JP6155285B2 - Hiv成熟阻害活性のあるc−3シクロアルケニルトリテルペノイド - Google Patents
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Description
本非仮特許出願は2013年2月6日出願の米国非仮特許出願番号13/760726および2012年2月15日出願の米国仮特許出願番号61/599040の利益を主張する。
本発明は、HIVに対して有用な新規な化合物に、さらに具体的にはHIV成熟阻害剤として有用であるベツリン酸より誘導される化合物および他の構造的に関連する化合物に、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物に、ならびにその製造方法に関する。
式I:
式II:
式III:
式IV:
式中、
R1はイソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、独立して、−Hまたは−CH3であって、二重結合がある場合に、Eは不在であり;
Xは、C4−8シクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C4−9スピロシクロアルキル、C4−9スピロシクロアルケニル、C4−8オキサシクロアルキル、C4−8ジオキサシクロアルキル、C6−8オキサシクロアルケニル、C6−8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6−9オキサスピロシクロアルキルおよびC6−9オキサスピロシクロアルケニル環からなる群より選択され、ここでXはAで置換されており、Aは−H、−ハロ、−ヒドロキシル、−C1−6アルキル、−C1−6アルコキシ、−C1−6アルキル−Q、−アルキル置換のC1−6アルキル−Q、−CN、−CF2Q、−NR8R9、−COOR2および−CONR2R2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり;
Xはまた、
ここで、Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−OR2、−COOR3、−NR2R2、−SO2R7、−CONHSO2R3、および−CONHSO2NR2R2からなる群より選択され;
R2は、−H、−C1−6アルキル、−アルキル置換のC1−6アルキル、または−アリール置換のC1−6アルキルであり;
Yは、−COOR2、−C(O)NR2SO2R3、−C(O)NHSO2NR2R2、−NR2SO2R2、−SO2NR2R2、−C3−6シクロアルキル−COOR2、−C2−6アルケニル−COOR2、−C2−6アルキニル−COOR2、−C1−6アルキル−COOR2、−アルキル置換のC1−6アルキル、−COOR2、−CF2COOR2、−NHC(O)(CH2)n−COOR2(n=1〜6)、−SO2NR2C(O)R2、−テトラゾール、および−CONHOHからなる群より選択され;
Wは、不在、CH2またはCOであり;
R3は、−C1−6アルキルまたは−アルキル置換のC1−6アルキルであり;
R4は、−H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(OR3)2−C3−6シクロアルキル、−C1−6置換アルキル、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−Q1、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル−Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−COR6、−COCOR6、−SO2R7、−SO2NR2R2、
ここで、Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、−CF3、−OR2、−COOR2、−NR8R9、−CONR10R11、および−SO2R7からなる群より選択され;
R5は、−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル置換アルキル、−C1−6アルキル−NR8R9、−COR10、−COR6、−COCOR6、−SO2R7、および−SO2NR2R2からなる群より選択され;
ただし、R4またはR5の一方だけが、−COR6、−COCOR6,−SO2R7および−SO2NR2R2からなる群より選択され得;
あるいはWが不在であるか、またはCH2である場合、R4とR5は、隣接するNと一緒になって
R6は、−H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル置換のアルキル、−C3−6シクロアルキル、−C3−6置換のシクロアルキル−Q2、−C1−6アルキル−Q2、−C1−6アルキル置換アルキル−Q2、−C3−6シクロアルキル−Q2、アリール−Q2、−NR13R14、および−OR15からなる群より選択され;
ここで、Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−OR2、−COOR2、−NR8R9、−SO2R7、−CONHSO2R3、および−CONHSO2NR2R2からなる群より選択され;
R7は、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、−C3−6シクロアルキル、−CF3、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R8およびR9は、独立して、−H、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−C1−6アルキル−Q2、および−COOR3からなる群より選択されるか;または
R8およびR9はまた、独立して、
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって
R10およびR11は、独立して、−H、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、および−C3−6シクロアルキルからなる群より選択されるか、または
R10およびR11は、隣接するNと一緒になって、
R12は、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、−C3−6シクロアルキル、−COR7、−COONR22R23、−SOR7、および−SONR24R25からなる群より選択され;
R13およびR14は、独立して、−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−C1−6置換アルキル、−C1−6アルキル−Q3、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル−Q3、−C1−6置換アルキル−Q3、および
R13およびR14は、隣接するNと一緒になって、
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−NR20R21、−CONR2R2、−COOR2、−OR2、および−SO2R3からなる群より選択され;
R15は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−C1−6置換アルキル、−C1−6アルキル−Q3、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル−Q3、および−C1−6置換アルキル−Q3からなる群より選択され;
R16は、−H、−C1−6アルキル、−NR2R2、および−COOR3からなる群より選択され;
R17は、−H、−C1−6アルキル、−COOR3、およびアリールからなる群より選択され;
R18は、−COOR2、および−C1−6アルキル−COOR2からなる群より選択され;
R19は、−H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−Q4、−COR3、および−COOR3からなる群より選択され、ここでQ4は−NR2R2および−OR2の群より選択され;
R20およびR21は、独立して、−H、−C1−6アルキル、−置換C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル−OR2、および−COR3からなる群より選択されるか、または
R20およびR21は、隣接するNと一緒になって、
R22およびR23は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、および−C1−6シクロアルキルからなる群より選択されるか、または
R22およびR23は、隣接するNと一緒になって、
R24およびR25は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、−C1−6アルキル−Q5、−C1−6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、Q5はハロゲンおよびSO2R3からなる群より選択される;
ところの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
式Iの化合物
式中、
R1はイソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、独立して、−Hまたは−CH3であって、二重結合がある場合に、Eは不在であり;
Xは、C4−8シクロアルキル、C4−8シクロアルケニル、C4−9スピロシクロアルキル、C4−9スピロシクロアルケニル、C4−8オキサシクロアルキル、C4−8ジオキサシクロアルキル、C6−8オキサシクロアルケニル、C6−8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6−9オキサスピロシクロアルキルおよびC6−9オキサスピロシクロアルケニル環からなる群より選択され、ここでXはAで置換されており、Aは−H、−ハロ、−ヒドロキシル、−C1−6アルキル、−C1−6アルコキシ、−C1−6アルキル−Q、−アルキル置換のC1−6アルキル−Q、−CN、−CF2Q、−NR8R9、−COOR2および−CONR2R2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり;
Xはまた、
ここで、Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−OR2、−COOR3、−NR2R2、−SO2R7、−CONHSO2R3、および−CONHSO2NR2R2からなる群より選択され;
R2は、−H、−C1−6アルキル、−アルキル置換のC1−6アルキル、または−アリール置換のC1−6アルキルであり;
Yは、−COOR2、−C(O)NR2SO2R3、−C(O)NHSO2NR2R2、−NR2SO2R2、−SO2NR2R2、−C3−6シクロアルキル−COOR2、−C2−6アルケニル−COOR2、−C2−6アルキニル−COOR2、−C1−6アルキル−COOR2、−アルキル置換のC1−6アルキル、−COOR2、−CF2COOR2、−NHC(O)(CH2)n−COOR2(n=1〜6)、−SO2NR2C(O)R2、−テトラゾール、および−CONHOHからなる群より選択され;
Wは、不在、CH2またはCOであり;
R3は、−C1−6アルキルまたは−アルキル置換のC1−6アルキルであり;
R4は、−H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(OR3)2−C3−6シクロアルキル、−C1−6置換アルキル、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル−Q1、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル−Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−COR6、−COCOR6、−SO2R7、−SO2NR2R2、
ここで、Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、−CF3、−OR2、−COOR2、−NR8R9、−CONR10R11、および−SO2R7からなる群より選択され;
R5は、−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−C1−6アルキル置換アルキル、−C1−6アルキル−NR8R9、−COR10、−COR6、−COCOR6、−SO2R7、および−SO2NR2R2からなる群より選択され;
ただし、R4またはR5の一方だけが、−COR6、−COCOR6,−SO2R7および−SO2NR2R2からなる群より選択され得;
あるいはWが不在であるか、またはCH2である場合、R4とR5は、隣接するNと一緒になって
R6は、−H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル置換アルキル、−C3−6シクロアルキル、−C3−6置換シクロアルキル−Q2、−C1−6アルキル−Q2、−C1−6アルキル置換アルキル−Q2、−C3−6シクロアルキル−Q2、アリール−Q2、−NR13R14、および−OR15からなる群より選択され;
ここで、Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−OR2、−COOR2、−NR8R9、−SO2R7、−CONHSO2R3、および−CONHSO2NR2R2からなる群より選択され;
R7は、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、−C3−6シクロアルキル、−CF3、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R8およびR9は、独立して、−H、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−C1−6アルキル−Q2、および−COOR3からなる群より選択されるか;または
R8およびR9はまた、独立して、
R8およびR9は、隣接するNと一緒になって
R10およびR11は、独立して、−H、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、および−C3−6シクロアルキルからなる群より選択されるか、または
R10およびR11は、隣接するNと一緒になって、
R12は、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、−C3−6シクロアルキル、−COR7、−COONR22R23、−SOR7、および−SONR24R25からなる群より選択され;
R13およびR14は、独立して、−H、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−C1−6置換アルキル、−C1−6アルキル−Q3、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル−Q3、−C1−6置換アルキル−Q3、および
R13およびR14は、隣接するNと一緒になって、
Q3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−NR20R21、−CONR2R2、−COOR2、−OR2、および−SO2R3からなる群より選択され;
R15は、−C1−6アルキル、−C3−6シクロアルキル、−C1−6置換アルキル、−C1−6アルキル−Q3、−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル−Q3、および−C1−6置換アルキル−Q3からなる群より選択され;
R16は、−H、−C1−6アルキル、−NR2R2、および−COOR3からなる群より選択され;
R17は、−H、−C1−6アルキル、−COOR3、およびアリールからなる群より選択され;
R18は、−COOR2、および−C1−6アルキル−COOR2からなる群より選択され;
R19は、−H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−Q4、−COR3、および−COOR3からなる群より選択され、ここでQ4は−NR2R2および−OR2の群より選択され;
R20およびR21は、独立して、−H、−C1−6アルキル、−置換C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル−OR2、および−COR3からなる群より選択されるか、または
R20およびR21は、隣接するNと一緒になって、
R22およびR23は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、および−C1−6シクロアルキルからなる群より選択されるか、または
R22およびR23は、隣接するNと一緒になって、
R24およびR25は、独立して、H、−C1−6アルキル、−C1−6置換アルキル、−C1−6アルキル−Q5、−C1−6シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、Q5はハロゲンおよびSO2R3からなる群より選択される;
ところの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
以下に示される1または複数の略語は、その大部分が当業者に周知の従来より使用される略語であり、明細書(実施例を含む)の記載を通して使用されるものとする:
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
CDI=カルボニルジイミダゾール
prep.HPLC=分取高速液体クロマトグラフィー
rt=室温
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
THF=テトラヒドロフラン
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
min=分
h=時間
sat.=飽和
TEA=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
TFA=トリフルオロ酢酸
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
TLC=薄層クロマトグラフィー
Tf2NPh=(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジオキサン=1,4−ジオキサン
PG=保護基
atm=気圧
mol=モル
ミリモル=ミリモル
mg=ミリグラム
μg=マイクログラム
μl=マイクロリットル
μm=マイクロメートル
mm=ミリメートル
HOAc=酢酸
MeOH=メタノール
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMSCl=tert−ブチルジメチルシリルクロリド
RBF=丸底フラスコ
DI=脱イオン化
特に断りがなければ、溶媒および試薬は、商業的供給源より入手したものを直接使用し、反応は窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル60(0.040−0.063粒径;イ−・エム・サイエンス(EM Science)の供給)を用いて行った。1H NMRスペクトルは、ブルカー(Bruker)DRX−500Fに500MHzで(またはブルカーAVに400MHzで、ブルカーDPX−300Bまたはバリアン・ジェミニ(Varian Gemini)300に300MHzで記載されるように)記録した。化学シフトは、δTMS=0と比べて、δスケールでppmの値で報告された。次の内部基準値を以下の溶媒中での残りのプロトンについて使用した:CDCl3(δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)、酢酸−d4(Acetic Acid d 4 )(δH 11.6、2.07)、DMSOmixまたはDMSO−D6 CDCl3(δH 2.50および8.25)(比率75%:25%)およびDMSO−D6(δH 2.50)。標準的頭字語を用いて多重度パターンを記載した:s(一重項)、br.s(ブロードな一重項)、d(ニ重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、b(ブロード)、app(明瞭)。結合定数(J)はヘルツで表す。液体クロマトグラフィー(LC)のデータはすべて、電子噴射方式にてLC用のマイクロマス・プラットホームを用いて測定した質量分析(MS)データと一緒に、SPD−10AV UV−Vis検出装置を用いる島津LC−10AS液体クロマトグラフにて記録した。
方法1
開始%B=0、最終%B=100(2分間の勾配)、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10%アセトニトリル、0.1%TFA
溶媒B=10%水、90%アセトニトリル、0.1%TFA
カラム=フェノメネクス・ルナ(Phenomenex Luna)C18、3μm、2.0 x 30mm
方法2
開始%B=0、最終%B=100(2分間の勾配)、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、10% メタノール/0.1%TFA
溶媒B=10%水、90% メタノール/0.1%TFA
カラム=フェノメネクス・ルナ C18、3μm、2.0 x 30mm
方法3
開始%B=0、最終%B=100(2分間の勾配)、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=95%水、5%メタノール/10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%メタノール/10mM酢酸アンモニウム
カラム=フェノメネクス・ルナ C18、3μm、2.0 x 30mm
方法4:
開始%B=30、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10% MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90% MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=エックスブリッジ・フェニル(XBridge Phenyl) 2.1 x 50mm 2.5μm
方法5:
開始%B=30、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=1mL/分
波長=220
溶媒A=5%MeOH−95%H2O−10mM NH4OAc
溶媒B=95%MeOH−5%H2O−10mM NH4OAc
カラム=フェノメネクス・ルナ C18 2.0 x 30mm 3μm
方法6:
開始%B=0、最終%B=100、勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒対=MeOH:H2O:(0.1%TFA)
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=エックスブリッジ・フェニル 2.1 x 50mm 2.5μm
方法7:
開始%B=10、最終%B=100、勾配時間=3分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=5%MeOH−95%H2O−10mM NH4OAc
溶媒B=95%MeOH−5%H2O−10mM NH4OAc
カラム=フェノメネクス・ルナ C18 2.0 x 50mm 3μm
方法8:
開始%B=20、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=エックスブリッジ・フェニル 2.1 x 50mm 2.5μm
方法9:
開始%B=50、最終%B=100、勾配時間=6分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス・ルナ 2.0 x 50mm 3μm
方法10:
開始%B=30、最終%B=100、勾配時間=3分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm 3μm
方法11:
開始%B=0、最終%B=100、勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm3μm
方法12:
開始%B=40、最終%B=100、勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm 3μm
方法13:
開始%B=50、最終%B=100、勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm 3μm
方法14:
開始%B=75、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=1.0mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 30mm 3μm
方法15:
開始%B=50、最終%B=90、勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm 3μm
方法16:
開始%B=50、最終%B=100、勾配時間=3分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm 3μm
方法17:
開始%B=25、最終%B=100、勾配時間=2分
流速=1.0mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 30mm 3μm
方法18:
開始%B=50、最終%B=100、勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 30mm 3μm
方法19:
開始%B=50、最終%B=100、勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm 3μm
方法20:
開始%B=0、最終%B=80、勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm 3μm
方法21:
開始%B=0、最終%B=100、勾配時間=3分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeOH−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=フェノメネクス−C18 2.0 x 50mm 3μm
方法1
開始%B=25、最終%B=100(10分間の勾配)、100%Bで保持
流速=25mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=エックス−ブリッジ・フェニル(X-bridge Phenyl) 19 x 100mm 5μm
方法2
開始%B=25、最終%B=100(12分間の勾配)、100%Bで保持
流速=25mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=エックス−ブリッジ・フェニル 19 x 100mm 5μm
方法3
開始%B=30、最終%B=100(12分間の勾配)、100%Bで保持
流速=25mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=エックス−ブリッジ・フェニル 19 x 100mm 5μm
方法4
開始%B=15、最終%B=100(20分間の勾配)、100%Bで保持
流速=40mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=ウォーターズ・サンファイヤー(Waters Sunfire) 30 x 100mm 5μm
方法5
開始%B=15、最終%B=100(15分間の勾配)、100%Bで保持
流速=40mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=ウォーターズ・サンファイヤー 30 x 100mm 5μm
方法6
開始%B=20、最終%B=80(20分間の勾配)
流速=40mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=ウォーターズ・サンファイヤー 30 x 100mm 5μm
方法7
開始%B=20、最終%B=75(25分間の勾配)
流速=40mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=ウォーターズ・サンファイヤー 30 x 100mm 5μm
方法8
開始%B=25、最終%B=90(15分間の勾配)
流速=40mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=ウォーターズ・サンファイヤー 30 x 100mm 5μm
方法9
開始%B=25、最終%B=80(20分間の勾配)
流速=40mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=ウォーターズ・サンファイヤー 30 x 100mm 5μm
方法10
開始%B=20、最終%B=100(15分間の勾配)
流速=40mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=ウォーターズ・サンファイヤー 30 x 100mm 5μm
方法11
開始%B=10、最終%B=85(12分間の勾配)
流速=40mL/分
溶媒A=10%ACN−90%H2O−0.1%TFA
溶媒B=90%ACN−10%H2O−0.1%TFA
カラム=ウォーターズ・サンファイヤー 30 x 100mm 5μm
方法12
開始%B=40、最終%B=100(12分間の勾配)、100%Bで保持
流速=25mL/分
溶媒A=5%MeOH−95%H2O−10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B=95%MeOH−5%H2O−10 mM 酢酸アンモニウム
カラム=エックス−ブリッジ・フェニル 19 x 100mm 5μm
方法13:
開始%B=10、最終%B=100、勾配時間=10分
流速=25mL/分
波長=220
溶媒A=5%MeCN−95%H2O−10mM NH4OAc
溶媒B=95%MeCN−5%H2O−10mM NH4OAc
カラム=エックスブリッジOBD分取用シールド(Shield)RP−18 19 x 100mm 5μm
方法14:
開始%B=10、最終%B=100、勾配時間=10分
開始% B=10、最終%B=100、勾配時間=10分
流速=25mL/分
波長=220
溶媒A=5%MeCN−95%H2O−10mM NH4OAc
溶媒B=95%MeCN−5%H2O−10mM NH4OAc
カラム=エックスブリッジ分取C18 19 x 100mm 5μm
方法15:
開始%B=10、最終%B=100、勾配時間=10分
流速=40mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeCN−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeCN−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=ウォーターズ−サンファイアー(WATERS-Sunfire) 30 x 100mm S5
方法16:
開始%B=10、最終%B=90、勾配時間=15分
流速=40mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeCN−90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B=90%MeCN−10%H2O(0.1%TFA)
カラム=ウォーターズ−サンファイアー 30 x 100mm S5
キラルSFC方法1
カラム:キラルセル(ChiralCel)OJ−H、30 x 250mm、5μm
移動相:10%EtOH(w/15mM NH3)/90%CO2
圧力:120バール
温度:35℃
流速:70mL/分
UV:205nm
注入:0.5mL(6.5分の間隔で用意されている;1mLのCH3Cl:EtOH(9:1)当たり約10mg)
画分収集:ピーク1:14.25分−15.50分
ピーク2:15.70分−17.80分
キラルSFC方法2
カラム:キラルセルOJ−H、30 x 250mm、5μm
移動相:30%MeOH/70%CO2
圧力:100バール
温度:35℃
流速:70mL/分
UV:210nm
注入:0.4mL(7.70分の間隔で配置;MeOH1mLに付き約500mg)
画分収集:ピーク1:4.45分−5.65分
ピーク2:5.90分−9.40分
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)−3a−アミノ−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル・トリフルオロメタンスルホネートの調製
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)−3a−アミノ−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製
表記化合物を、出発物質としてベツリン酸を用い、工程1、方法1に上記されるのと同じ条件を用いて調製した。
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) δ=5.53(s,1H)、5.14−5.03(m,2H)、2.95(s,2H)、2.77(s,4H)、1.27(d,J=6.3Hz,6H)、1.26(d,J=6.3Hz,6H)。注記:試料中には少量の不純物も混ざっており、そのスペクトルの芳香族の領域で確認できた。該生成物を不純物が存在するままで反応経路の次の工程に使用した。
異性体2(主生成物):1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) δ=6.81(s,1H)、3.68(s,3H)、3.05(dq,J=17.6、8.7Hz,1H)、2.66(s,2H)、2.53−2.46(m,2H)、2.41−2.32(m,2H)、1.28−1.26(m,12H)。(注記:過剰なビス(ビナコラト)ジボロンも、1.29−1.26ppmで多重項のシグナルで示されるが、後の工程で除去される)。
6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボン酸・HClの調製
s.,3H)、1.06(s,3H)、0.97(s,3H)、0.83(s,3H)、1.76−0.80(m,20H)。
および
ジイソプロピル 6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9(5bH,11aH,13bH)−イリデン)スピロ[3.3]ヘプタン−2,2−ジカルボキシレートの調製
この2つの化合物を超臨界流体クロマトグラフィーに付して分離し、2種の位置異性生成物:ジイソプロピル 6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボキシレート(6.6mg、0.0079ミリモル、収率10.7%)およびジイソプロピル 6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9(5bH,11aH,13bH)−イリデン)スピロ[3.3]ヘプタン−2,2−ジカルボキシレート(9.1mg、0.0109ミリモル、収率14.7%)を得た。ジイソプロピル 6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボキシレートでは、LCMS:m/e 835.7(M+H)+、2.24分(方法1)。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) δ=5.87(s,1H)、5.54−5.49(m,1H)、5.13−5.01(m,2H)、4.72(s,1H)、4.60(s,1H)、3.12−2.99(m,9H)、2.75−2.43(m,12H)、2.10(dd,J=17.9、6.5Hz,1H)、1.69(s,3H)、1.25(t,J=6.1Hz,12H)、1.15(s,3H)、1.07(s,6H)、0.97(s,3H)、0.82(s,3H)、2.02−0.77(m,20H)。
6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,6,7,7a,8,11b,12,13,13a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9(5bH,11aH,13bH)−イリデン)スピロ[3.3]ヘプタン−2,2−ジカルボン酸・HClの調製
6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸・HClの調製
LCMS:m/e 560.47(M+H)+、2.46分(方法2)。ジアステレオマーの混合物:1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) δ=6.00(s,0.45H、副生成物のジアステレオマー)、5.84(s,0.55H、主生成物のジアステレオマー)、5.54(td,J=6.1、2.2Hz,1H)、4.75(d,J=2.0Hz,1H)、4.62(dd,J=2.3、1.3Hz,1H)、3.71(m,3H)、3.13−2.99(m,1H)、2.70−2.31(m,7H)、2.18−1.84(m,4H)、1.72(s,3H)、1.18(d,J=3.5Hz,3H)、1.10−1.08(m,6H)、0.99(s,3H)、0.85(s,3H)、1.68−0.83(m,19H)。
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
6−((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−1−イソプロピル−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2,2−ジカルボン酸・TFAの調製
6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−カルボキシ−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボン酸の調製
以下の操作は、J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8001-8006に記載の方法を修飾したものである。ジイソプロピル 6−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボキシレート(0.095g、0.229ミリモル)含有の丸底フラスコに、ビス(ピナコラト)ジボロロン(dibororon)(0.064g、0.252ミリモル)、フェノーレート、K+(0.045g、0.344ミリモル)、トリフェニルホスフィン(3.61mg、0.014ミリモル)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.83mg、6.88マイクロモル)を添加した。該混合物をトルエン(2mL)で希釈し、窒素を流し、ついで50℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、TLCはすべての出発物質が消費されたことを示した。該混合物に、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)−ベンジル 5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−9−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−3a−カルボキシレート(0.149g、0.220ミリモル)、リン酸カリウム(0.146g、0.688ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(5.62mg、6.88マイクロモル)を加えた。混合物をDMF(2.000mL)で希釈し、窒素を流し、ついで80℃に加熱した。該混合物をさらに90時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ついでDCMおよびMeOHに溶かし、シリカゲルおよびセライトのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%勾配の酢酸エチルおよび12gシリカゲルカラムを用いる)に付して精製した。精製した主生成物の単離体は生成物の混合物を含有し、そこでそれをさらにフラッシュクロマトグラフィー(ゆっくりとしたヘキサン中0−5、5−5、5−10%勾配の酢酸エチルおよび12gシリカゲルカラム)に付して精製した。予期される生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、ジイソプロピル 6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((ベンジルオキシ)カルボニル)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボキシレート(0.053g、0.047ミリモル(純度70%に基づく)、収率20.4%)を無色泡沫体として得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) δ=7.40−7.30(m,5H)、5.86(s,1H)、5.51(dd,J=6.4、1.8Hz,1H)、5.19−5.02(m,4H)、4.73(d,J=1.5Hz,1H)、4.60(s,1H)、3.08−2.98(m,1H)、2.73−2.66(m,4H)、2.62−2.54(m,2H)、1.69(s,3H)、2.53−0.74(m,49H)。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エン−1,1−ジカルボン酸・TFAの調製
4−((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−1−イソプロピル−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
(R)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAおよび(S)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−モルホリノエチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
(R)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
(S)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
s.,1H)、5.21−5.17(m,1H)、5.16(s,2H)、4.75(d,J=1.9Hz,1H)、4.62(s,1H)、2.65−2.52(m,2H)、2.39−2.32(m,2H)、2.22−2.15(m,2H)、2.10−1.96(m,3H)、1.71(s,3H)、1.09(s,3H)、0.98(s,6H)、0.91(s,3H)、0.88(s,3H)、1.82−0.83(m,23H)。
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−アミノ−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・HClの調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
(R)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
(S)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸・TFAの調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)−N−(メチルスルホニル)シクロヘキサ−3−エンカルボキサミド・TFAの調製
6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボン酸の調製
6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−3a−((2−(1,1,1−トリフルオロ−N−フェニルメチルスルホンアミド)エチル)アミノ)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボン酸および6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロメチルスルホンアミド)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボン酸の調製
MS:m/e 925.5(M+H)+、2.84分(方法17)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.48−7.38(m,3H)、7.37−7.28(m,1H)、5.87(s,1H)、5.52(dd,J=6.4、1.9Hz,1H)、5.14−5.01(m,2H)、4.71(d,J=1.8Hz,1H)、4.60(d,J=1.3Hz,1H)、3.89(br.s.,2H)、2.70(s,3H)、2.59(d,J=2.5Hz,2H)、2.54(dd,J=12.5、6.0Hz,4H)、2.15−2.06(m,1H)、1.96−1.70(m,4H)、1.68(s,4H)、1.65−1.29(m,13H)、1.25(dd,J=6.3、5.0Hz,11H)、1.15(s,3H)、1.07(s,3H)、1.06(s,3H)、0.93(s,3H)、0.84(s,3H)。
6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−モルホリノエチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボン酸の調製
攪拌を−78℃で60分間続けた。反応物を0.5M HCl(4mL)および塩化アンモニウム半飽和溶液(4mL)の混合液(8mL)を添加することで後処理に付した。そのクエンチした混合物を室温で30分間攪拌し、有機物質を酢酸エチル中に抽出した。粗混合物をヘキサン中酢酸エチルの混合液で溶出するシリカゲルカラムで分離し、所望の生成物(73mg、15%)を得た。MS:m/e 620.3/622.3(M+H)+、3.93分(方法18)。19F NMR(376MHz,クロロホルム−d) δ −74.85。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製:
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製:
圧力容器中、アクリレート(1当量)、(ブタ−1,3−ジエン−2−イルオキシ)トリメチルシラン(1.1当量)のトルエン中溶液を窒素を流し、密封し、150℃で1−3日間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを精製することなく次工程に用いた。
工程1からの粗生成物(1当量)のTHF中溶液に、0.005N HCl(0.005当量)を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液で、つづいて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、0−50%EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望のケトンを得た。
工程2からのケトン(1当量)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)−メタンスルホンアミド(1.1当量)のTHF中、−78℃での溶液に、KHMDS(THF中1M)(1.3当量)を添加した。得られた黄色ないし橙色の溶液を−78℃で2時間攪拌した。反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチさせた。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0−25 %EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望のトリフレートを得た。
圧力容器中、工程3からのトリフレート(1当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1当量)、KOAc(2.5当量)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.03当量)の1,4−ジオキサン中混合物を窒素を流し、密封し、70℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0−25%EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望のボロネートを得た。
トリフレート(1当量)、工程4からのボロネート(1当量)、Na2CO3・H2O(3当量)およびPd(Ph3P)4(0.06当量)のジオキサンおよびH2O(4:1)中混合物を窒素を流し、密封し、65℃で2時間加熱し、色相を暗褐色へと変色させた。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oの間で分配させた。分離した水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、30−80%EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムに付して精製し、所望のエステルを得た。
工程5からのエステルの1,4−ジオキサン、MeOHおよび1N NaOH(2:1:1)中溶液を60℃で1−2時間攪拌した。反応混合液を分取HPLCに付して精製し、最終生成物を得た。
1−シアノ−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
1−シアノ−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
1−クロロ−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
1−クロロ−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
1−フルオロ−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
1−(2−ヒドロキシエチル)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
1−(2−ヒドロキシエチル)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
1−(ヒドロキシメチル)−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
6−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−(((3−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)メチル)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−5−エン−2,2−ジカルボン酸の調製
2−(3−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロペンタ−3−エン−1−イル)酢酸の調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)−2−メチルシクロヘキサ−1,3−ジエンカルボン酸の調製
s.,1H)、4.65(br.s.,1H)、3.29−3.00(m,9H)、2.94−2.63(m,4H)、2.53−2.42(m,2H)、2.35−2.24(m,2H)、2.22(s,3H)、2.15−2.01(m,6H)、2.01−1.81(m,4H)、1.72(m,3H)、1.67−1.17(m,15H)、1.04−0.96(m,9H)、0.91(s,3H)。
(R)−エチル2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4H−1,3−ジオキシン−2−カルボキシレートの調製
GelasおよびThiallier[Carbohydrate Research, 30(1973)21-34]の操作を用いて5−メチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−4−オンおよび1−メチル−2,5,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン−6−オンの混合物を調製した。異性体の混合物のさらなる分離は、このガム状の混合物質を56℃未満の浴温度で35マイクロHgでの真空昇華に付すことで達成された。揮発性の高い対称構造を有する所望の[2.2.2]生成物は硬い固体(43%)として凝集し、他の対称構造でない[3.2.1]異性体は容器中で粘性のガム状物質(45%)のままであった。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 4.80−4.77(m,1H)、4.14(d,J=1.5Hz,4H)、1.57(s,3H)。
金属ナトリウム(0.05g、2.175ミリモル)を無水エタノール(15mL)に溶かすことでナトリウムエトキシドの溶液を調製した。これに、工程1からの1−メチル−2,5,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン−6−オン(1.29g、8.95ミリモル)を加えて透明溶液を形成した。開環を室温で5時間進めた。酸性ダウエックス(Dowex)樹脂(50W 8X−200、使用されるナトリウム量に対してほぼ等価な量)を攪拌しながら添加することで反応を抑えた。混合物を濾過し、シロップ(2.1g、82%)に濃縮した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 4.32(q,J=7.1Hz,2H)、3.99−3.89(m,1H)、3.57−3.49(m,2H)、1.54(s,3H)、1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
窒素下、冷却した(−78℃)DCM溶媒(10mL)に、塩化オキサリルの2Mストック溶液(6.03mL、12.05ミリモル)を加え、つづいてジメチルスルホキシド(0.927mL、13.06ミリモル)をゆっくりと添加した。気体発生が止んだら、攪拌をさらに20分間続け、雪のように白い懸濁液を形成した。粗エチル 5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート(工程2、1.91g、10.04ミリモル)のDCM(5mL)中溶液を、カニューレを通して2分間にわたって冷却スワーン(Swern)溶液に移した。反応を−78℃で30分間進行させ、つづいてトリエチルアミン(3.36mL、24.10ミリモル)をゆっくりと添加した。得られた淡い懸濁液を−78℃でさらに30分、ついで4℃(氷浴)で15分間攪拌した。Rxを炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20mL)でクエンチさせ、つづいてDCM(5 x 25mL)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて油状物質(1.81g、96%)とした。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 4.45−4.37(m,2H)、4.31(q,J=7.3Hz,2H)、4.33−4.26(m,2H)、1.58(s,3H)、1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
エチル 2−メチル−5−オキソ−1,3−ジオキサン−2−カルボキシレート(350mg、1.860ミリモル)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(250mg、2.046ミリモル)のDCM(4mL)中の冷却(−78℃)溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.356mL、2.046ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.344mL、2.046ミリモル)を添加し、赤色がかった懸濁液を形成した。該混合物を窒素下にあるドライアイス浴中で攪拌し、その浴温度を4時間にわたって−15℃にまで上げた。粗反応混合物をDCM(20mL)で希釈して透明溶液を形成し、つづいてヘキサン(20mL)を添加して淡い懸濁液を形成した。それをシリカゲル(H型)のショートベッド(約1/2”)を通して速やかに濾過し、DCMおよびヘキサンの1:1(v/v)混合液で洗浄し、濾液を集め、真空下、周囲温度より低い温度(約15−17℃)で濃縮し、半固体を得た。冷蔵庫にて−20℃で貯蔵する前に、さらに精製することなく次工程のための準備として簡単に乾燥だけを行った。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 6.93(t,J=1.6Hz,1H)、4.56(dd,J=15.1、1.5Hz,1H)、4.35(dd,J=14.9、1.9Hz,1H)、4.30(q,J=7.2Hz,2H)、1.68(s,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,クロロホルム−d) δ −72.61。
5−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)−2−メチル−4H−1,3−ジオキシン−2−カルボン酸の調製
3−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸の調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロペンタ−3−エン−1,2−ジカルボン酸、異性体1および異性体2の調製
3−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロペンタ−2−エンカルボン酸および3−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロペンタ−3−エンカルボン酸の調製
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 5.71−5.44(m,2H)、4.73(s,1H)、4.62(s,1H)、3.67(br.s.,1H)、3.19−3.01(m,8H)、2.88−2.47(m,7H)、2.24−2.06(m,3H)、1.72(s,3H)、1.50−1.21(m,16H)、1.16−1.03(m,14H)、0.99(s,3H)、0.90(br.s.,3H)。
2−(3−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロペンタ−2−エン−1−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸および2−(3−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロペンタ−3−エン−1−イル)−2,2−ジフルオロ酢酸の調製
2−(4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)酢酸の調製
(6S)−3−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸の調製
3−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸(異性体1および異性体2)の調製
s.,5.5H)、1.02(s,3H)、0.98−0.92(m,4.5H)、0.85−0.78(m,3H)。
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−1,3−ジエンカルボン酸の調製
4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(フェニルスルホニル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−1,3−ジエンカルボン酸の調製
1−アセトアミド−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−3a−((2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
(収率84.0%)。MS:m/e 346.1(M+H)+、2.213分(方法)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 6.24(s,1H)、5.69(td,J=3.3、1.4Hz,1H)、3.82−3.58(m,3H)、2.87−2.67(m,1H)、2.61−2.44(m,2H)、2.42−2.33(m,2H)、2.19−2.07(m,1H)、2.01−1.94(m,3H)。19F NMR(376MHz,クロロホルム−d) δ −74.02(s,3F)。
1−アセトアミド−4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の調製
2−(4−((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)−5a,5b,8,8,11a−ペンタメチル−3a−((2−(4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b−オクタデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]クリセン−9−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)酢酸の調製
・「μM」はマイクロモルを意味する;
・「mL」はミリリットルを意味する;
・「μl」はマイクロリットルを意味する;
・「mg」はミリグラムを意味する;
・「μg」はマイクログラムを意味する;
HIV細胞培養アッセイ:
MT−2細胞および293T細胞をNIH AIDS Research and Reference Reagent Programより入手した。MT−2細胞を、10%熱不活化ウシ胎児血清、100μg/mlのペニシリンおよび100単位/mlまでのストレプトマイシンを補足したRPMI培地中で増殖させた。293T細胞を、10%熱不活化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンGおよび100μg/mlのストレプトマイシンを補足したRPMI培地中で増殖させた。NL4−3のプロウイルスDNAクローンをNIH AIDS Research and Reference Reagent Programより入手した。NL4−3からのnef遺伝子の一部がレニーラ・ルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子と置換されている組換えNL4−3ウイルスを対照ウイルスとして用いた。さらに、残りのGagP373をP373Sに変換した。簡単に言えば、NL4−3の改変されたプロウイルスクローンをトランスフェクトすることで組換えウイルスを調製した。トランスフェクションは、インビトロジェン(Invitrogen)(Carlabad, CA)社製のリポフェクトアミン・プラス(LipofectAMINE PLUS)を用い、その使用説明書に従って293T細胞で行った。ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして用い、MT−2細胞中のウイルス力価を測定した。デュアル・ルシフェラーゼ・キット(Dual Luciferase kit)(Promega社製)(Madison, WI)を用い、その製造業者のプロトコルを修飾しながら、ルシフェラーゼを定量した。受動的溶菌(Passive Lysis)希釈溶液を、再懸濁させたルシフェラーゼアッセイ試薬(Luciferase Assay Reagent)および再懸濁させたストップ・アンド・グロ・サブストレート(Stop & Glo Substrate)と2:1:1の割合で予め混合した。50μLの混合物をアッセイプレート上の吸引された各ウェルに添加し、バラック・トリラックス(Wallac TriLux)(Perkin-Elmer)でルシフェラーゼ活性を直ちに測定した。阻害剤の組換えウイルスに対する抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下、NLRluc組換え体に4〜5日間感染させた細胞でのルシフェラーゼ活性を測定することで定量した。化合物のEC50データを表1に示す。
Claims (5)
- 抗ウイルス有効量の請求項1に記載の1または複数の化合物を、1または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
- (a)AIDS抗ウイルス剤;(b)抗感染剤;(c)免疫調節剤;および(d)他のHIV侵入阻害剤からなる群より選択される、抗ウイルス有効量のAIDS治療剤をさらに含む、HIVによる感染の治療に有用な請求項2に記載の医薬組成物。
- 抗ウイルス有効量の請求項1に記載の化合物、および1または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、HIVウイルスに感染した哺乳動物を治療するための請求項2に記載の医薬組成物。
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