EA024361B1 - C-3 циклоалкенил тритерпеноиды, ингибирующие созревание вич - Google Patents

C-3 циклоалкенил тритерпеноиды, ингибирующие созревание вич Download PDF

Info

Publication number
EA024361B1
EA024361B1 EA201491531A EA201491531A EA024361B1 EA 024361 B1 EA024361 B1 EA 024361B1 EA 201491531 A EA201491531 A EA 201491531A EA 201491531 A EA201491531 A EA 201491531A EA 024361 B1 EA024361 B1 EA 024361B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
mmol
chrysene
mixture
prop
Prior art date
Application number
EA201491531A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491531A1 (ru
Inventor
Джейкоб Свидорски
Николас А. Минвелл
Алисия Регуейро-Рен
Син-Юэнь Сит
Цзи Чэнь
Янь Чэнь
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48946098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024361(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201491531A1 publication Critical patent/EA201491531A1/ru
Publication of EA024361B1 publication Critical patent/EA024361B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описаны соединения, имеющие лекарственную и биологическую активность, их фармацевтические композиции и способы их применения. В частности, предусмотрены С-3 циклоалкенил тритерпеноиды, которые обладают уникальной противовирусной активностью в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, представленные соединениями формул I, II, III и IVФормула IФормула IIФормула IIIФормула IVгде X может представлять собой Сциклоалкил, Сциклоалкенил, Сспироциклоалкил, Сспироциклоалкенил, Соксациклоалкил, Сдиоксациклоалкил, Cоксациклоалкенил, Cдиоксациклоалкенил, Сциклодиалкенил, Cоксациклодиалкенил, Cоксаспироциклоалкил и Cоксаспироциклоалкенил. Указанные соединения полезны для лечения ВИЧ и СПИД.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, используемым против ВИЧ, и, в частности, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые используют в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к способам их получения.
Уровень техники
ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека-1), инфекция остается одной из главных медицинских проблем, по подсчетам, в конце 2010 г. в мире инфицировано 45-50 млн человек. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека) резко возросло. В 2005 г. было зарегистрировано около 5 млн новых случаев инфицирования, и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. Существующие лекарственные препараты для лечения ВИЧ включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ОТ) или одобренные комбинации в одной таблетке: зидовудин (или ΑΖΤ, или ΚοίτονίΓ®), диданозин (или УМех®), ставудин (или ΖογιΙ®), ламивудин (или 3ТС или Ερίνίτ®), зальцитабин (или ΌΌΟ, или Ηίνίά®), абакавира сукцинат (или Ζία^η®), тенофовира дизопроксилфумарат (или Унеаб®), эмтрицитабин (или РТС - Ешйтуа®), СотЪМг® (содержит ЗТС плюс ΑΖΤ), Ττίζίνίτ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Ερζίαοιη® (содержит абакавир и ламивудин), Тгиуаба® (содержит Уиеаб® и ЕиНпуа®): ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин (или Уиатипе®), делавирдин (или КеδοτίρΐοΓ®) и эфавиренц (или δυδίίνα®), Αίπρία® (Тгиуаба® + δυδίίνα®) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеаз или одобренные препараты: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Ка1е!га® (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Кеуаΐаζ®), типранавир (ΑρΙίνυδ®) и кобицистат, и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (ЕеШгекк®), и ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (Т-20) (Р^еоп®) и маравирок (§екеп1гу®).
Каждый из этих лекарственных препаратов может только временно сдерживать репликацию вируса, если используется в одиночку. Тем не менее, при использовании в комбинации эти лекарственные препараты оказывают значительное влияние на виремию и течение заболевания. Действительно, недавно было документировано значительное снижение смертности среди больных СПИДом как результат широкого применения комбинированной терапии. Тем не менее, несмотря на эти впечатляющие результаты, от 30 до 50% пациентов могут в конечном итоге не получить результат от терапии комбинированными препаратами. Недостаточная активность лекарственных препаратов, непереносимость пациентами, ограниченное проникновение в ткани и специфичные для конкретных лекарств ограничения в конкретных типах клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут быть фосфорилированы в покоящихся клетках), могут быть причиной неполной супрессии чувствительных вирусов. Кроме того, высокий уровень репликации и быстрый оборот ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций/высокой мутагенностью приводят к появлению вариантов, устойчивых к лекарственным препаратам, и неэффективному лечению, когда используют не оптимальные концентрации лекарственных препаратов. Таким образом, для предоставления большего числа вариантов лечения необходимы новые анти-ВИЧ агенты, характеризующиеся различными паттернами устойчивости и подходящими фармакокинетическими характеристиками, а также благоприятным профилем безопасности. Двумя примерами новых классов антиВИЧ агентов, которые продолжают изучаться рядом исследователей, являются улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов проникновения ВИЧ.
Ингибиторы прикрепления ВИЧ представляют собой подкласс противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином др120 ВИЧ и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком др120 и рецептором СЭ4 клетки-хозяина. Таким образом, они предотвращают прикрепление ВИЧ к СЭ4 Т-клеткам человека и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены в целях получения соединений с максимальной полезностью и эффективностью как противовирусных агентов. В частности, в И8 7354924 и И8 7745625 приведены примеры ингибиторов прикрепления ВИЧ.
Еще один новый класс соединений для лечения ВИЧ называется ингибиторами созревания ВИЧ. Созревание представляет собой последнюю стадию из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, в которой ВИЧ становится инфекционным в результате расщепления белка дад протеазами ВИЧ, которое в конечном итоге приводит к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют надлежащей сборке и созреванию капсида ВИЧ, образованию защитной внешней оболочки или выходу из клеток человека. Вместо этого продуцируются неинфекционные вирусы, что делает невозможным последующие циклы ВИЧ инфекции.
Уже было показано, что некоторые производные бетулиновой кислоты обладают высокой антиВИЧ активностью как ингибиторы созревания ВИЧ. Например, И8 7365221 раскрывает моноацилированные производные бетулина и дигидробетулина и их применение в качестве анти-ВИЧ агентов. Как обсуждается в ссылке '221, в результате этерификации бетулиновой кислоты (1) некоторыми замещен- 1 024361 ными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутариловые и 3',3'-диметилсукциниловые группы, получаются производные, обладающие повышенной активностью (КакЬтгаба, Υ., е! а1., 1. Меб. СЬет. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированные производные бетулиновой кислоты и дигидробетулиновой кислоты, являющиеся сильнодействующими анти-ВИЧ агентами, также описаны в патенте США № 5679828. В результате этерификации гидроксила у 3 атома углерода в молекуле бетулина янтарной кислотой получается соединение, обладающее ингибирующей активностью по отношению к ВИЧ-1 (Роктоу8кн, А.О., е! а1., Оок. Ναιιείιηνί Тзейт Упшок Вю1екЬпо1. Уес1от, КоЬзоуо, Ки881а. Кйт1уа ν ЬИегезакЬ ^оюЬгуодо Ра/уЩуа. 9:485-491 (2001)).
Другие ссылки по применению соединений, полученных из бетулиновой кислоты, для лечения ВИЧ инфекции включают υ3 2005/0239748 и υ3 2008/0207573, а также ДОО 2006/053255, ДОО 2009/100532 и ДОО 2011/007230.
Одно из соединений ингибиторов созревания ВИЧ, находящееся в разработке, было идентифицировано как бевиримат, или РА-457, и имеет химическую формулу С36Н56О6 и название в соответствии с ШРАС 3в-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-овая кислота.
В настоящем документе также приведена ссылка на заявки, поданные Вт181о1-Муег8 ЗсцнЬЬ и озаглавленные Модифицированные С-3 производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ υ33Ν 13/151706, поданная 2 июня 2011 г. (ИЗ 2012-0142707), и С-28 амиды модифицированных С-3 производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ υ33Ν 13/151722, поданная 2 июня 2011 г. (ИЗ 2012-0142653). В настоящем документе также приведена ссылка на заявку, озаглавленную С-28 амиды С-3 модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ υ33Ν 13/359680, поданную 27 января 2012 г. Кроме того, приведена ссылка на заявку, озаглавленную С-17 и С-3 модифицированные тритерпеноиды, ингибирующие созревание ВИЧ υ33Ν 13/359727, поданную 27 января 2012 г.
В настоящее время в данной области существует потребность в новых соединениях, которые могут использоваться как ингибиторы созревания ВИЧ, а также в фармацевтических композициях, содержащих эти соединения.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предусмотрены соединения, соответствующие формулам I и IV, приведенным ниже, в том числе их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические препараты и их применение для лечения пациентов, страдающих от вируса, такого как ВИЧ, или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ. Соединения, соответствующие формулам Ι-ΐν, представляют собой эффективные противовирусные агенты, в особенности, как ингибиторы ВИЧ. Они могут использоваться для лечения ВИЧ и СПИД.
Один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединению, в том числе к его фармацевтически приемлемым солям, которое выбирают из группы соединение формулы I
и соединение формулы IV
- 2 024361
где Κι представляет собой изопропенил или изопропил;
и Е независимо представляют собой -Н или -СН3 и Е отсутствует, если присутствует двойная связь;
X выбирают из группы С4-8 циклоалкил, С4-8 циклоалкенил, С4-9 спироциклоалкил, С4-9 спироциклоалкенил, С4-8 оксациклоалкил, С4-8 диоксациклоалкил, С6-8 оксациклоалкенил, С6-8 диоксациклоалкенил, С6 циклодиалкенил, С6 оксациклодиалкенил, С6-9 оксаспироциклоалкил и С6-9 оксаспироциклоалкенил, где X замещен А, где А представляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из -Н, -галогена, -гидроксила, -С1-6 алкила, -С1-6 алкокси, -С1-6 алкил-р, -алкилзамещенного С1-6алкил-Р, -СЫ, -СР2Р, -ΝΚ8Κ9, -СООК2 и -СОЫК2К2,
X может быть также выбран из группы
где Р выбирают из группы арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -ОК2, -СООК3, -ΝΚ2Κ2, -ЗО2К7, -СОЫНЗО2К3 и -СОЫНЗО2ЫК2К2;
К2 представляет собой -Н, -С1-6 алкил, -алкилзамещенный С1-6 алкил или -арилзамещенный С1-6 алкил;
Υ выбирают из группы -СООК2, -С(О)ЫК2ЗО2К3, -С(О)ЫНЗО2ЫК2К2, -ЫК2ЗО2К2, -ЗО2ЫК2К2, -С3-6 циклоалкил-СООК2, -С2-6 алкенил-СОСК2, -С2-6 алкинил-СООК2, -С1-6 алкил-СОСК2, -алкилзамещенный С1-6 алкил, -СООК2, СР2-СООК2, -ΝΙ 1С(О)(С1 М..-СООК, -8ОХК;С(О)К, -тетразол и -СОЫНОН, где п=1-6;
отсутствует или представляет собой СН2 или СО;
К3 представляет собой -С1-6 алкил или -алкилзамещенный С1-6 алкил;
Кд выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 алкил-С(ОК3)2-С3-6 циклоалкил, -С1-6 замещенный алкил, -С1-6 алкил-С3-6 циклоалкил, -С1-6 алкил-Р], -С1-6 алкил-С3-6 циклоалкил-р1, арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -СОК6, -СОСОК6, -ЗО2К7, -ЗО2ЫК2К2,
при условии, что Кд и К5 не могут представлять собой СОК или СОСОК, если представляет собой СО;
где р1 выбирают из группы гетероарил, замещенный гетероарил, галоген, -СР3, -ОК2, -СООК2, -ΝΚΚ9, -СОЫКщКц и -ЗО2К7;
К5 выбирают из группы -Н, -С алкил, -С3-6 циклоалкил, -С1-6 алкилзамещенный алкил, -С1-6 алкилЫК8К9,-СОКю, -СОК6, -СОСОК6, -ЗО2К7 и -ЗОЛЮЮ;
при условии, что только один К4 или К5 может быть выбран из группы -СОК6, -СОСОК6, -ЗО2К7 и -ЗО2ЫК2К2; или если отсутствует или представляет собой СН2, тогда К4 и К5 вместе со смежным атомом N обра-
Кб выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 алкилзамещенный алкил, -С3-6 циклоалкил, -С3-6 замещенный циклоалкил-р2, -С1-6 алкил-р2, -С1-6 алкилзамещенный алкил-р2, -С3-6 циклоалкил-р2, арил-р2, -ΝΚ13Κ14 и -ОК15;
где р2 выбирают из группы арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -ОК2, -СООК2, -ΝΚ8Κ9, ЗО2К7, -СОЫНЗО2К3 и -СОМ 130X1010;
К7 выбирают из группы -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил, -С3-6 циклоалкил, -СР3, арил и гетероарил;
К8 и К9 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил, арил, гетероарил, замещенный арил, замещенный гетероарил, -С1-6алкил-р2 и -СООК3,
К8 и К9 также могут быть независимо выбраны из группы
- 3 024361
БОгМе
Υ> Η Xили Κ8 и Κ9 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы
при условии, что только один из К8 или К9 может представлять собой -СООК3;
К.10 и К11 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил и -С3-6 циклоалкил, или К10 и К11 вместе со смежным атомом N образуют цикл, такой как
К12 выбирают из группы -С1-6 алкил, -С1-6 алкил-ОН; -С1-6 замещенный алкил, -С3-6 циклоалкил, -СОК7, -СОО(^22К23, -8ОН и -§ΟΝΚ24Κ25;
К13 и К14 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С3-6 циклоалкил, -С1-6 замещенный алкил,
-С1-6 алкил-Р3, -С1-6 алкил-С3-6 циклоалкил-О3. С1-6 замещенный алкил-О3 и или К13 и К14 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы
Р3 выбирают из группы гетероарил, замещенный гетероарил, -ΝΚ20Κ21, -СО(ЛК2К2, -СООК2, -ОК2 и -8О2К3;
К15 выбирают из группы -С1-6 алкил, -С3-6 циклоалкил, -С1-6 замещенный алкил, -С1-6 алкил-О3, -С1-6 алкил-С3-6 циклоалкил-Р3 и -С1-6замещенный алкил-О3,
К16 выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -ΝΚ2Κ2 и -СООК3;
К17 выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -СООК3 и арил;
К18 выбирают из группы -СООК2 и -С1-6 алкил-СООК2;
К19 выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 алкил-Р4, -СОК3, -СООК3, где О4 выбирают из группы -ΝΚ2Κ2 и -ОК2;
К20 и К21 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил, -С1-6 замещенный алкил-ОК2 и -СОК3, или К20 и К21 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы
- 4 024361 о
при условии, что только один из К20 или Κ2ι может представлять собой -СОЮ.
И22 и И23 независимо выбирают из группы Н, -С4-б алкил, -Сщзамещенный алкил и -Сщциклоалкил. или И22 и И23 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы
И24 и И25 независимо выбирают из группы Н, -С4-б алкил, -С4-б замещенный алкил, -С4-б алкил-Ц5, -С1-6 циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, и
О5 выбирают из группы галоген и §О2К3.
В еще одном варианте воплощения предусмотрен способ лечения млекопитающих, инфицированных вирусом, в особенности, если указанным вирусом является ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного против вируса количества соединения, которое выбирают из группы соединений, соответствующих формулам I и IV, раскрытым выше, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей. Необязательно, соединение, соответствующее формулам I и/или IV, можно вводить в комбинации с эффективным против вируса количеством другого агента для лечения СПИДа, который выбирают из группы, состоящей из (а) противовирусного агента против СПИД; (Ь) противоинфекционного агента; (с) иммуномодулятора и (й) других ингибиторов проникновения ВИЧ.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую эффективное против вируса количество соединения, которое выбирают из группы соединений, соответствующих формулам I и IV, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и разбавителей; и необязательно в комбинации с эффективным против вируса количеством другого агента для лечения СПИДа, который выбирают из группы, состоящей из (а) противовирусного агента против СПИД; (Ь) противоинфекционного агента; (с) иммуномодулятора и (й) других ингибиторов проникновения ВИЧ.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения предусмотрены один или несколько способов получения соединений, соответствующих формулам I и IV, раскрытых в настоящем документе.
Также здесь предусмотрены интермедиаты, которые могут использоваться для получения соединений, соответствующих формулам I и IV, раскрытых в настоящем документе.
Настоящее изобретение относится к указанным выше, а также к другим важным задачам, описанным здесь далее.
Подробное описание изобретения
Поскольку соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и поэтому существовать в виде смеси диастереомеров и энантиомеров, настоящее описание включает индивидуальные диастереомерные и энантиомерные формы соединений, соответствующих формулам I, а также их смеси.
Определения.
Если специально не указано иное, в настоящем документе могут использоваться один или несколько нижеследующих терминов, которые будут иметь следующие значения.
Н относится к водороду, в том числе к его изотопам, таким как дейтерий.
Используемый здесь и в формуле изобретения термин С4-б алкил (если не указано иное) означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и тому подобные.
С4-С4 фторалкил относится к Р-замещенному С4-С4 алкилу, где по меньшей мере один атом Н замещен атомом Р, и каждый атом Н может быть независимо замещен на атом Р.
Галоген относится к хлору, брому, иоду или фтору.
Арильная или Аг группа относится к моноциклическим или конденсированным полициклическим (т.е. циклам, которые имеют смежные пары атомов углерода) группам, содержащим только атомы углерода в цикле и имеющим полностью сопряженную π-электронную систему. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или не замещенной. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -ΝΚ.''Κ® где Ю и Иу независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалогенметила, и в комбинации пяти- или шестичленного гетероалициклического цикла.
- 5 024361
Используемый здесь термин гетероарильная группа относится к моноциклической или конденсированной циклической (т.е. циклы имеют смежные пары атомов) группе, имеющей в цикле(циклах) один или несколько атомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу и в дополнение имеющей полностью сопряженную π-электронную систему. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть присоединена либо по атому углерода, либо по атому азота гетероарильной группы. Следует отметить, что термин гетероарил включает Ν-оксид исходного гетероарила, если такой Ν-оксид может существовать, как известно в данной области техники. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил, диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -ΝΚΧΚΥ, где Кх и Ку такие же, как определено выше.
Используемая здесь гетероалициклическая группа относится к моноциклической или конденсированной циклической группе, имеющей в цикле(циклах) один или несколько атомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Циклы выбирают из тех, которые обеспечивают образование стабильных связей и не включают системы, которые не могут существовать. Циклы также могут иметь одну или несколько двойных связей. Тем не менее, циклы не имеют полностью сопряженной πэлектронной системы. Примеры гетероалициклических групп включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил, тиазолидинил, 3-пирролидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, Самидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ΝΚ.χΚ.;/. где Кх и Ку такие же, как определено выше.
Алкильная группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, в том числе с прямой цепью и разветвленной цепью. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода (когда указан численный диапазон; например 1-20, это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно). Более предпочтительной является алкильная группа среднего размера, имеющая от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительной является низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или не замещенной. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из тригалогеналкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галоген, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, и в комбинации пяти- или шестичленного гетероалициклического цикла.
Циклоалкильная группа относится к моноциклической или конденсированной циклической (т.е. циклы имеют смежную пару атомов углерода) группе, содержащей в цикле только атомы углерода, и где один или несколько циклов не имеют полностью сопряженной π-электронной системы. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или не замещенной. В случае замещенной группы замещающая группа(группы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галоген, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ΝΚχΚζ где Кх и Ку такие же, как определено выше.
Алкенильная группа относится к алкильной группе, такой, как это определено выше, имеющей по
- 6 024361 меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.
Алкинильная группа относится к алкильной группе, такой, как определено в настоящем документе, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Гидрокси группа относится к -ОН группе.
Алкокси группа относится как к -О-алкильной, так и к -О-циклоалкильной группе, как они определены в настоящем документе.
Арилокси группа относится как к -О-арильной, так и к -О-гетероарильной группе, как они определены в настоящем документе.
Гетероарилокси группа относится к гетероарил-О- группе, где гетероарил определен в настоящем документе выше.
Гетероалициклокси группа относится к -О-гетероалициклической группе, где гетероалициклическая группа определена в настоящем документе выше.
Тиогидрокси группа относится к -δΗ группе.
Тиоалкокси группа относится как к δ-алкильной, так и к -δ-циклоалкильной группе, как они определены в настоящем документе.
Тиоарилокси группа относится как к -δ-арильной, так и к -δ-гетероарильной группе, как они определены в настоящем документе.
Тиогетероарилокси группа относится к гетероарил-δ- группе, где гетероарил определен в настоящем документе выше.
Тиогетероалициклокси группа относится к -δ-гетероалициклической группе, где гетероалициклическая группа определена в настоящем документе выше.
Карбонильная группа относится к группе -С(=О)-К, где К выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил (связанный через атом углерода цикла) и гетероалициклическую группу (связанную через атом углерода цикла), как они определены в настоящем документе.
Альдегидная группа относится к карбонильной группе, где К представляет собой водород.
Тиокарбонильная группа относится к группе Ό(=δ)-Κ, где К определен в настоящем документе выше.
Кето группа относится к группе -СС(=О)С-, где углерод с любой одной или обеих сторон от С=О может представлять собой алкил, циклоалкил, арил или углерод гетероарильной или гетероалициклической группы.
Тригалогенметанкарбонильная группа относится к 23СС(=О)- группе, где указанный Ζ представляет собой галоген.
С-карбокси группа относится к -С(=О)О-К группам, где К определен в настоящем документе выше.
О-карбокси группа относится к КС(-О)О- группе, где К определен в настоящем документе выше.
Карбоксильная группа относится к С-карбоксигруппе, в которой К представляет собой водород.
Тригалогенметильная группа относится к -ί'Ζ3 группе, где Ζ представляет собой галоген, как он определен в настоящем документе.
Тригалогенметансульфонильная группа относится к Ζ0δ(=Ο)2- группам с таким Ζ, как это определено выше.
Тригалогенметансульфонамидо группа относится к Ζ3ί'δ(=Ο)2ΝΚ''- группе, где таким Ζ, как это определено выше, и с Кх, который представляет собой Н или (С1-6)алкил.
Сульфинил относится к группе -δ(=Ο)-Κ, где К представляет собой (ЦДалкил.
Сульфонил относится к группе -δ(=Ο)2Κ, где К представляет собой (ЦДалкил.
δ-сульфонамидо относится к -δ^Ο^ΝΗ^, где Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Ν-сульфонамидо относится к ^'δ^Ο^Ν^- группе, где Кх представляет собой Н или (С1-6)алкил.
О-карбамил относится к -Ο0=Ο)ΝΡΧ^ группе, где Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Ν-карбамил относится к КxΟС(=Ο)ΝКу группе, где Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
О-тиокарбамил относится к -ΟС(=δ)ΝКΧКу группе, где Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Ν-тиокарбамил относится к КΧΟС(=δ)ΝКу- группе, где Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Амино группа относится к -ΝΗ2 группе.
С-амидо группа относится к -С^^К группе, где Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
С-тиоамидо группа относится к -С(=δ)ΝКΧКу группе, где Кх и Ку независимо представляют собой
- 7 024361
Н или (Сцб/алкил.
Ν-амидо группа относится к КХС(=О)ККУ- группе, где Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Уреидо группа относится к -ΝΡ.''ί'.’(=Ο)ΝΡ.;Ύ группе, где Кх, Ку и Ку2 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Гуанидино группа относится к -Ρ.χΝί'.’(=Ν)ΝΡ.;Ύ группе, где Кх, Ку и Ку2 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Амидино группа относится к КхК^С(=№)- группе, где Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Циано группа относится к ^Ν группе.
Силильная группа относится к -δί(Κ)3, где К представляют собой (С1-6)алкил или фенил. Фосфонильная группа относится к Р(=О)(ОКх)2, где Кх представляет собой (С1-6)алкил.
Гидразино относится к -ΝΚΝΚΡ^ группе, где Кх, Ку и Ку2 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
4-, 5- или 6-членный циклический Ν-лактам относится к
Спиро группа представляет собой бициклическую органическую группу с циклами, соединенными через один атом. Эти циклы могут быть различной природы или могут быть одинаковыми. Соединительный атом также называется спироатомом, чаще всего он представляет собой четвертичный углерод (спироуглерод).
Оксоспиро или оксаспиро группа представляет собой спирогруппу, имеющую кислород в бициклической структуре. Диоксоспиро или диоксаспиро группа имеет два атома кислорода в бициклической структуре.
Любые две смежные группы К могут образовывать в комбинации дополнительные арильные, циклоалкильные, гетероарильные или гетероциклические циклы, конденсированные с циклом, первоначально содержащим эти группы К.
В данной области известно, что атомы азота в гетероарильных системах могут участвовать в гетероарильной циклической двойной связи, и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат пятичленные циклические гетероарильные группы. Это определяет, могут ли атомы азота быть замещены, что хорошо понятно химикам, специализирующимся в данной области. Описание и формула настоящего изобретения основаны на известных общих принципах образования химической связи. Понятно, что формула изобретения не включает нестабильные или невозможные на основе литературных данных структуры.
Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства раскрытых здесь соединений также охватываются настоящим изобретением. Используемый здесь и в формуле изобретения термин фармацевтически приемлемая соль предназначен для обозначения нетоксичных солей присоединения основания. Подходящие соли включают соли, которые получены из органических и неорганических кислот, включая, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, сульфоновую кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитовую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту и тому подобные. Используемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль также предназначен для обозначения солей кислотных групп, например карбоксильной группы, с таким противоионами, как аммоний, солей щелочных металлов, в частности натрия или калия, солей щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и солей с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и тому подобные) или замещенные низшие алкиламины (например, гидроксилзамещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин.
Как указано выше, соединения настоящего изобретения также включают пролекарства. Используемый здесь термин пролекарство включает как термин сложные эфиры пролекарства, так и термин простые эфиры пролекарства.
Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединению, в том числе к его фармацевтически приемлемым солям, которое выбирают из группы соединение формулы I
- 8 024361 и соединение формулы IV
Формула IV где Κι представляет собой изопропенил или изопропил;
I и Е независимо представляют собой -Н или -СН3 и Е отсутствует, если присутствует двойная связь;
X выбирают из группы С4-8 циклоалкил, С4-8 циклоалкенил, С4-9 спироциклоалкил, С4-9 спироциклоалкенил, С4-8 оксациклоалкил, С4-8 диоксациклоалкил, С6-8 оксациклоалкенил, С6-8 диоксациклоалкенил, С6 циклодиалкенил, С6 оксациклодиалкенил, С6-9 оксаспироциклоалкил и С6-9 оксаспироциклоалкенилциклов, где X замещен А, где А представляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из -Н, галогена, -гидроксила, -С1-6алкила, -С1-6 алкокси, -С1-6 алкил-Ц, -алкилзамещенного С1-6 алкил-Ц, -СЫ, -СНА). -ΝΚ8Κ9, -СООК2 и -СОММА
X также может быть выбран из группы
где О выбирают из группы арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -ОК2, -СООК3, -ΝΚ2Κ2, -§О2К7, -СО]МН8О2К3 и -СОМНЗО2МК2К2;
К2 представляет собой -Н, -С1-6 алкил, -алкилзамещенный С1-6 алкил или -арилзамещенный С1-6 алкил;
Υ выбирают из группы -СООК2, -С(О)МК28О2К3, -С(О)МН8О2МК2К2, -МК28О2К2, -ЗО2МК2К2, -С3-6 циклоалкил-СООК2, -С2-6 алкенил-СООК2, -С2-6 алкинил-СООК2, -С1-6 алкил-СООК2, -алкилзамещенный С1-6 алкил, -СООК2, СР2-СООК2, -МНС(О)(СН2)П-СООК2, МО2МАС(О)1А. тетразол и -СОМ 1О11.
где п=1-6;
А отсутствует или представляет собой СН2 или СО;
К3 представляет собой -С1-6 алкил или -алкилзамещенный С1-6 алкил;
Кд выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 алкил-С(ОК3)2-С3-6 циклоалкил, -С1-6 замещенный алкил, -С1-6 алкил-С3-6 циклоалкил, -С1-6 алкил-Ц1, -С1-6 алкил-С3-6 циклоалкил-Ц1, арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -СОКб, -СОСОКб, -8О2К7, -8О2ЫК2К2,
- 9 024361
при условии, что Кд или К5 не могут представлять собой СОК·, или СОСОК·, , если представляет собой СО;
где Οι выбирают из группы гетероарил, замещенный гетероарил, галоген, -СР3, -ОК2, -СООК2, -ХК8К9,-СОМК1оК11 и -8О2К7;
К5 выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С3-6 циклоалкил, -С1-6 алкилзамещенный алкил, -С1-6 алкилМСК.. -СОК10, -СОК6, -СОСОК.. -8О2К7 и -8О;\К-К·;
при условии, что только один из К4 или К5 может быть выбран из группы -СОКз, -СОСОКз, -8О2К7 и -8О2ЫК2К2; или если отсутствует или представляет собой СН2, тогда К4 и К5 вместе со смежным атомом N обра-
зуют ’
Кб выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 алкилзамещенный алкил, -С3-6 циклоалкил, -С3-6 замещенный циклоалкил-О2. -С1-6 алкил-О2. -С1-6 алкилзамещенный алкил-О2. -С3-6 циклоалкил-О2. арил-О2. -N^3^4 и -ОК15;
где 02 выбирают из группы арил, гетероарил, замещенный гетероарил, -ОК2, -СООК2, -Ж8К9, 8О2К7, -СО1МН8О2К3 и -СОМ 180-МСК·;
К7 выбирают из группы -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил, -С3-6 циклоалкил, -СР3, арил, и гетероарил;
К8 и К9 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил, арил, гетероарил, замещенный арил, замещенный гетероарил, -С]-6алкил-О2 и -СООК3, и
К8 и К9 также могут быть независимо выбраны из группы
8ОгМе
А и Ά или К8 и К9 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы
при условии, что только один из К8 или К9 может представлять собой -СООК3;
К10 и К11 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил и -С3-6 циклоалкил, или К10 и К11 вместе со смежным атомом N образуют цикл, такой как
К12 выбирают из группы -С1-6 алкил, -С1-6 алкил-ОН; -С1-6 замещенный алкил, -С3-6 циклоалкил, -СОК7, -СООНК22К23, -8ОК7 и -8ОЯК24К25;
К13 и К14 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С3-6 циклоалкил, -С1-6 замещенный алкил, -С1-6 алкил-О3. -С1-6 алкил-С3-6 циклоалкил-О3. С1-6 замещенный алкил-О3 и или К13 и К14 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы
- 10 024361
О3 выбирают из группы гетероарил, замещенный гетероарил, -ΝΚ20Κ21, -СОЫК2К2, -СООК2, -ОК2 и -§О2К3;
К15 выбирают из группы -С1-6 алкил, -С3-6 циклоалкил, -С1-6 замещенный алкил, -С1-6 алкил-Ц3, -С1-6 алкил-С3-6 циклоалкил-О3 и -С1-6замещенный алкил-Ц3,
К16 выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -ΝΚ2Κ2 и -СООК3;
К17 выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -СООК3 и арил;
К18 выбирают из группы -СООК2 и -С1-6 алкил-СООК2;
К19 выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 алкил-Ц3, -СОК3, -СООК3, где 04 выбирают из группы -ΝΚ2Κ2 и -ОК2;
К20 и К21 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил, -С1-6 замещенный алкил-ОК2 и -СОК3, или К20 и К21 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы
при условии, что только один из К20 или К21 может представлять собой -СОК3,
К22 и К23 независимо выбирают из группы Н, -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил и -С1-6 циклоалкил, или К22 и К23 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы
К24 и К25 независимо выбирают из группы Н, -С1-6 алкил, -С1-6 замещенный алкил, -С1-6 алкил-05, -С1-6 циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, и выбирают из группы галоген и §О2К3.
Еще более предпочтительные соединения включают соединения, в которых К1 представляет собой изопропенил.
Также предпочтительными являются соединения, в которых отсутствует.
Также предпочтительные соединения включают соединения, которые охватывает формула I. Из них еще более предпочтительными являются соединения, в которых X представляет собой С4-8 циклоалкенильную, С4-9 спироциклоалкильную или С4-9 спироциклоалкенильную группу.
Также предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которых Υ находится в пара-положении.
Также предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, в которых А предствляет собой по меньшей мере одну группу, выбранную из группы -Н, -ОН, -галоген, -С1-3 алкил и -С1-3 алкокси, где -галоген выбирают из группы -С1, -Р и -Вг, при этом более предпочтительно -Р. Еще более предпочтительно, если А представляет собой -Н.
Также предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, где Υ представляет собой -СООК2, и более предпочтительно -СООН.
Предпочтительный класс соединений, включая их фармацевтически приемлемые соли, включает следующие структуры:
- 11 024361
Другие соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые являются предпочтительными в рамках настоящего изобретения, включают следующие соединения:
Соединения согласно настоящему изобретению в соответствии со всеми различными вариантами воплощения, описанными выше, могут вводиться перорально, парентерально (в том числе, путем подкожной инъекции, внутривенно, внутримышечно, путем внутригрудинной инъекции или инфузии), с помощью ингаляционного спрея или ректально или другим способом, в дозированных препаратах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и разбавители, доступные специалисту в данной области. Также могут быть включены один или несколько вспомогательных веществ.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением также предусмотрен способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, например ВИЧ инфекции и СПИДа. Лечение включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту фармацевтической композиции, которая содержит эффективное против вируса количество одного или нескольких соединений, соответствующих формулам I и/или IV, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Используемый здесь термин эффективное против вируса количество означает общее количество каждого активного компонента композиции и способ, достаточный для того, чтобы показать значимую пользу для пациента, т.е. ингибирование, ослабление или излечение симптомов острых состояний, характеризующиеся ингибированием ВИЧ инфекции. Применительно к индивидуальному активному ингредиенту, который вводится один, термин относится к этому ингредиенту как таковому. Применительно к комбинации, термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые оказывают терапевтический эффект при введении в комбинации, последовательно или одновременно. Используемый здесь и в формуле изобретения термин лече- 13 024361 ние означает предотвращение, ослабление или излечение заболеваний, ассоциированных с ВИЧ инфекцией.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть в виде перорально вводимых суспензий или таблеток; а также в виде назальных спреев, стерильных инъекционных препаратов, например в виде стерильных инъекционных водных или масляных суспензий, или суппозиториев. В фармацевтических композициях могут использоваться фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители, которые используют в области фармацевтических препаратов.
При пероральном введении в виде суспензии эти композиции получают в соответствии с методиками, общепринятыми в области фармацевтических препаратов, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве загустителя и подсластители/вкусовые агенты, известные в данной области. В виде таблеток с немедленным высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, магния стеарат и лактозу и/или другие эксципиенты, связующие, добавки, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.
Инъекционные растворы или суспензии могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области, с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор натрия хлорида, или подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильные, мягкие, нелетучие масла, в том числе синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Приведенные здесь соединения могут вводиться перорально человеку в диапазоне доз примерно от 1 до 100 мг/кг массы тела раздельными дозами, как правило, на протяжении длительного периода, например дней, недель, месяцев или даже лет. Один из предпочтительных диапазонов доз составляет примерно от 1 до 10 мг/кг массы тела перорально раздельными дозами. Другой предпочтительный диапазон доз составляет примерно от 1 до 20 мг/кг массы тела раздельными дозами. Следует понимать, тем не менее, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для любого конкретного пациента будут варьировать и будут зависеть от разнообразных факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных препаратов, тяжести конкретного заболевания и человека, подвергающегося лечению.
Также здесь предусмотрены комбинации соединений, соответствующих формулам I и /или IV, приведенным здесь, вместе с одним или несколькими другими агентами, использующимися для лечения СПИДа. Например, соединения из настоящего описания могут быть эффективно введены, либо в период до экспозиции, либо в период после экспозиции, в комбинации с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противоинфекционных препаратов или вакцин, таких как те, которые приведены в нижеследующей не ограничивающей таблице.
- 14 024361
Противовирусные препараты
Название лекарства Производитель Показание
097 НоесЬзг/Вауег ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ОТ))
Ампренавир 141 Ά94 С\У 141 О1ахо \Уе11соте ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеаз)
Абакавир (15921189) О\У 1592 О1ахо \Уе11соте ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ингибитор ОТ)
Ацеманнан СагппзТоп ЬаЪх (Ιτνΐη§, ТХ) АКС
Ацикловир Βυιτοιι§ϊΐ5 АУеПсоте ВИЧ инфекция, СПИД АКС
АО-439 Тапох ВюзузСетз ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
АИ-519 Тапох Вк>5у$1ет8 ВИЧ инфекция, СПИД АКС
Адефовир дипивоксил Ойеай Зс1епсез ВИЧ инфекция
АЬ-721 ЕсНшеп Доз Ап£е1е$, СА) АКС, РОЬ. ВИЧ положительные пациенты, СПИД
Альфа интерферон С1ахо ХУейсоте Саркома Капоши, ВИЧ в комбинации с Ретровиром
Ансамицин ЕМ 427 Айпа ЬаЬога(опе$ (ОиЫт, ОН) ЕгЪатоп( (3(атГогй, СТ) АКС
Антитело, которое нейтрализует рНлабильный аберрантный альфа-интерферон Айуапсей ВгоШегару Сопсергз (КоскуШе, МИ) СПИД, АКС
АК177 Агопех РЬагт ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Г>ета-фтор-гЫА Иа1'1 Сапсег 1п81йи(е СПИД-ассоциированные заболевания
ВМ5-234475 Вп&1о1-Муег5 ЗцшЬЬ ВИЧ инфекция
(СОР-61755) ΝονβιϊΕ СПИД, АКС (ингибитор протеаз)
С1-1012 ХУатег-ЬатЪеЯ ВИЧ-1 инфекция
Цидофовир ОПеас! 5с1епсе СМУ ретинит, герпес, папилломавирус
Курдлан сульфат АЛ РЬагта ИЗА ВИЧ инфекция
Иммуноглобулин против Цитоме галов иру са МесИттипе СМУ ретинит
Су1оуепе 5уп1ех Угроза потери зрения
- 15 024361
Ганцикловир СМУ периферический СМУ ретинит
Дарунавир ТйхЛес- 5 & 5 ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеаз)
Делавирдин РЬагтас1а-ир)оЬп ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор ОТ)
Декстрансульфат Иепо Ρίπε СЬет. Ιηά. Ιχύ. (Озака. 1арап) СПИД АКС, ВИЧ положительные пациенты без симптомов
сШС НоЙ'тап-Ьа КосЬе ВИЧ инфекция, СПИД,
Дидеоксицитидин АКС
скИ дидеоксиинозин Впз(о1-Муегз 5цшЪЪ ВИЧ инфекция, СПИД АКС, комбинация с ΑΖΤ/Η4Τ
ΏΜΡ-450 АУГО (Сатбеп, Ю) ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ингибитор протеаз)
Эфавиренц [ΌΜΡ 266. Зивйуа®) (-)6-хлор-4-(8)(циклопропилэтинил4(5)-трифторметил-1,4-дигидро2Н-3,1-бензоксазин2-он, δΤΟΟΚΙΝΕ ΒήδΙοΙ Муегз 5цшЪЪ ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ненуклеозидный ингибитор ОТ)
ЕЫО Е1ап Согр, РЬС (ОатезуШе, ОА) ВИЧ инфекция
Этравирин Тйэо1ес/ ί & I ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ненуклеозидный
ингибитор обратной транскриптазы)
Фамцикловир 5ηιί(Η КНпе герпес зостер, простой герпес
08 840 СПеас! ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы)
ΗΒΥ097 НоесЬз! Мапоп Коиз5е1 ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Гиперицин У1МКх РЬагт. ВИЧ инфекция, СПИД АКС
Рекомбинантный человеческий интерферон бета ΤήΙοη Вюзтепсез (А1теба, СА) СПИД саркома Капоши, АКС
Интерферон альфа-нЗ 1п(егГегоп 5с1епсез АКС, СПИД
Индинавир Мегск ВИЧ инфекция, СПИД АКС, ВИЧ положительные пациенты без симптомов, также в комбинации с ΑΖΤ/άάΙ/сШС
1518 2922 1515 РЬагтасеиПсак СМУ ретинит
ΚΝΙ-272 Ναι! Сапсег 1пзй1и(е ВИЧ-ассоциированные заболевания
Ламивудин, ЗТС О1ахо \Уе11соте ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы), также слгт
- 16 024361
Лобукавир ВпйЮЬМуеге 5цшЪЪ СМУ инфекция
Нелфинавир Адоигоп РЬагтасеийсак ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеаз)
Невирапин Воейегт§ег Ιη§1ε1ιείηι ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор ОТ)
Новапрен МоуаГегоп ЬаЬз. 1пс. (Акгоп. ОН) ингибитор ВИЧ
Пептид Т октапептидная последовательность Репш$и1а ЬаЬ? (Ве1топ(, СА) СПИД
Тринатрий Фосфоноформат Аййа РЬагт. Рго<1ис18,1пс. СМУ ретинит, ВИЧ инфекция, другие СМУ инфекции
ΡΝυ-140690 РЬагтайа Сщойп ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеаз)
Пробукол Уугех ВИЧ инфекция, СПИД
КВС-СО4 ЗЬеГПеМ Меб. ТесЬ (Нои$(оп, ТХ) ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Ритонавир АЪЪоМ ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеаз)
Саквинавир НоГГтапп-ЬаКосЬе ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеаз)
Ставудин; ά4Τ Дидегидродеокситимидин ВЙ81о1-Муег!5 5ςιιί6Β ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Типранавир ВоеЬппдег 1п§е1Ье1т ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеаз)
Валацикловир О1ахо \Уе11соте Генитальные инфекции Н8У и СМУ
Виразол Рибавирин Уцтек/ГСИ (Со5(а Меза. СА) ВИЧ положительные пациенты без симптомов, ЬА5. АКС
УХ-478 Уепех ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Зальцитабин Нойгпапп-ЬаКосЬе ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, с ΑΖΤ
Зидовудин; ΑΖΤ О1ахо \¥е11соте ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, саркома Капоши, в комбинации с другим лечением
Тенофовир дизопроксил, фумарат (Укеад®) ОПеас! ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Ет(пуа® (Эмтрицитабин) (РТС) СПеаП ВИЧ инфекция, спид, (ингибитор обратной транскриптазы)
СотЬМг® О8К ВИЧ инфекция, спид, (ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавир сукцинат (или ΖΪ3§βη®) О5К ВИЧ инфекция, спид, (ингибитор обратной транскриптазы)
Кеуа1аг® (или атазанавир) Вп5(о1-Муег5 δςιιΐΒΒ ВИЧ инфекция, СПИД, ингибитор протеаз
Ригеоп® (Энфувиртид или Т-20) КосЬе /Тптепз ВИЧ инфекция, СПИД ингибитор слияния вируса
- 17 024361
Ьехдоа® (или фосампренавир кальция) О5К/УеПех ВИЧ инфекция СПИД, ингибитор вирусной протеазы
Селзентри Маравирок; (ИК 427857) Рйгег ВИЧ инфекция СПИД, (антагонист ССК5, в разработке)
ΤπζΐνΐΓ® С5К ВИЧ инфекция, СПИД, (комбинация трех лекарственных препаратов)
5сЬ-417690 (викривирок) 5сЬепп§-Р1ои§Ь ВИЧ инфекция СПИД (антагонист ССР5, в разработке)
ТАК-652 Такеба ВИЧ инфекция СПИД, (антагонист ССК5. в разработке)
С5К 873140 (ΟΝΟ-4128) Ο5Κ/ΟΝΟ ВИЧ инфекция СПИД, (антагонист ССК.5, в разработке)
Ингибитор интегразы МК-0518 Ралтегравир Мегск ВИЧ инфекция СПИД
Тгиуаба® ОПеаб Комбинация тенофовир дизопроксил фумарата (Укеаб®) и Ет1пуа® (эмтрицитабин)
Ингибитор интегразы 05917/ГГК-ЗОЗ Элвитегравир ОПеасШарап ТоЬассо ВИЧ инфекция СПИД в разработке
Комбинация трех лекарственных препаратов ОПеа<1/Вп51о1-Муег5 5цшЪЪ Комбинация тенофовир дизопроксил фумарата (УцеасГ®). Ет1пуа®
Атрипла® (эмтрицитабин) и Зчзйуа® (эфавиренц)
Фестинавир® Опсо1у$ ВюРЬагта ВИЧ инфекция
4’-этинил-44Т ВМ5 СПИД в разработке
СМХ-157 Липидный конъюгат нуклеотида тенофовира СЫтепх ВИЧ инфекция СПИД
С5К1349572 О5К ВИЧ инфекция Ингибитор интегразы СПИД
- 18 024361
Иммуномодуляторы
Название лекарства Производитель Показание
А5-101 ХУуеШ-АуегЧ СПИД
Бропиримин РЬагташа иррЬп Прогрессирующий СПИД
Ацеманнан Сатп§(оп ЬаЬз, 1пс. (Ιτνΐη§. ТХ) СПИД, АКС
СЬ246,738 \Ууе(Ь Ье<1ег1е ЬаЬй СПИД, саркома Капоши
РР-21399 РиИ 1ттипоРйагт Блокирует слияние ВИЧ с СО4+ клетками
Гамма интерферон ОепетесЬ АКС, в комбинации с ΤΝΕ (фактор некроза опухоли)
Г ранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор Сепейсз 1п8(1(и1е 5апбог СПИД
Г ранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий НоесЬ81-Рои88е1 1ттипех СПИД
фактор
Г ранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор 8сЬепп§-Р1ои§Ь СПИД, комбинация с ΑΖΤ
Коровая частица ВИЧ Иммуностимулятор Рогег сероположительный ВИЧ
1Ь-2 Интерлейкин-2 Се1и§ СПИД, в комбинации с ΑΖΤ
1Ь-2 Интерлейкин-2 НоГГтап-ЬаКосЬе 1ттипех СПИД, АКС, ВИЧ, в комбинации с ΑΖΤ
1Ь-2 Интерлейкин-2 (альдеслейкин) СЫгоп СПИД, увеличение числа СО4 клеток
Иммуноглобулины внутривенно (человеческие) Си((егВю1о£1са1 (Вегке1еу, СА) Детский СПИД, в комбинации с ΑΖΤ
ΙΜΚΕΟ-1 1тге§ (Νβνν Ог1еапз, ЬА) СПИД, саркома Капоши, АКС, РСЬ
ΙΜΚΕΟ-2 1тге§ (Νβνν Ог1еапз, ЬА) СПИД, саркома Капоши, АКС, РСЬ
Имутиол диэтил дитио карбамат Мепеих 1п$(1(и(е СПИД, АКС
Альфа-2 интерферон 8сЬепп§ Р1ои§Ь Саркома Капоши с ΑΖΤ, СПИД
Метионин-энкефалин ΤΝΙ РЬагтасеийса1 (СНса§о, 1Ь) СПИД, АКС
МТР-РЕ мурамил-трипептид С1Ьа-Се1§у Согр. Саркома Капоши
Г ранулоцитарный колониестимулирующий фактор Ат§еп СПИД, в комбинации οΑΖΤ
Ремун 1ттипе Кеаропзе Иммунотерапевтический
- 19 024361
Согр. препарат
гСР4 Рекомбинантный растворимый СЬ4 человека Оепеп(есЬ СПИД, АКС
Γϋϋ4-Ι§0 гибриды СПИД, АКС
Рекомбинантный растворимый СО4 человека Ыо§еп СПИД, АКС
Интерферон Алфа 2а Нойтап-Ьа КосЬе Саркома Калоши СПИД, АКС, в комбинации с ΑΖΤ
5К&Р106528 растворимый Т4 δηιΐύι К1те ВИЧ инфекция
Тимопентин 1ттипоЫо1о§у КезеагсЬ 1п5Й(и(е (Аппапба1е, N1) ВИЧ инфекция
Фактор некроза опухоли ОепегйесЬ АКС, в комбинации ΤΝΡ с гамма интерфероном
Противоинфекционные препараты
Название лекарства Производитель Показание
Клиндамицин с примахином РЬагтаЛа иррЬп РСР
Флуконазол ΡίΊζβΓ Криптококковый менингит, кандидоз
Пастилка Нистатин пастилка ЗцшЪЪ Согр. Предупреждение орального кандидоза
Орнидил Эфлорнитин МеггеИ ϋο\ν РСР
Пентамидин ЬурЬоМеИ Лечение РСР
Изетионат (ΙΜ & IV) (Козетопц 1Ь)
Триметоприм Антибактериальный
Триметоприм /сульфа Антибактериальный
Пиритрексим Виггои§Ьз \Уе11соте Лечение РСР
Пентамидин изетионат для ингаляции РЬопз Согрогайоп Профилактика РСР
Спирамицин КЬопе-Рои1епс Криптоспородиозная диарея
Интраконазол К51211 Ипззеп-РЬагт. Гистоплазмоз, криптококковый менингит
Триметрексат XV атег-ЬатЬеп РСР
Даунорубицин ЬеХ5(аг, Зецииз Саркома Капоши
Рекомбинантный эритропоэтин человека ΟιΐΗο РЬагт. Согр. Сильная анемия ассоциированная с лечением ΑΖΤ
Рекомбинантный гормон роста человека Зегопо Связанное со СПИДом истощение, кахексия
Мегестрол ацетат ВгЫоЬМуегз 5ςιιίΒΒ Лечение анорексии, ассоциированной со СПИДом
Тестостерон АНа. ЗтйЬ К1ше Связанное со СПИДом истощение
Общее энтеральное питание ΝοηνκΗ Еа(оп РЬагтасеийсаЬ Диарея и малабсорбция, связанные со СПИДом
Кроме того, соединения из настоящего описания, приведенные здесь, могут использоваться в комбинации с ингибиторами проникновения ВИЧ. Примеры таких ингибиторов проникновения ВИЧ обсуждаются в ΏΚυθδ ОВ ТНЕ ЕИТиКЕ 1999, 24(12), рр. 1355-1362; СЕВЬ, Уо1. 9, рр. 243-246, ОсВ 29, 1999;
- 20 024361 и ΌΚυΟ 1ЖСОУК1Ж ТОП/У/ Уо1. 5, Νο. 5, Мау 2000, рр. 183-194 и 1пЫЬЙ0Г8 о£ Ше епйу о£ НУ ίηΐο 1юЧ се11з. Меаптее11, №сЬо1а§ А.; Каботе, бо1т р., Сиггеп! Оршюп ίη Эгид Игксоуегу & Эеуе1ортеп1 (2003), 6(4), 451-461. В частности, соединения могут использоваться в комбинации с ингибиторами прикрепления, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, направленными либо на ССК5, либо на СХСК4 корецептор. Ингибиторы прикрепления ВИЧ также приведены в иЗ 7354924 и иЗ 7745625.
Следует понимать, что варианты комбинаций соединений согласно настоящему документу с противовирусными препаратами против СПИД, иммуномодуляторами, противоинфекционными препаратами, ингибиторами проникновения ВИЧ или вакцинами не ограничены списком, приведенным в таблице выше, но включают, по существу, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, используемой для лечения СПИДа.
Предпочтительные комбинации представляют собой одновременное или чередующееся лечение соединением из настоящего описания и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательный четвертый компонент в комбинации представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, например ΑΖΤ, ЗТС, ббС или бб1. Предпочтительным ингибитором протеаз ВИЧ является Кеуа1а/ (активный ингредиент атазанавир). Как правило, доза составляет от 300 до 600 мг и вводится один раз в день. Совместно можно вводить низкую дозу ритонавира (от 50 до 500 мг). Другим предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является Ка1е1га®. Другим используемым ингибитором протеаз ВИЧ является индинавир, который представляет собой Ν(2(К)-гидрокси-1-(З)-инданил)-2(К)-фенилметил-4-(З)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(З)-Ы'-(третбутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид этанолат сульфат, и синтезируется в соответствии с и.З. 5413999. Индинавир обычно вводят в дозе, составляющей 800 мг, три раза в день. Другими предпочтительными ингибиторами протеазы ВИЧ являются нельфинавир и ритонавир. Другим предпочтительным ингибитором протеаз ВИЧ является саквинавир, который вводят в дозе, составляющей 600 или 1200 мг, три раза в день. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренц. Эти комбинации могут иметь неожиданный эффект для ограничения распространения и развития инфекции ВИЧ. Предпочтительные комбинации включают комбинации со следующими агентами: (1) индинавир с эфавиренцом и, необязательно, ΑΖΤ, и/или ЗТС, и/или бб1, и/или ббС; (2) индинавир и любой из ΑΖΤ, и/или бб1, и/или ббС, и/или ЗТС, в частности индинавир, ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и ЗТС и/или зидовудин; (4) тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин.
В таких комбинациях соединение согласно настоящему изобретению и другой активный агент можно вводить по отдельности или вместе. Кроме того, вводить один агент можно до, одновременно или после введения другого агента(агентов).
Общие химические методики (способы синтеза)
Настоящее изобретение включает соединения, соответствующие формулам I и 1У, их фармацевтические препараты и их применение для пациентов, страдающих от ВИЧ-инфекции или восприимчивых к ВИЧ-инфекции. Соединения, соответствующие формулам I и 1У, также включают их фармацевтически приемлемые соли. Общие методики получения соединений, соответствующих формулам I и 1У, и интермедиаты, используемые для их синтеза, описаны в нижеследующих схемах (после раздела, описывающего аббревиатуры).
Аббревиатуры.
Одна или несколько из нижеследующих аббревиатур, большинство из которых являются общепринятыми аббревиатурами, хорошо известными специалистам в данной области, могут использоваться в этом описании и в примерах.
В/2О = бензойный ангидрид,
ΤΒΤυ = О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуроний тетрафторборат,
НАТО = 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий,
ЭСЕ = дихлорэтан,
ЭСМ = дихлорметан,
СЭ1 = карбонил диимидазол, преп. НРЬС = препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография, г1 = комнатная температура,
ΌΙΡΕΑ = диизопропилэтиламин,
ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин,
ЭМЗО = диметилсульфоксид,
ТОР = тетрагидрофуран,
КНМЭЗ = калия бис(триметилсилил)амид, мин = минута (минуты), ч = час (часы), насыщ. = насыщенный,
ΤΕΑ = триэтиламин,
ΕΐОΑс = этилацетат,
- 21 024361
ТРА = трифторуксусная кислота,
РСС = хлорхромат пиридиния,
ТЬС = тонкослойная хроматография,
ΤΓ2ΝΡ1ι = (трифторметилсульфонил)метансульфонамид, диоксан = 1,4-диоксан,
РС = защитная группа, атм = атмосфера (атмосферы), моль = моль, ммоль = миллимоль, мг = миллиграмм (миллиграммы), мкг = микрограмм (микрограммы), мкл = микролитр (микролитры), мкм= микрометр (микрометры), мм= миллиметр (миллиметры),
НОАс= уксусная кислота,
МеОН= метанол,
ΌΜΡ= Ν,Ν-диметилформамид,
ТВАР= тетрабутиламмония фторид,
ΤΒΌΜ8Ο= трет-бутилдиметилсилил хлорид,
РВР = круглодонная колба,
ΌΙ= деионизированный.
Термины С-3 и С-28 относятся к определенным положениям тритерпенового ядра, пронумерованного в соответствии с правилами ШРАС (положения указаны ниже для бетулина в качестве примера тритерпена)
Такая же нумерация сохраняется для серии соединений в схемах и в общем описании способов.
Получение соединений, соответствующих формулам I и IV. Общая схема получения.
Соединение, соответствующее формуле I, может быть получено из коммерчески доступной (А1йпсН. другие) бетулиновой кислоты химическими способами, описанными в нижеследующих схемах. Соединения, соответствующие IV, описаны после.
Общие схемы реакций представлены следующим образом.
- 22 024361
Соединение, соответствующее формуле I, может быть получено из бетулиновой кислоты, как описано в схеме 1. Перегруппировку Курциуса бетулиновой кислоты можно осуществить без защиты С-3 гидроксильной группы, что дает С-17 изоцианат, из которого в результате кислотного гидролиза образуется С-17 амин. С-17 амин далее селективно защищают защитной группой для аминогруппы (т.е. Р-тос, Вос), чтобы провести окисление С-3 гидроксигруппы до кетона в стандартных условиях (т.е. РСС, реактив Десса-Мартина и т.п.). Превращение кетона в его трифлат можно осуществить любыми способами, известными специалистам в данной области. Защитную группу аминогруппы в дальнейшем удаляют для получения С-17 незамещенного амина. Присоединение С-3 фрагмента осуществляют посредством реакции Сузуки взаимодействием трифлата с соответствующей бороновой кислотой, как описано выше. Альтернативно, сочетание трифлата с соответствующей бороновой кислотой можно осуществить до деблокирования С-17 амина. После снятия защиты далее могут быть получены производные С-17 аминогруппы любыми способами, известными специалистам в данной области, например алкилированием, восстановительным аминированием, ацилированием и т.п. Несколько таких способов описаны в схемах ниже (схемы 2-7). В некоторых случаях необходима дополнительная стадия для деблокирования любой функциональной группы, которая могла быть функционализирована с помощью защитной группы (т.е. если Υ представляет собой СООН, она обычно блокирована путем образования соответствующего эфира СΟΟК до этой последней стадии).
С-17 первичный амин может быть далее модифицирован стандартными способами, известными специалисту в данной области. Некоторые примеры приведены в следующих схемах.
С-17 амиды могут быть получены реакцией карбоновой кислоты с С-17 первичным амином в присутствии соответствующего реагента, такого как НАТИ, ЭСС и других, известных специалистам в данной области, в присутствии основания, такого как основание Хунига, ТЕА, т.п., в соответствующем рас- 23 024361 творителе (ЭСМ, ТНР, ΌΜΡ, т.п.). В результате гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты образуется бензойная кислота. Альтернативно, некоторые амиды могут быть получены путем обработки С-17 первичного амина вместо кислоты соответствующим хлорангидридом карбоновой кислоты. Аналогично, сульфонамины и сульфонамиды могут быть получены из С-17 первичного амина с использованием сульфонилхлорида в качестве сульфонилирующего агента.
С-17 карбамиды могут быть получены реакцией соответствующего карбамоилхлорида или изоцианата в присутствии основания, такого как основание Хунига, ТЕА и т.п., в присутствии соответствующего растворителя (НСМ, ТНР, ΌΜΕ и т.п.). С-17 карбаматы могут быть получены аналогичным образом с использованием вместо карбамоилхлорида хлорформиата.
Для получения С-17 вторичных аминов С-17 первичный амин можно обработать альдегидом в условиях восстановительного аминирования (например, №ВН(ОАс)3) в присутствии АсОН/ШОАс или Τι(ΘΡγ)4 в таком растворителе, как, например, ТНР, 1,4-диоксан, ОСЕ или ЭСМ).
Некоторые С-17 амины могут быть получены алкилированием С-17 первичного амина с помощью алкилирующего агента (К-ЬС), где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как, например, Вг, С1, I, мезилат, тозилат или трифлат, в присутствии основания. В некоторых случаях может быть необходимо нагревание. В результате гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты образуется продукт бензойная кислота.
В некоторых случаях при увеличении времени реакции и при нагревании реакционной смеси также может образоваться диалкилированный продукт.
Альтернативно, некоторые С-17 амины могут быть получены в результате реакции 1,4присоединения к акцепторам Михаэля.
Заместители К, К' и К могут содержать функциональные группы (т.е. СООН, СООК, ОН, ΝΉΚ), которые в дальнейшем могут быть модифицированы способами, известными специалистам в данной области. Модифицирование можно осуществить до или после конечного деблокирования карбоновой кислоты, что зависит от природы функциональной группы.
Альтернативно, С-17 вторичный амин может быть в дальнейшем модифицирован (т.е. алкилирован,
- 24 024361 ацилирован, сульфонилирован и т.п.) с использованием некоторых способов, описанных выше, или стандартных способов, известных специалистам в данной области.
Соединения, соответствующие формуле IV, могут быть получены из бетулина или бетулиновой кислоты, как это описано в схеме ниже
Следующие примеры иллюстрируют примеры вариантов синтеза соединений, соответствующих формулам I и IV, как это в общем описано выше. Указанные примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема изобретения и данного описания каким-либо образом. Реактивы и исходные вещества легко доступны любому специалисту в данной области.
- 25 024361
Химические методики.
Примеры методики и характеристика выбранных примеров.
Если не указано иное, использовали непосредственно полученные из коммерческих источников растворители и реактивы, и реакции проводили в атмосфере азота. Флэш-хроматографию проводили на силикагеле ЗШса де1 60 (размер частиц 0,040-0,063; поставщик ЕМ Зиепсе). 1Н ЯМР спектры получали на Вгикег ΩΡΧ-500Γ при 500 МГц (или Вгикег Αν 400 МГц, Вгикег ΌΡΧ-300Β или ναπαη Сетий 300 при 300 МГц, как указано ниже). Химический сдвиг записывали в ррт по δ шкале относительно δΤΜ3 = 0. Для остаточных протонов в нижеследующих растворителях использовали следующие внутренние стандарты: С.ПС13, (δπ 7,26), С.П3ОО (БН 3,30), ацетат-Д4 (уксусная кислота ά4) (¾ 11,6, 2,07), ЭМЗО смесь или ОМЗО-О6_СОС13, ^Н 2,50 и 8,25) (отношение 75%:25%) и ПМЗО-О6 (δΗ 2,50). Для описания мультиплетных сигналов использовали стандартные сокращения: 8 (синглет), Ьг. 8 (широкий синглет), ά (дублет), 1 (триплет), с| (квартет), т (мультиплет), Ь (широкий), арр (кажущийся). Константа взаимодействия (1) выражена в Герцах. Все данные жидкостной хроматографии (ЬС) были получены на жидкостном хроматографе З1йтаД/и ЬС-10АЗ с использованием детектора 3ΡΌ-10Αν ϋν-νΐ8, массспектрометрические данные (МЗ) были получены с использованием Мкгота88 Р1аДогт для ЬС с электрораспылением.
Методики ЬС/МЗ:
Методика 1:
Градиент: от %В = 0 до %В = 100 в течение 2 мин, продолжать при 100% В.
Скорость потока = 1 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 90% воды, 10% ацетонитрила, 0,1% ΤΡΑ.
Растворитель В = 10% воды, 90% ацетонитрила, 0,1% ΤΡΑ.
Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2,0x30 мм.
Методика 2:
Градиент: от % В = 0 до % В = 100 в течение 2 мин, продолжать при 100% В.
Скорость потока = 1 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 90% воды, 10% метанол/0,1% ΤΡΑ.
Растворитель В = 10% воды, 90% метанол/0,1% ΤΡΑ.
Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2,0x30 мм.
Методика 3:
Градиент: от % В = 0 до % В = 100 в течение 2 мин, продолжать при 100% В.
Скорость потока = 1 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 95% воды, 5% метанол/10 мМ ацетат аммония.
Растворитель В = 5% воды, 95% метанол/10 мМ ацетат аммония.
Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2,0x30 мм.
Методика 4:
Градиент: от % В = 30 до % В = 100 в течение 2 мин.
Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ΤΡΑ).
Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ΤΡΑ).
Колонка = ХЬпДде Р1епу1 2,1x50 мм, 2,5 мкм.
Методика 5:
Градиент: от % В = 30 до % В = 100 в течение 2 мин.
Скорость потока = 1 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 5% МеОН - 95% Н2О - 10 мМ Ν^ΘΑ^
Растворитель В = 95% МеОН - 5% Н2О - 10 мМ ЫН4Оас.
Колонка = РЬепотепех ΓυΝΑ Ц8 2,0x30 мм, 3 мкм.
Методика 6:
Градиент: от % В = 0 до % В = 100 в течение 4 мин.
Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Система растворителей = МеОН:Н2О:(0,1% ΤΡΑ).
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ΤΡΑ).
Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ΤΡΑ).
Колонка = ХЬпДде Р1епу1 2,1x50 мм, 2,5 мкм.
Методика 7:
- 26 024361
Градиент: от % В = 10 до % В = 100 в течение 3 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 5% МеОН - 95% Н2О - 10 мМ ΝΗ4ΟΑο. Растворитель В = 95% МеОН - 5% Н2О - 10 мМ ΝΗ4ΟΑο. Колонка = РЬепотепех ΕυΝΑ С18 2,0x50 мм, 3 мкм. Методика 8:
Градиент: от % В = 20 до % В = 100 в течение 2 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ТРА). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ТРА). Колонка = ХЬгМде РЬепу1 2,1x50 мм, 2,5 мкм.
Методика 9:
Градиент: от % В = 50 до % В = 100 в течение 6 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ТРА). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ТРА). Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-ΕυΝΑ 2,0x50 мм, 3 мкм. Методика 10:
Градиент: от % В = 30 до % В = 100 в течение 3 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-С^ 2,0x50 мм, 3 мкм. Методика 11:
Градиент: от % В = 0 до % В = 100 в течение 4 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-С^ 2,0x50 мм, 3 мкм. Методика 12:
Градиент: от % В = 40 до % В = 100 в течение 4 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-С^ 2,0x50 мм, 3 мкм. Методика 13:
Градиент: от % В = 50 до % В = 100 в течение 4 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-С^ 2,0x50 мм, 3 мкм. Методика 14:
Градиент: от % В = 75 до % В = 100 в течение 2 мин. Скорость потока =1,0 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-С^ 2,0x30 мм, 3 мкм. Методика 15:
Градиент: от % В = 50 до % В = 90 в течение 4 мин. Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ΊΈΑ). Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ΊΈΑ).
- 27 024361
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Υ 2,0x50 мм, 3 мкм.
Методика 16:
Градиент: от % В = 50 до % В = 100 в течение 3 мин.
Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ТЕЛ).
Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ТЕА).
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Υ 2,0x50 мм, 3 мкм.
Методика 17:
Градиент: от % В = 25 до % В = 100 в течение 2 мин.
Скорость потока =1,0 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ТЕА).
Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ТЕА).
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Υ 2,0x30 мм, 3 мкм.
Методика 18:
Градиент: от % В = 50 до % В = 100 в течение 4 мин.
Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ТЕА).
Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ТЕА).
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Υ 2,0x30 мм, 3 мкм.
Методика 19:
Градиент: от % В = 50 до % В = 100 в течение 4 мин.
Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ТЕА).
Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ТЕА).
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Υ 2,0x50 мм, 3 мкм.
Методика 20:
Градиент: от % В = 0 до % В = 80 в течение 4 мин.
Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ТЕА).
Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ТЕА).
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Υ 2,0x50 мм, 3 мкм.
Методика 21:
Градиент: от % В = 0 до % В = 100 в течение 3 мин.
Скорость потока = 0,8 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О (0,1% ТЕА).
Растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О (0,1% ТЕА).
Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Υ 2,0x50 мм, 3 мкм.
Препаративная ΗΡΕ-С.
Методика 1:
Градиент: от % В = 25 до % В = 100 в течение 10 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 25 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТЕА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТЕА.
Колонка = Χ-Ьгиде Ρΐιακί 19x100 мм, 5 мкм.
Методика 2:
Градиент: от % В = 25 до % В = 100 в течение 12 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 25 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТЕА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТЕА.
Колонка = Χ-Ьгиде ΡΙβμκΙ 19x100 мм, 5 мкм.
Методика 3:
Градиент: от % В = 30 до % В = 100 в течение 12 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 25 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТЕА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТЕА.
- 28 024361
Колонка = Х-ЪгМде Рйепу1 19x100 мм, 5 мкм.
Методика 4:
Градиент: от % В = 15 до % В = 100 в течение 20 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 40 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТРА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТРА.
Колонка = \Уа1еге §ипйге 30x100 мм, 5 мкм.
Методика 5:
Градиент: от % В = 15 до % В = 100 в течение 15 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 40 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТРА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТРА.
Колонка = \Уа1еге §ипйге 30x100 мм, 5 мкм.
Методика 6:
Градиент: от % В = 20 до % В = 80 в течение 20 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТРА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТРА.
Колонка = \Уа1еге §ипйге 30x100 мм, 5 мкм.
Методика 7:
Градиент: от % В = 20 до % В = 75 в течение 25 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТРА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТРА.
Колонка = \Уа1еге §ипйге 30x100 мм, 5 мкм.
Методика 8:
Градиент: от % В = 25 до % В = 90 в течение 15 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТРА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТРА.
Колонка = \Уа1еге §ипйге 30x100 мм, 5 мкм.
Методика 9:
Градиент: от % В = 25 до % В = 80 в течение 20 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТРА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТРА.
Колонка = \Уа1еге §ипйге 30x100 мм, 5 мкм.
Методика 10:
Градиент: от % В = 20 до % В = 100 в течение 15 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТРА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТРА.
Колонка = \Уа1еге §ипйге 30x100 мм, 5 мкм.
Методика 11:
Градиент: от % В = 10 до % В = 85 в течение 12 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин.
Растворитель А = 10% АСN - 90% Н2О - 0,1% ТРА.
Растворитель В = 90% АСN - 10% Н2О - 0,1% ТРА.
Колонка = \Уа1еге §ипйге 30x100 мм, 5 мкм.
Методика 12:
Градиент: от % В = 40 до % В = 100 в течение 12 мин, продолжать при 100% В. Скорость потока = 25 мл/мин.
Растворитель А = 5% МеОН - 95% Н2О - 10 мм ацетат аммония.
Растворитель В = 95% МеОН - 5% Н2О - 10 мм ацетат аммония.
Колонка = Х-ЪгМде Рйепу1 19x100 мм, 5 мкм.
Методика 13:
Градиент: от % В = 10 до % В = 100 в течение 10 мин.
Скорость потока = 25 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 5% ΜеСN - 95% Н2О - 10 мМ NΗ4ОАс.
Растворитель В = 95% ΜеСN - 5% Н2О - 10 мМ N1 ВОАс.
- 29 024361
Колонка = ХЬпбде ОБО Ргер 8Ые1б КР-18 19x100 мм, 5 мкм.
Методика 14:
Градиент: от % В = 10 до % В = 100 в течение 10 мин.
Скорость потока = 25 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 5% ΜеСN - 95% Н2О - 10 мМ КН-ОЛс.
Растворитель В = 95% ΜеСN - 5% Н2О - 10 мМ ПН4ОАс.
Колонка = ХЬпбде Ргер С18 19x100 мм, 5 мкм.
Методика 15:
Градиент: от % В = 10 до % В = 100 в течение 10 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% ΜеСN - 90% Н2О (0,1% ТРА).
Растворитель В = 90% ΜеСN - 10% Н2О (0,1% ТРА).
Колонка = ^АТЕК8-8ипйге 30x100 мм 85.
Методика 16:
Градиент: от % В = 10 до % В = 90 в течение 15 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин.
Длина волны = 220 нм.
Растворитель А = 10% ΜеСN - 90% Н2О (0,1% ТРА).
Растворитель В = 90% ΜеСN - 10% Н2О (0,1% ТРА).
Колонка = ^а1ег8-8ипйге 30 х 100 мм 85
Методика хиральной 8РС 1:
Колонка: СЫга1Се1 О1-Н, 30x250 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза: 10% ЕЮН (по весу/15 мМ N^/90% СО2.
Давление: 120 бар.
Температура: 35°С.
Скорость потока: 70 мл/мин.
УФ: 205 нм.
Нанесение: 0,5 мл (-10 мг/мл в СН3С1:ЕЮН (9:1)) с интервалами 6,5 мин.
С6ор фракций: пик 1: 14,25 мин - 15,50 мин, пик 2: 15,70 мин - 17,80 мин.
Методика хиральной 8РС 2:
Колонка: СЫга1Се1 ОТН. 30x250 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза: 30% МеОН/70% СО2.
Давление: 100 бар.
Температура: 35°С.
Скорость потока: 70 мл/мин.
УФ: 210 нм.
Нанесение: 0,4 мл (~500 мг/мл в МеОН) с интервалами 7,70 мин.
С6ор фракций: пик 1: 4,45 мин - 5,65 мин, пик 2: 5,90 мин - 9,40 мин.
Ключевой интермедиат 1 был получен следующим способом.
Способ 1. Интермедиат 1.
Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
- 30 024361
Стадия 1: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола
К суспензии бетулиновой кислоты (10 г, 21,90 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли триэтиламин (9,16 мл, 65,7 ммоль) и дифенил-фосфоразидат (7,08 мл, 32,8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником. При нагревании весь не растворенный материал растворялся. После нагревания смеси в течение 26 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-15% ЕЮАс в гексане и колонки с 240 г силикагеля Тйоткои. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Вторую партию менее чистого продукта концентрировали и повторно очищали с использованием 240 г колонки Тйоткои и того же градиента. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли с первой партией с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (7,76 г, 17,10 ммоль, выход 78%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ = 4,75 (5, 1Н), 4,67 - 4,62 (т, 1Н), 3,20 (й1, 1=11,3, 5,6 Гц, 1Н), 2,55 (1й, 1=10,9, 5,9 Гц, 1Н), 2,17 - 2,03 (т, 1Н), 1,92 - 1,76 (т, 4Н), 1,69 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,95 (5, 3Н), 0,85 (5, 3Н), 0,78 (5, 3Н), 1,74 - 0,66 (т, 20Н).
Стадия 2: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола НС1
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК, 11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (7,76 г, 17,10 ммоль) в 1,4-диоксане (100
- 31 024361 мл) добавляли НС1 (37%) (21,07 мл, 257 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и метаноле и концентрировали дополнительно два раза с получением (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил) эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола НС1 (7,75 г, 16,7 ммоль, выход 98%) в виде грязно-белой пены. Неочищенный продукт использовали в следующей стадии без очистки.
Стадия 3: получение Ίрет-бутил((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата
К раствору (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола НС1 (7,75 г, 16,7 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли воду (25 мл), бикарбонат натрия (4,21 г, 50,2 ммоль) и Вос ангидрид (5,82 мл, 25,08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем смесь разбавляли 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил ((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в виде грязнобелой пены.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 4,74 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 4,64 - 4,62 (т, 1Н), 4,34 (Ьг. 5., 1Н), 3,24 3,18 (т, 1Н), 2,63 - 2,35 (т, 3Н), 2,06 - 1,93 (т, 1Н), 1,71 (5, 3Н), 1,46 (5, 9Н), 1,04 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,86 (5, 3Н), 0,79 (5, 3Н), 1,77 - 0,68 (т, 22Н).
Стадия 4: получение Ίрет-бутил((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата
К раствору полученного трет-бутил((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в дихлорметане (100 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (4,69 г, 21,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем дополнительно добавляли 1,0 г РСС и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля и целита, который промывали 25% раствором этилацетата в гексане. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил ((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в виде светло-желтой пены.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 4,74 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 4,63 (ΐ, 1=1,7 Гц, 1Н), 4,34 (Ьг. 5., 1Н), 2,65 - 2,34 (т, 5Н), 2,05 - 1,88 (т, 2Н), 1,71 (5, 3Н), 1,47 (5, 9Н), 1,10 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 1,05 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 1,76 - 0,93 (т, 18Н).
Стадия 5: получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((Ίрет-бутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Раствор полученного трет-бутил ((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в ТНР (100 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΉΜΌδ (0,91М в ТНР) (40,4 мл, 36,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С, затем через трубку добавляли раствор 1.1.1-трифторй-фенил^(трифторметил)сульфонил метансульфонамид (7,47 г, 20,90 ммоль) в ТНР (100 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч, затем реакцию останавливали добавлением 100 мл воды и экстрагировали
- 32 024361 этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфат магния. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток собирали в небольшом количестве ЭСМ и метанола и полученное желтое твердое вещество отделяли фильтрацией. Фильтрат снова концентрировали и обрабатывали метанолом и твердое полученное вещество снова отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и абсорбировали на силикагель и затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-50% этилацетата в гексане и колонки с 240 г силикагеля ТНопъоп. Фракции, содержащие продукт со снятой защитной группой, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси продуктов. Указанную смесь повторно очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-10% ЕЮАс в гексане и колонки с 240 г силикагеля ТНопъоп. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((третбутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (1,31 г, 1,99 ммоль, 11,9% для 3 стадий).
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 5,57 (бб, 1=6,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,62 (5, 1Н), 4,32 (Ьг. 5., 1Н), 2,64 - 2,31 (т, 3Н), 2,16 (бб, 6=17,0, 6,8 Гц, 1Н), 2,04 - 1,94 (т, 1Н), 1,70 (5, 3Н), 1,45 (5, 9Н), 1,13 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 0,97 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 1,82 - 0,86 (т, 18Н).
Стадия 6: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11аК, 11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (0,2 г, 0,304 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия. Осушитель удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и абсорбировали на силикагель и очищали с использованием градиента 12-100% этилацетата в гексане и колонки с 12 г силикагеля ТНопъоп. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (0,109 г, 0,195 ммоль, выход 64,3%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 5,57 (бб, 1=6,8, 1,9 Гц, 1Н), 4,73 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 4,63 - 4,60 (т, 1Н), 2,54 (1б, 1=10,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,17 (бб, 1=17,1, 6,9 Гц, 1Н), 2,08 - 1,99 (т, 1Н), 1,70 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 0,97 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 1,82 - 0,91 (т, 20Н).
Методика 2: интермедиат 1.
Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,За,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
- 33 024361
Стадия 1: получение (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксо1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбальдегида
К суспензии (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,9З,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (20 г, 45,2 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и БСМ (300 мл) добавляли молекулярные сита с размером ячейки 4 А (5 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. К смеси затем добавляли Ν-оксид Νметилморфолина (NМО) (15,88 г, 136 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (ТРАР) (0,794 г, 2,259 ммоль). Темно-зеленую смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Дополнительно добавляли NМО (2,0 г) и ТРАР (0,08 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля и целита, который промывали дихлорметаном и затем 25% ЕЮАс в гексане. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием колонки с 240 г силикагеля ТЬот8оп и градиента 15-20% этилацетата в гексане. Указанный продукт выделяли в виде белой пены (17,6 г, 40,1 ммоль, 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ = 9,68 (б, 7=1,5 Гц, 1Н), 4,77 (б, 7=2,0 Гц, 1Н), 4,66 - 4,63 (т, 1Н), 2,89 (1б, 7=11,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,56 - 2,36 (т, 2Н), 2,16 - 2,03 (т, 2Н), 1,97 - 1,84 (т, 2Н), 1,71 (8, 3Н), 1,08 (8, 3Н), 1,03 (8, 3Н), 1,00 (8, 3Н), 0,97 (8, 3Н), 0,94 (8, 3Н), 1,83 - 0,87 (т, 18Н).
Стадия 2: получение (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксо1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты
К раствору (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбальдегида (17,6 г, 36,1 ммоль) в ΐ-ВиОН (100 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (40 мл, 476 ммоль). К раствору по каплям добавляли раствор хлорита натрия (15 г, 133 ммоль) и моногидрата дигидрофосфата натрия (25 г, 181 ммоль) в воде (200 мл) в течение 1,25 ч и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x125 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили с помощью сульфата натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колонки с 300 г силикагеля ТЬот8оп и градиента 10-50% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением(1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2- 34 024361 ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты в виде белой пены (16,4 г, 36,1 ммоль, 100%). ЬСМ8: т/е 453,2 (М-Н)-, 2,61 мин (методика 3).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 10,02 (Ьг. 5., 1Н), 4,75 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,64 - 4,61 (т, 1Н), 3,02 (ΐά, 1=10,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,55 - 2,36 (т, 3Н), 2,33 - 2,19 (т, 2Н), 2,08 - 1,86 (т, 4Н), 1,70 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 1,02 (5, 3Н), 1,00 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 1,82 -0,90 (т, 15Н).
Стадия 3: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (16,41 г, 36,1 ммоль) в 1,4диоксане (200 мл) добавляли триэтиламин (15,09 мл, 108 ммоль) и дифенил фосфоразидат (11,67 мл, 54,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли на две порции и очищали с использованием градиента 0-15% этилацетата в гексане и колонки с 240 г силикагеля ТНопъоп для очистки каждой порции. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она (10,3 г, 22,80 ммоль, выход 63,2%) в виде грязно-белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 4,75 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,66 - 4,63 (т, 1Н), 2,60 - 2,36 (т, 4Н), 2,17 - 2,04 (т, 1Н), 1,69 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 1,04 (5, 3Н), 0,95 (5, 6Н), 2,01 -0,71 (т, 20Н).
Стадия 4: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она НС1
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она (10,3 г, 22,80 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли НС1 (37%) (28,1 мл, 342 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 15,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 20-60% этилацетата в гексане с 0,1% триэтиламина, добавленного к смеси. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она НС1 (5,4 г, 11,68 ммоль, выход 51,2%) в виде желтой пены. ЬСМ8: т/е 426,5 (М+Н)+, 1,59 мин (методика 1).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 4,73 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,60 (άά, 1=2,4, 1,4 Гц, 1Н), 2,58 - 2,37 (т, 3Н), 2,11 - 1,98 (т, 1Н), 1,94 - 1,87 (т, 1Н), 1,69 (ά, 1=0,5 Гц, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 0,97 (5, 3Н), 0,94 (5, 3Н), 1,79 - 0,91 (т, 20Н).
Стадия 5: получение трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она (5,25 г, 12,33 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл)
- 35 024361 добавляли гидроксид натрия (1н.) (24,67 мл, 24,67 ммоль) а затем ди-трет-бутилдикарбонат (3,15 мл, 13,57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 30 мл метанола, 50 мл дихлорметана и 20 мл воды для солюбилизации смеси. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре реакция не была завершена, поэтому добавляли ди-третбутилдикарбонат (0,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Снова добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Поскольку все еще присутствовали следы исходного вещества, к смеси добавляли ди-третбутилдикарбонат (1 г) и перемешивание продолжали в течение 6 ч, когда ТЬС показала отсутвие исходного вещества. Смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), затем сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием градиента 010% этилацетата в гексане и колонки с 240 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-Ш-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата (5,85 г, 11,13 ммоль, выход 90 %) в виде белой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 4,72 (к, 1Η), 4,62 (к, 1Η), 4,33 (Ьг. к., 1Η), 2,64 - 2,32 (т, 5Н), 2,06 - 1,84 (т, 2Н), 1,69 (к, 3Η), 1,45 (к, 9Η), 1,08 (к, 3Η), 1,06 (к, 3Η), 1,03 (к, 3Η), 0,97 (к, 3Η), 0,94 (к, 3Η), 1,74 - 0,86 (т, 18Н).
Стадия 6: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Колбу, содержащую раствор трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-Ш-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата (1,2 г, 2,282 ммоль) и 1,1,1-трифтор-К-фенил-К-(трифторметил)сульфонил метансульфонамида (1,019 г, 2,85 ммоль) в ТИР (20 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΗΜΌ8 (0,91 М в ТИР) (5,52 мл, 5,02 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию затем останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата магния. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с использованием градиента 0-12% этилацетата в гексане и колонки с 80 г силикагеля ТЬоткоп. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((третбутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (0,9 г, 1,368 ммоль, выход 59,9%) в виде белой пены.
'П ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 5,57 (άά, 1=6,7, 1,8 Гц, 1Η), 4,73 (к, 1Η), 4,62 (к, 1Η), 4,32 (Ьг. к., 1Η), 2,64 - 2,31 (т, 3Н), 2,16 (άά, 1=17,0, 6,8 Гц, 1Η), 2,04 - 1,94 (т, 1Η), 1,70 (к, 3Η), 1,45 (к, 9Η), 1,13 (к, 3Н), 1,06 (к, 3Н), 1,03 (к, 3Н), 0,97 (к, 3Н), 0,93 (к, 3Н), 1,82 - 0,86 (т, 18Н).
Стадия 7: та же методика эксперимента, которая описана для стадии 6 в способе 1 выше.
Альтернативно, интермедиат (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬΗ)-он может быть получен из бетулиновой кислоты в соответствии со схемой, показанной ниже
Стадия 1: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а- 36 024361 пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола.
Указанное соединение было получено с использованием тех же условий реакций, которые описаны выше в стадии 1 способа 1 с использованием бетулиновой кислоты в качестве исходного вещества.
Стадия 2: к раствору 24 г неочищенного (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3аизоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола в дихлорметане (200 мл) добавляли РСС (11,80 г, 54,8 ммоль) тремя порциями в течение 45 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем дополнительно добавляли 1 г РСС и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля и целит и слой промывали раствором этилацетат:гексан 1:1. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 4,76 - 4,74 (т, 1Η), 4,65 - 4,63 (т, 1Η), 2,62 - 2,36 (т, 3Н), 2,16 2,03 (т, 1Η), 1,69 (к, 3Η), 1,10 (к, 3Η), 1,08 (к, 3Η), 1,04 (к, 3Η), 0,96 (к, 6Η), 1,95 - 0,91 (т, 21Н).
Получение диизопропил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоксилата
диске ан КОАс. 70 ’С стадия 2
Стадия 1: получение диизопропил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоксилата
Раствор диизопропил 6-оксоспиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилата (получен, как описано в ТетраНебгоп: Лкутте1гу. 2008, 19, 2924-293) (5,36 г, 18,98 ммоль) в ТОР (40 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΗΜΌδ (0,91М в ТОР) (31,3 мл, 28,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем через трубку добавляли раствор 1,1,1-трифтор-М-фенил-М-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (8,48 г, 23,73 ммоль) в ТИР (40 мл). После 4,5 ч перемешивания при -78°С к смеси дополнительно добавляли 2,0 г 1,1,1-трифтор-Н-фенил-М-((трифторметил)сульфонил)метансульфоамида и смесь дополнительно перемешивали при - 78°С. После 1 ч перемешивания смесь разбавляли водой (100 мл), нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток абсорбировали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием колонки с 240 г силикагеля ТНоткоп и градиента 012% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением диизопропил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)спиро[3.3]гепт-5-ен2,2-дикарбоксилата (1,16 г, 2,80 ммоль, выход 14,74%) в виде прозрачного, бесцветного масла, которое частично отвердело под вакуумом при комнатной температуре.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 5,53 (к, 1Η), 5,14 - 5,03 (т, 2Н), 2,95 (к, 2Н), 2,77 (к, 4Н), 1,27 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,26 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н). Примечание: также в образце присутствовало небольшое количество примесей, которое было идентифицировано в области спектра поглощения ароматических соединений. Продукт использовали в следующей стадии последовательности реакций с присутствующими примесями.
Стадия 2: получение диизопропил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5ен-2,2-дикарбоксилата
В круглодонную колбу, содержащую диизопропил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)спиро
- 37 024361 [3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилат (1,16 г, 2,80 ммоль) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,782 г, 3,08 ммоль), калия ацетат (0,687 г, 7,00 ммоль), и аддукт РйС12(йррГ)-СН2С12 (0,069 г, 0,084 ммоль). Смесь разбавляли диоксаном (10 мл), продували Ν2 и нагревали до 70°С в течение 22 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-10% этилацетата в гексане и колонки с 40 г силикагеля Тйопъоп. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением диизопропил 6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (1,044 г, 2,66 ммоль, выход 95%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ = 6,86 (5, 1Н), 5,05 (йй, 1=11,8, 6,3 Гц, 2Н), 2,70 (5, 4Н), 2,61 (5, 2Н), 1,26 (5, 12Н), 1,23 (й, 1=6,3 Гц, 1Н), 1,23 (й, 1=6,3 Гц, 1Н).
Получение метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата
Стадия 1: получение метил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата
Раствор метил 6-оксоспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (получен, как описано в Тетрайейгоп: А5уттейу. 2008, 19, 2924-2930) (0,599 г, 3,56 ммоль) в ТНР (6 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΉΜΌ8 (0,91 М в ТНР) (4,89 мл, 4,45 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем через трубку добавляли раствор 1,1,1-трифтор^-фенил-Л((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1,527 г, 4,27 ммоль) в ТНР (6 мл). После 4 ч перемешивания при -78°С реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью Μ§8Θ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии с использованием градиента 0-10% ЕЮАс в гексане и колонки с 40 г силикагеля Тйот5оп. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата (0,242 г, 0,806 ммоль, выход 22,6%) в виде прозрачного, светло-желтого масла. 'Н ЯМР показал смесь двух диастереомеров (отношение 0,4:1), которые не были разделены и были использованы в следующей стадии без дополнительной очистки.
Изомер 1 (минорный): 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ = 5,58 (5, 1Н), 3,71 (5, 3Н), 3,14 - 3,05 (т, 1Н), 2,90 (5, 2Н), 2,60 - 2,52 (т, 2Н), 2,47 - 2,40 (т, 2Н).
Изомер 2 (основной): 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ = 5,48 (5, 1Н), 3,70 (5, 3Н), 3,14 - 3,05 (т, 1Н), 2,94 (5, 2Н), 2,60 - 2,52 (т, 2Н), 2,47 - 2,40 (т, 2Н).
Стадия 2: получение метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2карбоксилата
В колбу, содержащую метил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)спиро[3.3]гепт-5-ен-2карбоксилата (0,242 г, 0,806 ммоль) (смесь диастереомеров 0,4:1), добавляли бис(пинаколато)дибор (0,225 г, 0,887 ммоль), ацетат калия (0,198 г, 2,015 ммоль) и аддукт РйС12(йррГ)-СН2С12 (0,020 г, 0,024 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаномом (5 мл), продували азотом и колбу герметично закрывали и нагревали до 70°С в течение 23 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой силикагеля и целит (промывали 25% ЕЮАс в гексане). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2карбоксилата (0,224 г, 0,806 ммоль, выход 100 %) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР показала смесь двух диастереомеров (отношение 0,8:1), которые не были разделены, а были использованы в следующей стадии без дополнительной очистки.
- 38 024361
Изомер 1 (минорный): 'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7,02 (е, 1Н), 3,68 (е, 3Н), 3,05 (άς. 1=17,6, 8,7 Гц, 1Н), 2,55 (5, 2Н), 2,53 - 2,46 (т, 2Н), 2,41 - 2,32 (т, 2Н), 1,29 - 1,26 (т, 12Н).
Изомер 2 (основной): 'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 6,81 (5, 1Н), 3,68 (5, 3Н), 3,05 (άς. 1=17,6, 8,7 Гц, 1Н), 2,66 (е, 2Н), 2,53 - 2,46 (т, 2Н), 2,41 - 2,32 (т, 2Н), 1,28 - 1,26 (т, 12Н). (Примечание: также в мультиплете при 1,29-1,26 ррт был заметен избыток бис(пинаколато)дибора, который был удален после следующей стадии).
Пример 1. Получение 6-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты НС1
Стадия 1: сочетание по Сузуки - получение диизопропил 6-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК, 13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3] гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата
В колбу, содержащую (1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (1,54 г, 2,76 ммоль), добавляли диизопропил 6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилат (1,044 г, 2,66 ммоль), натрия карбонат моногидрат (0,856 г, 6,90 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,096 г, 0,083 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаномом (12 мл) и водой (3 мл), затем продували азотом и колбу герметично закрывали и нагревали до 85°С. После 5,5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии с использованием градиента 0-50% этилацетата в гексане и колонки с 80 г силикагеля Тйотеоп. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением диизопропил 6-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (1,19 г, 1,766 ммоль, выход 63,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЬСМ§: т/е 674,7 (М+Н)+, 2,30 мин (методика 1).
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 5,87 (е, 1Н), 5,52 (άά, >6,4, 1,8 Гц, 1Н), 5,13 - 5,01 (т, 2Н), 4,73 (Ъг. 5., 1Н), 4,61 (Ьг. 5., 1Н), 2,74 - 2,66 (т, 4Н), 2,63 -2,51 (т, 3Н), 2,14 - 1,99 (т, 2Н), 1,70 (е, 3Н), 1,27 1,23 (т, 12Н), 1,15 (е, 3Н), 1,07 (Ъг. е., 3Н), 1,06 (е, 3Н), 0,97 (е, 3Н), 0,83 (е, 3Н), 1,76 - 0,80 (т, 20Н).
Стадия 2: получение диизопропил 6-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ, 6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоксилатадиизопропил 6-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§, 11ЪК,13аК, 13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,6,7,7а,8,11Ъ,12,13,13а- 39 024361 тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН,11аН,13ЬН)-илиден)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилата
В герметично закрываемую колбу добавляли диизопропил 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилат (0,05 г, 0,074 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид НС1 (0,052 г, 0,223 ммоль), йодид калия (0,032 г, 0,193 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,079 г, 0,371 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл), продували азотом, герметизировали и нагревали до 120°С в течение 18,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием градиента 0-50% этилацетата в гексане и колонки с 12 г силикагеля Пюпъоп. Фракции, содержащие продукты, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 24 мг смеси двух соединений в виде грязно-белой пены. Два соединения были разделены с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии с получением двух региоизомерных продуктов: диизопропил 6((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (6,6 мг, 0,0079 ммоль, выход 10,7%) и диизопропил 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,За,4,5,5а,6,7,7а,8,
11Ь, 12,13,13а-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН, 11аН,13ЬН)-илиден)спиро[3.3]гептан-2,2дикарбоксилата (9,1 мг, 0,0109 ммоль, выход 14,7%). Для диизопропил 6-((1К,3аЗ,5аК, 5ЬК,7аК, 11аЗ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а] хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата ЬСМЗ: т/е 835,7 (М+Н)+, 2,24 мин (методика 1).
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 5,87 (8, 1Н), 5,54 -5,49 (т, 1Н), 5,13 - 5,01 (т, 2Н), 4,72 (8, 1Н), 4,60 (8, 1Н), 3,12 - 2,99 (т, 9Н), 2,75 - 2,43 (т, 12Н), 2,10 (άά, 1=17,9, 6,5 Гц, 1Н), 1,69 (8, 3Н), 1,25 (ΐ, 1=6,1 Гц, 12Н), 1,15 (8, 3Н), 1,07 (8, 6Н), 0,97 (8, 3Н), 0,82 (8, 3Н), 2,02 - 0,77 (т, 20Н).
Для диизопропил 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,6,7,7а,8,11Ь,12,13,13атетрадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН,11аН,13ЬН)-илиден)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилата ЬСМЗ: т/е 835,7 (М+Н)+, 2,23 мин (методика 1).
'II ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 5,87 (ά, 1=10,1 Гц, 1Н), 5,73 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 5,10 - 5,01 (т, 2Н), 4,72 (8, 1Н), 4,61 (8, 1Н), 3,13 - 2,94 (т, 10Н), 2,87 - 2,73 (т, 2Н), 2,71 - 2,43 (т, 9Н), 1,69 (8, 3Н), 1,24 (άά, 1=6,2, 2,4 Гц, 12Н), 1,10 (8, 3Н), 1,08 (8, 3Н), 1,04 (8, 3Н), 0,94 (8, 3Н), 0,93 (8, 3Н), 2,01 - 0,80 (т, 21Н).
Стадия 3: к раствору диизопропил 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоксилата (6,6 мг, 7,90 мкмоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли ЫаОН (10н.) (0,05 мл, 0,500 ммоль) и смесь нагревали до 85°С в течение 23,25 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли 1,4-диоксаном (0,5 мл) и метанолом (1 мл). Смесь затем закисляли добавлением 1н. НС1 и дополнительно разбавляли водой (2 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением 6((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты НС1 (4,0 мг, 5,0 мкмоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ: т/е 751,6 (М+Н)+, 1,62 мин (методика 1).
'Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-ф,) δ = 5,98 (8, 1Н), 5,61 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,83 (8, 1Н), 4,73 (8, 1Н), 3,45 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,34 - 3,01 (т, 12Н), 2,98 - 2,91 (т, 1Н), 2,84 (8, 4Н), 2,71 - 2,63 (т, 2Н), 1,77 1,74 (т, 3Н), 1,27 - 1,25 (т, 3Н), 1,21 (8, 3Н), 1,14 (8, 3Н), 1,11 (8, 3Н), 0,93 (8, 3Н), 2,32 - 0,87 (т, 21Н).
Пример 2. Получение 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,6,7,7а,8,11Ь,12,13,13атетрадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН,11аН,13ЬН)-илиден)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоновой кислоты НС1
- 40 024361
К раствору диизопропил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,6,7,7а,8,11Ь, 12,13,13а-тетрадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН, 11аН,13ЬН)-илиден)спиро[3.3]гептан-2,2дикарбоксилата (9,1 мг, 10,90 мкмоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ЮН (10н.) (0,05 мл, 0,500 ммоль) и смесь нагревали до 85°С. После 23,25 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли 1,4-диоксаном (0,5 мл) и метанолом (1 мл). Смесь закисляли добавлением 1н. НС1 и дополнительно разбавляли водой (2 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,6,7,7а,8,11Ь,12,13,13а-тетрадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9(5ЬН,11аН,13ЬН)-илиден)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоновой кислоты НС1 (6 мг, 7,6 мкмоль, выход 70%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8: т/е 751,6 (М+Н)+, 1,98 мин (методика 1).
Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-й4) δ = 5,92 (й, 1=9,9 Гц, 1Н), 5,81 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,84 (Ьг. 5., 1Н), 4,74 (5, 1Н), 3,45 (Ьг. 5., 1Н), 3,36 - 3,00 (т, 13Н), 2,98 - 2,79 (т, 3Н), 2,74 (й, 1=7,7 Гц, 4Н), 1,76 (5, 3Н), 1,26 (5, 3Н), 1,17 (5, 3Н), 1,12 (5, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 1,02 (5, 3Н), 2,32 - 0,87 (т, 20Н).
Пример 3. Получение 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоновой кислоты НС1
Стадия 1: сочетание по Сузуки - получение метил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3аамино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата
В колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0,418 г, 0,749 ммоль) добавляли метил 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилат (0,250 г, 0,899 ммоль), натрия карбонат моногидрат (0,232 г, 1,874 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,026 г, 0,022 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (4 мл) и водой (1 мл), затем продували азотом и колбу герметично закрывали и нагревали до 85°С. После 5,5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, абсорбировали на силикагель и очищали с помощью
- 41 024361 хроматографии с использованием градиента 0-45% этилацетата в гексане и колонки с 40 г силикагеля ТНопъоп. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата (0,31 г, 0,554 ммоль, выход 73,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР показал смесь двух диастереомеров (отношение 0,8:1), которые не были разделены и были использованы в следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: т/е 560,47 (М+Н)+, 2,46 мин (методика 2).
Смесь диастереомеров: 1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 6,00 (8, 0,45Н, минорный диастереомер), 5,84 (8, 0,55Н, основной диастереомер), 5,54 (1к, 1=6,1, 2,2 Гц, 1Н), 4,75 (к, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,62 (кк, 1=2,3, 1,3 Гц, 1Н), 3,71 (т, 3Н), 3,13 - 2,99 (т, 1Н), 2,70 - 2,31 (т, 7Н), 2,18 - 1,84 (т, 4Н), 1,72 (8, 3Н), 1,18 (к, 1=3,5 Гц, 3Н), 1,10 -1,08 (т, 6Н), 0,99 (8, 3Н), 0,85 (8, 3Н), 1,68 - 0,83 (т, 19Н).
Стадия 2: получение метил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,За,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2карбоксилата
В герметично закрываемую колбу добавляли метил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилат (0,25 г, 0,447 ммоль), 4(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид НС1 (0,25 г, 1,068 ммоль), йодид калия (0,222 г, 1,340 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,474 г, 2,233 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (4 мл), продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 100°С в течение 15,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с использованием колонки с 40 г силикагеля ТНопъоп и градиента 6-50% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 6((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата (0,20 г, 0,277 ммоль, выход 62,1%) в виде грязно-белой пены. 'Н ЯМР показала смесь двух диастереомеров (отношение 0,8:1), которые не были разделены и были использованы в следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: т/е 721,7 (М+Н)+, 2,04 мин (методика 1).
Стадия 3: к раствору метил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2карбоксилата (0,025 г, 0,035 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли ЫаОН (10н.) (0,2 мл, 2,000 ммоль). Смесь нагревали до 65°С в течение 15 ч затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь закисляли добавлением раствора НС1 (0,2 мл концентрированной НС1 в 2 мл воды). В указанный раствор медленно добавляли воду, пока он не стал непрозрачным. Затем смесь оставляли, и из раствора осаждалось твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали сначала водой и затем диэтиловым эфиром с получением 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоновой кислоты НС1 (22,8 мг, 0,031 ммоль, выход 89%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР показал смесь диастереомеров в отношении 0,8:1. ЬСМ8: т/е 707,7 (М+Н)+, 1,90 мин (методика 1).
Смесь диастереомеров: 1Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-к4) δ = 6,08 (8, 0,45Н), 5,90 (8, 0,55Н), 5,63 - 5,56 (т, 1Н), 4,89 (8, 1Н), 4,74 (8, 1Н), 3,53 - 3,08 (т, 16Н), 2,72 -2,34 (т, 7Н), 1,76 (8, 3Н), 1,28 (8, 3Н), 1,22 (к, 1=4,6 Гц, 3Н), 1,14 (8, 3Н), 1,12 (8, 3Н), 0,92 (8, 3Н), 2,24 - 0,87 (т, 17Н).
Пример 4. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -енкарбоновой кислоты, ТТЛ
- 42 024361
Стадия 1: получение метил 4-((1К,3аЗ,5аР,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
В герметично закрываемую колбу, содержащую (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аР,13ЬК)-3аамино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0,109 г, 0,195 ммоль), добавляли метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,078 г, 0,293 ммоль), натрия карбонат гидрат (0,073 г, 0,586 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6,77 мг, 5,86 мкмоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (2 мл) и водой (0,5 мл), затем продували азотом, герметизировали и нагревали до 85°С в масляной бане. После 20,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток абсорбировали на силикагель и очищали с помощью хроматографии с использованием колонки с 12 г силикагеля Τΐιοιηδοπ и градиента 10-80% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,035 г, 0,064 ммоль, 32,7% выход) в виде грязно-белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ = 5,35 (Ьг. 5., 1Н), 5,19 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,60 (Ьг. 5., 1Н), 3,69 (5, 3Н), 2,55 (1б, 1=10,7, 5,1 Гц, 2Н), 2,31 (б, 1=2,3 Гц, 2Н), 2,22 - 1,94 (т, 6Н), 1,70 (5, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 1,79 - 0,81 (т, 34Н).
Стадия 2: получение метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
В герметично закрываемую колбу добавляли метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,035 г, 0,064 ммоль), 4-(2хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид НС1 (0,045 г, 0,192 ммоль), йодид калия (0,032 г, 0,192 ммоль) и ка- 43 024361 лиевую соль фосфорной кислоты (0,068 г, 0,319 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл), продували азотом, герметизировали и нагревали до 110°С. После 21,75 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Неочищенную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток абсорбировали на силикагель и очищали с помощью хроматографии с использованием колонки с 12 г силикагеля ТЬошзои и градиента 10-80% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,0295 г, 0,042 ммоль, выход 65,1%) в виде прозрачной пленки. ЬСМ8: т/е 709,7 (М+Н)+, 1,90 мин (методика 1).
Стадия 3: к раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксид отиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,029 г, 0,041 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0,204 мл, 0,204 ммоль). Смесь нагревали до 70°С. После нагревания смесь в течение 16 ч ее охлаждали до комнатной температуры и закисляли добавлением 1 мл 1н. НС1. Затем добавляли воду до получения твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрацией, растворяли в 1,4-диоксане и метаноле и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 2, время удержания: 6,6 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3а8,5аК, 5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТТЛ (0,014 г, 0,02 ммоль, выход 41%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8: т/е 695,6 (М+Н)+, 1,75 мин (методика 1).
Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота, ά4) δ = 5,37 (Ьг. 5., 1Н), 5,22 (ά 1=6,0 Гц, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,70 (5, 1Н), 3,50 - 3,42 (т, 1Н), 3,32 - 3,03 (т, 11Н), 2,93 -2,84 (т, 1Н), 2,63 - 2,54 (т, 1Н), 1,72 (5, 3Н), 1,22 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 1,02 - 0,92 (т, 9Н), 2,37 - 0,79 (т, 28Н).
Пример 5. Получение 6-((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоновой кислоты, ТТЛ
Стадия 1: получение диизопропил 6-((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилата
- 44 024361
К раствору диизопропил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (0,057 г, 0,085 ммоль) в этаноле (2 мл), 1,4-диоксане (2 мл) и уксусной кислоте (0,02 мл, 0,349 ммоль) добавляли гидроксид палладия (20% на угле) (0,072 г, 0,103 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение ночи. После перемешивания смеси в течение 15 ч ее фильтровали через слой целита (промывали МеОН), затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 15 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением диизопропил 6-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилата (0,057 г, 0,085 ммоль, выход 100%) в виде грязно-белого твердого вещества.
'II ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 5,33 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,11 - 5,02 (т, 2Н), 3,80 - 3,72 (т, 1Н), 3,68 - 3,60 (т, 1Н), 2,66 (5, 2Н), 2,44 (5, 2Н), 2,99 - 0,64 (т, 62Н).
Стадия 2: получение диизопропил 6-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилата
В герметично закрываемую колбу добавляли диизопропил 6-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилат (0,057 г, 0,085 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид НС1 (0,060 г, 0,255 ммоль), йодид калия (0,028 г, 0,170 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,090 г, 0,425 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1,5 мл), продували азотом, герметизировали и нагревали до 100°С. После 15 ч нагревания смесь абсорбировали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием колонки с 12 г силикагеля ТЬоткои и градиента 12-100% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением диизопропил 6-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилата (0,04 г, 0,048 ммоль, выход 56,1%) в виде грязно-белой пены. ЬСМ§: т/е 839,8 (М+Н)+, 2,33 мин (методика 1).
Стадия 3: к раствору диизопропил 6-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилата (0,04 г, 0,048 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (10н.) (0,095 мл, 0,953 ммоль) и смесь нагревали до 85°С. После нагревания смесь в течение 15 ч ее охлаждали до комнатной температуры и закисляли добавлением 1н. НС1. Смесь затем разбавляли метанолом и диоксаном, фильтровали через слой стекловаты и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 1, время удержания: 5,1 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь- 45 024361 октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоновой кислоты, ТРА (0,025 г, 0,029 ммоль, выход 60%) в виде грязно-белого твердого вещества. ίί’Μδ: т/е 755,6 (М+Н)+, 1,67 мин (методика 1).
'Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота-ά,,) δ = 5,38 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 2,76 (5, 2Н), 2,53 (5, 2Н), 1,21 (5, 3Н), 1,05 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 0,89 (ά, 1=6,0 Гц, 6Н), 0,81 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,47 - 0,67 (т, 44Н).
Пример 6. Получение 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-карбокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты
Стадия 1: получение диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((бензилокси)карбонил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата.
Методика была модифицирована из 1. Ат. СЬет. δο© 2002, 124, 8001-8006. В круглодонную колбу, содержащую диизопропил 6-(((трифторметил)сульфонил)окси)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилат (0,095 г, 0,229 ммоль), добавляли бис(пинаколато)дибор (0,064 г, 0,252 ммоль), фенолят К+ (0,045 г, 0,344 ммоль), трифенилфосфин (3,61 мг, 0,014 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(11) хлорид (4,83 мг, 6,88 мкмоль). Смесь разбавляли толуолом (2 мл), продували азотом, затем нагревали до 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, ТЬС показала, что все исходное вещество прореагировало. К смеси добавляли (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилат (0,149 г, 0,220 ммоль), калиевую соль фосфорной кислоты (0,146 г, 0,688 ммоль) и аддукт РйС12(йрр1)-СН2С12 (5,62 мг, 6,88 мкмоль). Смесь разбавляли ΌΜΡ (2,000 мл), продували азотом, затем нагревали до 80°С. После нагревания смеси дополнительно в течение 90 ч ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, затем растворяли в ЭСМ и МеОН и фильтровали через слой силикагеля и целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-25% этилацетата в гексане и колонки с 12 г силикагеля. Основная часть выделенного материала после очистки содержала смесь продуктов, поэтому его дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием более медленного градиента, 0-5, 5-5, 5-10% этилацетат/гексан и колонки с 12 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК, 7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((бензилокси)карбонил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро [3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (0,053 г, 0,047 ммоль (на основе чистоты 70%), выход 20,4%) в виде бесцветной пены.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7,40 - 7,30 (т, 5Н), 5,86 (5, 1Н), 5,51 (άά, 1=6,4, 1,8 Гц, 1Н), 5,19 - 5,02 (т, 4Н), 4,73 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 3,08 - 2,98 (т, 1Н), 2,73 -2,66 (т, 4Н), 2,62 - 2,54 (т, 2Н), 1,69 (5, 3Н), 2,53 - 0,74 (т, 49Н).
Вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: получение диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((Ίрет- 46 024361 бутилдиметилсилил)окси)карбонил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,
7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоксилата.
В круглодонную колбу, содержащую раствор диизопропил 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК, 11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((бензилокси)карбонил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро [3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (0,053 г, 0,047 ммоль (на основе 70% чистоты)) в ОСЕ (2 мл), добавляли триэтиламин (10,43 мкл, 0,075 ммоль), т-бутилдиметилсилан (0,016 мл, 0,094 ммоль) и ацетат палладия(П) (2,63 мг, 0,012 ммоль). Смесь продували азотом, затем нагревали до 60°С в течение 4,5 ч. Дополнительно добавляли 3 мг ацетата палладия(П) с 16 мкл т-бутилдиметилсилана. Смесь продували азотом, затем нагревали до 60°С в течение дополнительных 2,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита и силикагель, который затем промывали 25% ЕЮАс в гексане. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением диизопропил 6((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК, 11аЗ, 11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)карбонил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (0,026 г, 0,021 ммоль (на основе чистоты 65%), выход 44,2%) в виде прозрачной бесцветной пены.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 5,86 (8, 1Н), 5,51 (бб, 1=6,3, 1,7 Гц, 1Н), 5,13 - 5,01 (т, 2Н), 4,73 (8, 1Н), 4,60 (8, 1Н), 3,06 (!б, 1=10,8, 4,1 Гц, 1Н), 2,73 - 2,66 (т, 4Н), 2,62 - 2,55 (т, 2Н), 1,69 (8, 3Н), 0,96 (8, 9Н), 2,54 - 0,76 (т, 49Н), 0,30 - 0,28 (т, 6Н).
Вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: получение (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-9-(6,6-бис(изопропоксикарбонил) спиро[3.3]гепт-1-ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ -октадекагидро-1Н-циклопента[а] хризен-3 а-карбоновой кислоты.
К раствору диизопропил 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)карбонил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12, 13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (0,026 г, 0,021 ммоль (на основе чистоты 65%)) в ТНР (2 мл) добавляли ТВАР (75% в воде) (10,81 мг, 0,031 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли 15 мл 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-9-(6,6-бис(изопропоксикарбонил)спиро[3.3]гепт-1-ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12, 13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (0,024 г, 0,021 ммоль (на основе чистоты 60%), выход 100%). Вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМЗ: т/е 701,5 (М-Н)-, 3,35 мин (методика 3).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ = 10,58 (Ъг. 8., 1Н), 5,87 (8, 1Н), 5,52 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,13 - 5,02 (т, 2Н), 4,75 (8, 1Н), 4,62 (Ъг. 8., 1Н), 3,07 - 2,97 (т, 1Н), 2,70 (8, 4Н), 2,63 - 2,55 (т, 2Н), 1,70 (8, 3Н), 2,54 0,77 (т, 49Н). Вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: к раствору (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-9-(6,6-бис (изопропоксикарбонил)спиро[3.3]гепт-1-ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11, 11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (0,025 г, 0,021 ммоль (на основе чистоты 60%)) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли №ЮН (1н.) (0,25 мл, 0,250 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 66 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. ЬС/МЗ не позволил сделать однозначных выводов о прохождении реакции. К смеси добавляли 5 мл 1н. НС1, затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл) и сушили с помощью сульфата натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в 1,4диоксане (3 мл) и добавляли 0,1 мл 10н. №ЮН. Смесь нагревали до 75°С в течение 16,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли 10 мл 1н. НС1, затем смесь дополнительно разбавляли 10 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭМЗО и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 12, время удержания: 10,2 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-карбокси-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты (0,015 г, 0,021 ммоль (на основе чистоты 86%), выход 99%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ: т/е 617,4 (М-Н)-, 2,42 мин (методика 3).
'II ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-б4) δ = 5,93 (8, 1Н), 5,58 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,76 (Ъг. 8., 1Н), 4,62 (Ъг. 8., 1Н), 3,08 - 2,99 (т, 1Н), 2,81 (8, 4Н), 2,69 - 2,59 (т, 2Н), 1,71 (8, 3Н), 2,40 - 0,80 (т, 37Н).
Получение диэтил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилата
- 47 024361
Стадия 1: получение диэтил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилата.
Колбу, содержащую раствор диэтил 4-оксоциклогексан-1,1-дикарбоксилата (0,505 г, 2,084 ммоль) и 1,1,1-трифтор^-фенил-^(трифторметил)сульфонил метансульфонамида (0,819 г, 2,293 ммоль) в ТНР (10 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΗΜΌ8 (0,5М в толуоле) (6,25 мл, 3,13 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-20% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который все еще содержал загрязнения. Остаток повторно очищали с использованием градиента 0-50% толуола в гексане, а затем 0-10% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде прозрачного бесцветного масла (0,417 г, 1,114 ммоль, выход 53,4%).
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 5,82 - 5,75 (т, 1Н), 4,29 - 4,18 (т, 4Н), 2,84 - 2,75 (т, 2Н), 2,50 2,41 (т, 2Н), 2,35 - 2,30 (т, 2Н), 1,31 - 1,26 (т, 6Н).
Стадия 2: получение диэтил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1,1дикарбоксилата.
В колбу, содержащую диэтил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилат (0,4 г, 1,069 ммоль), добавляли бис(пинаколато)дибор (0,285 г, 1,122 ммоль), ацетат калия (0,262 г, 2,67 ммоль), и 1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорид (0,026 г, 0,032 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (10 мл), продували азотом и нагревали до 70°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии с использованием колонки с 40 г силикагеля и градиента 0-20% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения в виде прозрачного бесцветного масла. Продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 7. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоновой кислоты, ТРА
Стадия 1: получение диэтил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-9 -ил)циклогекс-3 -ен-1,1 -дикарбоксилата.
В герметично закрываемую колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3аамино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0,25 г, 0,448 ммоль), добавляли
- 48 024361 диэтил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилат (0,374 г, 0,531 ммоль), натрия карбонат гидрат (0,167 г, 1,345 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (0,016 г, 0,013 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (4 мл) и водой (1 мл), затем продували азотом и герметично закрывали и нагревали до 85°С в масляной бане. После 5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 10-50% этилацетата в гексане. Диэтил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилата, белое твердое вещество, был выделен в виде минорного продукта (0,032 г, 0,05 ммоль, выход 11,3%). ЬСМ§: т/е 634,6 (М+Н)+, 2,10 мин (методика 1).
Стадия 2: получение диэтил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1,1дикарбоксилата.
В герметично закрываемую колбу добавляли диэтил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилат (0,032 г, 0,050 ммоль), 4(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид НС1 (0,035 г, 0,151 ммоль), йодид калия (0,025 г, 0,151 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,078 г, 0,367 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл), продували азотом, герметично закрывали и нагревали до 100°С. После 15,5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 10-85% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением диэтил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилата (0,031 г, 0,039 ммоль, выход 77%) в виде прозрачной бесцветной пленки. ЬСМ§: т/е 795,7 (М+Н)+, 2,21 мин (методика 1).
Стадия 3: к раствору диэтил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилата (0,031 г, 0,039 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли №ОН (1н.) (0,312 мл, 0,312 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 23 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. ЬС/М§ показала присутствие моногидролизованного продукта, поэтому добавляли №ОН (10н.) (0,05 мл, 0,500 ммоль) и смесь нагревали до 70°С в течение дополнительных 18,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом, диоксаном и водой, затем очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 3, время удержания: 4,8 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоновой кислоты, ТРА (12,4 мг, 0,014 ммоль, выход 35%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ§: т/е
739,6 (М+Н)+, 1,50 мин (методика 1).
Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота, б4) δ = 5,37 (Ьг. 5., 1Н), 5,20 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,79 (5, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 3,47 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,32 - 3,01 (т, 11Н), 2,86 (Ьг. 5., 1Н), 2,64 (Ьг. 5., 2Н), 1,71 (5, 3Н), 1,21 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 0,93 (Ьг. 5., 3Н), 2,29 - 0,87 (т, 26Н).
Пример 8. Получение 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА
- 49 024361
Стадия 1: получение этил 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-изопропил5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
К раствору этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а] хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,1 г, 0,178 ммоль) в этаноле (5 мл), 1,4-диоксане (2 мл) и уксусной кислоте (0,051 мл, 0,890 ммоль) добавляли 10% палладий на угле (0,095 г, 0,089 ммоль). Над смесью откачивали газ и заново заполняли с азотом три раза, затем перемешивали в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 16 ч. Над смесью откачивали газ и продували азотом, затем фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта (0,100 г, 0,178 ммоль, выход 100%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 5,36 (Ьг. к., 1Η), 5,19 (ά, 1=5,8 Гц, 1Η), 4,19 - 4,11 (т, 2Н), 2,57 2,47 (т, 1Η), 2,31 (άά, 1=2,9, 2,1 Гц, 2Н), 2,17 (άά, 1=4,6, 2,6 Гц, 2Н), 2,12 - 0,70 (т, 52Н).
Стадия 2: получение этил 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В герметично закрываемую колбу добавляли этил 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3аамино-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,1 г, 0,177 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид ΗΟ (0,125 г, 0,532 ммоль), йодид калия (0,088 г, 0,532 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,188 г, 0,887 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (2 мл) и продували азотом, затем колбу герметично закрывали и нагревали до 100°С в течение 15,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток абсорбировали на силикагель, затем очищали с помощью флэшхроматографии с использованием градиента 20-50% этилацетата в гексане и колонки с 25 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,059 г, 0,081 ммоль, выход 45,9%) в виде грязно-белой пены. ЬСМЗ: т/е 725,6 (М+Н)+, 2,24 мин (методика 1).
Стадия 3: к раствору этил 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксид отиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,059 г, 0,081 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0,407 мл, 0,407 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь очищали с помощью препаративной ОТЬС (методика 3, время удержания: 5,7 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта. Остались минорные загрязнения, поэтому провели вторую очистку с помощью препаративной ОТЬС (методика 4, время удержания: 12,7 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ΤРΑ (0,012 г, 0,015 ммоль, выход 18,5%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ: т/е 697,6 (М+Н)+, 1,92 мин (методика 1).
Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота<) δ = 5,37 (Ьг. к., 1Η), 5,23 (ά, 1=6,0 Гц, 1Η), 3,41 (ά, 1=12,3 Гц, 1Η), 3,35 - 3,02 (т, 11Н), 2,63 - 2,54 (т, 1Η), 1,22 (к, 3Н), 1,06 (к, 3Н), 0,89 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,81 (ά, 1=6,5
- 50 024361
Гц, 3Н), 2,40 - 0,76 (т, 39Н).
Пример 9 и 10. Получение (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА и (8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА
Стадия 1: получение диастереомеров
2-(триметилсилил)этил 4и разделение ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,
11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую суспензию 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (0,025 г, 0,036 ммоль) в ТНР (1 мл), добавляли (2)-2-(триметилсилил)этил Ν,Ν'диизопропилкарбамимидат (0,017 г, 0,070 ммоль). Колбу герметично закрывали и нагревали до 70°С, при нагревании твердое вещество полностью растворялось. После 4,5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Εί.'/Μ8 показала присутствие смеси исходного вещества и продукта. Поскольку герметичность колбы начала теряться, добавляли 1 мл 1,4-диоксана и смесь снова нагревали до 70°С. После нагревания смеси в течение 21 ч (всего) смесь охлаждали до комнатной температуры. Εί'.'/Μ8 все еще показывала присутствие исходного вещества, поэтому дополнительно добавляли 30 мг (Ζ)-2(триметилсилил)этил Ν,Ν'-диизопропилкарбамимидата и смесь дополнительно нагревали до 70°С. После 7 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь очищали с помощью флэшхроматографии с использованием градиента 0-50% этилацетата в гексане и колонки с 12 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(триметилсилил)этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,02 г, 0,025 ммоль, выход 69,9%) в виде белой пены. Смесь диастереомеров была разделена с помощью 8РС (хиральной 8РС, методика 1) и фракции, содержащие каждый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением 4,7 мг изомера 1 и 6,1 мг изомера 2.
Изомер 1: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ = 5,35 (Ьг. 5., 1Н), 5,18 (й, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,71 (Ьг. 5., 1Н), 4,59 (Ьг. 5., 1Н), 4,21 - 4,14 (т, 2Н), 3,16 - 2,95 (т, 8Н), 2,75 - 2,39 (т, 6Н), 2,30 (Ьг. 5., 2Н), 2,17 (Ьг. 5., 2Н), 1,69 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н), 0,98 (Ьг. 5., 3Н), 0,96 (Ьг. 5., 3Н), 0,90 (5, 3Н), 0,86 (5, 3Н), 2,04 - 0,83 (т, 27Н), 0,065 - 0,04 (т, 9Н).
Изомер 2: Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ = 5,35 (Ьг. 5., 1Н), 5,21 - 5,16 (т, 1Н), 4,71 (Ьг. 5., 1Н), 4,60 (Ьг. 5., 1Н), 4,21 - 4,14 (т, 2Н), 3,14 - 2,97 (т, 8Н), 2,74 - 2,42 (т, 6Н), 2,30 (Ьг. 5., 2Н), 2,25 - 2,08 (т, 2Н), 1,69 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н), 0,96 (Ьг. 5., 3Н), 0,95 (5, 3Н), 0,94 (5, 3Н), 0,86 (5, 3Н), 2,03 - 0,83 (т, 27Н), 0,065 - 0,04 (т, 9Н).
Стадия 2: к раствору каждого двух изомеров, полученных на предыдущей стадии, в 1,4-диоксане (0,25 мл) добавляли ТВАР (75% в воде) (50 мг, 0,143 ммоль). Смесь нагревали до 60°С. После 4,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли метанолом и диоксаном и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 5, время удержания: изомер 1: 9,7 мин, изомер 2: 9,6 мин). Фракции, содержащие каждый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением свободной карбоновой кислоты изомера 1 (2,4 мг, 2,9 мкмоль, выход 49%) и изомера 2 (4,5 мг, 5,5 мкмоль, выход 93%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 9. (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)
- 51 024361 этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, ТРА: ЬСМ8: т/е
695,6 (М+Н)+, 1,65 мин (методика 1).
Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 5,38 (Ьг. 5., 1Н), 5,23 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,71 (5,
1Н), 3,50 - 3,43 (т, 1Н), 3,35 - 3,02 (т, 11Н), 2,96 - 2,88 (т, 1Н), 2,64 - 2,54 (т, 1Н), 1,73 (5, 3Н), 1,23 (5,
3Н), 1,09 (5, 3Н), 1,02 (5, 3Н), 0,96 (Ьг. 5., 3Н), 0,95 (Ьг. 5., 3Н), 2,42 - 0,90 (т, 28Н).
Пример 10. (8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, ТРА: ЬСМ8: т/е
695,6 (М+Н)+, 1,63 мин (методика 1).
Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 5,38 (Ьг. 5., 1Н), 5,23 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,81 (5, 1Н), 4,71 (5, 1Н), 3,48 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,36 - 3,04 (т, 11Н), 2,95 - 2,83 (т, 1Н), 2,66 - 2,55 (т, 1Н), 1,73 (5, 3Н), 1,23 (5, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 0,99 (5, 6Н), 0,95 (5, 3Н), 2,41 - 0,92 (т, 28Н).
Получение и очистка (К)- и (8)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
(К)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3- (З)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3- диокса6оролан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат енкарбоксилат
Стадия 1: получение бензил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата.
Из круглодонной колбы, содержащей бензил 4-оксоциклогексанкарбоксилат (6,0 г, 25,8 ммоль) (см. Вюогд. Меά. СНет. Ьей. 2008, 18, 5107-5110 для методики получения) и 1,1,1-трифтор-N-фенил-N((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (10,15 г, 28,4 ммоль), выкачивали газ и колбу снова заполняли азотом три раза. Смесь разбавляли ТНР (100 мл) и охлаждали до -78°С. К смеси медленно в течение 20 мин добавляли КНМО8 (0,5М в толуоле) (64,6 мл, 32,3 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного бензил 4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в виде светло-красного масла. Неочищенный продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7,42 - 7,29 (т, 5Н), 5,79 - 5,76 (т, 1Н), 5,18 - 5,13 (т, 2Н), 2,70 2,61 (т, 1Н), 2,52 - 2,34 (т, 4Н), 2,20 - 2,13 (т, 1Н), 1,99 - 1,90 (т, 1Н).
Стадия 2: получение бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата.
В колбу, содержащую неочищенный бензил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3енкарбоксилат (9,40 г, 25,8 ммоль), добавляли бис(пинаколато)дибор (6,88 г, 27,1 ммоль), ацетат калия (6,33 г, 64,5 ммоль) и 1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорид (0,637 г, 0,774 ммоль). Над смесью выкачивали газ и колбу заполняли азотом 3 раза, затем разбавляли 1,4-диоксаном (100 мл) и нагревали до 70°С в течение 21,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-30% этилацетата в гексане и колонки с 300 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,26 г продукта в виде прозрачного, бесцветного масла. Образец был разделен и одну порцию (1,0 г) очищали еще раз с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-7% ацетона в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,7 г бензил 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в виде прозрачного, бесцветного масла. Вторую порцию (2,9 г), очищали с помощью хиральной 8РС (хиральная 8РС, методика 2) с получением двух отдельных энантиомеров:
- 52 024361 энантиомер 1: (К)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3- енкарбоксилат: 0,883 г и энантиомер 2: (8)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат: 0,932 г.
'ΐ I ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7,42 - 7,32 (т, 5Η), 6,59 - 6,55 (т, 1Η), 5,15 (к, 2Η), 2,65 - 2,58 (т, 1Η), 2,42 - 2,37 (т, 2Н), 2,34 - 2,26 (т, 1Η), 2,20 - 2,03 (т, 2Н), 1,71-1,59 (т, 1Η), 1,28 (к, 12Н).
Получение бензил 1-гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
КНЫС5. тн=
-7Я Ό
СИЛ; ИСКИ 71'X
Л, доступ воздуха не ограничивали диоксан стадия 1 стадия 2
Стадия 1: получение бензил 1-гидрокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3енкарбоксилата.
Круглодонную колбу, содержащую раствор бензил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (0,25 г, 1,076 ммоль) и 1,1,1-трифтор-К-фенил-Ы-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (0,481 г, 1,345 ммоль) в ТОТ (10 мл), охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΗΜΌ8 (0,5М в толуоле) (4,74 мл, 2,368 ммоль) (хотя колба был оборудована мембраной, исключению доступа воздуха к реакционной смеси не уделяли особенного внимания). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. ТЬС все еще показала присутствие следов исходного вещества, поэтому дополнительно добавляли 0,1 г 1,1,1-трифтор-К-фенил-К-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-40% этилацетата в гексане и колонки с 25 г силикагеля. Фракции, содержащие основной продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил 1-гидрокси-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,101 г, 0,266 ммоль, выход 24,7%) в виде прозрачной пленки.
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7,43 -7,32 (т, 5Η), 5,70 (άί, 1=5,0, 2,2 Гц, 1Η), 5,24 (к, 2Η), 3,17 (к, 1Η), 2,82 - 2,75 (т, 1Η), 2,72 - 2,63 (т, 1Η), 2,40 - 2,28 (т, 2Н), 2,13 (άάά, 1=13,3, 10,9, 6,2 Гц, 1Η), 1,96 (άάί, 1=13,3, 6,0, 2,6 Гц, 1Н).
Стадия 2: получение бензил 1-гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую бензил 1-гидрокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3енкарбоксилат (0,1 г, 0,263 ммоль) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,070 г, 0,276 ммоль), ацетат калия (0,065 г, 0,657 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорид (6,49 мг, 7,89 мкмоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (2 мл), продували азотом и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного бензил 1гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата. 113 мг неочищенного продукта были использованы для следующей стадии без дополнительной очистки. ΡΤ'Μ8: т/е 359,3 (М+Н)+, 1,79 мин (методика 1).
Пример 11. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-гидроксициклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТЕА
- 53 024361
Стадия 1: получение бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-1-гидроксициклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбе бензил 1-гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат (0,113 г, 0,221 ммоль) и (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0,082 г, 0,147 ммоль) разбавляли 1,4диоксаном (1 мл) и водой (0,25 мл). К смеси добавляли натрия карбонат гидрат (0,075 г, 0,605 ммоль) и смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. К смеси добавляли тетракис трифенилфосфин палладий (5,10 мг, 4,41 мкмоль), затем колбу продували и заново заполняли с азотом три раза. Смесь нагревали до 85°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью флэшхроматографии с использованием градиента 20-80% этилацетата в гексане и колонки с 25 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-гидроксициклогекс-3-енкарбоксилата (0,053 г, 0,083 ммоль, выход 56,3%) в виде грязнобелой пены. ЬСМ8: т/е 640,6 (М+Н)+, 1,91 мин (методика 1).
Стадия 2: получение бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-гидроксициклогекс-3енкарбоксилата.
В герметично закрываемую колбу добавляли бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-гидроксициклогекс-3-енкарбоксилат (0,053 г, 0,083 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид НС1 (0,078 г, 0,331 ммоль), йодид калия (0,041 г, 0,248 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,088 г, 0,414 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1,5 мл) и продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 100°С в течение 15,25 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для отделения твердого вещества, которое промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и абсорбировали на силикагель, затем очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 20-80% этилацетата в гексане и колонки с 12 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1гидроксициклогекс-3-енкарбоксилата (0,029 г, 0,036 ммоль, выход 43,7%) в виде прозрачной, бесцветной пленки. ЬСМ8: т/е 801,7 (М+Н)+, 1,92 мин (методика 1).
Стадия 3: к раствору бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксид отиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-гидроксициклогекс-3-енкарбоксилата (28,8 мг, 0,036 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли №ЮН (1н.) (0,2 мл, 0,200 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 4,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной НРЬС. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК, 13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1гидроксициклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА (16 мг, 0,018 ммоль, выход 51,2%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8: т/е 711,6 (М+Н)+ 1,54 мин (методика 1).
Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-й4) δ = 5,33 (Ьг. 5., 1Н), 5,32 -5,28 (т, 1Н), 4,84 (5, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 3,50 (й£ 1=12,8, 3,3 Гц, 1Н), 3,36 - 3,06 (т, 11Н), 2,93 - 2,86 (т, 1Н), 2,75 - 2,69 (т, 1Н), 2,52 - 2,39 (т,
- 54 024361
1Н), 1,76 (5, 3Н), 1,26 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н), 2,34 - 0,93 (т, 35Н).
Общая методика для получения групп С-3 циклогексена и С-17 амина (примеры 12-16)
Пример 12. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ΤΡΑ
Стадия 1: получение этил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (1,22 г, 2,187 ммоль), добавляли калиевую соль фосфорной кислоты (1,393 г, 6,56 ммоль), этил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат (0,613 г, 2,187 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (З-рНо5) (0,067 г, 0,164 ммоль) и ацетат палладия(11) (0,025 г, 0,109 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (10 мл) и водой (1 мл), продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 75°С. После 15 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 1070% ΕΐОΑс в гексане и колонки с 80 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 4-((1К,3аЗ,5аК, 5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (806 мг, 1,434 ммоль, выход 65,6%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЬСМЗ: т/е 562,7 (М+Н)+, 2,17 мин (методика 1).
Стадия 2: получение этил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В герметично закрываемую колбу добавляли этил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)- 55 024361
3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,1 г, 0,178 ммоль), 1-бром-2хлорэтан (0,148 мл, 1,780 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,189 г, 0,890 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1,5 мл), продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 120°С. После 17,5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и некоторое количества твердого вещества отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в виде неочищенного продукта, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ§: т/е 588,7 (М+Н)+, 2,30 мин (методика 1).
Стадия 3: получение этил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11, 11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую неочищенный этил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а(азиридин-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12, 13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,094 г, 0,16 ммоль), добавляли 1-метансульфонил-пиперазин (0,131 г, 0,800 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (2 мл) и добавляли основание Хунига (0,168 мл, 0,960 ммоль). К колбе со смесью присоединяли обратный холодильник и нагревали до 100°С в течение 24 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и абсорбировали на силикагель. Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием колонки с 12 г силикагеля и градиента 20-80% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в виде грязнобелого твердого вещества. ЬСМ§: т/е 752,8 (М+Н)+, 2,22 мин (методика 1).
Стадия 4: к раствору этил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11, lla, 11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (75 мг, 0,100 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0,499 мл, 0,499 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 8, время удержания: 9,2 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК, 11а§, 11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА (51 мг, 0,061 ммоль, выход 61%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ§: т/е 724,7 (М+Н)+, 1,72 мин (методика 1).
Ή ЯМР (500 МГц, уксусная кислота<) δ = 5,38 (Ъг. е., 1Н), 5,25 -5,21 (т, 1Н), 4,83 (е, 1Н), 4,72 (е, 1Н), 3,69 - 3,49 (т, 8Н), 3,36 (Ъг. е., 4Н), 2,92 (е, 3Н), 2,87 - 2,78 (т, 1Н), 2,64 - 2,56 (т, 1Н), 1,73 (е, 3Н), 1,17 (е, 3Н), 1,08 (е, 3Н), 2,39 - 0,84 (т, 37Н).
Пример 13. Получение 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а, llb, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА
Стадии 1 и 2 такие же, как описано выше для получения 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§, 11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА.
Стадия 3: получение этил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8, 11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую суспензию неочищенного этил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§, 11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а, 8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,055 г, 0,094 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), добавляли основание Хунига (0,098 мл, 0,561 ммоль), а затем
4-(метилсульфонил)пиперидин (0,076 г, 0,468 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 20,5 ч, затем
- 56 024361 охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 20-80% этилацетата в гексане и колонки с 12 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК, 11;·ιδ. 11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,036 г, 0,048 ммоль, выход 51,2%) в виде грязно-белого твердого вещества. Εί’Μδ: т/е 751,7 (М+Н)+, 2,29 мин (методика 1).
Стадия 4: к раствору этил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8, 11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,036 г, 0,048 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0,240 мл, 0,240 ммоль) и смесь нагревали до 75°С. После 24 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 24 ч, затем разбавляли метанолом и диоксаном и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 9, время удержания: 10,96 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА (0,026 г, 0,031 ммоль, выход 65%) в виде белого твердого вещества. ίί'Μδ: т/е 723,7 (М+Н)+, 1,65 мин (методика 1).
Пример 14. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-морфолиноэтил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА
Стадии 1 и 2 такие же, как описано выше для получения 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК, 13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА.
Стадия 3: получение этил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-морфолиноэтил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую суспензию этил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,202 г, 0,344 ммоль) в 1,4диоксане (3 мл), добавляли основание Хунига (0,421 мл, 2,408 ммоль), а затем морфолин (0,150 мл, 1,720 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 15,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-40% этилацетата в гексане и колонки с 25 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК, 11;·ιδ, 11ЬК, 13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-морфолиноэтил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (0,148 г, 0,219 ммоль, выход 63,7%) в виде белой пены. ίΟΜδ: т/е 675,8 (М+Н)+, 2,06 мин (методика 1).
Стадия 4: к раствору этил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-морфолиноэтил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,02 г, 0,030 ммоль) в 1,4диоксане (1 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0,148 мл, 0,148 ммоль) и смесь нагревали до 75°С. После нагревания смеси в течение 17,5 ч ее охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 8, время удержания: 8,6 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-морфолиноэтил)амино)-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА (19 мг, 0,025 ммоль, выход 83%) в виде белого твердого вещества. ίί'Μδ: т/е 647,7 (М+Н)+, 1,69 мин (методика 1).
'Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота^) δ = 5,41 (Ьг. 5., 1Н), 5,28 -5,23 (т, 1Н), 4,85 (5, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 3,97 (Ьг. 5., 4Н), 3,80 - 3,67 (т, 4Н), 3,41 (Ьг. 5., 4Н), 2,87 - 2,77 (т, 1Н), 2,66 - 2,59 (т, 1Н), 1,76 (5,
- 57 024361
3Н), 1,16 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 1,06 -0,93 (т, 9Н), 2,44 - 0,74 (т, 28Н).
Пример 15. Получение (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА
Стадия 1: получение (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0,65 г, 1,165 ммоль), добавляли калиевую соль фосфорной кислоты (0,742 г, 3,50 ммоль), (К)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,8 г, 2,338 ммоль) (энантиомер 1 получен выше), 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (8-рНо5) (0,072 г, 0,175 ммоль) и ацетат палладия(11) (0,026 г, 0,117 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (10 мл) и водой (1 мл), продували азотом, затем колбу герметично закрывали и нагревали до 75°С. После 6 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5x40 мл). Органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 10-60% этилацетата в гексане и колонки с 40 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-бензил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (0,488 г, 0,782 ммоль, выход 67,1 %) в виде грязно-белого твердого вещества. ЬСМ8: т/е 624,65 (М+Н)+, 2,18 мин (методика 1).
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7,40 - 7,30 (т, 5Н), 5,35 (Ьг. 5., 1Н), 5,18 (άά, 1=6,2, 1,8 Гц, 1Н), 5,14 (5, 2Н), 4,73 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 2,65 - 2,50 (т, 2Н), 2,38 - 2,30 (т, 2Н), 2,25 - 1,94 (т, 5Н), 1,70 (5, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 0,94 (5, 3Н), 0,92 (5, 3Н), 0,86 (5, 3Н), 1,80 - 0,83 (т, 23Н).
Стадия 2: получение (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В герметично закрываемую колбу добавляли (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,075 г, 0,120 ммоль), 1-бром-2-хлорэтан (0,100 мл, 1,202 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,128 г, 0,601 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1,5 мл), продували азотом, затем колбу герметично закрывали и нагревали до 120°С. После 24 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для отделения твердого вещества. Твердое вещество промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК, 7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -енкарбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: т/е 650,7 (М+Н)+, 2,22 мин (методика 1).
Стадия 3: получение (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -енкарбоксилата, ТРА.
В колбу, содержащую суспензию (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (78 мг, 0,12 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл), добавляли основание Хунига (0,126 мл, 0,720 ммоль) и 4-(метилсульфонил)пиперидин (98 мг, 0,600 ммоль). Колбу нагревали до 100°С с присоединенным обратным холодильником в течение 23 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Органические слои сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 10).
- 58 024361
Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали под потоком азота с получением (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата, ТРА (44,5 мг, 0,048 ммоль, выход 40,0%) в виде белой пены. ЬСМ8: т/е 813,75 (М+Н)+, 2,09 мин (методика 1).
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 7,39 - 7,30 (т, 5Н), 5,35 (Ьг. 5., 1Н), 5,17 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 5,14 (5, 2Н), 4,78 (5, 1Н), 4,70 (5, 1Н), 3,45 - 3,21 (т, 5Н), 3,19 - 3,09 (т, 1Н), 3,07 -2,98 (т, 1Н), 2,90 (5, 3Н), 2,81 - 2,54 (т, 4Н), 1,69 (5, 3Н), 1,11 (5, 3Н), 1,02 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 0,87 (5, 3Н), 2,40 - 0,82 (т, 32Н).
Стадия 4: к раствору (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,04 г, 0,049 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0,246 мл, 0,246 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом и диоксаном и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 11, время удержания: 8,89 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА (27 мг, 0,032 ммоль, выход 65%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8: т/е 723,8 (М+Н)+, 2,02 мин (методика 1).
'Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-б4) δ = 5,41 (Ьг. 5., 1Н), 5,26 (б, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,86 (5, 1Н), 4,75 (5, 1Н), 3,87 - 3,68 (т, 6Н), 3,47 - 3,39 (т, 1Н), 3,23 (ф 1=9,8 Гц, 2Н), 3,02 (5, 3Н), 2,86 - 2,78 (т, 1Н), 2,67 2,59 (т, 1Н), 1,76 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 1,02 (5, 3Н), 1,01 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 2,49 - 0,87 (т, 32Н). Структура указанного соединения была подтверждена методом рентгеновской кристаллографии.
Пример 16. Получение (8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -енкарбоновой кислоты, ТРА
Стадия 1: получение (8)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0,05 г, 0,090 ммоль), добавляли калиевую соль фосфорной кислоты (0,057 г, 0,269 ммоль), (8)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,062 г, 0,181 ммоль) (энантиомер 2 получен выше), 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (8-рНо5) (5,52 мг, 0,013 ммоль) и ацетат палладия(11) (2,013 мг, 8,96 микромоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (1 мл) и водой (0,1 мл), продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 75 °С. После 6 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и сушили с сульфатом натрия Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 10-60% этилацетата в гексане и колонки с 12 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (8)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,042 г, 0,067 ммоль, выход 75%) в виде грязнобелого твердого вещества.
Ίΐ ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 7,42 - 7,31 (т, 5Н), 5,37 (Ьг. 5., 1Н), 5,21 - 5,17 (т, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 4,75 (б, 6=1,9 Гц, 1Н), 4,62 (5, 1Н), 2,65 - 2,52 (т, 2Н), 2,39 - 2,32 (т, 2Н), 2,22 - 2,15 (т, 2Н), 2,10 1,96 (т, 3Н), 1,71 (5, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 0,98 (5, 6Н), 0,91 (5, 3Н), 0,88 (5, 3Н), 1,82 - 0,83 (т, 23Н).
Стадия 2: получение (8)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В герметично закрываемую колбу добавляли (8)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,
- 59 024361
11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,042 г, 0,067 ммоль), 1-бром-2-хлорэтан (0,056 мл, 0,673 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,071 г, 0,337 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл), продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 120°С. После 23 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь фильтровали для отделения твердого вещества. Твердое вещество промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (З)-бензил 4((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМЗ: т/е 650,8 (М+Н)+, 2,26 мин (методика 1).
Стадия 3: получение (З)-бензил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В колбу, содержащую суспензию (З)-бензил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,044 г, 0,067 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли основание Хунига (0,070 мл, 0,402 ммоль) а затем 4(метилсульфонил)пиперидин НС1 (0,067 г, 0,335 ммоль). К колбе присоединяли обратный холодильник и нагревали до 95°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Неочищенную смесь абсорбировали на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 1075% этилацетата в гексане и колонки с 12 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (З)-бензил 4((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК, 11аЗ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,033 г, 0,041 ммоль, выход 60,6%) в виде прозрачной, бесцветной пленки. ЬСМЗ: т/е 813,8 (М+Н)+, 2,17 мин (методика 1).
'II ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 7,40 - 7,29 (т, 5Н), 5,37 - 5,33 (т, 1Н), 5,16 (бб, 1=6,1, 1,7 Гц, 1Н), 5,14 (5, 2Н), 4,71 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 3,17 -3,06 (т, 2Н), 2,83 (5, 3Н), 2,86 - 2,78 (т, 1Н), 2,65 2,53 (т, 4Н), 2,49 - 2,42 (т, 2Н), 2,38 - 2,30 (т, 2Н), 2,19 - 2,12 (т, 4Н), 1,69 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 0,96 (5, 6Н), 0,89 (5, 3Н), 0,85 (5, 3Н), 2,12 - 0,82 (т, 29Н).
Стадия 4: к раствору (З)-бензил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,033 г, 0,041 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0,203 мл, 0,203 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом, фильтровали через слой стекловаты и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 8, время удержания: 8,44 мин). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (З)-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ΤΡΑ (21,0 мг, 0,025 ммоль, выход 61%) в виде белого твердого вещества. ЬСМЗ: т/е 723,6 (М+Н)+, 1,57 мин (методика 1).
'Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-б4) δ = 5,41 (Ьг. 5., 1Н), 5,25 (б, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,86 (5, 1Н), 4,75 (5, 1Н), 3,83 - 3,67 (т, 6Н), 3,44 - 3,37 (т, 1Н), 3,22 - 3,12 (т, 2Н), 3,02 (5, 3Н), 2,87 - 2,78 (т, 1Н), 2,66 2,59 (т, 1Н), 2,44 - 2,32 (т, 3Н), 1,76 (5, 3Н), 1,17 (5, 3Н), 1,10 (5, 3Н), 1,04 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 2,28 - 0,90 (т, 29Н).
Пример 17. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты НС1
Стадия 1: получение этил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
- 60 024361
В герметично закрываемую колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3аамино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0,25 г, 0,448 ммоль), добавляли этил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,138 г, 0,493 ммоль), натрия карбонат гидрат (0,167 г, 1,345 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (0,016 г, 0,013 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (4 мл) и водой (1 мл), затем продували азотом и герметично закрывали и нагревали до 85°С в масляной бане. После 5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 6-50% этилацетата в гексане и колонки с 40 г силикагеля. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (0,119 г, 0,212 ммоль, выход 47,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЬСМ§: т/е 562,6 (М+Н)+, 2,13 мин (методика 1).
'II ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 5,35 (Ьг. 5., 1Н), 5,19 (ά, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,73 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н),
4,60 (5, 1Н), 4,15 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,58 - 2,47 (т, 2Н), 2,33 -2,27 (т, 2Н), 2,23 - 1,94 (т, 6Н), 1,70 (5, 3Н), 1,27 (ΐ, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 1,79 - 0,82 (т, 34Н).
Стадия 2: к суспензии этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,02 г, 0,036 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0,2 мл, 0,200 ммоль) и смесь нагревали до 70°С. После нагревания смеси в течение 15,5 ч ее охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метанолом и образовывалось твердое вещество. Добавляли 2 мл 1н. НС1 и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Ожидаемый продукт, 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновую кислоту НС1 (0,02 г, 0,033 ммоль, выход 94%), выделяли в виде грязно-белого твердого вещества. ЬСМ§: т/е 534,6 (М+Н)+, 1,74 мин (методика 1).
'Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-άζ,) δ = 5,41 (Ьг. 5., 1Н), 5,27 - 5,24 (т, 1Н), 4,88 (5, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 2,88 - 2,79 (т, 1Н), 2,67 - 2,59 (т, 1Н), 1,77 (5, 3Н), 1,18 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 2,43 - 0,92 (т, 37Н).
Пример 18. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-гидроксиэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а] хризен-9-ил)циклогекс-3 -енкарбоновой кислоты, ТРА
Стадия 1: получение этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата.
В герметично закрываемую колбу добавляли этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,156 г, 0,278 ммоль), этилен бромгидрин (0,059 мл, 0,833 ммоль), йодид калия (0,138 г, 0,833 ммоль) и калиевую соль фосфорной кислоты (0,295 г, 1,388 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (2 мл), продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 100°С. После 15 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. ЬС/М§ все еще показывала писутствие исходного вещества, поэтому дополнительно добавляли 0,059 мл этиленбромгидрина, смесь разбавляли 1 мл ацетонитрила и колбу герметично закрывали и нагревали до 120°С. После нагревания смеси в течение дополнительных 20 ч ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 10 мл воды. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)- 61 024361
11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,145 г, 0,239 ммоль, выход 86%) в виде грязнобелого твердого вещества. ЬСМЗ: т/е 606,7 (М+Н)+, 2,18 мин (методика 1).
Стадия 2: к раствору этил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,013 г, 0,022 ммоль) в 1,4диоксане (1 мл) добавляли ЫаОН (1н.) (0,2 мл, 0,200 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 6, время удержания: 14,0 мин) и фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали еще раз с помощью препаративной 11Р1.С (методика 7, время удержания: 16,9 мин) для получения более чистого продукта. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ΤΓΑ (4,6 мг, 6,6 мкмоль, выход 30%). ЬСМЗ: т/е 578,6 (М+Н)+, 1,71 мин (методика 1).
!Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота^) δ = 5,38 (Ьг. 8., 1Н), 5,25 - 5,21 (т, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 4,71 (8, 1Н), 4,05 - 3,93 (т, 2Н), 3,42 - 3,36 (т, 1Н), 3,32 - 3,24 (т, 1Н), 2,85 (ΐά, 1=10,9, 5,3 Гц, 1Н), 2,64 - 2,56 (т, 1Н), 1,74 (8, 3Н), 1,13 (8, 3Н), 1,09 (8, 3Н), 1,03 - 0,90 (т, 9Н), 2,40 - 0,89 (т, 29Н).
Чистые диастереомеры были получены указанным способом только с использованием (К)-бензил 4((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата в качестве исходного вещества на стадии 1 в примере 19 и (З)-бензил 4((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата в качестве исходного вещества в стадии 1 в примере 20. Альтернативно, они могут быть выделены из смеси, описанной выше.
Пример 19. Получение (К)-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ΤΓΑ
ЬСМЗ: т/е 578,7 (М+Н)+, 1,75 мин (методика 1).
!Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота^) δ = 5,38 (Ьг. 8., 1Н), 5,22 (άά, 1=6,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 4,71 (8, 1Н), 4,06 - 3,94 (т, 2Н), 3,42 - 3,37 (т, 1Н), 3,32 - 3,25 (т, 1Н), 2,86 (ΐά, 1=11,0, 5,5 Гц, 1Н), 2,63 2,56 (т, 1Н), 1,74 (8, 3Н), 1,13 (8, 3Н), 1,09 (8, 3Н), 1,01 (8, 3Н), 0,95 (8, 3Н), 0,92 (8, 3Н), 2,41 -0,85 (т, 29Н).
Пример 20. Получение (З)-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ΤΓΑ
ЬСМЗ: т/е 578,6 (М+Н)+, 1,67 мин (методика 1).
!Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота^) δ = 5,38 (Ьг. 8., 1Н), 5,23 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 4,71 (8, 1Н), 4,05 - 3,91 (т, 2Н), 3,39 - 3,33 (т, 1Н), 3,30 - 3,24 (т, 1Н), 2,92 - 2,83 (т, 1Н), 2,64 - 2,56 (т, 1Н), 1,74 (8, 3Н), 1,13 (8, 3Н), 1,08 (8, 3Н), 0,99 (8, 3Н), 0,98 (8, 3Н), 0,93 (8, 3Н), 2,41 - 0,83 (т, 29Н).
Пример 21. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-Ы-(метилсульфонил)циклогекс-3-енкарбоксамида, ΤΓΑ
- 62 024361
Стадия 1: получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбонил хлорида.
К суспензии 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (0,1 г, 0,144 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли тионил хлорид (0,105 мл, 1,439 ммоль). К колбе со смесью присоединяли обратный холодильник и нагревали с обратным холодильником. Твердое вещество полностью не растворялось, поэтому добавляли ОСЕ (3 мл) и смесь нагревали до 60°С с присоединенным обратным холодильником. Твердое вещество все еще оставалось, поэтому добавляли ТНЕ (2 мл) и смесь дополнительно нагревали до 70°С. Твердое вещество полностью не растворялось, но реакцию все равно проводили при нагревании с обратным холодильником. После 4 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. ЬС/М8 показала наличие метилового эфира, поскольку к аналитическому образцу для солюбилизация продукта для анализа добавляли метанол. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли дихлорметаном и концентрировали дополнительно два раза. Неочищенный продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЬСМ8: т/е 709,7 (М+МеОН)+, 2,08 мин (методика 1).
Стадия 2: к суспензии 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбонил хлорида (103 мг, 0,144 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли основание Хунига (0,252 мл, 1,440 ммоль). К раствору добавляли раствор метансульфонамид (68,5 мг, 0,720 ммоль) (сушили азеотропной перегонкой с толуолом до использования) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) и ОМЕ (2 мл). Добавляли ОМАР (3,52 мг, 0,029 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в течение 40 ч. Смесь разбавляли этанолом и диоксаном и очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 5, время удержания: 9,2 мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта, который все еще был загрязнен небольшим количеством исходной карбоновой кислоты. Продукт повторно очищали с помощью препаративной НРЬС (методика 16, время удержания: 10,6 мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-Ы-(метилсульфонил)циклогекс-3-енкарбоксамида, ТЕА (10,4 мг, 0,011 ммоль, выход 7,74%) в виде белого твердого вещества. ЬСМ8: т/е 772,5 (М+Н)+, 1,70 мин (методика 1).
Ή ЯМР (400 МГц, уксусная кислота-к4) δ = 5,39 (Ьг. 8., 1Н), 5,24 (к, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,81 (8, 1Н), 4,71 (8, 1Н), 3,52 - 3,44 (т, 1Н), 3,30 (8, 3Н), 3,34 - 3,03 (т, 12Н), 2,86 (к, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,61 - 2,48 (т, 1Н), 1,73 (8, 3Н), 1,23 (8, 3Н), 1,10 (8, 3Н), 1,05 - 0,92 (т, 9Н), 2,39 - 0,88 (т, 27Н).
Пример А1. Получение 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((трет-бутоксикарбонил) амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты
- 63 024361
Стадия 1: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.
К охлажденному раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (2,35 г, 5,15 ммоль) в ΩΜΕ (45 мл) при ~4°С в атмосфере азота добавляли дихромат пиридиния (РОС 3,87 г, 10,29 ммоль) одной порцией. Суспензию быстро перемешивали, образовывался оранжевый раствор, но цвет быстро менялся на темно-коричневый, когда весь РОС растворялся в реакционной смеси. Реакционную смесь держали в ледяной бане и позволяли медленно нагреться до комнатной температуры в течение 8 ч. Затем перемешивание продолжали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь с РОС приобрела приглушенный темно-коричневый цвет, но наблюдали образование РРТ. Неочищенный реакционный раствор в ΩΜΈ вливали в тщательно перемешиваемый этилацетат (400 мл), вызывая выпадение РРТ в виде светло-коричневого твердого вещества. Суспензию фильтровали через тонкий слой (~1 дюйм толщиной) силикагеля типа Н в фильтровальную воронку большого диаметра. Прозрачный фильтрат промывали 0,1н. НС1 (200 мл), а затем водой (3x200 мл). Все летучие растворители отделяли, что давало 2,1 г (88%) в виде белого твердого вещества. Μ8: т/е 477,21 (Μ+№ι)', 6,2 мин (методика 9).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4,76 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,63 (5, 1Н), 3,06 - 2,98 (т, 1Н), 2,55 - 2,37 (т, 2Н), 2,28 (5, 2Н), 1,99 (й, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,95 - 1,87 (т, 1Н), 1,71 (5, 3Н), 1,64 (ί, 1=11,4 Гц, 2Н), 1,59 1,20 (т, 16Н), 1,08 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 1,00 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,94 (5, 3Н).
Стадия 2: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она.
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (2,1 г, 4,62 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли дифенилфосфорил азид (ОРРА 1,294 мл, 6,00 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,092 мл, 12,01 ммоль), что давало прозрачный раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем помещали в масляную баню при 102°С в атмосфере азота на 16 ч. Неочищенную смесь выпаривали до сухого состояния, повторно растворяли в 100 мл Ωί'.'Μ, промывали 3 раза водой. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией смесью 20% этилацетата в гексане с получением 1,91 г (выход 92%) указанного продукта. Μ8: т/е 452,35 (М+Н)+, 5,58 мин (методика 10).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4,76 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,66 - 4,64 (т, 1Н), 2,60 - 2,47 (т, 2Н), 2,43 (йй, 1=7,5, 4,5 Гц, 1Н), 2,11 (Ьг. 5., 1Н), 1,96 - 1,77 (т, 5Н), 1,76 - 1,70 (т, 1Н), 1,69 (й, 1=0,5 Гц, 3Н), 1,64 1,42 (т, 10Н), 1,42 -1,29 (т, 4Н), 1,23 - 1,15 (т, 1Н), 1,10 (5, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 1,04 (5, 3Н), 0,96 (5, 6Н).
Стадия 3: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-амин хлорид.
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она (2,1 г, 4,65 ммоль) в диоксане (30 мл) при комнатной температуре добавляли 7 мл концентрированной НС1 в течение 5 мин. Прозрачный раствор перемешивали в течение 10 мин, что давало слегка мутную смесь. Перемешивание продолжали в течение 6 ч и реакционная смесь превращалась в 2-слойную смесь. Все летучие растворители отделяли под высоким вакуумом. Высушенное неочищенное вещество растворяли в Ωί','Μ (15 мл), вливали на тонкий слой (~1 дюйм толщиной) силикагеля типа Н, промывали 500 мл 20% этилацетата в гексане, а затем смесью 2:1 ОСМ:этилацетат (0,5 л). При концентрировании получали бледно окрашенную смолу. Вещество сушили под высоким вакуумом с получением 1,55 г вещества (выход 72%). Μ8: т/е 426,40 М+, 4,11 мин (методика 11).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 8,24 (Ьг. 5., 3Н), 4,83 (Ьг. 5., 1Н), 4,66 (Ьг. 5., 1Н), 2,62 - 2,17 (т, 4Н), 2,16 - 1,78 (т, 5Н), 1,77 - 1,31 (т, 17Н), 1,30 - 1,16 (т, 5Н), 1,09 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 0,99 (Ьг. 5., 3Н),
- 64 024361
0,93 (к, 3Н).
Стадия 4: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметилЛДпропЛ-ен^-ил^ктадекагидро-Ш-циклопентаИхризен^^ЬЩ-она.
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)эйкосагидро-Ш-циклопента[а]хризен-3а-амин хлорида (462 мг, 1,000 ммоль) в Όί','Μ (6 мл) добавляли насыщенный раствор бикарбонат натрия 10 мл. 2-фазную смесь тщательно перемешивали, слой Όί','Μ отделяли, его промывали еще одной порцией 6 мл насыщенного раствора бикарбонат натрия. Смесь экстрагировали 10 мл Όί','Μ три раза. Объединенные фракции Όί','Μ наконец промывали 5 мл деионизированной воды. При выпаривании и сушке выделяли толстый слой полутвердого вещества. Указанное неочищенное вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: получение трет-бутил((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата.
К свободному основанию (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9(5ЬΗ)-ону (394 мг, 0,926 ммоль) в 2 мл ТЫЕ добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (400 мг, 2 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь был обрабатывали добавлением 8 мл смеси 4 мл 0,5М ΗΟ и 4 мл полунасыщеного раствора хлорида аммония. Органические остатки экстрагировали этилацетатом (25 мл ж 3), объединенные органические экстракты промывали один раз деионизированной водой (25 мл). Выпаривание растворителей давало 455 мг (93%) желаемого продукта, пригодного для следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8: т/е 548,45 (Μ+№)+, 5,87 мин (методика 12).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4,76 - 4,70 (т, 1Η), 4,65 - 4,59 (т, 1Η), 4,39 - 4,27 (т, 1Η), 2,68 2.30 (т, 5Н), 2,06 - 1,84 (т, 2Н), 1,69 (к, 5Η), 1,54 (к, 9Η), 1,45 (к, 16Η), 1,08 (к, 3Н), 1,06 (к, 3Н), 1,04 (к, 3Н), 0,98 (к, 3Н), 0,94 (к, 3Н).
Стадия 6: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната.
Указанное соединение было получено, как описано выше в способе для получения интермедиата 1, стадия 6 с выходом 72,3%.
Стадия 7: получение диизопропил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((третбутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата.
К смеси (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (517 мг, 0,786 ммоль), диизопропил 6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (364 мг, 0,928 ммоль), натрия карбонат гидрата (292 мг, 2,358 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладия (27,2 мг, 0,024 ммоль) в атмосфере азота добавляли диоксан (4 мл) и воду (1 мл), что приводило к получению очень бледно окрашенной желтой суспензии. Смесь охлаждали до -78°С, циклы откачивания газа/продувания (Ν2) повторяли три раза. Реакциионную смесь помещали в масляную баню при 85°С и продолжали нагревать в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением 8 мл 1:1 смеси 0,5н. ΗΟ и полунасыщенного раствора хлорида аммония. Органические остатки экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Желаемый продукт выделяли с помощью препаративной ОТЬС с использованием методики 14 с получением указанного соединения (101 мг,17%). Μ8: т/е 774,6 (М+Н)+, 7,9 мин (методика 14).
'Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,87 (Ьг. к, 1Η), 5,52 (άά, 1=6,4, 1,9 Гц, 1Η), 5,08 (άί, 1=10,5, 6,2 Гц, 2Н), 4,72 (к, 1Η), 4,62 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η), 4,45 - 4,22 (т, 1Η), 2,70 (к, 3Н), 2,59 (ά, 1=2,3 Гц, 2Н), 2,50 2.31 (т, 2Н), 2,14 - 2,06 (т, 1Η), 2,05 - 1,91 (т, 1Η), 1,69 (к, 3Н), 1,67 - 1,52 (т, 7Н), 1,45 (к, 9Н), 1,47 - 1,42 (т, 2Н), 1,25 (т, 12Н), 1,15 (к, 3Н), 1,06 (к, 3Н), 1,05 (к, 3Н), 0,97 (к, 3Н), 0,82 (к, 3Н).
Стадия 8: к раствору диизопропил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((третбутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8Д1а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (15 мг, 0,019 ммоль) в диоксане (2 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. ΝηΟΗ (1 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в диоксане (1 мл) и МеОН (1 мл). Н2О добавляли по каплям, полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением желаемого продукта с выходом 88%. Μ8: т/е 688,6 (М-Н)-, 2,72 мин (методика 5).
'Η ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 5,88 (к, 1Η), 5,57 - 5,52 (т, 1Η), 4,74 (ά, 1=1,8 Гц, 1Η), 4,61 (к, 1Η), 2,69 (к, 2Н), 2,68 - 2,48 (т, 4Н), 2,33 - 2,25 (т, 1Η), 2,14 (άά, 1=17,9, 6,7 Гц, 1Η), 1,99 -1,83 (т, 2Η), 1,770,81 (т, 19Η), 1,70 (к, 3Η), 1,45 (к, 9Η), 1,16 (к, 3Η), 1,09 (к, 3Η), 1,08 (к., 3Η), 1,00 (к, 3Η), 0,86 (к, 3Η).
Примеры А2 и А3. Получение 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-(1,1,1-трифтор-К-фенилметилсульфонамидо)этил)амино)-2,3,3а, 4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5- 65 024361 ен-2,2-дикарбоновой кислоты и 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(N-(5-хлорпиридин2-ил)-1,1,1-трифторметилсульфонамидо)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3] гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты
Стадия 1: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она.
Смесь (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-амин хлорида (1,09 г, 2,359 ммоль) и трифосфата калия (2,7 г, 12,72 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (12 мл) и ацетонитриле (24 мл) помещали в толстостенный герметично закрываемый сосуд. Реакционный сосуд с его содержимым продували азотом, герметизировали и нагревали до 130°С в течение 36 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через тонкий слой (~1 дюйм толщиной) силикагеля типа Н, промывали этилацетатом (150 мл). Фильтрат концентрировали с получением легко растекающегося твердого вещества (1,1 г, количественно), которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. М8: т/е 452,35 (М+Н)+, 3,12 мин (методика 21).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 4,77 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,62 (бб, 1=2,5, 1,5 Гц, 1Н), 2,74 - 2,56 (т, 2Н), 2,55 - 2,36 (т, 3Н), 2,10 - 2,00 (т, 1Н), 1,96 - 1,86 (т, 1Н), 1,85 - 1,75 (т, 1Н), 1,74 - 1,67 (т, 2Н), 1,68 (5, 3Н), 1,55 - 1,24 (т, 16Н), 1,16 - 1,10 (т, 1Н), 1,08 (5, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 1,04 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,96 (б, 1=2,8 Гц, 2Н), 0,94 (5, 3Н).
Стадия 2: получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(N-(5-хлорпиридин-2-ил)1,1,1-трифторметилсульфонамидо)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5, 5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната.
(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,1 1аК,1 1ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-он (353 мг, 0,781 ммоль) смешивали с Ν-(5хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-И-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамидом (338 мг, 0,860 ммоль) в ТНР (2 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при -78°С в атмосфере азота, 0,5М. Добавляли концентрированный раствор бис(триметилсилил)амида калия (1,875 мл, 0,938 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Желаемый продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией смесью этилацетата и гексана (230 мг, 35%). М8: т/е 844,3/846,3 (М+Н)+, 6,47 мин (методика 15).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ (ключевые сигналы для определения структуры) 8,45 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,76 (бб, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,57 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,80 - 4,57 (т, 3Н), 3,71 3,65 (т, 1Н), 2,80 - 2,73 (т, 1Н), 2,73 - 2,49 (т, 2Н), 2,45 - 2,29 (т, 1Н), 2,26 -2,12 (т, 2Н), 2,08 - 1,94 (т, 2Н), 1,93 - 1,80 (т, 2Н), 1,80 - 1,72 (т, 3Н), 1,71-1,65 (т, 6Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -74,84 (5), -74,85 (5).
Стадия 3: получение диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(N-(5хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифторметилсульфонамидо)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата.
(1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(N-(5-хлопиридин-2-ил)-1,1,1-трифторметилсульфонамидо)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (226 мг, 0,268 ммоль) соединяли через сочетание по Сузуки с диизопропил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилатом (126 мг, 0,321 ммоль), как описано ранее с получением желаемого продукта в количестве 77 мг (30%). М8: т/е 960,45/962,45 (М+Н)+, 4,41 мин (методика 16).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,45 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,75 (бб, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=8,5
- 66 024361
Гц, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 5,52 (άά, 1=6,4, 1,9 Гц, 1Н), 5,14 - 5,01 (т, 2Н), 4,68 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,59 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 4,29 - 4,13 (т, 2Н), 2,70 (5, 4Н), 2,59 (ά, 1=2,8 Гц, 4Н), 2,44 - 2,06 (т, 2Н), 1,91 - 1,74 (т, 2Н), 1,72 1,34 (т, 19Н), 1,30 - 1,21 (т, 16Н), 1,15 (5, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 0,92 (5, 3Н), 0,84 (5, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -73,66 (5).
Аналогичный диизопропил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-(1,1,1-трифтор-Ы-фенилметилсульфонамидо)этил)амино)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоксилат был получен сходным образом с использованием 1,1,1-трифтор-N-фенил-N((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида в стадии 2 с получением сначала интермедиата (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь, 8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-( 1,1,1трифтор-N-фенилметилсульфонамидо)этил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната, который затем был использован в сочетании по Сузуки, как описано ранее. М8: т/е 925,5 (М+Н)+, 2,84 мин (методика 17).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,48 - 7,38 (т, 3Н), 7,37 - 7,28 (т, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 5,52 (άά, 1=6,4, 1,9 Гц, 1Н), 5,14 - 5,01 (т, 2Н), 4,71 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,60 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 3,89 (Ьг. 5., 2Н), 2,70 (5, 3Н), 2,59 (ά, 1=2,5 Гц, 2Н), 2,54 (άά, 1=12,5, 6,0 Гц, 4Н), 2,15 - 2,06 (т, 1Н), 1,96 - 1,70 (т, 4Н), 1,68 (5, 4Н),
1.65 - 1,29 (т, 13Н), 1,25 (άά, 1=6,3, 5,0 Гц, 11Н), 1,15 (5, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 0,84 (5, 3Н).
Стадия 4: к раствору диизопропил 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-( 1,1,1 -трифтор-N-фенилметилсульфонамидо)этил)амино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро [3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (15 мг, 0,016 ммоль) в диоксане (2 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. №ОН (1 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь нейтрализовали 1н. НС1 (1 мл) до рН ~6 и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС с использованием методики 14 с получением 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК, 7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-(1,1,1-трифтор-N-фенилметилсульфонамидо)этил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоноойя кислоты с выходом 42% в виде твердого вещества. м8: т/е 841,5 (М+Н)+, 2,52 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7,52 - 7,43 (т, 5Н), 5,93 (5, 1Н), 5,56 - 5,52 (т, 1Н), 4,72 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 3,99 (5., 2Н), 2,77 - 2,65 (т, 4Н), 2,63 - 2,51 (т, 5Н), 2,15 (άά, 1=17,8, 6,5 Гц, 1Н), 1,92 1,83 (т, 2Н), 1,78-0,94 (т, 19Н), 1,69 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н), 1,11 (5, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,87 (5, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, метанол-ά^ δ -75,37 (5., 3Р).
Стадию 4 в примере А3 проводили сходнымобразом. К раствору диизопропил 6((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(N-(5-хлорпиридн-2-ил)-1,1,1-трифторметилсульфонамидо)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (32 мг, 0,033 ммоль) в диоксане (2 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. №ЮН (1 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь нейтрализовали 1н. НС1 (1 мл) до рН ~6 и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС с использованием методики 14 с получением 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(N-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифторметилсульфонамидо)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3] гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты с выходом 47% в виде твердого вещества. М8: т/е 876,5 (М+Н)+, 2,56 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 8,53 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,00 (άά, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 5,54 (άά, 1=6,4, 1,9 Гц, 1Н), 4,71 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 4,34 - 4,17 (т, 2Н), 2,76 2.65 (т, 6Н), 2,62 - 2,53 (т, 2Н), 2,43 - 2,33 (т, 1Н), 2,15 (άά, 1=17,9, 6,7 Гц, 1Н), 1,86 (цшп, 1=10,6 Гц, 1Н), 1,79-0,94 (т, 20Н), 1,68 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н), 0,97 (5, 3Н), 0,88 (5, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, метанол-ά^) δ -75,55 (5., 3Р).
Пример А4. Получение 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-морфолиноэтил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты
- 67 024361
Стадия 1: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-хлорэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната.
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9(5ЬΗ)-она (357 мг, 0,790 ммоль) в ТОР (3 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,320 мл, 1,9 ммоль), а затем 0,5М концентрированный раствор бис(триметилсилил)амида калия (1,897 мл, 0,948 ммоль), образуя тускло окрашенную суспензию. Перемешивание продолжали в течение 60 мин при -78°С. Реакционную смесь обрабатывали добавлением 8 мл смеси из 4 мл 1,0н. ΗΟ и 4 мл полунасыщенного раствора хлорида аммония. Обработанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, органические вещества экстрагировали этилацетатом. Неочищенную смесь разделяли на колонке с силикагелем с элюцией смесью этилацетата в гексане с получением 73 мг (15%) желаемого продукта. Μδ: т/е 620,3/622,3 (М+Н)+, 3,93 мин (методика 18).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -74,85.
Стадия 2: получение диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-хлорэтил) амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата.
(1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-хлорэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (73 мг, 0,118 ммоль), высушенный ранее, смешивали с диизопропил 6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилатом (55,4 мг, 0,141 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе, оборудованной конденсатором с воздушным охлаждением и трехходовым краном/баллоном. К указанной смеси добавляли натрия карбонат гидрат (43,8 мг, 0,353 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (4,08 мг, 3,53 микромоль) и диоксан (2 мл), а затем воду (0,5 мл). Смесь быстро помещали в баню с сухим льдом до полного замораживания. Стандартный цикл откачивания газа/продувания повторяли 4 раза. В атмосфере азота замороженному твердому веществу позволяли растаять при комнатной температуре, образуя очень бледно окрашенный лимонно-желтый раствор. Когда раствор стал почти гомогенным, его помещали в масляную баню при 85°С. Реакцию проводили при 85°С в течение 2 ч. Анализ ΕΤ'Μδ показал желаемый продукт в форме аддуктов с водой и метанолом. Реакцию останавливали, добавляя к неочищенной реакционной смеси смесь 4 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 4 мл 0,5н. ΗΟ, чтобы перевести азиридин обратно в хлорэтильную открытую форму. Желаемый продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией смесью этилацетата и гексана с получением 19 мг вещества (22%). Μδ: т/е 736,5/738,5 (М+Н)+, 4,53 мин (методика 19).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,87 (к, 1Η), 5,52 (άά, 1=6,5, 2,0 Гц, 1Η), 5,07 (άμ, 1=17,1, 6,3 Гц, 2Н), 4,72 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 4,62 - 4,57 (т, 1Η), 3,73 - 3,62 (т, 2Н), 2,86 - 2,72 (т, 2Н), 2,70 (к, 3Н), 2,59 (ά, 1=2,5 Гц, 2Н), 2,17 - 1,82 (т, 4Н), 1,80 - 1,70 (т, 3Н), 1,69 (к, 3Н), 1,66 - 1,28 (т, 18Н), 1,25 (άά, 1=6,3, 5,0 Гц, 12Н), 1,15 (к, 3Н), 1,07 (к, 3Н), 1,06 (к, 3Н), 0,96 (к, 3Н), 0,82 (к, 3Н).
Стадия 3: получение диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-морфолиноэтил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата.
К раствору диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-хлорэтил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (18 мг, 0,024 ммоль) в растворе эфирата трифторида бора в бензоле (ΒΕ3,·Ε12Ο 2 об.%, 2 мл) при комнатной температуре добавляли морфолин (75 мкл, 0,857 ммоль), что приводило к непрозрачной смеси. Смесь держали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония в 0,5н. ΗΟ, органические вещества экстрагировали этилацетатом (25 мл) три раза. Органические экстракты объединяли и промывали раствором бикарбоната натрия, органические вещества концентрировали и очищали с помо- 68 024361 щью хроматографии на силикагеле с элюцией смесью этилацетата и гексана с получением 8,1 мг (40%) желаемого продукта. МЗ: т/е 787,6 (М+Н)+.
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,87 (8, 1Н), 5,55 - 5,49 (т, 1Н), 5,15 -5,00 (т, 2Н), 4,72 (Ъг. 8., 1Н), 4,59 (Ъг. 8., 1Н), 3,73 (!, 1=4,4 Гц, 4Н), 2,70 (8, 4Н), 2,59 (б, 1=2,3 Гц, 3Н), 2,56 - 2,34 (т, 6Н), 2,10 (бб, 1=17,9, 6,7 Гц, 1Н), 1,92 - 1,72 (т, 4Н), 1,70 (8, 4Н), 1,67 - 1,28 (т, 14Н), 1,25 (бб, 1=6,3, 5,0 Гц, 14Н), 1,15 (т, 5Н), 1,10 (т, 5Н), 1,07 (т, 5Н), 0,97 (8, 3Н), 0,82 (8, 3Н).
Стадия 4: к раствору диизопропил 6-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-3а-((2-морфолиноэтил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13, 13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (9 мг, 0,011 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляли 1н. №ЮН (0,5 мл, 0,500 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС с использованием методики 14 с получением желаемого продукта с выходом 74% в виде твердого вещества. МЗ: т/е 703,6 (М+Н)+, 2,42 мин (методика 4).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 5,96 (8, 1Н), 5,54 (бб, 1=6,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,81 (8, 1Н), 4,70 (8, 1Н), 3,80 - 3,67 (т, 4Н), 3,15 - 3,01 (т, 2Н), 2,94 - 2,76 (т, 2Н), 2,76 - 2,58 (т, 8Н), 2,52 (Ъг. 8., 2Н), 2,22 - 2,14 (т, 1Н), 2,10 - 1,87 (т, 2Н), 1,83-1,07 (т, 19Н), 1,76 (8, 3Н), 1,24 (8, 3Н), 1,18 (8, 4Н), 1,09 (8, 6Н), 0,85 (8, 3Н).
Ключевой интермедиат: трифлат 1. Получение (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6, 7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Стадия 1: получение (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЪН)-она.
В сосуде под давлением суспензию (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЪН)-она (4,0 г, 9,4 ммоль), К3РО4 (9,97 г, 47,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (300 мл) и ацетонитриле (30 мл) продували азотом, герметизировали и перемешивали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой силикагеля и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного азиридина (4,0 г, 94%) в виде твердого вещества, которое использовали для следующий стадии без очистки. МЗ: т/е 452,5 (М+Н)+, 2,63 мин (методика 4).
Стадия 2: получение (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЪН)-она.
К раствору (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЪН)-она (4,0 г, 8,85 ммоль) и тиоморфолин 1,1-диоксида (4,79 г, 35,4 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли комплекс диэтилового эфира и трифторида бора (1 мл в 100 мл толуола, 10 мл) с получением желтой суспензии. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл), промывали NаНСО3 (200 мл), сушили с помощью №2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем (160 г) с элюцией с 20-50% ЕЮЛс/гексан с получением желаемого кетона (2,95 г, 57%) в виде твердого вещества. МЗ: т/е 587,5 (М+Н)+, 2,39 мин (методика 4).
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 4,74 - 4,70 (т, 1Н), 4,62 - 4,59 (т, 1Н), 3,11 - 2,99 (т, 7Н), 2,72 2,36 (т, Н), 1,98 - 0,82 (т. 23Н), 1,69 (8, 3Н), 1,08 (8, 6Н), 1,04 (8, 3Н), 0,98 (8, 3Н), 0,95 (8, 3Н).
Стадия 3: к раствору (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЪН)-она (2,95 г, 5,03 ммоль) в ТНР (50 мл) при -78°С добавляли КНМОЗ (1М в ТНР, 7,54 мл, 7,54 ммоль). Желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор 1,1,1-трифтор-Ν- 69 024361 фенил-^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1,89 г, 5,28 ммоль) в ТНР (10 мл).
Полученную красноватую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (20 ч). Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора ИН4С1 (50 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем (160 г) с элюцией 20-80% ЕЮАс/гексан с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (трифлат 1) (2,78 г, 77%) в виде твердого вещества. М8: т/е 719,5 (М+Н)+, 2,60 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 5,57 (йй, 1=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,76 - 4,71 (т, 1Н), 4,64 - 4,61 (т, 1Н), 3,13 -3,02 (т, 7Н), 2,85 - 2,75 (т, 1Н), 2,73 - 2,64 (т, 2Н), 2,62 - 2,52 (т, 2Н), 2,17 (йй, 1=17,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,00 - 0,86 (т, 22Н), 1,70 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-й) δ -74,84 (5, 3Р).
Ключевой интермедиат: трифлат 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Стадия 1: получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а] хризен-9(5ЬН)-она.
В сосуде под давлением суспензию (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она (5,0 г, 11,07 ммоль), 4-(метилсульфонил)пиперидин гидрохлорида (4,42 г, 22,14 ммоль), NаI (1,659 г, 11,07 ммоль) и К3РО4 (4,70 г, 22,14 ммоль) в толуоле (50 мл) и €Ή3ΟΝ (50 мл) продували азотом, герметизировали и перемешивали при 125°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между ЕЮАс (100 мл) и Н2О (100 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем (240 г) с элюцией 40-80% ЕЮАс/гексан с получением желаемого кетона (4,26 г, 63%) в виде твердого вещества. М8: т/е 615,6 (М+Н)+, 2,40 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4,67 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,54 (йй, 1=2,3, 1,5 Гц, 1Н), 3,07 (йй, 1=16,7, 11,7 Гц, 2Н), 2,88 - 2,78 (т, 1Н), 2,81 (5, 3Н), 2,61 - 2,30 (т, 7Н), 2,14 -2,02 (т, 3Н), 1,98 - 1,70 (т, 9Н), 1,69 - 0,94 (т, 16Н), 1,65 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,93 (5, 3Н), 0,90 (5, 3Н).
Стадия 2: к раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а] хризен-9(5ЬН)-она (4,26 г, 6,93 ммоль) в ТНР (80 мл) при -78°С добавляли КНМО8 (1М в ТНР) (10,39 мл, 10,39 ммоль). Полученную оранжевую суспензию перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Добавляли раствор 1,1,1-трифтор-^фенил-^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (2,72 г, 7,62 ммоль) в ТНР (20 мл). Полученную оранжевую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο (100 мл). Отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем (240 г), элюции 40-100% ЕЮАс/гексан с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (трифлат 2) (3,5 г, 68%) в виде твердого вещества. М8: т/е 747,4 (М+Н)+, 2,82 мин (методика 4).
- 70 024361 'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,56 (άά, 1=6,7, 1,9 Гц, 1Н), 4,73 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,60 (άά, 1=2,1, 1,4 Гц, 1Н), 3,17 - 3,07 (т, 2Н), 2,88 - 2,79 (т, 1Н), 2,85 (5, 3Н), 2,69 - 2,54 (т, 3Н), 2,52 - 2,42 (т, 2Н), 2,19 2,07 (т, 4Н), 2,03 - 0,88 (т, 24Н), 1,69 (5, 3Н), 1,12 (5, 3Н), 1,08 (5, 3Н), 1,02 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 0,91 (5, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -74,85 (5, 3Р).
Общая методика для получения С-3 α-замещенных циклогексенкарбоновой кислотой соединений
Стадия 1: получение циклогексенилокситриметилсилан.
В сосуде под давлением раствор акрилата (1 экв.), (бута-1,3-диен-2-илокси)триметилсилана (1,1 экв.) в толуоле продували азотом, герметизировали и нагревали при 150°С в течение 1-3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали в течение следующий стадия без очистки.
Стадия 2: получение кетона.
К раствору неочищенного продукта из стадии 1 (1 экв.) в ТНР добавляли 0,005н. НС1 (0,005 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором ΝηΜΟΟ^ а затем солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем и элюции 0-50% ЕЮАс/гексан с получением желаемого кетона.
Стадия 3: получение трифлата.
К раствору кетона из стадии 2 (1 экв.) и 1,1,1-трифтор-^фенил-^((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1,1 экв.) в ТНР при -78°С добавляли ΚΉΜΌδ (1М в ТНР) (1,3 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора N401. Смесь экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем и элюции 0-25% ЕЮАс/гексан с получением желаемого трифлата.
Стадия 4: получение бората.
В сосуд под давлением смесь трифлата из стадии 3 (1 экв.), бис(пинаколато)дибора (1,1 экв.), ΚΟАс (2,5 экв.) и аддукта ΡάΟ (ЛррГ)-СН2О2 (0,03 экв.) в 1,4-диоксане продували азотом, герметизировали и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем и элюции 0-25% ЕЮАс/гексан с получением желаемого бората.
Стадия 5: сочетание по Сузуки.
Смесь трифлата (1 экв.), бората из стадии 4 (1 экв.), Ν;·ι2ί’Ο3, НЮ (3 экв.) и Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (0,06 экв.) в диоксане и Н2О (4:1) продували азотом, герметизировали и нагревали при 65°С в течение 2 ч, цвет менялся на темно-коричневый. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между ЕЮАс и Н2О. Отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем и элюции 30-80% ЕЮАс/гексан с получением желаемого сложного эфира.
Стадия 6: получение карбоновой кислоты.
Раствор сложного эфира из стадии 5 в 1,4-диоксане, МеОН и 1н. NаΟН (2:1:1) перемешивали при
- 71 024361
60°С в течение 1-2 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной НРЬС с получением конечного продукта.
Пример А5. Получение 1-циано-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение этил 1-циано-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 1 общей методики, с использованием этил 2-цианоакрилата в качестве реагента и кипячения с обратным холодильником в 1,4-диоксане в качестве растворителя. Неочищенное вещество использовали непосредственно в стадии 2.
Стадия 2: получение этил 1-циано-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное соединение было получено с выходом 96% в виде масла в соответствии с методикой, описаной в стадии 2 общей методики, с использованием этил 1-циано-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. М8: т/е 196,15 (М+Н)+, 2,75 мин (методика 20).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ 4,33 (μ, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,76 - 2,66 (т, 2Н), 2,59 - 2,44 (т, 4Н), 2,36 2,27 (т, 2Н), 1,37 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 3: получение этил 1-циано-4- (((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено с выходом 64% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в стадии 3 общей методики, с использованием этил 1-циано-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ 5,81 (кк1, 1=4,6, 3,1, 1,6 Гц, 1Н), 4,32 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,93 - 2,85 (т, 1Н), 2,80 - 2,67 (т, 2Н), 2,58 - 2,48 (т, 1Н), 2,40 - 2,33 (т, 1Н), 2,31 - 2,22 (т, 1Н), 1,36 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, хлороформ-к) δ -73,61 (8, 3Е).
Стадия 4: получение этил 1-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
Указанное соединение было получено с выходом 97% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в стадии 4 общей методики, с использованием этил 1-циано-4-(((трифторметил)сульфонил) окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ 6,50 - 6,46 (т, 1Н), 4,29 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,78 - 2,58 (т, 2Н), 2,52 2,32 (т, 2Н), 2,24 - 2,17 (т, 1Н), 1,95 (ккк, 1=13,2, 10,8, 5,6 Гц, 1Н), 1,34 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27 (8, 12Н).
Стадия 5: получение этил 1-циано-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
- 72 024361
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 5 общей методики, с использованием (1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и этил 1-циано-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, выход 61%). М§: т/е 748,6 (М+Н)+, 2,99 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,35 (ά, >1,8 Гц, 1Н), 5,28 - 5,23 (т, 1Н), 4,73 (ά, >1,8 Гц, 1Н), 4,61 (е, 1Н), 4,29 (ц, >7,0 Гц, 2Н), 3,13 - 3,01 (т, 8Н), 2,80 - 2,46 (т, 9Н), 2,33 - 2,15 (т, 2Н), 2,08 - 0,82 (т, 22Н), 1,70 (е, 3Н), 1,34 (ΐ, >7,2 Гц, 3Н), 1,07 (е, 3Н), 0,97 (е, 3Н), 1,03 - 0,92 (т, 6Н), 0,86 (е, 3Н).
Стадия 6: 1-циано-4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики с использованием этил 1циано-4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1- диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Указанное соединение выделяли в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, выход 84%). М§: т/е 720,6 (М+Н)+, 2,82 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,35 (е., 1Н), 5,24 (е., 1Н), 4,78 (е., 1Н), 4,66 (е, 1Н), 3,23 - 2,40 (т, 13Н), 2,29 - 0,81 (т, 34Н), 1,70 (е, 3Н), 1,14 (е, 3Н), 1,01 (е., 3Н), 0,88 (е, 3Н).
Пример А6. Получение 1-циано-4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ, 6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение метил 1-циано-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 1 общей методики, с использованием метил 2-цианоакрилата в качестве реагента и 1,4-диоксана в качестве растворителя при 90°С.
Стадия 2: получение метил 1-циано-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 2 общей методики, с использованием метил 1-циано-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Неочищенное вещество выделяли в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 3,90 (е, 3Н), 2,76 -2,65 (т, 2Н), 2,59 - 2,44 (т, 4Н), 2,38 - 2,26 (т,
2Н).
Стадия 3: получение метил 1-циано-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
- 73 024361
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 3 общей методики, с использованием метил 1-циано-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла с выходом 51%.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,81 Щб, 1=3,1, 2,0 Гц, 1Н), 3,88 (5, 3Н), 2,94 - 2,84 (т, 1Н), 2,82 2,67 (т, 2Н), 2,59 - 2,47 (т, 1Н), 2,42 - 2,33 (т, 1Н), 2,31 -2,22 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -73,62 (5, 3Р).
Стадия 4: получение метил 1-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 4 общей методики, с использованием метил 1-циано-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт получали с выходом 62% в виде масла.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6,51 - 6,46 (т, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 2,78 - 2,59 (т, 2Н), 2,52 - 2,33 (т, 2Н), 2,25 - 2,17 (т, 1Н), 1,96 (ббб, 1=13,1, 10,8, 5,8 Гц, 1Н), 1,27 (5, 12Н).
Стадия 5: получение метил 1-циано-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 5 общей методики, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и метил 1циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, выход 61%). М8: т/е 762,6 (М+Н)+, 3,01 мин (методика 4).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,34 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,28 - 5,22 (т, 1Н), 4,71 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,60 - 4,57 (т, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 3,17 - 3,06 (т, 3Н), 2,87 - 2,78 (т, 2Н), 2,84 (5. 3Н), 2,74 - 2,40 (т, 10Н), 2,33 -0,78 (т, 27Н), 1,69 (5, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 1,01 - 0,93 (т, 6Н), 0,96 (5, 3Н), 0,85 (5, 3Н).
Стадия 6: 1-циано-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики, с использованием метил 1циано-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, выход 50%). М8: т/е 748,6 (М+Н)+, 2,97 мин (методика 4).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,36 (5., 1Н), 5,24 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,67 (5, 1Н), 3,31 3,13 (т, 3Н), 3,12 - 2,89 (т, 6Н), 2,86 (5, 3Н), 2,78 - 2,45 (т, 5Н), 2,33 - 0,85 (т, 29Н), 1,70 (5, 3Н), 1,17 (5, 3Н), 1,02 - 0,94 (т, 6Н), 1,00 (5, 3Н), 0,87 (5, 3Н).
Пример А7. Получение 1-хлор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
- 74 024361
Стадия 1: получение метил 1-хлор-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 1 общей методики, с использованием метил 2-хлоракрилата в качестве реагента.
Стадия 2: получение метил 1-хлор-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 2 общей методики, с использованием метил 1-хлор-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата. Продукт выделяли в виде масла с выходом 46%. МЗ: т/е 191,1 (М+Н)+, 2,95 мин (методика 6).
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 3,86 (8, 3Н), 2,80 - 2,71 (т, 2Н), 2,55 - 2,39 (т, 6Н).
Стадия 3: получение метил 1-хлор-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 3 общей методики, с использованием метил 1-хлор-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла с выходом 47%.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,74 - 5,70 (т, 1Н), 3,84 (8, 3Н), 3,07 -2,99 (т, 1Н), 2,83 - 2,65 (т, 2Н), 2,53 - 2,29 (т, 3Н).
Стадия 4: получение метил 1-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 4 общей методики, с использованием метил 1-хлор-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла с выходом 28%.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,45 - 6,41 (т, 1Н), 3,81 (8, 3Н), 3,00 - 2,91 (т, 1Н), 2,71 - 2,63 (т, 1Н), 2,50 - 2,10 (т, 4Н), 1,27 (8, 12Н).
Стадия 5: получение метил 1-хлор-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 5 общей методики, с использованием (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и метил 1-хлор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров. МЗ: т/е 743,5 (М+Н)+, 3,01 мин (методика 4).
Стадия 6: 1-хлор-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была полу- 75 024361 чена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики, с использованием метил 1-хлор4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8, 8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, выход 10%). Μ8: т/е 729,5 (М+Н)+, 2,96 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 5,28 (5., 1Н), 5,21 (й, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,75 (5, 1Н), 4,63 (5, 1Н), 3,16 0,68 (т, 41Н), 1,70 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н), 1,00 (5, 3Н), 1,00 - 0,94 (т, 6Н), 0,87 (5, 3Н).
Пример А8. Получение 1-хлор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1 - стадия 4. Те же, как описано в примере А7.
Стадия 5: получение метил 1-хлор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 5 общей методики, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и метил 1-хлор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров, которую использовали в следующей стадии без очистки. Μ8: т/е 771,5 (М+Н)+, 3,06 мин (методика 4).
Стадия 6: 1-хлор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики, с использованием метил 1хлор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил) пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, выход 7%). Μ8: т/е 757,5 (М+Н)+, 2,90 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 5,31 (5, 1Н), 5,24 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,78 (5, 1Н), 4,65 (5, 1Н), 3,35 2,40 (т, 14Н), 2,87 (5, 3Н), 2,32 - 0,82 (т, 28Н), 1,71 (5, 3Н), 1,17 (5, 3Н), 1,01 (5, 6Н), 0,97 - 0,95 (т, 3Н), 0,88 (5, 3Н).
Пример А9. Получение 1-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение метил 1-фтор-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
- 76 024361
МеООС у—л 8ϊ·
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 1 общей методики, с использованием метил 2-фторакрилата в качестве реагента, и было использовано для следующий стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: получение метил 1-фтор-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 2 общей методики, с использованием метил 1-фтор-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла с выходом 34%. М8: т/е 175,1 (М+Н)+, 2,04 мин (методика 6).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 3,77 (5, 3Н), 2,68 - 2,56 (т, 2Н), 2,40 - 2,15 (т, 6Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -168,02 (5, 1Р).
Стадия 3: получение метил 1-фтор-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 3 общей методики, с использованием метил 1-фтор-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла с выходом 16%.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,74 - 5,70 (т, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 2,94 -2,77 (т, 1Н), 2,73 - 2,57 (т, 2Н), 2,47 - 2,38 (т, 1Н), 2,35 - 2,10 (т, 2Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -73,77 (5, 3Р), -163,80 (5, 1Р).
Стадия 4: получение метил 1-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 4 общей методики, с использованием метил 1-хлор-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,48 - 6,44 (т, 1Н), 3,81 (5, 3Н), 2,81 - 2,64 (т, 1Н), 2,55 - 2,42 (т, 1Н), 2,37 - 2,28 (т, 2Н), 2,15 - 2,07 (т, 1Н), 2,01 - 1,82 (т, 1Н), 1,27 (5, 12Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -161,94 (5, 1Р).
Стадия 5: получение метил 1-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 5 общей методики, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и метил 1-хлор4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров, которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. М8: т/е 755,5 (М+Н)+, 2,94 мин (методика 4).
Стадия 6: 1-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики, с использованием метил 1- 77 024361 хлор-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-За-((2-(4-(метилсульфонил) пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, выход 23%). МЗ: т/е 741,6 (М+Н)+, 2,77 мин (методика 4).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,30 (5, 1Н), 5,23 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,76 (5, 1Н), 4,64 (5, 1Н), 3,24 2,73 (т, 6Н), 2,85 (5, 3Н), 2,61 - 0,80 (т, 36Н), 1,69 (5, 3Н), 1,14 (5, 3Н), 1,00 (5, 3Н), 1,00 - 0,92 (т, 6Н), 0,86 (5, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -157,26 - -158,46 (т, 1Р).
Пример А10. Получение 1-(2-гидроксиэтил)-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение 8-((триметилсилил)окси)-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-1-она
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 1 общей методики, с использованием 3-метилендигидрофуран-2(3Н)-она в качестве реагента.
Стадия 2: получение 2-оксаспиро[4,5]декан-1,8-диона
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 2 общей методики, с использованием 8-((триметилсилил)окси)-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-1-она в качестве реагента. Продукт выделяли в виде твердого вещества с выходом 48%. МЗ: т/е 169,1 (М+Н)+, 1,43 мин (методика 6).
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 4,38 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,77 (ббб, 1=15,0, 8,1, 5,8 Гц, 2Н), 2,40 2,31 (т, 2Н), 2,31 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,26 - 2,18 (т, 2Н), 1,99 - 1,91 (т, 2Н).
Стадия 3: получение 1-оксо-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил трифторметансульфоната о
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 3 общей методики, с использованием 2-оксаспиро[4,5]декан-1,8-диона в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла с выходом 83%. МЗ: т/е 301,1 (М+Н)+, 3,81 мин (методика 6).
' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,80 (б1, 1=5,7, 2,8 Гц, 1Н), 4,42 - 4,30 (т, 2Н), 2,65 - 2,57 (т, 1Н), 2,57 - 2,38 (т, 2Н), 2,27 - 2,14 (т, 3Н), 2,09 (ббб, 1=13,6, 10,5, 6,5 Гц, 1Н), 1,84 (бб1, 1=13,5, 5,6, 2,7 Гц, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -73,83 (5, 3Р).
Стадия 4: получение 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-1она
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 4 общей методики, с использованием метил 1-оксо-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил трифторметансульфоната в качестве реагента. Продукт выделяли в виде твердого вещества с выходом 52%.
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6,53 (бб, 1=4,6, 2,1 Гц, 1Н), 4,35 - 4,23 (т, 2Н), 2,53 - 2,33 (т,
- 78 024361
2Н), 2,18 - 2,02 (т, 4Н), 1,83 (ббб, 1=13,1, 11,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,69 - 1,62 (т, 1Н), 1,32 - 1,23 (т, 12Н).
Стадия 5: получение 8-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-оксаспиро [4,5]дец-7-ен-1-она
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 5 общей методики, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и 8-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-1-она в качестве реагентов и 85°С. Продукт получали в виде смеси диастереомеров и использовали без дополнительной очистки в следующей стадии. М§: т/е 721 (М+Н)+, 2,72 мин (методика 4).
Стадия 6: 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,
13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(2-гидроксиэтил)циклогекс-3 -енкарбоновая кислота была получена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики, с использованием 8((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-1-она в качестве реагента. Продукт получали в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, 13%). М§: т/е 739,5 (М+Н)+, 2,64 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 5,30 (5, 1Н), 5,18 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,62 (5, 1Н), 3,65 3,57 (т, 2Н), 3,18 - 3,00 (т, 8Н), 2,79 -2,64 (т, 4Н), 2,60 - 2,50 (т, 2Н), 2,37 - 0,83 (29Н), 1,71 (5, 3Н), 1,14 (5, 3Н), 1,03 (5, 3Н), 0,98 - 0,94 (т, 6Н), 0,90 (5, 3Н).
Пример А11. Получение 1-(2-гидроксиэтил)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1 - стадия 4: те же, как описано в примере А10.
Стадия 5: получение 8-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-1-она
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 5 общей методики, с использованием(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК, 11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и 8-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-1-она в качестве реагентов. Продукт выделяли в виде диастереомеров (твердое вещество, выход 59%). М§: т/е 749,7 (М+Н)+, 4,10 мин (методика 7).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,35 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,24 - 5,19 (т, 1Н), 4,72 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,59 (бб, 1=2,3, 1,5 Гц, 1Н), 4,37 - 4,25 (т, 2Н), 3,12 (бб, 1=14,6, 12,0 Гц, 2Н), 2,87 - 2,78 (т, 1Н), 2,84 (5,
- 79 024361
3Н), 2,67 - 2,53 (т, 3Н), 2,50 - 2,40 (т, 3Н), 2,33 - 0,90 (т, 35Н), 1,70 (5, 3Н), 1,09 (5, 3Н), 0,98 - 0,92 (т, 6Н), 0,96 (5, 3Н), 0,86 (5, 3Н).
Стадия 6: 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-гидроксиэтил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики, с использованием 8((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-оксаспиро[4,5]дец-7-ен-1-она в качестве реагента. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, выход 51%). М§: т/е 767,6 (М+Н)+, 2,35 мин (методика 4).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,32 (5, 1Н), 5,17 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 3,78 3,72 (т, 2Н), 3,20-3,12 (т, 2Н), 2,89 - 2,80 (т, 1Н), 2,85 (5, 3Н), 2,78 - 2,45 (т, 6Н), 2,27 - 0,92 (т, 35Н), 1,69 (5, 3Н), 1,11 (5, 3Н), 0,97 (5, 3Н), 0,95 - 0,90 (т, 6Н), 0,86 (5, 3Н).
Пример А12. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение этил 1-(гидроксиметил)-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 1 общей методики, с использованием этил 2-(гидроксиметил)акрилата в качестве реагента.
Стадия 2:
а) получение этил 1-(гидроксиметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 2 общей методики, с использованием этил 1-(гидроксиметил)-4-((триметилсилил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде твердого вещества с выходом 39%. М§: т/е 201,1 (М+Н)+, 1,40 мин (методика 2).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4,28 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,74 (ά, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,54 - 2,33 (т, 6Н), 2,08 (ΐ, 1=6,4 Гц, 1Н), 1,83 - 1,72 (т, 2Н), 1,32 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
Ь) получение (1-(этоксикарбонил)-4-оксоциклогексил)метил бензоата
К раствору этил 1-(гидроксиметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата из стадии 2а (200 мг, 1 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли ОМАР (24,4 мг, 0,2 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и добавляли ангидрид бензойной кислоты (249 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 (10 мл), промывали ЫаНСО3 (10 мл), сушили над №ь8О.-|. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем и элюции 20% ЕЮАс/гексан с получением желаемого продукта (288 мг, 95%) в виде масла. М§: т/е 305,1 (М+Н)+, 3,75 мин (методика 6).
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,03 - 7,99 (т, 2Н), 7,62 - 7,56 (т, 1Н), 7,49 - 7,43 (т, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,28 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,61 - 2,38 (т, 6Н), 1,90 -1,80 (т, 2Н), 1,28 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия 3: получение (1-(этоксикарбонил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1ил)метил бензоата
- 80 024361
ЕЮОС та
РЬ
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 3 общей методики, с использованием (1-(этоксикарбонил)-4-оксоциклогексил)метил бензоата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла с выходом 89%. М8: т/е 437,2 (М+Н)+, 4,30 мин (методика 6).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ 8,03 - 7,98 (т, 2Н), 7,62 - 7,56 (т, 1Н), 7,48 - 7,42 (т, 2Н), 5,79 (1к, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,47 - 4,38 (т, 2Н), 4,21 (цк, 1=7,2, 2,1 Гц, 2Н), 2,91 - 2,83 (т, 1Н), 2,58 - 2,27 (т, 4Н), 1,94 (ккк, 1=13,4, 8,5, 6,4 Гц, 1Н), 1,24 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, хлороформ-к) δ -73,84 (8, 3Е).
Стадия 4: получение (1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метил бензоата
РЬ
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии общей методики 4, с использованием (1-(этоксикарбонил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1ил)метил бензоата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде масла с выходом 90%.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ 8,00 (кк, 1=8,3, 1,3 Гц, 2Н), 7,59 - 7,54 (т, 1Н), 7,44 (к, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,56 - 6,52 (т, 1Н), 4,45 - 4,36 (т, 2Н), 4,17 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,76 - 2,68 (т, 1Н), 2,28 -2,19 (т, 3Н), 2,04 - 1,96 (т, 1Н), 1,91 - 1,83 (т, 1Н), 1,27 (8, 12Н), 1,21 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 5: получение (4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метил бензоата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 5 общей методики, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и (1-(этоксикарбонил)4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метил бензоата в качестве реагентов при 85°С. Продукт получали в виде смеси диастереомеров, которую использовали в следующей стадии без очистки. М8: т/е 857,6 (М+Н)+, 2,97 мин (методика 4).
Стадия 6: 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,
13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(гидроксиметил)циклогекс-3 -енкарбоновая кислота была получена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики, с использованием (4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-1-(этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метил бензоата в качестве реагента. Продукт получали в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, 10%). М8: т/е 725,6 (М+Н)+, 2,61 мин (методика 4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ 5,30 (8, 1Н), 5,17 (8, 1Н), 4,72 (8, 1Н), 4,60 (8, 1Н), 3,11 - 3,04 (т, 2Н), 2,78 - 0,83 (т, 41Н) 1,70 (8, 3Н), 1,27 (8, 3Н), 1,06 (8, 3Н), 0,97 - 0,90 (т, 6Н), 0,85 (8., 3Н).
Пример А13. Получение 1-(гидроксиметил)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
- 81 024361
Стадия 1 - стадия 4: те же, как описано в примере А12.
Стадия 5: получение (1-(этоксикарбонил)-4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)метил бензоата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 5 общей методики, с использованием (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и (1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метил бензоата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси диастереомеров. Μδ: т/е 885,6 (М+Н)+, 2,80 мин (методика 4).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,01 (άά, 1=8,3, 1,3 Гц, 2Н), 7,58 -7,52 (т, 1Н), 7,46 - 7,40 (т, 2Н), 5,35 (5, 1Н), 5,19 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,71 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 4,49 - 4,38 (т, 2Н), 4,21 - 4,14 (т, 2Н), 3,11 (ΐ, 1=12,3 Гц, 2Н), 2,87 -2,77 (т, 1Н), 2,83 (5, 3Н), 2,72 - 2,53 (т, 4Н), 2,51 - 2,41 (т, 2Н), 2,27 0,78 (т, 33Н), 1,69 (5, 3Н), 1,22 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 0,97 - 0,90 (т, 6Н), 0,85 (5, 3Н).
Стадия 6: 1-(гидроксиметил)-4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 общей методики, с использованием (1-(этоксикарбонил)-4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метил бензоата в качестве реагента. Продукт получали в виде смеси диастереомеров (твердое вещество, 47%). Μδ: т/е 753,5 (М+Н)+, 2,32 мин (методика 4).
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,31 (5, 1Н), 5,18 (5. 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,63 (5, 1Н), 3,65 (5, 2Н), 3,17 (ΐ, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,93 - 2,66 (т, 5Н), 2,85 (5, 3Н), 2,62 - 2,49 (т, 2Н), 2,27 - 0,82 (т, 33Н). 1,69 (5, 3Н),
1,14 (5, 3Н), 0,99 (5, 3Н), 0,97 - 0,90 (т, 6Н), 0,86 (5, 3Н).
Пример А14. Получение 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1-диоксидоτиоморфолино)пропил)амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоновой кислоты
- 82 024361
Стадия 1: получение (1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1(проп-1 -ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбальдегида
К 2М раствору оксалил хлорида (47,0 мл, 94 ммоль) в СН2С12 по каплям при -15°С добавляли раствор ИМ§О (13,7 мл, 192 ммоль) в СН2С12 (20 мл). После 5 мин при -15°С добавляли раствор (1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,9§,11аК,11ЪК,13ЪК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (4,43 г, 10,01 ммоль) в смеси ИМ§О (30 мл) и СН2С12 (50 мл). Через 15 мин добавляли триэтиламин (56 мл) и перемешивание продолжали в течение еще 10 мин. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Реакцию останавливали добавлением воды (100 мл) и реакционную смесь экстрагировали СН2С12 (70 мл ж 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл ж 3), сушили с помощью Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с использованием хроматографии на силикагеле с элюцией смесью этилацетата и гексана с получением продукта в виде твердого вещества (3,3 г, 75%). ЬСМ§: т/е 461,15 (М+№)+, 2,91 мин (методика 2).
Стадия 2: получение (1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-формил-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в способе 1 для получения интермедиата 1, стадия 5, с использованием (1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбальдегида в качестве исходного вещества, (выход 71%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9,69 (ά, >1,8 Гц, 1Н), 5,58 (άά, >6,7, 2,1 Гц, 1Н), 4,89 - 4,54 (т, 2Н), 2,90 (ΐά, >11,0, 5,8 Гц, 1Н), 2,28 - 2,00 (т, 3Н), 2,00 - 1,64 (т, 7Н), 1,60 - 1,55 (т, 3Н), 1,53 - 1,18 (т, 11Н), 1,14 (е, 3Н), 1,08 (ά, >7,8 Гц, 1Н), 1,03 (е, 3Н), 1,00 (е, 3Н), 0,97 (е, 3Н), 0,93 (е, 3Н).
Стадия 3: получение диизопропил 6-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-формил5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата
- 83 024361
Указанное соединение было получено в соответствии со способом получения из примера 1, стадия 1, как описано выше, с использованием (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната в качестве реагента (выход 83%). Μδ: т/е 687,5 (М+Н)+, 4,16 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9,68 (ά, 1=1,3 Гц, 1Η), 5,86 (к, 1Η), 5,51 (άά, 1=6,1, 1,9 Гц, 1Η),
5,16 - 4,97 (т, 2Η), 4,77 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η), 4,64 (к, 1Η), 2,89 (ΐά, 1=11,1, 5,9 Гц, 1Η), 2,74 - 2,66 (т, 4Н), 2,61 2,49 (т, 2Н), 2,21 - 2,01 (т, 3Н), 1,96 - 1,18 (т, 33Н), 1,17 (к, 3Н), 1,05 (т, 4Н), 0,98 (к, 3Η), 0,94 (к, 3Η), 0,81(8, 3Н).
Стадия 4: получение диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1диоксидотиоморфолино)пропил)амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоксилата
К раствору диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь)ктадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоксилата (100 мг, 0,146 ммоль) из стадии 3 в ЭСТ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,017 мл, 0,291 ммоль) и 4-(3-аминопропил)тиоморфолин 1,1диоксид (56,0 мг, 0,291 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем к смеси добавляли натрия триацетоксиборогидрид (154 мг, 0,728 ммоль) и ее перемешивали в течение 24 ч. Смесь разбавляли 7 мл насыщенного раствора NаΗСΟз и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Органические слои объединяли и сушили с помощью Ν;·ι2δΟ.·|. Осушитель удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем с элюцией смесью этилацетата и гексана. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (90 мг, выход 71,6%). Μδ: т/е 863,9 (М+Н)+, 3,03 мин (методика 2).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,85 (к, 1Н), 5,54 - 5,43 (т, 1Η), 5,14 - 4,96 (т, 2Н), 4,68 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 4,57 (к, 1Η), 3,12 - 2,90 (т, 9Н), 2,83 - 2,63 (т, 7Н), 2,63 - 2,50 (т, 4Н), 2,42 (ΐά, 1=11,0, 5,8 Гц, 1Η), 2,28 - 2,17 (т, 1Η), 2,13 - 2,03 (т, 1Η), 1,98 - 1,29 (т, 17Н), 1,27 - 1,18 (т, 16Н), 1,13 (к, 3Н), 1,09 1,00 (т, 10Н), 0,97 (к, 3Η), 0,84 - 0,75 (т, 3Н).
Стадия 5: к раствору диизопропил 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1диоксидотиоморфолино)пропил)амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2дикарбоксилата (90 мг, 0,104 ммоль) в диоксане (3 мл) и МеОН (2 мл) добавляли 1н. Ν;·ιΟΗ (2 мл, 2 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ОТЬС с использованием методики 14. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1диоксидотиоморфолино)пропил)амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5, 5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен2,2-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2 мг, 2,46%). Μδ: т/е 779,5 (М+Н)+, 2,31 мин (методика 2).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 6,02 (к, 1Η), 5,48 (ά, 1=4,5 Гц, 1Η), 4,71 (к, 1Η), 4,60 (к, 1Η), 3,12 (ά, 1=4,8 Гц, 5Н), 3,01 (Ьг. к., 4Н), 2,91 (Ьг. к., 5Н), 2,72 - 2,64 (т, 1Η), 2,57-2,49 (т 6Н), 2,17 - 1,96 (т, 2Н), 1,82 (ά, 1=5,8 Гц, 5Н), 1,67 (т, 8Н), 1,53 - 1,17 (т, 12Н), 1,13 (к, 3Н), 1,05 (т, 6Н), 0,97 (к, 3Н), 0,78 (к, 3Н).
Пример А15. Получение 2-(3-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,
- 84 024361
11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-ен-1-ил)уксусной кислоты
Стадия 1: получение метил 2-(3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-ен-1-ил)ацетата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в способе 2 для получения интермедиата 1, стадия 6, с использованием метил 2-(3-оксоциклопентил)ацетата в качестве реагента, (выход 50,1%).
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,66 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,73 (Ъг. 8., 3Н), 3,29 - 3,13 (т, 1Н), 2,95 2,78 (т, 1Н), 2,67 - 2,57 (т, 2Н), 2,49 - 2,40 (т, 1Н), 2,40-2,28 (т, 1Н), 1,77 - 1,63 (т, 1Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -73,53 (8, 3Р).
Стадия 2: получение метил 2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-ен-1ил)ацетата
О
Указанное соединение было получено в соответствии со способом получения метил 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата, стадия 2, как описано выше, с использованием метил 2-(3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-ен-1-ил)ацетата в качестве реагента, (выход 65,0%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6,44 (φ 1=2,0 Гц, 1Н), 3,72 - 3,62 (т, 3Н), 3,24 - 3,09 (т, 1Н), 2,77 2,65 (т, 1Н), 2,49 - 2,38 (т, 1Н), 2,38 - 2,24 (т, 1Н), 2,21 -2,09 (т, 2Н), 1,52 - 1,38 (т, 1Н), 1,29 (8, 12Н).
Стадия 3: получение метил 2-(3-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)ацетата
- 85 024361
Указанное соединение было получено в виде смеси диастереомеров с выходом 55,7% в соответствии со способом получения из примера 1, стадия 1, как описано выше, с использованием (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и метил 2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-ен-1ил)ацетата в качестве реагентов. МЗ: т/е 531,5 (М-16)+, 2,69 мин (методика 3).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,54 (8, 1Н), 5,50 - 5,44 (т, 1Н), 4,73 (8, 1Н), 4,60 (8, 1Н), 3,67 (8, 3Н), 3,14 (ΐ, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,81 - 2,61 (т, 1Н), 2,59 - 2,27 (т, 5Н), 2,16 - 1,96 (т, 4Н), 1,79 - 1,18 (т, 20Н), 1,09-1,02 (т, 11Н), 0,96 (8, 3Н), 0,85 (8, 3Н).
Стадия 4: получение метил 2-(3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)ацетата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом из примера 1, стадия 2, как описано выше, с использованием метил 2-(3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-4-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)ацетата в качестве реагента. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров с количественным выходом. МЗ: т/е 709,8 (М+Н)+, 3,126 мин (методика 3).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,60 - 5,52 (т, 1Н), 5,50 - 5,45 (т, 1Н), 4,71 (Ьг. 8., 1Н), 4,59 (Ьг. 8., 1Н), 3,76 - 3,59 (т, 3Н), 3,17 - 2,96 (т, 13Н), 2,76 - 2,52 (т, 4Н), 2,50 - 2,27 (т, 3Н), 2,22 - 1,98 (т, 3Н), 1,95 - 1,21 (т, 20Н), 1,13 - 1,01 (т, 11Н), 0,94 (8, 3Н), 0,83 (8, 3Н).
Стадия 5: 2-(3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)уксусная кислота была получена в соответствии со способом получения из примера 4, стадия 3, как описано выше, очищена с помощью препаративной НРЬС в соответствии с методикой 8, с использованием метил 2-(3((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)ацетата в качестве реагента. Продукт получали в виде смеси диастереомеров с выходом 3%. МЗ: т/е 695,8 (М+Н)+, 2,542 мин (методика 3).
'Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 5,68 - 5,54 (т, 1Н), 5,51 - 5,38 (т, 1Н), 4,74 (Ьг. 8., 1Н), 4,64 (8, 1Н), 3,22 - 3,00 (т, 9Н), 2,98 - 2,69 (т, 5Н), 2,65 - 2,31 (т, 2Н), 2,31-2,18 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,97 - 1,83 (т, 9Н), 1,77 - 1,68 (т, 3Н), 1,66 - 1,22 (т, 12Н), 1,17 (8, 3Н), 1,09 (т, 2Н), 1,02 (т, 6Н), 0,87 (8, 3Н).
Пример А16. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-метилциклогекса-1,3-диенкарбоновой кислоты
- 86 024361
Стадия 1: получение этил 2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекса-2,4-диенкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в способе 2 для получения интермедиата 1, стадия 6, с использованием этил 2-метил-4-оксоциклогекс-2-енкарбоксилата в качестве реагента, (выход 62,7%).
'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,93 (ΐ, 1=1,3 Гц, 1Н), 4,30 - 4,09 (т, 2Н), 2,83 - 2,68 (т, 2Н), 2,62 2,43 (т, 2Н), 2,18 (ΐ, 1=1,9 Гц, 3Н), 1,37 - 1,20 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -73,63 (5, 3Р).
Стадия 2: получение этил 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекса-1,3диенкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом получения метил 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата, стадия 2, как описано выше на стр. 78, с использованием этил 2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекса-2,4-диенкарбоксилата в качестве реагента, (выход 57,8%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6,64 (ΐ, 1=1,6 Гц, 1Н), 4,28 - 4,15 (т, 2Н), 2,46 - 2,32 (т, 2Н), 2,29 2,19 (т, 2Н), 2,18 (ΐ, 1=1,8 Гц, 3Н), 1,38 - 1,25 (т, 15Н).
Стадия 3: получение этил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-метилциклогекса-1,3-диенкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом получения из примера 1, стадия 1, как описано выше, с использованием (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а- 87 024361 пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и этил 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоксилата в качестве реагентов. М8: т/е 557,4 (М-16)+, 2,47 мин (методика 2).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,65 (5, 1Н), 5,28 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,25 4,16 (т, 2Н), 2,62 - 2,48 (т, 1Н), 2,48 - 2,34 (т, 2Н), 2,31 - 2,17 (т, 2Н), 2,15 (5, 3Н), 2,09 -1,97 (т, 2Н), 1,80 - 1,35 (т, 17Н), 1,35 - 1,18 (т, 9Н), 1,18 - 1,04 (т, 6Н), 1,02 - 1,00 (5, 3Н), 0,96 (5, 3Н), 0,89 (5, 3Н).
Стадия 4: получение этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-метилциклогекса-1,3-диенкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным выше в стадии 2, для получения 6-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1-диоксидотиоморфолино)пропил) амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13, 13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2,2-дикарбоновой кислоты (пример А14), с использованием этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-метилциклогекса-1,3-диенкарбоксилата в качестве реагента, (количественный выход). М8: т/е 735,8 (М+Н)+, 3,41 мин (методика 3).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,65 (5, 1Н), 5,28 (άά, 1=6,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,71 (5, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,19 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,15 - 2,97 (т, 8Н), 2,73 - 2,51 (т, 4Н), 2,50 - 2,38 (т, 3Н), 2,22 (ф 1=8,3 Гц, 2Н),
2,15 (5, 3Н), 2,06 - 1,18 (т, 25Н), 1,11 - 1,04 (т, 6Н), 1,00 (5, 3Н), 0,98 - 0,95 (т, 6Н), 0,88 (5, 3Н).
Стадия 5: 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил) амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-метилциклогекса-1,3-диенкарбоновая кислота была получена с выходом 5,46%, как описано выше в стадии 3 примера 4, с использованием этил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-метилциклогекса-1,3-диенкарбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС согласно методике 14 с получением указанного соединения с выходом 83%. М8: т/е 707,7 (М+Н)+, 2,573 мин (методика 3).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,70 (5, 1Н), 5,32 (Ьг. 5., 1Н), 4,78 (Ьг. 5., 1Н), 4,65 (Ьг. 5., 1Н), 3,29 3,00 (т, 9Н), 2,94 - 2,63 (т, 4Н), 2,53 -2,42 (т, 2Н), 2,35 - 2,24 (т, 2Н), 2,22 (5, 3Н), 2,15 - 2,01 (т, 6Н), 2,01 - 1,81 (т, 4Н), 1,72 (т, 3Н), 1,67 - 1,17 (т, 15Н), 1,04 - 0,96 (т, 9Н), 0,91 (5, 3Н).
Интермедиат А. Получение (К)-этил 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4Н1,3-диоксин-2-карбоксилата
он
Л
Интермедиат А
Стадия 1: получение 1-метил-2,5,7-триоксабицикло[2.2.2]октан-6-она.
Для получения смеси 5-метил-3,6,8-триоксабицикло[3.2.1]октан-4-она и 1-метил-2,5,7триоксабицикло[2.2.2]октан-6-она использовали методику Ое1а5 и ТЫаШег [Са^ЬоЬуά^аΐе Ке5еагсЬ, 30 (1973) 21-34]. Дополнительно разделение смеси изомеров достигали с помощью сублимации в вакууме смолистой смеси веществ при давлении 35 мкм Нд при температуре бани <56°С. Более летучий симметричный желаемый [2.2.2] продукт конденсировался в виде твердого вещества (43%), другой несиммет- 88 024361 ричный [3.2.1] изомер остался в виде густого смолистого вещества в сосуде (45%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4,80 - 4,77 (т, 1Н), 4,14 (ά, 1=1,5 Гц, 4Н), 1,57 (5, 3Н).
Стадия 2: получение этил 5-гидрокси-2-метил-1,3-диоксан-2-карбоксилата.
Раствор этоксида натрия был получен растворением металлического натрия (0,05 г, 2,175 ммоль) в абсолютном этаноле (15 мл). К раствору добавляли 1-метил-2,5,7-триоксабицикло[2.2.2]октан-6-он (1,29 г, 8,95 ммоль) из стадии 1, что давало прозрачный раствор. Раскрытие цикла проводили при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию останавливали добавлением кислотной смолы Όο\\ό\ (50^ν 8Х-200, —эквивалентное количество относительно количества использованного натрия) при перемешивании. Смесь фильтровали и концентрировали с получением 2,1 г жидкости консистенции сиропа (82%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4,32 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,99 - 3,89 (т, 1Н), 3,57 - 3,49 (т, 2Н), 1,54 (5, 3Н), 1,36 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 3: получение этил 2-метил-5-оксо-1,3-диоксан-2-карбоксилата.
К охлажденному (-78°С) растворителю ЭСМ (10 мл) в атмосфере азота добавляли 2 М концентрированный раствор оксалил хлорида (6,03 мл, 12,05 ммоль), а затем медленно добавляли диметил сульфоксид (0,927 мл, 13,06 ммоль). После прекращения выделения газа перемешивание продолжали в течение еще 20 мин, что приводило к получению снежно-белой суспензии. Раствор неочищенного этил 5гидрокси-2-метил-1,3-диоксан-2-карбоксилата (стадия 2, 1,91 г, 10,04 ммоль) в 5 мл ЭСМ переносили в холодный раствор для окисления по Сверну в течение 2 мин через трубку. Реакцию проводили при -78°С в течение 30 мин, а затем медленно добавляли триэтиламин (3,36 мл, 24,10 ммоль). Полученную бледно окрашенную суспензию перемешивали при -78°С дополнительно в течение 30 мин, затем при 4°С (ледяная баня) в течение 15 мин. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора бикарбонат натрия (20 мл), а затем экстрагировали ЭСМ (5x25 мл). Органические слои объединяли и выпаривали с получением маслянистого вещества (1,81 г, 96%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4,45 - 4,37 (т, 2Н), 4,31 (ц, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,33 - 4,26 (т, 2Н), 1,58 (5, 3Н), 1,36 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 4: получение этил 2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-4Н-1,3-диоксин-2карбоксилата.
К охлажденному (-78°С) раствору этил 2-метил-5-оксо-1,3-диоксан-2-карбоксилата (350 мг, 1,860 ммоль) и Ш,Ш-диметилпиридин-4-амина (250 мг, 2,046 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли Ш-этил-Шизопропилпропан-2-амин (0,356 мл, 2,046 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,344 мл, 2,046 ммоль), что приводило к получению красноватой суспензии. Смесь перемешивали в бане с сухим льдом в атмосфере азота, при этом температуре в бане позволяли подняться до -15°С в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли 20 мл ЭСМ. что давало прозрачный раствор, а затем добавляли 20 мл гексана, что давало светло окрашенную суспензию. Ее быстро фильтровали через тонкий слой (—1/2 дюйма) силикагеля (типа Н), промывали 1: 1 объем/объем смесью ЭСМ и гексана, фильтрат собирали для концентрирования под вакуумом при температуре ниже комнатной (—15-17°С) с получением полутвердого вещества. Его быстро сушили, а затем хранили при -20°С в холодильнике готовым для следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,93 (ΐ, 1=1,6 Гц, 1Н), 4,56 (άά, 1=15,1, 1,5 Гц, 1Н), 4,35 (άά, 1=14,9, 1,9 Гц, 1Н), 4,30 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,68 (5, 3Н), 1,34 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -72,61.
Стадия 5: к неочищенному образцу (стадия 4) этил 2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)4Н-1,3-диоксин-2-карбоксилата (68 мг, 0,212 ммоль) добавляли реагенты: ацетат калия (50,0 мг, 0,510 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис(1,3,2-диоксаборолан) (64,7 мг, 0,255 ммоль) и комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11) дихлорида с дихлорметаном (8,67 мг, 10,62 мкмоль) и, наконец, диоксан (2 мл). Реакционный сосуд быстро охлаждали до -78°С, продували азотом 4 раза. Замороженной смеси позволяли нагреться с образованием ярко-оранжевого раствора. Его помещали в масляную баню при 60°С на 100 мин. Колбу вынимали из масляной бани, охлаждали до комнатной температуры и содержимое фильтровали через тонкий слой силикагеля, промывали 1: 1 смесью ЭСМ и гексана. Все летучие растворители выпаривали при комнатной температуре, при этом неочищенный продукт был достаточно чистым для следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,04 (ΐ, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,45 - 4,39 (т, 1Н), 4,30 (άά, 1=15,7, 1,9 Гц, 1Н), 4,31 - 4,24 (т, 2Н), 1,64 (5, 3Н), 1,32 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27 (5, 12Н).
Пример А17. Получение 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-метил-4Н-1,3-диоксин-2-карбоновой кислоты
- 89 024361
Стадия 1: получение этил 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-метил-4Н-1,3-диоксин-2-карбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и этил 2-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4Н-1,3-диоксин-2-карбоксилата в качестве реагентов. Продукт выделяли в виде смеси диастереомеров с выходом 13,3%. М8: т/е 741,55 (М+Н)+, 2,72 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 6,35 - 6,30 (т, 1Н), 5,36 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 4,42 (ййй, 1=15,4, 7,6, 1,4 Гц, 1Н), 4,33 - 4,21 (т, 2Н), 4,20 - 4,12 (т, 1Н), 3,14 - 3,00 (т, 11Н), 2,80 2,47 (т, 2Н), 2,12 -1,73 (т, 2Н), 1,69 (5, 3Н), 1,62 (5, 3Н), 1,55 - 1,19 (т, 11Н), 1,10 - 1,02 (т, 12Н), 1,00 0,94 (т, 6Н), 0,92 - 0,87 (т, 3Н), 0,86 - 0,78 (т, 6Н).
Стадия 2: 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-метил-4Н-1,3-диоксин-2-карбоновая кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием этил 5((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-метил-4Н-1,3-диоксин-2-карбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС согласно методике 13 с получением указанного соединения в виде смеси диастереомеров с выходом 17,8%. М8: т/е 713,8 (М+Н)+, 2,41 мин (методика 3).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 6,41 - 6,27 (т, 1Н), 5,41 - 5,29 (т, 1Н), 4,79 - 4,70 (т, 1Н), 4,67 4,61 (т, 1Н), 4,54 - 4,39 (т, 1Н), 4,29 - 4,12 (т, 1Н), 3,14 (Ьг. 5., 13Н), 2,39 - 1,81 (т, 15Н), 1,71 (5, 3Н), 1,65-1,2 (т, 10Н), 1,11 (Ьг. 5., 3Н), 1,01 (Ьг. 5., 6Н), 0,90 (Ьг. 5., 3Н), 0,83 (Ьг. 5., 3Н).
Пример А18. Получение 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоновой кислоты
- 90 024361
Стадия 1: получение (18,58,6К)-этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6карбоксилата
Указанное соединение было получено с выходом 34,5% в соответствии с методикой, описанной в \νΟ 2012/003497, с использованием (±)-(1К,58,6К)-этил 3-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (фрагмент в форме рацемата, если не указано иное) в качестве реагента. (±)-(1К,58,6К)-этил 3оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат также был получен в соответствии с методикой, описанной в νΟ 2011/075515. Μ8: т/е 301,05 (М+Н)+, 2,689 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,89 (ά, 1=1,8 Гц, 1Η), 4,24 - 4,05 (т, 2Η), 3,01 (άάά, 1=18,1, 7,2, 1,8 Гц, 1Η), 2,70 (ά, 1=18,3 Гц, 1Η), 2,41 (άμ, 1=7,1, 2,6 Гц, 1Η), 2,19 (ίά, 1=7,2, 3,3 Гц, 1Η), 1,41 -1,33 (т, 1Η), 1,30 - 1,20 (т, 3Н).
19Е ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -73,22 (к, 3Е).
Стадия 2: получение этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен 6-карбоксилата
Указанное соединение было получено с количественным выходом в соответствии со способом, описанным в стадии 2, для получения метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата, с использованием (±)-(18,58,6К)-этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата в качестве реагента.
' Η ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 6,67 (μ, 1=2,0 Гц, 1Η), 4,27 - 3,98 (т, 2Η), 2,89 - 2,72 (т, 1Η), 2,63 2,53 (т, 1Η), 2,54 - 2,41 (т, 1Η), 2,28 (ίά, 1=6,2, 3,3 Гц, 1Η), 1,33 - 1,15 (т, 16Н).
Стадия 3: получение этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,
11а, 11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6карбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксид отиоморфоли- 91 024361 но)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и этил 3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен 6-карбоксилата в качестве реагентов. Указанное соединение получали в виде смеси диастереомеров с выходом 54%. М8: т/е 721,55 (М+Н)+, 2,901 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,81 (бб, 1=6,3, 1,5 Гц, 1Н), 5,50 - 5,37 (т, 1Н), 4,72 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,60 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 4,19 - 4,05 (т, 3Н), 3,11 - 3,00 (т, 7Н), 2,97 - 2,82 (т, 1Н), 2,74 - 2,43 (т, 6Н),
2,17 (!б, 1=6,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,09 - 2,01 (т, 2Н), 2,00 - 1,73 (т, 3Н), 1,70 (5, 3Н), 1,66 - 1,18 (т, 20Н), 1,16 1,01 (т, 11Н), 0,97 (т, 3Н), 0,83 (т, 3Н).
Стадия 4: 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил) амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоновая кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием этил 3((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС согласно методике 13 с получением указанного соединения в виде смеси диастереомеров с выходом 43,1 %. М8: т/е 693,55 (М+Н)+, 2,649 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,86 (5, 1Н), 5,43 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,76 (5, 1Н), 4,65 (5, 1Н), 3,20 3,01 (т, 8Н), 3,00 -2,81 (т, 3Н), 2,78 - 2,56 (т, 5Н), 2,51 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 2,24 - 1,74 (т, 12Н), 1,71 (5, 3Н), 1,65 - 1,19 (т, 9Н), 1,15 (5, 3Н), 1,12 (5, 3Н), 1,07 - 1,02 (т, 2Н), 1,02 - 0,99 (т, 6Н), 0,80 (5, 3Н).
Примеры А19 и А20. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-ен-1,2-дикарбоновой кислоты, изомер 1 и изомер 2.
Стадия 1: получение диметил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-ен-1,2-дикарбоксилата
Указанное соединение было получено с выходом 72,3% в соответствии с методикой, описанной в \УО 2012/003497, с использованием диметилого эфира 4-оксоциклопентан-транс-1,2-дикарбоновой кислоты в качестве реагента. М8: т/е 301,05 (М+Н)+, 2,689 мин (методика 8).
'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ 5,71 (ф 1=2,1 Гц, 1Н), 4,08 - 3,98 (т, 1Н), 3,78 (б, 1=1,7 Гц, 6Н), 3,73 - 3,67 (т, 1Н), 3,06 - 2,91 (т, 2Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -73,3 (5, 3Р).
Стадия 2: получение диметил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-3-ентранс-1,2-дикарбоксилата
- 92 024361
Указанное соединение было получено с выходом 56,8% в соответствии со способом, описанным в стадии 2 для получения метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2карбоксилата, с использованием диметил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-ен-транс-1,2дикарбоксилата в качестве реагента.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 6,36 (μ, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,13 - 4,04 (т, 1Н), 3,69 (й, 1=2,5 Гц, 6Н), 3,59 - 3,47 (т, 1Н), 3,04 - 2,85 (т, 1Н), 2,72 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 1,36 - 1,15 (т, 12Н).
Стадия 3: получение диметил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-ен-1,2-дикарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксид отиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и диметил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-3-ен-транс-1,2-дикарбоксилата в качестве реагентов. Указанного соединения получали в виде смеси диастереомеров с выходом 72,7%. Μ8: т/е 753,6 (М+Н)+, 2,96 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 5,55 (5, 1Н), 5,53 - 5,49 (т, 1Н), 4,71 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,05 - 3,99 (т, 1Н), 3.75 - 3,70 (т, 6Н), 3,57 - 3,46 (т, 1Н), 3,14 - 3,00 (т, 8Н), 2,98 - 2,41 (т, 7Н), 2,08 (й, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,00 - 1,71 (т, 5Н), 1,69 (5, 3Н), 1,66 - 1,29 (т, 13Н), 1,13 - 1,00 (т, 13Н), 0,96 (5, 3Н), 0,87 - 0,81 (т, 3Н).
Стадия 4: указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием диметил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-ен-транс-1,2дикарбоксилата в качестве реагента. Изомеры очищали и выделяли с помощью препаративной НРЬС согласно методике 13.
Пример А19: изомер 1: (выход 2,2%), Μ8: т/е 725,55 (М+Н)+, 2,534 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 5,66 (Ьг. 5., 1Н), 5,44 (Ьг. 5., 1Н), 4,76 -4,70 (т, 1Н), 4,68 (Ьг. 5., 1Н), 3,70 (Ьг. 5., 1Н), 3,23 - 3,04 (т, 9Н), 2,98 (Ьг. 5., 2Н), 2,91 - 2.76 (т, 4Н), 2,66 (Ьг. 5., 1Н), 2,00 - 1,78 (т, 7Н), 1,71 (5, 3Н), 1,66 - 1,38 (т, 11Н), 1,29 (й, 7=6,8 Гц, 4Н), 1,16 (Ьг. 5., 3Н), 1,10 (Ьг. 5., 3Н), 1,02 (Ьг. 5., 3Н), 0,99 (Ьг. 5., 3Н), 0,86 (Ьг. 5., 3Н).
Пример А20: изомер 2: (5% выход), Μ8: т/е 725,55 (М+Н)+, 2,517 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, дихлорметан-й2) δ 5,76 (Ьг. 5., 1Н), 5,55 (Ьг. 5., 1Н), 4,75 (Ьг. 5., 1Н), 4,68 (Ьг. 5., 1Н), 3,72 - 3,59 (т, 1Н), 3,25 - 2,98 (т, 11Н), 2,91 (Ьг. 5., 4Н), 2,62 (Ьг. 5., 1Н), 2,17 - 1,86 (т, 8Н), 1,71 (5, 3Н), 1,68 - 1,24 (т, 14Н), 1,22 (5, 3Н), 1,14 - 1,07 (т, 6Н), 1,04 (Ьг. 5., 3Н), 0,88 (Ьг. 5., 3Н).
Примеры А21 и А22. Получение 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-енкарбоновой кислоты и 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-енкарбоновой кислоты
- 93 024361
Стадия 1: получение этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-2-енкарбоксилата и этил 3 -(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3 -енкарбоксилата
Указанные соединения были получены в соответствии с методикой, описанной в ДОО 2012/003497, с использованием этил 3-оксоциклопентанкарбоксилата в качестве реагента. Продукт получали в виде смеси двух изомеров с выходом 84%. МЗ: т/е 289,08 (М+Н)+, 2,20 мин (методика 3).
Этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-2-енкарбоксилат: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,72 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,27 - 4,05 (т, 2Н), 3,67 - 3,56 (т, 1Н), 2,78 - 2,71 (т, 2Н), 2,43 - 2,17 (т, 2Н), 1,36 - 1,18 (т, 3Н).
Этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-енкарбоксилат: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,60 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,20 - 4,04 (т, 2Н), 3,35 - 3,21 (т, 1Н), 3,06 -2,93 (т, 1Н), 2,88 - 2,79 (т, 1Н), 2,71 - 2,57 (т, 2Н), 1,31 - 1,20 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -73,3 (8, 3Р) для обеих структур.
Стадия 2: получение этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2енкарбоксилата и этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-3-енкарбоксилата
Указанные соединения были получены в соответствии со способом, описанным в стадии 2 для получения метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата, с использованием смеси этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-2-енкарбоксилата и этил 3(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси двух изомеров с выходом 69,9%.
Этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-енкарбоксилат: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6,53 - 6,37 (т, 1Н), 4,24 - 4,04 (т, 2Н), 3,75 - 3,55 (т, 1Н), 2,69 - 2,56 (т, 1Н), 2,52 2,40 (т, 1Н), 2,28 - 2,06 (т, 2Н), 1,33 - 1,19 (т, 15Н).
Этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-3-енкарбоксилат: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6,53 - 6,34 (т, 1Н), 4,24 - 4,04 (т, 2Н), 3,13 (й, 1=9,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,91 -2,68 (т, 4Н), 1,32 - 1,24 (т, 15Н).
Стадия 3: получение этил 3-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7, 7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-енкарбоксилата и этил 3-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадека- 94 024361 гидро-1Н-циклопента[а] хризен-9-ил)циклопент-3 -енкарбоксилата
Указанные соединения были получены в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и смеси этил 3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-енкарбоксилата и этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклопент-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси двух изомеров с выходом 77%. МЗ: т/е 709,65 (М+Н)+, 2,961 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,71 - 5,32 (т, 2Н), 4,73 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,61 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 4,23 - 4,09 (т, 2Н), 3,71 - 2,08 (т, 19Н), 2,00 - 1,73 (т, 4Н), 1,71 (5, 3Н), 1,67 - 1,18 (т, 18Н), 1,14 - 1,04 (т, 11Н), 1,00 - 0,95 (т, 3Н), 0,89 - 0,83 (т, 3Н).
Стадия 4: указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием смеси этил 3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-енкарбоксилата и этил 3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксид отиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукты очищали и выделяли с помощью препаративной НРЬС согласно методике 13 с получением двух изомерных продуктов.
Пример А21: 3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-енкарбоновая кислота: (выход 1,7%), МЗ: т/е 681,55 (М+Н)+, 2,63 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,71 - 5,44 (т, 2Н), 4,73 (5, 1Н), 4,62 (5, 1Н), 3,67 (Ьг. 5., 1Н), 3,19 3,01 (т, 8Н), 2,88 - 2,47 (т, 7Н), 2,24 - 2,06 (т, 3Н), 1,72 (5, 3Н), 1,50 - 1,21 (т, 16Н), 1,16 - 1,03 (т, 14Н), 0,99 (5, 3Н), 0,90 (Ьг. 5., 3Н).
Пример А22: 3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-енкарбоновая кислота: (выход 2,1%). МЗ: т/е 681,55 (М+Н)+, 2,65 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,68 - 5,44 (т, 2Н), 4,78 - 4,69 (т, 1Н), 4,65 - 4,57 (т, 1Н), 3,09 (т, 8Н), 2,95 - 2,42 (т, 8Н), 2,30 - 1,77 (т, 3Н), 1,71 (5, 3Н), 1,67 - 1,20 (т, 17Н), 1,17 - 1,02 (т, 13Н), 1,00 0,97 (т, 3Н), 0,87 (5, 3Н).
Примеры А23 и А24. Получение 2-(3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)-2,2дифторуксусной кислоты и 2-(3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-ен-1-ил)-2,2-дифторуксусной кислоты
- 95 024361
Стадия 1: получение этил 2,2-дифтор-2-(3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-2-ен-1ил)ацетата и этил 2,2-дифтор-2-(3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-ен-1-ил)ацетата
Указанные соединения были получены в соответствии с методикой, описанной в \УО 2012/003497, с использованием этил 2,2-дифтор-2-(3-оксоциклопентил)ацетата (получен, как описано ниже) в качестве реагента. Продукт получали в виде смеси изомеров с выходом 36,6%.
Изомер 1: этил 2,2-дифтор-2-(3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-2-ен-1-ил)ацетат: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,71 - 5,55 (т, 1Н), 4,48 - 4,26 (т, 2Н), 3,66 - 3,43 (т, 1Н), 2,66 - 2,57 (т, 2Н), 2,32 - 2,13 (т, 2Н), 1,41 - 1,34 (т, 3Н).
Изомер 2: этил 2,2-дифтор-2-(3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-ен-1-ил)ацетат: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,72 - 5,56 (т, 1Н), 4,49 - 4,28 (т, 2Н), 3,32 - 3,09 (т, 1Н), 2,92 - 2,62 (т, 4Н), 1,43 - 1,26 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -71,69 - -75,04 (т, 3Р), -108,53 - -114,83 (т, 2Р) для обеих структур.
Для получения этил 2,2-дифтор-2-(3-оксоциклопентил)ацетата адаптировали методику Κитаάак^ е1 а1. [1оигпа1 о£ Р1иогше СНепиеЩ· 125 (2004) 509-515]. В толстостенную герметично закрываемую пробирку помещали циклопент-2-енон (190 мг, 2,314 ммоль) и этил 2-бром-2,2-дифторацетат (900 мг, 4,43 ммоль) в ТНР (5 мл), а затем ~800 мг медного катализатора, полученного в соответствии с методикой Вге\\е>1ег и Огоетпд в Огд. §уп1Нее15 Со11. Уо1. II (1948) 445-446. Суспензию продували азотом и нагревали до 75°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли тетраметилендиамин (ТМЕИА) (0,4 мл) и сосуд продували азотом, повторно герметизировали и нагревали до 75°С в течение еще 16 ч. Суспензию разбавляли 5 мл хлороформа и 5 мл гексана, суспензию перемешивали и фильтровали через тонкий слой силикагеля (тип Н, ~1/2 дюйма толщиной) и промывали смесью этилацетата и гексана. Фильтрат концентрировали под не высоким вакуумом (25-30 мм рт.ст.) при комнатной температуре с получением бледно окрашенного оранжевого вещества. Небольшое количество не вступившего в реакцию циклопент-2-енона легко отделяли в указанных условиях концентрирования под вакуумом. Полученное вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (49%). М§: т/е 207,10 (М+Н)+, 3,06 мин (методика 20).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4,37 (ц, >7,3 Гц, 2Н), 3,10 - 2,89 (т, 2Н), 2,50 - 2,32 (т, 2Н), 2,31 2,15 (т, 2Н), 2,12 - 1,97 (т, 1Н), 1,38 (ΐ, >7,2 Гц, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -110,90 - -111,94 (т, 1Р), -113,16 - -114,39 (т, 1Р).
Стадия 2: получение этил 2,2-дифтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент2-ен-1-ил)ацетата и этил 2,2-дифтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-3-ен1-ил)ацетата
- 96 024361
Указанные соединения были получены в соответствии со способом, описанным в стадии 2 для получения метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата, с использованием смеси этил 2,2-дифтор-2-(3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-2-ен-1ил)ацетата и этил 2,2-дифтор-2-(3-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклопент-3-ен-1-ил)ацетата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси изомеров с выходом 37%.
Изомер 1: этил 2,2-дифтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-ен-1ил)ацетат: 'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,44 - 4,26 (т, 2Н), 3,50 (άάάά, 1=14,2, 9,4, 4,9, 2,4 Гц, 1Н), 2,66 - 2,62 (т, 2Н), 2,13 - 1,91 (т, 2Н), 1,36 (ΐά, 1=7,2, 0,8 Гц, 3Н), 1,28 (ά, 1=3,3 Гц, 12Н). Изомер 2: этил 2,2-дифтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-3-ен-1ил)ацетат: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,41 (5, 1Н), 4,42 - 4,25 (т, 2Н), 3,15 - 2,92 (т, 1Н), 2,67 2,41 (т, 4Н), 1,40 - 1,33 (т, 3Н), 1,31 - 1,26 (т, 12Н).
Стадия 3: получение этил 2-(3-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)-2,2дифторацетата и этил 2-(3-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3-ен-1-ил)-2,2-дифторацетата
Указанные соединения были получены в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аΚ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и смеси этил 2,2-дифтор-2-(3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-ен-1-ил)ацетата и этил 2,2-дифтор-2-(3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-3-ен-1-ил)ацетата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси изомеров с выходом 100%. Μδ: т/е 759,55 (М+Н)+, 2,86 мин (методика 8).
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,57 -5,51 (т, 1Н), 5,48 (άά, 1=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,73 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 4,40 - 4,26 (т, 2Н), 3,18 - 2,90 (т, 9Н), 2,81 - 2,33 (т, 9Н), 2,15 - 1,73 (т, 6Н), 1,71 (5, 3Н), 1,67 -1,32 (т, 14Н), 1,30 - 1,18 (т, 3Н), 1,15 - 1,02 (т, ПН), 0,98 (5, 3Н), 0,86 (5, 3Н).
Стадия 4: указанные соединения были получены в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием смеси этил 2-(3-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-2-ен-1-ил)-2,2дифторацетата и этил 2-(3-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклопент-3 -ен- 1 -ил)-2,2-дифторацетата в качестве реагентов. Продукты очищали и выделяли с помощью препаративной НРЬС в соответствии с методикой 13 с получением двух изомеров. Структуры были экспериментально определены следующим образом:
Пример А23: изомер 1: (выход 13%). Μδ: т/е 731,55 (М+Н)+, 2,72 мин (методика 8).
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,72 (Ьг. 5., 1Н), 5,44 (Ьг. 5., 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 3,31 2,96 (т, 11Н), 2,92 - 2,17 (т, 7Н), 2,11 - 1,88 (т, 6Н), 1,72 (5, 3Н), 1,65 - 1,26 (т, 13Н), 1,24 (Ьг. 5., 3Н), 1,19 (т, 3Н), 1,06 (ά, 1=11,5 Гц, 6Н), 0,82 (5, 3Н), 0,85 - 0,79 (т, 3Н).
Пример А24: изомер 2: (10,4%). Μδ: т/е 731,55 (М+Н)+, 2,72 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,83 (Ьг. 5., 1Н), 5,43 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,70 (5, 1Н),
3,26 - 2,54 (т, 18Н), 2,24 (ά, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,14 - 1,82 (т, 9Н), 1,74 (5, 3Н), 1,68 - 1,40 (т, 10Н), 1,23 (Ьг. 5., 6Н), 1,07 (ά, 1=9,5 Гц, 6Н), 0,81 (5, 3Н).
Пример А25. Получение 2-(4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидоτиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)уксусной кислоты
- 97 024361
Стадия 1: получение этил 2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетата
ТГО
Указанное соединение было получено с выходом 80,0% в соответствии с методикой, описанной в \УО 2012/003497, с использованием этил 2-(4-оксоциклогексил)ацетата в качестве реагента.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,89 -5,62 (т, 1Н), 4,24 - 4,07 (т, 2Н), 2,53 - 2,41 (т, 1Н), 2,40 2,34 (т, 2Н), 2,32 (ά, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,22 - 2,09 (т, 1Н), 2,01 - 1,89 (т, 2Н), 1,58 - 1,49 (т, 1Н), 1,28 (ΐά, 1=7,1, 2,6 Гц, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ -73,897 (5, 3Р).
Стадия 2: получение этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1ил)ацетата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 2 для получения метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата, с использованием этил 2-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетата в качестве реагента. (99% выход), М§: т/е 295,2 (М+Н)+, 2,28 мин (методика 3).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,54 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,15 (ц, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,41 - 1,99 (т, 7Н), 1,93 -1,71 (т, 2Н), 1,38 - 1,22 (т, 15Н).
Стадия 3: получение этил 2-(4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксид отиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и этил 2-(4-(4,4,5,5- 98 024361 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси диастереомеров с выходом 42,7%. Μ8: т/е 737,65 (М+Н)+, 2,939 мин (методика 8).
'П ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,32 (Ьг. к., 1Η), 5,19 (ά, 1=5,8 Гц, 1Η), 4,72 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,61 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η), 4,21 - 4,09 (т, 2Н), 3,15 - 2,96 (т, 8Н), 2,77 - 2,54 (т, 4Н), 2,52 - 2,40 (т, 1Η), 2,34 - 2,08 (т, 4Н), 2,03 - 1,72 (т, 7Н), 1,70 (к, 3Н), 1,61 - 1,39 (т, 9Н), 1,39 - 1,19 (т, 10Н), 1,12 - 1,04 (т, 7Н), 1,01 0,97 (т, 6Н), 0,96 - 0,91 (т, 3Н), 0,87 (к, 3Н).
Стадия 4: 2-(4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)уксусная кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием этил 2-(4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)ацетата в качестве реагента.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ОТЬС в соответствии с методикой 15 с получением указанного соединения в виде смеси диастереомеров с выходом 19,9%. Μ8: т/е 709,6 (М+Н)+, 2,679 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 5,34 (Ьг. к., 1Η), 5,22 (ά, 1=6,3 Гц, 1Η), 4,87 (к, 1Η), 4,76 (к, 1Η), 3,30 3,17 (т, 8Η), 3,16 - 3,07 (т, 3Н), 3,02 - 2,90 (т, 1Η), 2,80 (ίά, 1=11,0, 5,4 Гц, 1Η), 2,28 (ά, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,25 - 2,00 (т, 9Н), 1,90 - 1,80 (т, 4Н), 1,78 (к, 3Н), 1,75 - 1,23 (т, 15Н), 1,20 (к, 3Н), 1,17 (ά, 1=2,8 Гц, 1Η), 1,13 (к, 3Н), 1,03 (к, 1,5Η), 1,01 (к, 1,5Η), 1,00 (к, 1,5Η), 0,97 (к, 1,5Н), 0,95 (к, 3Н).
Пример А26. Получение (68)-3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6карбоновой кислоты
Стадия 1: получение 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12, 13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло [3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоновой кислоты
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 2 примера 1, с использованием этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп4-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата в качестве реагента. Продукт получали с выходом 29,9 % в виде одного изомера. Μ8: т/е 721,55 (М+Н)+, 2,879 мин (методика 8).
'Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5,86 - 5,69 (т, 1Η), 5,48 -5,32 (т, 1Η), 4,71 (ά, 1=1,8 Гц, 1Η), 4,60 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η), 4,23 - 3,99 (т, 2Н), 3,16 - 2,97 (т, 9Н), 2,96 - 2,80 (т, 1Η), 2,75 - 2,39 (т, 7Н), 2,16 (ίά, 1=6,6, 3,1 Гц, 1Η), 2,09 - 1,99 (т, 2Н), 1,98 - 1,72 (т, 5Н), 1,69 (к, 3Н), 1,65 - 1,30 (т, 11Н), 1,29 - 1,21 (т, 5Н), 1,11 (άά, 1=5,3, 2,5 Гц, 2Н), 1,07 (к, 1,5Н), 1,06 (к, 3Н), 1,03 (ά, 1=1,3 Гц, 3Н), 0,97 (к, 1,5Η), 0,97 (к, 3Н), 0,83 (к, 1,5Н), 0,82 (к, 1,5Η).
Стадия 2: 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил) амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоновая кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием этил 3((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ОТЬС в соответствии с методикой 15 с получением указанного соединения в виде одного изомера (указанный изомер может быть обнаружен в смеси изомеров,
- 99 024361 полученной в способе получения согласно примеру А18). Стереохимия указанного соединения была определена условно. М8: т/е 693,55 (М+Н)+, 2,65 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ 5,94 (8, 1Н), 5,48 (к, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 4,73 (8, 1Н), 3,27 3,00 (т, 9Н), 2,97 -2,84 (т, 3Н), 2,80 - 2,58 (т, 3Н), 2,28 - 2,13 (т, 2Н), 2,10 - 1,87 (т, 6Н), 1,82 - 1,74 (т, 1Н), 1,71 (8, 3Н), 1,68 - 1,25 (т, 13Н), 1,22 (8, 3Н), 1,16 (8, 3Н), 1,11-1,07 (т, 2Н), 1,06 (8, 6Н), 0,99 (к, 1=2,3 Гц, 1Н), 0,76 (8, 3Н).
Примеры А27 и А28. Получение 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а, 5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2ен-6-карбоновой кислоты (изомер 1 и изомер 2)
Стадия 1: получение этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата
Указанное соединение было получено с выходом 86,6% в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, как описано выше, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3аамино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и этил 3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата в качестве реагентов. М8: т/е 543,5 (М-16)+, 2,87 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ 5,84 - 5,72 (т, 1Н), 5,47 - 5,32 (т, 1Н), 4,72 (8, 1Н), 4,59 (8, 1Н), 4,24 - 3,99 (т, 2Н), 3,09 - 2,74 (т, 1Н), 2,67 - 2,40 (т, 3Н), 2,26 - 2,10 (т, 1Н), 2,09 - 1,92 (т, 3Н), 1,69 (8, 3Н), 1,67 - 1,65 (т, 1Н), 1,64 -1,31 (т, 9Н), 1,29 - 1,22 (т, 5Н), 1,17-1,05 (т, 4Н), 1,02 (8, 6Н), 0,98 - 0,93 (т, 7Н), 0,82 (т, 3Н).
Стадия 2: получение этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата
- 100 024361
В высушенный над пламенем 75 мл толстостенный герметично закрываемый сосуд помещали этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло [3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат (0,453 г, 0,809 ммоль) и высушенный над пламенем фосфат калия (0,859 г, 4,05 ммоль), а затем 1,2-дихлорэтан (24 мл) и ацетонитрил (12 мл). Реакционную смесь продували азотом, герметизировали и нагревали до 130°С в течение 36 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через тонкий слой силикагеля, промывали этилацетатом с получением очень бледно окрашенного оранжевого раствора, который выпаривали до сухого состояния. Получали белое твердое вещество (0,3 г, 0,512 ммоль, 63,3%), которое далее использовали без дополнительной очистки. М§: т/е 586,55 (М+Н)+, 2,791 мин.
Стадия 3: получение этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она, с использованием 4-(метилсульфонил) пиперидина и этил 3-(1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси диастереомеров с выходом 33,2%. М§: т/е 749,6 (М+Н)+, 2,794 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,84 - 5,75 (т, 1Н), 5,49 - 5,38 (т, 1Н), 4,69 (Ьг. 5., 1Н), 4,59 (Ьг. 5., 1Н), 4,19 - 4,04 (т, 2Н), 3,12 (бб, 1=15,6, 12,8 Гц, 1Н), 2,98 - 2,74 (т, 7Н), 2,68 - 2,51 (т, 5Н), 2,45 (б, 1=7,5 Гц, 4Н), 2,22 - 2,10 (т, 3Н), 2,09 - 1,74 (т, 8Н), 1,69 (5, 3Н), 1,65 - 1,30 (т, 12Н), 1,26 (т, 6Н), 1,06 (Ьг. 5., 5,5Н), 1,02 (5, 3Н), 0,98 - 0,92 (т, 4,5Н), 0,85 - 0,78 (т, 3Н).
Стадия 4: 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоновая кислота (изомер 1 и изомер 2) была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС в соответствии с методикой 15, с получением двух изомеров.
Пример А27: изомер 1: (16,3%), М§: т/е 721,6 (М+Н)+, 2,613 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 5,82 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,53 - 5,37 (т, 1Н), 4,85 (Ьг. 5., 1Н), 4,74 (Ьг. 5., 1Н), 3,26 - 3,16 (т, 4Н), 3,04 (ΐ, 1=9,3 Гц, 1Н), 2,97 (5, 3Н), 2,95 - 2,82 (т, 2Н), 2,82 - 2,71 (т, 2Н), 2,67 2,52 (т, 2Н), 2,48 - 2,35 (т, 2Н), 2,26 - 1,98 (т, 9Н), 1,98 - 1,74 (т, 5Н), 1,76 (5, 3Н), 1,71 - 1,30 (т, 12Н), 1,20 (5, 3Н), 1,18 - 1,13 (т, 1Н), 1,09 (5, 3Н), 1,06 (5, 6Н), 1,02 (Ьг. 5., 1Н), 0,89 (5, 3Н).
Пример А28: изомер 2: (13,4%), М§: т/е 721,6 (М+Н)+, 2,649 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 5,83 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,47 (бб, 1=6,4, 1,9 Гц, 1Н), 4,86 (5, 1Н), 4,75 (5, 1Н), 3,29 - 3,17 (т, 4Н), 3,04 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,98 (5, 3Н), 2,94 - 2,71 (т, 4Н), 2,68 - 2,57 (т, 2Н), 2,44 (бд, 1=6,6, 2,2 Гц, 2Н), 2,27 - 1,97 (т, 9Н), 1,94 - 1,79 (т, 4Н), 1,78 (5, 3Н), 1,74 - 1,26 (т, 14Н), 1,22 (5, 3Н), 1,11 (5, 6Н), 1,04 - 1,00 (т, 4Н), 0,89 (5, 3Н).
Пример А29. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,
- 101 024361
12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение метил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекса-1,3-диенкарбоксилата οπ
Указанное соединение было получено с выходом 53,9 % в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 способа 2 для получения интермедиата 1, с использованием метил 4-оксоциклогекс-1енкарбоксилата и метил 4-оксоциклогекс-2-енкарбоксилата в качестве реагентов. Метил 4оксоциклогекс-1-енкарбоксилат и метил 4-оксоциклогекс-2-енкарбоксилат были получены в соответствии с методикой, описанной в Тек Ьек. ^1. 53, 155ие 7, р. 819-821. т/е 287,05 (М+Н)+, 2,435 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 6,96 (й£ 1=6,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,07 (й£ 1=6,4, 1,4 Гц, 1Н), 3,78 (5, 3Н), 2,81 - 2,73 (т, 2Н), 2,67 - 2,59 (т, 2Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-й) δ -73,55 (5, 3Р).
Стадия 2: получение метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекса-1,3диенкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 2 для получения метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата, с использованием метил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекса-1,3-диенкарбоксилата в качестве реагента, (выход 46,6%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,00 (й£ 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,75 (й£ 1=5,3, 1,6 Гц, 1Н), 3,74 (5, 3Н), 2,42 - 2,35 (т, 2Н), 2,34 - 2,27 (т, 2Н), 1,26 (5, 12Н).
Стадия 3: получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-9 -ил)циклогекса-1,3 -диенкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хри- 102 024361 зен-9-ил трифторметансульфоната и метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекса1,3-диенкарбоксилата в качестве реагентов, (выход 60,8%). Μδ: т/е 529,5 (М-16)+, 2,816 мин (методика 8).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,99 (ά, 1=5,8 Гц, 1Η), 5,78 (ά, 1=5,8 Гц, 1Η), 5,27 (άά, 1=6,0, 1,8 Гц, 1Η), 4,70 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 4,57 (ά, 1=1,3 Гц, 1Η), 3,72 (к, 3Н), 2,52 (ΐά, 1=10,8, 5,3 Гц, 1Η), 2,48 - 2,39 (т, 1Η), 2,36 - 2,29 (т, 1Η), 2,09 - 1,95 (т, 2Н), 1,76 - 1,20 (т, 22Н), 1,66 (к, 3Н), 1,05 (к, 3Η), 0,98 (к, 3Η), 0,94 (к, 6Η), 0,86 (к, 3Н).
Стадия 4: получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11, 11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 2 примера 1, с использованием метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоксилата в качестве реагента, (выход 30,9%). Μδ: т/е 707,7 (М+Н)+, 3,20 мин (методика 2).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,00 (ά, 1=5,8 Гц, 1Η), 5,78 (ά, 1=5,8 Гц, 1Η), 5,30 - 5,23 (т, 1Η), 4,68 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 4,57 (ά, 1=1,3 Гц, 1Η), 3,73 (к, 3Н), 3,11 - 2,95 (т, 9Н), 2,67 - 2,50 (т, 4Н), 2,47 - 2,39 (т, 3Н), 2,34 - 2,27 (т, 1Η), 2,14 - 1,01 (т, 22Н), 1,66 (к, 3Н), 1,23 (к, 3Н), 1,04 (к, 3Н), 0,95 (к, 3Н), 0,94 (к, 3Н), 0,86 (к, 3Н).
Стадия 5: 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоновая кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ОТЬС в соответствии с методикой 13 с получением указанного соединения с выходом 34%. Μδ: т/е 693,51 (М+Н)+, 2,2 мин (методика 2).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,08 (ά, 1=5,5 Гц, 1Η), 5,81 (ά, 1=5,5 Гц, 1Η), 5,29 (ά, 1=4,8 Гц, 1Η), 4,73 (к, 1Η), 4,63 (к, 1Η), 3,19 - 2,89 (т, 10Н), 2,83 - 2,66 (т, 3Н), 2,49 - 2,27 (т, 4Н), 2,16 - 1,02 (т, 22Н), 1,69 (к, 3Н), 1,13 (к, 3Н), 1,01 (к, 3Н), 1,00 (к, 3Н), 0,97 (к, 3Н), 0,89 (к, 3Н).
Пример А30. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил3а-((2-(фенилсульфонил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3а-((2-(фенилсульфонил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоксилата
- 103 024361
Метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекса-1,3-диенкарбоксилат (200 мг, 0,366 ммоль) и (винилсульфонил)бензол (80 мг, 0,476 ммоль) растворяли в толуоле (1 мл). Раствор нагревали до 90°С в течение 9 ч. Неочищенную реакционную смесь наносили на колонку с 12 г силикагеля, очищали с помощью 0-10% этилацетата/гексана в качестве элюента с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (100 мг, 0,14 ммоль, 38,2%). МЗ: т/е 714,53 (М+Н)+, 2,46 мин (методика 2).
' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,03 - 7,89 (т, 2Н), 7,73 - 7,66 (т, 1Н), 7,66 - 7,57 (т, 2Н), 7,08 7,01 (т, 1Н), 5,83 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,30 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,70 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,65 - 4,55 (т, 1Н), 3,82 3,71 (т, 3Н), 3,42 - 3,24 (т, 2Н), 3,03 - 2,86 (т, 1Н), 2,86 -2,70 (т, 1Н), 2,56 - 2,40 (т, 3Н), 2,40 - 2,26 (т, 1Н), 2,09 - 2,00 (т, 1Н), 1,98 - 1,85 (т, 1Н), 1,85 - 1,73 (т, 2Н), 1,71 - 1,67 (т, 3Н), 1,67 - 1,38 (т, 7Н), 1,37 1,11 (т, 12Н), 1,10 - 1,07 (т, 3Н), 1,04 - 1,01 (т, 3Н), 0,98 (ά, 1=3,3 Гц, 3Н), 0,97 - 0,94 (т, 3Н), 0,92 - 0,89 (т, 3Н).
Стадия 2: 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(фенилсульфонил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоновая кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием метил 4((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(фенилсульфонил)этил) амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекса-1,3-диенкарбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС в соответствии с методикой 13 с получением указанного соединения с выходом 11,3%. МЗ: т/е 700,55 (М+Н)+, 2,838 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,05 - 7,92 (т, 2Н), 7,78 - 7,67 (т, 1Н), 7,65 - 7,53 (т, 2Н), 7,17 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,86 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,47 - 5,21 (т, 1Н), 4,71 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,60 (8, 1Н), 3,33 (ΐά, 1=6,1, 2,0 Гц, 2Н), 2,92 (άΐ, 1=12,7, 6,2 Гц, 1Н), 2,85 - 2,68 (т, 1Н), 2,53 - 2,29 (т, 6Н), 2,24 - 1,85 (т, 5Н), 1,84 1,70 (т, 3Н), 1,69 (8, 3Н), 1,67 - 1,11 (т, 13Н), 1,09 (8, 3Н), 1,03 (8, 3Н), 1,00 (8, 3Н), 0,95 (8, 3Н), 0,91 (8, 3Н).
Пример А31. Получение 1-ацетамидо-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7, 7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение метил 1-ацетамидо-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3енкарбоксилата
- 104 024361
Указанное соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в стадии 6 способа 2 для получения интермедиата 1, с использованием метил 1-ацетамидо-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента. 1-ацетамидо-4-оксоциклогексанкарбоксилат был получен в соответствии с методикой, описанной в 1оигпа1 о£ СЬет. Зос, Регкт Тгап8. I, 1999, рр. 3375-3379. (выход 84,0%), МЗ: т/е 346,1 (М+Н)+, 2,213 мин.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6,24 (8, 1Н), 5,69 (1б, 1=3,3, 1,4 Гц, 1Н), 3,82 - 3,58 (т, 3Н), 2,87 2,67 (т, 1Н), 2,61 - 2,44 (т, 2Н), 2,42 - 2,33 (т, 2Н), 2,19 - 2,07 (т, 1Н), 2,01 - 1,94 (т, 3Н).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-б) δ -74,02 (8, 3Р).
Стадия 2: получение метил 1-ацетамидо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 2 для получения метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[3.3]гепт-5-ен-2-карбоксилата, с использованием метил 1-ацетамидо-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента, (выход 48,4%). МЗ: т/е 325,25 (М+Н)+, 2,126 мин (методика 8).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6,42 (Ъг. 8., 1Н), 5,90 (8, 1Н), 3,83 - 3,59 (т, 3Н), 2,65 (б, 1=18,8 Гц, 1Н), 2,35 (б, 1=18,1 Гц, 1Н), 2,25 (б, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,13 - 2,03 (т, 1Н), 1,98 - 1,90 (т, 3Н), 1,88 - 1,75 (т, 1Н), 1,36 - 1,18 (т, 12Н).
Стадия 3: получение метил 1-ацетамидо-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7, 7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино) этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и метил 1-ацетамидо-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси диастереомеров с выходом 65,7%. МЗ: т/е 766,8 (М+Н)+, 2,72 мин (методика 3).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,82 (б, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,26 (Ъг. 8., 1Н), 5,21 - 5,12 (т, 1Н), 4,70 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,58 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 3,78 - 3,68 (т, 3Н), 3,14 - 2,90 (т, 7Н), 2,75 - 2,42 (т, 6Н), 2,40 - 2,19 (т, 3Н), 2,13 - 2,05 (т, 1Н), 1,98 (б, 1=2,0 Гц, 3Н), 1,95 - 1,69 (т, 6Н), 1,68 (8, 3Н), 1,65 - 1,30 (т, 7Н), 1,25 (т, 11Н), 1,10 - 1,01 (т, 6Н), 0,98 - 0,87 (т, 6Н), 0,87 - 0,83 (т, 3Н).
Стадия 4: 1-ацетамидо-4-((1К,3аЗ,5аК,5Ък,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксид отиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием метил 1ацетамидо-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК,7аК, 11аЗ, 11ЪК, 13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС в соответствии с методикой 13 с получением указанного соединения в виде смеси диастереомеров с выходом 41,5%. МЗ: т/е 752,55 (М+Н)+, 2,53 мин (мето- 105 024361 дика 8).
'ί I ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ 6,38 - 6,05 (т, 1Н), 5,27 (Ьг. 5., 1Н), 5,22 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,73 (Ьг. 5., 1Н), 4,62 (5, 1Н), 3,26 - 2,90 (т, 9Н), 2,89 - 2,49 (т, 5Н), 2,46 - 2,23 (т, 3Н), 2,22 - 2,06 (т, 4Н), 2,00 (т, 2Н), 1,97 (5, 3Н), 1,90 (б, 1=7,2 Гц, 4Н), 1,70 (5, 3Н), 1,63 - 1,15 (т, 14Н), 1,11 (Ьг. 5., 3Н), 1,03 - 0,97 (т, 6Н), 0,94 (Ьг. 5., 3Н), 0,87 (Ьг. 5., 3Н).
Пример А32. Получение 1-ацетамидо-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1: получение метил 1-ацетамидо-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (трифлат-2) и метил 1-ацетамидо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Продукт получали в виде смеси диастереомеров с выходом 58,3%. М8: т/е 794,6 (М+Н)+, 2,718 мин (методика 8).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5,71 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,28 (Ьг. 5., 1Н), 5,22 (5, 1Н), 4,73 (Ьг. 5., 1Н), 4,60 (Ьг. 5., 1Н), 3,75 (5, 3Н), 3,15 (б, 1=10,5 Гц, 2Н), 2,92 - 2,79 (т, 4Н), 2,73 - 2,53 (т, 4Н), 2,52 - 2,22 (т, 7Н), 2,20 - 2,08 (т, 5Н), 2,03 (Ьг. 5., 1Н), 2,00 (б, 1=1,8 Гц, 3Н), 1,98 - 1,75 (т, 7Н), 1,70 (5, 3Н), 1,68 1,20 (т, 15Н), 1,14 - 1,04 (т, 6Н), 1,00 - 0,91 (т, 6Н), 0,86 (5, 3Н).
Стадия 2: 1-ацетамидо-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием метил 1ацетамидо-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС в соответствии с методикой 13 с получением указанного соединения в виде смеси диастереомеров с выходом 41,9%. М8: т/е 780,55 (М+Н)+, 2,57 мин (методика 8).
- 106 024361 'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6,22 (Ьг. 5., 1Н), 5,36 - 5,24 (т, 1Н), 5,21 (Ьг. 5., 1Н), 4,85 - 4,70 (т, 1Н), 4,63 (5, 1Н), 3,30 - 3,09 (т, 2Н), 2,87 (т, 5Н), 2,81 - 2,50 (т, 5Н), 2,42 (Ьг. 5., 2Н), 2,27 -2,03 (т, 10Н), 1,98 (т, 4Н), 1,92 (т, 5Н), 1,91-1,68 (т, 4Н), 1,70 (5, 3Н), 1,65 - 1,19 (т, 12Н), 1,14 (5, 3Н), 1,08 - 0,91 (т, 9Н), 0,86 (Ьг. 5., 3Н).
Пример А33. Получение 2-(4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пенгаметил3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,
11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)уксусной кислоты
Стадия 1: получение этил 2-(4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь, 6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1ил)ацетата
Указанное соединение было получено в соответствии со способом, описанным в стадии 1 примера 1, с использованием (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната и метил 1ацетамидо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов. Указанное соединение получали в виде смеси диастереомеров с выходом 29,3 %. М§: т/е 765,55 (М+Н)+, 3,03 мин (методика 8).
'II ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 5,30 (5, 1Н), 5,20 - 5,16 (т, 1Н), 4,72 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,59 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,17 -4,11 (т, 2Н), 3,12 (ΐ, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,87 - 2,78 (т, 1Н), 2,83 (5, 3Н), 2,70 - 2,55 (т, 3Н), 2,52 - 2,43 (т, 2Н), 2,32 - 0,94 (т, 40Н), 1,69 (5, 3Н), 1,07 (5, 3Н), 0,97 - 0,91 (т, 6Н), 0,96 (5, 3Н), 0,85 (5, 3Н).
Стадия 2: 2-(4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)уксусная кислота была получена в соответствии со способом, описанным в стадии 3 примера 4, с использованием метил 1ацетамидо-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной НРЬС в соответствии с методикой 13 с получением указанного соединения в виде смеси диастереомеров с выходом 39,4%. М§: т/е 737,55 (М+Н)+, 2,928 мин (методика 8).
- 107 024361
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 5,31 (5, 1Н), 5,17 (й, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,62 (5, 1Н), 3,18 (ί, 1=12,4 Гц, 2Н), 2,90 - 2,68 (т, 5Н), 2,84 (5, 3Н), 2,58 - 2,50 (т, 1Н), 2,32 - 1,02 (т, 37Н). 1,69 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н), 0,98 (5, 3Н), 0,98 - 0,90 (т, 6Н), 0,85 (5, 3Н).
Примеры с данными биологических исследований мкМ означает микромолярную концентрацию;
мл означает миллилитр;
мкл означает микролитр;
мг означает миллиграмм;
мкг означает микрограмм;
Ниже приведены материалы и экспериментальные процедуры, использованные для получения результатов, представленных в таблице ниже.
Анализ ВИЧ в культуре клеток. Клетки МТ-2 и 293Т были получены от программы N14 АГО8 Ке5еагсй апй КеГегепсе Кеадеп! Ргодгат. Клетки МТ-2 культивировали в среде ΚΓΜΙ 1640, дополненной 10% инактивированной нагреванием бычьей эмбриональной сыворотки, 100 мкг/мл пенициллина С и 100 ед/мл стрептомицина. Клетки 293Т культивировали в среде ΌΜΕΜ, дополненной 10% инактивированной нагреванием бычьей эмбриональной сыворотки (РВ8), 100 ед/мл пенициллина С и 100 мкг/мл стрептомицина. Клон ДНК провируса ΝΣ4-3 был получен от программы N14 ΆΙΌ8 Ке5еагсй апй КеГегепсе Кеадеп! Ргодгат. В качестве вируса для исследования исплользовали рекомбинантный вирус ΝΣ4-3, в котором участок гена пеГ ΝΣ4-3 был заменен геном люциферазы КепШа. Кроме того, остаток Сад Р373 был заменен мутацией Р3738. Коротко, рекомбинантный вирус получали трансфекцией измененного провирусного клона ΝΣ4-3. Трансфекции проводили в клетках 293Т с использованием реагента ЫроГесίΆΜINΕ РЬИ8 от 1пуйгодеп (Саг15Ьай, СА) согласно инструкциям производителя. Титр вируса определяли на клетках МТ-2 с использованием люциферазной активности в качестве маркера. Сигнал люциферазы был измерен количественно с помощью набора Эиа1 Ьис1Гега5е от Рготеда (Μай^5оη, XVI) согласно инструкции производителя, но с некоторыми модификациями.
Разбавленный раствор для пассивного лизиса Ра551уе Ьу515 5о1ийоп предварительно смешивали с ресуспендированным реагантом для анализа люциферазной активности ЬисгГега5е А55ау Кеадеп! и ресуспендированным реагентом 8!ор & С1о 8иЬ51га1е (отношение 2:1:1). Пятьдесят (50) мкл смеси добавляли в каждую лунку планшета для анализа, из которой предварительно была удалена среда, и люциферазную активность немедленно измеряли на приборе Vа11ас ТпЬих (Регкт-Е1тег). Противовирусную активность ингибиторов против рекомбинантного вируса количественно определяли, измеряя люциферазную активность в клетках, зараженных в течение 4-5 дней рекомбинантным вирусом МЬК1ис в присутствии серийных разведений ингибитора. Данные ЕС50 для исследованных соединений приведены в таблице.
- 108 024361
- 109 024361
- 110 024361
- 111
АН ноосТ χ Т н \Н Л н / \ 2,65Е03
Тн Н
он
А12 л
ноос< г Тн Ан н I 1 Т Й ргА Α н ^.Ν—ЛЛ О 2.46Е03
нох
А13 ноосТ X 'мХЛЛ 1 й \н л н У Т н н 3,01 Е04
но^
А14 л.
н /
О г Г Т й Ан 1 Т н Α ΗΝ- Ул ν-5=Ο II О 0,19
но7 1 но^ *О
А15 1 Т й Л н £ Тн 'гА 4 Η О и=° 5,47Е04
О От Ан
но
А16 НО^ Л Ον Ан Л Н 1 1 Т Й Γ*ΝΧ Л н 0 о=° 2,23Е03
О
А17 Л Η Г
Н0А о г ЛЛх у Т н Ί \н Τ * 4ΝΗ X 0 О^О 0,32
А18 л
н у
НО-^Д О г Т н ] \н Т й 4ΝΗ X 0 <А> 2,26Е03
- 112 024361
- 113 024361
Приведенное выше описание предназначено для иллюстративных целей и не должно толковаться для ограничения объема настоящего изобретения или общих принципов настоящего изобретения. Исходя из представленных примеров и описания специалисту в данной области техники будут очевидны различные модификации настоящего изобретения в дополнение к описанным и раскрытым в настоящем документе. Такие модификации также подпадают под объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбирают из группы, состоящей из соединения формулы I соединения формулы IV
    - 114 024361 где К! представляет собой изопропенил или изопропил;
    X выбирают из группы С4-8 циклоалкенил, С5-9 спироциклоалкил, С5-9 спироциклоалкенил, С6-8 оксациклоалкенил, С6-8 диоксациклоалкенил, С6 циклодиалкенил, где X замещен А, где А представляет собой группу, выбранную из -Н, -галогена, -гидроксила, -С1.6 алкила, -СООК2 и -ΟΘΝΚ2Κ2,
    X может быть также
    К2 представляет собой -Н, -С1.6 алкил;
    Υ выбирают из группы -СООК2, -С(О)NК28О2К3, -С(О)NН8О2NК2К2, -^К28О2К2, -СР2-СООК2, -]ХНС(О)(СН2)п-СООК2 и -СОМ 1О11, где п=1-6;
    отсутствует или представляет собой СО;
    К3 представляет собой -Н, -С1.6 алкил;
    Кд выбирают из группы -Н, -С1.6 алкил-Ць фенил, -8О2К7, -8О^К2К2, где Οι выбирают из группы гетероарил, -СР3, -СООК2 и -8О2К7, где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной циклической группе, имеющей в цикле один или несколько атомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу и, в дополнение, имеющей полностью сопряженную π-электронную систему, гетероарильная группа может быть присоединена либо по атому углерода, либо по атому азота гетероарильной группы;
    К5 выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, -С1-6 алкил^К8К9, -8О2К7 и -8О2NК2К2;
    при условии, что только один из К4 или К5 может быть выбран из группы -8О2К7 и -8О2NК2К2;
    где выбирают из группы 8О2К7 и -СОNН8О2NК2К2;
    К7 выбирают из группы -С1.6 алкил-СР3;
    К8 и К9 независимо выбирают из группы -Н, -С1-6 алкил, фенил, замещенный гетероарил, -С1-6 алкил-Ц2, или К8 и К9 вместе со смежным атомом N образуют цикл, выбранный из группы при условии, что только один из К8 или К9 может представлять собой -СООК3.
  2. 2. Соединение по п.1, где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной циклической группе, имеющей в цикле один или несколько атомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу и, в дополнение, имеющей полностью сопряженную π-электронную систему, гетероарильная группа может быть присоединена либо по атому углерода, либо по атому азота гетероарильной группы, где в случае замещенной группы, замещающая группа предпочтительно представляет собой галоген.
  3. 3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу I.
  4. 4. Соединение по п.2, где К! представляет собой изопропенил.
  5. 5. Соединение по п.3, где X выбирают из группы С4-8 циклоалкенил, С5-9 спироциклоалкил, С5-9 спироциклоалкенил.
  6. 6. Соединение по п.4, где Υ представляет собой -СООК2.
  7. 7. Соединение по п.5, где Υ представляет собой -СООН.
  8. 8. Соединение по п.4, где А представляет собой -Н.
  9. 9. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы
    - 115 024361
    116
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное против вируса количество одного или более соединений по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и разбавителей.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное против вируса количество одного или более соединений по п.8 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и разбавителей.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.9, полезная для лечения ВИЧ-инфекции, которая дополнительно содержит эффективное против вируса количество другого агента для лечения СПИДа, который выбирают из группы, состоящей из (а) противовирусного агента против СПИДа; (Ь) противоинфекционного агента; (с) иммуномодулятора и (б) других ингибиторов проникновения ВИЧ.
  13. 13. Способ лечения млекопитающих, инфицированных вирусом ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного против вируса количества соединения по п.1 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями.
  14. 14. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу IV.
  15. 15. Интермедиат, выбранный из группы
    - 117 024361
EA201491531A 2012-02-15 2013-02-13 C-3 циклоалкенил тритерпеноиды, ингибирующие созревание вич EA024361B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261599040P 2012-02-15 2012-02-15
US13/760,726 US8906889B2 (en) 2012-02-15 2013-02-06 C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
PCT/US2013/025897 WO2013123019A1 (en) 2012-02-15 2013-02-13 C-3 cycloalkenyl triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491531A1 EA201491531A1 (ru) 2014-11-28
EA024361B1 true EA024361B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=48946098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491531A EA024361B1 (ru) 2012-02-15 2013-02-13 C-3 циклоалкенил тритерпеноиды, ингибирующие созревание вич

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8906889B2 (ru)
EP (1) EP2814834B1 (ru)
JP (1) JP6155285B2 (ru)
KR (1) KR20140123584A (ru)
CN (2) CN104220451B (ru)
AR (1) AR089996A1 (ru)
AU (1) AU2013221725B2 (ru)
BR (1) BR112014019672A8 (ru)
CA (1) CA2864656A1 (ru)
CL (1) CL2014002141A1 (ru)
CO (1) CO7061077A2 (ru)
EA (1) EA024361B1 (ru)
ES (1) ES2656984T3 (ru)
HK (1) HK1204608A1 (ru)
IL (1) IL234077A (ru)
MX (1) MX2014009235A (ru)
MY (1) MY166793A (ru)
NZ (1) NZ631408A (ru)
PE (1) PE20142315A1 (ru)
PH (1) PH12014501816A1 (ru)
PT (1) PT2814834T (ru)
SG (1) SG11201404748XA (ru)
TW (1) TW201336863A (ru)
UY (1) UY34627A (ru)
WO (1) WO2013123019A1 (ru)
ZA (1) ZA201406724B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
AU2014215468B2 (en) 2013-02-06 2017-05-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited C-19 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
CN106604909B (zh) 2014-04-11 2019-02-15 Viiv保健英国第四有限公司 具有hiv成熟抑制活性的在3位被带有卤代烷基取代基的非芳族环取代的三萜系化合物
US9920090B2 (en) 2014-06-19 2018-03-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Betulinic acid derivatives with HIV maturation inhibitory activity
AU2015346314B2 (en) * 2014-11-14 2018-04-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Extended betulinic acid analogs
EP3218387A1 (en) * 2014-11-14 2017-09-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Oxolupene derivatives
CA2967684A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited C17-aryl substituted betulinic acid analogs
CA2981056A1 (en) * 2015-04-14 2016-10-20 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Methods of producing an hiv maturation inhibitor
WO2017017607A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Betuin derivatives for preventing or treating hiv infections
KR20180028534A (ko) 2015-07-28 2018-03-16 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 Hiv 감염을 예방하거나 치료하기 위한 베투인 유도체
WO2017051355A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
JP2019502728A (ja) * 2016-01-20 2019-01-31 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するルパンのアミン誘導体
AR107512A1 (es) * 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
CN106905264B (zh) * 2017-04-12 2019-06-07 连云港杰瑞药业有限公司 一种合成阿扎拉韦中间体的方法
WO2019055280A1 (en) * 2017-09-13 2019-03-21 Emmyon, Inc. DIETHANOLAMINE SALTS AND URSOLIC ACID MORPHOLIN
US20210347813A1 (en) 2018-04-24 2021-11-11 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
CN109705189B (zh) * 2018-12-29 2020-06-05 中国医学科学院药用植物研究所 具有式i所示结构的三萜衍生物及其制备方法和应用
HRP20231582T1 (hr) 2019-02-11 2024-03-15 Hetero Labs Limited Novi derivati triterpena kao inhibitori hiv-a
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009020732A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Advanced Life Sciences, Inc. Lupane-type triterpenoids modified at 30-position and analogues thereof
WO2009100532A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. NOVEL 17ß LUPANE DERIVATIVES
WO2011153319A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2011153315A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2012106190A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5869535A (en) 1995-03-21 1999-02-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for selectively inhibiting melanoma
US5962527A (en) 1995-03-21 1999-10-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating cancers
US5679828A (en) 1995-06-05 1997-10-21 Biotech Research Labs, Inc. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7365221B2 (en) 2002-09-26 2008-04-29 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2004089357A2 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Regents Of The University Of Minnesota Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050239748A1 (en) 2004-03-17 2005-10-27 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid
TW200628161A (en) 2004-11-12 2006-08-16 Panacos Pharmaceuticals Inc Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2008127364A2 (en) 2006-10-13 2008-10-23 Myriad Genetics, Inc. Antiviral compounds and use thereof
US20090105203A1 (en) 2006-10-16 2009-04-23 Myriad Genetics, Incorporated Compounds for treating viral infections
MX2010007375A (es) * 2008-01-03 2010-09-30 Virochem Pharma Inc Nuevos derivados de lupano.
US9067966B2 (en) 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
JP5242857B2 (ja) 2009-12-17 2013-07-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｓｙｋ阻害剤としてのアミノピリミジン類
JP5984218B2 (ja) 2010-07-02 2016-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ａｉｄｓを処置するためのナフト−２−イル酢酸誘導体
PT2670764E (pt) * 2011-01-31 2015-11-20 Bristol Myers Squibb Co C-28 aminas de derivados de ácido betulínico c-3 modificado como inibidores de maturação de vih
TW201317255A (zh) 2011-09-21 2013-05-01 必治妥美雅史谷比公司 具抗病毒活性之新穎樺木酸衍生物
US8889854B2 (en) * 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
AU2014215468B2 (en) * 2013-02-06 2017-05-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited C-19 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009020732A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Advanced Life Sciences, Inc. Lupane-type triterpenoids modified at 30-position and analogues thereof
WO2009100532A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. NOVEL 17ß LUPANE DERIVATIVES
WO2011153319A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2011153315A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2012106190A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHU YONG-MING ET AL.: "Synthesis and anti-HIV activity of oleanolic acid derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 11, 1 January 2001 (2001-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 3115 - 3118, XP002448032, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(01)00647-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR089996A1 (es) 2014-10-01
CO7061077A2 (es) 2014-09-19
ES2656984T3 (es) 2018-03-01
MY166793A (en) 2018-07-23
JP6155285B2 (ja) 2017-06-28
US20130210787A1 (en) 2013-08-15
AU2013221725A1 (en) 2014-10-02
PH12014501816A1 (en) 2014-11-17
BR112014019672A8 (pt) 2017-07-11
NZ631408A (en) 2015-06-26
SG11201404748XA (en) 2014-09-26
ZA201406724B (en) 2016-08-31
EA201491531A1 (ru) 2014-11-28
CN104220451A (zh) 2014-12-17
MX2014009235A (es) 2014-11-10
BR112014019672A2 (ru) 2017-06-20
EP2814834B1 (en) 2017-09-13
HK1204608A1 (en) 2015-11-27
US8906889B2 (en) 2014-12-09
IL234077A (en) 2016-11-30
WO2013123019A1 (en) 2013-08-22
AU2013221725B2 (en) 2016-10-27
PE20142315A1 (es) 2015-01-16
EP2814834A1 (en) 2014-12-24
TW201336863A (zh) 2013-09-16
JP2015510515A (ja) 2015-04-09
CL2014002141A1 (es) 2014-10-03
CN104220451B (zh) 2016-06-29
CN106046106A (zh) 2016-10-26
UY34627A (es) 2013-09-02
CA2864656A1 (en) 2013-08-22
KR20140123584A (ko) 2014-10-22
IL234077A0 (en) 2014-09-30
PT2814834T (pt) 2017-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024361B1 (ru) C-3 циклоалкенил тритерпеноиды, ингибирующие созревание вич
JP6186012B2 (ja) Ｃ−３アルキルおよびアルケニル修飾ベツリン酸誘導体
US11464790B2 (en) Triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
JP6212545B2 (ja) Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７二環式アミンのトリテルペノイド
EA023578B1 (ru) C28-амины c3-модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич
EA022393B1 (ru) С-3 модифицированные производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич
EA026140B1 (ru) С-28 амиды модифицированных производных с-3 бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич
EA027371B1 (ru) C-19 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU