EA027371B1

EA027371B1 - C-19 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич

Info

Publication number: EA027371B1
Application number: EA201591406A
Authority: EA
Inventors: Джейкоб Свидорски; Брайан Ли Венаблес; Чжэн Лиу; Ни Син; Николас А. Минвелл; Алисия Рэгуэйро-Рэн
Original assignee: Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date: 2013-02-06
Filing date: 2014-02-04
Publication date: 2017-07-31
Also published as: MX2015010003A; CA2900124A1; TW201443073A; AR094684A1; JP6186010B2; KR20150115881A; EA201591406A1; JP2016507558A; BR112015018491A2; WO2014123889A1; AU2014215468B2; SG11201505639SA; US20140221361A1; CN105121454A; AU2014215468A1; EP2953960A1; IL240289A0

Abstract

Описаны соединения, имеющие лекарственные и биоактивные свойства, их фармацевтические композиции и способы применения. В частности, C-19 модифицированные тритерпеноиды, которые обладают уникальной противовирусной активностью, описаны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, которые представлены соединениями формул I и IIЭти соединения являются пригодными для лечения ВИЧ и СПИД.

Description

(57) Описаны соединения, имеющие лекарственные и биоактивные свойства, их фармацевтические композиции и способы применения. В частности, С-19 модифицированные тритерпеноиды, которые обладают уникальной противовирусной активностью, описаны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, которые представлены соединениями формул I и II

Эти соединения являются пригодными для лечения ВИЧ и СПИД.

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка на патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/761403, поданной 6 февраля 2013 г., которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным против ВИЧ, и, в частности, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам их получения.

Уровень техники

ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1 типа) инфекция остается одной из главных медицинских проблем, принимая во внимание, что, по оценкам, к концу 2010 г. во всем мире количество инфицированных составляло 45-50 млн человек. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) резко возросло. В 2005 году было зарегистрировано около 5,0 млн новых инфекций, и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧинфекции включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (КТ) или утвержденные композиции для монотерапии: зидовудин (или ΑΖΤ, или ΚΕΤΚΟνίΚ®), диданозин (или УГОЕХ®), ставудин (или ΖΕΚΙΤ®), ламивудин (или 3ТС или ΕΡίνίΚ®), зальцитабин (или ИИС, или ΗΤΥΙΌ®), абакавир сукцинат (или ΖΙΑΟΕΝ®), тенофовира дизопроксилфумарат соль (или νίΡΕΑΌ®). эмтрицитабин (или РТС - ΕΜΤΚίνΑ®), КОМБИВИР® (содержит-3ТС плюс ΑΖΤ), ΤΚΤΖΤνΤΚ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), ΕΡΖΙί'.ΌΜ® (содержит абакавир и ламивудин), ΤΚυνΑΌΑ® (содержит νίΚΕΑΌ® и ΕΜΤΚίνΑ®); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, невирапин (или νίΚΑΜυΝΕ®), делавирдин (или ΚΕδΟΚΙΡΤΟΚ®) и эфавиренз (или δυδΤίνΑ®), ЛТЫРЬЛ® (ΤΚυνΑΌΑ® + δυδΤίνΑ®) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеазы или утвержденные композиции: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, ΚΑΕΕΤΚΑ® (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (ΚΕΥΑΤΑΖ®) и типранавир (ΑΡΤίνυδ®) и кобицистат, и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (ΙδΕΝΤΚΕδδ®), и ингибиторы входа, такие как энфувиртид (Т-20) (ΡυΖΕΟΝ®) и маравирок (δΕΌΖΕΝΤΚΥ®).

Каждое из этих лекарственных средств может лишь временно сдерживать репликацию вируса, если используется в монотерапии. Однако при применении в комбинации эти лекарственные средства имеют огромное влияние на вирусемию и прогрессирование заболевания. В действительности, значительные снижения смертности среди пациентов, больных СПИДом, недавно были документированы как следствие широкого применения комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти впечатляющие результаты, для 30-50% пациентов комбинированная лекарственная терапия может в конечном итоге не дать результатов. Недостаточная действенность лекарственного средства, несовместимость, ограниченное проникновение в ткани и определенные лекарственные ограничения в пределах определенных типов клеток (например, большинство аналогов нуклеозидов не могут быть фосфорилированы в дремлющих клетках) могут быть причиной неполного подавления поддающихся лечению вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и циркуляции ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций приводит к появлению лекарственно-устойчивых вариантов, и при неоптимальных концентрациях лекарственных средств наблюдаются терапевтические неудачи. Таким образом, новые лекарственные средства против ВИЧ, представляющие различные формы противодействия и благоприятную фармакокинетику, а также профили безопасности, являются необходимыми для обеспечения новых возможностей лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов входа ВИЧ представляют собой два примера новых классов анти-ВИЧ агентов, которые также изучаются рядом исследователей. Ингибиторы прикрепления ВИЧ являются другим подклассом противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ др120, и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком §р120 и рецептором СИ4 клетки хозяина. Таким образом, они препятствуют прикреплению ВИЧ к СО4 Т-клеткам человека, и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены с целью получения соединений с максимальной полезностью и эффективностью в качестве противовирусных препаратов. В частности, в патентах США υδ 7354924 и υδ 7745625 демонстрируются ингибиторы прикрепления ВИЧ.

Другим перспективным классом соединений для лечения ВИЧ-инфекции являются соединения, называемые ингибиторами созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, в которых ВИЧ становится инфекционным после нескольких стадий расщепления ВИЧ, опосредованных протеазой, в ΟΑΟ белок, который в конечном итоге приводит к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют правильной сборке капсида ВИЧ и созреванию, образованию защитной наружной оболочки, или выходу из клеток человека. Вместо этого образуются неинфекционные вирусы, предотвращая последующие циклы ВИЧ-инфекции.

Некоторые производные бетулиновой кислоты, как уже показано в настоящее время, обладают мощной анти-ВИЧ активностью как ингибиторы созревания ВИЧ. Например, в патенте США υδ 7365221 раскрываются моноацилированный бетулин и производные дигидробетулина, а также их использование в качестве анти-ВИЧ реагентов. Как отмечается в '221 ссылке, этерификация бетулиновой

- 1 027371 кислоты (1) с некоторыми замещенными ацильными группами, такими как группы 3',3'-диметилглутарил и 3',3'-диметилсукцинил, приводит к получению производных, обладающих повышенной активностью (КазЫ^айа Υ., е! а1., I. Мей. Сйет. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированная бетулиновая кислота и производные дигидробетулиновой кислоты, которые являются потенциальными анти-ВИЧ реагентами, также описаны в патенте США ϋδ Νο. 5679828. Этерификация гидроксильных 3 углеродных атомов бетулина с янтарной кислотой также дает соединение, способное ингибировать ВИЧ-1 активность (Рокгоузки, А. С., е! а1., КЙ1т1уа у 1п1егезакй ϋδΐοίοΗίνο§ο Ка/\лИуа, νοί. 9, Νο. 3, рр. 485-491 (2001)). Другие ссылки на использование для лечения ВИЧ-инфекции соединений, полученных из бетулиновой кислоты, включают патенты США ϋδ 2005/0239748 и ϋδ 2008/0207573, а также АО 2006/053255, АО 2009/100532 и АО 2011/007230.

Одно соединение, ингибирующее созревание ВИЧ, которое находится в разработке, было идентифицировано как бевиримат (Веν^^^таΐ) или РА-457, с химической формулой С₃₆Н₅₆О₆ и обозначением по номенклатуре ШРАС 3в-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси) луп-20 (29)-ен28-оевая кислота.

В настоящем документе также делается ссылка на предварительные заявки Впз1ю1-Муегз δςυίΟΟ, озаглавленные Модифицированные С-3 производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ ϋδδΝ 13/151,706, поданную 2 июня 2011 г. (в настоящее время ϋδ 2012-0142707) и С-28 амиды модифицированных производных С-3 бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ ϋδδΝ 13/151,722, поданную 2 июня 2011 г. (в настоящее время ϋδ 2012-0142653). Также делается ссылка на предварительную заявку, озаглавленную С-28 Амины С-3 модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ υδδΝ 13/359,680, поданную 27 января 2012 г. (в настоящее время ϋ.δ. 2013-0029954). Дополнительно делается ссылка на предварительную заявку, озаглавленную С-17 и С-3 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания ВИЧ ϋδδΝ 13/359,727, поданную 27 января 2012 г. (в настоящее время ϋ.δ. 2013-0035318), и на предварительную заявку, озаглавленную С-17 бициклические амины тритерпеноидов с ингибиторной активностью созревания ВИЧ, ϋδδΝ 13/799,479, поданную 13 марта 2013 (в настоящее время ϋ.δ. 20130296554).

То, что сейчас является необходимым в данной области, это создание новых соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также новых фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к нижеприведенным соединениям формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и их применение для пациентов, страдающих или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ. Соединения формул I и II представляют собой эффективные противовирусные вещества, в частности, в качестве ингибиторов ВИЧ. Они пригодны для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы:

соединение формулы I

и соединение формулы II где X выбран из группы, состоящей из фенила, гетероарильного кольца, С_4-8 циклоалкила, С_4-8 циклоалкенила, С_4-9 спироциклоалкила, С_4-9 спироциклоалкенила, С_4-8 оксациклоалкила, С_4-8 диоксациклоалкила, С_6-8 оксациклоалкенила, С_6-8 диоксациклоалкенила, С₆ циклодиалкенила, С₆ оксациклодиалкенила, С_6-9 оксаспироциклоалкила и С_6-9 оксаспироциклоалкенильного кольца;

и, кроме того, где X является замещенным А, где А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из -Н, -гало, -гидроксила, -С_1-6 алкила, -С_1-6 алкокси, -С_1-6 алкил-С),, -алкилзамещенного С_1-6 алкил-С);, -СН -СТ₂Рь -ΝΚ.₂Κ₂, -СООК₂ и -СОКК.₂К_2; где (Д выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного гетероарила, - ОК₂, -СООК₃, -ΝΚ₂Κ₂, -8О₂К₇, -СОКЖО₂К₃ и -СОNНδО₂NΚ₂Κ₂;

Υ выбран из группы, состоящей из -СООК₂, -С(О)КК.^О₂К₃, -Ο(Ό)ΝΙ ΙδίΤΝΙΟΙΑ -КК.^О₂К₂,

- 2 027371

8Ο2ΝΚ2Κ2, -С₃-б циклоалкил-СООК₂, -С₂-б алкенил-СООК₂, -С₂-б алкинил-СООК₂, -С_1-6 алкил-СООК₂, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, -СООК₂, СР₂-СООК₂, -КНС(О)(СИ₂)_П-СООК₂, -8О₂ЯК₂С(О)К₂,

-тетразола и -СΟNΗΟΗ, где η = 1-6;

К₁ выбран из группы

отсутствует или представляет собой -СН₂ или -СО;

Ζ выбран из группы, состоящей из -ΝΚ₂₈Κ₂₉, -ОК₃₀, -СООК₂, -^ΝΕ^Κ^, Р, С1, Вг и I; и выбран из группы, состоящей из -ΝΚ₂₈Κ₂₉, -ОК₃₀, -СООК₂, -СΟNΚ₁₈Κ₁₉, Р, С1, Вг, I, арила и гетероарила;

К₂ выбран из группы, состоящей из -Н, бензила, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 алкила и -арилзамещенного С_1-6 алкила;

К₃ представляет собой бензил, -С_1-6 алкил или -алкилзамещенный С_1-6 алкил;

К₄ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_1-6 алкил-С(ОК₃)₂-С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С_1-6 алкил-С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 алкил-р₂, -С_1-6 алкил-С_3-6 циклоалкил-р₂, арила, гетероарила, замещенного гетероарила, -СОК₆, -СОСОК₆, -8О₂К₇, -8О^К₂К₂,

где О₂ выбран из группы, состоящей из гетероарила, замещенного гетероарила, Р, С1, Вг, I, -СР₃, ОК₂, -СООК₂, -ΝΚ₈Κ₉, -СОЖцДп и -8О₂К₇;

К₅ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 алкилзамещенного алкила, -С_1-6 алкил-\Н₈Н₉, -СОКб, -СОСОК₆, -8О₂К₇ и -8О₂\Н₂Н_:;

при условии, что К₄ или К₅ не могут быть -СОКб или -СОСОК₆, когда представляет собой СО;

при дополнительном условии, что только один из К₄ или К₅ может быть выбран из группы, состоящей из -СОК₆, -СОСОК₆,-8О₂К₇ и -8О₂\К₂К₂;

или когда отсутствует или представляет собой СН₂, тогда К₄ и К₅ могут быть взяты совместно с соседним N с образованием ^ν ;

К₆ выбран из группы, состоящей из -С_1-6 алкила, -С_1-6 алкилзамещенного алкила, -С_3-6 циклоалкила, -С_3-6 замещенного циклоалкил-р₃, -С_1-6 алкил^₃, -С_1-6 алкилзамещенного алкил-р₃,-С_3-6 циклоалкил-р₃, арил-р₃, -ΝΚ₁₃Κ₁₄ и -ОК₁₅;

где выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного гетероарила, -ОК₂,

-СООК2, -ΝΚ8Κ9, 8О2К7, -СΟNН8Ο2Κз и -СΟNН8Ο2NΚ2Κ2;

К₇ выбран из группы, состоящей из -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С_3-6 циклоалкила, -СР₃, арила и гетероарила;

К₈ и К₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила, арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного гетероарила и -С_1-6 алкил-р₂;

К₈ также может представлять собой -СООК₃;

К₈ и К₉ также могут быть независимо выбраны из группы

или К₈ и К₉ взяты совместно с соседним Ν с образованием цикла, выбранного из группы

- 3 027371

V выбран из группы, состоящей из -С,К₂₄К₂₅, -8О₂, -О и -ΝΚ₁₂;

М выбран из группы, состоящей из -С,НК₂₄К₂₅, -ΝΚ₂₆Κ₂₇, -8О₂К₇, -8Ο₂ΝΚ₃Κ₃ и -ОН;

К₁₀ и Кц независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_1-6 замещенного алкила и С_3-6 циклоалкила, или К₁₀ и К₁₁ взяты совместно с соседним N с образованием цикла, такого как

К₁₂ выбран из группы, состоящей из -С_1-6алкила, -С_1-6 алкил-ОН; -С_1-6алкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С_3-6циклоалкила, -СОК₇, ^ΟΟΝΚ₁₈Κ₁₉, -8ОК₇ и -8ΟΝΚ₂₀Κ₂₁;

К₁₃ и К₁₄ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 за-

мещенного алкила, -С_1-6алкил-р₄, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил-р₄, С_1-6 замещенного алкил-р₄ и ⁰или К₁₃ и К₁₄ взяты совместно с соседним Ν с образованием цикла, выбранного из группы

он

К₁₅ выбран из группы, состоящей из -С_1-6 алкила, -С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С_1-6алкил-р₄, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил-р₄ и -С_1-6 замещенного алкил-р₄;

О.₍ выбран из группы, состоящей из гетероарила, замещенного гетероарила, -ΝΚ₂Κ₂, -С(')\'К_:К₂, -СООК2, -ОК2 и -8О2К-3;

-С

К₁₆ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -ΝΚ₂Κ₂ и -СООК₃;

К₁₁ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -СООК₃ и арила;

К₁₈ и К₁₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила и _1-6 циклоалкила;

К₁₈ также может представлять собой -СООК₃;

или К₁₈ и К₁₉ взяты совместно с соседним Ν с образованием цикла, выбранного из группы

К₂₀ и К₂₁ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С_1-6 алкил-р₅, -С_1-6 циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила, р₅выбран из группы, состоящей из галогена и 8О₂К₃;

К₂₄ и К₂₅ выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, -8О₂К₃, -8О2^2К2 или -ОН, -ΝΚ2Κ2, -Ж23О2К3, -КВАСОК и -NК2СΟNК2К2;

при условии, что только один из К₂₄ и К₂₅ может быть выбран из группы, состоящей из -ОН, -ΝΚ₂Κ₂, -Ν^^^, -ИК^СОК и -NК2СΟNК2К2;

К₂₆ и К₂₇ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, -С_1-3 алкиларила, С_1-3алкилгетероарила, -СО₂К₂ и -8О₂К₇;

при условии, что только один из К₂₆ и К₂₇ может быть выбран из группы, состоящей из -СО₂К₂ или -8О2К-7;

К₂₈ и К₂₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 ал- 4 027371 кила, - С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 алкил^₆, -СОС_1-6 алкил-р₆, -СООК₃; -СОСЕ₃;

К₂₈ также может быть выбран из -СООК₃ и -СОКК.₁₈К₁₉;

или К₂₈ и К₂₉ взяты совместно с соседним N с образованием цикла, выбранного из группы

К₃₀ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, - С_3-6 циклоалкила и -С_1-6алкил-р₆;

где 0₆ выбран из группы, состоящей из -Н, -ОК₂, -СООК₂, -СОСООК₂, -ΝΚ₃₁Κ₃₂;

К₃₁ и К₃₂ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила,

-С_1-6 замещенного алкил-ОК₂ и -СОК₃, или К₃₁ и К₃₂ взяты совместно с соседним N с образованием цикла, выбранного из группы

и

К₃₃ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила и -С_1-6 замещенного алкил^₇, где 0₇ выбран из группы, состоящей из -СООК₂ и -СООNΚ₂Κ₂.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения млекопитающих, инфицированных вирусом, особенно если указанный вирус представляет собой ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений вышеприведенных формул I и II, и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Необязательно, соединения формул I и/или II могут быть введены в комбинации с эффективным количеством другого противовирусного средства для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из: (а) противовирусного средства против СПИДа, (Ь) противоинфекционного средства; (с) иммуномодулятора и (б) других ингибиторов входа ВИЧ.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I и II и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей, и, необязательно, в сочетании с эффективным количеством противовирусного средства для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из: (а) противовирусного средства против СПИДа, (Ь) противоинфекционного средства; (с) иммуномодулятора и (б) других ингибиторов входа ВИЧ.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем документе предлагается один или более способов получения соединений формул I и II. Также в настоящем документе предлагаются промежуточные соединения, пригодные для приготовления соединений формул I и II, указанных здесь.

Настоящее изобретение относится к этим, а также другим важным концевым группам, описанным ниже.

Подробное описание изобретения

Поскольку соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и, следовательно, встречаются в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает отдельные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формул I и II в дополнение к их смесям.

Определения.

Если другое не сформулировано конкретно в каком-либо месте в этой заявке, то один или более из следующих терминов могут быть использованы в настоящем документе и будут иметь следующие значения:

Н относится к водороду, в том числе к его изотопам, таким как дейтерий. Термин С_1-6 алкил, используемый здесь и в формуле изобретения (если не указано иное) означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил-, этил-, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и подобные. С₁-С₄ фторалкил относится к Е-замещенному С₁-С₄ алкилу, в котором по меньшей мере один атом Н замещен атомом Е, и каждый атом Н может быть независимо замещен ато- 5 027371 мом Ρ;

Галоген относится к хлору, брому, йоду или фтору.

Арил или Аг группа относится ко всем моноциклическим или полициклическим конденсированным кольцевым (т.е. к кольцам, которые разделяют смежные пары атомов углерода) группам, имеющим полностью сопряженную пи-электронную систему. Примеры, без ограничения, арильных групп представляют собой фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения, замещенная группа (группы), предпочтительно одна или более выбраны из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, Окарбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометил, уреидо, амино и -ИК^хК^у, где К^х и К^унезависимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, Скарбокси, сульфонила, тригалометила, и, в сочетании, пяти- или шестичленного гетероалициклического кольца. Используемый здесь термин гетероарильная группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые разделяют пары соседних атомов) группе, имеющей в кольце (кольцах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и, кроме того, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Если не указано иное, то гетероарильная группа может быть присоединена или к атому углерода, или азота в пределах гетероарильной группы. Следует отметить, что термин гетероарил, как предполагается, охватывает Ν-оксид исходного гетероарила, если такой Ν-оксид является химически возможным, как известно в данной области. Примеры, без ограничения, гетероарильных групп представляют собой фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил, диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. В случае замещения, замещенная группа(ы), предпочтительно одна или более, выбраны из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометила, уреидо, амино и -ЛК^хК^у, где К^х и К^у такие, как определены выше.

Используемый здесь термин гетероалициклическая группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, имеющей в кольце (кольцах) один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца выбраны из тех, которые обеспечивают устойчивое распределение связей, и, как предполагается, не включают системы, которые не могли бы существовать. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примеры, без ограничения, гетероалициклических групп представляют собой азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил тиазолидинил, 3пирролидин-1-ил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещения, замещенная группа, предпочтительно, одна или несколько, выбраны из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, Окарбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ΝΚ^χΚζ где К^х и К^у такие, как определены выше. Группа алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямыми и разветвленными цепями. Предпочтительно, алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода (когда здесь устанавливается числовой диапазон, например, 1-20, это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до 20 атомов углерода). Более предпочтительно она представляет собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, чтобы это был низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения, замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько групп, отдельно выбранных из тригалоалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, и, в сочетании, пятиили шестичленного гетероалициклического кольца.

Группа циклоалкил относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые делят смежную пару атомов углерода) группе, где одно или несколько колец не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примерами, без ограничения, циклоалкильной группы являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, цикло- 6 027371 гексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения, замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько отдельно выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, Отиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ΝΚ^ΧΚ^Υ, где К^х и К^у такие, как определены выше.

Группа алкенил относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.

Группа алкинил относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.

Группа гидрокси относится к -ОН группе.

Группа алкокси относится как к -О-алкильной, так и к -О-циклоалкильной группе, как здесь определено.

Группа арилокси относится как к -О-арильной, так и к -О-гетероциклоалкильной группе, как здесь определено.

Группа гетероарилокси относится к гетероарил-О- группе с гетероарилом, как здесь определено.

Группа гетероалициклокси относится к гетероалицикло-О- группе с гетероалицикло, как здесь определено.

Группа тиогидрокси относится к -§Н группе.

Группа тиоалкокси относится как к δ-алкильной, так и к -δ-циклоалкильной группе, как здесь определено.

Группа тиоарилокси относится как к δ-арильной, так и к -δ-гетероарильной группе, как здесь определено.

Группа тиогетероарилокси относится к гетероарил-δ- группе с гетероарилом, как здесь определено.

Группа тиогетероалициклокси относится к гетероалицикло-δ- группе с гетероалицикло, как здесь определено.

Группа карбонил относится к -С(=О)-К группе, где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного посредством углеродного кольца) и гетероалициклической группы (связанной посредством углеродного кольца), как каждый определен в настоящем документе.

Группа альдегид относится к карбонильной группе, где К представляет собой водород.

Группа тиокарбонил относится к -С(=8)-К группе, с К как здесь определено.

Группа кето относится к -СС(=О)С- группе, в которой углерод на одной, или на обеих сторонах С=О может быть алкилом, циклоалкилом, арилом или углеродом гетероарильной или гетероалициклической группы.

Группа тригалометанкарбонил относится к 2₃СС(=О)- группе, в которой указанный Ζ является галогеном.

Группа С-карбокси относится к -С(=О)О-К, в которой К, как здесь определено.

Группа О-карбокси относится к КС(-О)О- группе, в которой К, как здесь определено.

Группа карбоновой кислоты относится к С-карбоксигруппе, в которой К представляет собой водород.

Группа тригалометил относится к -ί'.'Ζ₃. группе, в которой Ζ представляет собой группу галогена, как здесь определено.

Группа тригалометансульфонил относится к Ζ^δ(^)₂- группам, в которых Ζ такой, как определен выше.

Группа тригалометансульфонамидо относится к Ζ₃Сδ(=О)2NК^x- группе в которой Ζ такой, как определен выше, и К^х представляет собой Н или (С1_-6)алкил.

Группа сульфинил относится к ^(=О)-К группе, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил.

Группа сульфонил относится к ^(=О)₂К группе, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил.

Группа δ-сульфонамидо относится к ^(=О)^К^ХК^¥, в которой К^х и К^¥ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-сульфонамидо относится к К'^(=О)2МК._х- группе, в которой К_х представляет собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа О-карбамил относится к -ОС(=О)МК^хК^у группе, в которой К^х и К^¥ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-карбамил относится к К^хОС(=О)МК^у группе, в которой К^х и К^¥ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа О-тиокарбамил относится к -ОС(=δ)NК^xК^у группе, в которой К^х и К^¥ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

- 7 027371

Группа Ν-тиокарбамил относится к Κ^χΟϋ(=8)ΝΚ^γ- группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С1_-6)алкил.

Группа амино относится к -ΝΗ₂ группе.

Группа С-амидо относится к -С(=О^К^хК^у группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа С-тиоамидо относится к -С(=8^К^хК^у группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-амидо относится к К^хС(=О^К^у- группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа уреидо относится к -ΝΚΆ(=Ο)ΝΚ^² группе, в которой К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа гуанидино относится к -К^χNС(=N)NК^уК^у2 группе, в которой К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.

Группа амидино относится к Н^хН'Ж.\=^)-1рунне, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.

Группа циано относится к ^Ν группе.

Группа силил относится к -8ΐ(Κ)₃, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил или фенил.

Группа фосфонил относится к Р(=О)(ОК^х)2 в которой К^х представляет собой (С1-6)алкил.

Группа гидразино относится к -ΝΚΆΐΤΐΓ² группе, в которой К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.

Группа циклический Ν-лактам с 4-, 5- или 6-членным кольцом относится к группе

Любые две смежные К группы могут объединяться с образованием дополнительного арильного, циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом, изначально несущим эти К группы.

Как известно в данной области, атомы азота в гетероарильных системах могут принимать участие в гетероарильной кольцевой двойной связи, и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат пятичленное кольцо гетероарильной группы. Это определяет возможность замещения атомов азота, как хорошо понимали химики в данной области. Описание настоящего изобретения и формула изобретения основаны на известных общих принципах образования химической связи. Понятно, что формула изобретения не охватывает структуры, которые, как известно, являются нестабильными или не могут существовать, как следует из литературы.

Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, описанных здесь, находятся в пределах объема изобретения. Термин фармацевтически приемлемые соли, как используется здесь и в формуле изобретения, предназначен для включения нетоксичной соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислоты, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота и тому подобные. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый здесь, также предназначен для включения солей кислотных групп, таких как карбоксилат, с такими противоионами как аммоний, соли щелочных металлов, в частности натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и подобные), или с замещенными низшими алкиламинами (например, гидроксилзамещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин.

Как было установлено выше, соединения по изобретению включают также пролекарства. Термин пролекарства, используемый здесь, включает в себя как термин пролекарственные сложные эфиры, так и термин пролекарственные простые эфиры. Термин С-19 и С-3 относится к определенным позициям тритерпенового ядра, которые пронумерованы в соответствии с правилами ШРАС (позиции изображены ниже по отношению к иллюстративному тритерпену:бетулину):

Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединению, включая его фармацевтически

- 8 027371 приемлемые соли, которое выбрано из группы: соединение формулы I

и соединение формулы II где X выбран из группы, состоящей из фенила, гетероарильного кольца, С₄.₈ циклоалкила, С₄.₈ циклоалкенила, С_4-9 спироциклоалкила, С_4-9 спироциклоалкенила, С_4-8 оксациклоалкила, С_4-8 диоксациклоалкила, С_6-8 оксациклоалкенила, С_6-8 диоксациклоалкенила, С₆ циклодиалкенила, С₆ оксациклодиалкенила, С_6-9 оксаспироциклоалкила и С_6-9 оксаспироциклоалкенильного кольца;

и также, где X является замещенным А, где А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из -Н, -гало, -гидроксила, -С_1-6 алкила, -С_1-6 алкокси, -С_1-6 алкил-фу, -алкилзамещенного С_1-6 алкил-р,, -СЫ, -СР₂Оь -ЫК₂К₂, -СООК₂ и -СОЫК₂К_2; где выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного гетероарила, -ОК₂,

-СООК₃, -ЫК₂К₂, -8О₂К₇, -СОЫН8О₂К₃ и -СОЫНЗО₂ЫК₂К₂;

Υ выбран из группы, состоящей из -СООК₂, -С(О)ЫК₂8О₂К₃, -С(О)ЫН8О₂ЫК₂К₂, -ЫК₂8О₂К₂,

-8О₂ЫК₂К₂, -С_3-6 циклоалкил-СООК₂, -С_2-6 алкенил-СООК₂, -С_2-6 алкинил-СООК₂, -С_1-6 алкил-СООК₂, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, -СООК₂, СР₂-СООК₂, -ЫНС(О)(СН₂)_п-СООК₂, -8О₂ЫК₂С(О)К₂, -тетразола и -СОЫНОН, где п=1-6;

К! выбран из группы

Ζ выбран из группы, состоящей из -ЫК₂₈К₂₉, -ОК₃₀, -СООК₂, -СОЫК₁₈К₁₉, Р, С1, Вг и I; и выбран из группы, состоящей из -ЫК₂₈К₂₉, -ОК₃₀, -СООК₂, -СОЫК₁₈К₁₉, Р, С1, Вг, I, арила и гетероарила;

К₃ представляет собой бензил, -С_1-6 алкил или -алкилзамещенный С_1-6алкил;

К₄ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_1-6 алкил-С(ОК₃)₂-С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С_1-6 алкил-С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 алкил^₂, -С_1-6 алкил-С_3-6 циклоалкил^₂, арила, гетероарила, замещенного гетероарила, -СОК,, -СОСОК₆, -8О₂К₇, -8О₂ЫК₂К₂,

где выбран из группы, состоящей из гетероарила, замещенного гетероарила, Р, С1, Вг, I, -СР₃, -ОК2, -СООК2, -ЫЩК,, -СОЫКюКц и -ЗО2К7;

К₅ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 алкилзамещенного алкила, -С_1-6алкил-ЫК₈К₉, -СОКз, -СОСОКз, -8О₂К₇ и -8О₂ЫК₂К₂;

при условии, что К₄ или К₅ не может быть СОК или СОСОК, когда представляет собой СО;

при дополнительном условии, что только один из К₄ или К₅ может быть выбран из группы, состоящей из -СОК6, -СОСОК,-5О₂К и -8О₂ЫК₂К₂;

или когда отсутствует или представляет собой СН₂, тогда К₄ и К₅ могут быть взяты совместно с

- 9 027371 ^ν\7 соседним N с образованием ^;

К₆ выбран из группы, состоящей из -С_1-6 алкила, -С_1-6 алкилзамещенного алкила, -С₃_₆ циклоалкила, -С₃_₆ замещенного циклоалкил-Р₃, -С_1-6 алкил^₃, -С_1-6 алкилзамещенного алкил-Р₃,-С_3-6 циклоалкил-Р₃, арил-Р₃, -ΝΚ₁₃Κ₁₄, и -ОК₁₅;

где 0₃ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного гетероарила, -ОК₂,

-СООК₂, -ΝΚ₈Κ9, 8О2К7, -СОт§О2Кз и ^ΟΝΗ8Ο2ΝΚ2Κ2;

К₈ и К₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила, арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного гетероарила, -С_1-6алкил-Р₂ и -СООК₃:

К₈ также может представлять собой -СООК₃;

5О₂Ме ι / и гГ/⁵°² ’ или К₈ и К₉ взяты соК₈ и К₉ также могут быть независимо выбраны из группы вместно с соседним N с образованием цикла, выбранного из группы

М выбран из группы, состоящей из -С,НК₂₄К₂₅, -ΝΚ₂₆Κ₂₇, -8О₂К₇, -8О^К₃К₃ и -ОН;

К₁₀ и К₁₁ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила и

-С_3-6 циклоалкила, или К₁₀ и К₁₁ взяты совместно с соседним Ν с образованием цикла, такого как ^;

К₁₂ выбран из группы, состоящей из -С_1-6 алкила, -С_1-6 алкил-ОН; -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С_3-6 циклоалкила, -СОК₇, -СΟΟNΚ₁₈Κ₁₉, -8ОК₇ и -8ΟNΚ₂₀Κ₂₁;

мещенного алкила, -С_1-6 алкил-Р₄, -С_1-6 алкил-С_3-6 циклоалкил-Р₄, С_1-6 замещенного алкил-Р₄ и или К₁₃ и К₁₄ взяты совместно с соседним Ν с образованием цикла, выбранного из группы:

К₁₅ выбран из группы, состоящей из -С_1-6 алкила, -С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С₁. ₆алкил-Р₄, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил-Р₄ и -С_1-6 замещенного алкил-Р₄;

0₄ выбран из группы, состоящей из гетероарила, замещенного гетероарила, -ΝΚ₂Κ₂, -СΟNΚ₂Κ₂, -СООК2, -ОК2 и -8О2К3;

- 10 027371

К₁₁ выбран из группы, состоящей из -Η, -Ομ₆ алкила, -СООК₃ и арила;

К₁₈ и К₁₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -С_1-6замещенного алкила и -С_1-6 циклоалкила;

или К₁₈ и К₁₉ взяты совместно с соседним N с образованием цикла, выбранного из группы

К₂₀ и К₂₁ независимо выбраны из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила, -С_1-6 алкил-(._х)₅, -С_1-6 циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила, О. выбран из группы, состоящей из галогена и 8О₂К₃;

К₂₄ и К₂₅ независимо выбраны из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, -8О₂К₃, -8О₂КК₂К₂ или -ОН, -ΝΚ₂Κ₂, ^К₂8О₂К₃, -ΝΚ₂ίΧ)Κ₃ и -NΚ₂СОNΚ₂Κ₂;

при условии, что только один из К₂₄ и К₂₅ может быть выбран из группы, состоящей из -ОН, -ΝΚ₂Κ₂, -ЛК₂8О₂К₃, -ΝΚ₂ίΧ)Κ₃ и -т₂СОт₂К₂;

К₂₆ и К₂₇ независимо выбраны из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, -С_1-3 алкиларила, С_1-3алкилгетероарила, -СО₂К₂ и -8О₂К₇;

при условии, что только один из К₂₆ и К₂₇ может быть выбран из группы, состоящей из -СО₂К₂ или -8О₂К₇;

К₂₈ и К₂₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, - С_3-6 циклоалкила, -С_1-6 алкил-(._х)₆, -СОС_1-6 алкил-(._х)₆, -СООК₃; -СОСТ₃;

К₂₈ также может быть выбран из -СООК₃ и -СОNΚ₁₈Κ₁₉;

К₃₀ выбран из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -алкилзамещенного С_1-6 алкила, - С_3-6 циклоалкила и -С_1-6 алкил-р₆;

где О₆ выбран из группы, состоящей из -Η,-ОК^, -СООК₂, -СОСООК₂ и -ΝΚ₃₁Κ₃₂;

К₃₁ и К₃₂ независимо выбраны из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила,

и К₃₃ выбран из группы, состоящей из -Η, -С_1-6 алкила, -С_1-6 замещенного алкила и -С_1-6 замещенного алкил-(_х)₇, где О₇ выбран из группы, состоящей из -СООК₂ и -СООNΚ₂Κ₂.

В частности, предпочтительными являются соединения формул I и II, где X представляет собой фенил.

Также предпочтительными являются соединения, где А представляет собой -Н или гало, главным образом, -Т.

Также предпочтительными являются соединения, где Υ представляет собой -СООК₂.

Также предпочтительно, что К₂ представляет собой -Η.

Также предпочтительными являются соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из группы

- 11 027371

- 12 027371

Соединения по настоящему изобретению, согласно всем различным вариантам осуществления, описанным выше, могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или вливания), посредством ингаляции или

- 14 027371 ректально, и с помощью других средств, в виде композиций в единице дозирования, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и разбавители, имеющиеся в распоряжении специалистов в данной области. Также могут быть включены одно или более вспомогательных средств.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно описывается способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений формул I и II, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Используемый здесь термин противовирусное эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента композиции и способ, достаточный, чтобы показать существенное преимущество для пациента, то есть, замедление, улучшение или исцеление острого состояния, характеризующегося торможением ВИЧ-инфекции. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому отдельно, термин относится к этому одному ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате обеспечивают терапевтический эффект, независимо от того, вводят их в комбинации, последовательно или одновременно. Термины терапия, лечить, лечение, используемые здесь и в формуле изобретения, означают предупреждение, облегчение или исцеление заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме перорально вводимых суспензий или таблеток, а также назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например, стерильных инъецируемых водной или масляной суспензий или суппозиториев. Фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители могут быть использованы в фармацевтических композициях, и являются такими, которые используются в области фармацевтических препаратов.

При пероральном введении в виде суспензии эти композиции получают с помощью технических приемов, как правило, известных в области технологии приготовления лекарственных средств, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего вещества, метилцеллюлозу для увеличения вязкости, и подсластители/ароматизаторы, известные в данной области. Как таблетки немедленного высвобождения, эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, удешевляющие добавки, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.

Инъецируемые растворы или суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными в данной области способами с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих веществ, таких как стерильные легкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Соединения, представленные здесь, могут быть введены человеку перорально в диапазоне доз от около 1 до 100 мг/кг массы тела небольшими дозами, как правило, в течение длительного периода времени, например дней, недель, месяцев или даже лет. Один предпочтительный диапазон доз составляет от около 1 до 10 мг/кг массы тела перорально небольшими дозами. Другой предпочтительный диапазон доз составляет около от около 1 до 20 мг/кг массы тела небольшими дозами. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз и частота введения дозы для каждого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость выведения лекарственной комбинации, тяжесть конкретного состояния и пациента, проходящего курс лечения.

Кроме того, в настоящем изобретении описываются комбинации соединений формул I и II, предлагаемых здесь, вместе с одним или более другими веществами, используемыми при лечении СПИДа. Например, соединения по настоящему изобретению можно эффективно вводить или в периоды предъинфекционные, и/или постконтактные, в сочетании с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противомикробных средств или вакцин, таких как показано в следующей неограничивающей таблице:

- 15 027371

Противовирусные препараты

Наименование

Производитель

Показание лекарственного средства

097

НоесНн/Вауег

ВИЧ инфекция,

СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (КТ))

Ампренавир 141ХУ94 ОХУ 141

О1ахо ХУеПсоте

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)

Абакавир (15921189) ОХУ 1592

О1ахо ХУе11соте

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)

Ацеманнан

СагппДоп ЬаЪ§ (Ιτνίηβ, ТХ)

АКС

Ацикловир

ВштоиДщ ХУе11соте

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС

АИ-439

Тапох Вю8у81еш8

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС

АИ-519

Тапох Вю8у81еш8

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС

Адефовир дипивоксил АЬ-721

СНеас! 8с1епсе8 Εύιίβεη (Ьо8 Ап§е1е8, СА)

ВИЧ инфекция,

АКС, ИГЛ,

ВИЧ-положительный, СПИД

- 16 027371

Альфа-интерферон

Ансамицин ЬМ 427

Антитело, которое нейтрализует рН лабильный аберрантный альфа-интерферон

АК177

Бета-фтор-άάΑ

ВМ8-234475 (СОР-61755)

С1-1012

Цидофовир

Курдлан сульфат

Цитомегаловирус Иммун глобин

О1ахо ХУеПсоте

АсЬта ЬаЬога1ойе8 (ϋιΛΙίη, ОН) ЕгЬашоп!

(31атГог4, СТ)

АсАапсес! ВюШегару СопсерЬ (КоскуШе, Μϋ)

Агопех Рйатт

Ναίΐ Сапсег 1п8Й1и1е

ВЙ81о1-Муег8 ЗцшЪЪ/ ΝονΒΐΐίδ

ХУ атег-ЬатЬег1

СНеас! 8с1епсе

Саркома Капоши, ВИЧ в комбинаци с Ретровиром

АКС

СПИД, АКС

АЛ Рйагта Ι13Α

Мес11ттипе

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС

Спид-ассоциированный синдром

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ-1 инфекция

ЦМВ ретинит, герпес, папилломавирус

ВИЧ-1 инфекция

ХУ \Ю ретинит

- 17 027371

Цитовен	8уп1ех	Угроза потери зрения
Г анцикловир		ЦМВ периферический ЦМВ ретинит
Дарунавир	ТйхПес- .1 & .1	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Делавиридин	РНагггккла-ирфоНп	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)
Декстран-сульфат	Цепо Рте СНет. 1пс1. Ый. (0§ака, 1арап)	СПИД, АКС ВИЧ позитивный бессимптомный
аас Дидеоксицитидин	Нойтап-Ьа КосНе	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
скИ Дидеоксиинозин	ВЙ81о1-Муег8 3ςιπ66	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС; Комбинация с ΑΖΤ/ά4Τ
ИМР-450	АУШ (Сашйеп, Ю)	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Эфавиренц (ΏΜΡ 266, ЗикНуа®) (-)6-хлор-4-(8)- циклопропилэтинил-	ΒήδΙοΙ Муег8 ЗдшЪЪ	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный КТ ингибитор)

4(8)-трифтор- 18 027371 метил-1,4-дигидро2Н-3,1 -бензоксазин2-он, δΤΟΟΚΙΝΕ

ЕЫО

Этравирин

Фамцикловир

840

Е1ап Согр, РЬС (ОашезуШе, ОА)

Тйх+ес/ .1 & .1

8шйй Κΐΐηε

Ойеас!

ΗΒΥ097

Ноесйк! Магюп Кои88е1

Гиперицин

Рекомбинантный интерферон бета человека

У1МКх Рйагт.

ΤτίΙοη Вю8С1епсе8 (А1тес!а, СА)

ВИЧ инфекция

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

Герпес зостер, простой герпес

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы)

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС

СПИД, саркома Капоши АКС

- 19 027371

Интерферон альфа-пЗ

Индинавир

1п1ег£егоп Зс1епсе§

Мегск

1818 2922

ΚΝΙ-272

Ламивудин, ЗТС

1818 РНагтасеийсак

ΝβΙ'Ι Сапсег 1пЧйи1е

О1ахо ХУеПсоте

Лобукавир

Нелфинавир

Невирапин

Новапрен

Пептид Т

Последовательность октапетида

Вп§1о1-Муег§ ЗцшЪЪ

А§оигоп

РНагтасеиПсак

ВоеИсппдег

1п§1еЬе1ш

ЫоуаГегоп ЬаЪ§, 1пс. (Акгоп, ОН)

Ретп§и1а ЬаЪ§ (Ве1топ1, СА)

АКС, СПИД

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС, бессимптомный ВИЧположительный, также в комбинации с ΑΖΤ/άάΙ/άάΟ

ЦМВ ретинит

ВИЧ-ассоциированные заболевания

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор обратной транскриптазы); также с ΑΖΤ

ЦМВ инфекция

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор КТ)

ВИЧ ингибитор

СПИД

- 20 027371

Тринатрий фосфоноформат

ΡΝυ-140690

Пробукол

КВС-СИ4

Ритонавир

Саквинавир

Ставудин; с!4Т Дидегидродеокситимидин

Типранавир

Валацикловир

А§1га Рйагш. Продукта, 1пс.

РНагтааа ир]оНп

Уугех

ЗЬеГйеЫ Мей.

Теей (Ноиа1оп, ТХ)

АЬЬой

НойтаппЬаКосйе

Впа1о1-Муег8 ЗдшЪЪ

Воейгт§ег 1п§е1йе1т

О1ахо \¥е11соте

ЦМВ ретинит, ВИЧ инфекция, другие ЦМВ инфекции

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ инфекция, СПИД

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС

ВИЧ инфекция, СПИД,

АКС (ингибитор протеазы)

Генитальный ВИГ и ЦМВ Инфекции

- 21 027371

Виразол Рибавирин	УитИек/ГСЫ (Соз1а Меза, СА)	бессимптомный ВИЧ- положительный, ЬАЗ (ЛАС), АКС
УХ-478	Уег1ех	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Залцитабин	НоКшапп-ЬаКосйе	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, с ΑΖΤ
Зидовудин; ΑΖΤ	О1ахо \¥е11соте	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, саркома Капоши в комбинации с другими терапиями
Тенофовира дизопроксил фумарат соль (Упеай®)	СПеас!	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Еш1пуа® (Эмтрицитабин) (РТС)	Ойеай	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
СотЫуи®	ОЗК	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавир сукцинат (или ΖΪΒβεη®)	ОЗК	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Кеуа1аг® (или атазанавир)	Впз1о1-Муегз ЗдшЪЪ	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор протеазы)

- 22 027371 ϊΤιζοοη® ВосНе/Тгппегй (Энфувиртид или Т-20)

ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор вирусного слияния)

Ьехка® О8К/Уег1ех (или Фосампренавир кальция)

ВИЧ инфекция, СПИД, ингибитор вирусной протеазы

8е1геп1гу РП/сг

Маравирок; (ЦК 427857)

ВИЧ инфекция, СПИД, (ССК5 антагонист, в стадии разработки)

Ττΐζΐνΐτ®

О8К

ВИЧ инфекция

СПИД, (композиция из трех лекарственных средств)

ВИЧ инфекция СПИД, (ССК5 антагонист, в стадии разработки)

О8К 873140 Ο8Κ/ΟΝΟ (ΟΝΟ-4128)

Ингибитор интегразы Мегск

МК-0518

ВИЧ инфекция СПИД, (ССК5 антагонист в стадии разработки)

ВИЧ инфекция СПИД

- 23 027371

Ралтегравир

Тгиуайа®	Ойеай	Композиция соли Тенофовира дизопроксил фумарат (Уггеай®) и Ет1пуа®(Эмтрицитабин)
Ингибитор интегразы О8917/ГГК-303 Элвитегравир	СНеасМарап ТоЬассо	ВИЧ инфекция СПИД в стадии разработки
Композиция из трех лекарственных средств Айтр1а®	СН1еас1/Вг181о1-Муег8 ЗдшЪЪ	Композиция соли тенофовира дизопроксил фумарат (Уггеай®), Еш1г1уа®(Эмтрицитабин) и ЗизЕуа® (Эфаверенц)
Еекйпаугг®	Опсо1у§ ВюРйагта	ВИЧ инфекция
4'-этинил-б4Т	Вп§1о1-Муег§ δςιπΙΛ	ВИЧ инфекция СПИД в стадии разработки
СМХ-157 Липидный конъюгат нуклеотидного тенофовира	СЫтейх	ВИЧ инфекция СПИД
О5К1349572 Ингибитор интегразы	05 К	ВИЧ инфекция СПИД

- 24 027371

Наименование лекарственного средства	Иммуномодуляторы
Производитель	Показание
А8-101	\Ууе1Н-Ауег81	СПИД
Бропиримин	Рйагшас1а ирщйп	Запущенный СПИД
Ацеманнан	Сагпп§1оп ЬаЪ§, 1пс. (Ιτνίηβ, ТХ)	СПИД, АКС
СЬ246,738	\Ууе1Н Ьейег1е ЬаЪ§	СПИД, саркома Капоши
РР-21399	Ριιΐύ ЬптипоРйагт	В1оскз ШУ слияния с С 04+ клетки
Гамма интерферон	Оепеп1есЬ	АКС, в комбинации с ΤΝΡ (фактор некроза опухоли)
Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов	Сепейсз 1п8Й1и1е Запйог	СПИД
Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов	НоесЙ81-Кои88е1 1ттипех	спид
Гранулоцит колониестимулирующий	5сНепп§-Р1о11§Н	СПИД, комбинация с ΑΖΤ

фактор макрофагов

- 25 027371

Иммуностимулятор коровой частицы ВИЧ	Когег	Серопозитивность по ВИЧ
1Ь-2 интерлейкин-2	Се1и8	СПИД, в комбинации с ΑΖΤ
1Ь-2 интерлейкин-2	Нойтпап-ЕаКосйе Ьптипех	СПИД, АКС, ВИЧ в комбинацииия с ΑΖΤ
1Ь-2 интерлейкин-2 (альдеслейкин)	СЫгоп	СПИД, увеличение подсчета клеток СИ4
Иммуноглобулин внутривенный (человека)	СиИег Вю1о§1са1 (Вегке1еу, СА)	Детский СПИД, в комбинациии с ΑΖΤ
ΙΜΚΕΟ-1	1тге§ (Νενν Ог1еап8, ЕА)	СПИД, Саркома Капоши, АКС, РОЕ
ΙΜΚΕΟ-2	1тге§ (Νενν Ог1еап8, ЕА)	СПИД, Саркома Капоши, АКС, РОЕ
Иммутиол диэтилдитиокарбамат	Мейеих Ιη8ΐΐ 1и1е	СПИД, АКС
Альфа-2 интерферон	5сНепп§ Р1ои§Н	Саркома Капоши с ΑΖΤ, СПИД
Метионин- энкефалин	ΤΝΙ РНагтасеиЦса1 (СЫса§о, 1Ь)	СПИД, АКС
МТР-РЕ	СЫа-Оещу Согр.	Саркома Капоши

Мурамил-трипептид

- 26 027371

Гранулоцит Апщеп СПИД, в комбинациии с ΑΖΤ колониестимулирующий фактор

Ремун гСИ4

Растворимые рекомбинантные СИ4 человека гСИ4-1_ёО гибриды

Растворимые рекомбинантные СИ4 человека

Интерферон альфа 2а

Ьпгпипе Ке§роп§е Согр.

СепеЩесН

Вю§еп

Иммунотерапия

СПИД, АКС

Нойтпап-Ьа КосНе

8К&Р106528 Растворимые Т4

Тимопентин

Тишог Ыссгоыч

Фактор некроза опухоли; ΤΝΡ δηιΐύι Кйпе

1ттипоЪю1о§у КечсагсН ΙηΠίΐιιΙο (Аппапйа1е, ΝΓ)

СепеЩесН

Саркома Капоши СПИД, АКС, в комбинации с ΑΖΤ

ВИЧ инфекция

АКС, в комбинации с гамма интерфероном

- 27 027371

Противоинфекционные средства

Наименование Производитель Показания

лекарственных средств
Клиндамицин с Примакином	РНагтааа ир]оНп	РСР (плазмоклеточная пневмония)
Флуконазол	Рб/сг	Криптококковый менингит, кандидоз
Пастилка Нистатиновая пастилка	8цшЪЪ Согр.	Предупреждение орального кандидоза
Орнидил Эфлорнитин	Мегге11 ϋο\ν	РСР
Пентамидин Изетионат (ΙΜ & IV)	ЬурЬоМед (РозетопГ16)	РСР лечение
Триметоприм		Антибактериальное средство
Триметоприм/сульфа		Антибактериальное средство
Пиритрексим	Виггои§б8 \Уе11соте	РСР лечение
Пентамидин Изетионат для Ингаляции	РНоп$ Согрогабоп	РСР профилактика
Спирамицин	Июпе-Рои1епс сйаггЬеа	Криптоспоридия
Интраконазол- К51211 Триметрексат	1ап88еп-РНагт. \У атег-ЬатЪеИ	Гистоплазмоз; криптококковый менингит РСР
Даунорубицин	ИеХ81аг, 8еции8	Саркома Калоши
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин	Огйю РЬагт. Согр.	Анемия тяжелой степени, ассоциированная с ΑΖΤ терапией
Рекомбинантный человеческий самотропный гормон	Зегопо	СПИД-связанное истощение, кахексия
Мегестрол ацетат	ВЙ81о1-Муег8 ЗцшЪЪ	Лечение анорексии, связанной со СПИД
Тестостерон	Аба, ЗтбН КПпс	СПИД-связанное истощение
Общее энтеральное питание	ΝοηνίοΗ ЕаЮп РНагтасеиПсаЕ	Диарея и малабсорбция, связанные со СПИД

- 28 027371

Кроме того, соединения по изобретению, предложенные здесь, могут применяться в комбинации с ингибиторами входа ВИЧ. Примеры таких ингибиторов входа ВИЧ обсуждаются в ΌΚυΟδ ОР ТНЕ РИТИКЕ 1999, 24(12), рр. 1355-1362; СЕЬЬ, νοί. 9, рр. 243-246, Ос1. 29, 1999; и ИКИО ΌΙδΟΟνΕΚΥ ТОΌΆΥ, νοί. 5, Νο. 5, Мау 2000, рр. 183-194 и 1иЫЬДог8 οί 1Нс сШгу οί Ηΐν ίηΐο 1юЧ се118, Меап\уе1к ΝίΟιοΡίδ Α.; Καάον, ίοΐιη Р. СиггеП Ортюп ίη Эгид ^^8сονе^у & ^еνе1οртеηί (2003), 6(4), 451-461. В частности, соединения могут быть использованы в комбинации с дополнительными ингибиторами, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, нацеленными либо на ССК₅, либо на СХСК4 корецептор. Дополнительные ингибиторы ВИЧ также предлагаются в патентах США И8 7354924 и И8 2005/0209246.

Следует иметь в виду, что объем комбинаций соединений по данному изобретению с противовирусными препаратами, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами, ингибиторами входа ВИЧ или вакцинами против СПИДа не ограничивается списком в Таблице выше, но включает, в принципе, любые комбинации с любой фармацевтической композицией, пригодной для лечения СПИДа.

Предпочтительные комбинации представляют собой одновременное или альтернативное лечение с соединением по настоящему изобретению и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательный четвертый компонент в комбинации представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как ΑΖΤ, 3ТС, ДДС или άάΐ. Предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является КΕΥΑΤΑΖ® (активный ингредиент Атазанавир). Обычно доза от 300 до 600 мг вводится один раз в сутки. Она может вводиться совместно с низкой дозой ритонавира (от 50 до 500 мг). Другой предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой КАЛЕТРА®. Еще одним пригодным ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфатную соль ^(2(К)-гидрокси-1-(§)-инданил)-2(К)-фенилметил-4-(§)-гидрокси-5-(1(4-(3-пиридилметил)-2(§)-№-(1-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид этанолята и синтезируется согласно патенту США И.8. 5413999. Индинавир обычно вводится в дозе 800 мг три раза в сутки. Другие предпочтительные ингибиторы протеазы представляют собой нелфинавир и ритонавир. Еще один предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой саквинавир, который вводится в дозе 600 или 1200 мг три раза в сутки. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренз. Эти комбинации могут иметь неожиданное влияние на ограничение распространения и степень инфицирования ВИЧ. Предпочтительные комбинации включают следующие: (1) индинавир с эфавирензом и, необязательно, с ΑΖΤ и/или 3ТС и/или άάΐ и/или ЭЭС; (2) индинавир и любой из ΑΖΤ и/или άάΐ, и/или ДДС, и/или 3ТС, в частности индинавир и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) тенофовира дизопроксила фумарата соль и эмтрицитабин.

В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные вещества могут вводиться по отдельности или в сочетании. При этом введение одного элемента может осуществляться до, одновременно или после введения другого вещества (веществ).

Сокращения:

ΝΒδ = Ν-бромсукцинимид ТВИМ§ =трет-бутилдиметилсилан РТРЕ = политетрафторэтилен

NМΟ = 4-метилморфолин-И-оксид

ТНР = тетрагидрофуран

ТЬС = тонкослойная хроматография

ИСМ = дихлорметан

ЭСЕ = дихлорэтан

ТРА = трифторуксусная кислота

ЖХ/МС = жидкостная хромато-масс-спектрометрия

Ргер = препаративная

НРЬС = высокоэффективная жидкостная хроматография

ИА§Т = (диэтиламино)серы трифторид

ТЕА = триэтиламин

И1РЕА = Ν,Ν-диизопропилэтиламин

НАТИ = [О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат]

ИМАР = диметиламинопиридин

ТМ§ = триметилсилил

ЯМР = ядерно-магнитный резонанс

ИРРА = дифенил фосфорил азид

ΜΒΝ = азобисизобутиронитрил

ТВАР = тетрабутиламмоний фторид

ИМР = диметилформамид

ТВТи = О-(бензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония тетрафторборат мин = минута(ы) ч = час(ы) насыщ. = насыщенный

- 29 027371

ΤΕΑ = триэтиламин

ЕЮАс = этилацетат

ΤΡΑ = трифторуксусная кислота

РСС = пиридиний хлорхромат

ТЬС = тонкослойная хроматография

ΤΕΝΡΙι = (трифторметилсульфонил)метансульфонамид диоксан = 1,4-диоксан

РО = защитная группа атм = атмосфера(ы) моль = моль(и) ммоль= миллимоль(и) мг = миллиграмм(ы) мкг = микрограмм(ы) мкл = микролитр(ы) мкм = микрометр(ы) мм = миллиметр(ы)

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют типовые синтезы соединений формул I и II, как описано, в общем, выше. Эти примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения раскрытия любым способом. Реагенты и исходные материалы легко доступны любому специалисту в данной области.

Химия.

Типовые способы и определение параметров выбранных примеров:

Если не указано иное, растворители и реагенты использовались непосредственно такими, какие были получены из коммерческих источников, и реакции проводились в атмосфере азота. Флэшхроматография проводилась на силикагеле марки 60 (размер частиц 0,040-0,063; блок питания ЕМ §с1епсе). Спектры 'Н ЯМР записывали с помощью спектрометра Вгикег ΌΒΧ-500Γ при частоте 500 МГц (или Вгикег АУ 400 МГц, Вгикег ЭРХ-300В или Уапап Оетт 300 при частоте 300 МГц, как указано). Химические сдвиги были приведены в ррт (миллионных долях) на шкале δ относительно δΤΜδ = 0. Следующие внутренние ссылки использовались для остаточных протонов в следующих растворителях: СЭС1₃ (<5н 7.26), С’ЭЮО (<5н 3.30), Асейс-й₄ (Уксусная кислота ά₄) (<5н 11.6, 2.07), ΌΜδΘ т1х или ΌΜδΘП6_СЭС1₃ (<5н 2.50 и 8.25) (соотношение 75%:25%), и ΌΜδΘ-Ό6 (<5н 2.50). Для описания множества образцов использовались стандартные сокращения: 5 (синглет), Ьг. 5 (уширенный синглет), ά (дублет), ΐ (триплет), с| (квартет), т (мультиплет), Ь (уширенный), арр (кажущийся). Константа связывания (Л) измеряется в герцах. Все данные жидкостной хроматографии (ЖХ) были получены на жидкостном хроматографе δΐιίιηαάζιι ЬС-10А§ с использованием детектора §РЭ-10АУ ИУ-У13 с данными масс-спектроскопии (Μδ), полученных с использованием Мюготазз РкпГогт для ЖХ в режиме электрораспыления.

Методики ЖХ/МС.

Методика 1.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0,

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% метанол, 10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 5% вода, 95% метанол, 10 мМ ацетат аммония

Колонка = ХЬгШде С18 5 мкм 4.6x50 мм

Методика 2.

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Колонка = РЬепотепех Ьипа С18, 5 мкм, 3.0x50 мм

Методика 3.

Скорость потока = 1 мл/мин

- 30 027371

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Колонка = Рйепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0x30 мм

Методика 4.

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 95% вода, 5% метанол, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% метанол, 10 мМ ацетат аммония Колонка = Рйепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0x30 мм

Методика 5.

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% ТРА Колонка = Рйепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0x30 мм Методика 6.

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% ацетонитрил, 90% вода, 0,1% ТРА Колонка = Рйепотепех Ьипа С18, 3 мкм, 2,0x30 мм Методики препаративной ВЭЖХ:

Методика препаративной ВЭЖХ 1.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 25,

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 10 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 25 мл/мин

Растворитель А = 5% МеОН - 95% Н₂О - 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 95% МеОН - 5% Н₂О - 10 мМ ацетат аммония Колонка = ХВпйде Рйепу1 19х 100 мм §5

Методика препаративной ВЭЖХ 2 Начальная концентрация растворителя В (%) = 0,

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 20 мин, удерживание при 100% В в течение 4 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 §цпйге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 3.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 мин, удерживание при 100% В в течение 4 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 §цпйге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 4.

Начальная концентрация растворителя В (%) =15,

Скорость потока =50 мл/мин

- 31 027371

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1сг5 §ипйге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 5.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 10 мин, удерживание при 100% В в течение 4 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 §ипйге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 6.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 30 мин, удерживание при 100% В в течение 4 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 §ипйге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 7.

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Колонка = \Уа1ег5 §ипйге С18, 5 мкм, 30x150 мм

Методика препаративной ВЭЖХ 8.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 30 мин, удерживание при 100% В в течение 15 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 §ипйге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 9.

Растворитель А = 5% МеОН - 95% Н₂О - 10 мМ ацетат аммония Скорость потока = 25 мл/мин

Растворитель В = 95% МеОН - 5% Н₂О - 10 мМ ацетат аммония Колонка = \Уа1ег5-§ипПге ОВЭ 19x100 мм §5 Методика препаративной ВЭЖХ 10.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 20,

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 20 мин, удерживание при 100% В в течение 5 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 §ипйге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 11.

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 §ипйге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 12.

- 32 027371

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Колонка = \Уа1ег5 8иийге С18, 5 мкм, 30x150 мм

Методика препаративной ВЭЖХ 13.

Скорость потока =50 мл/мин

Методика препаративной ВЭЖХ 14.

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 8иийге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 15.

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 ХВпбде Рйеиу1, 5 мкм, 30х 100 мм Методика препаративной ВЭЖХ 16.

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = \Уа1ег5 8иийге С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 17

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 95% вода, 5% МеОН, 10 мМ бикарбонат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% МеОН, 10 мМ бикарбонат аммония Колонка = \Уа1ег5 8иийге С18, 5 мкм, 30x150 мм

Методика препаративной ВЭЖХ 18.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 60 в течение градиента 10 мин, удерживание при 100% В в течение 5 мин

Скорость потока = 20 мл/мин

Растворитель А = вода - 20 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 95% ацетонитрил - 5% Н₂О - 20 мМ ацетат аммония Колонка = ХВпбде Рйеиу1 С18 19x200 мм 85 Методика препаративной ВЭЖХ 19.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 40 мин, удерживание при 100% В в течение 4 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА

- 33 027371

Колонка = Аа1ег8 διιηΓίΐΌ С18, 5 мкм, 30x150 мм Методика препаративной ВЭЖХ 20.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 30,

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 25 мл/мин

Растворитель А = 5% МеОН - 95% Н₂О - 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 95% МеОН - 5% Н₂О - 10 мМ ацетат аммония Колонка = ХВпйде Рйепу1 19х 100 мм δ5

Методика препаративной ВЭЖХ 21.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 90 в течение градиента 20 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 40 мл/мин

Растворитель А = 90% вода - 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода - 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 διιηΓίΐΌ С18, 5 мкм, 30x100 мм Методика препаративной ВЭЖХ 22.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 90 в течение градиента 15 мин, удерживание при 100% В

Скорость потока = 40 мл/мин

Растворитель А = 90% вода - 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода - 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 διιηΓίΐΌ С18, 5 мкм, 30x100 мм Методика препаративной ВЭЖХ 23.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 20 мин, удерживание при 100% В в течение 10 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 διιηΓίΐΌ С18, 5 мкм, 30x100 мм Методика препаративной ВЭЖХ 24.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 12 мин, удерживание при 100% В в течение 8 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА Колонка = Аа1ег8 διιηΓίΐΌ С18, 5 мкм, 30x100 мм Методика препаративной ВЭЖХ 25

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 мин, удерживание при 100% В в течение 5 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = Аа1ег8 ХВпйде Рйецу1, 5 мкм, 30x 100 мм Методика препаративной ВЭЖХ 26.

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 10 мин, удерживание при 100% В в течение 15 мин

Скорость потока =50 мл/мин

Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0,1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0,1% ТРА Колонка = Аа1ег8 ХВпйде РНему! 5 мкм, 30x 100 мм Получение ключевых промежуточных соединений:

Промежуточные соединения 1-4 могут быть получены, как показано на следующей схеме:

- 34 027371

Получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)икосагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилата.

К суспензии бетулиновой кислоты (12 г, 26.3 ммоль) и карбоната калия (7.26 г, 52.6 ммоль) в ΏΜΕ (150 мл) добавляли бензилбромид (3.28 мл, 27.6 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 3,5 ч и затем ее охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество начало выпадать в осадок при охлаждении. Смесь разбавляли водой (200 мл), и образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием с получением целевого соединения (13.92 г, 25.5 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.39-7.28 (т, 5Н), 5.16-5.06 (т, 2Н), 4.71 (ά, 1=1.83 Гц, 1Н), 4.59 (δ, 1Н), 3.17 (άάά, 1=11.44, 5.65, 5.49 Гц, 1Н), 3.01 (ίά, 1=10.99, 4.88 Гц, 1Н), 2.27 (άάά, 1=12.36, 3.20, 3.05 Гц, 1Н), 2.21-2.13(т, 1Н), 1.93 - 1.81 (т, 2Н), 1.67 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 1.71 - 0.82 (т, 20Н), 0.79 (δ, 3Н), 0.75 (δ, 3Н), 0.74 (δ, 3Н).

Получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1(проп-1 -ен-2-ил)икосагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилата.

К раствору (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (7.1 г, 12.98 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли РСС (4.20 г, 19.48 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин смесь приобрела глубокий малиновый цвет. Смесь дополнительно перемешивали в течение 5.5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и силикагеля, который промывали дихлорметаном и затем смесью 1:1 этилацетат:гексаны. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (6.92 г, 12.7 ммоль, выход 98%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.38-7.28 (т, 5Н), 5.17-5.06 (т, 2Н), 4.72 (ά, 1=1.83 Гц, 1Н), 4.59 (δ, 1Н), 3.01 (ίά, 1=10.99, 4.88 Гц, 1Н), 2.51-2.43 (т, 1Н), 2.42-2.34 (т, 1Н), 2.28 (άί, 1=12.59, 3.17 Гц, 1Н), 2.21 (ίά, 1=12.28, 3.51 Гц, 1Н), 1.94-1.82 (т, 3Н), 1.67 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 1.73-0.95 (т, 17Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.89 (δ, 3Н), 0.78 (δ, 3Н).

Получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилата.

Промежуточное соединение 1.

- 35 027371

Раствор (1Κ,3αδ,5 αΚ,5ΒΚ,7αΚ, 11 аЯ, 11ЬЯ, 13 аЯ, 13 ЬЯ)бензил 5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-9-оксо-1 (проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (29.0 г, 53.2 ммоль) в ΤΗΡ (200 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΗΜΌδ (0.5 М в толуоле) (213 мл, 106 ммоль). Желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 25 мин и добавляли раствор 1,1,1-трифторА-фенилА(трифторметил)сульфонил метансульфонамида (20.92 г, 58.6 ммоль) в ΤΗΡ (70 мл) и толуоле (30 мл) через канюлю. Раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Затем добавляли дополнительный 1.0 г 1,1,1трифторА-фенилА-(трифторметил)сульфонил метансульфонамида и смесь перемешивали при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч смесь быстро охлаждали водой (300 мл), и экстрагировали ее этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои высушивали Μ§δΟ₄. Высушивающее вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (40.0 г, 59.1 ммоль) в виде желтого твердого вещества. ΚΤ продукта = 0.57 путем ТЬС на силикагеле, 5% ΕΐΟΑο в гексанах, визуализировано с использованием пятна по Ηаηеδδ^аη.

Л ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7.29-7.41 (т, 5Η), 5.54 (йй, 1 = 6.71, 1.53 Гц, 1Η), 5.13-5.18 (т, 1Η), 5.05-5.12 (т, 1Η), 4.72 (й, 1 = 1.53 Гц, 1Η), 4.59 (δ, 1н), 3.02 (1й, 1 = 10.99, 4.58 Гц, 1н), 2.25-2.31 (т, 1Η), 2.22 (1й, 1 = 12.21, 3.36 Гц, 1Η), 2.14 (йй, 1 = 17.09, 6.71 Гц, 1Η), 1.81-1.96 (т, 2Η), 1.67 (δ, 3Η), 1.10 (δ, 3Η), 1.00 (δ, 3Η), 0.94 (δ, 3Η), 0.91-1.77 (т, 17Η), 0.88 (δ, 3Η), 0.77 (δ, 3Η).

Получение (1Я,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аЯ,11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13ЬЯ)бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а] хризен-3а-карбоксилата.

К раствору (1Я,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аЯ,11аЯ,11ЬЯ,13ЬЯ)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (6.21 г, 9.18 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 2-пропанол (25 мл) и воду (15 мл) с последующим добавлением карбоната натрия моногидрата (3.42 г, 27.5 ммоль), 4метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (2.478 г, 13.77 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.318 г, 0.275 ммоль). Колбу присоединяли к обратному конденсатору, промывали Ν₂ и нагревали до появления конденсации на протяжении ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (75 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x75 мл) и промывали рассолом (75 мл). Объединенные органические слои высушивали Μ§δΟ₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-20% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (4.16 г,

6.28 ммоль, выход 68.4%) в виде белой пены.

'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7.92 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.40-7.29 (т, 5Н), 7.19 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.28 (йй, 1=6.10, 1.83 Гц, 1Н), 5.19-5.07 (т, 2Н), 4.73 (й, 1=1.83 Гц, 1Н), 4.60 (δ, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.04 (1й, 1=10.91, 4.73 Гц, 1Н), 2.20-2.32 (т, 2Н), 2.09 (йй, 1=17.24, 6.26 Гц, 1Н), 1.95-1.82 (т, 2Н), 1.69 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 3Н), 1.75-0.87 (т, 17Н), 0.82 (δ, 3Н).

Получение (1Κ,3аδ,5аЯ,5ЬΚ,7аЯ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬЯ)-τреτ-буτилдимеτилсилил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

Промежуточное соединение 2.

К раствору (1Я,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аЯ,11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13ЬЯ)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.82 г, 5.76 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) до- 36 027371 бавляли триэтиламин (1.285 мл, 9.22 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (1.912 мл, 11.52 ммоль) и ацетат палладия (II) (0.647 г, 2.88 ммоль). Смесь промывали Ν₂ и нагревали до 60°С. Через 2 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и силикагеля для удаления твердых веществ, которые промывали 25% ЕЮЛс в гексанах. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и обрабатывали уксусной кислотой (25 мл), ТНЕ (10 мл) и водой (3 мл). После перемешивания в течение 1 ч образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением целевого соединения (3.62 г, 5.27 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7.94 (б, 6=8.28 Гц, 2Н), 7.21 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 5.30 (бб, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 4.75 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 4.62 (δ, 1Н), 3.92 (δ, 4Н), 3.08 (1б, 1=10.92, 4.27 Гц, 1Н), 2.352.22 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 1Н), 2.02-1.84 (т, 2Н), 1.71 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 6Н), 0.99 (Ьг. δ., 3Н), 0.98 (δ, 9Н), 0.94 (δ, 6Н), 1.78-0.90 (т, 16Н), 0.32-0.28 (т, 6Н).

Получение (1Н,3а8,5аВ,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-цикло-

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аЕ,11а8,11ЬН,13аЕ,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.12 г, 4.54 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли ТВАЕ (75 мас.%, в воде) (2.375 г, 6.81 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли 1 н. НС1 (25 мл) и водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над №₂8О₄, фильтровали и частично концентрировали под пониженным давлением до около 10 мл по объему. В частично концентрированную смесь добавляли 1 н. НС1 (50 мл). Образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением целевого соединения (2.58 г, 4.50 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 571.47 (М-Н)^-, 3.60 мин (методика 2).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 9.80 (Ьг. δ., 1Н), 7.92 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.18 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.32-5.26 (т, 1Н), 4.75 (δ, 1Н), 4.62 (Ьг. δ., 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.07-2.99 (т, 1Н), 2.33-2.21 (т, 2Н), 2.10 (бб, 1=17.09, 6.10 Гц, 1Н), 2.06-1.94 (т, 2Н), 1.70 (δ, 3Н), 1.01 (Ьг. δ., 3Н), 1.00 (Ьг. δ., 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 6Н), 1.79-0.89 (т, 17Н).

Получение метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К кашице (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (10 г, 17.46 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли триэтиламин (4.38 мл, 31.4 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорил азида (5.82 мл, 26.2 ммоль). Полученную в результате белую кашицу нагревали до 100°С. Через 5 ч реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем разбавляли ЕЮАс и промывали 1 н. №О11 (2x70 мл). Объединенный водный слой экстагировали ЕЮАс (2х 150 мл). Объединенный органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали до кашицы (75 мл), которую хранили в холодильнике на протяжении ночи. Кашицу фильтровали, и белое твердое вещество промывали Е1₂О. Жидкий фильтрат концентрировали до желтой кашицы, которую фильтровали и промывали ЕГО для получения большего количества белого твердого вещества. Две порции белого твердого вещества соединяли и высушивали под вакуумом с получением целевого соединения (8.6 г, 15.09 ммоль, выход 86%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8.0 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 7.2 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 5.3 (1Н, б, 1=4.6 Гц), 4.8 (1Н, δ), 4.7 (1Н, δ), 3.9 (3Н, δ), 2.6 (1Н, 1б, 1=10.8, 5.8 Гц), 2.1-2.2 (2Н, т), 1.8-2.0 (4 Н, т), 1.7-1.8

- 37 027371 (1Н, т), 1.7 (3Н, δ), 1.5-1.7 (5Н, т), 1.4-1.5 (5Н, т), 1.3-1.4 (2Н, т), 1.2-1.3 (2Н, т), 1.1 (3Н, δ), 1.1-1.1 (1Н, т), 1.0 (3Н, δ), 1.0 (3Н, δ), 1.0 (3Н, Ьг. δ.), 1.0 (3Н, Ьг. δ.).

¹³С ЯМР (хлороформ-ά) δ ррт 14.2, 15.4, 16.2, 19.2, 19.5, 20.8, 21.0, 24.7, 27.4, 29.0, 29.2, 33.3, 36.0, 37.2, 39.0, 39.0, 40.3, 41.5, 41.8, 47.8, 49.0, 49.2, 51.7, 52.6, 66.8, 71.3, 110.2, 121.3, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 148.6, 166.9.

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Промежуточное соединение 3.

К мутному раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (5.47 г, 9.60 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (19.83 мл, 240 ммоль). Полученную в результате гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, реакционную смесь концентрировали досуха с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата, НС1 (4.98 г, 8.58 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 544.5 (М+Н)+, 3.26 мин (методика 3).

¹Н ЯМР (500 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОЭ, МеОП 1оск) δ ррт 7.9 (2Н, ά, 1=8.5 Гц), 7.3 (1Н, ί, 1=7.8 Гц), 7.2 (2Н, ά, 1=8.5 Гц), 7.1 (1Н, ί, 1=7.3 Гц), 5.3 (1Н, ά, 1=4.6 Гц), 4.8 (1Н, δ), 4.7 (1Н, Ьг. δ.), 3.9 (2Н, δ), 3.6 (2Н, άί, 1=15.6, 6.6 Гц), 3.3 (1Н, άί, 1=3.1, 1.6 Гц), 2.6 (1Н, ίά, 1=11.0, 6.1 Гц), 2.1 (1Н, άά, 1=17.1, 6.4 Гц), 2.0 (1Н, ά, 1=13.4 Гц), 1.9-2.0 (1Н, т), 1.8-1.9 (2Н, т), 1.7-1.7 (3Н, т), 1.6-1.7 (3Н, т), 1.5-1.6 (3Н, т), 1.5-1.5 (2Н, т), 1.4 (1Н, Ьг. δ.), 1.3-1.4 (1Н, т), 1.2-1.3 (1Н, т), 1.1-1.2 (2Н, т), 1.1-1.1 (1Н, т), 1.0 (3Н, δ), 1.0 (3Н, δ), 0.9 (3Н, δ), 0.9 (3Н, δ).

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Промежуточное соединение 4.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (600 мг, 1.10 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксида (600 мг, 2.56 ммоль) (получен, как описано в Ж) 2002045652), безводного фосфата калия (3.00 г, 14.1 ммоль) и иодида калия (10 мг, 0.060 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) помещали в 150 мл. Закрываемый сосуд под давлением ΑсеΘ1аδδ. Белую суспензию продували азотом. Сосуд герметично закрывали и нагревали до 115-125°С в течение 48 ч. Сырую реакционную смесь фильтровали через тонкий слой силикагеля и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексанами (0-50%), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (566 мг, 73%).

’Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 7.95 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.74 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.62 (δ, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.22-2.99 (т, 9Н), 2.79-2.55 (т, 4Н), 2.52-2.42 (т, 1Н), 2.18-2.09 (т, 1Н), 1.99-1.02 (т, 20Н), 1.72 (δ, 3Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.01 (δ., 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.95 (δ., 3Н). ЖХ/МС: т/е 705.51 (М+Н)+, 3.01 мин (методика 4).

Промежуточное соединение 5 получали, как показано на следующей схеме:

- 38 027371

Стадия 1: Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а] хризен-3 а-карбоксилата.

К суспензии (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1 -ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (17.2 г, 25.4 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 2пропанол (100 мл), воду (40 мл), карбонат натрия моногидрат (9.45 г, 76 ммоль), 4-третбутоксикарбонилфенилбороновую кислоту (8.46 г, 38.1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.881 г, 0.762 ммоль). Колбу со смесью присоединяли к обратному холодильнику, промывали азотом и нагревали до появления конденсации (90°С температура масляной бани). Во время нагревания твердые вещества в смеси растворялись, и смесь приобрела малиновый цвет. Через 3.5 ч нагрева смесь охлаждали до комнатной температуры. После охлаждения образовывались кристаллы, которые, собирали фильтрованием и промывали водой. Кристаллы растворяли в БСМ и ЕЮН и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ОСМ и пропускали через слой целита и силикагеля. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением целевого вещества, (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (13.8 г, 19.57 ммоль, выход 77%), в виде светло-серой пены.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 7.87 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.40-7.29 (т, 5Н), 7.16 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.26 (άά, 1=6.3, 1.7 Гц, 1Н), 5.16 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 5.09 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 4.73 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 4.60 (δ, 1Н), 3.03 (ΐά, 1=10.9, 4.7 Гц, 1Н), 2.32-2.20 (т, 2Н), 2.08 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 1.95-1.82 (т, 2Н), 1.68 (δ, 3Н), 1.58 (δ, 9Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.90 (δ, 3Н), 0.90 (δ, 3Н), 1.76 - 0.88 (т, 17Н), 0.82 (δ, 3Н).

Стадия 2:

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

Промежуточное соединение 5.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (13.8 г, 19.57 ммоль) в ОСЕ (200 мл) добавляли триэтиламин (4.37 мл, 31.3 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (6.49 мл, 39.1 ммоль) и ацетат палладия (II) (1.099 г, 4.89 ммоль). Смесь промывали азотом и нагревали до 60°С. Через 3.5 ч нагрева смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой силикагеля и целита, который промывали дихлорметаном с последующим промыванием 25% этилацетата в гексанах. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Смесь разбавляли 200 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (13.75 г, 18.86 ммоль, выход 96%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.87 (ά, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.16 (ά, 1=7.9 Гц, 2Н), 5.26 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.73 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.60 (δ, 1Н), 3.06 (ΐά, 1=10.9, 4.7 Гц, 1Н), 2.31-2.22 (т, 2Н), 2.09 (άά, 1=17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.98-1.82 (т, 2Н), 1.69 (δ, 3Н), 1.58 (δ, 9Н), 0.99 (δ, 6Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.96 (δ, 9Н), 0.91 (δ, 6Н), 1.76-0.88 (т, 17Н), 0.28 (δ, 6Н).

Промежуточное соединение 6 получали, как показано на следующей схеме:

- 39 027371

Стадия 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

Суспензию (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,1 ЗЬ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (4.0 г, 5.91 ммоль), 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (1.287 г, 6.50 ммоль), карбоната натрия моногидрата (2.198 г, 17.73 ммоль) и Рб(РРН₃)₄ (0.205 г, 0.177 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) и воде (6 мл) промывали Ν₂, и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 2 ч нагрева смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x40 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄.

Высушивающее вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ОСМ и фильтровали через слой целита и силикагеля, промывая раствором 25% ЕЮАс в гексанах. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (3.59 г, 5.27 ммоль, выход 89%) в виде темно-серой пены. Сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7.80 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 7.29-7.42 (5Н, т), 6.96 (1Н, б, 1=7.9 Гц), 6.91 (1Н, б, 1=11.9 Гц), 5.28-5.33 (1Н, т), 5.16 (1Н, б, 1=12.5 Гц), 5.09 (1Н, б, 1=12.2 Гц), 4.73 (1Н, δ), 4.59 (1Н, Ьг. δ.), 3.92 (3Н, δ), 3.03 (1Н, ΐ6, 1=10.8, 4.7 Гц), 2.20-2.33 (2Н, т), 2.09 (1Н, бб, 1=17.1, 6.4 Гц), 1.81-1.97 (2Н, т), 1.68 (3Н, δ), 0.96 (3Н, δ), 0.92 (3Н, δ), 0.92 (3Н, δ), 0.91 (3Н, δ), 0.81 (3Н, δ), 0.79-1.75 (17Н, т).

Стадия 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.59 г, 5.27 ммоль) в ОСЕ (25 мл) добавляли ТЕА (1.176 мл, 8.44 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (1.749 мл, 10.54 ммоль) и ацетат палладия (II) (0.118 г, 0.527 ммоль). Смесь промывали Ν₂ и нагревали до 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита и силикагеля (промывали 25% ЕЮАс в гексанах). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли 25 мл диоксана и добавляли ТВАР (75% в воде) (2.76 г, 7.91 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляли 50 мл 1 н. НС1. Образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением целевого соединения (2.95 г, 4.99 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7.83 (1Н, ΐ, 1=7.9 Гц), 6.90-7.00 (2Н, т), 5.34 (1Н, бб, 1=6.1, 1.6 Гц), 4.77 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 4.64 (1Н, δ), 3.94 (3Н, δ), 3.04 (1Н, 1б, 1=10.7, 4.8 Гц), 2.24-2.34 (2Н, т), 2.13 (1Н, бб, 1=17.3, 6.3 Гц), 1.96-2.06 (2Н, т), 1.72 (3Н, δ), 1.03 (3Н, δ), 1.02 (3Н, δ), 0.98 (3Н, δ), 0.93-0.96 (6Н,

- 40 027371

т), 0.91-1.80 (17Н, т).

Стадия 3. Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (2.95 г, 4.99 ммоль) в толуоле (50 мл) и ТЕА (1.39 мл, 9.99 ммоль) добавляли дифенил фосфоразидат (1.614 мл, 7.49 ммоль) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% ЕЮАс в гексанах, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества. Вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.81 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 6.96 (1Н, άά, 1=7.9, 1.5 Гц), 6.92 (1Н, άά, 1=11.9, 1.5 Гц), 5.31 (1Н, άά, 1=6.3, 1.7 Гц), 4.75 (1Н, δ), 4.64 (1Н, δ), 3.92 (3Н, δ), 2.55 (1Н, ΐά, 1=10.8, 5.8 Гц), 2.05-2.16 (2Н, т), 1.76-1.92 (4Н, т), 1.68 (3Н, δ), 1.09-1.11 (3Н, т), 0.97 (3Н, δ), 0.96 (3Н, δ), 0.94 (3Н, δ), 0.92 (3Н, δ), 0.88-1.75 (16Н, т).

Стадия 4. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоат дигидрохлорида.

Промежуточное соединение 6.

К раствору сырого метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (2.93 г, 4.99 ммоль) в ТНР (35 мл) добавляли 12 н. НС1 (10 мл, 121 ммоль). После перемешивания смеси в течение 24 ч, смесь разбавляли водой (100 мл) до осаждения твердых веществ. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (2.75 г, 4.33 ммоль, выход 87%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 562 (М+Н)+, 1.96 мин (методика 5).

Общая схема получения С-30 аминов (примеры 1-6).

Примеры 1-6 получали либо из промежуточного соединения 2, либо 5, следуя нижеприведенной схеме:

Пример 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1 -(3-(2-морфолиноэтиламино)проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

Стадия 1:

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1-ен-2ил)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь- 41 027371 октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилата

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.315 г, 0.458 ммоль) в СС1₄ (5 мл) добавляли ΝΒ8 (0.102 г, 0.573 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем фильтровали через слой целита (промывали ЭСМ), и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток загружали на 12 г колонку с силикагелем и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)трет-бутилдиметилсилил 1 -(3-бромпроп- 1 -ен-2-ил)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8, 1 1 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.205 г, 0.268 ммоль, выход 58.4%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 765, 767.5 (М+Н)+, 4.78 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ 7.91 (б, 6=8.2 Гц, 2Н), 7.18 (б, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.30-5.25 (т, 1Н), 5.13 (δ, 1Н), 5.04 (δ, 1Н), 4.01-3.96 (т, 2Н), 3.89 (δ, 3Н), 3.09 (Μ, 1=11.2, 4.1 Гц, 1Н), 2.31-2.24 (т, 2Н), 2.17-2.05 (т, 2Н), 1.86 (бб, 1=12.4, 7.8 Гц, 1Н), 0.96 (δ, 9Н), 1.80-0.76 (т, 32Н), 0.31-0.27 (т, 6Н).

Стадия 2:

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтиламино)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

В колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3бромпроп-1-ен-2-ил)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилат (26 мг, 0.034 ммоль), добавляли 2-морфолиноэтиламин (0.056 мл, 0.430 ммоль). Образовавшуюся кашицу растворяли в ОСЕ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Через 18.5 ч перемешивания смеси при комнатной температуре ее концентрировали в потоке азота и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтиламино)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (17.6 мг, 0.025 ммоль, выход 74.0%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 701.6 (М+Н)+, 2.37 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7.91 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.17 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.27 (б, 1=4.58 Гц, 1Н), 5.06 (δ, 1Н), 4.97 (δ, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.73 (ΐ, 1=4.27 Гц, 3Н), 3.40-3.50 (т, 2Н), 2.86-3.00 (т, 3Н), 2.59-2.72 (т, 2Н), 2.53 (Ьг. δ., 4Н), 2.24-2.37 (т, 2Н), 2.05-2.16 (т, 2Н), 1.88-1.96 (т, 1Н), 1.611.75 (т, 2Н), 1.03-1.57 (т, 16Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 6Н).

Стадия 3: Удаление защитной группы

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтиламино)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (17.6 мг, 0.025 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 1 н. №.ОН (0.126 мл, 0.126 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 19.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли 5 мл 1 н. НС1 и смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1) с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтиламино)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (6.4 мг, 9.32 мкмоль, выход 37.1%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 687.5 (М+Н)+, 1.99 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота бд) δ ррт 8.03 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.30 (б, 1=8.55 Гц, 2Н), 5.38 (б, 1=4.88 Гц, 1Н), 5.23 (δ, 1Н), 5.07 (δ, 1Н), 3.96 (Ьг. δ., 4Н), 3.69-3.90 (т, 6Н), 3.45 (Ьг. δ., 4Н), 2.96-3.07 (т, 1Н), 2.30-2.40 (т, 2Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.08-2.24 (т, 20Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.06 (δ, 3Н), 1-01 (δ, 3Н), 1-00 (δ, 3Н).

Пример 2.

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-карбоксифенил)-1-(3-(2-гидроксиэтиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

- 42 027371

Стадия 1:

Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13Ъ8)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1-ен-2ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (2.0 г, 2.74 ммоль) в СС1₄ (10 мл) добавляли ΝΒ§ (0.57 г, 3.20 ммоль) порциями на протяжении 1 ч. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь фильтровали через слой целита (промывали БСМ) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток загружали на 90 г колонку с силикагелем и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% этилацетата в гексанах.

Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (1.29 г, 1.60 ммоль, выход 58.4%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 807, 809.4 (М+Н)+, 6.31 мин (методика 1).

Стадия 2: Получение (1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13Ъ§)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1 -(3-(2-гидроксиэтиламино)проп-1 -ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

К раствору (1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13Ъ§)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1-ен-2ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.125 г, 0.155 ммоль) в ОСЕ (2 мл) добавляли этаноламин (0.093 мл, 1.547 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20.5 ч, затем концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (56 мг, 0.083 ммоль, выход 53.7%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 674.4 (М+Н)+, 2.45 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 7.87 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.15 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.26 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 5.15 (5, 1Н), 5.08 (δ, 1Н), 3.93-3.80 (т, 2Н), 3.50 (Ъг. 5., 2Н), 3.07-2.90 (т, 3Н), 1.58 (₈, 9Н), 0.99 (₈, 6Н), 0.97 (5, 3Н), 0.90 (5, 6Н), 2.43-0.84 (т, 22Н).

Стадия 3: Удаление защитной группы

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(2гидроксиэтиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (0.025 г, 0.037 ммоль) в ЭСМ (0.5 мл) добавляли ΤΡΑ (0.1 мл, 1.298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.25 ч, затем концентрировали в потоке азота. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-карбоксифенил)-1-(3-(2гидроксиэтиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (8.0 мг, 0.013 ммоль, выход 34.9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 618.3 (М+Н)+, 2.00 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота-бд) δ ррт 8.03 (ά, 1=8.03 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1=8.03 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1=5.27 Гц, 1Н), 5.25 (з, 1Н), 5.18 (з, 1Н), 4.02 (ΐ, 1=4.77 Гц, 2Н), 3.75-3.92 (т, 2Н), 3.37-3.44 (т, 2Н), 2.98-3.07 (т, 1Н), 2.29-2.42 (т, 2Н), 1.11-2.24 (т, 20Н), 1.10 (з, 3Н), 1.06 (з, 6Н), 1.00 (з, 3Н), 0.99 (з, 3Н).

Пример 3. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4карбоксифенил)-1-(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

Стадия 2: Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1-ен-2-ил)9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.125 г, 0.155 ммоль) в ОСЕ (1 мл) добавляли диметиламин (2М в ΤΗΡ) (0.773 мл, 1.547 ммоль). Через 21 ч перемешивания смеси при комнатной температуре ее концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (74 мг, 0.112 ммоль, выход 72.7%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 658.6 (М+Н)+, 2.75 мин (методика 1).

Стадия 3: К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (25 мг, 0.038 ммоль) в ЭСМ (0.5 мл) добавляли ΤΡΑ (0.1 мл, 1.298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.5 ч, затем концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в метаноле и диоксане и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)9-(4-карбоксифенил)-1-(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (5.8 мг, 9.64 мкмоль, выход 25.4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 602.4 (М+Н)+, 2.05 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота-64) δ ррт 7.99 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.25 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 5.38 (з, 1Н), 5.33 (б, 1=4.77 Гц, 1Н), 5.26 (з, 1Н), 3.89 (б, 1=14.05 Гц, 1Н), 3.73 (б, 1=14.31 Гц, 1Н), 2.93-3.03 (т, 1н), 2.93 (з, 6Н), 0.99-2.40 (т, 22Н),1.05 (з, 3Н), 1.03 (з, 6Н), 0.97 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н).

- 44 027371

Пример 4. Получение (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11Ы,13аΚ,13Ьδ)-9-(4карбоксифенил)-1-(3-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

Стадия 2: Получение (1Κ,3аδ,5аΚ,5Ы,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

К раствору (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11Ы,13аΚ,13Ьδ)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.125 г, 0.155 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) добавляли Ν,Ν,Ν'-Триметилэтилендиамин (0.201 мл, 1.547 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1Κ,3аδ,5аΚ,5Ы,7аΚ,11аδ,11Ы,13аΚ,13Ьδ)-9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоновой кислоты (64 мг, 0.090 ммоль, выход 57.9%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 713.5 (М-Н)^-,

2.76 мин (методика 1).

Стадия 3: К раствору (1Κ,3аδ,5аΚ,5Ы,7аΚ,11аδ,11Ы,13аΚ,13Ьδ)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (0.025 г, 0.035 ммоль) в ОСМ (0.5 мл) добавляли ТРА (0.1 мл, 1.298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.5 ч, затем концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в метаноле и диоксане и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11Ы,13аΚ,13Ьδ)-9-(4-карбоксифенил)-1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (17.8 мг, 0.027 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 657.4 (М-Н)^-, 2.16 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота^) δ ррт 7.99 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.25 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 5.42 (з, 1Н), 5.31-5.35 (т, 1Н), 5.31 (з, 1Н), 3.83-4.00 (т, 2Н), 3.77 (з, 4Н), 2.88-3.00 (т, 10Н), 2.25-2.39 (т, 2Н), 0.99-2.24 (т, 20Н), 1.05 (з, 3Н), 1.03 (з, 6Н), 0.97 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н).

Пример 5.

Получение (1Κ,3аδ,5аΚ,5Ы,7аΚ,11аδ,11Ы,13аΚ,13Ьδ)-9-(4-карбоксифенил)-1-(3-(2-(димеτиламино)этиламино)проп-1 -ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3 а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоновой кислоты

Стадия 2: Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(2-(диметиламино)этиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.125 г, 0.155 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) добавляли Ν,Ν-диметилэтилендиамин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч, затем концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(2(диметиламино)этиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (78 мг, 0.111 ммоль, выход 71.9%) в виде белой пены.

ЖХ/МС: т/е 699.5 (М-Н)^-, 2.53 мин (методика 1).

Стадия 3: К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1 -(3 -(2-(диметиламино)этиламино)проп-1 -ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (25 мг, 0.036 ммоль) в ОСМ (0.5 мл) добавляли ТРА (0.1 мл, 1.298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15.5 ч, затем концентрировали в потоке азота, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением. Продукт (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4карбоксифенил)-1-(3-(2-(диметиламино)этиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (4.7 мг, 7.29 мкмоль, выход 20%), выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 643.4 (М-Н)^-, 2.08 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ ррт 8.03 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.38 (ά, 1=4.88 Гц, 1Н), 5.23 (δ, 1Н), 5.10 (δ, 1Н), 3.70-3.90 (т, 6Н), 2.99 (δ, 6Н), 2.97-3.08 (т, 1Н), 2.30-2.40 (т, 2Н), 1.08-2.24 (т, 20Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 6Н), 1.01 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н).

Пример 6.

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(3-(2-карбоксиэтиламино)проп-1-ен-2-ил)9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

Стадия 2: Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(3-этокси-3-оксопропиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

- 46 027371

К раствору (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.125 г, 0.155 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) и триэтиламине (0.216 мл, 1.547 ммоль) добавляли бета-аланин, гидрохлорид этилового эфира (0.238 г, 1.547 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, затем нагревали до 40°С и перемешивали в течение дополнительных 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(3-этокси-3-оксопропиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (73 мг, 0.100 ммоль, выход 64.6%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 728.5 (М-Н)^-, 2.57 мин (методика 1).

Стадия 3:

К раствору (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(3этокси-3-оксопропиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (0.035 г, 0.048 ммоль) в ЭСМ (0.5 мл) добавляли ΤΕΑ (0.1 мл, 1.298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21.5 ч, затем растворитель удаляли в потоке азота. Сырое вещество растворяли в 0.5 мл диоксана и добавляли к смеси 0.4 мл 1 н. №О11. Смесь нагревали до 75°С в течение 18.25 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли 1 мл метанола и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1(3-(2-карбоксиэтиламино)проп-1-ен-2-ил)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (11 мг, 0.017 ммоль, выход 35.5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 644.4 (М-Н)^-, 1.91 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-б₄) δ ррт 8.03 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1=5.19 Гц, 1Н), 5.25 (δ, 1Н), 5.19 (δ, 1Н), 3.86-3.91 (т, 1Н), 3.78-3.83 (т, 1Н), 3.50 (ί, 1=6.71 Гц, 2Н), 2.98-3.07 (т, 1Н), 2.94 (ί, 1=6.71 Гц, 2Н), 2.30-2.40 (т, 2Н), 2.12-2.23 (т, 2Н), 1.10-2.10 (т, 18Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 6Н), 1.01 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н).

Пример 7.

Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-(2-(димеτиламино)эτилкарбамоил)-1(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1:

Получение трет-бутил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-1-(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат

В виалу, содержащую (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил- 47 027371

2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (50 мг, 0.076 ммоль), добавляли оксалилхлорид (2М в ГСМ) (2 мл, 4.00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в Г)СМ и концентрировали под пониженным давлением два дополнительных раза. Сырое вещество разбавляли БСЕ (2 мл) и добавляли ΌΙΕΆ (0.066 мл, 0.380 ммоль), Ν,Νдиметилэтилендиамин (0.022 мл, 0.204 ммоль) и ΌΜΛΡ (1 мг, 8.19 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18.5 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество использовали на следующей стадии без очистки.

ЖХ/МС: т/е 726.6 (М-Н)^-, 2.87 мин (методика 1).

Стадия 2:

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-1-(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (55.3 мг, 0.076 ммоль) в ГСМ (1 мл) добавляли ТРА (0.1 мл, 1.298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрировали в потоке азота и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением. Целевой продукт, 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аГ,13Ъ8)-3а-(2(диметиламино)этилкарбамоил)-1-(3-(диметиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,П,Па,ПЪ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопенга[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту (24.8 мг, 0.037 ммоль, выход 48.6%), выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 672.4 (М+Н)+, 2.10 мин (методика 1).

¹Η ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-й₄) δ ррт 8.03 (ά, 1=8.24 Гц, 2Η), 7.29 (ά, 1=8.24 Гц, 2Η), 5.40 (δ, 1Η), 5.37 (ά, 1=5.19 Гц, 1Η), 5.29 (δ, 1Η), 3.91 (ά, 1=14.34 Гц, 1Η), 3.68-3.80 (т, 3Η), 3.33-3.42 (т, 2Η), 3.093.17 (т, 1Η), 2.99 (δ, 6Η), 2.96 (δ, 6Η), 2.50-2.57 (т, 1Η), 1.08-2.23 (т, 21Η), 1.08 (δ, 3Η), 1.07 (δ, 3Η), 1.04 (δ, 3Η), 1.01 (δ, 3Η), 0.99 (δ, 3Η).

Пример 8.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1: Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-ктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.125 г, 0.155 ммоль) в ОСЕ (2 мл) добавляли Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамин (0.201 мл, 1.547 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем концентрировали под пониженным давлением и очищали с

- 48 027371 помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-1 -(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1 -ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоновой кислоты (64 мг, 0.090 ммоль, выход 57.9%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 713.5 (М-Н)^-,

2.76 мин (методика 1).

Стадия 2: Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(3-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1 -ен-2-ил)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата

В виалу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1 -(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1 -ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (0.037 г, 0.052 ммоль), добавляли оксалилхлорид (2М В БСМ) (2 мл, 4.00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в БСМ и концентрировали два дополнительных раза. Сырой остаток разбавляли БСЕ (2 мл) и Б1ЕА (0.045 мл, 0.259 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметиламиноэтиламин (0.011 мл, 0.103 ммоль) и □МАР (1 мг, 8.19 мкмоль) и смесь перемешивали в течение 18.5 ч, затем концентрировали под пониженным давлением с получением сырого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 786.65 (М+Н)+, 2.77 мин (методика 1).

Стадия 3:

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (40.8 мг, 0.052 ммоль) в БСМ (1 мл) добавляли ТРА (0.1 мл, 1.298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрировали в потоке азота, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)проп-1-ен-2-ил)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (27 мг, 0.037 ммоль, выход 71.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 729.64 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-04) δ ррт 8.03 (ά, 1=7.93 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.43 (δ, 1Н), 5.37 (ά, 1=4.88 Гц, 1Н), 5.31 (δ, 1Н), 4.00 (ά, 1=14.34 Гц, 1Н), 3.88 (ά, 1=14.34 Гц, 1Н), 3.82 (Ъг. δ., 4Н), 3.73 (ί, 1=5.65 Гц, 2Н), 3.33-3.42 (т, 2Н), 3.08-3.18 (т, 1Н), 3.01 (δ, 3Н), 2.98 (δ, 6Н), 2.95 (δ, 6Н), 2.51-2.58 (т, 1Н), 2.13-2.23 (т, 2Н), 1.09-2.13 (т, 19Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н).

Пример 9. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(2-карбоксиэтилкарбамоил)1 -(3-(2-(диметиламино)этиламино)проп-1 -ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1: Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(3-(трет-бутоксикарбонил(2(диметиламино)этил)амино)проп- 1 -ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8, 1 1 а-пентаме- 49 027371 тил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоновой кислоты

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(2(диметиламино)этиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (45 мг, 0.064 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1 н.) (0.25 мл, 0.250 ммоль) и Βοс₂Ο (0.030 мл, 0.128 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17.5 ч, затем разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и обрабатывали 1 н. гидроксидом натрия (0.2 мл, 0.2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 97 ч, затем разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(3-(трет-бутоксикарбонил(2-(диметиламино)этил)амино)проп-1-ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 799.6 (М-Н)^-, 2.76 мин (методика 1).

Стадия 2: Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(3-(третбутоксикарбонил(2-(диметиламино)этил)амино)проп-1 -ен-2-ил)-3 а-(3 -этокси-3 -оксопропилкарбамоил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

В колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(3-(трет-бутоксикарбонил(2(диметиламино)этил)амино)проп-1-ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (26 мг, 0.024 ммоль), добавляли оксалилхлорид (2М В ЭСМ) (1 мл, 2.000 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ЭСМ и концентрировали два дополнительных раза. Сырое вещество растворяли в ЭСЕ (1 мл) и добавляли Э1ЕА (0.021 мл, 0.122 ммоль), бета-аланин, гидрохлорид этилового эфира (7.48 мг, 0.049 ммоль), и ОМАР (0.5 мг, 4.09 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч, затем реакцию быстро охлаждали водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 898.7 (М-Н)^-, 2.75 мин (методика 1).

Стадия 3: Получение 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(3-(трет-бутоксикарбонил(2(диметиламино)этил)амино)проп-1-ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксамидо)пропановой кислоты

- 50 027371

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(3-(трет-бутоксикарбонил(2(диметиламино)этил)амино)проп-1-ен-2-ил)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.022 г, 0.024 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ОН (1 н.) (0.120 мл, 0.120 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 87 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 870.6 (М-Н)^-, 2.46 мин (методика 1).

Стадия 4: Снятие защиты ВОС

К раствору 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(3-(трет-бутоксикарбонил(2-(диметиламино)этил)амино)проп-1-ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксамидо)пропановой кислоты (20.93 мг, 0.024 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли ТРА (0.25 мл, 3.24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.5 ч, затем концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в диоксане и метаноле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток, который содержал примеси, повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 9). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13Ь8)-3а-(2-карбоксиэтилкарбамоил)-1 -(3-(2-(диметиламино)этиламино)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (6.2 мг, 8.66 мкмоль, выход 13.5% за 4 стадии) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 714.5 (М-Н)^-, 1.93 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота б₄) δ ррт 8.03 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.30 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.37 (б, 1=4.88 Гц, 1Н), 5.21 (δ, 1Н), 5.05 (δ, 1Н), 3.69-3.90 (т, 6Н), 3.45-3.67 (т, 2Н), 3.19 (ΐ, 1=12.51 Гц, 1Н), 2.99 (8, 6Н), 2.68 (ΐ, 1=6.41 Гц, 2Н), 2.51-2.63 (т, 1Н), 1.08-2.25 (т, 21Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.06 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н).

Пример 10. Получение 4-((1Κ,3а8,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11а8,11ЬΚ,13аΚ,13Ь8)-1-(3-(3-карбокси-Nметилпропанамидо)проп-1-ен-2-ил)-3а-(2-карбоксиэтилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1:

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК_?11а8,11ЬК_?13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(метиламино)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11аД1Ь,12,13,13аД3Ь-окгадекагидро1 Н-циклопента[а] хризен-3 а-карбоновой кислоты

- 51 027371

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-трет-бутилдиметилсилил 1-(3-бромпроп-1ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.125 г, 0.155 ммоль) в ЭСЕ (1 мл) добавляли метиламин (2М В ТНЕ) (0.773 мл, 1.547 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляли дополнительные 0.8 мл метиламина (2М В ТНЕ), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 40°С и перемешивали в течение дополнительных 8 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, и продукт кристаллизовался из раствора метанола, 1,4-диоксана и воды с получением сырого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (85 мг, 0.132 ммоль, выход 85%). ЖХ/МС: т/е 644.4 (М+Н)+, 2.44 мин (методика 1).

Стадия 2: Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(4-метокси-^метил-4-оксобутанамидо)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(метиламино)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (0.04 г, 0.062 ммоль) в ОСЕ (2 мл) добавляли ОША (0.054 мл, 0.311 ммоль), метил 4-хлор-4-оксобутират (0.038 мл, 0.311 ммоль) и ΌΜΑΡ (1 мг, 8.19 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли 2 мл воды и 6 мл 1 н. НС1, и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-100% этилацетата в гексанах с 0.1% уксусной кислотой, добавляя к смеси. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого вещества в виде белого твердого вещества (0.047 г, 0.062 ммоль, выход 50%). ЖХ/МС: т/е 758.4 (М+Н)+, 2.57 мин (методика 1).

Стадия 3: Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(3-этокси-3оксопропилкарбамоил)-1-(3-(4-метокси-^метил-4-оксобутанамидо)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат

В виалу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(3-(4-метокси-^метил-4-оксобутанамидо)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (0.047 г, 0.062 ммоль), добавляли оксалилхлорид (2М В дихлорметане) (1 мл, 2.0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали под пониженным дав- 52 027371 лением. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали два дополнительных раза, затем высушивали под вакуумом в течение 1 ч. Остаток растворяли в ЭСЕ (1 мл) и добавляли основание Хунига (0.032 мл, 0.186 ммоль) с последующим добавлением бета-аланина, гидрохлорида этилового эфира (0.014 г, 0.093 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем концентрировали в потоке азота и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-50% этилацетат в гексанах и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением. Целевой продукт выделяли в виде белого твердого вещества (15 мг, 0.017 ммоль, выход 28%). ЖХ/МС: т/е 857.5 (М+Н)+, 2.57 мин (методика 1).

Стадия 4: Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,пЬк,13аК,13Ь8)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)-1-(3-(4-метокси-Ы-метил-4-оксобутанамидо)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)-1-(3-(4-метокси-Ы-метил-4-оксобутанамидо)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.015 г, 0.017 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ТРА (0.05 мл, 0.649 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч, затем концентрировали под пониженным давлением и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/е 801.4 (М+Н)+, 2.11 мин (методика 1).

Стадия 5: К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)-1-(3-(4-метокси-Ы-метил-4-оксобутанамидо)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (0.017 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли гидроксид натрия (1 н.) (0.1 мл, 0.100 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 72 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в уксусной кислоте и концентрировали под пониженным давлением с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(3-(3-карбокси-Ы-метилпропанамидо)проп-1-ен-2-ил)-3а(2-карбоксиэтилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (3.0 мг, 0.0037 ммоль, выход 22%) в виде прозрачной бесцветной пленки. ЖХ/МС: т/е 759.4 (М+Н)+, 1.74 мин (методика 1).

Пример 11.

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

Стадия 1: Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-бензил 1-(3-бромпроп-1-ен-2-ил)9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

- 53 027371

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.25 г, 4.90 ммоль) в тетрахлориде углерода (25 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (1.00 г, 5.62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли дополнительные 0.25 г Ν-бромсукцинимида. После перемешивания смеси в течение 18 ч при комнатной температуре ее фильтровали через слой целита (промывали ИСМ), и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 160 г колонку с силикагелем и градиент 0-10% этилацетат в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 1.44 г целевого продукта в виде белого твердого вещества. Несколько менее чистых фракций соединяли, концентрировали и повторно очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% этилацетат в гексанах, 90 г колонка с силикагелем). Изоляты соединяли с получением продукта (2.1 г, 2.83 ммоль, выход 57.7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 741, 743.2 (М+Н)+, 4.13 мин (методика 1).

’Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ ррт 7.93 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.44-7.31 (т, 5Н), 7.20 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.29 (άά, 1=6.1, 1.5 Гц, 1Н), 5.23-5.08 (т, 3Н), 5.05 (δ, 1Н), 4.03-3.97 (т, 2Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.10 (ά, 1=4.3 Гц, 1Н), 2.34 (άί, 1=12.6, 3.0 Гц, 1Н), 2.27-2.19 (т, 1Н), 2.15-2.05 (т, 2Н), 1.92 (άά, 1=12.7, 7.8 Гц, 1Н), 1.79 (ί, 1=11.3 Гц, 1Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н), 1.75-0.90 (т, 16Н), 0.82 (δ, 3Н).

Стадия 2:

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(бензилоксикарбонил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1 -(3 -(2-морфолиноэтокси)проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3 а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К суспензии №11 (60% минеральная масляная дисперсия) (0.135 г, 3.37 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4-(2-гидроксиэтил)морфолин (0.204 мл, 1.685 ммоль) и (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)бензил 1-(3-бромпроп-1-ен-2-ил)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилат (0.25 г, 0.337 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре, затем нагревали до 50°С в течение 20 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и быстро охлаждали водой (10 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии, используя градиент 0-10% МеОН в дихлорметане и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (0.133 г, 0.171 ммоль, выход 50.7%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 778.4 (М+Н)+, 2.44 минут (методика 1).

Стадия 3:

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(бензилоксикарбонил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1 -(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (0.078 г, 0.00 мкмоль) в ИСЕ (2 мл) добавляли триэтиламин (0.022 мл, 0.160 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (0.033 мл, 0.200 ммоль) и ацетат палладия (II) (0.011 г, 0.050 ммоль). Смесь промывали азотом и нагревали до 60°С в течение 5,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Смесь фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ (промывали дихлорметаном), и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ТНР (2 мл) и обрабатывали тетрабутиламмония фторидом гидратом (0.042 г, 0.150 ммоль). Через 1.25 ч смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, фильтровали и

- 54 027371 концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем кристаллизации из горячего диоксана и воды. Образовавшиеся твердые вещества при охлаждении собирали фильтрованием и промывали водой. Твердые вещества, которые были собраны, повторно кристаллизовали из горячего этанола, медленно добавляли диоксан и воду. Образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением продукта (10 мг, 0.0145 ммоль, выход 14.5%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 688.4 (М+Н)+, 2.18 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота йд) δ ррт 8.03 (й, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.30 (й, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.37 (й, 1=4.3 Гц, 1Н), 5.03 (Ьг. δ., 1Н), 5.02 (Ьг. δ., 1Н), 4.11-3.99 (т, 6Н), 3.95-3.90 (т, 2Н), 3.49-3.45 (т, 2Н), 3.002.92 (т, 1Н), 2.39-2.30 (т, 2Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 6Н), 2.23-1.05 (т, 24Н), 1.01 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н).

Пример 12. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-(2-карбоксиэτилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1: Получение (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

Мутный раствор 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,1 ^δ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-(бензилоксикарбонил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (0.38 г, 0.488 ммоль) в толуоле (3 мл) и метаноле (0.75 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ΤΜδ-диазометан (2Μ В гексанах) (0.317 мл, 0.635 ммоль). Раствор энергично барботировали в течение 5 мин, затем барботирование прекращали. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали. Через 4 ч перемешивания добавляли дополнительные 0.1 мл 2 н. раствора ΤΜδ-диазометана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 20 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с последующим добавлением насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-5% ΜеΟΗ в дихлорметане и 25 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (0.295 г, 0.350 ммоль, выход 71.7%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 792.4 (М+Н)+, 3.51 минуты (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7.92 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.29-7.39 (т, 5Н), 7.18 (й, 1=7.93 Гц, 2Н), 5.27 (й, 1=5.19 Гц, 1Н), 5.06-5.18 (т, 2Н), 4.93 (δ, 1Н), 4.91 (δ, 1Н), 3.94 (δ, 2Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.72 (1, 1=4.58 Гц, 4Н), 3.57 (1, 1=5.80 Гц, 2Н), 2.87-2.95 (т, 1Н), 2.60 (1, 1=5.80 Гц, 2Н),2.52 (Ьг. δ., 4Н),2.27-2.33 (т, 1Н), 2.20 (1й, 1=12.28, 3.20 Гц, 1Н),2.08 (йй, 1=17.09, 6.10 Гц, 1Н), 1.85-2.00 (т, 2Н),73 (1, 1=11.29 Гц,

- 55 027371

1Н),1.64 (ά, 1=16.79 Гц, 1Н), 0.98-1.53 (т, 15Н),0.97 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н),0.91 (δ, 3Н),0.90 (δ, 3Н), 0.80 (δ, 3Н).

Стадия 2: Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.288 г, 0.364 ммоль) в ОСЕ (3.5 мл) добавляли ТЕА (0.081 мл, 0.582 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (0.121 мл, 0.727 ммоль) и ацетат палладия (0.020 г, 0.091 ммоль). Смесь промывали Ν₂ и нагревали до 60°С. Через 2.5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли 5 мл ТНР, и к мутному раствору добавляли тетрабутиламмония фторид гидрат (0.152 г, 0.545 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-5% метанол в дихлорметане и 25 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (0.188 г, 0.268 ммоль, выход 73.7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 702.4 (М+Н)+, 2.66 минуты (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.90 (ά, 1=8.24 Гц, 2 Н), 7.16 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.26 (ά, 1=4.88 Гц, 1Н), 4.92 (ά, 1=1.83 Гц, 2Н), 3.93 (δ, 2Н), 3.88 (δ, 3Н), 3.74 (ΐ, 1=4.43 Гц, 4Н), 3.62 (ΐ, 1=5.49 Гц, 2Н), 2.89 (ΐά, 1=10.83, 4.27 Гц, 1Н), 2.58-2.74 (т, 6Н), 2.21-2.32 (т, 2Н), 1.99-2.13 (т, 2Н), 1.91 (άά, 1=12.05, 8.09 Гц, 1Н), 1.72 (ΐ, 1=11.29 Гц, 1Н), 1.65 (ά, 1=16.79 Гц, 1Н), 1.01-1.56 (т, 15Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.90 (δ, 6Н).

Стадия 3: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(3-этокси-3оксопропилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

В колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (0.188 г, 0.268 ммоль), добавляли оксалилхлорид (2М В БСМ) (3 мл, 6.00 ммоль). Раствор (который барботировали в течение нескольких минут при добавлении оксалилхлорида) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в БСМ и концентрировали два дополнительных раза для удаления всего оставшегося оксалилхлорида. Сырой хлорагидрид использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К суспензии метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(хлоркарбонил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (32.2 мг, 0.0447 ммоль) в БСЕ (1 мл) добавляли бета-аланин, гидрохлорид этилового эфира (10.30 мг, 0.067 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.023 мл, 0.134 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем сразу очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-5% МеОН в БСМ с 0.1% ацетатом аммония, до- 56 027371 бавленным к смеси. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (32 мг, 0.040 ммоль, выход 89%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 801.4 (М+Н)+, 2.66 мин (методика 1).

Стадия 4: К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(3-этокси-3оксопропилкарбамоил)-5 а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(3 -(2-морфолиноэтокси)проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.032 г, 0.040 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №О11 (1 н.) (0.199 мл, 0.199 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (18 мг, 0.024 ммоль, выход 59.6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 759.4 (М+Н)+, 1.99 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.94 (ά, Σ=8.24 Гц, 2Н), 7.16 (ά, Σ=8.24 Гц, 2Н), 6.83 (ί, Σ=5.49 Гц, 1Н), 5.17 (ά, 1=4.58 Гц, 1Н), 4.90 (δ, 1Н), 4.93 (δ, 1Н), 3.91-4.00 (т, 2Н), 3.90 (ί, Σ=4.58 Гц, 4Н), 3.783.85 (т, 1Н), 3.56-3.72 (т, 3Н), 3.00-3.13 (т, 6Н), 2.75-2.82 (т, 1Н), 2.49-2.63 (т, 2Н), 2.38-2.44 (т, 1Н), 2.10-2.20 (т, 2Н), 1.81-2.00 (т, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 1.01-1.67 (т, 16Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 3Н), 0.89 (δ, 6Н).

Примеры 13-17.

Общая схема получения С-28 амидов с С-30 морфолино этиловым эфиром

Пример 13.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(2-(2-гидроксиэтиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(2-(2гидроксиэтиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,1 1а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К суспензии метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(хлоркарбонил))-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (32.2 мг, 0.0447 ммоль) (синтез описан выше при получении метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата) в ЭСЕ (1 мл) добавляли 2-(2-аминоэтиламино)этанол (16 мкл, 0.158 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Через 16 ч перемешивания к смеси добавляли диизопропилэтиламин (0.023 мл, 0.134 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем сразу очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% метанол в дихлорметане с 0.1% гидроксида аммония, добавленным к смеси. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и

- 57 027371 концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (19 мг, 0.024 ммоль, выход 53.9%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 788.4 (М+Н)+, 2.52 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7.91 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.18 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 6.57 (Ьг. з., 1Н), 5.27 (й, 1=4.58 Гц, 1Н), 4.92 (з, 1Н), 4.91 (з, 1Н), 3.94 (з, 2Н), 3.89 (з, 3Н), 3.74-3.80 (т, 2Н), 3.70-3.74 (т, 4Н), 3.39-3.63 (т, 5Н), 2.88-3.06 (т, 6Н), 2.59 (ΐ, 1=5.80 Гц, 2Н), 2.41-2.56 (т, 5Н), 1.93-2.13 (т, 3Н), 1.80 (йй, 1=12.21, 7.63 Гц, 1Н), 0.98-1.74 (т, 17Н), 0.99 (з, 3Н), 0.97 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н), 0.87-0.93 (т, 6Н).

Стадия 2:

К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-(2-(2-гидроксиэтиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.019 г, 0.024 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 1 н. №О11 (0.121 мл, 0.121 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 23 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 63 ч. К реакции добавляли дополнительные 0.1 мл 1 н. №О11 и смесь нагревали до 75°С в течение 23 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (15 мг, 0.019 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 774.6 (М+Н)+, 2.07 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ ррт 8.03 (й, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.29 (й, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.37 (й, 1=4.6 Гц, 1Н), 5.01 (Ьг. з., 1Н), 5.00 (Ьг. з., 1Н), 4.09-3.96 (т, 8Н), 3.91 (Ьг. з., 2Н), 3.78-3.71 (т, 1Н), 3.703.63 (т, 1Н), 3.54-3.44 (т, 3Н), 3.38-3.32 (т, 4Н), 3.04 (!й, 1=10.6, 3.5 Гц, 1Н), 2.56-2.49 (т, 1Н), 1.09 (з, 3Н), 1.06 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 0.99 (з, 3Н), 2.24-0.97 (т, 24Н).

Пример 14. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11Ьκ,13аΚ,13Ьδ)-3а-(2-(димеτиламино)эτилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1: Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К суспензии метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΡ,13Ьδ)-3а-(хлоркарбонил))-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (40 мг, 0.056 ммоль) (синтез описан выше при получении метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата) в ОСЕ (1 мл) добавляли Ν,Ν-диметиламиноэтиламин (7.34 мг, 0.083 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем к смеси добавляли диизопропилэтиламин (0.023 мл, 0.134 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре, затем сразу очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% МеОН в 1)СМ с 0.1% гидроксида аммония, добавленного к смеси, и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого продукта (38.4 мг, 0.050 ммоль, выход 90%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 772.5 (М+Н)+, 2.68 мин (методика 1).

Стадия 2: К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-(2(диметиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (38.4 мг, 0.050 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 1 н. №О11 (0.249 мл, 0.249 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (14 мг, 0.018 ммоль, выход 37%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 758.6 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт7.93 (й, 1=7.93 Гц, 2Н), 7.15 (й, 1=7.94 Гц, 2Н), 7.11 (Ьг. з., 1Н), 5.28 (й, 1=4.88 Гц, 1Н), 4.91 (з, 1Н), 4.89 (з, 1Н), 3.88-3.96 (т, 2Н), 3.74 (!, 1=4.58 Гц, 4Н), 3.59 (!,

- 58 027371

1=5.49 Гц, 2Н), 3.47-3.53 (т, 2Н), 2.96-3.04 (т, 1Н), 2.74-2.82 (т, 2Н), 2.61-2.68 (т, 2Н), 2.58 (Ьг. δ., 4Н), 2.51 (δ, 6Н), 2.39-2.47 (т, 1Н), 1.93-2.11 (т, 3Н), 1.75-1.83 (т, 1Н), 1.58-1.69 (т, 2Н), 0.96-1.53 (т, 15Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 6Н), 0.91 (δ, 6Н).

Пример 15. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-3а-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропилкарбамоил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1 -(3 -(2-морфолиноэтокси)проп-1 -ен-2-ил)-3 а-(3-(2-оксопирролидин-1 -ил)пропилкарбамоил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К суспензии метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11Ьк,13аК,13Ь8)-3а-(хлоркарбонил))-5а,5Ь,8,8,11апенгаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопенга[а]хризен-9-ил)бензоата (32.2 мг, 0.0447 ммоль) (синтез описан выше при получении метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата) в ОСЕ (1 мл) добавляли 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинон (9.40 мкл, 0.067 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем к смеси добавляли диизопропилэтиламин (0.023 мл, 0.134 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. Смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-5% метанол в дихлорметане с 0.1% ацетата аммония, добавленного к смеси, и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (36.4 мг, 0.044 ммоль, выход 99%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 826.5 (М+Н)+, 2.59 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.92 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=7.93 Гц, 2Н), 6.91 (ΐ, 1=6.10 Гц, 1Н), 5.28 (ά, 1=4.88 Гц, 1Н), 4.92 (Ьг. δ., 2Н), 3.95 (Ьг. δ., 2Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.72 (ΐ, 1=4.58 Гц, 4Н), 3.58 (ΐ, 1=5.04 Гц, 2Н), 3.33-3.48 (т, 3Н), 3.20-3.33 (т, 2Н),2.96-3.08 (т, 2Н), 2.60 (ΐ, 1=5.80 Гц, 2Н), 2.52 (Ьг. δ., 5Н), 2.43 (ΐ, 1=8.09 Гц, 2Н), 1.95-2.18 (т, 5Н), 1.81 (άά, 1=1 1.90, 7.93 Гц, 1Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.98-1.72 (т, 19Н), 0.97 (δ, 3Н),0.95 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 6Н).

Стадия 2: К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-3а-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропилкарбамоил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.0364 г, 0.044 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 1 н. №О11 (0.220 мл, 0.220 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (31 мг, 0.035 ммоль, выход 81%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 812.5 (М+Н)+, 2.11 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.65 (Ьг. δ., 1Н), 7.94 (ά, 1=7.93 Гц, 2Н), 7.17 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 6.91 (ΐ, 1=6.26 Гц, 1Н), 5.25 (ά, 1=4.88 Гц, 1Н), 4.88-4.93 (т, 2Н), 3.88-3.98 (т, 2Н), 3.80 (ΐ, 1=4.58 Гц, 4Н), 3.67 (ΐ, 1=5.49 Гц, 2Н), 3.34-3.46 (т, 3Н), 3.21-3.33 (т, 2Н), 3.00-3.09 (т, 2Н), 2.40-2.51 (т, 3Н), 2.14 (ά, 1=12.21 Гц, 1Н), 1.96-2.10 (т, 5Н), 1.80 (άά, 1=11.90, 7.63 Гц, 1Н), 0.96-1.71 (т, 24Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н), 0.90 (Ьг. δ., 6Н).

Пример 16. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(3-(1Н-имидазол-1ил)пропилкарбамоил)-5 а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 59 027371

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(3-(Ш-имидазол-1ил)пропилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-окгадекагидро-1Н-циклопенга[а]хризен-9-ил)бензоага

К суспензии метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(хлоркарбонил))-5а,5Ъ,8,8,11апенгамегил-1-(3-(2-морфолиноэгокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (25 мг, 0.035 ммоль) (синтез описан выше при получении метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11апенгамегил-1-(3-(2-морфолиноэгокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъокгадекагидро-1Η-циклопенга[а]хризен-9-ил)бензоага) в ЭСЕ (1 мл) добавляли 1-(3-аминопропил)имидазол (8 мкл, 0.067 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли диизопропилэтиламин (0.023 мл, 0.132 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем сразу очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-5% метанол в дихлорметане с 0,1% добавленного гидроксида аммония, и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (10.8 мг, 0.013 ммоль, выход 38.5%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 809.4 (М+Н)+, 2.55 мин (методика 1).

‘Η ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.91 (ά, 1=7.93 Гц, 2Η), 7.49 (δ, 1Η), 7.18 (ά, 1=7.93 Гц, 2Η), 7.07 (δ, 1Η), 6.94 (δ, 1Η), 5.69 (ί, 1=5.95 Гц, 1Η), 5.27 (ά, 1=4.88 Гц, 1Η), 4.93 (δ, 1Η), 4.91 (δ, 1Η), 3.99 (ίά, 1=6.94, 2.90 Гц, 2Η), 3.94 (δ, 2Η), 3.90 (δ, 3Η), 3.72 (ί, 1=4.73 Гц, 4Η), 3.53-3.61 (т, 2Η), 3.30-3.38 (т, 1Η), 3.13-3.22 (т, 1Η), 3.00 (ίά, 1=11.14, 3.97 Гц, 1Η), 2.60 (ί, 1=5.80 Гц, 2Η), 2.42-2.55 (т, 5Η), 2.09 (άά, 1=17.24, 6.26 Гц, 1Η), 1.94-2.04 (т, 3Η), 1.88 (ά, 1=13.73 Гц, 1Η), 0.99-1.75 (т, 18Η), 0.99 (δ, 3Η), 0.98 (δ, 3Η), 0.95 (δ, 3Η), 0.91 (δ, 6Η).

Стадия 2:

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(3-(Ш-имидазол-1ил)пропилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.0108 г, 0.013 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 1 н. NаОΗ (0.067 мл, 0.067 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли дополнительные 0.067 мкл 1 н. NаОΗ и ее нагревали до 75°С. Через 8 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 63 ч при комнатной температуре. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (9 мг, 10.19 мкмоль, выход 76%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 795.5 (М+Н)+, 2.09 мин (методика 1).

‘Η ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.95 (ά, 1=7.93 Гц, 2Η), 7.64 (δ, 1Η), 7.16 (ά, 1=8.24 Гц, 2Η), 7.12 (δ, 1Η), 6.95 (δ, 1Η), 5.71 (Ъг. δ., 1Η), 5.25 (ά, 1=4.88 Гц, 1Η), 4.93 (δ, 1Η), 4.91 (δ, 1Η), 3.96-4.06 (т, 2Η), 3.94 (δ, 2Η), 3.73-3.81 (т, 4Η), 3.61-3.67 (т, 2Η), 3.34-3.46 (т, 1Η), 3.11-3.20 (т, 1Η), 2.97-3.05 (т, 1Η), 2.59-2.76 (т, 6Η), 2.45 (Ъг. δ., 1Η), 1.95-2.10 (т, 4Η), 1.89 (ά, 1=13.43 Гц, 1Η), 0.96-1.74 (т, 18Η), 0.97 (δ, 6Η), 0.94 (δ, 3Η), 0.89 (δ, 3Η), 0.86 (δ, 3Η).

Пример 17. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-(2-(карбоксиметиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 60 027371

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-(2-(2-метокси-2оксоэтиламино)этилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К суспензии метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11Ьκ,13аК,13Ьδ)-3а-(хлоркарбонил))-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1 -(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (32.2 мг, 0.0447 ммоль) (синтез описан выше при получении метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата) в ОСЕ (1 мл) добавляли метил 2-(2-аминоэтиламино)ацетат (8.86 мг, 0.067 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли диизопропилэтиламин (0.023 мл, 0.134 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3.5 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительные 10 мг метил 2-(2-аминоэтиламино)ацетата, и реакцию перемешивали в течение дополнительных 19 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли дополнительные 10 мг метил 2-(2-аминоэтиламино)ацетата, и ее еще перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение дополнительных 60 ч при комнатной температуре ее сразу очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% метанол в дихлорметане с 0.1% гидроксида аммония, добавленного к смеси, и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (31 мг, 0.027 ммоль, выход 59.5%) в виде белой пены. ЖХ/МС: т/е 816.5 (М+Н)+, 2.57 мин (методика 1).

Стадия 2: К раствору 2-(2-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(3-(2-морфолиноэтокси)проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксамидо)этиламино)уксусной кислоты (30 мг, 0.026 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 1 н. №ОН (0.2 мл, 0.200 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (10 мг, 0.013 ммоль, выход 48.5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 788.5 (М+Н)+, 2.01 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота ά4> δ ррт 8.03 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.37 (ά, 1=4.88 Гц, 1Н), 5.01 (Ьг. δ., 1Н), 5.00 (Ьг. δ., 1Н), 3.29-4.12 (т, 20Н), 3.00-3.10 (т, 1Н), 2.51-2.60 (т, 1Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.08-2.26 (т, 21Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н).

Пример 18. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-(2-(димеτиламино)эτилкарбамоил)-1-(3-(4-метокси^-метил-4-оксобутанамидо)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1:

Получение трет-бутил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-1 -(3-(4-метокси^-метил-4-оксобутанамидо)проп-1 -ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

В виалу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1 -(3-(4-метокси^-метил-4-оксобутанамидо)проп-1 -ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоновую кислоту (0.1 г, 0.132 ммоль), добавляли оксалилхлорид (2М В БСМ) (2 мл, 4.00 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в БСМ и концентрировали два дополнительных раза для удаления оставшегося оксалилхлорида. После сушки остатка под вакуумом его растворяли в БСЕ (2 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0.069 мл, 0.396 ммоль) с последующим добавлением №,№-диметилэтан-1,2-диамина (0.022 мл, 0.198 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 ч, затем разбавляли 7 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% метанол в дихлорметане и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (73.4 мг, 0.089 ммоль, выход 67%) в виде не совсем белой пены. ЖХ/МС: т/е 828.6 (М+Н)+, 2.54 мин (методика 1).

Стадия 2:

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-1-(3-(4-метокси^-метил-4-оксобутанамидо)проп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (73 мг, 0.088 ммоль) в БСМ (1 мл) добавляли ΤΤΆ (0.1 мл, 1.298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи в течение 16 ч, затем концентрировали в потоке азота. Остаток разбавляли 1,4-диоксаном (2 мл) и нагревали до 75°С. Через 22 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем ее подкисляли 1 н. НС1, нагревали тепловой пушкой и оставляли при комнатной температуре на протяжении ночи. Когда кристаллов не осталось, смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток повторно очищали второй раз, используя ту же методику ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (14 мг, 0.018 ммоль, выход 21%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 772.5 (М+Н)+, 2.05 мин (методика 1).

Примеры 19-21.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1-карбоксипроп-1-ен-2-ил)-3а-((2(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (пример 19), 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1-карбоксипропан-2ил)-3а-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1 (пример 20) и 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13Ьк)-1(1-карбоксипропан-2-ил)-3а-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2 (пример 21)

- 62 027371

Стадия 1:

Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-бензил 1-(3-бромпроп-1-ен-2-ил)-9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилата

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.02 г, 4.29 ммоль) в СС1₄ (50 мл) добавляли ΝΒ8 (0.954 г, 5.36 ммоль).

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15.5 ч, затем фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 160 г колонку с силикагелем и градиент 0-10% этилацетат в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 2.22 г продукта в виде белой пены (чистота 70%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

*Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.87 (ά, 6=8.2 Гц, 2Н), 7.42-7.30 (т, 5Н), 7.16 (ά, 6=7.9 Гц, 2Н), 5.26 (ά, 6=4.9 Гц, 1Н), 5.22-5.07 (т, 3Н), 5.04 (δ, 1Н), 4.01-3.96 (т, 2Н), 3.09 (ίά, 6=11.1, 4.7 Гц, 1Н), 1.58 (δ, 9Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.90 (δ, 6Н), 0.80 (δ, 3Н), 2.36-0.78 (т, 22Н).

Стадия 2: Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-1-(4-этокси-4-оксобут-1-ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

В сосуд, выдерживающий давление, содержащий раствор (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)бензил 1 -(3 -бромпроп-1 -ен-2-ил)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (1.5 г, 1.339 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и этаноле (10 мл), добавляли карбонат калия (0.370 г, 2.68 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин барботированием азота и добавляли тетракиспалладий (0.077 г, 0.067 ммоль). Смесь откачивали и снова заполняли азотом 3 раза, затем заполняли монооксидом углерода и откачивали два раза, затем окончательно заполняли при 85 ρδί (фунтов на квадратный дюйм) монооксидом углерода и нагревали до 85°С на масляной бане. Через 24 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 25 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% ЕЮАе в гексанах и 90 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением основного и минорного продуктов, при этом основной продукт (0.591 г, 0.761 ммоль, выход 57%) является указанным в заголовке соединением. ЖХ/МС: т/е 794.5 (М+18), 4.08 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ = 7.87 (ά, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.45-7.29 (т, 5Н), 7.16 (ά, 1=7.6 Гц, 2Н), 5.26 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 5.20-5.05 (т, 2Н), 4.97 (δ, 1Н), 4.84 (δ, 1Н), 4.14 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.11-2.95 (т, 3Н), 2.37-2.18 (т, 2Н), 2.08 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.01-1.85 (т, 2Н), 1.58 (δ, 9Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.90 (δ, 6Н), 1.72-0.88 (т, 20Н), 0.80 (δ, 3Н).

Стадия 3: Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(4-этокси-4-оксобут-1-ен-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

- 63 027371

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(4этокси-4-оксобут-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.588 г, 0.757 ммоль) в ОСЕ (7 мл) добавляли триэтиламин (0.169 мл, 1.211 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (0.251 мл, 1.513 ммоль) и ацетат палладия (II) (0.042 г, 0.189 ммоль). Смесь промывали азотом и нагревали до 60°С. Через 5 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 7.86 (б, 6=7.9 Гц, 2Н), 7.15 (б, 6=8.2 Гц, 2Н), 5.26 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 4.97 (δ, 1Н), 4.83 (δ, 1Н), 4.13 (ς, 6=7.2 Гц, 2Н), 3.11-2.95 (т, 3Н), 2.30-2.21 (т, 2Н), 2.08 (бб, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.02-1.91 (т, 1Н), 1.88-1.79 (т, 1Н), 1.57 (δ, 9Н), 0.94 (δ, 9Н), 1.71-0.84 (т, 35Н), 0.27 (δ, 6Н).

Стадия 4:

Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-1-(4этокси-4-оксобут-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а] хризен-3 а-карбоновой кислоты

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-1 -(4-этокси-4-оксобут-1 -ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.607 г, 0.757 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли тетрабутиламмония фторид гидрат (0.317 г, 1.136 ммоль). Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 ч, затем разбавляли 20 мл воды и 10 мл 1 н. НС1 и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-50% этилацетат в гексанах и 40 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (0.485 г, 0.706 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 685.5 (М-Н)^-, 2.90 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 7.87 (б, 1=7.93 Гц, 2Н), 7.16 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.27 (б, 1=4.58 Гц, 1Н), 4.99 (δ, 1Н), 4.86 (δ, 1Н), 4.15 (ς, 1=7.02 Гц, 2Н), 2.97-3.06 (т, 3Н), 2.30 (б, 1=12.82 Гц, 1Н), 2.24 (1б, 1=12.13, 3.20 Гц, 1Н), 2.01-2.14(т, 2Н), 1.97 (бб, 1=12.51, 7.93 Гц, 1Н), 1.58 (δ, 9Н), 1.27 (ΐ, 1=7.02 Гц, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 1.00-1.72 (т, 17Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 6Н).

Стадия 5:

Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-1-(4-этокси-4-оксобут-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1

В высушенную в печи колбу, содержащую (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-1-(4-этокси-4-оксобут-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (0.15 г, 0.218 ммоль), добавляли оксалилхлорид (2М В ЭСМ) (5 мл, 10.00 ммоль). Смесь переме- 64 027371 шивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ЭСМ и концентрировали два дополнительных раза для удаления всех избытков оксалилхлорида. Сырое вещество растворяли в ОСЕ (2 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (0.114 мл, 0.655 ммоль) с последующим добавлением Ν,Ν-диметилэтилендиамина (0.036 мл, 0.328 ммоль) и ОМАР (1 мг, 8.19 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% метанол в дихлорметане и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (0.12 г, 0.151 ммоль, выход 69.3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 757.6 (М+Н)+, 2.29 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ό) δ = 12.41 (Ьг. 5., 1Н), 7.87 (Д, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.73 (Ьг. 5., 1Н), 7.15 (Д, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.24-5.28 (т, 1Н), 4.98 (5, 1Н), 4.83 (5, 1Н), 4.14 (щ 1=7.32 Гц, 2Н), 3.62-3.80 (т, 2Н), 3.05-3.20 (т, 3Н), 2.95-3.03 (т, 2Н), 2.81-2.89 (т, 6Н), 2.42-2.51 (т, 1Н), 2.36 (Д, 1=14.04 Гц, 1Н), 2.09 (άά, 1=17.40, 6.41 Гц, 1Н), 1.86-1.99 (т, 2Н), 1.58 (5, 9Н), 1.26 (ΐ, 1=7.17 Гц, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.95-1.72 (т, 17Н), 0.96 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.90 (5, 6Н).

Стадия 6:

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)-1-(4-этокси-4-оксобут-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.115 г, 0.145 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 1 н. №ОН (0.725 мл, 0.725 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение 39 ч. К смеси добавляли №ОН (10 н., 0.1 мл) и ее снова нагревали до 85°С. Через 22 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до рН = 1 1 н. НС1. Образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием с получением 85 мг смеси продуктов, которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. В виалу, содержащую смесь продуктов, добавляли 3 мл 4 н. НС1 в 1,4 диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч, затем концентрировали в потоке азота. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Фракции, содержащие смесь продуктов, соединяли и концентрировали под пониженным давлением. Смесь продуктов растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и метаноле (4 мл), дегазировали азотом и добавляли 20 мг 10% РД/С. Смесь перемешивали под давлением 1 атмосфера Н₂ в течение 3 ч, затем добавляли дополнительные 100 мг РД/С, и смесь перемешивали под давлением 1 атмосфера Н₂. Через 21 ч перемешивания смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 1). Три главных пика отделяли от первого очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие моногидрированный продукт, соединяли, концентрировали и повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 10). Каждый из двух оставшихся продуктов концентрировали с получением двух диастереомеров бис-гидроксилированного продукта.

Пример 19: (Изолят 1) 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1-карбоксипроп-1-ен-2ил)-3а-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота (4.0 мг, 0.006 ммоль, выход 4%). ЖХ/МС: т/е 675.5 (М+Н)+, 2.05 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д с тремя каплями метанола-Д₄ для растворения (относится к пику хлороформа при 7.27 ррт)) δ = 7.81 (Д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.12 (Д, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.66 (5, 1Н), 3.35-3.29 (т, 2Н), 3.12 (Ш, 1=10.7, 3.9 Гц, 1Н), 2.62 (ΐ, 1=5.9 Гц, 2Н), 2.40 (5, 6Н), 2.00 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н), 0.86 (5, 3Н), 0.84 (Ьг. 5., 3Н), 2.49 - 0.71 (т, 25Н), 0.65 (5, 3Н), 0.59 (5, 3Н).

Пример 20: (Изолят 2) 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1-карбоксипропан-2-ил)3а-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойная кислота, Изомер 1 (6.5 мг, 0.010 ммоль, выход 7%). ЖХ/МС: т/е 677.6 (М+Н)+, 2.19 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д с тремя каплями метанола-Д4 для растворения (относится к пику хлороформа при 7.27 ррт)) δ = 7.82 (Д, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.11 (Д, 1=8.2 Гц, 2Н), 3.37 (ΐ, 1=5.2 Гц, 2Н), 2.782.70 (т, 2Н), 2.50 (5, 6Н), 2.39-2.24 (т, 3Н), 2.16-2.08 (т, 2Н), 2.07-1.94 (т, 3Н), 1.76-1.60 (т, 4Н), 0.88 (5, 3Н), 0.84 (Ьг. 5., 6Н), 0.74 (Д, 1=6.1 Гц, 3Н), 1.51-0.70 (т, 17Н), 0.63 (5, 3Н), 0.59 (5, 3Н).

Пример 21: (Изолят 3) 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7а8,9§,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1-карбоксипропан-2-ил)3а-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты, Изомер 2 (5.5 мг, 0.008 ммоль, выход 5.5%). ЖХ/МС: т/е 677.5 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д с тремя каплями метанола-Д₄ для растворения (относится к пику хлороформа при 7.27 ррт)) δ = 7.89 (Д, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.19 (Д, 1=8.5 Гц, 2Н), 3.53-3.46 (т, 2Н), 2.96-2.88 (т, 2Н), 2.66 (Ьг. 5., 6Н), 2.48-2.31 (т, 4Н), 2.20-0.74 (т, 37Н), 0.71 (5, 3Н), 0.65 (5, 3Н).

- 65 027371

Пример 22. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата

Раствор 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК, 13ЬК)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, полученной как описано в ШО 13123019, (0.1 г, 0.144 ммоль) в толуоле (2 мл) и метаноле (0.5 мл), охлаждали до 0°С. К раствору добавляли по каплям ТМ8-диазометан (2М В простом эфире) (0.086 мл, 0.173 ммоль). После прекращения выделения газа смесь нагревали до комнатной температуры, и желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подкисляли осторожным добавлением 1 мл уксусной кислоты, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке продукта (0.086 г, 0.121 ммоль, выход 84%) в виде не совсем белой пены.

’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ = 5.35 (Ьг. δ., 1Н), 5.19 (ά, 1=5.0 Гц, 1Н), 4.71 (Ьг. δ., 1Н), 4.59 (Ьг. δ., 1Н), 3.69 (δ, 3Н), 3.14-2.97 (т, 8Н), 2.74-2.41 (т, 6Н), 2.34-2.27 (т, 2Н), 2.22-2.13 (т, 2Н), 1.69 (δ, 3Н), 2.06-0.78 (т, 40Н).

Стадия 2: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата

В колбу, содержащую метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилат (0.086 г, 0.121 ммоль), добавляли соль ацетилацетонат кобальта (II) (0.062 г, 0.243 ммоль). Смесь разбавляли ТНР (2 мл) и добавляли фенилсилан (0.060 мл, 0.485 ммоль). Смесь продували азотом, затем помещали в атмосферу баллонного кислорода. Через 1.5 ч смесь разбавляли дихлормета- 66 027371 ном и фильтровали через 4 г колонку с силикагелем (промывали 10% МеОН в ЭСМ). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток повторно очищали, используя градиент 0-8% МеОН в дихлорметане и 12 г колонку с силикагелем.

Фракции, содержащие основной изолят, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 56 мг светло-зеленого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (0.056 г, 0.077 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли №ОН (1 н.) (0.385 мл, 0.385 ммоль), и смесь нагревали до 70°С. После нагревания смеси в течение 18 ч ее охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 21). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА (9.2 мг, 11.1 мкмоль, выход 14%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 713.6 (М+Н)+, 1.44 мин (методика 6).

*Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ = 5.39 (Ьг. δ., 1Н), 5.24 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 3.38-3.01 (т, 12Н), 2.65-2.55 (т, 1Н), 1.28 (δ, 3Н), 1.26 (δ, 3Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.12 (δ, 3Н), 2.40-0.84 (т, 38Н).

Пример 23.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5-ил)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты

Стадия 1: Получение этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата

В колбу, содержащую этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилат (46.5 мг, 0.068 ммоль), получен как описано в ШО 13169578, добавляли соль ацетилацетон кобальта (II) (34.8 мг, 0.135 ммоль). Смесь разбавляли ТНР (2 мл) и добавляли фенилсилан (0.033 мл, 0.271 ммоль). Смесь продували азотом, затем помещали в атмосферу баллонного кислорода. Через 4.5 ч перемешивания смесь разбавляли дихлорметаном и сразу очищали, используя градиент 0-10% МеОН в дихлорметане и 12 г колонку с силикагелем. Фракции, содержащие два основных изолята, концентрировали под пониженным давлением с получением целевого соединения (7.5 мг, 0.011 ммоль, выход 16%) в виде светло-зеленого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 705.7 (М+Н)+, 1.76 мин (методика 6).

Стадия 2: К раствору этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (7.5 мг, 11 мкмоль) в 1,4-диоксане (0.5 мл) добавляли ШОН (1 н.) (0.074 мл, 0.074 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика 22). Фракции, содержащие целевой продукт, со- 67 027371 единяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА (1.8 мг, 2.3 мкмоль, выход 22%) в виде прозрачной бесцветной пленки. ЖХ/МС: т/е 677.7 (М+Н)+, 1.40 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ = 5.39 (Ьг. δ., 1Н), 5.23 (ά, 1=6.3 Гц, 1Н), 4.74 (δ, 1Н), 4.57 (δ, 1Н), 4.23-4.16 (т, 1Н), 3.98-3.44 (т, 11Н), 2.64-2.56 (т, 1Н), 2.41-0.74 (т, 48Н).

Пример А1.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13Ь8)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(3гидроксипроп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((третбутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоата

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата, получен как описано в ШО201206190 (1.5 г, 2.67 ммоль), и триэтиламина (0.744 мл, 5.34 ммоль) в ТНР (30 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0.930 мл, 4.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем быстро охлаждали дистиллированной водой (15 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Органические фазы соединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1.8 г, 100%). ЖХ/МС: т/е 662.42 (М+Н)+, 3.39 мин (методика 4).

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((третбутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(2-метилоксиран-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоата

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (1800 мг, 2.72 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли 3-хлорбензопероксо кислоту (670 мг, 2.99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч.

Реакционную смесь затем быстро охлаждали насыщенным водным Ыа₂8₂О₃ (25 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл), органические фазы соединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого продукта в виде бесцветно- 68 027371 го масла. Остаток очищали на силикагеле с 0-30% этилацетатом/гексанами с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1.0 г, 54%). ЖХ/МС: т/е 678.39 (М+Н)+, 3.69 мин (методика 4).

Стадия 3.

Получение метил 4-((1Я,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аΚ,11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13Ьδ)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)1-(3-гидроксипроп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

Смесь метил 4-((1Я,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аЯ,13Ьδ)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (200 мг, 0.295 ммоль) и НС1 (0.516 мл, 2.065 ммоль) в ТНР (2 мл) перемешивали в течение 2 ч, пока ЖХ/МС не показала отсутствие исходного материала. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, остаток растворяли в ацетонитриле (1 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (30 мг, 15%). ЖХ/МС: т/е 578.5 (М+Н)+, 1.93 мин (методика 6).

Стадия 4:

Смесь метил 4-((1Я,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аЯ,13Ьδ)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(3гидроксипроп-1-ен-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (30 мг, 0.044 ммоль) и 1 н. №ΟΙΙ (0.443 мл, 0.443 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционная смесь осаждалась после охлаждения до комнатной температуры. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2 мл) и ацетонитрилом (2 мл) с получением целевого продукта (19 мг, 61%). ЖХ/МС: т/е 664.5 (М+Н)+, 2.55 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ 7.90 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.10 (йй, 1=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.02 (йй, 1=11.9, 1.4 Гц, 1Н), 5.38 (йй, 1=6.1, 1.9 Гц, 1Н), 5.01 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.88 (δ, 1Н), 4.10 (δ, 2Н), 2.72-1.08 (т, 23Н), 1.42 (δ, 9Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н).

Пример А2.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аЯ,11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13Ьδ)-3а-амино-1-(3-гидроксипроп-1-ен-2-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты

Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аЯ,5ЬΚ,7аЯ,11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13Ьδ)-3а-амино-1-(3-гидроксипроп-1-ен-2-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (6 мг, 10.38 мкмоль) и 1 н. №ΟΙΙ (0.104 мл, 0.104 ммоль) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем нейтрализовали 1 н. НС1 до р11-4-6, белый осадок отфильтровывали и промывали дистиллированной водой с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (4 мг, 65%). ЖХ/МС: т/е 564.18 (М+Н)+, 2.44 мин (методика 4).

¹Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ 7.92 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.04 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 6.98 (й, 1=12.0 Гц, 1Н), 5.38 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 5.08 (δ, 1Н), 5.00 (δ, 1Н), 4.21 (δ, 2Н), 2.78-2.60 (т, 1Н), 2.33-1.13 (т, 22Н), 1.16 (δ, 3Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н).

Пример Α3.

Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-((2-(N-диоксидоτиоморфолино)эτил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты

- 69 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (150 мг, 0.221 ммоль) и хлористого водорода (1.106 мл, 4.43 ммоль) в ТНЕ (3 мл) перемешивали в течение 30 ч. Реакцию останавливали и быстро охлаждали дистиллированной водой (4 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x2 мл), объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (100 мг, 78%). ЖХ/МС: т/е 578.2 (М+Н)+, 1.98 мин (методика 4).

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоата

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2метилоксиран-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (100 мг, 0.173 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид (68.4 мг, 0.346 ммоль), фосфата калия (110 мг, 0.519 ммоль) и иодида калия (28.7 мг, 0.173 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали дистиллированной водой (3 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x2 мл), объединенные органические фазы высушивали над Жа₂8О₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого вещества в виде желтого масла. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (20 мг, 16%). ЖХ/МС: т/е 739.55 (М+Н)+, 2.09 мин (методика 6).

Стадия 3.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (20 мг, 0.027 ммоль) и 1 н. ЖОН (0.271 мл, 0.271 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)2,3,3 а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты в виде бесцветного масла (10 мг, 50%). ЖХ/МС: т/е 725.55 (М+Н)+, 2.67 мин (методика 6).

'и ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б₃) δ 7.81 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.04 (бб, 1=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 6.99 (бб, 1=12.2, 1.4 Гц, 1Н), 5.33 (бб, 1=6.1, 1.9 Гц, 1Н), 3.28-2.54 (т, 15Н), 2.21-0.98 (т, 22Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.070.99 (т, 9Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н).

- 70 027371

Пример А4 и пример А5.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(^диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты (диастереоизомер 1 и диастереоизомер 2)

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоата

К смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (2000 мг, 3.56 ммоль) и карбоната натрия (1509 мг, 14.24 ммоль) в ТНР (50 мл) и воде (50 мл) при комнатной температуре добавляли (9Н-флюорен-9-ил)метил хлорформиат (1105 мг, 4.27 ммоль) в ТНР (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, быстро охлаждали дистиллированной водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x6 мл), объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали, используя силикагель с 0-30% этилацетатом/гексанами в качестве подвижной фазы, с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2.3 г, 81%). ЖХ/МС: т/е 784.3 (М+Н)+, 4.7 мин (методика 4).

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (950 мг, 1.212 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°С добавляли 3-хлорбензопероксокислоту (326 мг, 1.454 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, быстро охлаждали насыщенным Ж₂8₂О₃ (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученное в результате желтое масло

- 71 027371 очищали, используя силикагель с 0-30% этилацетатом/гексанами в качестве подвижной фазы, с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (780 мг, 80%). ЖХ/МС: т/е 800.29 (М+Н)+, 3.21 мин (методика 4).

Стадия 3.

Получение метил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -оксопропан-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

К раствору метил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13Ъ§)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(2-метилоксиран-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (780 мг, 0.975 ммоль) в ТНР (30 мл) при комнатной температуре добавляли ВР₃-ОЕр (0.247 мл, 1.950 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, быстро охлаждали дистиллированной водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали, используя силикагель с 0-35% этилацетатом/гексанами в качестве подвижной фазы, с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров (белое твердое вещество, 480 мг, 62%). ЖХ/МС: т/е 800.6 (М+Н)+, 3.40/3.61 мин (методика 6).

Стадия 4. Получение метил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

К раствору метил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -оксопропан-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (60 мг, 0.075 ммоль) в ТНР (2 мл) при комнатной температуре добавляли борогидрид натрия (5.67 мг, 0.150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем быстро охлаждали дистиллированной водой (2 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x2 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (белое твердое вещество, 50 мг, 83%). ЖХ/МС: т/е 802.6/802.6 (М+Н)+, 2.98/3.41 мин (методика 6).

Стадия 5.

Получение метил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-1-(1-гидроксипропан-2ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

К раствору метил 4-((1К,3а§,5аК,5ЪК,7аК,11а§,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (50 мг, 0.062 ммоль) в ТНР (1 мл) при 20°С добавляли пиперидин (106 мг, 1.247 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением двух диастереомеров указанного в заголовке соединения: диастереомер 1 (12 мг, 33%) и диастереомер 2 (20 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: т/е 580.5/580.6 (М+Н)+, 1.56/1.60 мин (методика 6).

- 72 027371

Стадия 6.

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксипропан-2 -ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-(1-гидроксипропан-2-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомер 1), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксида (20.46 мг, 0.103 ммоль), фосфата калия (21.97 мг, 0.103 ммоль) и иодида калия (5.73 мг, 0.034 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (2 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x2 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением метил 4((11,3 а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13 аК, 13ЬК)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомер 1) в виде белого твердого вещества (9 мг, 35%). ЖХ/МС: т/е 741.44 (М+Н)+, 2.00 мин (методика 4).

Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоат (диастереомер 2) получали, следуя методике, аналогичной описанной выше для диастереомера 1, используя метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-(1-гидроксипропар-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоат (диастереомер 2) в качестве исходного материала. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (22 мг, 86%). ЖХ/МС: т/е 741.4 (М+Н)+, 2.24 мин (методика 4).

Стадия 7.

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомер 1) (9 мг, 0.012 ммоль) и гидроксида натрия (0.297 мл, 0.297 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера А4: 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты (диастереомер 1) в виде белого твердого вещества (5 мг, 22%). ЖХ/МС: т/е 727.6 (М+Н)+, 1.34 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота) δ 7.97 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.10 (йй, 1=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.04 (йй, 1=11.8, 1.3 Гц, 1Н), 5.44 (й, 1=4.7 Гц, 1Н), 3.86 (йй, 1=11.2, 5.7 Гц, 1Н), 3.67-3.54 (т, 1Н), 3.47-3.24 (т, 8Н), 3.22-3.00 (т, 4Н), 2.63-2.43 (т, 1Н), 2.35-2.22 (т, 2Н), 2.17-1.30 (т, 21Н), 1.31 (з, 3Н), 1.13 (з, 3Н), 1.12 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 1.00 (й, 1=6.9 Гц, 3Н).

Пример А5.

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойную кислоту (диастереомер 2) получали, следуя методике, описанной выше для диастереомера 1, используя метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоат (диастереомер 2) в качестве исходного материала. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (13 мг, 57%). ЖХ/МС: т/е 727.6 (М+Н)+, 1.93 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3) δ 7.81 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.03 (йй, 1=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.00-6.93 (т, 1Н), 5.31 (йй, 1=6.0, 1.8 Гц, 1Н), 3.34-2.89 (т, 14Н), 2.65-2.47 (т, 1Н), 2.18-1.05 (т, 23Н), 1.16 (з, 3Н), 1.04 (з, 3Н), 0.98 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н), 0.93 (з, 3Н), 0.76 (й, 1=6.8 Гц, 3Н).

- 73 027371

Пример А6 и пример А7. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1карбоксиэтил)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензойной кислоты (диастереомер 1 и диастереомер 2)

Стадия 1. Получение 2-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-9-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-ил)пропановой кислоты

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-оксопропан-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомерная смесь) (150 мг, 0.187 ммоль) в ΐВиΟΗ (4 мл) и ТНР (8 мл) при 20°С добавляли раствор дигидрогенфосфата натрия (202 мг, 1.687 ммоль) и хлорита натрия (115 мг, 1.275 ммоль) в воде (5 мл) на протяжении 0.5-1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дополнительного часа при 20°С, быстро охлаждали водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (белое твердое вещество, 100 мг, 65%). ЖХ/МС: т/е 816.3 (М+Н)+, 2.68 мин (методика 4).

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-1-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

К раствору 2-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-9-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-ил)пропано- 74 027371 вой кислоты (100 мг, 0.123 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 20°С добавляли тионилхлорид (0.045 мл, 0.613 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С и затем концентрировали под пониженным давлением с получением коричневого остатка. К остатку медленно добавляли метанол (4 мл) и смесь перемешивали в течение 10 дополнительных минут. Реакционную смесь затем концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (коричневое твердое вещество, 96 мг, 94%). ЖХ/МС: т/е 830.35/830.34 (М+Н)+, 3.59/3.83 мин (методика 4).

Стадия 3. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-(1-метокси1-оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомер 1 и диастереомер 2)

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-1-(1 -метокси-1 -оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (96 мг, 0.116 ммоль) в ТНР (1мл) при 20°С добавляли пиперидин (197 мг, 2.313 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ацетонитриле (1 мл), и прозрачный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением двух диастереомеров указанного в заголовке соединения: метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9ил)-2-фторбензоат (диастереомер 1) в виде белого твердого вещества (12 мг, 17%). ЖХ/МС: т/е 607.24 ^)+/591.25^^^+, 1.88 мин (методика 4) и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3аамино-1-(1 -метокси-1 -оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоат (диастереомер 2) в виде белого твердого вещества (23 мг, 33%). ЖХ/МС: т/е 607.24 (М)+/591.25(М-НН₂)+, 2.00 мин (методика 4).

Стадия 4.

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -метокси-1 -оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомер 1 и диастереомер 2)

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-(1-метокси-1-оксопропан-2ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомер 1) (12 мг, 0.020 ммоль), фосфата калия (24.10 мг, 0.114 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксида (22.44 мг, 0.114 ммоль) и иодида калия (6.28 мг, 0.038 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (2 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x2 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомер 1) в виде белого твердого вещества (10 мг, 34%). ЖХ/МС: т/е 769.33 (М+Н)+, 2.24 мин (методика 4).

Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоат (диастереомер 2) получали, следуя методике, описанной выше для синтеза диастереомера 1, используя метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-1-(1-метокси-1-оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоат (диастереомер 2) в качестве исходного материала. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (16 мг, 55%). ЖХ/МС: т/е 769.33 (М+Н)+, 2.26 мин (методика 4).

- 75 027371

Стадия 5. Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -метокси-1 -оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата (диастереомер 1) (10 мг, 0.013 ммоль) и гидроксида натрия (0.130 мл, 0.130 ммоль) нагревали при 80°С в течение 2 ч.

Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1-карбоксиэтил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты (диастереомер 1) в виде белого твердого вещества (4 мг, 39%). ЖХ/МС: т/е 741.25 (М+Н)+, 1.55 мин (методика 4).

¹Н ЯМР (500 МГц, ацетонитрил-б₃) δ 7.85 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.08 (бб, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.03 (бб, 1=12.1, 1.3 Гц, 1Н), 5.37 (бб, 1=6.2, 1.8 Гц, 1Н), 3.34-3.07 (т, 7Н), 3.06-2.88 (т, 5Н), 2.81-2.66 (т, 1Н), 2.36-2.14 (т, 2Н), 2.07-1.26 (т, 21Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.15 (б, 6=7.1 Гц, 3Н), 1.06 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н).

Пример А7: 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1-карбоксиэтил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойную кислоту (диастереомер 2) получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-(1карбоксиэтил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензойной кислоты (диастереомер 1), используя метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -метокси-1 -оксопропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензоат (диастереомер 2) в качестве исходного материала. Сырое соединение выделяли в виде белого твердого вещества (7 мг, 69%). ЖХ/МС: т/е 741.5(М+Н)+, 2.21 мин (методика 4).

¹Н ЯМР (500 МГц, ацетонитрил-б₃) δ 7.85 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.08 (бб, 1=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.03 (бб, 1=12.1, 1.3 Гц, 1Н), 5.37 (бб, 1=6.1, 1.7 Гц, 1Н), 3.31-3.08 (т, 7Н), 3.07-2.97 (т, 4Н), 2.95-2.85 (т, 1Н), 2.84-2.70 (т, 2Н), 2.18 (бб, 1=17.3, 6.4 Гц, 1Н), 2.09-1.27 (т, 21Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.08 (б, 1=5.4 Гц, 3Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н).

Пример А8.

Получение (1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-9-(4-карбоксициклогекс-1-ен-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоновой кислоты

Стадия 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13Ь8)-бензил 1-ацетил-9-гидрокси5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметиликосагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилата

Смесь (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (1.6 г, 3.49 ммоль), карбоната калия

- 76 027371 (0.964 г, 6.98 ммоль) и (бромметил)бензола (0.435 мл, 3.66 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл воды. Белый осадок собирали и высушивали под вакуумом с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1.7 г, 89%). ЖХ/МС: т/е 549.3 (М+Н)+, 2.54 мин (методика 4).

Стадия 2. Получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((бензилокси)карбонил)-9гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновой кислоты

К раствору гидроксида натрия (1.749 г, 43.7 ммоль) в воде (30 мл) медленно добавляли бром (0.789 мл, 15.31 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С, этот свежеприготовленный оранжевый раствор медленно добавляли к раствору (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13Ьδ)-бензил 1-ацетил-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (1.2 г, 2.187 ммоль) в диоксане (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь затем нейтрализовали концентрированной НС1 до рН=3-4 и экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали, используя силикагель с 0-60% этилацетатом/гексанами в качестве подвижной фазы, с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1.1 г, 91%). ЖХ/МС: т/е 549.18 (М-Н)^-, 2.26 мин (методика 4).

Стадия 3. Получение (1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК^,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 1-((азидокарбонил)амино)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

Смесь (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((бензилокси)карбонил)-9-гидрокси5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновой кислоты (1100 мг, 1.997 ммоль), дифенил фосфоразидата (1.076 мл, 4.99 ммоль) и триэтиламина (0.835 мл, 5.99 ммоль) в диоксане (30 мл) нагревали при 75°С в течение 2 ч, пока ТБС не показала израсходование исходного материала. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали, используя силикагель с 0-42% этилацетат/гексаны в качестве подвижной фазы, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1.2 г, 100%). ЖХ/МС: т/е 589.29 (М-Н)^-, 2.40 мин (методика 4).

Стадия 4. Получение (1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 1-((азидокарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксоикосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

Смесь (1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК^,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 1-((азидокарбонил)амино)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (1.2 г, 2.031 ммоль) и РСС (1.095 г, 5.08 ммоль) в ТНЕ (20 мл) перемешивали при 20°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали на силикагеле с 0-35% этилацетатом/гексанами в качестве подвижной фазы, с получением продукта в виде бесцветного масла (1.15 г, 96%). ЖХ/МС: т/е 589.29 (М+Н)+, 2.48 мин (методика 4).

Стадия 5. Получение (1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 1-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-9-оксоикосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

К раствору (1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 1-((азидокарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксоикосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (1.15 г, 1.953 ммоль) в ТНЕ (20 мл) добавляли 1 н. гидроксид натрия (9.77 мл, 9.77 ммоль). Реакционную смесь пере- 77 027371 мешивали в течение 1 ч, пока не был израсходован исходный материал. К реакционной смеси добавляли НС1 (0.593 мл, 19.53 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч и экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл), объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1.0 г, 96%). ЖХ/МС: т/е 520.28 (М+Н)+, 2.30 мин (методика 4).

Стадия 6. Получение (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксоикосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

Смесь (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 1-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9оксоикосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (97055-013, 011) (1.05 г, 2.020 ммоль), ди-третбутил дикарбоната (0.704 мл, 3.03 ммоль) и триэтиламина (0.845 мл, 6.06 ммоль) в ТНР (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 48 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали дистиллированной водой (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл), органические слои соединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого вещества, сырое вещество очищали, используя силикагель с 0-40% этилацетатом/гексанами в качестве подвижной фазы, с получением продукта в виде белого твердого вещества (0.83 г, 66%).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 7.47-7.31 (т, 5Н), 5.14 (ά, 1=6.5 Гц, 2Н), 2.63-2.47 (т, 1Н), 2.462.36 (т, 1Н), 2.29 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.23-2.12 (т, 2Н), 2.01-1.90 (т, 1Н), 1.86 (άά, 1=12.5, 7.9 Гц, 1Н), 1.75-1.64 (т, 1Н), 1.62-1.09 (т, 17Н), 1.46 (δ, 9Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 0.75 (δ, 3Н).

Стадия 7. Получение (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 1-((третбутоксикарбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-(((трифторметил)сульфонил)окси)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилата

К раствору (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксоикосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (0.83 г, 1.339 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид калия (2.94 мл, 2.68 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, добавляли 1,1,1-трифтор^-фенил-№ ((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (0.526 г, 1.473 ммоль) в 4 мл ТНР. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Реакционную смесь быстро охлаждали дистиллированной водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2ж 20 мл). Органические фазы соединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали, используя силикагель с 0-33% этилацетатом/гексанами в качестве подвижной фазы, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое высушивали под вакуумом с получением белого пенистого твердого вещества (0.5 г, 50%).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 7.49-7.30 (т, 5Н), 5.58 (άά, 1=6.7, 1.8 Гц, 1Н), 5.14 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 2.29 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.24-2.12 (т, 3Н), 1.99-1.07 (т, 19Н), 1.46 (δ, 9Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 3Н), 0.73 (δ, 3Н).

Стадия 8. Получение (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)бензил 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-9-(4-(этоксикарбонил)циклогекс-1-ен-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

Смесь этил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (149 мг, 0.532 ммоль), (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-9-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (200 мг, 0.266 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (15.37 мг, 0.013 ммоль) и бикарбоната натрия (112 мг, 1.330 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) нагревали при 76°С в течение 3 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали дистиллированной водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Экстракты соединяли, высушивали над

- 78 027371 сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали, используя силикагель с 0-25% этилацетатом/гексанами в качестве подвижной фазы, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0.15 г, 75%). ЖХ/МС: т/е 778.65 (М+№)', 3.77 мин (методика 6).

Стадия 9. Получение (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-9-(4(этоксикарбонил)циклогекс-1-ен-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-Ш-циклопенга[а]хризен-3а-карбоновой кислоты

Смесь (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-9-(4-(этоксикарбонил)циклогекс-1-ен-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (80 мг, 0.106 ммоль), трет-бутилдиметилсилана (24.61 мг, 0.212 ммоль), ацетата палладия (II) (11.88 мг, 0.053 ммоль) и триэтиламина (0.044 мл, 0.317 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали через слой силикагеля для удаления палладиевого катализатора, фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением сырого вещества в виде желтого масла. Это желтое масло растворяли в 2 мл ΤΗΡ и обрабатывали ТВАР (111 мг, 0.317 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, пока не был израсходован исходный материал. Реакционную смесь обрабатывали 1 н. ΗΟ до достижения рН 4. Добавляли воду (2 мл), и образовывался белый осадок. Осадок собирали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (45 мг, 64%). ЖХ/МС: т/е 688.6 (М+№)', 2.71 мин (методика 6).

Стадия 10. Раствор (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-9-(4(этоксикарбонил)циклогекс-1-ен-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (6 мг, 9.01 мкмоль) и гидроксида натрия (0.090 мл, 0.090 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с получением (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-1-((третбутоксикарбонил)амино)-9-(4-карбоксициклогекс-1-ен-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1.5 мг, 25%). ЖХ/МС: т/е 636.23 (М-Н)^-, 2.28 мин (методика 4).

¹Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.39 (Ъг. δ., 1Η), 5.21 (ί, 1=5.6 Гц, 1Η), 2.80-1.04 (т, 30Н), 1.46 (δ, 9Η), 1.01-0.77 (т, 15Η).

Пример А9. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3а-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты

Стадия 1. Получение этил 4-((1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-1-((третбутоксикарбонил)амино)-3а-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата

К раствору (1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-9-(4(этоксикарбонил)циклогекс-1 -ен-1 -ил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-ктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (10 мг, 0.015 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли оксалилдихлорид (0.015 мл, 0.030 ммоль)

- 79 027371 при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, пока не был израсходован исходный материал. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и высушивали под вакуумом в течение 2 ч с получением промежуточного соединения хлорангидрида в виде желтого масла. К раствору №,№-диметилэтан-1,2-диамина (1.986 мг, 0.023 ммоль) и основания Хунига (5.25 мкл, 0.030 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли предварительно приготовленный хлорангидрид в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, быстро охлаждали дистиллированной водой (2 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x2 мл), объединенные органические фазы промывали рассолом (3 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (6 мг, 54%). ЖХ/МС: т/е 736.6 (М+Н)+, 3.02 мин (методика 3).

Стадия 2. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3а-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты

Смесь этил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3а-((2(диметиламино)этил)карбамоил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (6 мг, 8.15 мкмоль) и №ОН (0.082 мл, 0.082 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1.1 мг, 18%). ЖХ/МС: т/е 708.5 (М+Н)+, 1.76 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.51 (з, 1Н), 5.48-5.31 (т, 1Н), 5.20 (б, 1=6.3 Гц, 1Н), 3.84-3.46 (т, 2Н), 3.19 (б, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.86 (Ьг. з., 6Н), 2.60 (Ьг. з., 1Н), 2.42-1.04 (т, 29Н), 1.44 (з, 9Н), 1.01-0.76 (т, 15Н).

Пример В1.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)1-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1:

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (Изомер 1) и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13Ь8)-1 -(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (Изомер 2).

- 80 027371

К смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1.11 г, 1.57 ммоль), лимонной кислоты моногидрата (0.662 г, 3.15 ммоль) и 4-метилморфолин Ν-оксида (0.203 г, 1.73 ммоль) добавляли трет-бутанол (30 мл) с последующим добавлением воды (30 мл). Затем добавляли тетроксид осмия, 2.5% в трет-бутаноле (0.800 г, 0.988 мл, 0.079 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 ч. Оливково-зеленый раствор концентрировали под вакуумом до остатка, и затем повторно растворяли в ТНР (150 мл). Раствор промывали рассолом (75 мл), затем органические вещества дважды промывали смесью рассола (50 мл) и 1 н. водным №О11 (10 мл), и затем еще раз рассолом (50 мл). Объединенные водные экстракты подвергали обратной экстракции с ТНР (75 мл), и органические фазы соединяли. К органическим веществам добавляли силикагель (11 г), и смесь концентрировали под вакуумом до свободнотекучего порошка, который помещали в вакуумную печь при 50°С в течение 16 ч. Свободнотекучий порошок загружали на 80 г колонку с силикагелем. Градиентным элюированием от 100% ИСМ до 9:1 ИСМ:МеОН получали разделение на два диастереомера указанного в заголовке соединения. Первый из двух изомеров указанного в заголовке соединения, элюируемый из колонки, представлял собой отмеченный Изомер 1 (0.232 г, выход 20%), и второй из двух изомеров указанного в заголовке соединения, элюируемый из колонки, представлял собой отмеченный изомер 2 (0.476 г, выход 41%).

Аналитические данные для метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (Изомер 1): ЖХ/МС: т/е 739.7 (М+Н)+, 2.12 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (500 МГц, 1:1 СОС1₃:МеОВ, МеОН Ьск) δ ррт 7.96-7.87 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.27-7.17 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.30 (Д, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.23 (5, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 3.51 (Д, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.19-3.08 (т, 6Н), 3.08-2.96 (т, 2Н), 2.80-2.63 (т, 2Н), 2.63-2.50 (т, 1Н), 2.50-2.35 (т, 1Н), 2.23-2.05 (т, 2Н), 1.98-1.86 (т, 2Н), 1.86-1.61 (т, 6Н), 1.60-1.40 (т, 7Н), 1.39-1.24 (т, 4Н), 1.17 (5, 3Н), 1.15-1.08 (т, 1Н), 1.05 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Аналитические данные для метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (Изомер 2): ЖХ/МС: т/е 739.7 (М+Н)+, 2.13 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (500 МГц, 1:1 СОС1₃:МеОВ, МеОЭ Ьск) δ ррт7.94-7.87 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.25-7.18 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (Д, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.23 (5, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 3.49 (Д, 1=10.8 Гц, 1Н), 3.40 (Д, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.18-2.97 (т, 8Н), 2.78-2.64 (т, 2Н), 2.61-2.49 (т, 1Н), 2.49-2.38 (т, 1Н), 2.16 (ДД, 1=17.2, 6.2 Гц, 1Н), 2.06-1.98 (т, 1Н), 1.98-1.91 (т, 1Н), 1.91-1.83 (т, 1Н), 1.83-1.62 (т, 7Н), 1.60-1.32 (т, 8Н), 1.31-1.24 (т, 2Н), 1.18 (5, 3Н), 1.16 (Ьг. 5., 3Н), 1.15-1.06 (т, 2Н), 1.04 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н).

Стадия 2: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К перемешанной смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (Изомер 2) (0.020 г, 0.027 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (0.028 г, 0.135 ммоль) в хлороформе (0.5 мл) добавляли метил трифторметансульфонат (0.022 г, 0.135 ммоль). Виалу, содержащую раствор, герметично закрывали и нагревали до 70°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительный метил трифторметансульфонат (0.022 г, 0.135 ммоль), и смесь снова нагревали до 70°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли хлороформом (2 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3x1 мл). Органическую фазу концентрировали в потоке азота и очищали с помощью обращенно-фазовой препаратив- 81 027371 ной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением указанного в заголовке соединения (0.0094 г, выход 35.4%) в виде бис-ТРА соли. ЖХ/МС: т/е 753.8 (М+Н)+, 2.31 мин (методика 5).

'Н ЯМР (400 МГц, ацетон ά₆) δ ррт 8.00-7.90 (т, 2Н), 7.35-7.25 (т, 1=8.6 Гц, 2Н), 5.34 (άά, 1=6.1, 1.7 Гц, 1Н), 3.89 (δ, 3Н), 3.43-3.35 (т, 3Н), 3.35 (δ, 3Н), 3.32 (άά, 1=7.5, 2.3 Гц, 2Н), 3.29-3.24 (т, 2Н), 3.24-3.11 (т, 6Н), 3.11-3.01 (т, 2Н), 2.45-2.36 (т, 1Н), 2.35-2.27 (т, 1Н), 2.27-2.18 (т, 2Н), 2.18-2.11 (т, 1Н), 2.001.92 (т, 3Н), 1.88-1.79 (т, 2Н), 1.79-1.70 (т, 2Н), 1.69-1.53 (т, 6Н), 1.53-1.41 (т, 4Н), 1.36 (δ, 3Н), 1.32 (ά, 1=11.0 Гц, 2Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.17 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н).

Стадия 3: Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,'1а8,1'ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(',1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -(2-гидрокси-1 -метоксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-ктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.094 г, 0.0096 ммоль), гидроксида лития моногидрата (0.0040 г, 0.096 ммоль), метанола (0.3 мл), ТНР (0.3 мл) и воды (0.3 мл) нагревали с перемешиванием до 75°С в течение 80 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) с получением указанного в заголовке соединения (0.0104 г, выход >100%) в виде бис-ТРА соли. ЖХ/МС: т/е 739.6 (М+Н)+, 2.08 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон ά₆) δ ррт 8.03-7.92 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.34-7.25 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.39-5.29 (т, 1Н), 4.05 (δ, 1Н), 3.42-3.36 (т, 2Н), 3.35 (δ, 3Н), 3.33-3.29 (т, 2Н), 3.29-3.24 (т, 2Н), 3.24-3.12 (т, 6Н), 3.11-3.02 (т, 2Н), 2.44-2.36 (т, 1Н), 2.36-2.27 (т, 1Н), 2.27-2.10 (т, 3Н), 2.01-1.89 (т, 3Н), 1.88-1.79 (т, 2Н), 1.79-1.70 (т, 2Н), 1.69-1.53 (т, 6Н), 1.53-1.42 (т, 4Н), 1.36 (δ, 3Н), 1.32 (ά, 1=12.7 Гц, 2Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.17 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н).

Пример В2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-диметоксипропан-2ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-диметоксипропан2-ил)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К перемешанной смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (Изомер 2) (0.020 г, 0.027 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (0.056 г, 0.271 ммоль) в хлороформе (0.5 мл) добавляли метил трифторметансульфонат (0.058 г, 0.352 ммоль). Виалу, содержащую раствор, герметично закрывали и нагревали до 70°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли хлороформом (1.5 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (1 мл). Водный промывочный раствор подвергали обратной экстракции хлороформом (2x1 мл), и органические фазы соединяли. Объединенную органическую фазу концентрировали в потоке азота и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением указанного в заголовке соединения (0.010 г, выход 48.2%). ЖХ/МС: т/е 767.7 (М+Н)+, 2.34 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон ά₆) δ ррт 8.00-7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.35-7.25 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.35 (άά, 1=6.0, 1.3 Гц, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.40 (δ, 2Н), 3.39-3.34 (т, 2Н), 3.33 (δ, 3Н), 3.32-3.26 (т, 1Н), 3.22 (Ьг. δ.,

- 82 027371

3Н), 3.19 (δ, 4Н), 3.17-3.12 (т, 2Н), 3.12-3.01 (т, 2Н), 2.65-2.55 (т, 1Н), 2.36 (άά, 1=12.0, 8.8 Гц, 1Н), 2.282.17 (т, 2Н), 2.15-2.09 (т, 1Н), 2.03-1.92 (т, 2Н), 1.91-1.79 (т, 3Н), 1.78 (δ, 1Н), 1.76-1.68 (т, 1Н), 1.661.54 (т, 6Н), 1.54-1.38 (т, 4Н), 1.34 (δ, 4Н), 1.31 (Ьг. δ., 1Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н).

Стадия 2: Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-диметоксипропан-2-ил)3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-диметоксипропан-2-ил)-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.0155 г, 0.016 ммоль), гидроксида лития моногидрата (0.0065 г, 0.156 ммоль), метанола (0.3 мл), ТНР (0.3 мл) и воды (0.3 мл) нагревали с перемешиванием до 75°С в течение 80 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) с получением указанного в заголовке соединения (0.0118 г, выход 76%). ЖХ/МС: т/е 753.6 (М+Н)+, 2.19 мин (методика

5).

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон ά₆) δ ррт 7.98 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.30 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.35 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 3.43-3.25 (т, 9Н), 3.25-3.11 (т, 9Н), 3.11-2.98 (т, 2Н), 2.58 (ΐ, 1=8.4 Гц, 1Н), 2.35 (άά, 1=11.9, 8.7 Гц, 1Н), 2.29-2.16 (т, 2Н), 2.16-2.09 (т, 1Н), 2.03-1.90 (т, 2Н), 1.90-1.84 (т, 1Н), 1.80 (ά, 1=18.1 Гц, 3Н), 1.751.67 (т, 1Н), 1.60 (άά, 1=15.9, 7.8 Гц, 6Н), 1.54-1.38 (т, 4Н), 1.35 (δ, 4Н), 1.31 (Ьг. δ., 1Н), 1.17-1.12 (т, 6Н), 1.10 (δ, 3Н), 1-00 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н).

Пример В3.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-

К перемешанной смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1 -изопропенил-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.050 г, 0.071 ммоль) и ацетилацетоната кобальта (II) (3.7 мг, 0.014 ммоль) в сухом ТНР (1 мл) добавляли фенилсилан (0.015 г, 0.142 ммоль). Над поверхностью смеси создавали атмосферу газообразного кислорода и виалу герметично закрывали и смесь нагревали до 70°С в течение 69 ч. Смесь удаляли от источника теп- 83 027371 ла. Добавляли дополнительные ацетилацетонат кобальта (II) (24 мг, 0.11 ммоль) и фенилсилан (0.015 г, 0.142 ммоль), виалу соединяли с баллоном с газообразным кислородом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 4) получали сырое соединение (0.0196 г, выход 29%) в виде бис-ТРА соли. ЖХ/МС: т/е 723.6 (М+Н)+, 2.20 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ ррт 8.00-7.92 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.26-7.17 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.32 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.35-3.10 (т, 8Н), 3.10-2.99 (т, 2Н), 2.93 (б, 1=13.2 Гц, 1Н), 2.89-2.77 (т, 1Н), 2.28-2.12 (т, 2Н), 2.12-1.91 (т, 4Н), 1.87 (бб, 1=13.8, 5.3 Гц, 1Н), 1.83-1.76 (т, 1Н), 1.76-1.63 (т, 4Н), 1.631.34 (т, 11Н), 1.29 (δ, 4Н), 1.25 (δ, 4Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.12 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н).

Стадия 2: Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.0195 г, 0.021 ммоль), гидроксида лития моногидрата (0.0103 г, 0.246 ммоль), метанола (0.3 мл), ТНР (0.3 мл) и воды (0.3 мл) нагревали с перемешиванием до 75°С в течение 80 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) с получением указанного в заголовке соединения (0.0186 г, выход 96%) в виде бис-ТРА соли. ЖХ/МС: т/е 709.6 (М+Н)+, 2.01 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП, МеОЭ 1оск) δ ррт 7.96-7.89 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24-7.16 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.98 (δ, 1Н), 3.37 (δ, 1Н), 3.32-3.14 (т, 6Н), 3.14-2.99 (т, 6Н), 2.232.11 (т, 2Н), 2.11-1.99 (т, 2Н), 1.95-1.81 (т, 4Н), 1.81-1.68 (т, 3Н), 1.67-1.53 (т, 5Н), 1.53-1.36 (т, 6Н), 1.31-1.25 (т, 2Н), 1.24 (δ, 3Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.17 (δ, 3Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В4. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-метоксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-метоксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К перемешанной смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.020 г, 0.021 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (0.043 г, 0.210 ммоль) в хлороформе (0.5 мл) добавляли метил трифторметансульфонат (0.035 г, 0.210 ммоль). Виалу, содержащую раствор, герметично закрывали и нагревали до 70°С в течение 80 мин. Сырую смесь концентрировали в потоке азота и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 4) с получением указанного в заголовке соединения (0.0164 г, выход 81%) в виде бис-ТРА соли. ЖХ/МС: т/е 737.7 (М+Н)+, 2.34 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон-б₆) δ ррт 7.99-7.91 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.34-7.27 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.34 (бб, 1=6.1, 1.7 Гц, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.43-3.27 (т, 4Н), 3.27-3.15 (т, 6Н), 3.13 (δ, 3Н), 3.11-3.01 (т, 2Н), 2.44 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 2.27-2.18 (т, 2Н), 2.18-2.09 (т, 2Н), 2.04-1.95 (т, 2Н), 1.89-1.80 (т, 3Н), 1.80-1.71 (т, 2Н), 1.67-1.53 (т, 6Н), 1.53-1.44 (т, 3Н), 1.41 (б, 1=11.2 Гц, 1Н), 1.38-1.28 (т, 5Н), 1.17-1.14 (т, 6Н), 1.13 (δ,

- 84 027371

3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н).

Стадия 2:

Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-метоксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.0162 г, 0.017 ммоль), гидроксида лития моногидрата (0.0084 г, 0.201 ммоль), метанола (0.35 мл), ТНР (0.35 мл) и воды (0.2 мл) нагревали с перемешиванием до 70°С в течение 20 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 5) с получением указанного в заголовке соединения (0.0151 г, выход 91%) в виде бис-ΤΡΑ соли. ЖХ/МС: т/е 723.7 (М+Н)+, 2.18 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆) δ ррт 8.04-7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.35-7.24 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.35 (й, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.43-3.26 (т, 4Н), 3.26-3.21 (т, 3Н), 3.18 (й, 1=9.0 Гц, 3Н), 3.13 (δ, 3Н), 3.11-3.00 (т, 2Н), 2.46 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 2.29-2.19 (т, 2Н), 2.19-2.11 (т, 2Н), 2.03-1.88 (т, 3Н), 1.88-1.70 (т, 6Н), 1.67-1.44 (т, 9Н), 1.41 (й, 1=11.0 Гц, 1Н), 1.35 (δ, 3Н), 1.34-1.28 (т, 2Н), 1.15 (δ, 6Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н).

Пример В5. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (Изомер 1).

Раствор метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.100 г, 0.142 ммоль) в ТНР (1 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно обрабатывали комплексом боран-тетрагидрофуран, 1.0 М в ТНР (0.340 мл, 0.340 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем при 70°С в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали на ледяной бане и к ней добавляли этанол (0.180 мл, 3.1 ммоль) и насыщенный водный ацетат натрия (0.066 мл) с последующим медленным добавлением 30% пероксида водорода (0.092 мл, 0.90 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 4) с получением белого твердого вещества (56.7 мг), которое содержало основной изомерный продукт реакции. Минорный изомер не выделяли. Порцию этого твердого вещества (20.0 мг, 35.3% от общего выделенного количества) растворяли в смеси ΜеΟΗ (0.25 мл) и ТНР (0.25 мл) и обрабатывали 1.0 М водным ЬЮН (0.252 мл, 0.252 ммоль) при 70°С в течение 45 мин. Очисткой этой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 4) с последующей обработкой фракции продукта 1 М водным НС1 и последующим концентрированием под вакуумом получали Изомер 1 указанного в заголовке соединения как бис-НС1 соль в виде белого твердого вещества (0.0138 г, общий выход 33.9%). ЖХ/МС: т/е 709.7 (М+Н)+, 1.95 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 С^С1₃:ΜеΟ^, ΜοΟΙ') 1оск) δ ррт 7.96-7.88 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24-7.17 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.31 (й, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.28 (Ьг. δ., 3Н), 3.65 (йй, 1= 10.9, 6.2 Гц, 1Н), 3.46 (йй, 1=11.1, 6.2 Гц, 1Н), 3.31-3.24 (т, 3Н), 3.23-3.13 (т, 2Н), 3.13-2.99 (т, 5Н), 2.42-2.25 (т, 2Н), 2.17 (йй, 1=17.2, 6.2 Гц, 1Н), 2.09-2.01 (т, 1Н), 2.00-1.91 (т, 2Н), 1.90-1.78 (т, 3Н), 1.78-1.67 (т, 3Н), 1.66-1.38 (т, 11Н), 1.33-1.23 (т, 2Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.99-0.90 (т, 9Н).

Пример В6. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (Изомер 2).

- 85 027371

Раствор метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1.00 г, 1.42 ммоль) в ТНР (10 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно обрабатывали комплексом боран-тетрагидрофуран, 1.0 М в ТНР (3.40 мл, 3.40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем при 70°С в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали на ледяной бане и к ней добавляли этанол (0.90 мл, 15.4 ммоль) и насыщенный водный ацетат натрия (0.33 мл) с последующим медленным добавлением 30% пероксида водорода (0.46 мл, 4.5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. К органическим веществам добавляли силикагель (11 г), и смесь концентрировали под вакуумом до свободнотекучего порошка, который помещали в вакуумную печь при 50°С в течение 16 ч. Свободнотекучий порошок загружали на 160 г колонку с силикагелем. Градиентным элюированием от 100% ЭСМ до 9:1 ЭСМ:МеОН получали разделение двух диастереомеров. Главный изомер реакции, метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксипропан-2-ил)-5 а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (Изомер 1), элюировали из колонки первым (0.458 г, выход 44.6%). ЖХ/МС: т/е 723.6 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 5).

‘Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП, МеОО 1оск) δ ррт 7.94- .88 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.25-7.18 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33-5.26 (т, 1Н), 4.25 (Ъг. δ., 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.74 (άά, 1=10.5, 4.2 Гц, 1Н), 3.17-2.95 (т, 9Н), 2.78-2.62 (т, 2Н), 2.62-2.52 (т, 1Н), 2.47-2.38 (т, 1Н), 2.14 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.00-1.80 (т, 4Н), 1.80-1.71 (т, 2Н), 1.71-1.48 (т, 10Н), 1.48-1.32 (т, 5Н), 1.30-1.18 (т, 3Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.09 (ά, 1=14.9 Гц, 2Н), 1.01 (δ, 6Н), 0.98 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н).

Минорный из двух изомеров, образовавшихся в реакции, элюировали из колонки после главного изомера и был смешан с примесями. Эти фракции с примесями, содержащие минорный изомер, повторно очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 6) с получением твердого вещества (53.8 мг). Порцию этого твердого вещества (25 мг, 46.5% от общего) растворяли в смеси МеОН (0.3 мл) и ТНР (0.3 мл) и обрабатывали 1.0 М водным ЫОН (0.263 мл, 0.263 ммоль) при 70°С в течение 45 мин. Очисткой этой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 7) получали Изомер 2 указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, щелочная форма (0.0115 г, общий выход 5.2%). ЖХ/МС: т/е 710.5 (М+Н)+, 2.18 мин (методика 5).

‘Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СОССМеОО, МеОЭ 1оск) δ ррт 7.86 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.13 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.27 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.43-3.35 (т, 2Н), 3.18-2.97 (т, 8Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 2.65-2.54 (т, 1Н), 2.54-2.43 (т, 1Н), 2.12 (άά, 1=16.9, 5.9 Гц, 2Н), 1.94 (δ, 4Н), 1.92-1.84 (т, 2Н), 1.79 (άά, 1=12.7, 7.1 Гц, 1Н), 1.75-1.66 (т, 2Н), 1.65-1.36 (т, 11Н), 1.35-1.20 (т, 4Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.11 (ά, 1=13.9 Гц, 1Н), 1.02 (δ, 6Н), 0.94 (δ, 6Н), 0.81 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).

Пример В7. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-метоксипропан-2-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Раствор 4-((1К,3 а8,5 аК,5ЪК,7аК, 11а8,11 ЪК, 13 аК, 13ЪК)-3а-((2-( 1,1 -диоксидо-4-тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.100 г, 0.142 ммоль) в ТНР (1 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно обрабатывали комплексом боран-тетрагидрофуран, 1.0 М в ТНР (0.340 мл, 0.340 ммоль).

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем при 70°С в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали на ледяной бане и к ней добавляли этанол (0.180 мл, 3.1 ммоль) и насыщенный водный ацетат натрия (0.066 мл) с последующим медленным добавлением 30% пероксида водорода (0.092 мл, 0.90 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 6) с получением белого твердого вещества (56.7 мг), которое содержало основной изомерный продукт реакции. Минорный изомер не выделяли. Порцию этого твердого вещества (30.0 мг, 52.9% от общего выделенного количества) растворяли в хлороформе (0.5 мл) и обрабатывали 2,6-ди-третбутил-4-метилпиридином (0.065 г, 0.315 ммоль) и метил трифторметансульфонатом (0.052 г, 0.315

- 86 027371 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем при 70°С в течение 30 мин. Очисткой этой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ получали (Методика препаративной ВЭЖХ 3) сырое соединение бис ТЕА соль в виде бесцветного стеклообразного твердого вещества (0.0177 г, общий выход 24.0%). ЖХ/МС: т/е 737.7 (М+Н)+, 2.34 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон б₆) δ ррт 8.03-7.93 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.35-7.26 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.40-5.30 (т, 1Н), 3.50 (бб, 1=9.5, 6.8 Гц, 1Н), 3.36-3.06 (т, 17Н), 2.45-2.28 (т, 2Н), 2.28-2.19 (т, 2Н), 2.19-2.12 (т, 2Н), 1.96-1.69 (т, 6Н), 1.69-1.39 (т, 12Н), 1.39-1.34 (т, 1Н), 1.33 (δ, 4Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.90 (б, 1=6.8 Гц, 3Н).

Пример В8. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -фторпропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (Изомер 1).

Раствор 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1.00 г, 1.42 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно обрабатывали комплексом боран-тетрагидрофуран, 1.0 М в ТНЕ (3.40 мл, 3.40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем при 70°С в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали на ледяной бане, и к ней добавляли этанол (0.90 мл, 15.4 ммоль) и насыщенный водный ацетат натрия (0.33 мл) с последующим медленным добавлением 30% пероксида водорода (0.46 мл, 4.5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. К органическим веществам добавляли силикагель (11 г), и смесь концентрировали под вакуумом до свободнотекучего порошка, который помещали в вакуумную печь при 50°С в течение 16 ч. Свободнотекучий порошок загружали на 160 г колонку с силикагелем. Градиентным элюированием от 100% ЭСМ до 9:1 ЭСМ:МеОН проводили разделение двух диастереомеров. Главный изомер из реакции метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1, элюировали из колонки первым (0.458 г, выход 44.6%). ЖХ/МС: т/е 723.6 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП, МеОЭ 1оск) δ ррт 7.94-7.88 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.25-7.18 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33-5.26 (т, 1Н), 4.25 (Ьг. δ., 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.74 (бб, 1=10.5, 4.2 Гц, 1Н), 3.17-2.95 (т, 9Н), 2.78-2.62 (т, 2Н), 2.62-2.52 (т, 1Н), 2.47-2.38 (т, 1Н), 2.14 (бб, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.00-1.80 (т, 4Н), 1.80-1.71 (т, 2Н), 1.71-1.48 (т, 10Н), 1.48-1.32 (т, 5Н), 1.30-1.18 (т, 3Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.09 (б, 1=14.9 Гц, 2Н), 1.01 (δ, 6Н), 0.98 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н).

Стадия 2: Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -фторпропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 87 027371

Раствор метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксипропан-2 -ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1, (0.025 г, 0.035 ммоль) в ИСМ (1 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали ИА8Т (0.0078 г, 0.048 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 8) с получением указанного в заголовке соединения (0.0097 г, выход 29%) в виде бис-ТРА соли. ЖХ/МС: т/е 725.6 (М+Н)+, 2.35 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, СВС1₃) δ ррт 8.05-7.87 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.26-7.12 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.32 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.58-4.28 (т, 2Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.39-3.11 (т, 8Н), 3.11-2.98 (т, 2Н), 2.91 (ά, 1=12.0 Гц, 2Н), 2.38-2.22 (т, 2Н), 2.22-2.11 (т, 2Н), 1.95 (ά, 1=10.5 Гц, 4Н), 1.84-1.61 (т, 5Н), 1.55 (δ, 2Н), 1.57 (δ, 3Н), 1.51-1.31 (т, 6Н), 1.31-1.15 (т, 5Н), 1.06 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.97 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н), 0.91 (ά, 1=6.6 Гц, 3Н).

Стадия 3: Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-фторпропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.0095 г, 0.010 ммоль), 1.0 М водного гидроксида лития моногидрата (0.100 мл, 0.100 ммоль), метанола (0.3 мл) и ТНР (0.3 мл) нагревали с перемешиванием до 70°С в течение 45 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением указанного в заголовке соединения (0.0152 г, выход >100%) в виде бис-ТРА соли. ЖХ/МС: т/е 711.4 (М+Н)+, 2.19 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС1₃:МеОП, МеОБ 1оск) δ ррт 7.96-7.88 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.25-7.17 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.49-4.38 (т, 1Н), 3.30-3.00 (т, 13Н), 2.33-2.21 (т, 2Н), 2.21-2.11 (т, 2Н), 2.11-2.03 (т, 2Н), 2.02-1.95 (т, 1Н), 1.94-1.78 (т, 3Н), 1.76 (Ьг. δ., 1Н), 1.74-1.65 (т, 2Н), 1.65-1.55 (т, 4Н), 1.52 (άά, 1=14.1, 3.1 Гц, 3Н), 1.47 (Ьг. δ., 3Н), 1.45-1.37 (т, 2Н), 1.32-1.24 (т, 2Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.93 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н).

Пример В9. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-дигидроксипропан-2ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1.

- 88 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В колбу, содержащую промежуточное соединение 3 (4.00 г, 6.89 ммоль), добавляли бикарбонат натрия (2.90 г, 34.5 ммоль). Смесь разбавляли ТНЕ (80 мл) и водой (25 мл), затем добавляли 9флюоренилметоксикарбонил-хлорид (2.140 г, 8.27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч перемешивания ТЬС показала завершение реакции. Смесь разбавляли 350 мл ЕЮАс и промывали водой (3x100 мл). Органические вещества высушивали над Μβδϋ₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток (приблизительно 5.5 г не совсем белого твердого вещества) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 96:4 гексаны:ЕЮАс до 65:35 гексаны:ЕЮАс 10 объемами колонки) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Общее полученное количество = 4.25 г (выход 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.96 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.80 (ά, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.64 (ί, 1=6.8 Гц, 2Н), 7.44 (ίά, 1=7.2, 4.0 Гц, 2Н), 7.35 (ίάά, 1=7.5, 2.9, 1.0 Гц, 2Н), 7.23 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.32 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.76 (Ьг. δ., 1Н), 4.65 (Ьг. δ., 1Н), 4.63-4.54 (т, 2Н), 4.36-4.22 (т, 2Н), 3.94 (δ, 3Н), 2.61-2.34 (т, 3Н), 2.13 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.04-1.85 (т, 1Н), 1.81-1.60 (т, 7Н), 1.61-1.40 (т, 8Н), 1.39-1.20 (т, 6Н), 1.18-1.06 (т, 4Н), 1.03 (δ, 3Н), 1.01 (Ьг. δ., 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н).

Стадия 2.

Получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-1-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1 и метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-1-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 2.

- 89 027371

В 20 мл сцинтилляционной виале с Р^Е завинчивающейся крышкой и мешалкой соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (2.50 г, 3.26 ммоль) с NΜΘ (0.765 г, 6.53 ммоль) в ΤΗΕ (60 мл) и воде (10 мл). Затем вводили твердый тетроксид осмия (0.415 г, 1.632 ммоль). Смесь промывали азотом, герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Желтую смесь разбавляли этилацетатом (700 мл) и водой (300 мл) и встряхивали, и разделяли фазы. Органические вещества снова промывали водой (2x250 мл) и затем рассолом (50 мл). Органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом до коричневого твердого вещества. Сырое твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 100% гексаны до 40% ЕЮАс в гексанах, удерживание 40% ЕЮАс в гексанах 4 объемами колонки, затем градиент до 50% ЕЮАс в гексанах). Выделяли два продукта. Минорный продукт (Изомер 2) был первым из двух изомеров элюирован из колонки. Изомер 2 выделяли в виде серого твердого вещества (0.183 г, выход 7.0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.96 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.80 (б, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.64 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н),

7.47- 7.39 (т, 2Н), 7.38-7.31 (т, 2Н), 7.23 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.67 (Ьг. з., 1Н), 4.55 (бб, 1=10.3, 6.8 Гц, 1Н), 4.37-4.28 (т, 1Н), 4.28-4.21 (т, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 3.58-3.41 (т, 2Н), 2.60 (б, 1=13.7 Гц, 1Н), 2.40-2.28 (т, 1Н), 2.21-2.11 (т, 1Н), 2.10-2.06 (т, 1Н), 2.02-1.89 (т, 3Н), 1.88-1.68 (т, 4Н), 1.69-1.31 (т, 12Н), 1.26-1.16 (т, 2Н), 1.11 (Ьг. з., 6Н), 1.04 (з, 6Н), 0.98 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н). Главный продукт (Изомер 1) был вторым из двух изомеров элюирован из колонки с силикагелем. Изомер 1 выделяли в виде серого твердого вещества (1.165 г, выход 44.6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.00-7.93 (т, 2Н), 7.80 (б, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.64 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н),

7.48- 7.39 (т, 2Н), 7.38-7.31 (т, 2Н), 7.23 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.39-5.29 (т, 1Н), 4.65 (Ьг. з., 1Н), 4.55 (бб, 1=10.5, 6.8 Гц, 1Н), 4.43-4.29 (т, 1Н), 4.28-4.22 (т, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 3.66 (б, 1=10.8 Гц, 1Н), 3.46 (б, 1=9.3 Гц, 1Н), 2.59 (б, 1=10.5 Гц, 1Н), 2.37-2.26 (т, 1Н), 2.16 (бб, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.03-1.77 (т, 6Н), 1.76-1.31 (т, 13Н), 1.24 (з, 3Н), 1.10 (Ьг. з., 4Н), 1.04 (з, 3Н), 1.01 (Ьг. з., 3Н), 0.98 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н).

Стадия 3. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-1-(1-ацетокси-2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1.

В 20 мл сцинтилляционной виале с Р^Е завинчивающейся крышкой растворяли метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-1-(1,2дигидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1 (0.30 г, 0.375 ммоль), в хлороформе (5 мл). К смеси добавляли пиридин (0.243 мл, 3.00 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0.133 мл, 1.875 ммоль). Наблюдалось выделение тепла. ^С подтвердила, что реакция завершилась в течение 5 мин. Сырую смесь растворяли в минимальном количестве СНС1₃ и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 100% гексанов до 50% ЕЮАс в гексанах на протяжении 6 объемов колонки, удерживание при 50% ЕЮАс в гексанах на протяжении 6 объемов колонки). Главный продукт выделяли таким образом в виде белого твердого вещества. Общее количество = 0.260 г (выход 82%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.96 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.80 (б, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.64 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 7.47-7.39 (т, 2Н), 7.37-7.30 (т, 2Н), 7.23 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.63 (Ьг. з., 1Н), 4.57 (бб, 1=10.3, 6.8 Гц, 1Н), 4.35 (Ьг. з., 1Н), 4.28-4.21 (т, 1Н), 4.11-4.02 (т, 2Н), 3.94 (з, 3Н), 2.58 (б, 1=11.2 Гц, 1Н), 2.38-2.27 (т, 1Н), 2.20-2.09 (т, 4Н), 1.98 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.93-1.82 (т, 3Н), 1.82-1.32 (т, 14Н), 1.26

- 90 027371 (ά, 1=5.4 Гц, 4Н), 1.09 (Ьг. δ., 4Н), 1.03 (ά, 1=4.2 Гц, 6Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н).

Стадия 4. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1-ацетокси-2гидроксипропан-2-ил)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1.

Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13Ь8)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-1 (1-ацетокси-2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1 (0.260 г, 0.309 ммоль), растворяли в хлороформе (5 мл) и добавляли пиперидин (0.5 мл, 5.05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию концентрировали под вакуумом, и сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 100% ЭСМ до 9:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 6 объемов колонки, удерживание при 9:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 6 объемов колонки). Одинаковые фракции продукта соединяли и концентрировали под вакуумом с получением 0.1809 г (выход 95%) слегка желтого пенистого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.95 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.23 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.32 (άά, 1=6.2, 1.8 Гц, 1Н), 4.14-4.01 (т, 2Н), 3.93 (δ, 3Н), 2.14 (δ, 6Н), 1.99-1.76 (т, 4Н), 1.76-1.44 (т, 11Н), 1.43-1.17 (т, 11Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.02 (δ, 6Н), 0.96 (δ, 6Н).

Стадия 5. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1-ацетокси-2гидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1 , 1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 1 1 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1.

В 75 мл виалу для среднего давления, содержащую метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13Ь8)-1 -(1 -ацетокси-2-гидроксипропан-2-ил)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1 (0.180 г, 0.290 ммоль), добавляли 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1диоксид (0.150 г, 0.759 ммоль), калиевую соль фосфорной кислоты (0.229 г, 1.079 ммоль) и XI (0.110 г, 0.663 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (12 мл). Сосуд затем промывали Ν₂ и герметично закрывали и нагревали до 110°С на масляной бане в течение 16 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и водой (50 мл), встряхивали и разделяли фазы. Органическую фазу высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом до остатка. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 100%ЭСМ до 9:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 6 объемов колонки, удерживание при 9:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 6 объемов колонки) с получением желтого масла (0.297 г), которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ/МС: т/ζ = 781.7 (М+Н)+, 2.21 мин (методика 5).

Стадия 6: В 20 мл сцинтилляционной виале соединяли сырой метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11 ЬК, 13аК, 13Ь8)-1-(1 -ацетокси-2-гидроксипропан-2-ил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1 (0.227 г, 0.290 ммоль), и гидроксида лития моногидрат (0.085 г, 2.030 ммоль) с тетрагидрофураном (4 мл), МеОН (3 мл) и водой (2 мл). Виалу закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой и смесь нагревали до 75°С с перемешиванием в течение 2 ч. Добавляли дополнительный гидроксид лития моногидрат (36 мг, 0.857 ммоль) и смесь повторно нагревали до 75°С в течение еще 45 мин. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1 (0.173 г, выход 61.2%) в виде белого порошка, ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ = 725.6 (М+Н)+, 1.94 мин (методика 5).

- 91 027371 ¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 7.93 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.68-3.57 (т, 2Н), 3.48-3.39 (т, 2Н), 3.31-3.14 (т, 6Н), 3.08 (Ьг. δ., 6Н), 2.26 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 2.18 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.09-1.96 (т, 2Н), 1.91-1.67 (т, 6Н), 1.661.36 (т, ПН), 1.28 (ά, 1=10.5 Гц, 1Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.21-1.16 (т, 6Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В10. Получение 4-(('К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,Πа8,ΠЬК,'3аК,'3Ь8)-'-(',2-дигидроκсипропан-2ил)-3а-((2-(','-диоксидоτиоморфолино)эτил)амино)-5а,5Ь,8,8, Па-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,Π,Πа,ΠЬ,'2,'3,'3а,'3Ь-октадекагидро-'Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2.

Стадия 1. Получение метил 4-(('К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,Πа8,ΠЬК,'3аК,'3Ь8)-3а-((((9Н-флюорен-9ил)метокси)карбонил)амино)-'-('-ацетокси-2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,Πа-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,Π,Πа,ΠЬ,'2,'3,'3а,'3Ь-октадекагидро-'Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 2.

В 20 мл сцинтилляционной виале растворяли метил 4-(('К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,Πа8,ΠЬК,'3аК,'3Ь8)3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-'-(',2-дигидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,Πапентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,Π,Πа,ΠЬ,'2,'3,'3а,'3Ь-ктадекагидро-'Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат, Изомер 2 (0.169, 0.211 ммоль), в хлороформе (5 мл). К смеси добавляли пиридин (0.137 мл, 1.690 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане, и медленно добавляли ацетилхлорид (0.075 мл, 1.056 ммоль). РТРЕ завинчивающуюся крышку прикрепляли к виале, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь затем концентрировали под вакуумом. Сырую смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 100% гексанов до 40% ЕЮАс в гексанах на протяжении 10 объемов колонки, удерживание при 40% ЕЮАс в гексанах на протяжении 10 объемов колонки) с получением слегка желтого твердого вещества, 0.1386 г (выход 78%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.96 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.80 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.64 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 7.47-7.40 (т, 2Н), 7.38-7.32 (т, 2Н), 7.23 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.66-4.56 (т, 2Н), 4.394.29 (т, 1Н), 4.28-4.22 (т, 1Н), 4.10-3.99 (т, 2Н), 3.94 (δ, 3Н), 2.58 (ά, 1=П.5 Гц, 1Н), 2.38-2.28 (т, 1Н), 2.21-2.11 (т, 4Н), 2.08-1.94 (т, 1Н), 1.90 (δ, 1Н), 1.86-1.64 (т, 5Н), 1.63-1.17 (т, 14Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.09 (Ьг. δ., 3Н), 1.04 (δ, 6Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н).

Стадия 2. Получение метил 4-(('К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,Πа8,ΠЬК,'3аК,'3Ь8)-'-('-ацетокси-2гидроксипропан-2-ил)-3а-амино-5а,5Ь,8,8, Па-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,Π,Πа,ΠЬ,'2,'3,'3а,'3Ь-октадекагидро-'Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 2.

- 92 027371

Метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((((9Н-флюорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-1(1-ацетокси-2-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 2 (0.135 г, 0.160 ммоль), растворяли в хлороформе (5 мл) и добавляли пиперидин (0.5 мл, 5.05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали в потоке азота, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 100% ЭСМ до 9:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 8 объемов колонки, удерживание при 9:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 6 объемов колонки) с получением слегка желтого твердого вещества (0.0848 г, выход 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.95 (й, >8.3 Гц, 2Н), 7.22 (й, >8.3 Гц, 2Н), 5.32 (йй, 1=6.1, 1.5 Гц, 1Н), 4.15-3.96 (т, 2Н), 3.93 (з, 3Н), 2.21-2.10 (т, 5Н), 2.09-1.75 (т, 5Н), 1.71 (й, 1=16.9 Гц, 1Н), 1.671.44 (т, 10Н), 1.44-1.30 (т, 5Н), 1.30-1.18 (т, 3Н), 1.16 (з, 3Н), 1.14 (з, 4Н), 1.04 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н).

Стадия 3. Получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-(1-ацетокси-2гидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 2.

В 15 мл сосуде среднего давления соединяли метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)1-(1-ацетокси-2-гидроксипропан-2-ил)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 2 (0.082 г, 0.132 ммоль), 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид (0.065 г, 0.331 ммоль), калиевую соль фосфорной кислоты (0.098 г, 0.463 ммоль) и ΚΣ (0.055 г, 0.331 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (6 мл). Сосуд затем промывали Ν₂ и герметично закрывали и нагревали до 110°С на масляной бане на протяжении ночи. Смесь разбавляли хлороформом (50 мл) и фильтровали для удаления твердых веществ. Сырую смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 100% ЭСМ до 9:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 6 объемов колонки, удерживание при 9:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 6 объемов колонки) с получением очень светлого желтого масла (0.099 г, выход 96%). ЖХ/МС: т/ζ = 781.6 (М+Н)+, 2.16 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.95 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.22 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.32 (йй, 1=6.0, 1.6 Гц, 1Н), 4.13-3.96 (т, 2Н), 3.93 (з, 3Н), 3.16-2.97 (т, 12Н), 2.77-2.61 (т, 2Н), 2.60-2.49 (т, 1Н), 2.49-2.39 (т, 1Н), 2.25-2.07 (т, 5Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.95-1.83 (т, 2Н), 1.82 (з, 1Н), 1.79-1.63 (т, 4Н), 1.62-1.36 (т, 9Н), 1.35-1.20 (т, 4Н), 1.16 (з, 3Н), 1.14 (з, 4Н), 1.04 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н), 0.95 (Ьг. з., 3Н).

Стадия 4:

В виале (1 йгат) соединяли метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-(1-ацетокси-2гидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 2 (0.025 г, 0.032 ммоль), и гидроксида лития моногидрат (0.016 г, 0.384 ммоль) с тетрагидрофураном (0.4 мл), МеОН (0.4 мл) и воду (0.4 мл). Виалу закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 75°С с перемешиванием в течение 2 ч. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2 (0.026 г, выход 84%), в виде белого стеклообразного твердого вещества, ТРА соли. ЖХ/МС: т/ζ = 725.6 (М+Н)+, 1.95 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-й и метанола-й₄, метанол-й₄ Ьск) δ 7.93 (й, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (й, 1=4.4 Гц, 1Н), 3.53 (й, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.32-3.23 (т, 5Н), 3.23-3.14 (т, 2Н), 3.13-3.00 (т, 6Н), 2.40 (!, 1=8.6 Гц, 1Н), 2.23-2.03 (т, 3Н), 1.98-1.90 (т, 1Н), 1.89-1.77 (т, 3Н), 1.73 (й,

- 93 027371

1=16.9 Гц, 1Н), 1.69-1.36 (т, 12Н), 1.32-1.24 (т, 2Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.09-1.05 (т, 3Н), 1.05-1.01 (т, 3Н), 0.98-0.96 (т, 3Н), 0.95 (Ъг. δ., 3Н).

Примеры В11 и В12. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -((К)-1 -гидроксиэтил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1, и 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -((К)-1 -гидроксиэтил)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-ацетил-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь двух изомеров метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1,2дигидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.280 г, 0.379 ммоль) и периодата натрия (0.324 г, 1.515 ммоль) растворяли в смеси ТНР (10 мл) и воды (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли ТНР (75 мл) и рассолом (30 мл) и полученную в результате смесь встряхивали и разделяли фазы. Водные слои экстагировали ТНР (2x50 мл) и затем хлороформом (2x50 мл). Органические вещества соединяли, и полученный в результате мутный раствор концентрировали до приблизительно 30 мл. Метанол добавляли до полного растворения органических веществ, затем добавляли силикагель (3 г), и смесь концентрировали до свободнотекучего порошка, который помещали в вакуумную печь на протяжении ночи. Поршок закружали на ИСМ предварительно откалиброванный 25 г силикагелевый картридж. Элюированием (градиент от 100% ИСМ до 40% 9:1 смесью ИСМ:МеОН) получали продукт (0.2462 г, выход 92%) в виде слегка не совсем белого стеклообразного твердого вещества. ЖХ/МС: т/ζ = 707.6 (М+Н)+, 2.25 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.91 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.33 (δ, 5Н), 3.07-2.97 (т, 2Н), 2.92 (ίά, 1=11.0, 5.1 Гц, 1Н), 2.76-2.66 (т, 2Н), 2.66-2.57 (т, 1Н), 2.48-2.39 (т, 1Н), 2.20 (δ, 3Н), 2.17-2.01 (т, 3Н), 1.94 (ά, 1=13.9 Гц, 1Н), 1.87 (άά, 1=12.7, 7.8 Гц, 1Н), 1.75-1.63 (т, 2Н), 1.62-1.41 (т, 8Н), 1.39-1.18 (т, 5Н), 1.15 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 1.12 (δ, 4Н), 1.08 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 1.04 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н).

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксиэтил)-5 а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 94 027371

В виале (1 бгат) с РТРЕ завинчивающейся крышкой соединяли метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.020 г, 0.028 ммоль) с борогидридом натрия (0.00535 г, 0.141 ммоль) в абсолютном этаноле (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, но смесь растворилась не полностью. Добавляли ТНР (1 мл) и свежеприготовленный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Сырую смесь частично очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 4) с получением 0.026 г вещества в виде соли ТРА как смесь изомеров, которую переносили на следующую стадию без дальнейшей обработки. ЖХ/МС: т/ζ = 709.5 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 5).

Стадия 3:

В виале (1 бгат) с РТРЕ завинчивающейся крышкой соединяли вещество со стадии 2, содержащее ТРА соль метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -((К)-1 -гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.026 г, 0.014 ммоль), с гидроксидом лития моногидратом 1.0 М водным раствором (0.280 мл, 0.28 ммоль), и тетрагидрофуран (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 45 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Выделяли два отдельных вещества. Элюированное первым вещество представляло собой главный продукт и было помечено как 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, Изомер 1 (0.0169 г, выход 61.5%, в виде белого порошка, ТРА соль). Минорный продукт элюировали вторым и пометили как 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, Изомер 2 (0.0051 г, выход 18.6%, в виде белого порошка, ТРА соль).

Аналитические данные для 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1: ЖХ/МС: т/ζ = 695.4 (М+Н)+, 1.95 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-б и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 7.93 (б, 1=8.1 Гц, 2Н),

7.21 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 3.88 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.27 (б, 1=1.2 Гц, 2Н), 3.22-2.97 (т, 8н), 2.24-1.84 (т, 9Н), 1.82-1.69 (т, 3Н), 1.68-1.32 (т, 12Н), 1.32-1.24 (т, 2Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.16 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 1.00-0.96 (т, 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Аналитические данные для 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2: ЖХ/МС: т/ζ = 695.4 (М+Н)+, 2.01 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-б и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 7.93 (б, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.34-5.27 (т, 1Н), 4.07 (бб, 1=6.2, 4.5 Гц, 1Н), 3.31-2.99 (т, 11Н), 2.60-2.48 (т, 1Н), 2.17 (бб, 1=16.8, 6.2 Гц, 1Н), 2.12-1.95 (т, 3Н), 1.94-1.84 (т, 1Н), 1.79-1.68 (т, 3Н), 1.67-1.38 (т, 11Н), 1.32-1.24 (т, 3Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.07-1.06 (т, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В13. Получение 4-((3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -этилиден-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1.

Получение метил 4-(( 1 К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11 ЬК, 13аК, 13Ь8)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1, и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 2.

В 7 мл сцинтилляционной виале с резиновой мембраной в атмосфере азота соединяли метил 4((1 К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11 ЬК, 13аК, 13Ь8)-1 -ацетил-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.100 г, 0.141 ммоль) с борогидридом натрия (0.021 г, 0.566 ммоль) в смеси этанола (2 мл) и сухого ТНР (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный хлорид аммония по каплям, пока не прекратилось газовыделение. Смесь разбавляли малым количеством ТНР и фильтровали.

Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 10). Материал, элюированный первым, представлял собой главный продукт; этот главный продукт был помечен как Изомер 1 и его выделяли в виде белого порошка (0.0547 г, выход 41.3%), ТРА соль. Материал, элюированный вторым, представлял собой минорный продукт; этот минорный продукт был помечен как Изомер 2 и его выделяли в виде белого порошка (0.0219 г, выход 16.5%), ТРА соль. Порция непрореагировавшего исходного материала (0.0328 г, 24.8%) представляла собой третий элюированный материал.

Изомер 1 растворяли в 1:1 смеси ОСМ и метанола и загружали на 1 граммовый Ша1е^ Οаδ^δ МСХ катионообменный картридж. Картридж прополаскивали 1:1 ОСМ:МеОН (20 мл) и затем МеОН (10 мл). Изомер 1 затем элюировали из картриджа с помощью 2.0 М аммиаком в метаноле (20 мл). Изомер 1 был также получен количественно как свободное основание в виде не совсем белого твердого вещества.

Аналитические данные для метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1: ЖХ/МС: т/ζ = 709.4 (М+Н)+, 2.18 мин (методика 5).

’Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.91 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н),

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.95-3.83 (т, 4Н), 3.20-2.98 (т, 8Н), 2.88-2.46 (т, 4Н), 2.15 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 1.95-1.83 (т, 3Н), 1.83-1.63 (т, 5Н), 1.63-1.41 (т, 9Н), 1.41-1.22 (т, 4Н), 1.20-1.10 (т, 7Н), 1.04 (δ, 3Н), 1.02 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н).

Стадия 2. Получение метил 4-((3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-этилиден-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В виалу (1 бгат) с резиновой заглушкой помещали свободное основание метил 4((1 К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11 ЬК, 13аК, 13Ь8)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -((К)-1 гидроксиэтил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1 (0.025 г, 0.035 ммоль) в ОСМ (1 мл). Смесь охлаждали на бане сухой лед/ацетон до -78 градусов С и к перемешанной смеси добавляли ОА8Т (6.99 мкл, 0.053 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в потоке азота до остатка, который повторно растворяли в минимальном количестве смеси ТНР:МеОН (приблизительно 4 к 1) и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 11). Продукт выделяли таким образом в виде белого твердого вещества (0.0139 г, выход 43%), ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ = 691.3 (М+Н)+, 2.31 мин (методика 5).

- 96 027371 'И ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.96 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.23 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 5.72-5.58 (т, 1Н), 5.36-5.29 (т, 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 3.42-3.29 (т, 1Н), 3.25-2.95 (т, 10Н), 2.94-2.83 (т, 1Н), 2.60-2.47 (т, 1Н), 2.38-2.25 (т, 2Н), 2.23-1.97 (т, 6Н), 1.80 (Ьг. δ., 1Н), 1.78-1.70 (т, 2Н), 1.69-1.37 (т, 12Н), 1.31-1.24 (т, 2Н), 1.23-1.18 (т, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н).

Стадия 3: В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((3а8,5аК,5Ьк,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-этилиден-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.0139 г, 0.015 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом 1.0 М водным раствором (0.151 мл, 0.151 ммоль) и тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу закрывали РТРЕ завинчивающеся крышкой, и смесь нагревали до 70градусов С в течение 35 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 4) с получением 4((3 а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13Ь8)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -этилиден5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (0.0092 г, выход 61.8%), ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ = 677.4 (М+Н)+, 2.17 мин (методика 5).

'Н ЯМР (400 МГц, Ацетон) δ 7.98 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.30 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.68 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.35 (бб, 1=6.4, 1.5 Гц, 1Н), 3.26 (б, 1=5.1 Гц, 9Н), 2.63-2.44 (т, 3Н), 2.43-2.29 (т, 2Н), 2.25-2.14 (т, 4Н), 1.88 1.72 (т, 4Н), 1.70-1.51 (т, 10Н), 1.24 (Ьг. δ., 8Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н).

Пример В14 и пример В15.

Получение 4-(( 1 К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13Ь8)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -(гидроксиимино)этил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1 и 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -(гидроксиимино)этил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-(гидроксиимино)этил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

В виале (1 бгат) с РТРЕ завинчивающейся крышкой соединяли метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.028 г, 0.040 ммоль) с гидроксиламином гидрохлоридом (0.028 г, 0.396 ммоль) и ацетатом натрия (0.049 г, 0.594 ммоль) в смеси сухого метанола (2.3 мл) и тетрагидрофурана (1.5 мл). Суспензию быстро перемешивали в течение 5 дней и затем концентрировали в потоке азота. Смесь повторно растворяли в минимальном количестве смеси ТНР и метанола и очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (методика препаративной ВЭЖХ 12) Продукт получали таким образом в виде белого твердого вещества (0.0248 г, выход 87%). ЖХ/МС: т/ζ = 722.4 (М+Н)+, 2.15 мин (методика

5).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.95 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.22 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (бб, 1=6.0, 1.6 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.18-2.97 (т, 8Н), 2.86 (Ьг. δ., 1Н), 2.76-2.55 (т, 3Н), 2.49 (Ьг. δ., 1Н), 2.13 (бб, 1=17.2,

- 97 027371

6.5 Гц, 1Η), 1.96-1.80 (т, 7Η), 1.69 (ά, 1=17.1 Гц, 3Η), 1.64-1.40 (т, 10Н), 1.36 (ίά, 1=12.7, 2.6 Гц, 2Н), 1.291.20 (т, 3Η), 1.12 (Ъг. δ., 4Η), 1.01 (δ, 6Η), 0.96 (δ, 3Η), 0.95 (Ъг. δ., 3Η).

Стадия 2:

В виале (1 скат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-((Е)-1-(гидроксиимино)этил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,П,11а,ПЪ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.020 г, 0.028 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водным раствором (0.277 мл, 0.277 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и ΜеОΗ (0.3 мл). Виалу закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70градусов С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 12). Собирали два пика. Материал, элюированный первым с помощью препаративной ВЭЖХ, был помечен как 4((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-(гидроксиимино)этил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, Изомер 1 (0.0041 г, выход 20.7%) и был загрязнен главным изомером 2 продукта. Материал, элюированный вторым с помощью препаративной ВЭЖХ, представлял собой главный продукт, помеченный как 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -(1-(гидроксиимино)этил)-5 а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,П,11а,ПЪ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, Изомер 2, и был выделен в чистом виде в виде белого порошка (0.0119 г, выход 60.1%).

Аналитические данные для 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-(гидроксиимино)этил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,П,11а,ПЪ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1: ВЭЖХ показала, что этот материал представлял собой смесь 73:27 оксима Изомера 1 к оксиму Изомера 2. ЖХ/МС: т/ζ = 708.4 (М+Н)+, 1.95 мин (методика 5).

Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон) δ 7.98 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.33 (άά, 1=5.6, 1.2 Гц, 1Η), 3.94-3.78 (т, 1Η), 3.19-3.01 (т, 11Η), 2.25-2.13 (т, 1Η), 2.12-2.09 (т, 2Н), 2.02 (ά, 1=2.2 Гц, 3Η), 1.951.87 (т, 2Н), 1.80 (δ, 6Н), 1.65-1.45 (т, 8Н), 1.40-1.26 (т, 6Н), 1.22 (δ, 3Η), 1.19-1.10 (т, 2Н), 1.07 (ά, 1=1.5 Гц, 6Н), 1.00 (δ, 3Η), 0.98 (δ, 3Η).

Аналитические данные для 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-(гидроксиимино)этил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,П,11а,ПЪ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2: ВЭЖХ показала, что этот материал представлял собой одно чистое соединение. ЖХ/МС: т/ζ = 708.4 (М+Н)+, 1.99 мин (методика 5).

Ή ЯМР (400 МГц, ацетон) δ 7.98 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.33 (άά, 1=6.0, 1.6 Гц, 1Η), 3.16-2.98 (т, 10Н), 2.85 (άί, 1=10.8, 5.2 Гц, 3Η), 2.77-2.70 (т, 3Η), 2.69-2.61 (т, 2Н), 2.57-2.47 (т, 1Н), 2.18 (άά, 1=17.0, 6.5 Гц, 1Η), 1.98 (Ъг. δ., 1Η), 1.96 (Ъг. δ., 1Η), 1.93-1.84 (т, 1Η), 1.79 (δ, 4Н), 1.77-1.71 (т, 2Н), 1.67 (ά, 1=14.4 Гц, 1Η), 1.63-1.57 (т, 2Н), 1.47 (ά, 1=5.4 Гц, 4Н), 1.45-1.27 (т, 5Н), 1.27-1.22 (т, 1Η), 1.21 (δ, 3Η), 1.10 (ά, 1=13.9 Гц, 1Η), 1.06 (δ, 3Η), 1.05 (δ, 3Η), 0.99 (δ, 3Η), 0.98 (δ, 3Η).

Пример В16. Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(1-морфолинопропан-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((18,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(1-морфолинопропан-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 98 027371

В виале (1 скат) с резиновой мембраной и мешалкой соединяли метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1 (0.025 г, 0.035 ммоль), и 2,6-ди-трет-бутил-4метилпиридин (0.021 г, 0.104 ммоль) в сухом хлороформе (1 мл). К перемешанному раствору добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0.013 г, 0.045 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем к смеси добавляли морфолин (0.030 мл, 0.346 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до 60 °С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота и повторно растворяли в минимальном количестве смеси ТНР и МеОН. Очисткой с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) получали целевое соединение в виде белого порошка (0.0199 г, выход 50.7%), ТРА соль. ЖХ/МС: т/ζ = 792.7 (М+Н)+, 1.97 мин (методика 5).

Стадия 2:

В виале (1 скат) соединяли метил 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-морфолинопропан-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.0192 г, 0.019 ммоль), с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водным раствором (0.188 мл, 0.188 ммоль) в тетрагидрофуране (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали с перемешиванием до 70°С в течение 40 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) с получением 4((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-морфолинопропан-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0139 г, выход 73%). ЖХ/МС: т/ζ = 778.7 (М+Н)+, 1.75 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.93 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.22 (δ, 2Н), 5.31 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.96 (Ьг. δ., 4Н), 3.31-2.95 (т, 16Н), 2.38 (Ьг. δ., 1Н), 2.17 (άά, 1=17.1, 6.1 Гц, 2Н), 2.07 (ά, 1=13.9 Гц, 1Н), 2.03-1.89 (т, 3Н), 1.89-1.82 (т, 1Н), 1.81-1.72 (т, 2Н), 1.72-1.40 (т, 12Н), 1.39-1.25 (т, 3Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.15 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 1.12 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.97 (Ьг. δ., 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В17. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4карбоксифенил)-3а-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновой кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1 диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-оксопроп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 99 027371

В 75 мл сосуде под давлением Сйет§1а55 соединяли Промежуточное соединение 4 метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (1.50 г, 2.13 ммоль) с диоксидом селена (0.295 г, 2.66 ммоль) и уксусной кислотой (30 мл). Сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали до 100°С в течение 45 мин. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли дополнительные 0.25 экв. диоксида селена (0.059 г, 0.67 ммоль). Сосуд повторно нагревали до 100°С в течение 15 мин. Смесь фильтровали через воронку с мелкой фриттой для удаления тонкого черного твердого вещества, и фильтрат концентрировали под вакуумом до оранжевого пенистого остатка. Сырую смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентным элюированием от 100% гексанов до 3:1 гексаны:ацетон на протяжении 6 объемов колонки, удерживание при 3:1 гексаны:ацетон на протяжении 6 объемов колонки). Фракции продукта соединяли и концентрировали с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества: 0.747 г (выход 48.8%). ЖХ/МС: т/ζ = 719.6 (М+Н)+, 2.56 мин (методика 3).

Стадия 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,1 1а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1 -карбоновой кислоты

В 100 мл круглодонной колбе, герметично закрытой резиновой заглушкой, соединяли метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-оксопроп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.590 г, 0.821 ммоль) с моногидратом лимонной кислоты (0.345 г, 1.64 ммоль). Затем добавляли трет-бутанол (18 мл) с последующим добавлением воды (15 мл). К перемешанной смеси добавляли NМΟ, 50 мас.% раствор в воде (0.374 мл, 1.81 ммоль), с последующим добавлением тетроксида осмия, 2.5% в трет-бутаноле (0.515 мл, 0.041 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30.5 ч. К смеси добавляли твердый периодат натрия (1.229 г, 5.74 ммоль). Твердые вещества начали выпадать в осадок из раствора за 5 мин. После перемешивания в течение 90 мин реакционную смесь разбавляли 125 мл воды, что вызвало появление тяжелого мелкого осадка. Суспензию фильтровали до отделения мелкого сероватого твердого вещества, которое очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 13) с получением не совсем белого порошка: 0.2386 г (выход 41.0%). ЖХ/МС: т/ζ = 709.5 (М+Н)+, 1.68 мин (методика 3).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-Д и метанола-Д₄, метанол-Д₄ Ьск) δ 7.91 (Д, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (Д, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33-5.26 (т, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 3.19-2.99 (т, 8Н), 2.79-2.58 (т, 4Н), 2.55-2.46 (т, 1Н), 2.13 (ДД, 1=17.1, 6.4 Гц, 2Н), 2.07-1.98 (т, 1Н), 1.94 (Д, 1=12.7 Гц, 1Н), 1.87 (ДД, 1=12.7, 7.8 Гц, 1Н), 1.82-1.76 (т, 1Н), 1.76-1.66 (т, 2Н), 1.65-1.41 (т, 9Н), 1.41-1.32 (т, 2Н), 1.31-1.21 (т, 2Н), 1.17 (Ьг. 5., 1Н), 1.14 (5, 3Н), 1.11-1.08 (т, 1Н), 1.04 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Стадия 3:

В виале (1 Дгат) соединяли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,1 1а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновую кислоту (0.020 г, 0.028 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.282 мл, 0.282 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Фракции продукта соединяли и концентрировали под вакуумом с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-9-(4карбоксифенил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновой кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0212 мг, выход 80%). ЖХ/МС: т/ζ = 695.4 (М+Н)+, 1.93 мин (методика 5).

- 100 027371

Пример В18. Получение 4-((1δ,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аЯ,11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13ЬЯ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-(1,1 -диоксидотиоморфолино)пропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1δ,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аЯ,11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13ЬЯ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-(1,1 -диоксидотиоморфолино)пропан-2-ил)-5 а,5Ь,8,8,11апентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата.

В виале (1 йгат) с резиновой мембраной и мешалкой соединяли метил 4((^Αδ^Κ^ΚΑ^ 11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13ЬЯ)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1 (0.150 г, 0.207 ммоль), и сухой хлороформ (2 мл). Смесь охлаждали на бане лед/соль, и к охлажденной до -10°С перемешанной кашице добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0.046 мл, 0.270 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч, затем к смеси добавляли тиоморфолин 1,1-диоксид (0.280 г, 2.075 ммоль) и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием. Сырую смесь концентрировали и повторно растворяли в минимальном количестве ТНР и ΜеΟΗ и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Продукт выделяли таким образом в виде белого стеклообразного твердого вещества, ΤΓΑ соль (0.0105 г, выход 4.3%). ЖХ/МС: т/ζ = 840.6 (М+Н)+, 2.16 мин (методика 5).

Стадия 2:

В виале (1 йгат) соединяли метил 4-((1δ,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аЯ,11аδ,11ЬЯ,13аЯ,13ЬЯ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-(1,1 -диоксидотиоморфолино)пропан-2-ил)-5 а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат, ΤΓΑ соль (0.0106 г, 9.92 мкмоль), с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.099 мл, 0.099 ммоль), в тетрагидрофуране (0.5 мл) и ΜеΟΗ (0.5 мл). Смесь нагревали с перемешиванием до 70°С в течение 60 мин. Сырую реакционную смесь концентрировали в потоке азота, затем повторно растворяли в ацетонитриле/метаноле, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением 4-((1δ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬЯ)-3а-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-(1,1 -диоксидотиоморфолино)пропан-2-ил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ΤΓΑ соль (0.0080 г, выход 65.6%). ЖХ/МС: т/ζ = 826.6 (М+Н)+, 1.94 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-й и метанола-й₄, метанол-й₄ 1оск) δ 7.93 (й, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.35-5.27 (т, 1Н), 3.28 (й, 1=1.5 Гц, 4Н), 3.23-3.02 (т, 13Н), 3.01-2.93 (т, 2Н), 2.55 (йй, 1=13.3, 4.0 Гц, 1Н), 2.36-2.24 (т, 2Н), 2.17 (йй, 1=17.2, 6.5 Гц, 1Н), 2.13-1.97 (т, 3Н), 1.96-1.85 (т, 3Н), 1.81-1.67 (т, 4Н), 1.66-1.54 (т, 5Н), 1.53-1.40 (т, 5Н), 1.34-1.24 (т, 4Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.06 (δ, 3Н), 0.99 (й, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.98-0.97 (т, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В19. Получение 4-((1Я,3аδ,5аЯ,5ЬЯ,7аЯ,11аδ,11ЬЯ,1заЯ,13Ьδ)-1-(1-аминоэτил)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1.

- 101 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-(1-аминоэтил)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1.

В 20 мл сцинтилляционной виале соединяли хлорид титана (III), 20 мас.%, раствор в 3% НС1 (0.766 мл, 1.21 ммоль) и ацетат натрия (0.099 г, 1.212 ммоль) в этаноле (1 мл). Полученный в результате раствор цвета лаванды охлаждали на ледяной бане и добавляли ТНЕ (2 мл) с последующим добавлением метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК, 1^δ,11 ЬК, 13аК, 13Ьδ)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1 -(гидроксиимино)этил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.175 г, 0.242 ммоль). Виалу закрывали РТЕЕ завинчивающейся крышкой, и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали в потоке азота до твердого вещества и помещали под высокий вакуум при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли ТНЕ (2 мл) и этанол (1 мл), затем медленно добавляли твердый борогидрид натрия (0.092 г, 2.424 ммоль), что привело к значительному газовыделению из реакционной смеси. Через 130 мин добавляли избыток борогидрида натрия (шпателем, приблизительно еще 10 эквивалентов или более), немедленно происходило значительное газовыделение, и смесь перемешивали при комнатной температуре в общем в течение 16 ч. К реакционной смеси медленно добавляли водный хлорид аммония, чтобы остановить реакцию. Смесь концентрировали в потоке азота до остатка и затем повторно растворяли в минимальном количестве смеси ацетонитрил/метанол/вода, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением целевого вещества как единичного изомера в виде бежевого твердого вещества, ТЕА соль (0.079 г, выход 31%). ЖХ/МС: т/ζ = 708.5 (М+Н)+, 2.06 мин (методика 5).

Стадия 2:

В виале (1 скат) соединяли метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-((К)-1аминоэтил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1, ТЕА соль (0.040 г, 0.038 ммоль), с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.381 мл, 0.381 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл) и МеОН (0.5 мл). Смесь нагревали с перемешиванием до 70°С в течение 30 мин. Сырую реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением 4((1 К,3 аδ,5аК,5ЬК,7аК, 1^δ,11 ЬК, 13аК,13Ьδ)-1-(1 -аминоэтил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1, в виде белого порошка, ТЕА соль (0.040 г, выход 99%). ЖХ/МС: т/ζ = 694.5 (М+Н)+, 1.83 мин (методика 5).

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 3.43 (ς, 1=6.6 Гц, 1Н), 3.31-3.23 (т, 4Н), 3.23-3.13 (т, 3Н), 3.13-3.00 (т, 5Н), 2.51 (ί, 1=9.7 Гц, 1Н), 2.17 (άά, 1=17.0, 6.2 Гц, 1Н), 2.11-2.02 (т, 2Н), 2.02-1.91 (т, 3Н), 1.89-1.77 (т, 2Н), 1.74 (ά, 1=17.4 Гц, 1Н), 1.68-1.53 (т, 7Н), 1.52-1.44 (т, 4Н), 1.43-1.35 (т, 1=16.3, 7.5 Гц, 1Н), 1.30 (ά, 1=6.8 Гц, 4Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.12 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В20. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,1зЬδ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-морфолиноэтил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 102 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-морфолиноэтил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В 20 мл сцинтилляционной виале соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1(1-аминоэтил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТЕА соль (0.020 г, 0.019 ммоль), с 1-бром-2-(2-бромэтокси)этаном (0.00883 г, 0.038 ммоль) и триэтиламином (0.016 мл, 0.114 ммоль) в 1,4-диоксане (0.5 мл). Смесь нагревали до 85°С в течение 30 мин, что не привело к появлению реакции. Смесь переносили в 5 мл микроволновый сосуд и разбавляли сухим ацетонитрилом (2 мл). К смеси добавляли дополнительный 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (еще 10 экв.; 0.0445 г, 0.190 ммоль), а также 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (0.023 г, 0.114 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали в микроволнах до 120°С в течение 90 мин. Содержимое сосуда концентрировали в потоке азота, повторно растворяли в небольшом количестве смеси ТНЕ, ацетонитрила и метанола, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Целевой продукт получали таким образом в виде белого твердого вещества и сразу переносили на следующую стадию. ЖХ/МС: т/ζ = 778.6 (М+Н)+, 2.13 мин (методика 5).

Стадия 2:

В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-морфолиноэтил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТЕА соль (0.021 г, 0.019 ммоль), с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.190 мл, 0.190 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл) и МеОН (0.5 мл). Виалу герметично закрывали РТЕЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали с перемешиванием до 70°С в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 14) с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-морфолиноэтил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТЕА соль (0.0182 г, выход 86% за 2 стадии). ЖХ/МС: т/ζ = 764.6 (М+Н)+, 1.85 мин (методика 5).

7.21 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.31 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 3.88 (Ьг. δ., 4Н), 3.30-2.96 (т, 16Н), 2.41 (Ьг. δ., 2Н), 2.17 (бб, 1=17.0, 6.5 Гц, 1Н), 2.09 (б, 1=15.7 Гц, 1Н), 2.04-1.86 (т, 4Н), 1.86-1.69 (т, 3Н), 1.67-1.55 (т, 6Н), 1.541.42 (т, 5Н), 1.33-1.24 (т, 5Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В21. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1-ацетамидоэтил)-3а-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 103 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1-ацетамидоэтил)-3а((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

В виале (1 бгат) с РТРЕ завинчивающейся крышкой и мешалкой соединяли метил 4((1 К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11 ЪК, 13аК,13Ъ8)-1 -(1 -аминоэтил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.019 г, 0.018 ммоль), с ТЕА (0.025 мл, 0.181 ммоль) в сухом хлороформе (1 мл). Затем добавляли ацетилхлорид (1.930 мкл, 0.027 ммоль) весь сразу и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота и сразу переносили на следующую стадию без очистки. ЖХ/МС: т/ζ = 750.5 (М+Н)+, 2.17 мин (методика 5).

Стадия 2:

В виале (1 бгат) с РТРЕ завинчивающейся крышкой соединяли сырую смесь, содержащую метил 4((1 К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11 ЪК, 13аК, 13Ъ8)-1-(1 -ацетамидоэтил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.014 г, 0.018 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.180 мл, 0.180 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл) и МеОН (0.5 мл). Смесь нагревали с перемешиванием до 70°С в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ в одной пробе (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Таким образом получали 4((1 К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11 ЪК, 13аК,13Ъ8)-1 -(1 -ацетамидоэтил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0108 г, выход 61.6%). ЖХ/МС: т/ζ = 736.5 (М+Н)+, 1.94 мин (методика 5).

‘Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.93 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.22 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.35-5.28 (т, 1Н), 4.25 (цтп, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.30-2.99 (т, 12Н), 2.27-2.11 (т, 2Н), 2.09-2.01 (т, 1Н), 1.98 (δ, 3Н), 1.90-1.76 (т, 5Н), 1.76-1.54 (т, 7Н), 1.53-1.32 (т, 6Н), 1.31-1.23 (т, 2Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.12 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н).

Пример В22 и пример В23. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-((метоксикарбонил)амино)этил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(1 -(2,2,2-трифторацетамидо)этил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 104 027371

Стадия 1.

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-((метоксикарбонил)амино)этил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-(( 1 К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11 ЬК, 13аК,13Ь8)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(1-(2,2,2-трифторацетамидо)этил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1-аминоэтил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.019 г, 0.018 ммоль) с ТЕА (0.025 мл, 0.181 ммоль) в сухом хлороформе (1 мл). К смеси добавляли метилхлорформат (2.102 мкл, 0.027 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Сырую реакционную смесь концентрировали в потоке азота до остатка, который сразу переносили на следующую стадию. ЖХ/МС: т/ζ = 766.5 (М+Н)+, 2.24 мин и 804.5 (М+Н)+, 2.32 мин (методика 5).

Стадия 2:

В виале (1 дгат) с РТРЕ завинчивающейся крышкой соединяли сырую смесь, содержащую метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-((метоксикарбонил)амино)этил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-(2,2,2-трифторацетамидо)этил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.018 ммоль общее количество) с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.180 мл, 0.180 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл) и МеОН (0.5 мл). Смесь нагревали с перемешиванием до 70°С в течение 25 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Таким образом выделяли два указанных в заголовке соединения: 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(1-((метоксикарбонил)амино)этил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота: выделяли в виде белого порошка, ТРА соль (0.0039 г, выход 21.9%). ЖХ/МС: т/ζ = 752.5 (М+Н)+, 2.03 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола^₄, метанол^₄ 1оск) δ 7.97-7.89 (т, 2Н), 7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 6.42 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 5.32 (άά, 1=6.0, 1.3 Гц, 1Н), 4.01-3.89 (т, 1Н), 3.65 (δ, 2Н), 3.292.98 (т, 12Н), 2.27 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 2.21-2.10 (т, 1Н), 2.09-2.01 (т, 1Н), 2.00-1.92 (т, 1Н), 1.91-1.62 (т, 9Н), 1.62-1.38 (т, 8Н), 1.33-1.24 (т, 3Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.15 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.05 (δ, 6Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

4-(( 1 К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11 ЬК, 13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(1-(2,2,2-трифторацетамидо)этил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота: выделяли в виде белого порошка, ТРА соль (0.0066 г, выход 35.7%). ЖХ/МС: т/ζ = 790.5 (М+Н)+, 2.12 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.93 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.22 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.35-5.27 (т, 1Н), 4.33

- 105 027371 (ΐ, 1=8.3 Гц, 1Н), 3.30 (Ьг. з., 7Н), 3.13-3.00 (т, 5Н), 2.50-2.40 (т, 1Н), 2.17 (йй, 1=16.9, 6.4 Гц, 1Н), 2.091.90 (т, 4Н), 1.73 (й, 1=2.2 Гц, 3Н), 1.71-1.55 (т, 6Н), 1.55-1.42 (т, 5Н), 1.37-1.26 (т, 3Н), 1.24 (й, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.19 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н), 0.96 (Ьг. з., 3Н).

Пример В24 и пример В25. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-(сульфиноокси)ацетил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-гидроксиацетил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

В виалу (1 йгат) с мешалкой помещали гидроксид натрия, 3.0 М водный (0.471 мл, 1.414 ммоль). Виалу охлаждали до -10°С на бане лед/ацетон. К перемешанному раствору добавляли бром (0.026 мл, 0.495 ммоль) по каплям на протяжении 2 мин. Полученный в результате желто-зеленый раствор перемешивали в течение 10 мин на холодной бане, затем очень медленно добавляли по каплям 1,4-диоксан (0.30 мл), и полученный в результате желтый раствор перемешивали еще 5 мин холодным. Холодный желтый раствор гипобромита добавляли по каплям к охлажденной до 0°С суспензии метил 4((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-ацетил-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.050 г, 0.071 ммоль) в 1,4-диоксане (1.15 мл) и воде (0.20 мл). Полученную в результате желтую суспензию немедленно оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. К смеси добавляли 0.2 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия, и смесь нагревали до 80°С в течение 25 мин. Смесь концентрировали до твердого остатка в потоке азота. К остатку добавляли ТНР (2 мл), метанол (0.5 мл), воду (0.3 мл) и ацетонитрил (0.3 мл). Виалу встряхивали, и содержимое фильтровали для удаления твердых веществ. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Фракции, содержащие целевые соединения, соединяли и повторно очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 12). Таким образом выделяли два указанных в заголовке соединения: 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2-(сульфиноокси)ацетил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота: выделяли в виде белого порошка (0.0091 г, выход 12.6%). ЖХ/МС: т/ζ = 773.4 (М+Н)+, 2.03 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ 7.93 (й, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.18 (й, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.32 (й, 1=5.4 Гц, 1Н), 3.85 (!й, 1=10.8, 5.6 Гц, 1Н), 3.47-3.08 (т, 13Н), 2.67 (!, 1=11.7 Гц, 1Н), 2.57-2.40 (т, 1Н), 2.18 (й, 1=3.9 Гц, 3Н), 1.99-1.93 (т, 2Н), 1.84-1.71 (т, 3Н), 1.70-1.38 (т, 12Н), 1.33 (Ьг. з., 3Н), 1.28-1.19 (т, 4Н), 1.16 (з, 3Н), 1.09 (з, 3Н), 0.98 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н).

4-(( 1 К,3аδ,5аК,5Ьκ,7аК, 11а8,11 ЬК, 13аК, 13Ьδ)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -(2гидроксиацетил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота: выделяли в виде белого порошка (0.0042 г, выход 6.2%). ЖХ/МС: т/ζ = 709.4 (М+Н)+, 1.96 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-й и метанола-й₄, метанол-й₄ 1оск) δ 7.92 (й, 1=8.1 Гц, 2Н),

7.19 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.29 (й, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.28 (й, 1=4.4 Гц, 2Н), 3.19-3.07 (т, 5Н), 3.07-2.98 (т, 2Н), 2.94 (!й, 1=10.9, 4.8 Гц, 2Н), 2.78-2.58 (т, 3Н), 2.45 (й!, 1=11.6, 3.9 Гц, 1Н), 2.20 (!, 1=11.4 Гц, 1Н), 2.15-2.04 (т, 2Н), 2.01 (з, 1Н), 1.98-1.82 (т, 2Н), 1.75-1.63 (т, 2Н), 1.62-1.20 (т, 12Н), 1.20-1.06 (т, 5Н), 1.04 (з, 3Н), 1.00 (з, 3Н), 0.95 (Ьг. з., 3Н), 0.94 (Ьг. з., 3Н).

Пример В26. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-((метоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 106 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-((метоксикарбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В виале (1 агат) соединяли (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновую кислоту (0.025 г, 0.035 ммоль) с триэтиламином (8.85 мкл, 0.063 ммоль) и дифенилфосфорил азидом (0.011 мл, 0.053 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0.5 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 100°С в течение 75 мин. К смеси при комнатной температуре добавляли метоксид натрия, 0.5 М раствор в метаноле (0.705 мл, 0.353 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в потоке азота, и сырой остаток переносили далее на следующую стадию для гидролиза сложного эфира. ЖХ/МС: т/ζ = 738.7 (М+Н)+, 2.25 мин (методика 3).

Стадия 2:

В виале (1 Огат) соединяли метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -((метоксикарбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.026 г, 0.035 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.352 мл, 0.352 ммоль), и тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 20 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением метил 4((1К,3 аК, 5 аК,5ЪК, 7 аК, 11а8,11ЪК, 13 аК, 13Ъ8)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1 -((метоксикарбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в виде белого порошка, ТРА соль (0.0113 г, выход 32.7%). жХ/МС: т/ζ = 724.4 (М+Н)+, 1.96 мин (методика 3).

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 6.87 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 5.30 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.11-3.96 (т, 1Н), 3.64 (δ, 3Н), 3.27-2.87 (т, 12Н), 2.38-2.23 (т, 1Н), 2.22-2.04 (т, 3Н), 2.03-1.82 (т, 3Н), 1.76 (ΐ, 1=16.5 Гц, 3Н), 1.69-1.37 (т, 10Н), 1.36-1.23 (т, 3Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (Ъг. δ., 3Н), 0.95 (Ъг. δ., 3Н).

Пример В27. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(морфолин-4-карбонил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 107 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(морфолин-4-карбонил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

В виале (1 Шат) соединяли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновую кислоту (0.025 г, 0.035 ммоль) с морфолином (3.99 мкл, 0.046 ммоль), НАТи (0.017 г, 0.046 ммоль) и ΌΡ РЕА (0.020 мл, 0.113 ммоль) в хлороформе (1 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрировали в потоке азота, затем повторно растворяли в минимальном количестве смеси ацетонитрила и метанола. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 5) с получением продукта в виде белого твердого вещества ТРА соль (0.0276 г). ЖХ/МС: т/ζ = 778.5 (М+Н)+, 2.26 мин (методика 5).

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.73-3.50 (т, 8Н), 3.29-3.14 (т, 8Н), 3.14-2.96 (т, 5Н), 2.71 (ί, 1=11.7 Гц, 1Н), 2.35-2.22 (т, 1Н), 2.19-2.04 (т, 3Н), 1.90-1.64 (т, 5Н), 1.64-1.52 (т, 5Н), 1.47 (ά, 1=12.0 Гц, 4Н), 1.28 (ά, 1=10.3 Гц, 2Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.14 (δ, 4Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н).

Стадия 2:

В виале (1 Шат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(морфолин-4-карбонил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.027 г, 0.027 ммоль), с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.134 мл, 0.134 ммоль), и тетрагидрофуран (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 60°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(морфолин-4-карбонил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро- 1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0323 г, выход 92% за 2 стадии). ЖХ/МС: т/ζ = 764.5 (М+Н)+, 2.06 мин (методика 5).

’Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.93 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.73-3.52 (т, 8Н), 3.28-3.13 (т, 8Н), 3.12-2.95 (т, 5Н), 2.71 (ί, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.34-2.22 (т, 1Н), 2.20-2.04 (т, 3Н), 1.79 (ά, 1=4.2 Гц, 2Н), 1.65 (Ьг. δ., 3Н), 1.64-1.35 (т, 9Н), 1.33-1.23 (т, 2Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.14 (δ, 4Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н).

Пример В28. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(метилкарбамоил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 108 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(метилкарбамоил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(метилкарбамоил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат получали способом, аналогичным описанному для получения метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11Ьк,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(морфолин-4-карбонил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, за исключением того, что метиламин, 2.0 М в ТНР (0.176 мл, 0.353 ммоль), использовали вместо морфолина. Также, после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ материал повторно очищали с использованием других условий (методика препаративной ВЭЖХ 12) с получением целевого продукта в виде белого порошка (0.0142 г, выход 55.8%). ЖХ/МС: т/ζ = 722.6 (М+Н)+, 2.02 мин (методика 3).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.91 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.44-7.36 (т, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.19-2.95 (т, 8Н), 2.75-2.68 (т, 5Н), 2.67-2.58 (т, 1Н), 2.57-2.40 (т, 2Н), 2.16-1.88 (т, 4Н), 1.83 (άά, 1=12.8, 7.9 Гц, 1Н), 1.78-1.66 (т, 2Н), 1.65-1.42 (т, 8Н), 1.42-1.29 (т, 4Н), 1.29-1.21 (т, 2Н), 1.21-1.14 (т, 1Н), 1.12 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н).

Стадия 2:

В виале (1 с!гат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(метилкарбамоил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.0142 г, 0.020 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.197 мл, 0.197 ммоль), и тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 60°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(метилкарбамоил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0171 мг, выход 92%). ЖХ/МС: т/ζ = 708.4 (М+Н)+, 1.98 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.92 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.37 (δ, 3Н), 3.26-3.04 (т, 10Н), 3.00 (ά, 1=4.2 Гц, 2Н), 2.85 (Ьг. δ., 1Н), 2.75 (δ, 3Н), 2.51 (ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.21-2.07 (т, 3Н), 2.06-1.97 (т, 1Н), 1.90-1.67 (т, 5Н), 1.65-1.34 (т, 10Н), 1.21 (Ьг. δ., 2Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н).

Пример В29. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-метилмочевина)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 109 027371

Стадия 1.

Получение метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-((азидокарбонил)амино)-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В виале (1 бгат) соединяли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновую кислоту (0.085 г, 0.120 ммоль) с триэтиламином (0.030 мл, 0.216 ммоль) и дифенилфосфорил азидом (0.028 мл, 0.132 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (2 мл). Виалу герметично закрывали ΡΤΡΕ завинчивающейся крышкой, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 100 мин, затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли еще дифенилфосфорил азид (0.028 мл, 0.132 ммоль), и смесь повторно нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Сырую смесь сразу переносили на следующую стадию без очистки. ЖХ/МС: т/ζ = 749.6 (М+Н)+, 2.30 мин (методика 3).

Стадия 2.

Получение метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино) -5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(3 -метилмочевина) 2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1((азидокарбонил)амино)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.030 г, 0.040 ммоль) с метанамином, 1.0 М в ΤΗΡ (0.400 мл, 0.400 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением целевого продукта в виде белого порошка, ^А соль (0.0193 г, выход 50% за 2 стадии). ЖХ/МС: т/ζ = 737.4 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-б и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 7.91 (б, 1=8.1 Гц, 2Н),

7.21 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.12-4.01 (т, 1Н), 3.91 (з, 3Н), 3.31-3.01 (т, 11Н), 2.97 (б, 1=11.2 Гц, 1Н), 2.71 (з, 3Н), 2.36-2.21 (т, 1Н), 2.15 (бб, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.11-2.02 (т, 2Н), 2.01-1.92 (т, 1Н), 1.91-1.79 (т, 2Н), 1.79-1.37 (т, 13Н), 1.33-1.22 (т, 2Н), 1.18 (з, 3Н), 1.09 (з, 3Н), 1.04 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н).

Стадия 3:

В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-метилмочевина)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ΤΡΑ соль (0.019 г, 0.020 ммоль), с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.197 мл,

- 110 027371

0.197 ммоль), и тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 60°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением 4-((1К,3аР,5аК,5ЬК,7аР,11а8,11ЬК,13аР,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(3-метилмочевина)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0203 г, выход 106%). ЖХ/МС: т/ζ = 723.4 (М+Н)+, 1.93 мин (методика 5).

7.20 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.16-3.99 (т, 1Н), 3.28-3.00 (т, 11Н), 3.00-2.86 (т, 1Н), 2.72 (δ, 3Н), 2.38-2.21 (т, 1Н), 2.16 (бб, 1=17.2, 6.5 Гц, 1Н), 2.12-2.01 (т, 2Н), 2.01-1.93 (т, 1Н), 1.90-1.55 (т, 10Н), 1.35 (б, 1=11.7 Гц, 6Н), 1.29 (б, 1=10.8 Гц, 2Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В30. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(пирролидин-1-карбоксамидо)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(пирролидин-1-карбоксамидо)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1((азидокарбонил)амино)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.030 г, 0.040 ммоль) с пирролидином (0.033 мл, 0.400 ммоль). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Целевой продукт получали таким образом в виде белого порошка, ТРА соль (0.0178 г, выход 44.3%). ЖХ/МС: т/ζ = 777.5 (М+Н)+, 2.16 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-б и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 7.91 (б, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.16 (Ьг. δ., 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.31-3.00 (т, 12Н), 2.94 (Ьг. δ., 1Н), 2.38-2.21 (т, 2Н), 2.16 (бб, 1=17.0, 6.2 Гц, 1Н), 2.09 (б, 1=14.7 Гц, 1Н), 2.01-1.66 (т, 12Н), 1.65-1.34 (т, 10Н), 1.33-1.22 (т, 2Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Стадия 2:

В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(пирролидин-1-карбоксамидо)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.019 г, 0.019 ммоль), с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.189 мл, 0.189 ммоль), и тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завин- 111 027371 чивающейся крышкой и смесь нагревали до 60°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(пирролидин-1-карбоксамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0163 г, выход 85%). ЖХ/МС: т/ζ = 763.4 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 5).

7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.21-4.08 (т, 1Н), 3.27-3.00 (т, 12Н), 2.93 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 2.28 (ΐ, 1=11.4 Гц, 2Н), 2.16 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.09 (ά, 1=15.4 Гц, 1Н), 1.99-1.90 (т, 5Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.79-1.66 (т, 4Н), 1.66-1.54 (т, 4Н), 1.54-1.34 (т, 6Н), 1.33-1.22 (т, 3Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В31. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-формилгидразинкарбонил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В виале (1 дгат) соединяли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновую кислоту (0.050 г, 0.071 ммоль) с гидразидом муравьиной кислоты (8.47 мг, 0.141 ммоль), НАТИ (0.035 г, 0.092 ммоль) и Б1РЕА (0.039 мл, 0.226 ммоль) в хлороформе (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 ч. Смесь концентрировали в потоке азота, затем повторно растворяли в минимальном количестве смеси ацетонитрил/МеОН, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Целевой продукт выделяли таким образом в виде белого твердого вещества, ТРА соль (0.0396 г, выход 57.4%). ЖХ/МС: т/ζ = 751.4 (М+Н)+, 2.11 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 8.04 (δ, 1Н), 7.91 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.27-3.04 (т, 10Н), 3.03-2.88 (т, 3Н), 2.57 (ΐ, 1=11.9 Гц, 1Н), 2.32-2.18 (т, 1Н), 2.18-2.02 (т, 3Н), 1.95-1.65 (т, 5Н), 1.64-1.32 (т, 10Н), 1.31-1.21 (т, 2Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н).

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,ПЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 112 027371

В виале (1 с!гат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(2-формилгидразинкарбонил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.020 г, 0.020 ммоль), и ОГРЕА (0.036 мл, 0.204 ммоль) с ацетонитрилом (0.5 мл). К смеси добавляли р-толуолсульфонил хлорид (0.031 г, 0.163 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 12). Таким образом получали целевой продукт (0.0084 г, выход 56.1%). ЖХ/МС: т/ζ = 733.7 (М+Н)+, 2.32 мин (методика 3).

Стадия 3:

В виале (1 с!гат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(1,3,4-оксадиазол-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.0084 г, 0.011 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.115 мл, 0.115 ммоль), и тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0106 г, выход 97%). ЖХ/МС: т/ζ = 719.4 (М+Н)+, 1.92 мин (методика 5).

‘Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 8.70 (δ, 1Н), 7.92 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.32-5.21 (т, 1Н), 3.75 (ίά, 1=11.1, 3.7 Гц, 1Н), 3.27-2.92 (т, 11Н), 2.65 (ί, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.57-2.42 (т, 1Н), 2.26-1.76 (т, 7Н), 1.72-1.33 (т, 10Н), 1.26 (Ъг. δ., 3Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.16 - 1.05 (т, 4Н), 1.02 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.91 - 0.84 (т, 1Н).

Пример В32. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -(2-оксопирролидин-1 -ил)этил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -(2-оксопирролидин-1 -ил)этил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В 5 мл микроволновой виале соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1аминоэтил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил- 113 027371

2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.025 г, 0.035 ммоль) с 4-хлорбутаноил хлоридом (5.94 мкл, 0.053 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4метилпиридином (0.029 г, 0.141 ммоль) в смеси ацетонитрила (0.5 мл) и 1,4-диоксана (0.5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем дисперсию гидрида натрия 60% ЫаН в минеральном масле (избыток, приблизительно 20 мг) добавляли к смеси, вызвав значительное газовыделение. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Сырую смесь переносили на следующую стадию без дополнительной обработки. ЖХ/МС: т/ζ = 776.5 (М+Н)+, 2.18 мин (методика 5).

Стадия 2:

Сырую реакционную смесь, содержащую метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -(2-оксопирролидин-1 ил)этил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат (0.027 г, 0.035 ммоль) и избыток гидрида натрия в ТНЕ, останавливали медленным добавлением воды (1 мл), что привело к энергичному выделению газа. Затем добавляли метанол (1 мл), и полученную в результате смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали в потоке азота до приблизительно 0.5 мл, разбавляли ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл), затем фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) с получением 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-(2-оксопирролидин-1-ил)этил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТЕА соль (0.0270 г, выход 76% за 2 стадии). ЖХ/МС: т/ζ = 762.5 (М+Н)+, 1.98 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанолаЩ₄, метанолШ₄ 1оск) δ 7.93 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.38-4.28 (т, 1Н), 3.62-3.53 (т, 1Н), 3.49-3.40 (т, 1Н), 3.272.93 (т, 11Н), 2.49-2.29 (т, 2Н), 2.29-2.12 (т, 2Н), 1.98 (Ьг. δ., 4Н), 1.95-1.79 (т, 5Н), 1.78-1.68 (т, 2Н), 1.52 (ά, 1=6.1 Гц, 6Н), 1.50-1.32 (т, 5Н), 1.31-1.25 (т, 2Н), 1.22 (Ьг. δ., 3Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 6Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В33. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-амино-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил) амино) - 5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

В 20 мл сцинтилляционной виале соединяли (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8, 1 1а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновую кислоту, соль триэтиламмония (0.100 г, 0.123 ммоль) с дифенилфосфорил азидом (0.080 мл, 0.370 ммоль) и триэтиламином (0.034 мл, 0.247 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл). Виалу герметично закрывали РТЕЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение 1.5 ч. К быстро перемешанной смеси добавляли гидроксид натрия, 1.0 М водный (4.93 мл, 4.93 ммоль) весь сразу. Полученную в результате мутную смесь быстро перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали в потоке азота и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 15). Целевой продукт выделяли таким образом в виде белого твердого вещества, ТЕА соль (0.0739 г, выход 59.5%). ЖХ/МС: т/ζ = 666.3 (М+Н)+, 1.79 мин (методика 5).

7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 3.85 (ί, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.27-3.12 (т, 6Н), 3.11-2.83 (т, 6Н), 2.48 (Ьг. δ., 1Н), 2.23-1.97 (т, 5Н), 1.93-1.80 (т, 2Н), 1.75 (ά, 1=16.1 Гц, 2Н), 1.69-1.34 (т, 11Н), 1.33-1.24 (т, 2Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.06 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н).

Пример В34. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-(димеτиламино)-3а-((2((2-((2-метоксиэтил)сульфонил)этил)(метил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 114 027371

Стадия 1.

Получение метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-амино-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

В виале (1 бгат) соединяли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновую кислоту (0.150 г, 0.212 ммоль) с дифенилфосфорил азидом (0.114 мл, 0.529 ммоль) и триэтиламином (0.118 мл, 0.846 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (2 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 80°С в течение 45 мин. Добавляли дополнительный дифенилфосфорил азид (0.057 мл, 0.265 ммоль) и смесь нагревали до 85°С в течение еще 20 мин. Смесь удаляли от источника тепла, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и к ней добавляли гидроксид натрия, 3.0 М водный (1.41 мл, 4.23 ммоль). Через 45 мин перемешивания смесь охлаждали на ледяной бане, и к ней медленно добавляли соляную кислоту, 12 М (0.353 мл, 4.23 ммоль). Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3). Целевой продукт выделяли в виде белого порошка, ТРА соль (0.0558 г, выход 25.8%). ЖХ/МС: т/ζ = 680.4 (М+Н)+, 1.93 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-б и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 7.92 (б, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.22 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.95-3.81 (т, 4Н), 3.30-2.84 (т, 12Н), 2.59-2.37 (т, 1Н), 2.322.21 (т, 1Н), 2.21-2.01 (т, 4Н), 2.00-1.70 (т, 4Н), 1.69-1.33 (т, 12Н), 1.33-1.24 (т, 2Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н).

Стадия 2.

Получение 4-(2-(((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(диметиламино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)-4-метилтиоморфолин-4-ий 1,1 -диоксида.

В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-амино-3а-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.021 г, 0.021 ммоль), с 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридином (0.042 г, 0.205 ммоль) в хлороформе (0.5 мл). К этой перемешанной смеси добавляли метилтрифторметансульфонат (0.011 мл, 0.103 ммоль). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Добавляли еще 5 экв. метил трифторметансульфоната (0.011 мл, 0.103 ммоль) и смесь повторно нагревали до 70°С в течение дополнительных 105 мин. Смесь концентрировали в потоке азота и повторно растворяли в минимальном количестве метанола с добавлением малого количества ТНР. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной

- 115 027371

ВЭЖХ 2). Продукт, выделенный таким образом, сразу переносили на следующую стадию. ЖХ/МС: т/ζ = 722.4 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 5).

Стадия 3:

В виале (1 Дгат) соединяли 4-(2-(((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(диметиламино)-9(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)-4-метилтиоморфолин-4-ий 1,1 -диоксид (0.010 г, 9.12 мкмоль) с 1.0 М водным гидроксидом лития гидратом (0.091 мл, 0.091 ммоль) и тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) с получением 4((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(диметиламино)-3а-((2-((2-((2-метоксиэтил)сульфонил)этил)(метил)амино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0048 г, выход 20% за 2 стадии). ЖХ/МС: т/ζ = 740.4 (М+Н)+, 1.88 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-Д и метанола-Д₄, метанол-Д₄ ^ск) δ 7.93 (Д, 1=8.1 Гц, 2Н),

7.20 (Д, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (ДД, 1=6.0, 1.3 Гц, 1Н), 4.24-4.10 (т, 1Н), 3.84 (ΐ, 1=4.6 Гц, 2Н), 3.67-3.56 (т, 2Н), 3.49-3.43 (т, 1=6.2, 6.2 Гц, 2Н), 3.25-3.12 (т, 3Н), 3.01-2.74 (т, 8Н), 2.72 (5, 3Н), 2.35-2.21 (т, 1Н), 2.21-2.06 (т, 2Н), 2.06-1.97 (т, 2Н), 1.95-1.85 (т, 2Н), 1.73 (Д, 1=17.1 Гц, 1Н), 1.68-1.42 (т, 12Н), 1.35-1.20 (т, 8Н), 1.17 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.96 (Ьг. 5., 3Н), 0.95 (Ьг. 5., 3Н).

Пример В35. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -(метиламино)этил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1.

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-(метиламино)этил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

В виале (1 Дгат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1-аминоэтил)3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.020 г, 0.028 ммоль) с 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридином (0.029 г, 0.141 ммоль) в хлороформе (0.5 мл). К этой перемешанной смеси добавляли метил трифторметансульфонат (4.98 мкл, 0.045 ммоль) и закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К смеси добавляли еще метил трифторметансульфонат (7 мкл, приблизительно 0.063 ммоль, 2.25 эквивалента) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. К смеси добавляли 1.0 М аммиак в ТНР, затем смесь концентрировали в потоке азота до остатка, повторно растворяли в минимальном количестве смеси 1:1 ТНР/МеОН и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 12). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и по- 116 027371 вторно очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3) с получением целевого продукта в виде белого порошка, ТЕА соль (0.0123 г, выход 40.9%). ЖХ/МС: т/ζ = 722.3 (М+Н)+, 2.01 мин (методика 5).

7.22 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (б, 1=4.4 Гц, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.28-2.96 (т, 12Н), 2.74 (δ, 3Н), 2.50 (1б, 1=10.9, 2.6 Гц, 1Н), 2.21-1.91 (т, 6Н), 1.90-1.68 (т, 4Н), 1.68-1.37 (т, 11Н), 1.34 (δ, 3Н), 1.31 -1.24 (т, 2Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.12 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Стадия 2:

В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-(метиламино)этил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТЕА соль (0.0093 г, 8.74 мкмоль), с 1.0 М водным гидроксидом лития гидратом (0.087 мл, 0.087 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТЕЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16) с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-(метиламино)этил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро- 1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого стеклообразного твердого вещества, ТЕА соль (0.0078 г, выход 80%). ЖХ/МС: т/ζ = 708.4 (М+Н)+, 1.79 мин (методика 5).

7.21 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.27-2.95 (т, 12Н), 2.74 (δ, 3Н), 2.57-2.44 (т, 1Н), 2.23-1.92 (т, 6Н), 1.90-1.68 (т, 4Н), 1.68-1.40 (т, 11Н), 1.34 (б, 1=6.6 Гц, 3Н), 1.31-1.24 (т, 3Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.12 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.97 (Ьг. δ., 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В36. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетамидо-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

В виале (1 бгат) соединяли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-1-карбоновую кислоту (0.020 г, 0.028 ммоль) с дифенилфосфорил азидом (0.015 мл, 0.071 ммоль) и триэтиламином (0.016 мл, 0.113 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (1 мл). Виалу герметично закрывали РТЕЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 80°С в течение 20 мин. Реакционную смесь затем добавляли с помощью пипетки сразу в 80°С виалу, содержащую гидроксид натрия, 3.0 М водный (0.235 мл, 0.705 ммоль). Через 1 минуту смесь удаляли от источника тепла. Смесь обрабатывали уксусным ангидридом (0.135 г, 1.33 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали до 70°С в течение 10 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16) с получением целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества, ТЕА соль (0.0149 г, выход 54%). ЖХ/МС: т/ζ = 708.3 (М+Н)+, 1.92 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-б и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 8.08 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.93 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (бб, 1=6.0, 1.3 Гц, 1Н), 4.25 (ц, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.27-3.00 (т, 11Н), 2.91 (б!, 1=14.6, 7.2 Гц, 1Н), 2.38-2.23 (т, 1Н), 2.22-2.05 (т, 3Н), 2.05-1.96 (т, 1Н), 1.92 (δ, 3Н), 1.90-1.66 (т, 5Н), 1.65-1.35 (т, 11Н), 1.34-1.22 (т, 3Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В37 и пример В38. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(метиламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4-(( 1 К,3аК,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11 ЬК, 13 аК, 13Ь8)-1 -(диметиламино)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро- 1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 117 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((1Κ,3аΚ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а, 5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(метиламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-(( 1 Κ,3аΚ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 1^,11 ЬИ. 13аИ. 13Ьδ)-1 -(диметиламино)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Проводили два отдельных эксперимента в две стадии - стадия 1 и стадия 2. Полученные в результате конечные сырые реакционные смеси после стадии 2 из обоих экспериментов соединяли и очищали с получением указанных в заголовке соединений.

Эксперимент 1: В виале (1 йгат) соединяли метил 4-((1Κ,3аΚ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-1амино-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.021 г, 0.021 ммоль), с 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридином (0.042 г, 0.205 ммоль) в хлороформе (0.5 мл). К этой перемешанной смеси добавляли метил трифторметансульфонат (0.011 мл, 0.103 ммоль). Закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16). Смесь двух целевых продуктов получали таким образом в виде ТРА солей (0.0123 г) путем препаративной ВЭЖХ. Вещество сразу переносили на следующую стадию (стадия 2, эксперимент 1). ЖХ/Мс: т/ζ = 694.6 (М+Н)+, 1.92 мин и 708.6 (М+Н)+, 2.07 мин (методика 3).

Эксперимент 2: В виале (1 йгат) соединяли метил 4-((1Κ,3аΚ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-1амино-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.021 г, 0.021 ммоль) с 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридином (0.042 г, 0.205 ммоль) в хлороформе (0.5 мл). К этой перемешанной смеси добавляли метил трифторметансульфонат (0.011 мл, 0.103 ммоль). Закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С в течение 30 мин. Дополнительный метил трифторметансульфонат (0.011 мл, 0.103 ммоль) добавляли и смесь нагревали до 70°С в течение 105 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2). Смесь двух целевых продуктов получали таким образом в виде ТРА солей (0.010 г) путем препаративной ВЭЖХ. Вещество сразу переносили на следующую стадию (стадия 2, эксперимент 2).

Стадия 2:

Эксперимент 1: В виале (1 йгат) соединяли смесь со стадии 1, эксперимент 1, содержащую метил 4((1 Κ,3аΚ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 1^,11 ЬИ. 13аИ. 13Ьδ)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(метиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль, и метил 4-((1Κ,3аΚ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13Ьδ)-1(диметиламино)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.0123 г, 0.012 ммоль), с 1 М водным гидроксидом лития гидратом (0.117 мл, 0.117 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и ΜеΟΗ (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16).

Эксперимент 2: В виале (1 йгат) соединяли смесь со стадии 1, эксперимент 2, содержащую метил 4((1 Κ,3аΚ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 1^,11 ЬИ. ^^13Ьδ)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)- 118 027371

5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(метиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Ициклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль, и метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1(диметиламино)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1И-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.010 г, 9.52 мкмоль), с гидроксидом лития гидратом (0.095 мл, 0.095 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОИ (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3).

Повторная очистка объединенных остатков со стадии 2, эксперимент 1, и стадии 2, эксперимент 2: Фракции, содержащие продукт после очисток с помощью препаративной ВЭЖХ со стадии 2, эксперимент 1, и стадии 2, эксперимент 2, соединяли и повторно очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 17). Концентрированные одинаковые фракции продукта были преобразованы в ТРА соли обработкой смесью 88% ацетонитрила, 10% воды, 2% ТРА с последующей реконцентрацией под вакуумом. Таким образом получали отдельные целевые продукты в виде ТРА солей.

4-((1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК, 13 аК, 13Ъ8)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(метиламино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1И-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота (пример В37): Это вещество получали в виде бесцветного твердого вещества, ТРА соль (0.0086 г, 18% объединенный выход за 2 стадии). ЖХ/МС: т/ζ = 680.4 (М+Н)+, 1.73 мин (методика 5).

¹Η ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-άμ метанол^₄ 1оск) δ 7.93 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.21 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.31 (άά, 1=5.6, 1.2 Гц, 1Η), 3.77-3.66 (т, 1Η), 3.25-3.01 (т, 8Η), 3.00-2.82 (т, 4Η), 2.71 (δ, 3Η), 2.42-2.26 (т, 1Н), 2.23-2.12 (т, 1Η), 2.11-1.92 (т, 4Η), 1.80-1.70 (т, 2Η), 1.70-1.43 (т, 10Η), 1.43-1.34 (т, 1Η), 1.33-1.23 (т, 4Η), 1.20 (δ, 3Η), 1.08 (δ, 3Η), 1.06 (δ, 3Η), 0.97 (δ, 3Η), 0.96 (Ъг. δ., 3Η).

4-((1К,3аК,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК, 13 аК, 13Ъ8)-1 -(диметиламино)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидроШ-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота (пример В38): Это вещество получали в виде бесцветного твердого вещества, ТРА соль (0.0097 г, 21% объединенный выход за 2 стадии). ЖХ/МС: т/ζ = 694.4 (М+Н)+, 1.76 мин (методика 5).

¹Η ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.93 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н),

7.21 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.37-5.24 (т, 1Η), 4.22-4.07 (т, 1Η), 3.28-3.03 (т, 8Η), 3.03-2.89 (т, 4Η), 2.85 (δ, 6Η), 2.35-2.22 (т, 1Η), 2.21-1.99 (т, 6Η), 1.81-1.34 (т, 14Η), 1.33-1.24 (т, 2Η), 1.20 (δ, 3Η), 1.12 (δ, 3Η), 1.05 (δ, 3Η), 0.97 (Ъг. δ., 3Η), 0.96 (Ъг. δ., 3Η).

Пример В39. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1-(диметиламино)этил)3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1(диметиламино)этил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1, и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1-(диметиламино)этил)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 2.

- 119 027371

В 15 мл сосуде под давлением раствор метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1ацетил-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.100 г, 0.141 ммоль) в МеОН (1 мл) обрабатывали диметиламином, 2.0 М в ТНР (1.061 мл, 2.122 ммоль), уксусной кислотой (0.121 мл, 2.122 ммоль) и цианоборогидридом натрия (0.019 г, 0.283 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и смесь нагревали на масляной бане до 110°С в течение 6 дней. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16). Таким образом выделяли целевые продукты: Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1(1-(диметиламино)этил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1, представлял собой главный продукт и был получен в виде белого твердого вещества, ТРА соль (0.0246 г, выход 16.1%). ЖХ/МС: т/ζ = 736.4 (М+Н)+, 2.05 мин (методика 5).

Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1-(диметиламино)этил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 2, представлял собой минорный продукт и был получен в виде белого клейкого твердого вещества, ТРА соль (0.0116 г, выход 7.6%).

Стадия 2:

В виале (1 скат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-((К)-1(диметиламино)этил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1, ТРА соль (0.0246 г, 0.023 ммоль), с 1 М водным гидроксидом лития гидратом (0.228 мл, 0.228 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 80°С с перемешиванием в течение 20 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16). Было необходимо объединить фракции продукта и повторно очистить с помощью обращено-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 15) с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1-(диметиламино)этил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 1, в виде белого стеклообразного твердого вещества, ТРА соль (0.0151 г, выход 62.2%). ЖХ/МС: т/ζ = 722.4 (М+Н)+, 1.80 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ₄) δ 7.95 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.34 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.56-3.45 (т, 1Н), 3.30-3.05 (т, 10Н), 3.04-2.78 (т, 7Н), 2.63-2.50 (т, 1Н), 2.29-1.97 (т, 6Н), 1.93-1.75 (т, 4Н), 1.73-1.48 (т, 11Н), 1.40 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.38-1.30 (т, 2Н), 1.29 (δ, 3Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н).

Пример В40. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1-(диметиламино)этил)3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2.

В виале (1 скат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-((К)-1(диметиламино)этил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 2, ТРА соль (0.0116 г, 10.76 мкмоль), с 1 М водным гидроксидом лития гидратом (0.108 мл, 0.108 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой и смесь нагревали до 80°С с перемешиванием в течение 20 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 3). Целевой продукт выделяли в виде клейкой смолы, ТРА соль (0.0053 г, выход 46.3%). ЖХ/МС: т/ζ = 722.4 (М+Н)+, 1.82 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.95 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.34 (ά, 1=4.4 Гц, 1Н), 3.55 (ά, 1=7.1 Гц, 1Н), 3.29-3.18 (т, 8Н), 3.14 (Ъг. δ., 4Н), 2.91 (Ъг. δ., 6Н), 2.26-1.98 (т, 6Н), 1.95-1.73 (т, 5Н), 1.72-1.47 (т, 13Н), 1.41 (ά, 1=6.6 Гц, 4Н), 1.35-1.23 (т, 13Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.11 (δ, 3н), 1.02 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.96-0.86 (т, 3Н).

Пример В41.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13Ъ8)-1-(1-аминоэтил)-3а-((2-(1,1-диоксидотио- 120 027371 морфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1-аминоэтил)-3а-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3 а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 1 и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1-аминоэтил)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3 а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, Изомер 2.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0.050 г, 0.071 ммоль) в МеОН (0.5 мл) и ТОР (0.5 мл) добавляли ацетат аммония (0.055 г, 0.707 ммоль) и цианоборогидрид натрия (7.02 мг, 0.106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем нагревали до 70°С в течение 6 дней. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16) с получением целевых продуктов: Метил 4((1 К,3 а8,5 аК,5ЬК,7аК, 11а8,11 ЬК, 13 аК, 13Ь8)-1-(1 -аминоэтил)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 1: выделяли в виде бесцветного твердого вещества, ΤРΑ соль (0.0233 г, выход 31.4%). ЖХ/МС: т/ζ = 708.4 (М+Н)+, 2.01 мин (методика 5).

7.22 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.91 (з, 3Н), 3.49-3.39 (т, 1Н), 3.30-2.92 (т, 12Н), 2.44 (бб, 1=8.9, 6.2 Гц, 1Н), 2.16 (бб, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.11-1.92 (т, 5Н), 1.90-1.77 (т, 2Н), 1.73 (б, 1=17.1 Гц, 1Н), 1.69-1.35 (т, 13Н), 1.33-1.24 (т, 5Н), 1.21 (з, 3Н), 1.11 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н).

Метил 4-(( 1К,3 а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11 ЬК, 13аК, 13Ь8)-1-(1 -аминоэтил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 2: выделяли в виде бесцветного твердого вещества, ΤРΑ соль (0.0090 г, выход 12.1%). ЖХ/МС: т/ζ = 708.4 (М+Н)+, 2.06 мин (методика 5).

7.22 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.91 (з, 3Н), 3.58-3.47 (т, 1Н), 3.28-3.12 (т, 8Н), 3.12-2.95 (т, 4Н), 2.75-2.62 (т, 1Н), 2.23-2.05 (т, 3Н), 2.05-1.84 (т, 3Н), 1.83-1.39 (т, 15Н), 1.35-1.23 (т, 7Н), 1.21 (з, 3Н), 1.09 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 0.96 (з, 3Н), 0.95 (Ьг. з., 3Н).

- 121 027371

Стадия 2.

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1-аминоэтил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, Изомер 2.

В виале (1 Шат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-((К)-1аминоэтил)-3а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил) амино) - 5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, Изомер 2, ТРА соль (0.0081 г, 7.71 мкмоль), с 1 М водным гидроксидом лития гидратом (0.077 мл, 0.077 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой и смесь нагревали до 80°С с перемешиванием в течение 20 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16). Целевое соединение выделяли в виде белого стеклообразного твердого вещества, ТРА соль (0.0076 г, выход 93%). ЖХ/МС: т/ζ = 694.4 (М+Н)+, 1.83 мин (методика 5).

’Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.95 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.34 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.58 (ς, 1=6.3 Гц, 1Н), 3.30-3.17 (т, 8Н), 3.17-3.04 (т, 3Н), 2.98 (ά, 1=5.1 Гц, 1Н), 2.66 (Ьг. δ., 1Н), 2.28-2.10 (т, 3Н), 2.09-1.99 (т, 1Н), 1.77 (Ьг. δ., 5Н), 1.75-1.45 (т, 11Н), 1.44-1.29 (т, 7Н), 1.27 (δ, 3Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н).

Пример В42. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил) амино) -1 -(гидроксиметил) - 5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение (пропионового) ангидрида (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновой кислоты.

В виале (1 Шат) соединяли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновой кислоты триэтиламмониевую соль (0.020 г, 0.025 ммоль) с этилхлорформатом (0.014 мл, 0.148 ммоль) и триэтиламином (6.87 мкл, 0.049 ммоль) в сухом хлороформе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Сырую реакционную смесь сразу использовали на следующей стадии. ЖХ/МС: т/ζ = 781.4 (М+Н)+, 2.30 мин (методика 5).

- 122 027371

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Сырую смесь, содержащую (пропионовый) (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-1-карбоновой кислоты ангидрид (0.020 г, 0.025 ммоль) в хлороформе (1 мл), разбавляли ТНР (0.75 мл) и обрабатывали борогидридом натрия (9.46 мг, 0.250 ммоль). Через 5 мин не наблюдалось выделения газа, и твердый борогидрид натрия оставался плавать в смеси. К смеси добавляли сухой метанол (0.75 мл) и немедленно происходило вспенивание. Через 15 мин добавляли дополнительный борогидрид натрия (9.46 мг, 0.250 ммоль), и смесь перемешивали на протяжении ночи в атмосфере азота. Сырую смесь концентрировали в потоке азота и затем повторно растворяли в минимальном количестве смеси МеОН и ТНР и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 12). Целевой продукт получали в виде белого стеклообразного твердого вещества (0.0080 г, выход 93%). ЖХ/МС: т/ζ = 695.4 (М+Н)+, 2.20 мин (методика 5).

Стадия 3:

В виале (1 дгат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.008 г, 0.012 ммоль) с 1 М водным гидроксидом лития гидратом (0.115 мл, 0.115 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой и смесь нагревали до 80°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 18) с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-1-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (0.0055 г, выход 52.6%). ЖХ/МС: т/ζ = 681.6 (М+Н)+, 1.99 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О^6) δ 7.97 (δ, 1Н), 7.88 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.24 (ά, 1=7.9 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 4.63 (Ьг. δ., 1Н), 3.56-3.48 (т, 1Н), 3.21-3.03 (т, 12Н), 2.13 (άά, 1=17.2, 6.6 Гц, 1Н), 2.03 (Ьг. δ., 2Н), 1.84 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.78-1.64 (т, 3Н), 1.61-1.39 (т, 10Н), 1.34 (ά, 1=16.2 Гц, 1Н), 1.30-1.20 (т, 4Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.00 (Ьг. δ., 3Н), 0.98 (Ьг. δ., 3Н), 0.92 (Ьг. δ., 6Н).

Пример В43 и пример В44. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2,2,2-трифторацетамидо)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2,2,2-трифтор-Х-метилацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 123 027371

Стадия 1.

Получение метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-амино-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,Πаδ,ΠЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(метиламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопенга[а]хризен-9-ил)бензоата.

В 100 мл круглодонной колбе соединяли 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-амино-3а((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты ТРА соль (0.410 г, 0.407 ммоль) с сухим БСМ (15 мл) и метанолом (15 мл). К раствору добавляли ТМδ-диазометан (1.424 мл, 2.85 ммоль). Небольшое выделение тепла и значительное газовыделение последовадо после добавления приблизительно половины раствора диазометана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали под вакуумом до твердого остатка. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 4). Смесь двух целевых продуктов получали таким образом в виде слегка желтого твердого вещества, ТРА соль (0.259 г, выход 70.2%). Смесь сразу переносили на следующую стадию. ЖХ/МС: т/ζ = 680.5 (М+Н)+ и 694.6 (М+Н)+, 2.04 мин (методика 5).

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2,2,2-трифторацетамидо)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамидо)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Получали стандартный раствор оксалилдихлорида (14.0 мг; 0.110 ммоль) в сухом ТНР (1 мл). В виале (1 йгат) соединяли смесь со стадии 1, содержащую метил 4((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-1-амино-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль, и метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(метиламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат, ТРА соль (0.020 г, 0.022 ммоль), с О1РЕА (0.019 мл, 0.110 ммоль) в сухом ТНР (0.5 мл). К этой смеси добавляли 0.1 мл стандартного раствора оксалилдихлорид/ТНР, который содержал оксалилдихлорид (1.396 мг, 0.011 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

К смеси добавляли еще эквивалент оксалилдихлорида (1.396 мг, 0.011 ммоль) (0.1 мл стандартного раствора). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем добавляли еще эквивалент оксалилдихлорида (1.396 мг, 0.011 ммоль) (0.1 мл стандартного раствора) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.

Смесь концентрировали в потоке азота, и сырой остаток сразу переносили на следующую стадию как есть. ЖХ/МС: т/ζ = 776.5 (М+Н)+, 2.28 мин и т/ζ = 790.6 (М+Н)+, 2.47 мин (методика 5).

Стадия 3:

В виале (1 йгат) сырую реакционную смесь со стадии 2, содержащую метил 4((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК, 1>δ,11ЬК, 13аК,13Ьδ)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2,2,2-трифторацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат и метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,Πаδ,11ЬК,13аК,13Ьδ)-3а((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(2,2,2-трифтор-№метилацетамидо)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат

- 124 027371 (0.017 г, 0.022 ммоль), обрабатывали 1 М водным гидроксидом лития гидратом (0.176 мл, 0.176 ммоль) и добавляли МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 30 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 6). Таким образом получали два целевых продукта.

4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2,2,2-трифторацетамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота являлась первым соединением, элюированным с помощью препаративной ВЭЖХ. Этот продукт выделяли в виде белого порошка, ТРА соль (0.0110 г, выход 50%). ЖХ/МС: т/ζ = 762.4 (М+Н)+, 2.11 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск)) δ 7.93 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.31 (δ, 1Н), 4.39 (ΐά, 1=11.2, 2.8 Гц, 1Н), 3.27-2.82 (т, 12Н), 2.45-2.28 (т, 2Н), 2.211.99 (т, 3Н), 1.98-1.85 (т, 2Н), 1.84-1.70 (т, 3Н), 1.67-1.36 (т, 10Н), 1.33-1.24 (т, 3Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н).

4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(2,2,2-трифтор^-метилацетамидо)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота являлась вторым соединением, элюированным с помощью препаративной ВЭЖХ. Этот продукт выделяли в виде белого порошка, ТРА соль (0.0042 г, выход 18%). ЖХ/МС: т/ζ = 776.5 (М+Н)+, 2.13 мин (методика 5).

Пример В45. Получение 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(4-(3-(трифторметил)-3Н-диазирин-3-ил)бензамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(4-(3-(трифторметил)-3Н-диазирин-3ил)бензамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен9-ил)бензоата.

В виале (1 скат) соединяли метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-амино-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.025 г, 0.037 ммоль) и 4-(3-(трифторметил)-3Н-диазирин-3-ил)бензойную кислоту (11.00 мг, 0.048 ммоль) с НАТи (0.022 г, 0.059 ммоль) и ЭРРЕА (0.019 мл, 0.110 ммоль) в хлороформе (1 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, заворачивали в алюминиевую фольгу, и содержимое перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырую смесь концентрировали в потоке азота до остатка, затем смесь повторно растворяли в минимальном количестве метанола.

Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16). Целевой продукт выделяли в виде белого твердого вещества, ТРА соль (0.0290 г, выход 80%). ЖХ/МС: т/ζ = 892.6 (М+Н)+, 2.41 мин (методика 5).

- 125 027371

Стадия 2: В виале (1 скат) метил 4-((1К,3аК,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(4-(3-(трифторметил)-3Н-диазирин-3ил)бензамидо)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен9-ил)бензоат (0.0295 г, 0.033 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл), и смесь затем обрабатывали 1 М водным гидроксидом лития гидратом (0.132 мл, 0.132 ммоль). Виалу заворачивали в алюминиевую фольгу для защиты от света, герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 45 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 19) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества ТРА соль (0.0190 г, выход 53.9%). ЖХ/МС: т/ζ = 878.6 (М+Н)+, 2.25 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 8.63 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.92 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.85 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.28 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.27 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.50 (Ьг. δ., 1Н), 3.30-2.87 (т, 12Н), 2.53-2.33 (т, 2Н), 2.20-1.75 (т, 8Н), 1.75-1.64 (т, 2Н), 1.64-1.35 (т, 9Н), 1.26 (Ьг. δ., 3Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.02 (δ, 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н), 0.94 (Ьг. δ., 3Н).

Пример В46. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь диоловых диастереомеров метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-(1,2-д игидроксипропан-2-ил)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (12.26 г, 16.59 ммоль) растворяли в смеси ТНР (450 мл) и воды (150 мл) и полученный в результате раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли периодат натрия (7.10 г, 33.2 ммоль). Прозрачный раствор быстро становился мутным, и белое хлопьевидное твердое вещество выпадало в осадок. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляли хлороформом (1200 мл) и водой (500 мл), и полученную в результате смесь встряхивали и разделяли фазы. Водную фазу снова экстрагировали хлороформом (2x400 мл). Органические вещества соединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (300 г силикагеля, градиентное элюирование от 100% ЭСМ до 20:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 6 объемов колонки, удерживание при 20:1 ЭСМ:МеОН на протяжении 8 объемов колонки), получали целевой продукт в виде белого твердого вещества (1.70 г, выход 18.8%). ЖХ/МС: т/ζ = 546.4 (М+Н)+, 2.36 мин (методика 5).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-ά и метанола-ά^ метанол^₄ 1оск) δ 7.91 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 5.29 (άά, 1=6.2, 1.6 Гц, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 2.90 (ΐά, 1=11.3, 5.7 Гц, 1Н), 2.43-2.19 (т, 5Н), 2.18-2.06 (т, 1Н), 2.00-1.91 (т, 2Н), 1.85-1.44 (т, 12Н), 1.44-1.34 (т, 4Н), 1.27 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.13-1.08 (т, 1Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.02 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н).

Стадия 2:

В виале (1 скат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-3аамино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.035 г, 0.064 ммоль) со смесью тетрагидрофурана (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл), и смесь затем обрабатывали 1 М водным гидроксидом лития гидратом (0.257 мл, 0.257 ммоль). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой, и смесь нагревали до 70°С с перемеши- 126 027371 ванием в течение 45 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 16) с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,иЬк,13аК,13Ь8)-1ацетил-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого порошка, ТРА соль (0.0253 г, выход 60%). ЖХ/МС: т/ζ = 532 (М+Н)+, 2.11 мин (методика 5).

^ХН ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-б и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 7.92 (б, 1=8.6 Гц, 2Н),

7.20 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 5.29 (бб, 1=6.1, 1.5 Гц, 1Н), 2.88 (ϊ6, 1=11.2, 6.1 Гц, 1Н), 2.36 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Н), 2.312.20 (т, 4Н), 2.13 (бб, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.00-1.89 (т, 2Н), 1.87-1.47 (т, 11Н), 1.47-1.33 (т, 3Н), 1.311.23 (т, 1Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.10 (Ьг. δ., 1Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н).

Пример В47. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

В виале (1 бгат) соединяли метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)-1-ацетил-3а-((2(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (0.0262 г, 0.028 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом, 1.0 М водный раствор (0.249 мл, 0.249 ммоль), тетрагидрофураном (0.3 мл) и МеОН (0.3 мл). Виалу герметично закрывали РТРЕ завинчивающейся крышкой и смесь нагревали до 70°С с перемешиванием в течение 35 мин. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, ТРА соль (0.0208 г, выход 80%). ЖХ/МС: т/ζ = 693.6 (М+Н)+, 2.16 мин (методика 5).

^ХН ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь хлороформа-б и метанола-б₄, метанол-б₄ 1оск) δ 7.92 (б, 1=8.3 Гц, 2Н),

7.20 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33-5.26 (т, 1Н), 3.31-2.98 (т, 12Н), 2.57 (ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.44-2.33 (т, 1Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.19-2.01 (т, 3Н), 1.88-1.75 (т, 2Н), 1.75-1.64 (т, 3Н), 1.64-1.50 (т, 5Н), 1.50-1.38 (т, 4Н), 1.321.23 (т, 2Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.16-1.06 (т, 5Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н).

Пример В48. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4карбоксифенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Стадия 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)бензил 1-((8)-2,2-дибром-1метилциклопропил)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-карбоксилата.

- 127 027371

Раствор (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (11.0 г, 16.6 ммоль) и №бензил-Н№ диэтилэтанаминия бромида (0.903 г, 3.32 ммоль) в бромоформе (29.0 мл, 332 ммоль) быстро перемешивали и медленно обрабатывали водным (50 мл) раствором гидроксида натрия (13.3 г, 332 ммоль).

Полученную в результате двухфазную смесь нагревали до 63°С с быстрым перемешиванием. Добавляли дополнительный бромоформ (29.0 мл, 332 ммоль) и водный (50 мл) №О11 (13.3 г, 332 ммоль), и смесь быстро перемешивали при 63°С в течение 60 ч. Смесь медленно разбавляли водой (700 мл) и промывали ЭСМ (3x200 мл). Органические экстракты соединяли и концентрировали под вакуумом до светло-коричневого масла. Очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 100% гексанов до 30:1 гексаны:Е1ОАс) получали 6.85 г (выход 49.5%) белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7.95-7.89 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.40-7.28 (т, 5Н), 7.22-7.16 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.29 (бб, 1=6.1, 1.5 Гц, 1Н), 5.17 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 5.03 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 2.352.23 (т, 3Н), 2.20-2.06 (т, 2Н), 1.98 (бб, 1=12.5, 7.6 Гц, 1Н), 1.71-1.55 (т, 5Н), 1.55 (δ, 3Н), 1.51-1.27 (т, 12Н), 1.26 (δ, 5Н), 1.20 (бб, 1=10.8, 2.9 Гц, 1Н), 1.18-1.07 (т, 2Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.91 (б, 1=2.4 Гц, 6Н), 0.88 (1, 1=6.9 Гц, 2Н), 0.81 (δ, 3Н).

Стадия 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь, 8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

Раствор (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ь8)бензил 1-((8)-2,2-дибром-1-метилциклопропил)9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (6.82 г, 8.17 ммоль) в толуоле (100 мл) обрабатывали три-н-бутилолово гидридом (14.3 г, 13.1 мл, 49.0 ммоль) с последующим добавлением АIΒN (0.067 г, 0.409 ммоль). Смесь нагревали при 100°С с перемешиванием в течение 18 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент от 100% гексанов до 25:1 гексаны:Е1ОАс). Фракции продукта соединяли и концентрировали под вакуумом, затем остаток повторно растворяли в ЭСМ и пропускали через колонку, содержащую 90% силикагеля и 10% КР по массе с использованием ЭСМ в качестве элюента. Концентрированием под вакуумом получали 5.48 г (99%) белого пенистого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8.00-7.91 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.42-7.31 (т, 5Н), 7.26-7.18 (т, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.36-5.29 (т, 1Н), 5.15 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 5.08 (б, 1=12.5 Гц, 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 2.32-2.24 (т, 1Н), 2.24-2.11 (т, 2Н), 2.07-1.97 (т, 1Н), 1.94-1.87 (т, 1Н), 1.87-1.78 (т, 1Н), 1.77-1.67 (т, 2Н), 1.67-1.59 (т, 1Н), 1.56-1.36 (т, 10Н), 1.36-1.26 (т, 2Н), 1.26-1.20 (т, 2Н), 1.19-1.13 (т, 1Н), 1.02 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 (Ьг. δ., 3Н), 0.94 (Ьг. δ., 3Н), 0.85 (δ, 3Н), 0.46-0.40 (т, 1Н), 0.38 (б1, 1=9.2, 4.7 Гц, 1Н), 0.31-0.20 (т, 2Н).

Стадия 3. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (5.34 г, 7.89 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляли триэтиламин (1.76 мл, 12.6 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (2.62 мл, 1.84 г, 15.8 ммоль) и ацетат палладия (II) (0.443 г, 1.97 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 22 ч. Сырую реакционную смесь пропускали через пробку из силикагеля/целита с 10:1 гексанами:Е1ОАс в качестве элюента. Концентрированием под вакуумом получали 6.34 г (выход >100%) белое твердое вещество, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

- 128 027371

Стадия 4. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (5.53 г, 7.89 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли ТВАР, 1.0 М в ТНР (11.8 мл, 11.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2.5 ч, затем добавляли 400 мл 1 М водной НС1, и полученную в результате суспензию белого твердого вещества перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Твердый осадок выделяли фильтрованием и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (4.43 г, выход 96%). ЖХ/МС: т/е 587.4 (М+Н)+, 4.58 мин (методика 5).

^!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д) δ ррт 9.61 (Ьг. 5., 1Н), 8.01-7.90 (т, 2Н), 7.26-7.18 (т, 2Н), 5.33 (ДД, 1=6.3, 1.7 Гц, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 2.34-2.23 (т, 1Н), 2.23-2.13 (т, 2Н), 2.08-1.99 (т, 1Н), 1.99-1.90 (т, 2Н), 1.80-1.62 (т, 3Н), 1.60-1.36 (т, 12Н), 1.34-1.19 (т, 4Н), 1.05 (5, 3Н), 1.04-0.99 (т, 6Н), 0.98-0.93 (т, 9Н), 0.47-0.41 (т, 1Н), 0.41-0.36 (т, 1Н), 0.33-0.22 (т, 2Н).

Стадия 5:

В 20 мл сцинтилляционной виале соединяли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (0.080 г, 0.136 ммоль) с гидроксидом лития моногидратом (0.023 г, 0.545 ммоль) в ТНР (1 мл), метанолом (1 мл) и водой (0.5 мл). Суспендированную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Методика препаративной ВЭЖХ 26). Целевой продукт получали в виде белого порошка (0.042 г, выход 51.6%). ЖХ/МС: т/е 571.7 (М-Н)-, 2.35 мин (методика 3).

¹Н ЯМР (500 МГц, 1:1 смесь СИСЬ и МеОЭ, МеОИ Ьск) δ 7.88 (Д, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.16 (Д, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.29-5.21 (т, 1Н), 2.21-2.13 (т, 2Н), 2.10 (ДД, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 1.99-1.91 (т, 1Н), 1.88-1.78 (т, 2Н), 1.67 (Д, 1=17.1 Гц, 1Н), 1.65-1.53 (т, 2Н), 1.51-1.38 (т, 8Н), 1.38-1.26 (т, 4Н), 1.25-1.12 (т, 4Н), 0.98 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.88 (5, 4Н), 0.88 (Ьг. 5., 3Н), 0.38-0.27 (т, 2Н), 0.23-0.12 (т, 2Н).

Пример В49. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К кашице (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н- 129 027371 циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (3.50 г, 5.96 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли триэтиламин (1.50 мл, 10.7 ммоль) и дифенилфосфорил азид (1.93 мл, 2.46 г, 8.95 ммоль). Полученную в результате кашицу нагревали до 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали 1 н. №ОН (2x70 мл) и затем рассолом (25 мл). Твердые вещества выпадали в осадок из органической фазы, и их отделяли фильтрованием. Концентрированием фильтрата получали еще порцию осадка. Две исходных порции осадка представляли собой один и тот же материал, и его высушивали до белого порошка (2.25 г, выход 64.6%).

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.01-7.92 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.26-7.18 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.34 (άά, 1=6.1, 1.7 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 2.18 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.13-1.99 (т, 2Н), 1.92-1.64 (т, 6Н), 1.631.36 (т, 11Н), 1.32-1.18 (т, 4Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.46-0.38 (т, 2Н), 0.38-0.25 (т, 2Н).

Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат гидрохлорида.

Раствор метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-изоцианато-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (2.24 г, 3.84 ммоль) в ТНР (40 мл) обрабатывали концентрированной НС1 (7.93 мл, 96 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали для удаления твердых веществ, и фильтрат затем концентрировали под вакуумом до белого порошка (2.30 г, выход 100%). ЖХ/МС: т/е 559 (М+Н)+, 2.12 мин (методика 6).

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.07 (Ъг. δ., 2Н), 7.98-7.91 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.26-7.17 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.34 (ά, 1=5.1 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 2.43 (άά, 1=12.7, 9.0 Гц, 1Н), 2.31-2.10 (т, 4Н), 2.06-1.83 (т, 4Н), 1.78-1.67 (т, 4Н), 1.65-1.44 (т, 11Н), 1.30 (Ъг. δ., 6Н), 1.06 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.98 (Ъг. δ., 3Н), 0.96 (Ъг. δ., 3Н), 0.96 (Ъг. δ., 3Н), 0.54 (Ъг. δ., 1Н), 0.42 (ά, 1=5.1 Гц, 2Н), 0.35-0.23 (т, 1Н).

Стадия 3:

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата гидрохлорида (0.050 г, 0.090 ммоль) и гидроксида лития моногидрата, 1.0 М водный (0.359 мл, 0.359 ммоль) в ТНР (0.8 мл) и МеОН (0.8 мл) в герметично закрытой виале нагревали до 75°С с получением гомогенного раствора. Смесь удаляли от источника тепла через 1 ч. Очисткой сырой смеси с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием Методики препаративной ВЭЖХ 24 получали 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту в виде светло-желтого порошка (48.5 мг, выход 79%). ЖХ/МС: т/е 544.7 (М+Н)+, 1.94 мин (методика 6).

‘Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СПС1₃ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 6.68 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.96 (ά, 1=8.0 Гц, 2Н), 4.14-4.00 (т, 1Н), 2.09 (άί, 1=3.2, 1.5 Гц, 1Н), 1.00-0.86 (т, 2Н), 0.86-0.64 (т, 2Н), 0.60-0.44 (т, 5Н), 0.43-0.22 (т, 10Н), 0.18-0.02 (т, 4Н), -0.04 - -0.14 (т, 4Н), -0.17 (δ, 3Н), -0.20 (δ, 3Н), -0.27 (δ, 4Н), 0.28 (δ, 3Н), -0.29 (Ъг. δ., 3Н), -0.73 - -0.87 (т, 2Н), -0.87 - -0.97 (т, 2Н).

Пример В50. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил3а-(метиламино)-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 130 027371

Стадия 1. Получение метил 4-((^^^^^,1^,1^,^^^^)-5^,8,8,1^пентаметил-3а-(метиламино)-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата гидрохлорида (50 мг, 0.084 ммоль) и карбоната калия (23.3 мг, 0.168 ммоль) в Ι)ΜΙ^; (1 мл) в герметично закрытой виале обрабатывали метил иодидом (0.016 мл, 0.036 г, 0.25 ммоль) и нагревали до 75°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ТНР и рассолом. Смесь встряхивали и разделяли фазы. Органическую фазу концентрировали под вакуумом до остатка. Продукт выделяли после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием методики препаративной ВЭЖХ 25 в виде стеклообразного белого твердого вещества (57.2 мг, выход 99%), моно ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 572.6 (М+Н)+, 2.18 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8.02-7.88 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.26-7.17 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.33 (й, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 2.65 (Ьг. δ., 3Н), 2.27-2.09 (т, 3Н), 2.09-1.99 (т, 1Н), 1.95 (йй, 1=13.8, 8.4 Гц, 1Н), 1.89-1.74 (т, 3Н), 1.72-1.69 (т, 1Н), 1.66 (й, 1=2.9 Гц, 1Н), 1.61-1.39 (т, 10Н), 1.38-1.24 (т, 4Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.99-0.91 (т, 9Н), 0.49-0.40 (т, 2Н), 0.40-0.35 (т, 1Н), 0.35-0.27 (т, 1Н).

Стадия 2:

Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(метиламино)-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ТРА соль (57 мг, 0.083 ммоль), 1.0 М водного ЬЮН (0.417 мл, 0.417 ммоль), ТНР (0.8 мл) и метанола (0.8 мл) в герметично закрытой виале нагревали до 75°С в течение 1 ч, затем при 60°С в течение 18 ч. Сырое соединение, 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(метиламино)-1-(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту, выделяли после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием Методики препаративной ВЭЖХ 24 в виде белого твердого вещества (44.1 мг, выход 69%), моно ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 558.7 (М+Н)+, 1.98 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СПС1₃ и ΜеΟ^, ΜеΟ^ 1оск) δ ррт 6.69 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 5.97 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 4.07 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 2.09 (й1, 1=3.2, 1.5 Гц, 1Н), 1.35 (δ, 3Н), 1.01-0.86 (т, 2Н), 0.86-0.72 (т, 2Н), 0.72-0.56 (т, 3Н), 0.52 (й, 1=16.3 Гц, 2Н), 0.39-0.10 (т, 11Н), 0.05 (йй, 1=10.9, 6.7 Гц, 1Н), -0.01 - -0.07 (т, 1Н), -0.08 (δ, 3Н), -0.15 (δ, 3Н), -0.19 (δ, 3Н), -0.26 (δ, 3Н), -0.28 (Ьг. δ., 3Н), -0.29 (Ьг. δ., 3Н), -0.72 - -0.81 (т, 1Н), -0.83 (йй, 1=6.7, 3.9 Гц, 1Н), -0.86 - -0.96 (т, 2Н).

Пример В51. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-(1,1-диоксидоτиоморфолино)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(2-(1,1диоксидотиоморфолино)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 131 027371

Смесь метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(1 -метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата гидрохлорида (50 мг, 0.084 ммоль) и 2-(1,1-диоксидотиоморфолино)уксусной кислоты (0.023 г, 0.117 ммоль) в ОСМ (1 мл) обрабатывали НАТО (0.044 г, 0.117 ммоль) и О1РЕА (0.063 мл, 0.359 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали в потоке азота до остатка, затем повторно растворяли в смеси метанола и ТНЕ. Продукт выделяли после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием методики препаративной ВЭЖХ 25 в виде стеклообразного не совсем белого твердого вещества (44.9 мг, выход 59%), моно ТЕА соль. ЖХ/МС: т/е 733.6 (М+Н)+, 2.66 мин (методика 6).

'И ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.01-7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.26-7.18 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.34 (άά, 1=6.1, 1.7 Гц, 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 3.35-3.20 (т, 6Н), 3.12 (ά, 1=5.1 Гц, 4Н), 2.71-2.56 (т, 1Н), 2.46 (άά, 1=12.5, 8.3 Гц, 1Н), 2.19 (άά, 1=17.0, 6.5 Гц, 1Н), 2.13-2.01 (т, 1Н), 1.87-1.69 (т, 3Н), 1.64-1.62 (т, 1Н), 1.61-1.34 (т, 12Н), 1.32-1.26 (т, 2Н), 1.23-1.13 (т, 1Н), 1.06 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 1.03 (Ьг. δ., 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 6Н), 0.54-0.44 (т, 1Н), 0.41-0.32 (т, 2Н), 0.32-0.23 (т, 1Н).

Стадия 2:

Смесь метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, соли трифторуксусной кислоты (0.0449 г, 0.053 ммоль) и 1 М водного гидроксида лития (0.265 мл, 0.265 ммоль) с ТНЕ (0.5 мл) и МеОН (0.5 мл) в герметично закрытой виале нагревали до 75°С в течение 1 ч. Сырое соединение, 4-(( 1 К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК, Σ^δ^Σ ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-(2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту, выделяли после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием Методики препаративной ВЭЖХ 24 в виде белого твердого вещества (37.6 мг, выход 83%), моно ТЕА соль. ЖХ/МС: т/е 719.7 (М+Н)+, 2.32 мин (методика 6).

'[ I ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СВС1₃ и МеОО, МеОО 1оск) δ ррт 6.65 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.94 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 4.04 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 1.94 (Ьг. δ., 6Н), 1.86 (ά, 1=5.6 Гц, 4Н), 1.31 (ά, 1=13.0 Гц, 1Н), 1.13 (άά, 1=12.7, 8.1 Гц, 1Н), 0.90 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 0.84 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 0.58-0.45 (т, 2Н), 0.44-0.20 (т, 9Н), 0.20- -0.08 (т, 7Н), -0.13 (ά, 1=12.7 Гц, 1Н), -0.21 (δ, 3Н), -0.22 (δ, 3Н), -0.24 (δ, 4Н), -0.31 (δ, 3Н),

-0.32- -0.36 (т, 6Н), -0.76 - -0.85 (т, 1Н), -0.85 - -0.93 (т, 1Н), -0.93 - -1.04 (т, 2Н).

Пример В52. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидоτиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

- 132 027371

Сосуд под давлением, содержащий метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат гидрохлорид (100 мг, 0.168 ммоль), 4-(2хлорэтил)тиоморфолин 1,1-диоксид гидрохлорид (0.122 мг, 0.522 ммоль) (получен как описано в АО 1002045652), фосфат калия, трехосновный (0.157 г, 0.740 ммоль) и иодид калия (0.075 г, 0.454 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение 64 ч. Сырую смесь разбавляли ТИР и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали, и продукт выделяли после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием Методики препаративной ВЭЖХ 25 в виде белого твердого вещества (0.0982 мг, выход 61.6%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 719.7 (М+Н)+, 2.10 мин (методика 6).

¹Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.02-7.88 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.26-7.17 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.415.26 (т, 1Η), 3.94 (δ, 3Η), 3.33-3.10 (т, 8Н), 3.10-2.99 (т, 2Н), 2.98-2.83 (т, 2Н), 2.25-2.04 (т, 3Η), 2.021.80 (т, 5Н), 1.79-1.69 (т, 2Н), 1.66-1.36 (т, 11Η), 1.27 (ά, 1=9.0 Гц, 2Н), 1.21 (δ, 3Η), 1.11 (δ, 3Η), 1.05 (δ, 3Η), 0.97 (Ъг. δ., 3Η), 0.96 (δ, 6Н), 0.49-0.40 (т, 2Н), 0.40-0.27 (т, 2Н).

Стадия 2:

Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,П,Па,ПЪ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, соли трифторуксусной кислоты (0.098 г, 0.118 ммоль) и 1 М водного гидроксида лития (0.588 мл, 0.588 ммоль) с ТИР (1 мл) и ΜеОΗ (1 мл) в герметично закрытой виале нагревали до 75°С в течение 1 ч. Сырое соединение, 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту, выделяли после очистки с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ с использованием Методики препаративной ВЭЖХ 24 в виде белого твердого вещества (89.9 мг, выход 79%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 705.8 (М+Н)+, 1.93 мин (методика 6).

¹Η ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СРС1э и МеОР, МеОР 1оск) δ ррт 7.91 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.1 Гц, 2Η), 5.29 (ά, 1=4.4 Гц, 1Η), 3.28-3.09 (т, 7Η), 3.09-2.89 (т, 5Η), 2.16 (άά, 1=17.0, 6.2 Гц, 1Η), 2.07 (ά, 1=14.7 Гц, 3Η), 1.98-1.89 (т, 1Η), 1.89-1.78 (т, 3Η), 1.78-1.64 (т, 2Η), 1.63-1.36 (т, 12Η), 1.35-1.25 (т, 2Η), 1.17 (δ, 3Η), 1.10 (δ, 3Η), 1.03 (δ, 3Η), 0.95 (Ъг. δ., 3Η), 0.94 (Ъг. δ., 3Η), 0.93 (Ъг. δ., 3Η), 0.47-0.37 (т, 2Η), 0.37-0.24 (т, 2Η).

Пример В53. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(1 -метилциклопропил)-3 а-(2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1 -ил)этиламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Сырое соединение получали с помощью такого же двухстадийного способа, применяемого при получении 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, кроме того, что 1-(2-хлорэтил)-4(метилсульфонил)пиперидин (0.152 г, 0.673 ммоль) применяли вместо 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1диоксида гидрохлорида на стадии 1. Сырое соединение выделяли после очистки с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ реакционной смеси со стадии 2 с использованием методики препаративной ВЭЖХ 24 в виде белого твердого вещества (70.5 мг, выход 71.5%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 733.6 (М+Н)+, 2.28 мин (методика 5).

¹Η ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СРС1э и МеОР, МеОР 1оск) δ ррт 7.97-7.87 (т, 1=8.3 Гц, 2Η), 7.257.15 (т, 1=8.6 Гц, 2Н), 5.31 (άά, 1=6.0, 1.6 Гц, 1Η), 3.26 (ί, 1=11.7 Гц, 2Н), 3.21-3.16 (т, 2Η), 3.16-3.02 (т, 2Η), 2.94 (δ, 3Η), 2.92-2.83 (т, 1Η), 2.56 (ί, 1=11.2 Гц, 1Η), 2.42 (ί, 1=12.0 Гц, 1Η), 2.27-2.13 (т, 3Η), 2.13- 133 027371

1.94 (т, 5Н), 1.94-1.83 (т, 3Н), 1.82-1.66 (т, 3Н), 1.63-1.38 (т, 11Н), 1.35 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 1.31-1.23 (т, 1Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.50-0.39 (т, 2Н), 0.39-0.26 (т, 2Н).

Пример В54. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(1 -метилциклопропил)икосагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (0.036 г, 0.055 ммоль) и этилацетата (2 мл) продували газообразным азотом, затем добавляли 10% палладий на угле (0.023 г, 0.022 ммоль). К колбе присоединяли баллон с газообразным водородом, и смесь быстро перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали для удаления катализатора и концентрировали под вакуумом. Сырое соединение выделяли после очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ реакционной смеси с использованием Методики препаративной ВЭЖХ 24 в виде белого твердого вещества (13.1 мг, выход 36.4%), моно ТЕА соль. ЖХ/МС: т/е 546.7 (М+Н)+, 1.95 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СПС1₃ и МеОО, МеОО 1оск) δ ррт 7.89 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.23 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 2.42 (бб, 1=13.1, 2.8 Гц, 1Н), 2.19-2.08 (т, 2Н), 2.04-1.97 (т, 1Н), 1.92-1.71 (т, 5Н), 1.66-1.40 (т, 11Н), 1.39-1.28 (т, 3Н), 1.24 (Ьг. δ., 1Н), 1.10 (δ, 5Н), 1.06 (δ, 4Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 4Н), 0.76 (δ, 3Н), 0.70 (δ, 3Н), 0.49-0.41 (т, 1Н), 0.41-0.34 (т, 1Н), 0.34-0.26 (т, 2Н).

Пример В55. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил3 а-(метиламино)-1 -(1 -метилциклопропил)икосагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Сырое соединение получали, следуя способу, аналогичному описанному для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13Ьк)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, кроме того, что 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(метиламино)-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3 а,4,5,5 а,5Ь,6,7,7 а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту (0.034 г, 0.051 ммоль) использовали вместо 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3аамино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(1-метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты. Очисткой сырой смеси с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с использованием Методики препаративной ВЭЖХ 23 получали сырое соединение в виде белого твердого вещества (25.5 мг, выход 63.6%), моно ТЕА соль. ЖХ/МС: т/е 560.8 (М+Н)+, 2.14 мин (методика 6).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СОСк и МеОО, МеОО 1оск) δ ррт 7.89 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.23 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 2.56 (δ, 3Н), 2.42 (бб, 1=13.2, 2.9 Гц, 1Н), 2.17-2.09 (т, 2Н), 2.05-1.77 (т, 6Н), 1.73-1.54 (т, 4Н), 1.54-1.28 (т, 10Н), 1.21-1.13 (т, 1Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.06 (Ьг. δ., 1Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 4Н), 0.76 (δ, 3Н), 0.70 (δ, 3Н), 0.50-0.42 (т, 1Н), 0.42-0.35 (т, 1Н), 0.35-0.25 (т, 2Н).

Пример В56. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ьк)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(1 -метилциклопропил)-3 а-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этиламино)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 134 027371

Сырое соединение получали с помощью такого же двухстадийного способа, применяемого при получении 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(1 -метилциклопропил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, за исключением того, что 1-(2-хлорэтил)-4(метилсульфонил)пиперазин (0.118 г, 0.522 ммоль) использовали вместо 4-(2-хлорэтил)тиоморфолин 1,1диоксида гидрохлорида на Стадии 1. Сырое соединение выделяли после очистки с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ реакционной смеси со стадии 2 с использованием методики препаративной ВЭЖХ 4 в виде белого твердого вещества (58.7 мг, выход 59.2%), бис ТРА соль. ЖХ/МС: т/е 734.4 (М+Н)+, 2.30 мин (методика 5).

’Н ЯМР (400 МГц, 1:1 смесь СРС^ и МеОЭ, МеОЭ 1оск) δ ррт 7.93 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.32 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 3.31-3.21 (т, 2Н), 3.21-3.10 (т, 2Н), 3.10-2.99 (т, 2Н), 2.88 (δ, 3Н), 2.832.66 (т, 6Н), 2.18 (άά, 1=17.0, 6.2 Гц, 1Н), 2.14-2.02 (т, 2Н), 2.02-1.82 (т, 3Н), 1.82-1.68 (т, 2Н), 1.68-1.39 (т, 12Н), 1.37 (ά, 1=11.7 Гц, 1Н), 1.33-1.23 (т, 2Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 6Н), 0.51-0.42 (т, 2Н), 0.42-0.27 (т, 2Н).

Биологические данные для примеров • мкМ означает микромоль;

• мл означает миллилитр;

• мкл означает микролитр;

• мг означает миллиграмм;

• мкг означает микрограмм.

Материалы и экспериментальные способы, используемые для получения результатов, представленных в табл. 1, описаны ниже.

Анализ культуры клеток ВИЧ - МТ-2 клетки и 293Т клетки были получены по программе исследования ΝΊ'Ι I СПИД и референтных реагентов. МТ-2 клетки были размножены в среде КРМI 1640, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой, 100 мкг/мл пенициллина О и до 100 единиц/мл стрептомицина. 293Т клетки были размножены в среде ЭМЕМ, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой (РВ8), 100 единиц/мл пенициллина О и 100 мкг/мл стрептомицина. Клон провирусной ДНК ΝΤ_4-3 был получен по Программе исследования ΝΜ СПИД и референтных реагентов. Рекомбинантный вирус ΝΤ_4-3, в котором часть пе£ гена из ΝΤ_4-3 была заменена на ген люциферазы КепШа, применялся в качестве эталонного вируса. Дополнительно, остаток Оад Р373 был преобразован в Р3738. В нескольких словах, рекомбинантный вирус получали путем трансфекции измененного провирусного клона ΝΤ_4-3. Трансфекции проводили в клетках 293Т с использованием I лроГеШАМШЕ РЬи8 от Ыуйгодеп (ίа^1δЬаά, СА), в соответствии с инструкцией изготовителя. Вирус титровали в МТ-2 клетках с использованием ферментативной активности люциферазы в качестве маркера. Количественный анализ люциферазы проводили с использованием двойного набора люциферазы от Рготеда (Маά^δоη, Ж), с изменениями в протоколе производителя. Разбавленный раствор Раδδ^νе Τγδΐδ предварительно смешивали с повторно суспендированным химическим реагентом люциферазы и повторно суспендированным субстратом 8Юр & О1о (соотношение 2:1:1). Пятьдесят (50) мкл смеси добавляли в каждую аспирированную лунку на аналитических планшетах и сразу же измеряли активность люциферазы на Ша11ас Тг1Ьих (Регкт-Е1тег). Противовирусные активности ингибиторов по отношению к рекомбинантному вирусу количественно определяли путем измерения активности люциферазы в клетках, инфицированных в течение 4-5 дней ЖЛСис рекомбинантами в присутствии серийных разведений ингибитора. Значения ЕС₅₀ для соединений показаны в таблице.

Таблица

Пример №	Структура	ЕСэо (мкМ)
1	Н --' ====4., ν-^ ОН	0.04

- 135 027371

- 136 027371

- 137 027371

- 138 027371

- 139 027371

- 140 027371

В5	НО	1.15Е-03
0;	О он	7 н н 7.....\ Г I Η ΓΝ^ΖххЪклддд ^ндТ£Г Л Н Изомер 1	0 Α^δ=ο ДЭ
В6					но
					Д н	0
					н 7.....\	АЧ=0 ДА
					Г Т Α Γ*ν ХЛАДА ^Н		3.75Е-03
			X		нТ =
		АЖ		А
				А
	0;				Изомер 2
		он
В7					/
					О_ч
					Дн	0
					н £\	АЧ=0 ДА
					кйж		9.45Е-04
			X		нТ =
		(1 Ί		н
	0-
		он
В8					Е.
					___Д ^н
					'ΖπιΙ ,
					н /
					ΐ I ΐ Т А Г	*ΝΗ
				£	Γγ 1 н 1 =	Д	2.51 Е-03
			/'Ά'		Тс=—	ΑΑ
					Л^н
		о^д	АА			Μ
		он				Λ
В9					но ποΩ н ^н £}> 1 Г 1 ТН ГА РАДЖА н	Α°	2.15Е-03
			ί		Т н Т ^Ξ
				Тч/
					Η
		но.А.	4?		Изомер 1
		0
В10					НО ^нХн и Г\ 1 1 1 Т н рж ЛАЛАА ^н	0 _л Д	6.67Е-03
				Г	Т н Т ^Ξ
					\Н
		исхА			Изомер 2
		0
В11					ОН
					Ж. Н	о
					н Т \ 1 1 1 Т Η Γ*Ν^
					4ΑψΑΑ ^н		2.18Е-03
				с	Т н Т ^Ξ
		X			Изомер 1
		исхД
		0
В12					ОН
					А. Н	0
					н Т'\ Г \| \| н	д°
					\ЬА!А\> н		3.95Е-03
				г	У нТ^Ξ
			ΓΎ		\н
		^нсч<			Изомер 2
		0
В13					Ч-л	9 η
				Г	н ГД 1 \ 1 Т Η ЦЛЛАА н Т н Т ^Ξ	Г ¥°	0.01
			ίΎ		\Н
		но^д	га
		0

- 141 027371

В14	нсьХ 0	чД	X ^н 1 \ 1 I 1 I Н рм'·' хДДчфДД ^н Т н Т '- /\н Изомер 1	Д°	3.75Е-03
В15			^Н%
			Л	0 ~
			н /~}> Г ΐ Т н Т*\|\Д	д°
		X	ДХДЛ Η 1 н д
	НО.Д		/\н
	л	Изомер 2
	О
В16			О
			—X^н	0
			^н XX Г . Т Η	^^о Дч4	8.27Е-04
			^ч\|Жч1Ач> ^н
		χ	I н \ =
			Хн^
	нсхД
В17			о ноД	О
			^н [ \ ι Г · Т Η Γ*Ν^	< о II о
			Д/Д1ДД н		2.07
		χ	т н т -
			Дн
	исхДк
	0
В18			0_ч,°
			о
			._1 н	0
			н X)	До ч.д	1.57Е-03
			^ч1/К!Д. > н
		1	I Η ΐ -

	НО./	м
В19			νη₂
			.—( н	О
			^н XX ι \ Т Н рЕ	_г ,0
			ХфК/ Н		0.03
		X	1 и 1 -
			Дн Изомер 1
	нОчХ	чД
В20			0
			Л, н	0
			^н XX \ Т Η Γ*Ν^	л	2.05Е-03
			Н
		- ί	ΐ н Т =
			Дн ~
	но^д	чД
	О
В21			о ^ΝΗ
			д н ^н X \ ζχΙζΟχΧη	Л0	8.18Е-03
		X	\| и ] =

	но„1
В22			\л°
			ΝΗ
			—/ Н	0
			И Т \ 1 1 1 1 Η ДгД	ДД ч/νΧ	1.02Е-03
			-/Μ-χΜ-χΈ > н
			Ι0Γ^Ξ

	НСЦ/	-М
	О
В23			д„
			Η	0 _п
			н 4 X I ι 1 0Ν'^'	д*° /+Л	1.16Е-03
			¹ 14
		Дд
	но..	ρ ι
	О

- 142 027371

143 027371

- 144 027371

Вышеизложенное описание является всего лишь иллюстративным и в любом случае не должно по- 145 027371 ниматься как ограничение объема или основных принципов изобретения. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые показаны и описаны здесь, станут очевидными для специалистов в данной области из следующих примеров и приведенного выше описания. Такие модификации также находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, выбранное из группы: соединение формулы I и соединение формулы II где X представляет собой фенил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из карбокси, фтор или циклогекс-1-енил, замещенный карбокси;

Υ представляет собой фенил, замещенный 1 -2 радикалами, выбранными из карбокси, фтор или циклогекс-1-енил, замещенный карбокси;

К₁ выбран из 2-гидроксипроп-2-ил, 2-метоксипроп-2-ил, 1-гидроксиметилэтенил, 1метилоксиранил, 1-метоксикарбонилэтил, амино, ацетиламино, 1,2-дигидроксипроп-2-ил, 1-гидрокси-2метоксипроп-2-ил, 1-гидроксипроп-2-ил, 1-метоксипроп-2-ил, 1-фторпроп-2-ил, 1-гидроксиэтил, 2метилэтенил, 1-гидроксииминоэтил, 1-(морфолин-4-ил)этил, 1-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил, 1аминоэтил, 1-ацетиламиноэтил, 1-трифторацетиламиноэтил, 1-(морфолин-4-ил)этил, гидроксиацетил, метоксикарбониламино, морфолин-4-илкарбонил, метилкарбамоил, метилуреидо, пирролидин-1илкарбониламино, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1-(2-оксопироилидин-1-ил)этил, диметиламино, метиламино, гидроксиметил, трифторацетил(метил)амино, 4-(3-трифторметилиазетин-3-ил)бензоиламино, ацетил, 1метилциклопропил или 1-(ЫК₂₈К₂₉)этенил;

- простая связь или -СО;

Кд представляет собой Н;

К₅ выбран из группы, состоящей из -Н, 2-диметиламиноэтил, 2-карбоксиэтил, 2-((2гидроксиэтил)амино)этил, 3 -(2-оксопиролидин-1 -ил)пропил, 3 -(имидазол-1 -ил)пропил, 2-(карбоксиметиламино)этил, 2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил, 2-(2,5-оксаазабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)этил, метил, 2-(2-(2-метоксиэтилсульфонил)этил(метил)амино)этил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-илацетил, 2-(4мезилпиперидин-1-ил)этил, 2-(4-мезилпиперазин-1-ил)этил;

К₂₈ представляет собой -Н, Ме;

К29 выбран из 2-(морфолин-4-ил)этил 2-гидроксиэтил, метил, 2-диметиламиноэтил, 2-карбоксиэтил, 3 -карбоксипропаноил, 3 -метоксикарбонилпропаноил.
2. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, выбранное из группы:

146 027371

147 027371

- 148 027371
3. Фармацевтическая композиция, содержащая противовирусное эффективное количество одного или более соединений по п.1, совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, пригодная для лечения ВИЧ-инфекции, дополнительно содержащая противовирусное эффективное количество вещества для лечения СПИД, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного вещества для лечения СПИД, (Ь) противоинфекционного вещества, (с) иммуномодулятора и (Д) другого ингибитора входа ВИЧ.
5. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение ука- 149 027371 занному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по п.1, и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая противовирусное эффективное количество одного или более соединений по п.2, совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, пригодная для лечения ВИЧ-инфекции, дополнительно содержащая противовирусное эффективное количество вещества для лечения СПИД, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного вещества для лечения СПИД, (Ь) противоинфекционного вещества, (с) иммуномодулятора и (б) другого ингибитора входа ВИЧ.
8. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по п.2 и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.