）で精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボン酸、ＴＦＡ（１２.４ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７３９.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.５０分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸、ｄ_４） δ＝５.３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｓ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、３.４７（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.０１（ｍ，１１Ｈ）、２.８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２.２９−０.８７（ｍ，２６Ｈ）。

実施例８
４−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：エチル ４−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１ｇ、０.１７８ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および酢酸（０.０５１ｍＬ、０.８９０ミリモル）中溶液に、１０％パラジウム炭素（０.０９５ｇ、０.０８９ミリモル）を添加した。混合物を吸引し、窒素をの再充填を３回行い、次に１気圧の水素気体の下で１６時間攪拌した。該混合物を吸引し、窒素を流し、ついでセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して予期される生成物（０.１００ｇ、０.１７８ミリモル、収率１００％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−４.１１（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｄｄ，Ｊ＝２.９、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｄｄ，Ｊ＝４.６、２.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２−０.７０（ｍ，５２Ｈ）。

工程２：エチル ４−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、エチル ４−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１ｇ、０.１７７ミリモル）、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド・ＨＣｌ（０.１２５ｇ、０.５３２ミリモル）、ヨウ化カリウム（０.０８８ｇ、０.５３２ミリモル）およびリン酸カリウム（０.１８８ｇ、０.８８７ミリモル）を添加した。該混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで該バイアルを密封し、１００℃で１５.５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ついでジクロロメタン（３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー（２ヘキサン中０−５０％勾配の酢酸エチルおよびa２５ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、エチル ４−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０５９ｇ、０.０８１ミリモル、収率４５.９％）をオフホワイト泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２５.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２４分（方法１）。

工程３：エチル ４−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０５９ｇ、０.０８１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（０.４０７ｍＬ、０.４０７ミリモル）を添加した。該混合物を７０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３、保持時間：５.７分）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して予期される生成物を得た。少量の不純物が残ったままであり、分取ＨＰＬＣ（方法４、保持時間：１２.７分）による別の精製を行った。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、４−（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（０.０１２ｇ、０.０１５ミリモル、収率１８.５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６９７.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.９２分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−ｄ_４） δ＝５.３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.０２（ｍ，１１Ｈ）、２.６３−２.５４（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.４０−０.７６（ｍ，３９Ｈ）。

実施例９および実施例１０
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡおよび（Ｓ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：２−（トリメチルシリル）エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートのジアステレオマーの調製および分離

４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（０.０２５ｇ、０.０３６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液を含有するバイアルに、（Ｚ）−２−（トリメチルシリル）エチル Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバミミデート（０.０１７ｇ、０.０７０ミリモル）を加えた。該バイアルを密封し、７０℃に加熱し、加熱すると固体は完全に溶解した。４.５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却した。ＬＣ／ＭＳは出発物質および生成物の混合物が存在することを示した。バイアルのシールが剥がれ始めたので、１ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、該混合物を再び７０℃に加熱した。該混合物を２１時間（合計）加熱した後、混合物を室温に冷却した。ＬＣ／ＭＳはなおも出発物質の存在を示し、そこでさらに３０ｍｇの（Ｚ）−２−（トリメチルシリル）エチル Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバミミデートを加え、該混合物をさらに７０℃に加熱した。加熱して７時間経過した後、該混合物を室温に冷却した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％勾配の酢酸エチルおよび１２ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、２−（トリメチルシリル）エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０２ｇ、０.０２５ミリモル、収率６９.９％）を白色泡沫体として得た。ジアステレオマーの混合物をＳＦＣ（キラルＳＦＣ方法１）で分離し、各単離体含有のフラクションを減圧下で濃縮し、異性体１（４.７ｍｇ）および異性体２（６.１ｍｇ）を得た。異性体１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.２１−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.１６−２.９５（ｍ，８Ｈ）、２.７５−２.３９（ｍ，６Ｈ）、２.３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.９０（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）、２.０４−０.８３（ｍ，２７Ｈ）、０.０６５−０.０４（ｍ，９Ｈ）。異性体２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２１−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.２１−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.１４−２.９７（ｍ，８Ｈ）、２.７４−２.４２（ｍ，６Ｈ）、２.３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２５−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）、２.０３−０.８３（ｍ，２７Ｈ）、０.０６５−０.０４（ｍ，９Ｈ）。

工程２：上記した工程の２つの異性体の各異性体の１，４−ジオキサン（０.２５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（水中７５％）（５０ｍｇ、０.１４３ミリモル）を添加した。混合物を６０℃に加温した。４.５時間後、混合物を室温に冷却し、次にメタノールおよびジオキサンで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法５、保持時間：異性体１：９.７分、異性体２：９.６分）に付して精製した。各生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して異性体１の遊離カルボン酸（２.４ｍｇ、２.９マイクロモル、収率４９％）および異性体２の遊離カルボン酸（４.５ｍｇ、５.５マイクロモル、収率９３％）をオフホワイト色固体として得た。実施例９：（Ｒ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６９５.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.６５分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸） δ＝５.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、３.５０−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.０２（ｍ，１１Ｈ）、２.９６−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５４（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２.４２−０.９０（ｍ，２８Ｈ）。実施例１０：（Ｓ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６９５.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.６３分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Acetic） δ＝５.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６−３.０４（ｍ，１１Ｈ）、２.９５−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５５（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，６Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、２.４１−０.９２（ｍ，２８Ｈ）。

（Ｒ）−および（Ｓ）−ベンジル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製および分離

工程１：ベンジル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

ベンジル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６.０ｇ、２５.８ミリモル）（製造については、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5107-5110を参照のこと）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１０.１５ｇ、２８.４ミリモル）を含有する丸底フラスコを吸引し、窒素での再充填を３回行った。混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却した。該混合物に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍ）（６４.６ｍＬ、３２.３ミリモル）を２０分間にわたってゆっくりと添加した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで氷浴を取り外し、室温で１.５時間攪拌した。該混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ １５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗ベンジル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを明赤色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.４２−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.７９−５.７６（ｍ，１Ｈ）、５.１８−５.１３（ｍ，２Ｈ）、２.７０−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.３４（ｍ，４Ｈ）、２.２０−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.９０（ｍ，１Ｈ）。

工程２：ベンジル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

粗ベンジル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（９.４０ｇ、２５.８ミリモル）含有のフラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（６.８８ｇ、２７.１ミリモル）、酢酸カリウム（６.３３ｇ、６４.５ミリモル）、および１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.６３７ｇ、０.７７４ミリモル）を添加した。混合物を排気し、窒素を３回充填し、ついで１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）で希釈し、７０℃で２１.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％勾配の酢酸エチルおよび３００ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して生成物（４.２６ｇ）を無色透明油状物として得た。試料を分け、第一の部分（１.０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７％勾配のアセトンを用いる）で２回精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮してベンジル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.７ｇ）を無色透明油状物として得た。第二の部分（２.９ｇ）をキラルＳＦＣ（キラルＳＦＣ方法２）に付して精製し、２つの個々のエナンチオマー：エナンチオマー１：（Ｒ）−ベンジル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート：０.８８３ｇ；およびエナンチオマー２：（Ｓ）−ベンジル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート：０.９３２ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.４２−７.３２（ｍ，５Ｈ）、６.５９−６.５５（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、２.６５−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｓ，１２Ｈ）。

ベンジル １−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

工程１：ベンジル １−ヒドロキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

ベンジル ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（０.２５ｇ、１.０７６ミリモル）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０.４８１ｇ、１.３４５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を含有する丸底フラスコを−７８℃に冷却した。該溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍ）（４.７４ｍＬ、２.３６８ミリモル）を添加した（該フラスコにはセプタムが嵌められていたが、空気を該反応物から排除するように特別な注意を払うことはなかった）。該混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温にまで加温し、１.５時間攪拌した。ＴＬＣは未だに微量の出発物質が存在することを示し、そのためにさらに１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０.１ｇ）を加え、該混合物をさらに室温で１時間攪拌し、ついで混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％勾配の酢酸エチルおよび２５ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。主生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮してベンジル １−ヒドロキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１０１ｇ、０.２６６ミリモル、収率２４.７％）を透明フィルムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.４３−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.７０（ｄｔ，Ｊ＝５.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、２.８２−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.３、１０.９、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１３.３、６.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）。

工程２：ベンジル １−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

ベンジル １−ヒドロキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１ｇ、０.２６３ミリモル）を含有するフラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.０７０ｇ、０.２７６ミリモル）、酢酸カリウム（０.０６５ｇ、０.６５７ミリモル）、および１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６.４９ｍｇ、７.８９マイクロモル）を添加した。混合物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ベンジル １−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを得た。粗生成物（１１３ｍｇ）をさらに精製することなく次工程に持ち越した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ３５９.３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.７９分（方法１）。

実施例１１
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

ベンジル １−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１１３ｇ、０.２２１ミリモル）および（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.０８２ｇ、０.１４７ミリモル）を含有するフラスコを１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０.２５ｍＬ）で希釈した。該混合物に炭酸ナトリウム水和物（０.０７５ｇ、０.６０５ミリモル）を加え、該混合物を窒素で５分間脱気した。該混合物にパラジウムテトラキス（５.１０ｍｇ、４.４１マイクロモル）を加え、次に該フラスコを窒素で３回パージして再充填した。該混合物を８５℃で４時間加熱し、ついで室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−８０％勾配の酢酸エチルおよび２５ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０５３ｇ、０.０８３ミリモル、収率５６.３％）をオフホワイト泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６４０.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.９１分（方法１）。

工程２：ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０５３ｇ、０.０８３ミリモル）、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド・ＨＣｌ（０.０７８ｇ、０.３３１ミリモル）、ヨウ化カリウム（０.０４１ｇ、０.２４８ミリモル）およびリン酸カリウム（０.０８８ｇ、０.４１４ミリモル）を添加した。該混合物をアセトニトリル（１.５ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで密封し、１００℃で１５.２５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過して固体を取りだし、それをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸着させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−８０％勾配の酢酸エチルおよび１２ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０２９ｇ、０.０３６ミリモル、収率４３.７％）を無色透明フィルムとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ８０１.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.９２分（方法１）。

工程３：ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（２８.８ｍｇ、０.０３６ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ）（０.２ｍＬ、０.２００ミリモル）を添加した。混合物を７５℃で４.５時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣに付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（１６ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率５１.２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７１１.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.５４分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ？＝５．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．３２−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６−３.０６（ｍ，１１Ｈ）、２.９３−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、２.３４−０.９３（ｍ，３５Ｈ）。

Ｃ−３シクロヘキセン、Ｃ−１７アミンを形成する一般的操作（実施例１２−１６）

実施例１２
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（１.２２ｇ、２.１８７ミリモル）を含有するフラスコに、リン酸カリウム（１.３９３ｇ、６.５６ミリモル）、エチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.６１３ｇ、２.１８７ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）（０.０６７ｇ、０.１６４ミリモル）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０２５ｇ、０.１０９ミリモル）を添加した。混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで密封して７５℃に加熱した。１５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−７０％勾配のＥｔＯＡｃおよび８０ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（８０６ｍｇ、１.４３４ミリモル、収率６５.６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ５６２.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.１７分（方法１）。

工程２：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１ｇ、０.１７８ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０.１４８ｍＬ、１.７８０ミリモル）およびリン酸カリウム（０.１８９ｇ、０.８９０ミリモル）を添加した。混合物をアセトニトリル（１.５ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで密封して１２０℃に加熱した。１７.５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、いくらかの固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを粗生成物として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ５８８.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.３０分（方法１）。

工程３：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

粗エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０９４ｇ、０.１６ミリモル）含有のフラスコに、１−メタンスルホニル−ピペラジン（０.１３１ｇ、０.８００ミリモル）を添加した。該固体を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、ヒューニッヒ塩基（０.１６８ｍＬ、０.９６０ミリモル）を加えた。該混合物を還流冷却器を用いて１００℃で２４時間加熱し、ついで室温に冷却し、減圧下で濃縮してシリカゲルに吸着させた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中２０−８０％勾配の酢酸エチルを用いる）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５２.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２２分（方法１）。

工程４：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７５ｍｇ、０.１００ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（０.４９９ｍＬ、０.４９９ミリモル）を添加した。混合物を７５℃で３時間加熱し、ついで室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（方法８、保持時間：９.２分）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（５１ｍｇ、０.０６１ミリモル、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２４.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.７２分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２５−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、３．６９−３．４９（ｍ，８Ｈ）、３．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２.８７−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５６（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、２.３９−０.８４（ｍ，３７Ｈ）。

実施例１３
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１および２は、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製において上記されているのと同じである。

工程３：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

粗製エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０５５ｇ、０.０９４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を含有するフラスコに、ヒューニッヒ塩基（０.０９８ｍＬ、０.５６１ミリモル）を、つづいて４−（メチルスルホニル）ピペリジン（０.０７６ｇ、０.４６８ミリモル）を添加した。該混合物を１００℃で２０.５時間加熱し、ついで室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−８０％勾配の酢酸エチルおよび１２ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０３６ｇ、０.０４８ミリモル、収率５１.２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７５１.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２９分（方法１）。

工程４：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０３６ｇ、０.０４８ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（０.２４０ｍＬ、０.２４０ミリモル）を添加し、該混合物を７５℃に加熱した。２４時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、さらに２４時間撹拌し、次にメタノールおよびジオキサンで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法９、保持時間：１０.９６分）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（０.０２６ｇ、０.０３１ミリモル、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２３.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.６５分（方法１）。

実施例１４
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１および２は、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製において上記されているのと同じである。

工程３：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.２０２ｇ、０.３４４ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液を含有するフラスコに、ヒューニッヒ塩基（０.４２１ｍＬ、２.４０８ミリモル）を、つづいてモルホリン（０.１５０ｍＬ、１.７２０ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で１５.５時間加熱し、ついで室温に冷却した。該混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％勾配の酢酸エチルおよび２５ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して直接精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１４８ｇ、０.２１９ミリモル、収率６３.７％）を白色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６７５.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.０６分（方法１）。

工程４：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０２ｇ、０.０３０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（０.１４８ｍＬ、０.１４８ミリモル）を加え、該混合物を７５℃に加熱した。該混合物を１７.５時間加熱した後、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（方法８、保持時間：８.６分）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（１９ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６４７．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２８−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３.４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２.８７−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０６−０.９３（ｍ，９Ｈ）、２.４４−０.７４（ｍ，２８Ｈ）。

実施例１５
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.６５ｇ、１.１６５ミリモル）含有のバイアルに、リン酸カリウム（０.７４２ｇ、３.５０ミリモル）、（Ｒ）−ベンジル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.８ｇ、２.３３８ミリモル）（上記にて調製したエナンチオマー１）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）（０.０７２ｇ、０.１７５ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０２６ｇ、０.１１７ミリモル）を加えた。該混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで該バイアルを密封し、７５℃に加熱した。６時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ ｘ ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−６０％勾配の酢酸エチルおよび４０ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.４８８ｇ、０.７８２ミリモル、収率６７.１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６２４.６５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.１８分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.４０−７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１８（ｄｄ，Ｊ＝６.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、２.６５−２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.２５−１.９４（ｍ，５Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）、１.８０−０.８３（ｍ，２３Ｈ）。

工程２：（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０７５ｇ、０.１２０ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０.１００ｍＬ、１.２０２ミリモル）、およびリン酸カリウム（０.１２８ｇ、０.６０１ミリモル）を添加した。該混合物をアセトニトリル（１.５ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで該バイアルを密封し、１２０℃に加熱した。２４時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。該固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートをオフホワイト固体として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６５０.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２２分（方法１）。

工程３：（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート・ＴＦＡの調製

（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（７８ｍｇ、０.１２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を含有するフラスコに、ヒューニッヒ塩基（０.１２６ｍＬ、０.７２０ミリモル）および４−（メチルスルホニル）ピペリジン（９８ｍｇ、０.６００ミリモル）を添加した。該フラスコに還流冷却器を取り付け、１００℃で２３時間加熱し、ついで室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、窒素流下で濃縮し、（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート・ＴＦＡ（４４.５ｍｇ、０.０４８ミリモル、収率４０.０％）を白色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ８１３.７５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.０９分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.３９−７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１７（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、３.４５−３.２１（ｍ，５Ｈ）、３.１９−３.０９（ｍ，１Ｈ）、３.０７−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.８１−２.５４（ｍ，４Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、０.８７（ｓ，３Ｈ）、２.４０−０.８２（ｍ，３２Ｈ）。

工程４：（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０４ｇ、０.０４９ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（０.２４６ｍＬ、０.２４６ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で５時間加熱し、ついで室温に冷却した。混合物をメタノールおよびジオキサンで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１１、保持時間：８.８９分）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（２７ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２３.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.０２分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８７−３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、２.４９−０.８７（ｍ，３２Ｈ）。この化合物の構造をＸ線結晶学で確認した。

実施例１６
（Ｓ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.０５ｇ、０.０９０ミリモル）を含有するバイアルに、リン酸カリウム（０.０５７ｇ、０.２６９ミリモル）、（Ｓ）−ベンジル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０６２ｇ、０.１８１ミリモル）（上記にて調製したエナンチオマー２）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）（５.５２ｍｇ、０.０１３ミリモル）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.０１３ｍｇ、８.９６マイクロモル）を添加した。該混合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０.１ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで密封し、７５℃に加熱した。６時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−６０％勾配の酢酸エチルおよび１２ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０４２ｇ、０.０６７ミリモル、収率７５％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.４２−７.３１（ｍ，５Ｈ）、５.３７（ｂｒ．
ｓ．，１Ｈ）、５.２１−５.１７（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、２.６５−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.３９−２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.１０−１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，６Ｈ）、０.９１（ｓ，３Ｈ）、０.８８（ｓ，３Ｈ）、１.８２−０.８３（ｍ，２３Ｈ）。

工程２：（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０４２ｇ、０.０６７ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０.０５６ｍＬ、０.６７３ミリモル）およびリン酸カリウム（０.０７１ｇ、０.３３７ミリモル）を添加した。該混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、窒素をフラッシュさせ、ついで密封して１２０℃に加熱した。２３時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、得られた混合物を濾過し、固体を取り出した。該固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートをオフホワイト固体として得た。該粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６５０.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２６分（方法１）。

工程３：（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０４４ｇ、０.０６７ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を含有するフラスコに、ヒューニッヒ塩基（０.０７０ｍＬ、０.４０２ミリモル）を、つづいて４−（メチルスルホニル）ピペリジン・ＨＣｌ（０.０６７ｇ、０.３３５ミリモル）を添加した。該フラスコに還流冷却器を取り付け、９５℃で１５時間加熱し、ついで室温に冷却した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−７５％勾配の酢酸エチルおよび１２ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０３３ｇ、０.０４１ミリモル、収率６０.６％）を無色透明フィルムとして得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ８１３.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.１７分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝７.４０−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.３７−５.３３（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｄｄ，Ｊ＝６.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、３.１７−３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.４９−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.１２（ｍ，４Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，６Ｈ）、０.８９（ｓ，３Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）、２.１２−０.８２（ｍ，２９Ｈ）。

工程４：（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０３３ｇ、０.０４１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（０.２０３ｍＬ、０.２０３ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、ついで室温に冷却した。該混合物をメタノールで希釈し、ガラスウールのプラグを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法８、保持時間：８.４４分）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（２１.０ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５７分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．６７（ｍ，６Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３.２２−３.１２（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.８７−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３２（ｍ，３Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、２.２８−０.９０（ｍ，２９Ｈ）。

実施例１７
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＨＣｌの調製

工程１：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（０.２５ｇ、０.４４８ミリモル）含有の密封式バイアルに、エチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１３８ｇ、０.４９３ミリモル）、炭酸ナトリウム水和物（０.１６７ｇ、１.３４５ミリモル）、およびパラジウムテトラキス（０.０１６ｇ、０.０１３ミリモル）を添加した。混合物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、ついで窒素を流し、密封し、油浴中にて８５℃で加熱した。５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６−５０％勾配の酢酸エチルおよび４０ｇシリカゲルカラムを用いる）に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１１９ｇ、０.２１２ミリモル、収率４７.３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ５６２.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.１３分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ＝５.３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.２３−１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、１.７９−０.８２（ｍ，３４Ｈ）。

工程２：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０２ｇ、０.０３６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ）（０.２ｍＬ、０.２００ミリモル）を添加し、該混合物を７０℃に加熱した。該混合物を１５.５時間加熱した後、室温に冷却した。該混合物をメタノールで希釈し、固体を出現させた。２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、形成した固体を濾過で集め、水で洗浄した。予期される生成物、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＨＣｌ（０.０２ｇ、０.０３３ミリモル、収率９４％）をオフホワイト固体として単離した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ５３４.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.７４分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２７−５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、２.８８−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、２.４３−０.９２（ｍ，３７Ｈ）。

実施例１８
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

工程１：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

密封式バイアルに、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１５６ｇ、０.２７８ミリモル）、エチレンブロモヒドリン（０.０５９ｍＬ、０.８３３ミリモル）、ヨウ化カリウム（０.１３８ｇ、０.８３３ミリモル）、およびリン酸カリウム（０.２９５ｇ、１.３８８ミリモル）を添加した。該混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、窒素を流し、ついで密封し、１００℃に加熱した。１５時間加熱した後、該混合物を室温に冷却した。ＬＣ／ＭＳはなおも出発物質が存在することを示し、そこでさらにエチレンブロモヒドリン（０.０５９ｍＬ）を加え、該混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、密封し、１２０℃に加熱した。該混合物をさらに２０時間加熱した後、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。形成した固体を濾過で集め、水で洗浄し、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.１４５ｇ、０.２３９ミリモル、収率８６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ６０６.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.１８分（方法１）。

工程２：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（０.０１３ｇ、０.０２２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ）（０.２ｍＬ、０.２００ミリモル）を加えた。該混合物を７５℃で１５時間加熱し、ついで室温に冷却した。該混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６、保持時間：１４.０分）に付して精製し、生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。該生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７、保持時間：１６.９分）で２回精製し、より純度の高い生成物を得た。各生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡ（４.６ｍｇ、６.６マイクロモル、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ５７８.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.７１分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２５−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｔｄ，Ｊ＝１０.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４−２.５６（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０３−０.９０（ｍ，９Ｈ）、２.４０−０.８９（ｍ，２９Ｈ）。

純粋なジアステレオマーは、実施例１９では、工程１の出発物質として（Ｒ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートだけを、および実施例２０では、工程１の出発物質として（Ｓ）−ベンジル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートだけを用いてこの方法にて調製した。別法として、それらは上記の混合物より分離され得る。

実施例１９
（Ｒ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ５７８.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.７５分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．０６−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｔｄ，Ｊ＝１１.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３−２.５６（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｓ，３Ｈ）、２.４１−０.８５（ｍ，２９Ｈ）。

実施例２０
（Ｓ）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸・ＴＦＡの調製

ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ５７８．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６７分（方法１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４） δ＝５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５６（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、２.４１−０.８３（ｍ，２９Ｈ）。

実施例２１
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド・ＴＦＡの調製

工程１：４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボニルクロリドの調製

４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（０.１ｇ、０.１４４ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（０.１０５ｍＬ、１.４３９ミリモル）を添加した。還流冷却器を取り付け、該混合物を加熱還流した。固体は完全には溶解せず、そこでＤＣＥ（３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、混合物を６０℃に加温した。固体が残ったままであり、それでＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、該混合物を７０℃に加熱した。固体は完全には溶けなかったが、溶解とは関係なく還流させた。４時間加熱した後、該混合物を室温に冷却した。メタノールを分析用試料に添加し、分析用の生成物を可溶化しやすくしたため、ＬＣ／ＭＳはメチルエステルの存在を示した。混合物を減圧下で濃縮し、ついでさらに２回ジクロロメタンで希釈して濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７０９.７（Ｍ＋ＭｅＯＨ）^＋、２.０８分（方法１）。

工程２：４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボニルクロリド（１０３ｍｇ、０.１４４ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（０.２５２ｍＬ、１.４４０ミリモル）を添加した。該溶液に、メタンスルホンアミド（６８.５ｍｇ、０.７２０ミリモル）（使用前にトルエンと共沸混合することで乾燥させた）の１，２−ジクロロエタン（１.５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。ＤＭＡＰ（３.５２ｍｇ、０.０２９ミリモル）を加え、該混合物を５０℃で４０時間加温した。混合物をエタノールおよびジオキサンで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法５、保持時間：９.２分）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、少量の親カルボン酸で汚染されたままである予期される生成物を得た。該生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１６、保持時間：１０.６分）に付して再び精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド・ＴＦＡ（１０.４ｍｇ、０.０１１ミリモル、７.７４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ７７２.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.７０分（方法１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−ｄ_４） δ＝５.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、３.５２−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.３４−３.０３（ｍ，１２Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１−２.４８（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０５−０.９２（ｍ，９Ｈ）、２.３９−０.８８（ｍ，２７Ｈ）。

実施例Ａ１
６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸の調製

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸の調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−ヒドロキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸（２.３５ｇ、５.１５ミリモル）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中、約４℃で窒素下にて冷却した溶液に、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ：３.８７ｇ、１０.２９ミリモル）を一度に添加した。懸濁液を迅速に攪拌し、橙色溶液を形成したが、すべてのＰＤＣが反応混合物に溶けると共に速やかに暗褐色に変色した。該反応物を氷浴中に保持し、８時間にわたってゆっくりと室温にまで加温させた。攪拌をその後４８時間続けた。ＰＤＣの反応混合物は見た目が鈍暗褐色であったが、ＰＰＴは観察されなかった。そのＤＭＦ中の粗反応溶液を激しく攪拌した酢酸エチル（４００ｍＬ）中に注ぎ、淡褐色固体のＰＰＴを生じさせた。該懸濁液を大径フィルターでのシリカゲルＨ型のショートベッド（約１”厚）の漏斗を通して濾過した。清澄な濾液を０.１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で、ついで水（３ ｘ ２００ｍＬ）で洗浄した。揮発性溶媒をすべて除去し、２.１ｇ（８８％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７７.２１（Ｍ＋Ｎａ）^＋、６.２分（方法９）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.７６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、３.０６−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，２Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.５９−１.２０（ｍ，１６Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸（２.１ｇ、４.６２ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ １.２９４ｍＬ、６.００ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.０９２ｍＬ、１２.０１ミリモル）を加え、清澄な溶液を形成した。混合物を室温で４０分間攪拌させ、それを窒素雰囲気下で１６時間にわたり１０２℃の油浴中に浸した。粗混合物を蒸発乾固させ、１００ｍＬのＤＣＭに再び溶かし、水で３回洗浄した。生成物をヘキサン中２０％酢酸エチルの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、表記生成物（１.９１ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４５２.３５（Ｍ＋Ｈ）^＋、５.５８分（方法１０）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.７６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６−４.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.９６−１.７７（ｍ，５Ｈ）、１.７６−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.６４−１.４２（ｍ，１０Ｈ）、１.４２−１.２９（ｍ，４Ｈ）、１.２３−１.１５（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，６Ｈ）。

工程３：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−アミニウムクロリド

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−イソシアナート−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（２.１ｇ、４.６５ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（７ｍＬ）を室温で５分間にわたって添加した。清澄溶液を１０分間攪拌し、わずかに混濁した混合液を形成させた。攪拌を合計６時間続け、該反応混合物は２層混合物に変化した。すべての揮発性溶媒を高真空下で除去した。乾燥した粗物質をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、シリカゲルＨ型のショートベッド（約１”厚）を通して注ぎ、ヘキサン中２０％酢酸エチル（５００ｍＬ）で、つづいてＤＣＭ：酢酸エチルの２：１混合液（０.５Ｌ）で洗浄した。濃縮した後、淡色ガムを得た。該物質を高真空下で乾燥させ、１.５５ｇ（収率７２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４２６.４０ Ｍ＋、４.１１分（方法１１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８.２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、４.８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.６２−２.１７（ｍ，４Ｈ）、２.１６−１.７８（ｍ，５Ｈ）、１.７７−１.３１（ｍ，１７Ｈ）、１.３０−１.１６（ｍ，５Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）。

工程４：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−アミニウムクロリド（４６２ｍｇ、１.０００ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。２相混合液を激しく攪拌し、ＤＣＭ層を分離し、それを別の炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６ｍＬ）で洗浄した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせたＤＣＭフラクションを最後にＤＩ水（５ｍＬ）で洗浄した。蒸発および乾燥させた後、粘性の半固体を単離した。この粗物質をさらに精製することなく次工程に用いた。

工程５：ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−イル）カルバメートの調製

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の遊離塩基、すなわち（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（３９４ｍｇ、０.９２６ミリモル）に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、２ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。０.５Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）および塩化アンモニウム半飽和溶液（４ｍＬ）で調製した混合液（８ｍＬ）を添加することで反応物を後処理した。有機残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ ｘ ３）中に抽出し、合わせた有機抽出液をＤＩ水（２５ｍＬ）で一回洗浄した。溶媒を蒸発させ、さらに精製することなく次工程に適する、所望の生成物（４５５ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ５４８.４５（Ｍ＋Ｎａ）^＋、５.８７分（方法１２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.７６−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６５−４.５９（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.２７（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.３０（ｍ，５Ｈ）、２.０６−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，５Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）、１.４５（ｓ，１６Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）。

工程６：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

表記化合物を、中間体１の工程６の調製について方法２に上記されるように、７２.３％の収率で調製した。

工程７：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（５１７ｍｇ、０.７８６ミリモル）、ジイソプロピル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（３６４ｍｇ、０.９２８ミリモル）、炭酸ナトリウム水和物（２９２ｍｇ、２.３５８ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７.２ｍｇ、０.０２４ミリモル）の窒素下での混合物に、ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、極めて淡い黄色の懸濁液を形成させた。混合物を−７８℃に冷却し、吸引／パージ（Ｎ_２）のサイクルを３回繰り返した。反応混合液ｗｐ８５℃の油浴に浸し、そこで２時間浸し続けた。反応物を０.５Ｍ ＨＣｌおよび塩化アンモニウム半飽和溶液の１：１混合液（８ｍＬ）でクエンチした。有機残渣を酢酸エチル（３ ｘ ２５ｍＬ）中に抽出した。所望の生成物を方法１４を用いる分取ＨＰＬＣに付して単離し、表記化合物（１０１ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７７４.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、７.９分（方法１４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８７（ｂｒ．s、１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｄｔ，Ｊ＝１０.５、６.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２２（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.１４−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.５２（ｍ，７Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.４７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｍ，１２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.８２（ｓ，３Ｈ）。

工程８：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１５ｍｇ、０.０１９ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジオキサン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。Ｈ_２Ｏを滴下し、形成した固体を濾過で集め、所望の生成物を収率８８％で得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ６８８.６（Ｍ−Ｈ）⁻、２.７２分（方法５）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.５７−５.５２（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、２.６９（ｓ，２Ｈ）、２.６８−２.４８（ｍ，４Ｈ）、２.３３−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｄｄ，Ｊ＝１７.９、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７７−０.８１（ｍ，１９Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ２および実施例Ａ３
６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３ａ−（（２−（１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸および６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸の調製

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−アミニウムクロリド（１.０９ｇ、２.３５９ミリモル）および三リン酸カリウム（２.７ｇ、１２.７２ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）およびアセトニトリル（２４ｍＬ）中混合物を厚壁の再密閉可能な容器に入れた。該反応容器をその中身と一緒に窒素でフラッシュさせ、密封し、１３０℃で３６時間加温した。粗反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルＨ型の短床（約１”厚）を通して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して易流動性固体（１.１ｇ、定量）とし、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ ４５２.３５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.１２分（方法２１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.７７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４−２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.５５−２.３６（ｍ，３Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.５５−１.２４（ｍ，１６Ｈ）、１.１６−１.１０（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（３５３ｍｇ、０.７８１ミリモル）を、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３３８ｍｇ、０.８６０ミリモル）と、窒素下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合した。該溶液を窒素下−７８℃で攪拌した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０.５Ｍストック溶液（１.８７５ｍＬ、０.９３８ミリモル）を加え、該混合物を−７８℃で１時間攪拌した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（２３０ｍｇ、３５％）で溶出する）に付して精製した。ＭＳ：ｍ／ｅ ８４４.３／８４６.３（Ｍ＋Ｈ）^＋、６.４７分（方法１５）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ（鍵となる指紋シグナル） ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０−４.５７（ｍ，３Ｈ）、３.７１−３.６５（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.０８−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.７１−１.６５（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７４.８４（ｓ）、−７４.８５（ｓ）。

工程３：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（２２６ｍｇ、０.２６８ミリモル）をスズキカップリングを介してジイソプロピル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１２６ｍｇ、０.３２１ミリモル）と上記されるようにカップリングさせ、所望の生成物を７７ｍｇ（３０％）で得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ９６０.４５／９６２.４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４.４１分（方法１６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.１３（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，４Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，４Ｈ）、２.４４−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.３４（ｍ，１９Ｈ）、１.３０−１.２１（ｍ，１６Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｓ，３Ｈ）、０.８４（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.６６（s）。

類似するジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３ａ−（（２−（１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートを、工程２にて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドを用いて同様の方法にて調製し、まず中間体である（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３ａ−（（２−（１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートを調製し、ついでそれを上記されるスズキカップリング反応に持ち越した。
ＭＳ：ｍ／ｅ ９２５.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.８４分（方法１７）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.４８−７.３８（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、６.０Ｈｚ，４Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.６８（ｓ，４Ｈ）、１.６５−１.２９（ｍ，１３Ｈ）、１.２５（ｄｄ，Ｊ＝６.３、５.０Ｈｚ，１１Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、０.８４（ｓ，３Ｈ）。

工程４：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３ａ−（（２−（１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１５ｍｇ、０.０１６ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）でｐＨを約６にまで中和し、形成した固体を濾過で集めた。粗生成物を方法１４を用いる分取ＨＰＬＣに付して精製し、６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３ａ−（（２−（１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸を固体として収率４２％で得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ８４１.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.５２分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ７.５２−７.４３（ｍ，５Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、５.５６−５.５２（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ．，２Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.６３−２.５１（ｍ，５Ｈ）、２.１５（ｄｄ，Ｊ＝１７.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７８−０.９４（ｍ，１９Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.８７（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ −７５.３７（ｓ，３Ｆ）。

実施例Ａ３の工程４を同様にして実施した：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（３２ｍｇ、０.０３３ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いてｐＨを約６に中和し、形成した固体を濾過で集めた。粗生成物を方法１４を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸を固体として収率４７％で得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ８７６.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.５６分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、４.３４−４.１７（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，６Ｈ）、２.６２−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.４３−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｄｄ，Ｊ＝１７.９、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（quin、Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９−０.９４（ｍ，２０Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.８８（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ −７５.５５（ｓ，３Ｆ）。

実施例Ａ４
６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸の調製

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−クロロエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（３５７ｍｇ、０.７９０ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中、窒素下、−７８℃での溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.３２０ｍＬ、１.９ミリモル）を、つづいてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１.８９７ｍＬ、０.９４８ミリモル）の０.５Ｍストック溶液を加え、鈍色懸濁液を形成させた。
攪拌を−７８℃で６０分間続けた。反応物を０.５Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）および塩化アンモニウム半飽和溶液（４ｍＬ）の混合液（８ｍＬ）を添加することで後処理に付した。そのクエンチした混合物を室温で３０分間攪拌し、有機物質を酢酸エチル中に抽出した。粗混合物をヘキサン中酢酸エチルの混合液で溶出するシリカゲルカラムで分離し、所望の生成物（７３ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ６２０.３／６２２.３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.９３分（方法１８）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７４.８５。

工程２：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−クロロエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

予め乾燥させた（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−クロロエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（７３ｍｇ、０.１１８ミリモル）を、ジイソプロピル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（５５.４ｍｇ、０.１４１ミリモル）と、空気冷却器と嵌合し、三方活栓／バルーンを装着した、５０ｍＬのＲＢＦ中で混合した。この混合物に、炭酸ナトリウム水和物（４３.８ｍｇ、０.３５３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４.０８ｍｇ、３.５３マイクロモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を、つづいて水（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を完全に凍結するまでドライアイス浴中に速やかに浸した。標準的な吸引／パージのサイクルを４回繰り返した。窒素下で、該凍結固体を室温で溶融させ、極めて淡いレモン色の溶液を形成させた。該溶液が略均一になると、それを８５℃の油浴に浸した。反応物を８５℃に２時間維持させた。ＬＣＭＳ分析は、水およびメタノールの付加した形態の所望の生成物の存在を示した。その粗反応混合物を飽和塩化アンモニウム（４ｍＬ）および０.５Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）の混合液でクエンチし、アジリジンを開環してクロロエチルの形態とした。所望の生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１９ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７３６.５／７３８.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４.５３分（方法１９）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｄｑ，Ｊ＝１７.１、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２−４.５７（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.８６−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７−１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.８０−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.２８（ｍ，１８Ｈ）、１.２５（ｄｄ，Ｊ＝６.３、５.０Ｈｚ，１２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.８２（ｓ，３Ｈ）。

工程３：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−クロロエチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１８ｍｇ、０.０２４ミリモル）の、三フッ化ホウ素エチルエーテルのベンゼン中溶液（ＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ、２容量％、２ｍＬ）中の室温での溶液に、モルホリン（７５マイクロリットル、０.８５７ミリモル）を加え、混濁混合物を形成させた。混合物を８０℃で２時間保持した。反応物を塩化アンモニウムの０.５Ｎ ＨＣｌ中飽和溶液で希釈し、有機物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に３回抽出した。有機抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機材料を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（８.１ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７８７.６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.５５−５.４９（ｍ，１Ｈ）、５.１５−５.００（ｍ，２Ｈ）、４.７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７３（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，４Ｈ）、２.７０（ｓ，４Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，３Ｈ）、２.５６−２.３４（ｍ，６Ｈ）、２.１０（ｄｄ，Ｊ＝１７.９、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２−１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、１.６７−１.２８（ｍ，１４Ｈ）、１.２５（ｄｄ，Ｊ＝６.３、５.０Ｈｚ，１４Ｈ）、１.１５（ｍ，５Ｈ）、１.１０（ｍ，５Ｈ）、１.０７（ｍ，５Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.８２（ｓ，３Ｈ）。

工程４： To a 溶液 of ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（９ｍｇ、０.０１１ミリモル）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ、０.５００ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で３時間攪拌した。粗生成物を方法１４を用いる分取ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を固体として収率７４％で得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７０３.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.４２分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ５.９６（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｄｄ，Ｊ＝６.１、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、３.８０−３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.１５−３.０１（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.５８（ｍ，８Ｈ）、２.５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２２−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.０７（ｍ，１９Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）、１.１８（ｓ，４Ｈ）、１.０９（ｓ，６Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）。

鍵となる中間体：トリフレート１
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製：

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンの調製

圧力容器中、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（４.０ｇ、９.４ミリモル）、Ｋ_３ＰＯ_４（９.９７ｇ、４７.０ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）中懸濁液を窒素を流し、密封し、１３０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、シリカゲルの床を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、粗アジリジン（４.０ｇ、９４％）を固体として得、それを精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ ４５２.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６３分（方法４）。

工程２：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンの調製

（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（４.０ｇ、８.８５ミリモル）およびチオモルホリン １，１−ジオキシド（４.７９ｇ、３５.４ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、三フッ化ホウ素・エチルエーテル（トルエン（１００ｍＬ）中１ｍＬ、１０ｍＬ）を加え、黄色懸濁液を形成させた。混合物を２分間超音波処理に付し、ついで室温で５日間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム（１６０ｇ）に付して精製し、所望のケトン（２.９５ｇ、５７％）を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ５８７.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.３９分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.７４−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６２−４.５９（ｍ，１Ｈ）、３.１１−２.９９（ｍ，７Ｈ）、２.７２−２.３６（ｍ，Ｈ）、１.９８−０.８２（ｍ，２３Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，６Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）。

工程３：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（２.９５ｇ、５.０３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中、−７８℃での溶液中に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７.５４ｍＬ、７.５４ミリモル）を添加した。黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１.８９ｇ、５.２８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた赤色がかった反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ついで室温に加温し、室温で終夜（２０時間）攪拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム（１６０ｇ）に付して精製し、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート１）（２.７８ｇ、７７％）を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７１９.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６０分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６−４.７１（ｍ，１Ｈ）、４.６４−４.６１（ｍ，１Ｈ）、３.１３−３.０２（ｍ，７Ｈ）、２.８５−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.１７（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−０.８６（ｍ，２２Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７４.８４（ｓ，３Ｆ）。

鍵となる中間体：トリフレート２
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製：

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンの調製

圧力容器中、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（５.０ｇ、１１.０７ミリモル）、４−（メチルスルホニル）ピペリジン・塩酸塩（４.４２ｇ、２２.１４ミリモル）、ＮａＩ（１.６５９ｇ、１１.０７ミリモル）およびＫ３PＯ４（４.７０ｇ、２２.１４ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中懸濁液を窒素を流し、密封し、１２５℃で２４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の間に分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を４０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム（２４０ｇ）に付して精製し、所望のケトン（４.２６ｇ、６３％）を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ６１５.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.４０分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.６７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄｄ，Ｊ＝２.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７（ｄｄ，Ｊ＝１６.７、１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）、２.６１−２.３０（ｍ，７Ｈ）、２.１４−２.０２（ｍ，３Ｈ）、１.９８−１.７０（ｍ，９Ｈ）、１.６９−０.９４（ｍ，１６Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、０.９０（ｓ，３Ｈ）。

工程２：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オン（４.２６ｇ、６.９３ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中、−７８℃での溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１０.３９ｍＬ、１０.３９ミリモル）を添加した。得られた橙色スラリーを−７８℃で２０分間攪拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２.７２ｇ、７.６２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた橙色反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラム（２４０ｇ）に付して精製し、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート２）（３.５ｇ、６８％）を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７４７.４（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.８２分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.５６（ｄｄ，Ｊ＝６.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝２.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７−３.０７（ｍ，２Ｈ）、２.８８−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.５２−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.０７（ｍ，４Ｈ）、２.０３−０.８８（ｍ，２４Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７４.８５（ｓ，３Ｆ）。

Ｃ−３α−置換のシクロヘキサンカルボン酸化合物を調製する一般的操作：

工程１：シクロヘキセニルオキシトリメチルシランの調製
圧力容器中、アクリレート（１当量）、（ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）トリメチルシラン（１.１当量）のトルエン中溶液を窒素を流し、密封し、１５０℃で１−３日間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを精製することなく次工程に用いた。

工程２：ケトンの調製
工程１からの粗生成物（１当量）のＴＨＦ中溶液に、０.００５Ｎ ＨＣｌ（０.００５当量）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、つづいて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望のケトンを得た。

工程３：トリフレートの調製
工程２からのケトン（１当量）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−メタンスルホンアミド（１.１当量）のＴＨＦ中、−７８℃での溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１.３当量）を添加した。得られた黄色ないし橙色の溶液を−７８℃で２時間攪拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０−２５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望のトリフレートを得た。

工程４：ボロネートの調製
圧力容器中、工程３からのトリフレート（１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.１当量）、ＫＯＡｃ（２.５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ２付加物（０.０３当量）の１，４−ジオキサン中混合物を窒素を流し、密封し、７０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望のボロネートを得た。

工程５：スズキカップリング
トリフレート（１当量）、工程４からのボロネート（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３・Ｈ_２Ｏ（３当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０６当量）のジオキサンおよびＨ_２Ｏ（４：１）中混合物を窒素を流し、密封し、６５℃で２時間加熱し、色相を暗褐色へと変色させた。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配させた。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望のエステルを得た。

工程６：カルボン酸の調製
工程５からのエステルの１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨおよび１Ｎ ＮａＯＨ（２：１：１）中溶液を６０℃で１−２時間攪拌した。反応混合液を分取ＨＰＬＣに付して精製し、最終生成物を得た。

実施例Ａ５
１−シアノ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：エチル １−シアノ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程１に記載の操作に従い、エチル ２−シアノアクリレートを反応体として用い、１，４−ジオキサンを溶媒として還流させて調製した。粗物質を工程２にて直接用いた。

工程２：エチル １−シアノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程２に記載の操作に従い、エチル １−シアノ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応物として用い、油状物として収率９６％にて調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ １９６.１５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７５分（方法２０）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.３３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.５９−２.４４（ｍ，４Ｈ）、２.３６−２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程３：エチル １−シアノ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程３に記載の操作に従い、エチル １−シアノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを反応物として用い、油状物として収率６４％にて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８１（ｄｄｔ，Ｊ＝４.６、３.１、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.５８−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.６１（ｓ，３Ｆ）。

工程４：エチル １−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程４に記載の操作に従い、エチル １−シアノ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応物として用い、油状物として収率９７％にて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.５０−６.４６（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８−２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.２４−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.２、１０.８、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，１２Ｈ）。

工程５：エチル １−シアノ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程５に記載の操作に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびエチル １−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応物として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した（固体、収率６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ７４８.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９９分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.３５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８−５.２３（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３−３.０１（ｍ，８Ｈ）、２.８０−２.４６（ｍ，９Ｈ）、２.３３−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.０８−０.８２（ｍ，２２Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、１.０３−０.９２（ｍ，６Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

工程６：１−シアノ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作の工程６に記載の操作に従い、エチル １−シアノ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応物として用いて調製した。表記化合物をジアステレオマーの混合物（固体、収率８４％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７２０.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.８２分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.３５（ｓ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，１Ｈ）、３.２３−２.４０（ｍ，１３Ｈ）、２.２９−０.８１（ｍ，３４Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｓ，３Ｈ）、０.８８（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ６
１−シアノ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：メチル １−シアノ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程１に記載の操作に従い、メチル ２−シアノアクリレートを反応体として、および１，４−ジオキサンを溶媒として用い、９０℃で調製した。

工程２：メチル １−シアノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程２に記載の操作に従い、メチル １−シアノ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物質を油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.５９−２.４４（ｍ，４Ｈ）、２.３８−２.２６（ｍ，２Ｈ）。

工程３：メチル １−シアノ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程３に記載の操作に従い、メチル １−シアノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率５１％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８１（ｑｄ，Ｊ＝３.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９４−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.５９−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２２（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.６２（ｓ，３Ｆ）。

工程４：メチル １−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程４に記載の操作に従い、メチル １−シアノ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率６２％にて得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.５１−６.４６（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１、１０.８、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，１２Ｈ）

工程５：メチル １−シアノ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作の工程５に記載の操作に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル １−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、収率６１％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７６２.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.０１分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.３４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８−５.２２（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０−４.５７（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.１７−３.０６（ｍ，３Ｈ）、２.８７−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.４０（ｍ，１０Ｈ）、２.３３−０.７８（ｍ，２７Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、１.０１−０.９３（ｍ，６Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）。

工程６：１−シアノ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作の工程６に記載の操作に従い、メチル １−シアノ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、収率５０％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７４８.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９７分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３６（ｓ，１Ｈ）、５.２４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｓ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，１Ｈ）、３.３１−３.１３（ｍ，３Ｈ）、３.１２−２.８９（ｍ，６Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.４５（ｍ，５Ｈ）、２.３３−０.８５（ｍ，２９Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、１.０２−０.９４（ｍ，６Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.８７（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ７
１−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：メチル １−クロロ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程１に記載の操作に従い、メチル ２−クロロアクリレートを反応体として用いて調製した。

工程２：メチル １−クロロ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程２に記載の操作に従い、メチル １−クロロ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを用いて調製した。生成物を油状物として収率４６％にて単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ １９１.１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９５分（方法６）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.８０−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.５５−２.３９（ｍ，６Ｈ）。

工程３：メチル １−クロロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程３に記載の操作に従い、メチル １−クロロ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率４７％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７４−５.７０（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.０７−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.８３−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.２９（ｍ，３Ｈ）。

工程４：メチル １−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程４に記載の操作に従い、メチル １−クロロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率２８％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.４５−６.４１（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.００−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.５０−２.１０（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｓ，１２Ｈ）。

工程５：メチル １−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程５に記載の操作に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル １−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７４３.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.０１分（方法４）。

工程６：１−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作工程６に記載の操作に従い、メチル １−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、収率１０％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７２９.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９６分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.２８（ｓ．，１Ｈ）、５.２１（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、３.１６−０.６８（ｍ，４１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、１.００−０.９４（ｍ，６Ｈ）、０.８７（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ８
１−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１−工程４：実施例Ａ７に記載されている通りである。

工程５：メチル １−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程５に記載の方法に従って、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル １−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離し、それを精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ ７７１.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.０６分（方法４）。

工程６：１−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作工程６に記載の操作に従い、メチル １−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、収率７％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７５７.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９０分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３１（ｓ，１Ｈ）、５.２４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，１Ｈ）、３.３５−２.４０（ｍ，１４Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）、２.３２−０.８２（ｍ，２８Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｓ，６Ｈ）、０.９７−０.９５（ｍ，３Ｈ）、０.８８（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ９
１−フルオロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：メチル １−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程１に記載の操作に従い、メチル ２−フルオロアクリレートを反応体として用いて調製し、さらに精製することなく次工程に適用した。

工程２：メチル １−フルオロ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程２に記載の操作に従い、メチル １−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率３４％で単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ １７５.１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.０４分（方法６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.１５（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −１６８.０２（ｓ，１Ｆ）。

工程３：メチル １−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程３に記載の操作に従い、メチル １−フルオロ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率１６％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７４−５.７０（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.９４−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.１０（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.７７（ｓ，３Ｆ）、−１６３.８０（ｓ，１Ｆ）。

工程４：メチル １−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程４に記載の操作に従い、メチル １−クロロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.４８−６.４４（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.８１−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −１６１.９４（ｓ，１Ｆ）。

工程５：メチル １−フルオロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程５に記載の操作に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル １−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離し、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ ７５５.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９４分（方法４）。

工程６：１−フルオロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作工程６に記載の操作に従い、メチル １−クロロ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、収率２３％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７４１.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７７分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３０（ｓ，１Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，１Ｈ）、３.２４−２.７３（ｍ，６Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.６１−０.８０（ｍ，３６Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、１.００−０.９２（ｍ，６Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −１５７.２６−−１５８.４６（ｍ，１Ｆ）。

実施例Ａ１０
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：８−（（トリメチルシリル）オキシ）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンの調製

表記化合物を、一般的操作工程１に記載の操作に従い、３−メチレンジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを反応体として用いて調製した。

工程２：２−オキサスピロ［４.５］デカン−１，８−ジオン

表記化合物を、一般的操作工程２に記載の操作に従い、８−（（トリメチルシリル）オキシ）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンを反応体として用いて調製した。生成物を固体として収率４８％で単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ １６９.１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.４３分（方法６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.０、８.１、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６−２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.９１（ｍ，２Ｈ）。

工程３：１−オキソ−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

表記化合物を、一般的操作工程３に記載の操作に従い、２−オキサスピロ［４.５］デカン−１，８−ジオンを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率８３％で単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ３０１.１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.８１分（方法６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８０（ｄｔ，Ｊ＝５.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.３０（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.５７−２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.２７−２.１４（ｍ，３Ｈ）、２.０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、１０.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３.５、５.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.８３（ｓ，３Ｆ）。

工程４：８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンの調製

表記化合物を、一般的操作工程４に記載の操作に従い、メチル １−オキソ−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−８−イル トリフルオロメタンスルホネートを反応体として用いて調製した。生成物を固体として収率５２％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.５３（ｄｄ，Ｊ＝４.６、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.２３（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.１８−２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.１、１１.６、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２３（ｍ，１２Ｈ）。

工程５：８−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンの調製

表記化合物を、一般的操作工程５に記載の操作に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよび８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンを反応体として用い、８５℃で調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として単離し、さらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ ７２１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７２分（方法４）。

工程６：４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作工程６に記載の操作に従い、８−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、１３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７３９.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６４分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ５.３０（ｓ，１Ｈ）、５.１８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、３.６５−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.００（ｍ，８Ｈ）、２.７９−２.６４（ｍ，４Ｈ）、２.６０−２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.３７−０.８３（２９Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、０.９８−０.９４（ｍ，６Ｈ）、０.９０（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ１１
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１−工程４：実施例Ａ１０に記載されている通りである。

工程５：８−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンの調製

表記化合物を、一般的操作工程５に記載の操作に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよび８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマー（固体、収率５９％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７４９.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、４.１０分（方法７）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝２.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.５３（ｍ，３Ｈ）、２.５０−２.４０（ｍ，３Ｈ）、２.３３−０.９０（ｍ，３５Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、０.９８−０.９２（ｍ，６Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

工程６：４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作工程６に記載の操作に従い、８−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−オキサスピロ［４.５］デカ−７−エン−１−オンを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、収率５１％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７６７.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.３５分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３２（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、３.７８−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.４５（ｍ，６Ｈ）、２.２７−０.９２（ｍ，３５Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９０（ｍ，６Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ１２
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：エチル １−（ヒドロキシメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程１に記載の操作に従い、エチル ２−（ヒドロキシメチル）アクリレートを反応体として用いて調製した。

工程２
ａ：エチル １−（ヒドロキシメチル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの調製

表記化合物を、一般的操作工程２に記載の操作に従い、エチル １−（ヒドロキシメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を固体として収率３９％で単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ２０１.１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１.４０分（方法２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.２８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４−２.３３（ｍ，６Ｈ）、２.０８（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。

ｂ：（１−（エトキシカルボニル）−４−オキソシクロヘキシル）メチル ベンゾエートの調製

工程２ａからのエチル １−（ヒドロキシメチル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２００ｍｇ、１ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２４.４ｍｇ、０.２ミリモル）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、無水安息香酸（２４９ｍｇ、１.１ミリモル）を加えた。反応混合液を５０℃で３時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望の生成物（２８８ｍｇ、９５％）を油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ３０５.１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.７５分（方法６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８.０３−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１−２.３８（ｍ，６Ｈ）、１.９０−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。

工程３： Preparation of（１−（エトキシカルボニル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエート

表記化合物を、一般的操作工程３に記載の操作に従い、（１−（エトキシカルボニル）−４−オキソシクロヘキシル）メチル ベンゾエートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率８９％で単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ４３７.２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４.３０分（方法６）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８.０３−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、５.７９（ｔｄ，Ｊ＝３.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｑｄ，Ｊ＝７.２、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.９１−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.５８−２.２７（ｍ，４Ｈ）、１.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.８４（ｓ，３Ｆ）。

工程４：（１−（エトキシカルボニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエートの調製

表記化合物を、一般的操作工程４に記載の操作に従い、（１−（エトキシカルボニル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエートを反応体として用いて調製した。生成物を油状物として収率９０％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５６−６.５２（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.１７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１９（ｍ，３Ｈ）、２.０４−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，１２Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程５：（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエートの調製

表記化合物を、一般的操作工程５に記載の操作に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよび（１−（エトキシカルボニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエートを反応体として用いて８５℃で調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として得、それを精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ ８５７.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９７分（方法４）。

工程６：４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作工程６に記載の操作に従い、（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−１−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、１０％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７２５.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６１分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３０（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、３.１１−３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.７８−０.８３（ｍ，４１Ｈ）１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、０.９７−０.９０（ｍ，６Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ１３
１−（ヒドロキシメチル）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１−工程４：実施例Ａ１２に記載されている通りである。

工程５：（１−（エトキシカルボニル）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエートの調製

表記化合物を、一般的操作工程５に記載の操作に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよび（１−（エトキシカルボニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ８８５.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.８０分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、５.３５（ｓ，１Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.４９−４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.２１−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.７２−２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.５１−２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.２７−０.７８（ｍ，３３Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.９７−０.９０（ｍ，６Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）。

工程６：１−（ヒドロキシメチル）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、一般的操作工程６に記載の操作に従い、（１−（エトキシカルボニル）−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル ベンゾエートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物（固体、４７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７５３.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.３２分（方法４）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３１（ｓ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３−２.６６（ｍ，５Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.６２−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.２７−０.８２（ｍ，３３Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）、０.９７−０.９０（ｍ，６Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ１４
６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロピル）アミノ）メチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸の調製

工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルバルデヒドの調製

塩化オキサリル（４７.０ｍＬ、９４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ２中２Ｍ溶液に、ＤＭＳＯ（１３.７ｍＬ、１９２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を−１５℃で滴下した。５分後、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール（４.４３ｇ、１０.０１ミリモル）の、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合液中溶液を−１５℃で添加した。トリエチルアミン（５６ｍＬ）を１５分後に加え、攪拌をさらに１０分間続けた。反応混合液を室温に加温させた。水（１００ｍＬ）を添加することで反応体をクエンチさせ、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ２（７０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（３０ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を固体（３.３ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ ４６１.１５（Ｍ＋Ｎａ）^＋、２.９１分（方法２）。

工程２：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−ホルミル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製

表記化合物を、中間体１、工程５の調製についての方法１に記載の操作に従って、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルバルデヒドを出発物質として用いて調製した（収率７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ９.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８（ｄｄ，Ｊ＝６.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８９−４.５４（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｔｄ，Ｊ＝１１.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.００（ｍ，３Ｈ）、２.００−１.６４（ｍ，７Ｈ）、１.６０−１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.５３−１.１８（ｍ，１１Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）。

工程３：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−ホルミル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

表記化合物を、上記した実施例１、工程１の調製方法に従って、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−ホルミル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートを反応体として用いて調製した（収率８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ６８７.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４.１６分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ９.６８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，Ｊ＝６.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６−４.９７（ｍ，２Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，１Ｈ）、２.８９（ｔｄ，Ｊ＝１１.１、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，４Ｈ）、２.６１−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.０１（ｍ，３Ｈ）、１.９６−１.１８（ｍ，３３Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，４Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、０.８１（ｓ，３Ｈ）。

工程４：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロピル）アミノ）メチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレートの調製

工程３からのジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−ホルミル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０.１４６ミリモル）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、酢酸（０.０１７ｍＬ、０.２９１ミリモル）および４−（３−アミノプロピル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（５６.０ｍｇ、０.２９１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、ついで該混合物に三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、０.７２８ミリモル）を加え、２４時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ ｘ ７ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液で溶出するシリカゲルカラムで精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、表記化合物を白色固体（９０ｍｇ、収率７１.６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ８６３.９（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.０３分（方法２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８５（ｓ，１Ｈ）、５.５４−５.４３（ｍ，１Ｈ）、５.１４−４.９６（ｍ，２Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，１Ｈ）、３.１２−２.９０（ｍ，９Ｈ）、２.８３−２.６３（ｍ，７Ｈ）、２.６３−２.５０（ｍ，４Ｈ）、２.４２（ｔｄ，Ｊ＝１１.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.２９（ｍ，１７Ｈ）、１.２７−１.１８（ｍ，１６Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０９−１.００（ｍ，１０Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.８４−０.７５（ｍ，３Ｈ）。

工程５：ジイソプロピル ６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロピル）アミノ）メチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボキシレート（９０ｍｇ、０.１０４ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で１２時間攪拌した。粗生成物を方法１４を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロピル）アミノ）メチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸を白色固体（２ｍｇ、２.４６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７７９.５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.３１分（方法２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６.０２（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、３.１２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，５Ｈ）、３.０１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２.９１（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、２.７２−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.５７−２.４９（m ６Ｈ）、２.１７−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，５Ｈ）、１.６７（ｍ，８Ｈ）、１.５３−１.１７（ｍ，１２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.７８（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ１５
２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）酢酸の調製

工程１：メチル ２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、中間体１の工程６の調製について、メチル ２−（３−オキソシクロペンチル）アセテートを反応体として用いる、方法２に記載の操作に従って調製した（収率５０.１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.６６（ｑ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.２９−３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.９５−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４９−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２，２８（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６３（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.５３（ｓ，３Ｆ）。

工程２：メチル ２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、上記した工程２のメチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製方法に従って、メチル ２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エン−１−イル）アセテートを反応体として用いて調製した（収率６５.０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.４４（ｑ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２−３.６２（ｍ，３Ｈ）、３.２４−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０９（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，１２Ｈ）。

工程３：メチル ２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、上記した実施例１の工程１の調製方法に従って、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル ２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートを反応体として用い、ジアステレオマーの混合物として、収率５５.７％にて調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ ５３１.５（Ｍ−１６）^＋、２.６９分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.５４（ｓ，１Ｈ）、５.５０−５.４４（ｍ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.２７（ｍ，５Ｈ）、２.１６−１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.７９−１.１８（ｍ，２０Ｈ）、１.０９−１.０２（ｍ，１１Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）。

工程４：メチル ２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、上記の実施例１、工程２の方法に従い、メチル ２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として定量的収率にて単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７０９.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.１２６分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.６０−５.５２（ｍ，１Ｈ）、５.５０−５.４５（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７６−３.５９（ｍ，３Ｈ）、３.１７−２.９６（ｍ，１３Ｈ）、２.７６−２.５２（ｍ，４Ｈ）、２.５０−２.２７（ｍ，３Ｈ）、２.２２−１.９８（ｍ，３Ｈ）、１.９５−１.２１（ｍ，２０Ｈ）、１.１３−１.０１（ｍ，１１Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、０.８３（ｓ，３Ｈ）。

工程５：２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）酢酸を、上記の実施例４、工程３の調製方法に従い、メチル ２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートを反応体として用いて調製し、方法８の分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物をジアステレオマーの混合物として収率３％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ６９５.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.５４２分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ５.６８−５.５４（ｍ，１Ｈ）、５.５１−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.６４（ｓ，１Ｈ）、３.２２−３.００（ｍ，９Ｈ）、２.９８−２.６９（ｍ，５Ｈ）、２.６５−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８３（ｍ，９Ｈ）、１.７７−１.６８（ｍ，３Ｈ）、１.６６−１.２２（ｍ，１２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）、０.８７（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ１６
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸の調製

工程１：エチル ２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−２，４−ジエンカルボキシレートの調製

表記化合物を、中間体１、工程６の調製方法２に記載の操作に従い、エチル ２−メチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した（収率６２.７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.９３（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.０９（ｍ，２Ｈ）、２.８３−２.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.３７−１.２０（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.６３（ｓ，３Ｆ）。

工程２：エチル ２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートの調製

表記化合物を、８０−８１頁にて上記される工程２のメチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製方法に従い、エチル ２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−２，４−ジエンカルボキシレートを反応体として用いて調製した（収率５７.８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.６４（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８−４.１５（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.３８−１.２５（ｍ，１５Ｈ）。

工程３：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートの調製

表記化合物を、上記される実施例１、工程１の製造方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびエチル２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ ５５７.４（Ｍ−１６）^＋、２.４７分（方法２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.６５（ｓ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.２５−４.１６（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０９−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.３５（ｍ，１７Ｈ）、１.３５−１.１８（ｍ，９Ｈ）、１.１８−１.０４（ｍ，６Ｈ）、１.０２−１.００（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.８９（ｓ，３Ｈ）。

工程４：エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートの調製

表記化合物を、６−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）プロピル）アミノ）メチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２，２−ジカルボン酸（実施例Ａ１４）の調製について上記される方法に従って、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートを反応体として用いて調製した（定量的収率）。ＭＳ：ｍ／ｅ ７３５.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.４１分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.６５（ｓ，１Ｈ）、５.２８（ｄｄ，Ｊ＝６.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５−２.９７（ｍ，８Ｈ）、２.７３−２.５１（ｍ，４Ｈ）、２.５０−２.３８（ｍ，３Ｈ）、２.２２（ｑ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０６−１.１８（ｍ，２５Ｈ）、１.１１−１.０４（ｍ，６Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.９８−０.９５（ｍ，６Ｈ）、０.８８（ｓ，３Ｈ）。

工程５：４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸を、実施例４の調製について工程３にて上記される方法に従い、エチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートを反応体として用い、収率５.４６％にて調製した。粗製物を方法１４の分取ＨＰＬＣで精製し、表記化合物を収率８３％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７０７.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.５７３分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.７０（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.７８（ｂｒ．
ｓ．，１Ｈ）、４.６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２９−３.００（ｍ，９Ｈ）、２.９４−２.６３（ｍ，４Ｈ）、２.５３−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，６Ｈ）、２.０１−１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.６７−１.１７（ｍ，１５Ｈ）、１.０４−０.９６（ｍ，９Ｈ）、０.９１（ｓ，３Ｈ）。

中間体Ａ
（Ｒ）−エチル２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−カルボキシレートの調製

工程１：１−メチル−２，５，７−トリオキサビシクロ［２.２.２］オクタン−６−オンの調製
GelasおよびThiallier［Carbohydrate Research, 30（1973）21-34］の操作を用いて５−メチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３.２.１］オクタン−４−オンおよび１−メチル−２，５，７−トリオキサビシクロ［２.２.２］オクタン−６−オンの混合物を調製した。異性体の混合物のさらなる分離は、このガム状の混合物質を５６℃未満の浴温度で３５マイクロＨｇでの真空昇華に付すことで達成された。揮発性の高い対称構造を有する所望の［２.２.２］生成物は硬い固体（４３％）として凝集し、他の対称構造でない［３.２.１］異性体は容器中で粘性のガム状物質（４５％）のままであった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.８０−４.７７（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，４Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）。

工程２：エチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
金属ナトリウム（０.０５ｇ、２.１７５ミリモル）を無水エタノール（１５ｍＬ）に溶かすことでナトリウムエトキシドの溶液を調製した。これに、工程１からの１−メチル−２，５，７−トリオキサビシクロ［２.２.２］オクタン−６−オン（１.２９ｇ、８.９５ミリモル）を加えて透明溶液を形成した。開環を室温で５時間進めた。酸性ダウエックス（Dowex）樹脂（５０Ｗ ８Ｘ−２００、使用されるナトリウム量に対してほぼ等価な量）を攪拌しながら添加することで反応を抑えた。混合物を濾過し、シロップ（２.１ｇ、８２％）に濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.３２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４９（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程３：エチル ２−メチル−５−オキソ−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレートの調製
窒素下、冷却した（−７８℃）ＤＣＭ溶媒（１０ｍＬ）に、塩化オキサリルの２Ｍストック溶液（６.０３ｍＬ、１２.０５ミリモル）を加え、つづいてジメチルスルホキシド（０.９２７ｍＬ、１３.０６ミリモル）をゆっくりと添加した。気体発生が止んだら、攪拌をさらに２０分間続け、雪のように白い懸濁液を形成した。粗エチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（工程２、１.９１ｇ、１０.０４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、カニューレを通して２分間にわたって冷却スワーン（Swern）溶液に移した。反応を−７８℃で３０分間進行させ、つづいてトリエチルアミン（３.３６ｍＬ、２４.１０ミリモル）をゆっくりと添加した。得られた淡い懸濁液を−７８℃でさらに３０分、ついで４℃（氷浴）で１５分間攪拌した。Ｒｘを炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、つづいてＤＣＭ（５ ｘ ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて油状物質（１.８１ｇ、９６％）とした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.４５−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.３３−４.２６（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程４：エチル ２−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−カルボキシレートの調製
エチル ２−メチル−５−オキソ−１，３−ジオキサン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１.８６０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、２.０４６ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０.３５６ｍＬ、２.０４６ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.３４４ｍＬ、２.０４６ミリモル）を添加し、赤色がかった懸濁液を形成した。該混合物を窒素下にあるドライアイス浴中で攪拌し、その浴温度を４時間にわたって−１５℃にまで上げた。粗反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して透明溶液を形成し、つづいてヘキサン（２０ｍＬ）を添加して淡い懸濁液を形成した。それをシリカゲル（Ｈ型）のショートベッド（約１／２”）を通して速やかに濾過し、ＤＣＭおよびヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合液で洗浄し、濾液を集め、真空下、周囲温度より低い温度（約１５−１７℃）で濃縮し、半固体を得た。冷蔵庫にて−２０℃で貯蔵する前に、さらに精製することなく次工程のための準備として簡単に乾燥だけを行った。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.９３（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７２.６１。

工程５：エチル ２−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−カルボキシレート（６８ｍｇ、０.２１２ミリモル）の粗試料（工程４）に、試薬：酢酸カリウム（５０.０ｍｇ、０.５１０ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６４.７ｍｇ、０.２５５ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（８.６７ｍｇ、１０.６２マイクロモル）を、最後にジオキサン（２ｍＬ）を添加した。反応容器を速やかに−７８℃に急冷し、窒素で４回パージした。凍結した混合物を加温して明橙色溶液とした。それを６０℃の油浴に１００分間浸した。フラスコを該油浴から取りだし、室温に冷却し、シリカゲルのショートベッドを通して濾過し、ＤＣＭおよびヘキサンの混合液（１：１）で洗浄した。揮発性溶媒を室温ですべて蒸発させ、その粗生成物は次工程にさらに精製することなく十分に純粋であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.０４（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１−４.２４（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，１２Ｈ）。

実施例Ａ１７
５−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−カルボン酸の調製

工程１：エチル ５−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−カルボキシレートの調製

表記化合物を、実施例１の調製に関する工程１に記載の方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびエチル ２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−カルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として収率１３.３％にて単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７４１.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７２分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.３５−６.３０（ｍ，１Ｈ）、５.３６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.４、７.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.１４−３.００（ｍ，１１Ｈ）、２.８０−２.４７（ｍ，２Ｈ）、２.１２−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）、１.５５−１.１９（ｍ，１１Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，１２Ｈ）、１.００−０.９４（ｍ，６Ｈ）、０.９２−０.８７（ｍ，３Ｈ）、０.８６−０.７８（ｍ，６Ｈ）。

工程２：５−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−カルボン酸を、実施例４の調製について工程３に記載の方法に従い、エチル ５−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）−２−メチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−カルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１３での分取ＨＰＬＣで精製し、表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率１７.８％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７１３.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.４１分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.４１−６.２７（ｍ，１Ｈ）、５.４１−５.２９（ｍ，１Ｈ）、４.７９−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６７−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｂｒ．ｓ．，１３Ｈ）、２.３９−１.８１（ｍ，１５Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.２（ｍ，１０Ｈ）、１.１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.０１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、０.９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

実施例Ａ１８
３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸の調製

工程１：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートの調製

表記化合物をＷＯ２０１２／００３４９７に記載の操作に従い、（±）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボキシレート（特記されない限り、ラセミフラグメント）を反応体として用い、収率３４.５％にて調製した。また、（±）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボキシレートをＷＯ２０１１／０７５５１５に記載の操作に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ ３０１.０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６８９分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８.１、７.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｄｑ，Ｊ＝７.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９（ｔｄ，Ｊ＝７.２、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.２０（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.２２（ｓ，３Ｆ）。

工程２：エチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートの調製

表記化合物を、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製について工程２に記載される方法に従い、（±）−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートを反応体として用いて定量的収率にて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.６７（ｑ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.８９−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｔｄ，Ｊ＝６.２、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３−１.１５（ｍ，１６Ｈ）。

工程３：エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートの調製

表記化合物を、実施例１の調製について工程１に記載される方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびエチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートを反応体として用いて調製した。表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率５４％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７２１.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９０１分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８１（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−４.０５（ｍ，３Ｈ）、３.１１−３.００（ｍ，７Ｈ）、２.９７−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.４３（ｍ，６Ｈ）、２.１７（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−２.０１（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.１８（ｍ，２０Ｈ）、１.１６−１.０１（ｍ，１１Ｈ）、０.９７（ｍ，３Ｈ）、０.８３（ｍ，３Ｈ）。

工程４：３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１３を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率４３.１％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ６９３.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６４９分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.８６（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，１Ｈ）、３.２０−３.０１（ｍ，８Ｈ）、３.００−２.８１（ｍ，３Ｈ）、２.７８−２.５６（ｍ，５Ｈ）、２.５１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４−１.７４（ｍ，１２Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.１９（ｍ，９Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.１２（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.０２（ｍ，２Ｈ）、１.０２−０.９９（ｍ，６Ｈ）、０.８０（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ１９およびＡ２０
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エン−１,２−ジカルボン酸、異性体１および異性体２の調製

工程１：ジメチル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エン−１,２−ジカルボキシレートの調製

表記化合物を、ＷＯ２０１２／００３４９７に記載の操作に従い、４−オキソ−シクロペンタン−トランス−１,２−ジカルボン酸ジメチルエステルを反応体として用い、収率７２.３％にて調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ ３０１.０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６８９分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７１（ｑ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，６Ｈ）、３.７３−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.９１（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.３（ｓ，３Ｆ）。

工程２：ジメチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−トランス−１,２−ジカルボキシレートの調製

表記化合物を、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製について工程２に記載の方法に従い、ジメチル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エン−トランス−１,２−ジカルボキシレートを反応体として用いて収率５６.８％にて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.３６（ｑ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，６Ｈ）、３.５９−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６−１.１５（ｍ，１２Ｈ）。

工程３：ジメチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エン−１,２−ジカルボキシレートの調製

表記化合物を、実施例１の調製について記載される方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびジメチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−トランス−１，２−ジカルボキシレートを反応体として用いて調製した。表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率７２.７％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７５３.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９６分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.５５（ｓ，１Ｈ）、５.５３−５.４９（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.０５−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.７０（ｍ，６Ｈ）、３.５７−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.１４−３.００（ｍ，８Ｈ）、２.９８−２.４１（ｍ，７Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.７１（ｍ，５Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.２９（ｍ，１３Ｈ）、１.１３−１.００（ｍ，１３Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.８７−０.８１（ｍ，３Ｈ）。

工程４：表記化合物を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、ジメチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エン−トランス−１，２−ジカルボキシレートを反応体として用いて調製した。異性体を方法１３での分取ＨＰＬＣにより精製し単離した。

実施例Ａ１９：異性体１：（収率２.２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ ７２５.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.５３４分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.７６−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２３−３.０４（ｍ，９Ｈ）、２.９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.９１−２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.００−１.７８（ｍ，７Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.３８（ｍ，１１Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，４Ｈ）、１.１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

実施例Ａ２０：異性体２：（収率５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ ７２５.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.５１７分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２） δ５.７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７２−３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.２５−２.９８（ｍ，１１Ｈ）、２.９１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２.６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１７−１.８６（ｍ，８Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６８−１.２４（ｍ，１４Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、１.１４−１.０７（ｍ，６Ｈ）、１.０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

実施例Ａ２１および実施例Ａ２２
３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エンカルボン酸および３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：エチル ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−２−エンカルボキシレートおよびエチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、ＷＯ２０１２／００３４９７に記載される操作に従い、エチル ３−オキソシクロペンタンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を２つの異性体の混合物として収率８４％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ２８９.０８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２０分（方法３）。エチル ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−２−エンカルボキシレート：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.７２（ｑ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.６７−３.５６（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.４３−２.１７（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.１８（ｍ，３Ｈ）。エチル ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エンカルボキシレート：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.６０（ｑ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.５７（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.３（ｓ，３Ｆ）（両方の構造物について）。

工程２：エチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エンカルボキシレートおよびエチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製について工程２に記載される方法に従い、エチル ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−２−エンカルボキシレートおよびエチル ３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を２つの異性体の混合物として収率６９.９％にて得た。エチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エンカルボキシレート：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.５３−６.３７（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.５５（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.１９（ｍ，１５Ｈ）。エチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エンカルボキシレート：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.５３−６.３４（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.１３（tt、Ｊ＝９.３、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１−２.６８（ｍ，４Ｈ）、１.３２−１.２４（ｍ，１５Ｈ）。

工程３：エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エンカルボキシレートおよびエチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、実施例１の調製について工程１に記載される方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート、ならびにエチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エンカルボキシレートおよびエチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エンカルボキシレートの混合物を反応体として用いて調製した。生成物を２つの異性体の混合物として収率７７％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７０９.６５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９６１分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７１−５.３２（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.７１−２.０８（ｍ，１９Ｈ）、２.００−１.７３（ｍ，４Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.１８（ｍ，１８Ｈ）、１.１４−１.０４（ｍ，１１Ｈ）、１.００−０.９５（ｍ，３Ｈ）、０.８９−０.８３（ｍ，３Ｈ）。

工程４：表記化合物を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エンカルボキシレートおよびエチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を方法１３での分取ＨＰＬＣで精製して単離し、２つの異性体の生成物を得た。

実施例Ａ２１：３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エンカルボン酸：（収率１.７％）、ＭＳ：ｍ／ｅ ６８１.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６３分（方法８）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７１−５.４４（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.１９−３.０１（ｍ，８Ｈ）、２.８８−２.４７（ｍ，７Ｈ）、２.２４−２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）、１.５０−１.２１（ｍ，１６Ｈ）、１.１６−１.０３（ｍ，１４Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）、０.９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

実施例Ａ２２：３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エンカルボン酸：（収率２.１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ６８１.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６５分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.６８−５.４４（ｍ，２Ｈ）、４.７８−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.６５−４.５７（ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｍ，８Ｈ）、２.９５−２.４２（ｍ，８Ｈ）、２.３０−１.７７（ｍ，３Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.２０（ｍ，１７Ｈ）、１.１７−１.０２（ｍ，１３Ｈ）、１.００−０.９７（ｍ，３Ｈ）、０.８７（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ２３および実施例Ａ２４
２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸および２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸の調製

工程１：エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートおよびエチル２，２−ジフルオロ−２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、ＷＯ２０１２／００３４９７に記載の操作に従い、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−オキソシクロペンチル）アセテート（以下に記載されるように調製）を反応体として用いて調製した。生成物を異性体の混合物として収率３６.６％にて得た。異性体１：エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテート：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７１−５.５５（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.６６−３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.３４（ｍ，３Ｈ）。異性体２：エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エン−１−イル）アセテート：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７２−５.５６（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、３.３２−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.６２（ｍ，４Ｈ）、１.４３−１.２６（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７１.６９−−７５.０４（ｍ，３Ｆ）、−１０８.５３−−１１４.８３（ｍ，２Ｆ）（両方の構造物について）。

クマダキ（Kumadaki）らの方法［Journal of Fluorine Chemistry 125（2004）509-515］を、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−オキソシクロペンチル）アセテートの調製に適合させた。厚壁の再密封可能な管に、シクロペンタ−２−エノン（１９０ｍｇ、２.３１４ミリモル）および２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、４.４３ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れ、つづいて銅触媒（約８００ｍｇ、BrewsterおよびGroeningの、Org. Synthesis Coll. Vol. II（1948）445-446に記載の方法に従って調製）を入れた。懸濁液に窒素を流し、７５℃で２時間加温した。室温に冷却した後、ＴＭＥＤＡ（０.４ｍＬ）を加え、該容器に窒素を流し、再び密封得し、７５℃でさらに１６時間加温した。クロロホルム（５ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、懸濁液を攪拌し、シリカゲルのショートベッド（Ｈ型、約１／２”厚）を通して濾過し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液で洗浄した。濾液を少しばかり真空（２５−３０ｍｍＨg）の室温で濃縮し、淡橙色物質を得た。この真空条件下で少量の未反応のシクロペンタ−２−エノンは容易に除去された。得られた物質をさらに精製することなく次工程に用いた（４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ２０７.１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.０６分（方法２０）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４.３７（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０−２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.１２−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ−１１０.９０−−１１１.９４（ｍ，１Ｆ）、−１１３.１６−−１１４.３９（ｍ，１Ｆ）。

工程２：エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートおよびエチル２，２−ジフルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製について工程２にて記載される方法に従い、エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートおよびエチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−３−エン−１−イル）アセテートの混合物を反応体として用いて調製した。生成物を異性体の混合物として収率３７％にて得た。異性体１：エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテート：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.３４（ｑ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.５０（dｄｄｄ，Ｊ＝１４.２、９.４、４.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.１３−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｔｄ，Ｊ＝７.２、０.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１２Ｈ）。異性体２：エチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）アセテート：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.４１（ｓ，１Ｈ）、４.４２−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.１５−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.４１（ｍ，４Ｈ）、１.４０−１.３３（ｍ，３Ｈ）、１.３１−１.２６（ｍ，１２Ｈ）。

工程３：エチル ２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）−２，２−ジフルオロアセテートおよびエチル２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）−２，２−ジフルオロアセテートの調製

表記化合物を、実施例１の調製について工程１に記載される方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート、ならびにエチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）アセテートおよびエチル ２，２−ジフルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）アセテートの混合物を反応体として用いて調製した。生成物を異性体の混合物として１００％収率で調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ ７５９.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.８６分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.５７−５.５１（ｍ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝４.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，１Ｈ）、４.４０−４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.１８−２.９０（ｍ，９Ｈ）、２.８１−２.３３（ｍ，９Ｈ）、２.１５−１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.３２（ｍ，１４Ｈ）、１.３０−１.１８（ｍ，３Ｈ）、１.１５−１.０２（ｍ，１１Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

工程４：表記化合物を、実施例４の調製について工程３にて記載される方法に従い、エチル ２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）−２，２−ジフルオロアセテートおよびエチル ２−（３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）−２，２−ジフルオロアセテートの混合物を反応体として用いて調製した。生成物を方法１３での分取ＨＰＬＣで精製して単離し、２つの異性体を得た。構造を仮に次のように割り当てた：

実施例Ａ２３：異性体１：（収率１３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ７３１.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７２分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.７４（ｓ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、３.３１−２.９６（ｍ，１１Ｈ）、２.９２−２.１７（ｍ，７Ｈ）、２.１１−１.８８（ｍ，６Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.２６（ｍ，１３Ｈ）、１.２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.１９（ｍ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，６Ｈ）、０.８２（ｓ，３Ｈ）、０.８５−０.７９（ｍ，３Ｈ）。

実施例Ａ２４：異性体２：（１０.４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ７３１.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７２分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.４３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、３.２６−２.５４（ｍ，１８Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、２.１４−１.８２（ｍ，９Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）、１.６８−１.４０（ｍ，１０Ｈ）、１.２３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，６Ｈ）、０.８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ２５
２−（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）酢酸の調製

工程１：エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、ＷＯ２０１２／００３４９７に記載される操作に従い、エチル ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテートを反応体として用いて収率８０.０％にて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８９−５.６２（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.０７（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.３４（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｔｄ，Ｊ＝７.１、２.６Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.８９７（ｓ，３Ｆ）。

工程２：エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製について工程２に記載される方法に従い、エチル ２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを反応体として用いて調製した（収率９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ２９５.２（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２８分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.５４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１−１.９９（ｍ，７Ｈ）、１.９３−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.３８−１.２２（ｍ，１５Ｈ）。

工程３：エチル ２−（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、実施例１の調製について工程１にて記載される方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびエチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として収率４２.７％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７３７.６５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９３９分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１−４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.１５−２.９６（ｍ，８Ｈ）、２.７７−２.５４（ｍ，４Ｈ）、２.５２−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.０８（ｍ，４Ｈ）、２.０３−１.７２（ｍ，７Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.６１−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.３９−１.１９（ｍ，１０Ｈ）、１.１２−１.０４（ｍ，７Ｈ）、１.０１−０.９７（ｍ，６Ｈ）、０.９６−０.９１（ｍ，３Ｈ）、０.８７（ｓ，３Ｈ）。

工程４：２−（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）酢酸を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、エチル ２−（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１５での分取ＨＰＬＣで精製し、表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率１９.９％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７０９.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６７９分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ５.３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，１Ｈ）、３.３０−３.１７（ｍ，８Ｈ）、３.１６−３.０７（ｍ，３Ｈ）、３.０２−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｔｄ，Ｊ＝１１.０、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５−２.００（ｍ，９Ｈ）、１.９０−１.８０（ｍ，４Ｈ）、１.７８（ｓ，３Ｈ）、１.７５−１.２３（ｍ，１５Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，１.５Ｈ）、１.０１（ｓ，１.５Ｈ）、１.００（ｓ，１.５Ｈ）、０.９７（ｓ，１.５Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ２６
（６Ｓ）−３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸の調製

工程１：３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸の調製

表記化合物を、実施例１の調製について工程２に記載の方法に従い、エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物を単一異性体として収率２９.９％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７２１.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.８７９分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８６−５.６９（ｍ，１Ｈ）、５.４８−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１６−２.９７（ｍ，９Ｈ）、２.９６−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.３９（ｍ，７Ｈ）、２.１６（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.７２（ｍ，５Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.３０（ｍ，１１Ｈ）、１.２９−１.２１（ｍ，５Ｈ）、１.１１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｓ，１.５Ｈ）、１.０６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，１.５Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.８３（ｓ，１.５Ｈ）、０.８２（ｓ，１.５Ｈ）。

工程２：３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸化合物を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１５での分取ＨＰＬＣで精製し、表記化合物を単一異性体（この異性体は実施例Ａ１８の調製にて得られる異性体の混合物中に見出すことができる）として得た。立体化学を恣意的に選定した。 ＭＳ：ｍ／ｅ ６９３.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６５分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.９４（ｓ，１Ｈ）、５.４８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、３.２７−３.００（ｍ，９Ｈ）、２.９７−２.８４（ｍ，３Ｈ）、２.８０−２.５８（ｍ，３Ｈ）、２.２８−２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.１０−１.８７（ｍ，６Ｈ）、１.８２−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６８−１.２５（ｍ，１３Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、１.１６（ｓ，３Ｈ）、１.１１−１.０７（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｓ，６Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.７６（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ２７および実施例Ａ２８
３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸（異性体１および異性体２）の調製

工程１：エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートの調製

表記化合物を、上記の実施例１の調製について工程１に記載される方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびエチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートを反応体として用いて収率８６.６％にて調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ ５４３.５（Ｍ−１６）^＋、２.８７分。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８４−５.７２（ｍ，１Ｈ）、５.４７−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、４.２４−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.０９−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.４０（ｍ，３Ｈ）、２.２６−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.３１（ｍ，９Ｈ）、１.２９−１.２２（ｍ，５Ｈ）、１.１７−１.０５（ｍ，４Ｈ）、１.０２（ｓ，６Ｈ）、０.９８−０.９３（ｍ，７Ｈ）、０.８２（ｍ，３Ｈ）。

工程２：エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートの調製

フレーム乾燥した７５ｍＬの厚壁の再密封式容器に、エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（０.４５３ｇ、０.８０９ミリモル）およびフレーム乾燥したリン酸カリウム（０.８５９ｇ、４.０５ミリモル）を入れ、つづいて１，２−ジクロロエタン（２４ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）を入れた。反応混合液に窒素を流し、密封し、１３０℃で３６時間加温した。粗反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルのショートベッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、極めて淡い橙色溶液を得、それを蒸発乾固させた。白色固体（０.３ｇ、０.５１２ミリモル、６３.３％）を得、そのまま用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ ５８６.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７９１分。

工程３：エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートの調製

表記化合物を、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９（５ｂＨ）−オンの調製について工程１に記載される方法に従い、４−（メチルスルホニル）ピペリジンおよびエチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（アジリジン−１−イル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として収率３３.２％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７４９.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７９４分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.８４−５.７５（ｍ，１Ｈ）、５.４９−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.１９−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８−２.７４（ｍ，７Ｈ）、２.６８−２.５１（ｍ，５Ｈ）、２.４５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，４Ｈ）、２.２２−２.１０（ｍ，３Ｈ）、２.０９−１.７４（ｍ，８Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.３０（ｍ，１２Ｈ）、１.２６（ｍ，６Ｈ）、１.０６（ｂｒ．
ｓ．，５.５Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）、０.９８−０.９２（ｍ，４.５Ｈ）、０.８５−０.７８（ｍ，３Ｈ）。

工程４：３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸（異性体１および異性体２）を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、エチル ３−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレートを反応体として調製した。粗製物を方法１５での分取ＨＰＬＣで精製し、２つの異性体を得た：

実施例Ａ２７：異性体１：（１６.３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ ７２１.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６１３分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ５.８２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.２６−３.１６（ｍ，４Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７（ｓ，３Ｈ）、２.９５−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４８−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.２６−１.９８（ｍ，９Ｈ）、１.９８−１.７４（ｍ，５Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.７１−１.３０（ｍ，１２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、１.１８−１.１３（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｓ，６Ｈ）、１.０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.８９（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ２８：異性体２：（１３.４％）、ＭＳ：ｍ／ｅ ７２１.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.６４９分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ５.８３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，１Ｈ）、３.２９−３.１７（ｍ，４Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.９４−２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.６８−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｄｑ，Ｊ＝６.６、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７−１.９７（ｍ，９Ｈ）、１.９４−１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.７８（ｓ，３Ｈ）、１.７４−１.２６（ｍ，１４Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｓ，６Ｈ）、１.０４−１.００（ｍ，４Ｈ）、０.８９（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ２９
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸の調製

工程１：メチル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートの調製

表記化合物を、中間体１の調製についての方法２の工程６に記載の操作に従い、メチル ４−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートおよびメチル ４−オキソシクロヘキサ−２−エンカルボキシレートを反応体として用いて収率５３.９％にて調製した。メチル ４−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートおよびメチル ４−オキソシクロヘキサ−２−エンカルボキシレートは、Tet. Lett. Vol. 53, issue 7, 819-821頁に記載の操作に従って調製された。ｍ／ｅ ２８７.０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.４３５分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.９６（ｄｔ，Ｊ＝６.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄｔ，Ｊ＝６.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.８１−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７３.５５（ｓ，３Ｆ）。

工程２：メチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートの調製

表記化合物を、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製について工程２に記載の方法に従い、メチル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートを反応体として用いて調製した（収率４６.６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.００（ｄｔ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄｔ，Ｊ＝５.３、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、２.４２−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，１２Ｈ）。

工程３：メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートの調製

表記化合物を、実施例１の調製について工程１に記載される方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートを反応体として用いて調製した（収率６０.８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ５２９.５（Ｍ−１６）^＋、２.８１６分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.９９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｄｄ，Ｊ＝６.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｔｄ，Ｊ＝１０.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.２０（ｍ，２２Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，６Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

工程４：メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートの調製

表記化合物を、実施例１の調製について工程２に記載の方法に従い、メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートを反応体として用いて調製した（収率３０.９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ７０７.７（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.２０分（方法２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.００（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０−５.２３（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.１１−２.９５（ｍ，９Ｈ）、２.６７−２.５０（ｍ，４Ｈ）、２.４７−２.３９（ｍ，３Ｈ）、２.３４−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.０１（ｍ，２２Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

工程５：４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１３での分取ＨＰＬＣで精製し、表記化合物を収率３４％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ６９３.５１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２分（方法２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.０８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、３.１９−２.８９（ｍ，１０Ｈ）、２.８３−２.６６（ｍ，３Ｈ）、２.４９−２.２７（ｍ，４Ｈ）、２.１６−１.０２（ｍ，２２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）、０.８９（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ３０
４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（フェニルスルホニル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸の調製

工程１：メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（フェニルスルホニル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートの調製

メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレート（２００ｍｇ、０.３６６ミリモル）および（ビニルスルホニル）ベンゼン（８０ｍｇ、０.４７６ミリモル）をトルエン（１ｍＬ）に溶かした。該溶液を９０℃で９時間加温した。粗製反応混合物をシリカゲルカラム（１２ｇ）に加え、溶出液として０−１０％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、表記化合物を白色固体（１００ｍｇ、０.１４ミリモルe、３８.２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７１４.５３（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.４６分（方法２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８.０３−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ，１Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７１（ｍ，３Ｈ）、３.４２−３.２４（ｍ，２Ｈ）、３.０３−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.８６−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.４０（ｍ，３Ｈ）、２.４０−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.６７−１.３８（ｍ，７Ｈ）、１.３７−１.１１（ｍ，１２Ｈ）、１.１０−１.０７（ｍ，３Ｈ）、１.０４−１.０１（ｍ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７−０.９４（ｍ，３Ｈ）、０.９２−０.８９（ｍ，３Ｈ）。

工程２：４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（フェニルスルホニル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、メチル ４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（フェニルスルホニル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１３での分取ＨＰＬＣで精製し、表記化合物を収率１１.３％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７００.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.８３８分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８.０５−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７−５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，１Ｈ）、３.３３（ｔｄ，Ｊ＝６.１、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.５３−２.２９（ｍ，６Ｈ）、２.２４−１.８５（ｍ，５Ｈ）、１.８４−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.１１（ｍ，１３Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，３Ｈ）、０.９１（ｓ，３Ｈ）。

実施例Ａ３１
１−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：メチル １−アセトアミド−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、中間体１の調製について方法２の工程にて記載される操作に従い、メチル １−アセトアミド−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。１−アセトアミド−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートは、Journal of Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1999, 3375-3379頁に記載の操作に従って調製した
（収率８４.０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ３４６.１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.２１３分（方法）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.２４（ｓ，１Ｈ）、５.６９（ｔｄ，Ｊ＝３.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２−３.５８（ｍ，３Ｈ）、２.８７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.４４（ｍ，２Ｈ）、２.４２−２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９４（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ −７４.０２（ｓ，３Ｆ）。

工程２：メチル １−アセトアミド−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、メチル ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３.３］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートの調製について工程２に記載される方法に従い、メチル １−アセトアミド−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した（収率４８.４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ ３２５.２５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.１２６分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）、３.８３−３.５９（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｄ，Ｊ＝１８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｄ，Ｊ＝１８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.８８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.１８（ｍ，１２Ｈ）。

工程３：メチル １−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、実施例１の調製について工程１に記載の方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル １−アセトアミド−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として収率６５.７％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７６６.８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７２分（方法３）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.８２（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２１−５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８−３.６８（ｍ，３Ｈ）、３.１４−２.９０（ｍ，７Ｈ）、２.７５−２.４２（ｍ，６Ｈ）、２.４０−２.１９（ｍ，３Ｈ）、２.１３−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.９５−１.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.３０（ｍ，７Ｈ）、１.２５（ｍ，１１Ｈ）、１.１０−１.０１（ｍ，６Ｈ）、０.９８−０.８７（ｍ，６Ｈ）、０.８７−０.８３（ｍ，３Ｈ）。

工程４：１−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、実施例４の調製について工程３に記載される方法に従い、メチル １−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１３での分取ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率４１.５％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７５２.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.５３分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.３８−６.０５（ｍ，１Ｈ）、５.２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、３.２６−２.９０（ｍ，９Ｈ）、２.８９−２.４９（ｍ，５Ｈ）、２.４６−２.２３（ｍ，３Ｈ）、２.２２−２.０６（ｍ，４Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.６３−１.１５（ｍ，１４Ｈ）、１.１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.０３−０.９７（ｍ，６Ｈ）、０.９４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０.８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

実施例Ａ３２
１−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の調製

工程１：メチル １−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートの調製

表記化合物を、実施例１の工程１に記載の調製方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート−２）およびメチル １−アセトアミド−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として収率５８.３％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７９４.６（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.７１８分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.７１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.２２（ｓ，１Ｈ）、４.７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２−２.７９（ｍ，４Ｈ）、２.７３−２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.５２−２.２２（ｍ，７Ｈ）、２.２０−２.０８（ｍ，５Ｈ）、２.０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.９８−１.７５（ｍ，７Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.６８−１.２０（ｍ，１５Ｈ）、１.１４−１.０４（ｍ，６Ｈ）、１.００−０.９１（ｍ，６Ｈ）、０.８６（ｓ，３Ｈ）。

工程２：１−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を、実施例４の工程３に記載される調製方法に従い、メチル １−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１３での分取ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率４１.９％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７８０.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.５７分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６.２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５.３６−５.２４（ｍ，１Ｈ）、５.２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.８５−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、３.３０−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，５Ｈ）、２.８１−２.５０（ｍ，５Ｈ）、２.４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.２７−２.０３（ｍ，１０Ｈ）、１.９８（ｍ，４Ｈ）、１.９２（ｍ，５Ｈ）、１.９１−１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.１９（ｍ，１２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、１.０８−０.９１（ｍ，９Ｈ）、０.８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

実施例Ａ３３
２−（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）酢酸の調製

工程１：エチル ２−（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテートの調製

表記化合物を、実施例１の工程１に記載の調製方法に従い、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル １−アセトアミド−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として調製した。表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率２９.３％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７６５.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３.０３分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５.３０（ｓ，１Ｈ）、５.２０−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.７０−２.５５（ｍ，３Ｈ）、２.５２−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.３２−０.９４（ｍ，４０Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｓ，３Ｈ）、０.９７−０.９１（ｍ，６Ｈ）、０.９６（ｓ，３Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）。

工程２：２−（４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）酢酸を、実施例４の工程３に記載の調製方法に従い、メチル １−アセトアミド−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，１１，１１ａ，１１ｂ，１２，１３，１３ａ，１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを反応体として用いて調製した。粗製物を方法１３での分取ＨＰＬＣで精製し、表記化合物をジアステレオマーの混合物として収率３９.４％にて得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ７３７.５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２.９２８分（方法８）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ５.３１（ｓ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，１Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０−２.６８（ｍ，５Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.５８−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−１.０２（ｍ，３７Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｓ，３Ｈ）、０.９８−０.９０（ｍ，６Ｈ）、０.８５（ｓ，３Ｈ）。

実施例の生物学的データ
・「μＭ」はマイクロモルを意味する；
・「ｍＬ」はミリリットルを意味する；
・「μｌ」はマイクロリットルを意味する；
・「ｍｇ」はミリグラムを意味する；
・「μｇ」はマイクログラムを意味する；

表１−２に報告される結果を得るのに用いる材料および実験操作を以下に記載する。
ＨＩＶ細胞培養アッセイ：
ＭＴ−２細胞および２９３Ｔ細胞をNIH AIDS Research and Reference Reagent Programより入手した。ＭＴ−２細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌのペニシリンおよび１００単位／ｍｌまでのストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地中で増殖させた。２９３Ｔ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地中で増殖させた。ＮＬ_４−３のプロウイルスＤＮＡクローンをNIH AIDS Research and Reference Reagent Programより入手した。ＮＬ_４−３からのｎｅｆ遺伝子の一部がレニーラ・ルシフェラーゼ（Renilla luciferase）遺伝子と置換されている組換えＮＬ_４−３ウイルスを対照ウイルスとして用いた。さらに、残りのＧａｇＰ３７３をＰ３７３Ｓに変換した。簡単に言えば、ＮＬ_４−３の改変されたプロウイルスクローンをトランスフェクトすることで組換えウイルスを調製した。トランスフェクションは、インビトロジェン（Invitrogen）（Carlabad, CA）社製のリポフェクトアミン・プラス（LipofectAMINE PLUS）を用い、その使用説明書に従って２９３Ｔ細胞で行った。ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして用い、ＭＴ−２細胞中のウイルス力価を測定した。デュアル・ルシフェラーゼ・キット（Dual Luciferase kit）（Promega社製）（Madison, WI）を用い、その製造業者のプロトコルを修飾しながら、ルシフェラーゼを定量した。受動的溶菌（Passive Lysis）希釈溶液を、再懸濁させたルシフェラーゼアッセイ試薬（Luciferase Assay Reagent）および再懸濁させたストップ・アンド・グロ・サブストレート（Stop & Glo Substrate）と２：１：１の割合で予め混合した。５０μＬの混合物をアッセイプレート上の吸引された各ウェルに添加し、バラック・トリラックス（Wallac TriLux）（Perkin-Elmer）でルシフェラーゼ活性を直ちに測定した。阻害剤の組換えウイルスに対する抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下、ＮＬＲｌｕｃ組換え体に４〜５日間感染させた細胞でのルシフェラーゼ活性を測定することで定量した。化合物のＥＣ_５０データを表１に示す。

結果

上記した記載は単なる例示であり、いかなる場合も本発明の範囲または基本原理を限定するものと理解されるべきではない。実際、本明細書に示される修飾の他に、上記される実施例および記載から種々の修飾が当業者に明らかとなるであろう。かかる修飾も添付した特許請求の範囲内にあるものとする。

Claims (5)

1. 

   

   からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. 抗ウイルス有効量の請求項１に記載の１または複数の化合物を、１または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
3. （ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；（ｂ）抗感染剤；（ｃ）免疫調節剤；および（ｄ）他のＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される、抗ウイルス有効量のＡＩＤＳ治療剤をさらに含む、ＨＩＶによる感染の治療に有用な請求項２に記載の医薬組成物。
4. 抗ウイルス有効量の請求項１に記載の化合物、および１または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物を治療するための請求項２に記載の医薬組成物。
5. 

   からなる群より選択される、中間化合物。