EA023578B1

EA023578B1 - C28-амины c3-модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич

Info

Publication number: EA023578B1
Application number: EA201391098A
Authority: EA
Inventors: Алисия Регуэйро-Рен; Джейкоб Свидорски; Синг-Юен Сит; Янь Чэнь; Цзе Чэнь; Николас А. Минвелл; Чжэн Лиу
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2016-06-30
Also published as: CY1116989T1; HRP20151212T1; EA201391098A1; CA2826257A1; PL2670764T3; JP2014507422A; ES2552512T3; BR112014010105A2; HUE026371T2; US20130029954A1; JP6000283B2; PT2670764E; SMT201500303B; WO2012106188A1; US8748415B2; CN103339141B; EP2670764A1; SI2670764T1; DK2670764T3; RS54352B1

Abstract

Приведены описания соединений, имеющих лекарственные свойства и обладающих биологической активностью, фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, и способов их применения. В частности, предложены С28-амины С3-модифицированных производных бетулиновой кислоты, обладающие исключительной противовирусной активностью, в качестве ингибиторов созревания ВИЧ. Данные соединения можно применять для лечения ВИЧ-инфекции и СПИД. В частности, в данном изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли:

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы для борьбы с ВИЧ, и более конкретно, к соединениям, являющимся производными бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к способам получения данных соединений.

Уровень техники

ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1) инфекция остается серьезной медицинской проблемой; по данным на конец 2007 года в мире зарегистрировано 45 млн инфицированных. Количество случаев ВИЧ и СПИД (синдрома приобретенного иммунодефицита) быстро увеличивается. В 2005 году было зарегистрировано приблизительно 5 млн новых случаев инфицирования и 3,1 млн людей умерли от СПИД. Современные лекарства, подходящие для лечения ВИЧ, включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (КТ) или одобренные однотаблеточные комбинации, содержащие данные ингибиторы: зидовудин (или ΑΖΤ, или Ретровир®), диданозин (или Видекс®), ставудин (или Зерит®), ламивудин (или 3ТС, или Эпивир®), зальцитабин (или ИИС, или Хивид®), абакавира сукцинат (или Зиаген®), тенофовира дизопроксила фумарат (или Виреад®), эмтрицитабин (или РТС - Эмтрива®), Комбивир® (содержит 3ТС + ΑΖΤ), Тризивир® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Эпзиком® (содержит абакавир и ламивудин), Трувада® (содержит Виреад® и Эмтрива®); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин (или Вирамун®), делавирдин (или Рескриптор®) и эфавиренз (или Сустава®), Атрипла® (Трувада® + Сустава®) и этравирин; пептидомиметические ингибиторы протеазы или одобренные препараты, содержащие данные ингибиторы: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Калетра®(лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Реатаз®) и типранавир (Аптивус®); ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Исентресс®), и ингибиторы проникновения в клетку, такие как энфувиртид (Т-20) (Фузеон®) и маравирок (Селзентри®).

Каждое из данных лекарств может только на время сдержать вирусную репликацию, если используется одно. Однако при использовании в комбинации данные лекарства оказывают сильное действие на вирусемию и прогрессирование заболевания. Действительно, недавно зарегистрировано значительное уменьшение смертности среди пациентов, страдающих СПИД, как следствие широкого использования комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти впечатляющие результаты, у 30-50% пациентов терапия комбинированными препаратами в итоге может оказаться безуспешной. Недостаточная действенность лекарств, некомплаентность, ограниченное проникновение в ткани и ограничения специфичности действия лекарств в некоторых типах клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут быть фосфорилированы в покоящихся клетках) могут являться причиной неполного подавления чувствительных вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и быстрое обновление ВИЧ-1 в сочетании с высокой частотой мутаций приводят к возникновению вариантов, резистентных к воздействию лекарства, и являются причиной терапевтических неудач при использовании субоптимальных концентраций лекарства. Поэтому для получения более широких возможностей для лечения необходимы новые агенты, обладающие активностью в отношении ВИЧ, которые характеризуются ясно выраженной картиной резистентности и имеют благоприятные фармакокинетические свойства и профиль безопасности. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов проникновения ВИЧ являются примерами новых классов агентов, обладающих активностью в отношении ВИЧ, дальнейшему изучению которых посвящен ряд исследований.

Ингибиторы присоединения ВИЧ представляют собой другой подкласс противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ др120 и мешают взаимодействию поверхностного белка др120 и рецептора СИ4 клетки-хозяина. Соответственно, данные соединения препятствуют присоединению ВИЧ к СЭ4-Т-клетками человека и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Усилия, направленные на получение соединений, обладающих максимальной полезностью и эффективностью в качестве противовирусных агентов, позволили создать ингибиторы присоединения ВИЧ с улучшенными свойствами. В частности, ингибиторы присоединения ВИЧ описаны в И8 7354924 и И8 2005/0209246.

Друг новый класс соединений для лечения ВИЧ-инфекции составляют ингибиторы созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, на которой ВИЧ становится инфекционным в результате последовательных расщеплений белка дад ВИЧ-протеазой, что в итоге приводит к высвобождению капсидного белка (СА). Ингибиторы созревания препятствуют правильной сборке и созреванию капсида ВИЧ, образованию внешней защитной оболочки или выходу из клеток человека. В результате образуются неинфекционные вирусные частицы, что предотвращает следующие циклы ВИЧ-инфекции.

- 1 023578

Показано, что некоторые производные бетулиновой кислоты обладают высокой активностью в отношении ВИЧ в качестве ингибиторов созревания ВИЧ. Например, в υ8 7365221 описаны моноацилированные бетулиновые и дигидробетулиновые производные и их использование в качестве агентов, обладающих активностью в отношении ВИЧ. Согласно ссылке 221 этерификация бетулиновой кислоты (1) некоторыми замещенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарильная и 3',3'-диметилсукцинильная группы, приводит к получению производных, обладающих повышенной активностью (Какйтаба, Υ., е! а1., 1. Меб. Сйет. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированные производные бетулиновой кислоты и дигидробетулиновой кислоты, которые являются агентами, обладающими высокой активностью в отношении ВИЧ, также описаны в патенте США № 5679828. Этерификация гидроксила 3-углерода бетулина янтарной кислотой также приводит к получению соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ВИЧ-1 (Рокгоуккй, А.С., е! а1., Соб. ΝηυοΗηνί Тзейг УииБок Бю1екЬпо1. УееЮг, 9:485-491 (2001)).

Другие ссылки на использование соединений, представляющих собой производные бетулиновой кислоты, для лечения ВИЧ-инфекции включают И8 2005/0239748 и И8 2008/0207573, а также УО 2006/053255, У02009/100532 и УО 2011/007230.

Одним из соединений, ингибирующих созревание ВИЧ, находящихся в разработке, является Веушта! или РА-457, данное соединение имеет химическую формулу С₃₆Н₅₆О₆ и системное (ИЮПАК) название 3 β-(3 -карбокси-3 -метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-овая кислота.

Настоящее описание также включает ссылку на заявку Вг151о1-Муег5 8с.]шЬЬ ΜΟΌΙΡΙΕΌ С-3 ΒΕΤΕΕΙΝΚ· АСЮ ЭЕН1УАТ1УЕ8 А8 Н1У ΜΑΤυΚΑΤΙΟΝ ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8, υ88Ν 13/151706, поданную 2 июня 2011 г., и С28 ΑΜΙΌΕ8 ОР ΜΟΌΙΡΙΕΌ С-3 ΒΕΤυΕΙΝ^ АСЮ ΌΕΚΙνΑΤΙνΕ8 А8 НГУ ΜΑΤυΚΑΤΙΟΝ ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8, υ88Ν 13/151722, поданную 2 июня 2011 г.

В настоящее время в данной области техники существует необходимость в новых соединениях, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также в новых фармацевтических композициях, содержащих указанные соединения.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предложено соединение формулы Ι, приведенное ниже, или его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические препараты указанного соединения и их применение для лечения пациентов, страдающих от вирусной инфекции, такой как ВИЧ-инфекция, или чувствительных к вирусной инфекции. Соединение формулы Ι является эффективным противовирусным агентом, в частности эффективным ингибитором ВИЧ. Данное соединение может применяться в лечении ВИЧ-инфекции и СПИД.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы Ι, или его фармацевтически приемлемым солям:

где Κι представляет собой изопропенил или изопропил;

X представляет собой фенильное кольцо, имеющее в качестве заместителей А, где в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, -галогена, -гидроксила, -С1_-6алкила, -С_1-6алкокси и -ί.ΌΟΒ₂;

Κ₂ представляет собой -Н, -С)_-6алкил, -С)_-20алкилзамещенный С)_-6алкил или -арилзамещенный С)_-6алкил;

Υ выбран из группы, состоящей из -ί.’ΟΟΡ₂. -ί.’(Ο)ΝΒ₂8Ο₂Ρ₂. -ί.’(Ο)ΝΗ8Ο₂ΝΒ₂Ρ₂;

Κ₃ представляет собой -С_!-6алкил или -С_!-20алкилзамещенный С_!-6алкил;

К₄ выбран из группы, состоящей из Н, -С1_-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_!-6алкилзамещенного С_!-20алкила, -С1_-6алкилгетероарила, -С_!-6алкилзамещенного гетероарила, -С1_-6алкил-МК₆К₇, -С1_-6алкил-СΟNΚ₈Κ9, -С_3-6циклоалкил-СΟNΚ₈Κ9, -С_3-6циклоалкил-(СН₂)_1-3-МК₆К₇,

-(СН₂)_1-3-С_3-6циклоалкил-МК₆К₇; -(СН₂)_1-2-С_2-6циклоалкил-(СН₂)_1-2ЮК₆К-; -С_{1 -6}алкил-О₁,

С_3-6циклоалкил-Р1, -СЮК^, -8Ο^₃ и -8Ο₂NΚ₂Κ₂;

Οι представляет собой -гидрокси, -ΟΟΟ^, -галоген, ^Ο^;

/—\ — N Ы-В_ь

К_а представляет собой С)_-6алкил, МК₂К₂, ''-¹ ;

К_ь представляет собой -Н, -С1_-6алкил, -ίΌ^ ^Ο^, ^ΟΝ^^;

К4 может быть выбран также из группы, состоящей из:

- 2 023578

К₅ выбран из группы, состоящей из -Н, -С^алкила, -С₃_бциклоалкила, -С_1-6алкилзамещенного С^оалкила, -СОКю, -8О2К3 и -8Ο2ΝΚ2Κ2Ι при условии, что только один из К₄ или К₅ может быть выбран из группы, состоящей из -СОКю, -8О₂К₃ и -8Ο₂ΝΚ₂Κ₂; или

К₄ и К₅ вместе с соседним атомом N образуют цикл, такой как о

А \

Ао

К_!0 выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С1_-6алкил-NК₆К₇, -ΝΚ11Κ12, -С_|-6алкил-О2. -С_3-6циклоалкил-Ц₂, арил-Ц₂, где п=1-6,

О₂ представляет собой гидрокси, -СООК₂, -галоген, 8О₂К_а, -СΟNН8Ο₂К₃, -СΟNН8Ο₂NК₂К₂; К₁₀ может быть выбран также из группы, состоящей из:

-ОК

К₆ и К₇ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила, -С1_-6алкилзамещенного С_1-2оалкила, арила, гетероарила и -С_1-6алкил-О₁, или К₆ и К₇ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

К₈ и К₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С1-6алкилзамещенного С1-20алкила, -С1-6алкилгетероарила, -С1-6алкилзамещенного гетероарила,

-С1_-6алкил-NК₂К₂, -С1_-6алкил-СΟNК₂К₂, -С_1-6алкил-О₁, С_3-6циклоалкил-Ц1, или К₈ и К₉ также могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из:

о или К₈ и К₉ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

- 3 023578

К₁₁ и К₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С1_₆алкила, -С₃_₆циклоалкила и -С1_₆алкилзамещенного С_1-20алкила; или

К₁₁ и К₁₂ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

о

К₁₃ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилзамещенного С_1-20алкила и -С_1-6алкил ΝΚ44Κ15, где

К₁₄ и К₁₅ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила и -С_1-6алкилзамещенного С_1-20алкила, или К₁₄ и К₁₅ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

где термин арил означает моноциклическую или полициклическую группу конденсированных колец, содержащую в качестве кольцевых атомов только атомы углерода и имеющую полностью конъюгированную π-электронную систему;

термин гетероарил означает моноциклическую группу или группу конденсированных колец, имеющую полностью конъюгированную π-электронную систему и содержащую в кольце(ах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы.

Согласно другому варианту осуществления изобретения предложен способ лечения млекопитающих, инфицированных вирусом, особенно в тех случаях, когда указанный вирус представляет собой ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему соединения формулы II, описанного выше, в количестве, достаточном для эффективного ингибирования вирусной инфекции, и одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или разбавителя.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I в количестве, достаточном для эффективного ингибирования вирусной инфекции, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и разбавитель.

В данном изобретении также предложены промежуточные соединения, которые могут быть использованы для получения соединения формулы I. Другие важные аспекты настоящего изобретения описаны ниже.

Подробное описание изобретения

Так как соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры и поэтому существовать в виде смесей диастереоизомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает индивидуальные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формул I, II и III, а также их смеси.

Определения.

Если прямо не указано иное, в данном описании может быть использован один или более чем один из следующих терминов, которые имеют определенные ниже значения.

Н означает атом водорода, включая его изотопы, такие как дейтерий.

Термин С_1-6алкил в контексте данного описания и формулы изобретения (если не указано иное) означает алкильные группы с нормальной или разветвленной цепью, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и т.п.

- 4 023578

Термин С^Сд-фторалкил относится к Р-замещенному С^Сд-алкилу, у которого по меньшей мере один атом Н замещен атомом Р и каждый атом Н может быть независимо замещен атомом Р.

Термин галоген относится к атому хлора, брома, йода или фтора.

Термин арил или Аг относится к моноциклическим или состоящим из конденсированных колец (т.е. из колец, которые имеют общие пары атомов углерода) полициклическим группам, содержащим в качестве кольцевых атомов только атомы углерода и имеющим полностью конъюгированную π-электронную систему. Примеры арильных групп включают фенил, нафталинил и антраценил, но не ограничены ими. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенная арильная группа содержит предпочтительно одну или более чем одну замещающую группу, выбранную из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -ΝΕΈ, где К^хи К^у независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалогенметила, и объединены с образованием 5- или 6-членного гетероалициклического кольца.

В контексте данного описания термин гетероарил относится к моноциклической группе или к группе, состоящей из конденсированных колец (т.е. из колец, которые имеют общую пару атомов), содержащим в кольце(ах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы и, кроме того, имеющим полностью конъюгированную π-электронную систему. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть присоединена через атом углерода или атом азота, принадлежащие данной гетероарильной группе. Следует отметить, что термин гетероарил включает Ν-оксид исходного гетероарила, если образование такого Ν-оксида является возможным в соответствии с принципами образования химических связей, известными в данной области техники. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил. диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил, но не ограничены ими. Замещенная гетероарильная группа содержит предпочтительно одну или более чем одну замещающую группу, выбранную из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметила, уреидо, амино и -ΝΚ.''Κ?'. где К^х и К^у являются такими, как определено выше.

В контексте данного описания термин гетероалициклическая группа относится к моноциклической группе или к группе, состоящей из конденсированных колец, содержащим в кольце(ах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы. Подразумевается, что данные кольца выбраны из колец, которые имеют стабильные связи, и не включают системы, существование которых является невозможным. Данные кольца также могут иметь одну или более чем одну двойную связь. Однако данные кольца не имеют полностью конъюгированной π-электронной системы. Примеры гетероалициклических групп включают азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил, тиазолидинил, 3-пирролидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил, но не ограничены ими. Замещенная гетероалициклическая группа содержит предпочтительно одну или более чем одну замещающую группу, выбранную из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ΝΕΈ', где К^х и К^у являются такими, как определено выше.

Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с нормальной цепью и разветвленной цепью. Предпочтительно алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда в данном описании указана область числовых значений, например 1-20, это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно). Более предпочтительным является алкил среднего размера, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительным является низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенная алкильная группа содержит предпочтительно одну или более замещающих групп, индивидуально выбранных из тригалогеналкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоал- 5 023578 кокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалогенметансульфонамидо, тригалогенметансульфонила и объединенных с образованием 5- или 6-членного гетероалициклического кольца.

Термин циклоалкил относится к моноциклической группе или к группе, состоящей из конденсированных колец (т.е. из колец, которые имеют общую пару атомов углерода), содержащим в качестве кольцевых атомов только атомы углерода, где одно или более чем одно кольцо не имеет полностью конъюгированной π-электронной системы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан, но не ограничены ими. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Замещенная циклоалкильная группа содержит предпочтительно одну или более чем одну замещающую группу, индивидуально выбранную из алкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, атома галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Шамидо. С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалоген-метансульфонамидо, тригалогенметансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ΝΚ^ΧΚ^Υ, где К^х и К^уявляются такими, как определено выше.

Термин алкенил относится к алкильной группе, такой, как определено в данном описании, содержащей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь.

Термин алкинил относится к алкильной группе, такой, как определено в данном описании, содержащей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.

Термин гидрокси относится к группе -ОН.

Термин алкокси относится к группе -О-алкил и -О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено в данном описании.

Термин арилокси относится к группе -О-арил и -О-гетероарил, где арил и гетероарил являются такими, как определено в данном описании.

Термин гетероарилокси относится к группе гетероарил-О-, где гетероарил является таким, как определено в данном описании.

Термин гетероалициклокси относится к гетероалициклической -О-группе, где гетероалициклическая группа является такой, как определено в данном описании.

Термин тиогидрокси относится к группе -ЗН.

Термин тиоалкокси относится к группе З-алкил и -З-циклоалкил, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено в данном описании.

Термин тиоарилокси относится к группе -З-арил и -З-гетероарил, где арил и гетероарил являются такими, как определено в данном описании.

Термин тиогетероарилокси относится к группе гетероарил-З-, где гетероарил является таким, как определено в данном описании.

Термин тиогетероалициклокси относится к гетероалициклической-З-группе, где гетероалициклическая группа является такой, как определено в данном описании.

Термин карбонил относится к группе -С(=О)-К, где К выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через кольцевой атом углерода) и гетероалициклической группы (присоединенной через кольцевой атом углерода), все из которых являются такими, как определен в данном описании.

Термин альдегид относится к карбонильной группе, где К представляет собой атом водорода.

Термин тиокарбонил относится к группе -С(=З)-К, где К является таким, как определено в данном описании.

Термин кето относится к группе -СС(=О)С-, где атом углерода с любой из сторон или с обеих сторон от С=О может представлять собой алкил, циклоалкил, арил или атом углерода гетероарильной или гетероалициклической группы.

Термин тригалогенметанкарбонил относится к группе 2₃СС(=О)-,где указанный Ζ представляет собой атома галогена.

Термин С-карбокси относится к группе -С(=О)О-К, где К является таким, как определено в данном описании.

Термин О-карбокси относится к группе КС(-О)О-, где К является таким, как определено в данном описании.

Группа карбоновой кислоты означает группу С-карбокси, у которой К представляет собой атом водорода.

- 6 023578

Термин тригалогенметил относится к группе -О,, где Ζ представляет собой группу галогена, такую, как определено в данном описании.

Термин тригалогенметансульфонил относится к группе Ζ₃Οδ(=Ο)₂-, где Ζ является таким, как определено выше.

Термин тригалогенметансульфонамидо относится к группе Ζ^δ^Ο^ΝΤΑ, где Ζ является таким, как определено выше, и К^х представляет собой Н или (С1_-6)алкил.

Термин сульфинил относится к группе -δ(=Ο)-Κ, где К представляет собой (С_1-6)алкил.

Термин сульфонил относится к группе -δ(=Ο)₂Κ, где К представляет собой (С_1-6)алкил.

Термин δ-сульфонамидо относится к группе -δ(=Ο)₂ΝΚ^χΚ^γ, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин Ν-сульфонамидо относится к группе Κδ(=Ο)₂ΝΚ^χ-, где К^х представляет собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин О-карбамил относится к группе -ΟΟ(=Ο)Ν», где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин Ν-карбамил относится к группе Κ^χΟΟ(=Ο)ΝΚ.ζ где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин О-тиокарбамил относится к группе -ΟΟ(=δ)ΝΚ.^χΚζ где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин Ν-тиокарбамил относится к группе ΚΌΟ(=δ)Ν>-, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин амино относится к группе -ΝΗ₂.

Термин С-амидо относится к группе -Ο(=Ο)Ν», где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин С-тиоамидо относится к группе -Ο(=δ)Ν», где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин Ν-амидо относится к группе Κ^xС(=Ο)NΚ^у-, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин уреидо относится к группе -NΚ^xС(=Ο)NΚ^уΚ^у2, где К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин гуанидино относится к группе -ΚΝΟ^ΝΙΝ»², где К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин амидино относится к группе »Ν0(=Ν)-, где К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Термин циано относится к группе -ΟΝ.

Термин силил относится к группе -δί(Κ)₃, где К представляет собой (С_1-6)алкил или фенил. Термин фосфонил относится к группе Ρ^ΟχΟΚΈ, где К^х представляет собой (С_1-6)алкил.

Термин гидразино относится к группе -ΝΕΝ»², где К^х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа циклический Ν-лактам с 4-, 5- или 6-членным кольцом означает

Любые две соседние К-группы могут быть объединены с образованием дополнительного арильного, циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом, которое содержало исходные К-группы.

Известно, что атомы азота в гетероарильных системах могут участвовать в образовании двойной связи в гетероарильном кольце, и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат гетероарильные группы с 5-членными кольцами. Это определяет, могут ли атомы азота присоединять заместители в соответствии с принципами образования химических связей, известными в данной области техники. Описание изобретения и формула изобретения основаны на известных общих принципах образования химических связей. Подразумевается, что формула изобретения не включает структуры, о которых известно, что они являются нестабильными или которые не могут существовать согласно данным, описанным в литературе.

В объем настоящего изобретения включены фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, описанных в данном документе. Подразумевается, что термин фармацевтически приемлемая соль в контексте данного описания и формулы изобретения включает нетоксичные соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли, образованные с органическими и неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная, метансульфоновая, уксусная, винная, молочная, сульфиновая, лимонная, малеиновая, фумаровая, сорбиновая, аконитовая, салициловая, фталевая кислоты и т.п., но не ограничены ими. Подразумевается, что термин фармацевтически прием- 7 023578 лемая соль в контексте данного описания также включает соли кислотных групп, такие как карбоксилат, с такими противоионами, как аммоний, соли щелочных металлов, в особенности соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в особенности соли кальция или магния, и соли, образованные с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и т.п.) и ли соли, образованные с замещенными низшими алкиламинами (например, с гидроксилзамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан) и ли соли, образованные с такими основаниями, как пиперидин или морфолин.

Как указано выше, соединения согласно настоящему изобретению также включают пролекарства. Термин пролекарство в контексте данного описания включает термин пролекарства в виде сложных эфиров и термин пролекарства в виде простых эфиров. Термин пролекарства в виде сложных эфиров в контексте данного описания включает сложные эфиры и карбонаты, полученные в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники, в результате взаимодействия одной или более чем одной гидроксильной группы соединений формулы I с алкил-, алкокси- или арилзамещенными ацилирующими агентами или с фосфорилирующим агентом, приводящего к образованию ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов, эфиров аминокислот, фосфатов, полуэфиров кислот, таких как малонаты, сукцинаты или глутараты и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения эфиры аминокислот могут быть особенно предпочтительными.

Примеры таких пролекарства в виде сложных эфиров включают

Термин пролекарства в виде простых эфиров включает фосфатацетали и О-глюкозиды. Типичные примеры таких пролекарств в виде простых эфиров включают

Как указано выше, данное изобретение относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы, состоящей из соединения формулы I соединения формулы II соединения формулы III

I и Е независимо представляют собой -Н или -СН₃ и Е отсутствует, когда имеет место двойная связь;

X представляет собой фенильное или гетероарильное кольцо, имеющее в качестве заместителей А, где в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, -галогена, -гидроксила, -С^алкила, -С^алкокси и -СООК₂;

- 8 023578

К₂ представляет собой -Н, -С_|-6алкил. или -алкилзамещенный С_|-6алкил. или -арилзамещенный С_1-6алкил;

Υ выбран из группы, состоящей из -СООК₂, -Ο(Θ)ΝΚ₂§Θ₂Κ₃, -0(Θ)ΝΗδΘ₂ΝΚ₂Κ₂, -ΝΚ₂δΘ₂Κ₂, -8Θ₂ΝΚ₂Κ₂, -С_3-6циклоалкил-СΘΘК₂, -С_1-6алкенил-СΘΘК₂, -С_1-6алкинил-СΘΘК₂, -С_1-6алкил-СΘΘК₂, -ΝΗ^ΘχΟΗ^η^ΘΘΚ^ -§Θ₂ΝΚ₂^Θ)Κ₂, -тетразола и <ΘΝΗΘΗ, где η=1-6;

К₃ представляет собой -С_1-6алкил или алкилзамещенный С_1-6алкил;

Кд выбран из группы, состоящей из Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_1-6замещенного алкила, -С_1-6алкилгетероарила, -С_1-6алкилзамещенного гетероарила, Ю^алкил-ЫКеЮ, -С_1-6алкил-СΘNК₈К9, -С_3-6циклоалкил-СΘNК₈К9, -С_3-6циклоалкил-(СН₂)_1-3-НК<5К₇, -(СН₂)_1-3-С_3-6циклоалкил-МК₆К₇;

-(СН₂)_1-3-С_3-6циклоалкил-(СН₂)_1-3-МК₆К₇; -С_1-6алкил-Ц₁, С_3-6циклоалкил-Ц₁, ^ΘΚ₁₀, -8Θ₂Κ₃ и -§Θ₂ΝΚ₂Κ₂;

0₁ представляет собой -гидрокси, -ΤΌΘΡ^ -галоген, -§Θ₂Κ₃;

— Ν Ν-Вь

Ка представляет собой С_1-6алкил, ΝΚ₂Κ₂, ’

К_ь представляет собой -Н, -С_1-6алкил, -ΟΌΡ^ -§Θ₂Κ₃, -§ΘΝΚ₃Κ₃;

Кд может быть выбран также из группы, состоящей из:

К₅ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_1-6алкилзамещенного алкила, -СЮК^, -δΘ₂Ρ₃ и -§Θ₂NК₂К₂;

при условии, что только один из К₄ или К₅ может быть выбран из группы, состоящей из ^Θ^ο, -δΘ₂Ρ₃ и -§Θ₂NК₂К₂; или

К₄ и К₅ вместе с соседним атомом Ν образуют цикл, такой как о

К₁₀ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_1-6алкил-Ц₂, -С_3-6циклоалкил-Ц₂, арил-Ц₂, где η=1-6, где О₂ представляет собой гидрокси, ^ΘΘ^, -галоген, 5>Θ₂Κ, К₁₀ может быть выбран также из группы, состоящей из:

-С^алкил-НЮЮ, -NК||К|2. -ΘΡ₂ ^ΘΗ^Θ^, -СΘNΗ8Θ₂NК₂К₂

Кб и К₇ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_1-6замещенного алкила, арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного гетероарила и -С_1-6алкил-Ц₁, или

К6 и К7 вместе с соседним атомом Ν образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

- 9 023578

Кс представляет собой С_1-6алкил, ΝΚ₂Κ₂, -СООК₃;

К₈ и К₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С1_-6замещенного алкила, -С_1-6алкилгетероарила, -С_1-6алкилзамещенного гетероарила, -С_1-6алкил-NΚ₂Κ₂, -С_1-6алкил-СОNΚ₂Κ₂, -С_1-6алкил-р₁, С_3-6циклоалкил-р₁; или

К₈ и К₉ также могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из:

или К₈ и К₉ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

К11 и К12 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила и -С_1-6алкилзамещенного алкила; или

К₁₃ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилзамещенного алкила и -С_1-6алкил N^4^5, где

К₁₄ и К₁₅ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила и -С_1-6алкилзамещенного алкила; или

К₁₄ и К₁₅ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

„АЗЛ ΛΛ ΛΛ Чу.

_о, —Ν' ^Ν-КЬ —N /ЗО_г И

Кс

- 10 023578

Более предпочтительные соединения включают соединения формулы I

X представляет собой фенильное кольцо, имеющее в качестве заместителей А, где в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, -галогена, -гидроксила, -С_1-6алкила, -С1_-6алкокси и -СООК₂;

К₂ представляет собой -Н, -С_1-6алкил, -С₁-С₂₀-алкилзамещенный С_1-6алкил или -арилзамещенный С1-6алкил;

Υ выбран из группы, состоящей из -СООК₂, -С(О^К₂§О₂К₃, Α(Ο)ΝΗδΟ₂ΝΚ₂Κ₂;

Κ₃ представляет собой -С_1-6алкил или -С₁-С₂₀алкилзамещенный -С_1-6алкил;

Κ4 выбран из группы, состоящей из Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_1-6замещенного алкила, -С_1-6алкилгетероарила, -С_1-6алкилзамещенного гетероарила, -С_1-6алкил^К<5К₇, -С_1-6алкил-СΟNΚ₈Κ9, -С_3-6циклоалкил-СΟNΚ₈Κ9, -С_3-6циклоалкил-(СН₂)_1-3^К<5К₇, -(СН₂)_1-3-С_3-6циклоалкил-NΚ₆Κ7;

-(СН₂)_1-3-С_3-6циклоалкил-(СН₂)_1-3-NΚ₆Κ7; -С_1-6алкил-Ц₁, С_3-6циклоалкил-Ц₁, -СОК₁₀, -§О₂К₃ и -§Ο₂NΚ₂Κ₂;

0₁ представляет собой -гидрокси, -СООК₂, -галоген, -§О₂К_а;

—ы \|-В_ь

К_а представляет собой С_1-6алкил, ΝΚ₂Κ₂, ⁴—⁷ ;

К_ь представляет собой -Н, -С_1-6алкил, -СОК₃, -§О₂К₃, -§ОХК₃К₃;

К₄ может быть выбран также из группы, состоящей из:

К₅ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_1-6алкилзамещенного алкила, -СОКю, -5>О₇К₇, и -^Ν^;

при условии, что только один из К4 или К5 может быть выбран из группы, состоящей из -СОК10, -8О₂К₃ и -§О₂ХК₂К₂; или

К₄ и К₅ вместе с соседним атомом N образуют цикл, такой как

К₁₀ выбран из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_1-6алкил-NΚ₆Κ7, -ΝΚ₁₁Κ₁₂, -ОК₁₃, -С_1-6алкил-Ц₂, -С_3-6циклоалкил-Ц₂, арил-Ц₂, где п=1-6, где О₂ представляет собой гидрокси, -СООК₂, -галоген, §О₂К_а, -СΟNН§Ο₂Κ₃, -СΟNН§Ο₂NΚ₂Κ₂;

К₁₀ может быть выбран также из группы, состоящей из:

Кб и К₇ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_1-6замещенного алкила, арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного гетероарила и -С_1-6алкил-Ц₁; или

К₆ и К₇ вместе с соседним атомом Ν образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

- 11 023578

К₈ и К₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_1-6замещенного алкила, -С_1-6алкилгетероарила, -С_1-6алкилзамещенного гетероарила, -С_1-6алкил-NΚ₂Κ₂, -С_1-6алкил-СОNΚ₂Κ₂, -С_1-6алкил-р₁, С_3-6циклоалкил-р₁; или

Из данной группы соединений более предпочтительными являются соединения, у которых X представляет собой фенильное кольцо. Еще более предпочтительными являются соединения формулы I, у которых X представляет собой фенильное кольцо и Υ находится в пара-положении.

- 12 023578

Предпочтительные соединения также включают соединения формулы I, у которых в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, -ОН, -галогена, -С_|-3алкила и -С_|-3алкокси. где -галоген выбран из группы, состоящей из -С1, -Р и -Вг, при этом -Р является более предпочтительным.

Предпочтительные соединения также включают соединения формулы I, у которых Υ представляет собой -СООК₂ и более предпочтительно -СООН.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения предложено соединение формулы 1а, приведенной ниже, где X представляет собой фенильное кольцо и Υ представляет собой -СООН в пара-положении:

Согласно данному варианту осуществления изобретения также предпочтительно, когда в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-3алкила и -С_1-3алкокси. Особенно предпочтительно, когда в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, -фтора, -хлора, -ОН, -метила и -метокси.

Другие соединения, предпочтительные согласно изобретению, включают следующие соединения:

- 13 023578

Более предпочтительные соединения включают следующие соединения:

- 17 023578

Соединения согласно настоящему изобретению, включая все описанные выше варианты осуществления изобретения, могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузии), путем ингаляции спрея или ректально и другими способами, в стандартной лекарственной форме, содержащей нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и разбавители, известные специалисту в данной области. Препараты также могут включать один или более чем один адъювант.

Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Данное лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит одно или более чем одно соединение формул I, II и/или III в количестве, достаточном для эффективного ингибирования вирусной инфекции, вместе с одним или более чем с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В контексте данного описания термин количество, достаточное для эффективного ингибирования вирусной инфекции, означает общее количество каждого активного компонента, используемое в композиции и методике, которое является достаточным, чтобы оказать на пациента значимое благоприятное воздействие, т.е. вызвать характеризуемое ингибированием ВИЧ-инфекции предотвращение, ослабление или излечение острых состояний. Когда данный термин относится к индивидуальному активному ингредиенту, который вводится один, он означает количество только данного ингредиента. Когда данный термин относится к комбинации, он означает общее количество активных ингредиентов, которое обеспечивает терапевтический эффект, независимо от того, вводят данные активные ингредиенты в комбинации, последовательно или одновременно.

- 18 023578

Термины лечить, подвергать лечению, лечение в контексте данного описания и формулы изобретения означают предупреждение, ослабление или излечение заболеваний, ассоциированных с ВИЧинфекцией.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться в форме суспензий или таблеток для перорального введения, а также в форме назальных спреев, стерильных инъекционных препаратов, например стерильных инъекционных водных или масляных суспензий, или в форме суппозиториев. В данных фармацевтических композициях могут быть использованы фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители, которые обычно используются при изготовлении фармацевтических препаратов.

Композиции согласно изобретению в форме суспензии для перорального введения получают в соответствии с методиками, широко известными в области фармацевтических препаратов, данные композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, альгиновую кислоту или альгинат натрия, в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу, в качестве усилителя вязкости, и подсластители/корригенты, известные в данной области техники. Композиции согласно изобретению в форме таблеток с немедленным высвобождением активного ингредиента могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, крахмал, стеарат магния и лактозу, и/или другие эксципиенты, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области техники.

Препараты соединений согласно изобретению в форме инъекционных растворов или суспензий могут быть изготовлены в соответствии с методиками, известными в данной области техники, с использованием подходящих нетоксичных разбавителей или растворителей, приемлемых для парентерального введения, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих и суспендирующих агентов, таких как стерильные нейтральные нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Соединения, описанные в данном документе, могут вводиться человеку перорально в диапазоне доз приблизительно от 1 до 100 мг/кг массы тела в виде дробных доз, обычно в течение продолжительного периода, например в течение нескольких суток, недель, месяцев или даже лет. Один предпочтительный диапазон доз составляет приблизительно от 1 до 10 мг/кг массы тела перорально в виде дробных доз. Другой предпочтительный диапазон доз составляет приблизительно от 1 до 20 мг/кг массы тела в виде дробных доз. Однако обычно подразумевается, что конкретный уровень дозы и частота введения, назначаемые пациенту, могут варьировать и зависят от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и продолжительность введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств, тяжесть конкретного состояния, а также от самого реципиента, получающего лечение.

В изобретении также предложены комбинации соединений формул I, II и/или III, описанных выше, с одним или более чем одним другим агентом, который может быть использован в лечении СПИД. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть эффективно введены в комбинации с эффективным количеством противовирусных средств для лечения СПИД, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов или вакцин, например таких, как агенты, приведенные в следующей неограничивающей таблице, в периоды, предшествующие введению указанных агентов и/или после их введения.

Противовирусные средства.

Название лекарства	Производитель	Показания
097	НоесЬаРВауег	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ВТ))
Ампренавир	О1ахо У/еПеоте	ВИЧ-инфекция,
141 \У94		СПИД, АКС
О\¥ 141		(ингибитор протеазы)

- 19 023578

Абакавир (15921189) Ο\Υ 1592	О1ахо А'еПсоте	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (КТ-ингибитор)
Ацеманнан	Сатп§(оп ЬаЪ$ (ΐΓνίη§, ТХ)	АКС
Ацикловир	Γϊιητι >υ1ΐ4 \Уе11соте	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС
Αϋ-439	Тапох В1о8у8(ет5	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС
Αϋ-519	Тапох Вю8у51ет8	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС
Аденовир дипивоксил АЬ-721	ОНеай 8с1епсе8 Е(Н1асп (Ьо8 Лпее1е5. СА)	ВИЧ-инфекция, АКС, РОИ ВИЧ-положительный ответ, СПИД
альфа-Интерферон	О1ахо ’Л+Псотс	саркома Капоши, ВИЧ - в сочетании Ретровиром
Ансамицин ЬМ 427	Ас1па ЬаЬогаЮпсь (ϋιιΕΙίη, ОН) ЕгЬатоп! (5(атГогё, СТ)	АКС

- 20 023578

Антитело, которое Абуапсеб Вюйегару нейтрализует рН- Сопсер(з лабильный аберрантный (КоскуШе, МИ) альфа-интерферон

СПИД, А КС

АК177

Бета-фтор-ббА

ΒΜ3-234475 (СОР-61755)

С1-1012

Цидофовир

Курдлан сульфат

Имму ноглобулин антицитомегаловирусный

Цитовен

Г анцикловир

Агопех Рйагт

ΝίΐΐΊ Сапсег йзЙШе

Βΐ'ίίΐοΐ-Муегз 5ςιιίΜ>/ Иоуагйз

АУатпег-ЬатЬеН

ОПеаб Зстепсе

АЛ РЬагта и5А

МебЬптипе уп(ех

ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС

СПИД-ассоциированные заболевания

ВИЧ- инфекция,

СПИД, АКС (ингибитор протеазы)

ВИЧ-1-инфекци

Цитомегаловирусный ринит, герпес, папилломавирус

ВИЧ- инфекция

Цитомегаловирусный ретинит

Угроза потери зрения

Периферический цитомегаловирусный ретинит

- 21 023578

Дарунавир	ТПэо(ес- .1 & .1	ВИЧ-инфекция, СПИ АКС (ингибитор протеазы)
Делавирдин	РЬагтаЦа-иррЬп	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (КТ- ингибитор)
Декстрана сульфат	иепо Рте СЬет. 1п4. Ы4. (Озака, ,1арап)	СПИД, АКС, ВИЧ- положительный ответ с бессимптомным течением заболевания
44С Дидезоксицитидин	НоЯтап-Ьа КосЬе	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС
441 Дидезоксиинозин	Вп8(о1-Муег8 ЗцшЬЬ	ВИЧ-инфекция, СПИД АКС; в комбинации с ΑΖΤ/44Τ
ОМР-450	Ανίϋ (Сат4еп, N1)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Эфавиренз (ЭМР 266, Сустава®) (-)6-Хлор-4-(8)- циклопропилэтинил-4(8)-	Βπκίοΐ Муегв 8цшЬЬ	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный КТ-ингибитор)

трифтор-метил-1,4дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-он, Стокрин

- 22 023578

ЕЫО

Е1ап Согр, РЬС (СашезуШе, СА)

ВИЧ-инфекция

Этравирин

ΤίΗοΙοτ/Ι & ί

ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

Фамцикловир

5пп(Н Кйпе опоясывающий герпес, простой герпес

840

ОПеас!

ВИЧ-инфекция, СПИД АКС (ингибитор обратной транскриптазы)

ΗΒΥΟ97

НоесЬй1 Мапоп Коп5йс1 ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

Гиперицин

ΥΊΜΚχ РНагт.

ВИЧ- инфекция, СПИД АКС

Рекомбинантный человеческий интерферон бета

Тгйоп ВюБЙепсез (А1тейа, СА)

СПИД саркома Капоши, АКС

Интерферон альфа-пЗ Тп1сг('сгпп Заепссч

АКС, СПИД

- 23 023578

Индинавир

Мегск

1818 2922

ΚΝΙ-272

Ламивудин, ЗТС

1518 РЬагшасеийсаИ

ΝπΐΊ Сапсег ΙηκίίΐιιΚ

О1ахо УеНеоте

Лобукавир

Нелфинавир

Невирапин

Вп$[о1-Муег$ 8флЬЪ

Адоигоп

РНагтасеийсаЬ

ВоеНеппдег Ек'кНепп

Новапрен

ИоуаГегоп ЬаЬ8,1пс. (Акгоп, ОН)

ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС, ВИЧположительный ответ с бессимптомным течением заболевания, также в комбинации с ΑΖΤ/скН/сИС

Цитомегаловирусный ретинит

ВИЧ-ассоциированные заболевания

ВИЧ-инфекция,

СПИД, АВС (ингибитор обратной транскриптазы); также с ΑΖΤ

Цитомегаловирусная инфекция

ВИЧ-инфекция,

СПИД, АВС (ингибитор протеазы)

ВИЧ-инфекция,

СПИД, АВС (ВТ-ингибитор)

ВИЧ ингибитор

- 24 023578

Пептид Τ (октапептидная последовательность)	Реп1п8и1а ЬаЬа (Ве1топ1, СА)	СПИД
Тринатриевая соль фосфоноформата	Ав(га РЬатт. ΡπκΙιιοίδ. 1пс.	Цитомегаловирусный ретинит, ВИЧ- инфекция, другие цитомегаловирусные инфекции
ΡΝυ-140690	РЬагтасла ИррЬп	ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы)
Пробу кол	Уугех	ВИЧ-инфекция, СПИД
кВС-СЭ4	ЗЬеГПеИ Мс4. ТесЬ (Ηοιίϊΐοη, ТХ)	ВИЧ-инфекция, СПИД АВС
Ритонавир	АЬЬоИ	ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы)
Саквинавир	НоПтапп-ЬаЕосЬе	ВИЧ-инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы)
Ставудин; <14Т Дидегидродезокси- тимидин	Вп51о1-Муег5 ЗцшЬЪ	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС

- 25 023578

Типранавир	ВоеЬппеег 1п§еШе1т	ВИЧ-инфекция, СПИ, АКС (ингибитор протеазы)
Вал ацикловир	О1ахо АеНсоте	Генитальные инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса (ТТ8 V) и цитомегаловирусом (СМУ)
Виразол Рибавирин	У1га(екЛСИ (Соз(а Мека, СА)	ВИЧ-положительный ответ с бессимптомным течением заболевания, ЬА5, АКС
νΧ-478	Уейех	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС
Залцитабин	Нойгпапп-ЬаКосЬе	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС, с ΑΖΤ
Зидовудин; ΑΖΤ	О1ахо Ае11соте	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС, саркома Капоши, в комбинации с другими терапевтическими средствами
Тенофовира дизопроксила фу Марат (Виреад'“)	ОПеай	ВИЧ-инфекция, СПИД (ингибитор обратной транскриптазы)

- 26 023578

Эмтрива® (Эмтрицитабин) (РТС)	ОПеаб	ВИЧ-инфекция, спид, (ингибитор обратной транскриптазы)
Комбивир*⁸’	С5К	ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавир сукцинат (или Зиаген®)	С5К	ВИЧ-инфекция, спид, (ингибитор обратной транскриптазы)
Реатаз⁶' (или атазанавир)	Вп5(о1-Муегз ЗцшЬЬ	ВИЧ-инфекция, СПИД, ингибитор протеазы
Фузеон® (Энфувиртид или Т-20)	КосЬе/Тптепз	ВИЧ-инфекция, СПИД, ингибитор вирусного слияния
Лексива® (или фосампренавир кальция)	СЗК/УсПех	ВИЧ-инфекция, СПИД, ингибитор вирусной протеазы
Селзентри Маравирок; (ик 427857)	Рйгег	ВИЧ-инфекция, спид (ССК.5-антагонист, в разработке)

- 27 023578

Тризивир'

О5К

ВИЧ-инфекция, СПИД, (комбинация трех лекарств)

5сЬ-417690 (викривирок) 8сЬеппд-Р1ои§Ь

ВИЧ-инфекция,

СПИД, (ССК-5-антагонист, в разработке)

ТАК-652

Такейа

ВИЧ-инфекция, спид, (ССВ.₅-антагонист, в разработке)

С5 К 873140 (ΟΝΟ-4128)

Ο5Κ/ΟΝΟ

ВИЧ-инфекция,

СПИД, (ССЩ-антагонист, в разработке)

Ингибитор интегразы

МК-0518

Раптегравир

Мегск

ВИЧ-инфекция,

СПИД

Трувада¹’

ОПеай

Комбинация: Тенофовира дизопроксила фумарат (Виреад®) и Эмтрива® (Эмтрицитабин)

Ингибитор интегразы

05917ДТК-303

Элвитегравир

ОПеайЛарап ТоЬассо

ВИЧ-инфекция, СПИД в разработке

- 28 023578

Комбинация трех лекарств ОИеаб/ВпвЮБМуегв Атрипла® ЗцшЬЪ

Фсстннавир”

4’-эт инил-<'14Т

СМХ-157

Липидный конъюгат тенофовира, нуклеотидного аналога

С5К1349572 Ингибитор интегразы

Опсо1у$ ВюРЬагша ВМ8

СЫтепх

К

Комбинация: Тенофовира дизопроксила фу Марат (Виреад'⁸’), Эмтрива'⁸’ (Эмтрицитабин) и Сустава® (Эфавиренз)

ВИЧ-инфекция, спид, в разработке

ВИЧ-инфекция,

СПИД

ВИЧ-инфекция

СПИД

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

Название лекарства

А5-101

Бропиримин

Ацеманнан

Производитель \¥уеЙ1-Ауег81

РЬагтата иррЬп

Сагпп§(оп ЬаЬз, 1пс. (Ιτνίη§, ТХ)

Показания

СПИД

Прогрессирующий

СПИД

СПИД, АКС

- 29 023578

СЬ246,738

3¥уе1Ь Ьейейе ЬаЬв

РР-21399

Интерферон гамма

Гик, ЬптипоРйапп

СепеШесЬ

Г ранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор

Иммуностимулятор на основе капсидных частиц ВИЧ

1Б-2

Интерлейкин-2

Оепебсз ΙηκΙί 1и1е Запйог

НоесЙ5(-Кои55е1 кптипех

5сйепп§-Р1ои£Ь

Когег

Се1ии

СПИД, саркома Капоши

Блокированию слияния ВИЧ с СГ>4+-клеткачи

АРС. в комбинации с ΤΝΡ (фактором некроза опухолей)

СПИД

СПИД спид, в комбинация с ΑΖΤ

ВИЧ- положительная серологическая реакция

СПИД, в комбинации с ΑΖΤ

- 30 023578

1Ь-2 Интерлейкин-2	НоЯтпап-ЬаВосЬе Ьтипипех	СПИД, АВС, ВИЧ, в комбинации с ΑΖΤ
1Ь-2 Интерлейкин-2 (алдеслейкин)	СЬЬоп	СПИД, увеличение количества С£>4-клеток
Иммуноглобулин человека для внутривенного введения	СиПег Вю1одюа1 (Вегке1еу, СА)	СПИД детского возраста, в комбинации с ΑΖΤ
ΙΜΚΕ0-1	1тге§ (Νε\ν Ог1еап8, ЬА)	СПИД, саркома Капоши, АВС, РОС
1МВЕС-2	Птцеа ι'Νε\ν Ог1еап8, ЬА)	СПИД, саркома Капоши, АВС, РСЬ
Имутиол Диэтил-дитиокарбамат	Мепеих ЬъШше	СПИД, АВС
Интерферон альфа-2	ЗсЬеппд Поиск	саркома Капоши, в комбинации с ΑΖΤ; СПИД
Метионинэнкефалин	ΤΝΙ РЬагтасеиЬса1 (СЫсадо, 1Ь)	СПИД, АВС
МТР-РЕ Мурам ил-трипептид	СтЬа-Сстоу Согр.	саркома Капоши
Колониестимулирующий фактор для гранулоцитов	Атдеп	СПИД, в комбинации с ΑΖΤ

- 31 023578

Ремун гСИ4 рекомбинантный СГ)4 человека, растворимый гСИ4->С гибриды

Рекомбинантный СИ4 человека, растворимый

Интерферон альфа2а

Ьшпипе Ревропке Согр.

Оепеп1есН

Иммунотерапевтическое средство

СПИД, АРС

Βίο§εη

НоГГтан-Ьа РосНе

8К&Р106528 растворимый Т4

Тимопентин

8тнН КПпе

1ттипоЬю1о2у РевеагсН 1пвШи(е (АппагкЫе, Ш)

СПИД, АРС

СПИД, АРС саркома Капоши, СПИД, АРС, в комбинации с ΑΖΤ

ВИЧ-инфекция

Фактор некроза опухолей Сеиеп1есН ΤΝΡ

АРС, в комбинации с интерфероном гамма

Противоинфекционные средства.

- 32 023578

Название лекарства

Клиндамицин с Примахином

Флуконазол

Пастилки нистатина

Производитель

РЬагтайа иррЬп

Рйгег

ЗцшЬЬ Согр.

Орнидил

Эфлорнитин

Пентамидина изетионат (ΙΜ & IV)

Триметоприм

Триметоприм сульфа

Пиритрексим

Пентамидина изетионат для ингаляции

Спирамицин

МеггеП ϋο\ν

ЬурйоМей (Коветот, 1Ь)

ВштоидЬв УУеИсоте

Ρίκοηβ Согрогайоп

КНопе-Рои1епс

Показания

РСР

Криптококковый менингит, кандидоз

Преду преждение кандидоза слизистой оболочки ротовой полости

РСР

Лечение РСР

Антибактериальная терапия

Лечение РСР

Профилактика РСР

Диарея криптоспоридиальной этиологии

- 33 023578

Интраконазол К51211	.(апззеп-РНагт.	Г истоплазмоз; криптококковый менингит
Триметрексат	XV атег-ТатЬеП	РСР
Даунорубицин	№Х$1аг, 5еции$	саркома Капоши
Рекомбинантный эритропоэтин человека	ОПЬо РЬагт. Согр.	Сильная анемия, ассоциированная с ΑΖΤ- терапией
Рекомбинантный гормон роста человека	Зегопо	СПИД-ассоциированное истощение, кахексия
Мегестрола ацетат	ВпзюРМуегз ЗсрйЪЬ	Лечение СПИД- ассоциированной анорексии
Тестостерон	А1га, Зтйй КНпе	СПИД-ассоциированное истощение
Полное энтеральное питание	ΝοηνίίΊι Еаюп РЬагтасеийсаЕ	Диарея и СПИД-ассоциированная малабсорбция

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с ингибиторами проникновения ВИЧ. Примеры таких ингибиторов проникновения ВИЧ описаны в ΌΚυΟδ ОР ТНЕ РитиКЕ, 1999, 24(12), р. 1355-1362; СЕБЕ, νο1. 9, р. 243-246, Ос1. 29, 1999, ΌΚυΟ ИКСОУЕОТ ΤО^ΑΥ, νοί. 5, Νο. 5, Мау 2000, р. 183-194 и !η1ιίόίΙοΓ5 οί (Не ейгу οί ШУ ίηΐο Ηο5ί се11в, Мсап\ус11, №сЬо1а§ А.; ΚαύολΥ, ίοΐιη Р. Сиггей Ортют! ίη Эгид Οί5^\ΌΓ\· & ^еνе1οртеηί (2003), 6(4), 451-461. В частности, данные соединения можно применять в комбинации с ингибиторами присоединения, ингибиторами слияния и антагонистами рецепторов хемокинов, обладающими активностью в отношении корецептора ССК₅ или СХСК₄. Ингибиторы присоединения ВИЧ также описаны в υδ 7354924 и υδ 2005/0209246.

Подразумевается, что объем комбинаций соединений, описанных в данном документе, с противовирусными средствами для лечения СПИД, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами, ингибиторами проникновения ВИЧ или вакцинами не ограничен перечнем в вышеприведенной Таблице, а включает, в принципе, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, которая может быть использована для лечения СПИД.

Предпочтительные комбинации предполагают использование схем лечения с одновременным или чередующимся введением соединения согласно настоящему изобретению и ингибитора протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательным четвертым компонентом в комбинации является нуклеозидый ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как ΑΖΤ, 3ТС, 00С или άάΣ. Предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является Реатаз® (активный ингредиент атазанавир). Типичную дозу 300-600 мг вводят один раз в сутки. Данный препарат можно вводить вместе с низкой дозой ритонавира (50-500 мг). Другим предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является Калетра®. Другим полезным ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфатную соль ^(2-(К)-гидрокси-1-^)-инданил)-2-(К)-фенилметил-4-^)-гидрокси-5(1 -(4-(3 -пиридилметил)-2-^)-^(трет-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамида этанолата, синтез данного соединения описан в υ.δ. 5413999. Индинавир обычно вводят в дозе 800 мг три раза в сутки. Другими предпочтительными ингибиторами протеазы являются нелфинавир и ритонавир. Другим предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является саквинавир, который вводят в дозе 600 или 1200 мг

- 34 023578 три раза в сутки. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренз. Данные комбинации могут оказывать неожиданное ограничивающее действие на передачу ВИЧ и степень поражения ВИЧ-инфекцией. Предпочтительные комбинации включают комбинации с (1) индинавиром и эфавирензом и, необязательно, ΑΖΤ, и/или 3ТС, и/или 661, и/или 66С; (2) индинавиром и любым из ΑΖΤ, и/или 661, и/или 66С, и/или 3ТС, в частности с индинавиром и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудином и 3ТС и/или зидовудином; (4) тенофовира дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином.

В таких комбинациях соединение согласно настоящему изобретению и другие активные агенты могут быть введены раздельно или вместе. Кроме того, введение одного агента может предшествовать введению другого(их) агента(ов) или активные агенты могут быть введены одновременно или последовательно.

Общая химия (методики синтеза)

Настоящее изобретение относится к соединениям формул I, II и III, фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, и их применению для лечения пациентов, страдающих от ВИЧинфекции или чувствительных к ней. Соединения формул I, II и III также включают фармацевтически приемлемые соли данных соединений. Общие методики получения соединений формул I, II и III и промежуточных соединений, которые могут быть использованы для их синтеза, описаны на приведенных ниже схемах (после описания аббревиатур).

Аббревиатуры.

В описании изобретения и примерах могут быть использованы следующие аббревиатуры, большинство из которых представляют собой стандартные аббревиатуры, хорошо известные специалистам в данной области техники:

В/₂О = бензойный ангидрид;

ΤΒΤυ = О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат;

НАТИ = 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий;

ИСЕ = дихлорэтан;

ДХМ = дихлорметан;

СТО = карбонилдиимидазол;

препаративная ВЭЖХ = препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография; г! = комнатная температура;

ИГРЕА = диизопропилэтиламин;

ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин;

ДМСО = диметилсульфоксид;

ТГФ = тетрагидрофуран;

КНМИЗ = бис-(триметилсилил)амид калия; мин = минута(ы); ч = час(ы);

нас. = насыщенный;

ΤΕΑ = триэтиламин;

ΕΏΑε = этилацетат;

ТФУ = трифторуксусная кислота;

РСС = пиридиния хлорхромат;

ТСХ = тонкослойная хроматография;

ΤΓ₂ΝΡ1ι = (трифторметилсульфонил)метансульфонамид; диоксан = 1,4-диоксан;

РО = защитная группа; атм = атмосфера(ы); моль= моль(и); ммоль = милимоль(и); мг = миллиграмм(ы); мкг = микрограмм(ы); мкл = микролитр(ы); мкм = микрометр(ы); мм = миллиметр(ы);

НОАс = уксусная кислота;

МеОН = метанол;

ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид;

ΤΒΑΕ = тетрабутиламмония фторид.

Термины С-3 и С28 относятся к определенным положениям атомов в тритерпеновом ядре, когда нумерация атомов выполнена в соответствии с правилами ИЮПАК (ниже в качестве примера показаны положения данных атомов в молекуле такого тритерпена, как бетулин):

- 35 023578

Такая же нумерация соблюдается, когда соответствующие группы соединений упоминаются на схемах и в описаниях общих методик синтеза.

Общие схемы синтеза соединений формул I, II и III.

Соединения формулы I могут быть получены из имеющихся в продаже (ЛИпсН, другие производители) бетулиновой кислоты и бетулина с использованием реагентов и методик синтеза, описанных на следующих схемах. Получение соединений формулы II и III описано ниже.

Описание общих схем.

- 36 023578

Гидроксильная группа бетулина в положении С28 может быть защищена подходящей гидроксилзащитной группой. Стандартное окисление (например, с использованием РСС, реагента Десса-Мартина) С3-гидроксильной группы приводит к получению С3-кетона, который затем превращают в трифлат с использованием условий, известных специалистам в данной области техники. Последующее катализируемое палладием кросс-сочетание с бороновой кислотой (также может быть использовано сочетание Стилле с использованием станнанов) приводит к получению соответствующих С3-модифицированных производных бетулина. Снятие защитной группы с гидроксильной группы в положении С28 и последующее окисление в стандартных условиях (например, с использованием РСС) приводят к получению соответствующего альдегида. Стандартное восстановительное аминирование данного альдегида аминами с использованием триацетоксиборгидрида натрия (также может быть использован цианоборгидрид натрия) и последующее снятие защиты с карбоксильной группы приводят к получению желаемых С28аминов.

Альтернативно, некоторые третичные С28-амины могут быть получены с использованием методики, описанной на схеме 2. Сначала выполняют восстановительное аминирование С28-альдегида первичным амином, которое приводит к получению вторичного С28-амина. Снятие защиты с карбоксильной группы и последующее восстановительное аминирование вторичного С28-амина альдегидом диалкилацеталя в стандартных условиях приводят к получению желаемого третичного С28-амина.

- 37 023578

Альтернативно, С28-амины могут быть получены путем превращения С28-альдегида в соответствующий оксим путем обработки гидроксиламином в стандартных условиях. Восстановление полученного гидроксиламина с использованием цианоборгидрида натрия в присутствии трихлорида титана приводит к получению первичного С28-амина, который может быть подвергнут дополнительному превращению с использованием методик, известных специалистам в данной области техники, с получением желаемых конечных продуктов.

Некоторые С28-амины могут быть получены с использованием методики, описанной на схеме 4. Восстановительное аминирование С28 альдегида в присутствии 2,2-диэтоксиэтанамина в стандартных условиях и последующий гидролиз кеталя приводят к получению С28-амина, несущего альдегидную группу, которая также может быть подвергнута восстановительному аминированию в стандартных условиях. Снятие защиты с карбоксильной группы приводит к получению желаемого С28-амина.

Заместители К₄, К₅, К₆ и К₇ могут содержать функциональные группы (например, СООН, СООК, ОН, ΝΉΚ), которые могут быть дополнительно модифицированы с использованием методик, известных специалистам в данной области техники. Данная модификация может быть выполнена до или после конечного снятия защиты с карбоксильной группы и зависит от природы модифицируемой функциональной группы.

Альтернативно, когда К₄, К₅, К₆ и/или К₇ представляет собой Н, соответствующий амин может быть дополнительно модифицирован (например, путем алкилирования, ацилирования, присоединения по Михаэлю и т.д.) с использованием методик, известных специалистам в данной области техники. Насыщение изопропенильной группы может быть осуществлено путем гидрогенизации конечных продуктов в стандартных условиях.

- 38 023578

Бензойная кислота может быть дополнительно модифицирована с использованием методик, известных специалистам в данной области техники. Пример такой модификации показан на схеме 5. Сначала с целью защиты свободной группы ΝΗ в положении С28 вводят подходящую защитную группу с использованием стандартных условий. Затем карбоксильную группу бензойной кислоты обрабатывают соответствующим нуклеофильным реагентом, например сульфониламидом или мочевиной, в присутствии сшивающего реагента и основания,и затем удаляют аминозащитную группу в положении С28 с получением желаемого конечного продукта.

Соединения формулы I, у которых в положении С-3 присутствует группа, отличная от бензойной кислоты, могут быть получены в результате использования соответствующей бороновой кислоты на стадии катализируемого палладием кросс-сочетания, показанного на схеме 1 (схема 6) и последующих превращений с использованием методик синтеза, описанных на вышеприведенных схемах.

Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены с использованием методики, описанной ниже на схеме 7. Первичный С28-амин может быть обработан в присутствии основания 1,2-дизамещенным этаном, содержащим в качестве заместителей две уходящие группы (например, тозилат, мезилат, Вг, С1, I), с получением С28-азиридина. Последующее открывание азиридинового кольца с использованием нуклеофильного реагента, которое может быть осуществлено путем нагревания или без нагревания, приводит к получению соответствующего вторичного С28-амина, который затем может быть дополнительно модифицирован.

- 39 023578

Соединения формулы ΙΙ могут быть получены с использованием описанных выше методик синтеза соединений формулы Ι, которые включают дополнительную стадию насыщения двойных связей, как показано ниже на схеме 8.

синтеза соединений формулы Ι и ΙΙ с использованием в качестве исходных веществ вместо бетулина олеанолевой или урзоловой кислоты.

Примеры

Следующие примеры являются иллюстрацией типичных методик синтеза соединений формул Ι, ΙΙ и ΙΙΙ в соответствии с описанными выше схемами. Предполагается, что данные примеры являются исключительно иллюстративным и никоим образом не ограничивают данное изобретение. Использованные реагенты и исходные вещества являются общедоступными для специалистов в данной области техники.

Синтез.

Типичные методики и характеризация соединений, выбранных в качестве примеров.

Если не указано иное, растворители и реагенты, имеющиеся в продаже, использовали как есть и все реакции выполняли в атмосфере азота. Флэш-хроматографию проводили на силикагеле 60 (размер частиц: 0,040-0,063; ЕМ 8с1епсе 5ирр1у). Спектры ¹Н ЯМР записывали на Вгикег ЭК\-500Г при 500 МГц (или на Вгикег АУ 400 МГц, Вгикег ΌΡΧ-300Β или Уапап Сет1т 300 при 300 МГц, как указано). Значения химических сдвигов выражены в м.д. (миллионных долях) по шкале δ относительно δΤΜ8 = 0. В качестве внутренних стандартов химических сдвигов остаточных протонов растворителей использованы следующие значения: СЭС1₃, (Б_Н 7.26), ΓΌ^ΟΌ (¾ 3.30), уксусная кислота-б₄ (уксусная кислота б₄) (Б_Н 11.6, 2.07), ДМСО-смесь или ДМСО-б₆ СЮСЬ ^_Н 2.50 и 8.25) (соотношение 75:25%) и ДМСО-б₆ ^_Н 2.50). Для описания мультиплетности сигналов спектров использованы стандартные акронимы: 5 (синглет), Ьг. 5 (широкий синглет), б (дублет), ! (триплет), ς (квартет), т (мультиплет), Ь (широкий), арр (кажущийся). Константы спин-спинового взаимодействия (б) выражены в герцах. Все данные жидкостной хроматографии (ЖХ) регистрировали на жидкостном хроматографе 81ιίιη;·ι6ζιι ЬС-10А8 с использованием детектора 8РЭ-10АУ υΥ-Υίδ; масс-спектры получали с использованием Μ^с^ота55 Р1а!Гогт для ЖХ в режиме ионизации электрораспылением.

- 40 023578

ЖХ-МС-методики.

Методика 1.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 20 Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 Продолжительность градиента = 1 мин Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 254

Растворитель А = 10% МеОН/90% вода/0,1% ТФУ Растворитель В = 90% МеОН/10% вода/0,1% ТФУ Колонка 3 = ХЪгДде Ркепу1 4,6 х 50 мм, 55

Методика 2.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 30

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100

Продолжительность градиента = 1 мин

Скорость потока = 0,8 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А = 10% метанол/90% вода/0,1% ТФУ Растворитель В = 90% метанол/10% вода/0,1% ТФУ

Колонка 3 = ХЬпйде РЬепу1 2,1 х 50 мм, 2,5 мкм

Методика 3.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 20

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100

Продолжительность градиента = 2 мин

Скорость потока = 0,8 мл/мин

Длина волны = 254

Колонка 3 = ХЬпйес Рйепу! 2,1 х 50 мм, 2,5 мкм

Методика 4.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100

Продолжительность градиента = 2 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А = 95% вода/5% метанол/10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода/95% метанол/10 мМ ацетат аммония Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-ΤυΝΑ 3,0 х 50 мм

Методика 5.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0 Конечная концентрация растворителя В (%') = 100 Продолжительность градиента = 2 мин Скорость потока = 4 мл/мин

- 41 023578

Длина волны = 220

Растворитель А = 95% вода/5% метанол/10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода/95% метанол/10 мМ ацетат аммония

Колонка = ХЬпйде 4,6 х 50 мм, 5 мкм, С18 Методика 6.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 40

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100

Продолжительность градиента = 2 мин

Скорость потока = 1 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А = 95% вода/5% метанол/10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 5% вода/95% метанол/10 мМ ацетат аммония

Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Ι,υΝΑ С18, 2,0 х 30, мкм

Методика 7.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100

Продолжительность градиента = 2 мин

Скорость потока = 5 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А = 95% вода/5% метанол/10 мМ ТФУ

Растворитель В = 5% вода/95% метанол/10 мМ ТФУ

Колонка = ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-Ι,υΝΑ 3,0 х 50 мм, 810

Методика 8.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100

Продолжительноств градиента = 2 мин, затем поддерживали конечную концентрацию градиента (100% В)

Скорость потока = 1 мл/мин Длина волны = 220 нм

Колонка = РЬепотепех ПДТА С18, 2,0 х 30 мм, 3 мкм

Методика 9.

Начальная концентрация растворителя В (%) = 0%

Конечная концентрация растворителя В (%) = 100

Продолжительность градиента = 2 мин, затем поддерживали конечную концентрацию градиента (100% В)

Скорость потока = 1,0 мл/мин Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 90% вода/10% метанол/0,1% ТФУ

Растворитель В = 10% вода/90% метанол/0,1% ТФУ

Колонка = рЬепотепех Типа, 2,0 х 30 мм, 3,0 мкм

- 42 023578

Получение соединений.

Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-9 -ил)бензоата

Стадия 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкозагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата

Суспензию (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)эйкозагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (10 г, 22,59 ммоль) и ΌΜΛΡ (0,552 г, 4,52 ммоль) в пиридине (100 мл) нагревали до 50°С. При нагревании все твердое вещество растворялось. К данному раствору добавляли порциями (4 порции) в течение 1 ч бензойный ангидрид (7,66 г, 33,9 ммоль), каждый раз промывая боковые стенки колбы 5 мл пиридина. Полученный прозрачный, бесцветный раствор перемешивали в течение 4 ч при 50°С, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся густой остаток янтарного цвета разбавляли насыщенным раствором NаНСΟ₃ (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием №₂8О₄, сушильный агент удаляли путем фильтрования и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя градиент 0-25% ЕЮАс в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (8,6 г, 15,73 ммоль, выход: 69,6%).

Ή ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 8.05 (6, 1=7.02 Гц, 2Н), 7.55 (ΐ, 1=7.32 Гц, 1Н), 7.44 (ΐ, 1=7.63 Гц, 2Н), 4.71 (5, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 4.51 (ά, 1=10.99 Гц, 1Н), 4.09 (ά, 1=10.99 Гц, 1Н), 3.15-3.21 (т, 1Н), 2.52 (ΐά, 1=10.99, 5.80 Гц, 1Н), 1.89-2.08 (т, 3Н), 1.70 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.83 (5, 3Н), 0.75 (5, 3Н), 0.63-1.81 (т, 21Н).

Стадия 2. Получение ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо1-(проп-1-ен-2-ил)эйкозагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата

К раствору ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)эйкозагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата (8,6 г, 15,73 ммоль) в СН₂С1₂

- 43 023578 (100 мл) добавляли РСС (5,09 г, 23,59 ммоль). После перемешивания в течение 7,25 ч при комнатной температуре данную смесь фильтровали через подушку диатомовой земли (СсШс) и силикагеля и промывали сначала дихлорметаном, затем смесью ЕЮАс:гексаны (1:1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (8,26 г, 15,16 ммоль, выход: 96%).

Ή ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 8.05 (ά, .17.32 Гц, 2Н),7.56 (ί, ΐ=7.48 Гц, 1Н), 7.44 (ί, .1=7.63 Гц, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.52 (ά, 1=10.99 Гц, 1Н), 4.09 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н), 2.45-2.58 (т, 2Н), 2.34-2.43 (т, 1Н), 1.86-2.10 (т, 4Н), 1.70 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.04-1.82 (т, 18Н), 1.02 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Стадия 3. Получение ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК.,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата

Раствор ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен2-ил)эйкозагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата (10,1 г, 18,54 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -78°С. К данному раствору добавляли КНМЭ8 (0,5 М в толуоле) (74,2 мл, 37,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С и затем добавляли через канюлю раствор Ы-фенил-бис-(трифторметансульфонимид) (7,29 г, 20,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) и толуоле (20 мл). Данную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при -78°С. Согласно ТСХ-анализу в реакционной смеси все еще присутствовало следовое количество исходного вещества, поэтому к смеси добавляли еще одну порцию Ы-фенил-бис-(трифторметансульфонимид) (0,7 г) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при -78°С. Согласно ТСХ-анализу реакция была завершена. Смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Мд8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя градиент 0-20% толуол в гексанах, затем 20% толуол в гексанах и затем 10-15% ЕЮАс в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (9,85 г, 14,55 ммоль, выход: 78%).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.10-1.86 (т, 18Н), 1.12 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 1.92-2.13 (т, 3Н), 2.18 (άά, 1=17.07, 6.78 Гц, 1Н), 2.55 (ίά, 1=11.11, 5.90 Гц, 1Н), 4.12 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н), 4.55 (άά, 1=11.04, 1.25 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.75 (ά, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.58 (άά, 1=6.65, 1.88 Гц, 1Н), 7.43-7.49 (т, 2Н), 7.55-7.60 (т, 1Н), 8.05-8.09 (т, 2Н).

Стадия 4. Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(бензоилоксиметил)-5а,5Ь,8,811а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение получали с использованием сочетания Сузуки следующим образом.

К раствору ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата (9,85 г, 14,55 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 2пропанол (50,0 мл), воду (20 мл), моногидрат карбоната натрия (5,41 г, 43,7 ммоль), 4-трет-бутоксикарбонилфенилбороновую кислоту (4,85 г, 21,83 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,504 г, 0,437 ммоль). Вместо моногидрата карбоната натрия можно использовать также карбонат калия и фосфат калия. Боковые стенки колбы промывали дополнительным количеством диоксана (20 мл) и колбу со смесью присоединяли к дефлегматору, продували Ν₂и нагревали до температуры дефлегмации. При нагревании твердое вещество, присутствующее в смеси, полностью растворялось. Полученный раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 3,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (200 мл). Данную смесь экстрагировали этилацетатом (3x150 мл), объединенные органические слои сушили с использованием №₂8О₄. Сушиль- 44 023578 ный агент удаляли путем фильтрования и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя градиент 0-15% ЕЮАс в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (9,5 г, чистота: ~83% согласно интегральной интенсивности спектра ¹Н ЯМР). Данный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5. Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бензоилоксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (9,5 г, 13,47 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли воду (25 мл) и моногидрат гидроксида лития (1,696 г, 40,4 ммоль). Данную смесь нагревали до 75°С. Сначала в смеси присутствовало нерастворенное твердое вещество, которое после нагревания в течение 2 ч полностью растворялось. После нагревания в течение 23,5 ч в смеси снова образовалось нерастворенное твердое вещество. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (250 мл). Образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой. Твердое вещество растворяли в диэтиловом эфире и дихлорметане и сушили с использованием Мд8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (5,6 г, 9,32 ммоль, выход за две стадии: 64%).

Ή ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ м.д. 7.87 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 7.16 (2Н, б, 1=7.9 Гц), 5.26 (1Н, бб, 1=6.3, 1.7 Гц), 4.69 (1Н, б, 1=2.1 Гц), 4.58 (1Н, 5), 3.82 (1Н, б, 1=9.8 Гц), 3.35 (1Н, б, 1=10.7 Гц), 2.40 (1Н, 1б, 1=11.0, 5.8 Гц), 2.09 (1Н, бб, 1=17.1, 6.1 Гц), 1.69 (3Н, 5), 1.58 (9Н, 5), 1.08 (3Н, 5), 1.01 (3Н, 5), 0.97 (3Н, 5), 0.91 (6Н, 5), 0.83-2.03 (21Н, т).

Стадия 6. Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12.13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (5,6 г, 9,32 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли РСС (3,01 г, 13,98 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 6,5 ч при комнатной температуре, затем фильтровали через подушку диатомовой земли (Се1бе) и силикагеля, которую промывали сначала дихлорметаном, затем смесью этилацетат :гексаны (1:1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали путем флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% ЕЮАс в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,49 г, 7,50 ммоль, выход: 80%).

'II ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 9.68 (1Н, б, 1=1.5 Гц), 7.87 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 7.16 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 5.26 (1Н, бб, 1=6.4, 1.8 Гц), 4.76 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 4.63 (1Н, 5), 2.88 (1Н, 1б, 1=11.1, 5.8 Гц), 2.022.15 (3Н, т), 1.70 (3Н, 5), 1.58 (9Н, 5), 1.00 (3Н, 5), 0.97 (3Н, 5), 0.97 (3Н, 5), 0.91 (6Н, 5), 0.83-1.94 (19Н, т).

- 45 023578

Получение трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(диметиламино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

Смесь трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13,а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (59 мг, 0,099 ммоль), Ы¹,М¹-диметилэтан-1,2-диамина (0,13 мл, 1,2 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (104 мг, 0,493 ммоль) и ΑсΘΗ (0,023 мл, 0,394 ммоль) в ОСЕ (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом. Согласно ЖХ-МС-анализу остаток содержал желаемый продукт и некоторое количество еще невосстановленного имина. Остаток перерастворяли в ОСЕ (3 мл) и снова обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (104 мг, 0,493 ммоль) и ΑсΘΗ (0,023 мл, 0,394 ммоль) в течение 48 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток перерастворяли в дихлорметане и очищали на силикагелевой колонке (0-10% МЮН/ОЩС^) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65 мг, выход: 98%).

¹н ямр (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 7.90 (а, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.19 (а, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.30 (аа, 1=6.1, 1.6 Гц, 1Н), 4.72 (а, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.17-2.95 (т, 3Н), 2.72 (ΐ, 1=5.9 Гц, 2Н), 2.54 (а, 1=12.3 Гц, 1Н), 2.48-2.41 (т, 1Н), 2.40 (5, 6Н), 2.21-1.10 (т, 22Н), 1.72 (5, 3Н), 1.61 (5, 9Н), 1.12 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (5, 6Н).

Пример 1. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(диметиламино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Раствор трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(диметиламино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (59 мг, 0,088 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали ТФУ (0,6 мл, 7,6 ммоль) и данную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, 0,065 ммоль, выход: 74%).

ЖХ-МС: т/е 615,7 (М+Н)+, 2,00 мин (методика 7).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. 7.94 (а, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (а, 1=8.0 Гц, 2Н), 5.33 (а, 1=4.8 Гц, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.73-3.42 (т, 4Н), 3.33 (т, 1Н), 2.99-2.94 (т, 1Н), 2.93 (5, 6Н), 2.53 (ίφ 1=10.6, 5.6 Гц, 1Н), 2.99-1.29 (т, 2Н), 1.98-1.22 (т, 20Н), 1.76 (5, 3Н), 1.20 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Получение трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-морфолинопропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

- 46 023578

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ОСЕ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (1 М в ДХМ) (0,167 мл, 0,167 ммоль) и ^(3-аминопропил)морфолин (0,029 мл, 0,200 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,071 г, 0,334 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и добавляли еще одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (0,1 г). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили насыщенным раствором NаНСΟз (7 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл), объединенные органические слои сушили с использованием №-ь8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Данную смесь очищали путем флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% МеОН в дихлорметане. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (69 мг, 0,095 ммоль, выход: 56,8%).

ЖХ-МС: т/е 727,5 (М+Н)+, 2,81 мин (методика 6).

Пример 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-морфолинопропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-морфолинопропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (69 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 0,054 ммоль, выход: 56,5%) в виде белой пены.

ЖХ-МС: т/е 671,5 (М+Н)+, 2,17 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 7.94 (б, 1=8.03 Гц, 2Н),7.15 (б, 1=8.03 Гц, 2Н), 5.29 (б, 1=4.52 Гц, 1Н), 4.71 (Ьг. 5., 1Н), 4.62 (Ьг. 5., 1Н), 3.73 (Ьг. 5., 4Н), 3.09-3.26 (т, 3Н), 2.65 (б, 1=12.30 Гц, 1Н), 2.56 (Ьг. 5., 6Н), 2.42 (Ьг. 5., 1Н), 1.69 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.05-2.14 (т, 24Н), 1.00 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н), 0.93 (Ьг. 5., 3Н).

Получение дареда-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1-этилпирролидин-2ил)метиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (1 М в ДХМ) (0,167 мл, 0,167 ммоль) и 2-(аминометил)-1-этилпирролидин (0,029 мл, 0,200 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,071 г, 0,334 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем добавляли еще одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (0,1 г) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 ч согласно ТСХ-анализу в смеси все еще оставалось некоторое количество исходного вещества. К смеси добавляли уксусную кислоту (1 М в ДХМ) (0,167 мл, 0,167 ммоль), 2-(аминометил)-1-этилпирролидин (0,029 мл, 0,200 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,071 г, 0,334 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 19 ч и затем разбавляли насыщенным раствором NаНСΟз (7 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл), объединенные органические слои сушили с использованием №₂8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и полученный фильтрат кон- 47 023578 центрировали при пониженном давлении. Данную смесь очищали путем флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% МеОН в дихлорметане. Выделяли два продукта, в виде белой пены. Согласно ЖХМС-анализу оба продукта имели одинаковую массу, но разное время удерживания. ¹Н ЯМР подтверждал выделение двух диастереоизомеров: диастереоизомера 1 (44 мг; менее полярное пятно при ТСХ-анализе) и диастереоизомера 2 (55 мг: более полярное пятно при ТСХ-анализе).

Диастереоизомер 1: ЖХ-МС: т/е 711,4 (М+Н)+, 3,34 мин (методика 6).

Диастереоизомер 2: ЖХ-МС: т/е 711,6 (М+Н)+, 3,27 мин (методика 6).

Пример 3 (диастереоизомер 1) и пример 4 (диастереоизомер 2). Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1-этилпирролидин-2-ил)метиламино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Следующие две реакции проводили в отдельных сосудах. К раствору каждого из выделенных ранее диастереоизомеров (0,044 г изомера 1 (менее полярное пятно); 0,044 г изомера 2 (более полярное пятно)) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Полученные смеси перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемые продукты, концентрировали при пониженном давлении с получением диастереоизомера 1 (31 мг, 0,047 ммоль) и диастереоизомер 2 (37 мг, 0,056 ммоль) в виде желтоватой пены.

Диастереоизомер 1: ЖХ-МС: т/е 653,5 (М-Н)^-, 2,29 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 7.96 (б, 1=8.03 Гц, 2Н), 7.11-7.16 (т, 2Н), 5.31 (б, 1=6.27 Гц, 1Н), 4.71 (Ьг. 5., 1Н), 4.60 (5, 1Н), 3.80-3.90 (т, 1Н), 2.32-3.45 (т, 9Н), 1.70 (5, 3Н), 1.17 (б, 1=13.30 Гц, 3Н), 1.01 (Ьг. 5., 6Н), 0.99-2.19 (т, 29Н), 0.97 (5, 3Н), 0.90 (б, 1=5.27 Гц, 3Н).

Диастереоизомер 2: ЖХ-МС: т/е 653,5 (М-Н)^-, 2,30 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 7.96 (б, 1=8.03 Гц, 2Н), 7.09-7.18 (т, 2Н), 5.31 (б, 1=6.02 Гц, 1Н), 4.71 (Ьг. 5., 1Н), 4.60 (Ьг. 5., 1Н), 3.77-3.92 (т, 1Н), 2.31-3.44 (т, 9Н), 1.70 (5, 3Н), 1.17 (б, 1=12.05 Гц, 3Н), 1.01 (5, 6Н), 0.99-2.20 (т, 29Н), 0.97 (5, 3Н), 0.90 (б, 1=5.02 Гц, 3Н).

Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((2-(пиридин-2-ил)этиламино)метил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (1 М в ДХМ) (0,167 мл, 0,167 ммоль) и 2-(2-пиридил)этиламин (0,024 мл, 0,200 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,071 г, 0,334 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем к смеси добавляли еще одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (0,1 г) и перемешивали в течение 23 ч. К смеси добавляли еще одну порцию уксусной кислоты (1 М в ДХМ) (0,167 мл, 0,167 ммоль), 2-(2-пиридил)этиламина (0,024 мл, 0,200 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,071 г, 0,334 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 19 ч, разбавляли насыщенным раствором NаНСΟз (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием №₂8О₄, сушильный агент удаляли путем фильтрования и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Данную смесь очищали путем флэшхроматографии, используя градиент 0-10% МеОН в дихлорметане. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголов- 48 023578 ке соединения.

ЖХ-МС: т/е 705,4 (М+Н)+, 2,90 мин (методика 6).

Пример 5. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-(пиридин-2-ил)этиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору трет-бутил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-(пиридин-2-ил)этиламино)метил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,119 г, 0,127 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре и затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой пены (61 мг, 0,094 ммоль, выход: 74,3%).

ЖХ-МС: т/е 647,4 (М-Н)^-, 2,20 мин (методика 6).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 8.42-8.48 (т, 1Н),7.95 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.65 (1б, 1=7.65, 1.76 Гц, 1Н), 7.17-7.24 (т, 2Н), 7.14 (б, 1=8.03 Гц, 2Н), 5.29 (б, 1=4.52 Гц, 1Н), 4.71 (Ьг. 5., 1Н), 4.61 (Ьг. 5., 1Н), 3.45-3.59 (т, 2Н), 3.18-3.32 (т, 3Н), 2.74 (б, 1=12.30 Гц, 1Н), 2.45 (Ьг. 5., 1Н), 1.70 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.98-2.13 (т, 24Н), 0.96 (5, 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н), 0.92 (Ьг. 5., 3Н).

Получение трет-бутил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2гидроксиэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К раствору трет-бутил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,019 мл, 0,334 ммоль) и 3-(диметиламино)пропиламин (0,084 мл, 0,668 ммоль). К данной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,177 г, 0,835 ммоль) и перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. После перемешивания в течение 72 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟз (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл), объединенные органические слои сушили с использованием №₂δΟ₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта, трет-бутил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((3-(диметиламино)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата. Данный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 685,6 (М-Н)^-, 2,92 мин (методика 6).

- 49 023578

Пример 6. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3(диметиламино)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3(диметиламино)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (114 мг, 0,167 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (77 мг, 0,122 ммоль, выход: 73,3%).

ЖХ-МС: т/е 629,6 (М-Η)^-, 2,22 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота) δ м.д. 8.03 (4, 1=8.24 Гц, 2Н), 7,30 (4, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.37 (4, 1=4.58 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.32-3.44 (т, 3Н), 3.25-3.32 (т, 2Н), 2.96 (4, 1=13.12 Гц, 1Н), 2.892.94 (т, 6Н), 2.49-2.58 (т, 1Н), 2.30-2.38 (т, 1=8.09, 7.86, 7.74, 7.74 Гц, 2Н), 1.75 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.132.23 (т, 22Η), 1.09 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2ацетамидоэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,019 мл, 0,334 ммоль) и Ν-ацетилэтилендиамин (0,048 мл, 0,501 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,177 г, 0,835 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, затем разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟз (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием №-ь8О₊ сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 685,4 (М+Н)+, 3,86 мин (методика 6).

Пример 7. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2ацетамидоэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 50 023578

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2ацетамидоэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (114 мг, 0,167 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане и МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (40,7 мг, 0,065 ммоль, выход: 38,8%).

ЖХ-МС: т/е 629,5 (М+Н)+, 2,17 мин (методика 6).

'Н ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота) δ м.д. 8.03 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.30 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.37 (й, 1=4.58 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.61-3.70 (т, 2Н), 3.40-3.53 (т, 2Н), 3.37 (й, 1=13.12 Гц, 1Н), 2.98 (й, 1=12.82 Гц, 1Н), 2.49-2.57 (т, 1Н), 2.09 (5, 3Н), 1.75 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.14-2.24 (т, 22Н), 1.10 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Получение трет-бутил 4-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)метиламино)этил)пиперазин-1 -карбоксилата

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ΌΟΕ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,019 мл, 0,334 ммоль) и 4-Х-(2-аминоэтил)-1-Х-Вос-пиперазин (0,077 г, 0,334 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,177 г, 0,835 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре, затем разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО₃ (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Ыа₂8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 812,3 (М+Н)+, 3,30 мин (методика 6).

Пример 8. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(пиперазин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору трет-бутил 4-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)метиламино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (136 мг, 0,167 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане и МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Согласно ВЭЖХ-анализу выделенный продукт все еще содержал некоторое количество примесей, поэтому реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг, 0,027 ммоль, выход: 16,43%).

ЖХ-МС: т/е 656,6 (М+Н)+, 2,24 мин (методика 6).

- 51 023578 ¹Н ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота) δ м.д. 8.03 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.30 (й, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.37 (й, 1=4.58 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.50-3.67 (т, 6Н), 3.40 (й, 1=12.82 Гц, 1Н), 3.22-3.29 (т, 6Н), 2.99 (й, 1=13.12 Гц, 1Н), 2.49-2.58 (т, 1Н), 1.76 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.16-2.23 (т, 22Н), 1.10 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(пиперидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,019 мл, 0,334 ммоль) и ^(2-аминоэтил)пиперидин (0,048 мл, 0,334 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,177 г, 0,835 ммоль) Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток, затем разбавляли насыщенным раствором NаНСΟз (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием №₂8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 711,2 (М+Н)+, 3,32 мин (методика 6).

Пример 9. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(пиперидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(пиперидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (119 мг, 0,167 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане и МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане и метаноле и данную смесь нагревали в потоке горячего воздуха до температуры дефлегмации.

Медленно добавляли воду, пока смесь не становилась слегка мутной. Затем смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (57 мг, 0,087 ммоль, выход: 52,1%).

ЖХ-МС: т/е 655,6 (М+Н)+, 2,28 мин (методика 6).

'Н ЯМР (400 МГц, Уксусная кислота й₄) δ м.д. 7.99 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.25 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 5.32 (й, 1=4.52 Гц, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.72 (5, 2Н), 3.56-3.66 (т, 2Н), 3.33 (й, 1=12.80 Гц, 1Н), 2.98 (й, 1=12.80 Гц, 1Н), 2.48 (Ьг. 5., 1Н), 1.71 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.09-2.22 (т, 32Н), 1.05 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(диметиламино)-2(пиридин-3-ил)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,45,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

- 52 023578

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ΌΤΈ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,019 мл, 0,334 ммоль) и (2-амино-1-(3-пиридил)этил)диметиламин (0,055 г, 0,334 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,177 г, 0,835 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток. Смесь разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟз (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием №₂8Ο₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 748,3 (М+Н)+, 3,47 мин (методика 6).

Пример 10. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(диметиламино)-2(пиридин-3-ил)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,45,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(диметиламино)-2(пиридин-3-ил)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (125 мг, 0,167 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане и ΜеΟΗ и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток содержал некоторое количество примесей, поэтому проводили еще одну очистку путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (16 мг, 13,8%).

ЖХ-МС: т/е 692,5 (М+Н)+, 2,30 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота) δ м.д. 8.83-8.98 (т, 2Н), 8.27-8.42 (т, 1Н), 7.99-8.11 (т, 2Н), 7.71-7.84 (т, 1Н), 7.27-7.35 (т, 2Н), 5.33-5.42 (т, 1Н), 5.22-5.30 (т, 1Н), 4.79 (б, 6=14.34 Гц, 1Н), 4.67 (б, 1=12.82 Гц, 1Н), 4.21-4.38 (т, 2Н), 3.34-3.52 (т, 1Н), 2.97-3.15 (т, 1Н), 2.83 (Ьг. 5., 3Н), 2.82 (Ьг. 5., 3Н), 2.43-2.58 (т, 1Н), 0.88-2.23 (т, 40Н).

Получение трет-бутил 4-((1К,38,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н- 53 023578 циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,1 г, 0,167 ммоль) в ОСЕ (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,019 мл, 0,334 ммоль) и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламин (0,048 г, 0,334 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,177 г, 0,835 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Затем смесь разбавляли насыщенным раствором NаНСОз (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием №₂ЗО₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 726,5 (М+Н)+, 3,07 мин (методика 6).

Пример 11. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,1ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (0,121 г, 0,167 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 5,5 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диоксане и МеОН и дважды очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,044 г, 0,066 ммоль, выход: 39,3%).

ЖХ-МС: т/е 670,6 (М+Н)+, 2,23 мин (методика 6).

Ή ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота) δ м.д. 8.03 (6, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.30 (6, 1=8.55 Гц, 2Н), 5.37 (6, 1=4.58 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.43-3.66 (т, 6Н), 3.40 (6, 1=13.43 Гц, 1Н), 3.17-3.31 (т, 6Н), 2.98 (6, 1=12.82 Гц, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 2.47-2.57 (т, 1Н), 1.75 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.15-2.23 (т, 22Н), 1.10 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н).

Пример 12. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-карбокси-Н-(2(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-трет-бутокси^(2-(диметиламино)этил)-3-оксопропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(диметиламино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (27 мг, 0,040 ммоль) в ОСЕ (2 мл) добавляли основание Хюнига (0,021 мл, 0,121 ммоль), ΌΜΑΡ (1 мг, 8,19 мкмоль), моно-трет-бутил малонат (0,012 мл, 0,080 ммоль) и О-бензотриазол-1-ил-Н,^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (19,38 мг, 0,060 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 ч смесь сразу наносили на колонку силикагеля и очищали,

- 54 023578 используя для элюирования градиент 0-5% МеОН в дихлорметане, с получением трет-бутил

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-трет-бутокси-^(2-(диметиламино)этил)-3оксопропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в виде белой пены (31,8 мг, 0,039 ммоль, выход: 97%).

ЖХ-МС: т/е 813,4 (М-Н)^-, 3,46 мин (методика 6).

Стадия 2. Снятие карбоксизащитных групп.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-трет-бутокси-^(2(диметиламино)этил)-3-оксопропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (31 мг, 0,038 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ТФУ (0,25 мл, 3,24 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-карбокси-^(2(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (15 мг, 0,021 ммоль, выход: 56,1%).

ЖХ-МС: т/е 701,5 (М+Н)+, 2,11 мин (методика 6).

'II ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота-6₃) δ м.д. 8.04 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.31 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.38 (ά, 1=5.19 Гц, 1Н), 4.85 (ά, 1=16.17 Гц, 1Н), 4.69 (ά, 1=15.56 Гц, 1Н), 3.86-4.13 (т, 2Н), 2.97-3.82 (т, 6Н), 2.62-2.73 (т, 1Н), 2.13-2.24 (т, 2Н), 1.06-1.92 (т, 38Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н).

Пример 13. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-карбокси^-(2(диметиламино)этил)пропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((№(2(диметиламино)этил)-4-метокси-4-оксобутанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(диметиламино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (48 мг, 0,072 ммоль) в ЭСЕ (2 мл) добавляли основание Хюнига (0,037 мл, 0,215 ммоль),

3- карбометоксипропионил хлорид (21,54 мг, 0,143 ммоль) и ΌΜΑΡ (1 мг, 8,19 мкмоль). Данную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем сразу наносили на колонку силикагеля и очищали, используя для элюирования градиент 0-5% МеОН в дихлорметане, с получением трет-бутил

4- ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(Ш-(2-(диметиламино)этил)-4-метокси-4оксобутанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в виде белой пены (53,8 мг, 0,051 ммоль, выход: 71,8%).

ЖХ-МС: т/е 785,6 (М+Н)+, 3,21 мин (методика 6).

Стадия 2. Получение 4-((((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил)(2(диметиламино)этил)амино)-4-оксобутановой кислоты.

- 55 023578

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((Ы-(2(диметиламино)этил)-4-метокси-4-оксобутанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (53 мг, 0,068 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли ЫаОН (0,338 мл, 0,338 ммоль). Данную смесь нагревали до 75°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили путем добавления 1н. раствора НС1 (3 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 771,6 (М+Н)+, 2,70 мин (методика 6).

Стадия 3. Снятие карбоксизащитной группы у бензойной кислоты.

К раствору 4-((((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил)(2-(диметиламино)этил)амино)-4-оксобутановой кислоты (47 мг, 0,061 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0,25 мл, 3,24 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1,75 ч смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли диоксаном и МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-карбокси-Ы-(2(диметиламино)этил)пропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (25 мг, 0,035 ммоль, выход: 57,4%).

ЖХ-МС: т/е 715,4 (М+Н)+, 2,16 мин (методика 6).

Общая методика получения С28-аминов.

Стадия 1. Получение С28-аминов.

Суспензию трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1 экв.), соответствующего амина (2 экв.) и уксусной кислоты (2-5 экв.) в ЭСЕ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18-72 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором карбоната натрия (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии (Вю1аде) или использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение бензойных кислот путем гидролиза соответствующих сложных третбутиловых эфиров.

К раствору соответствующего С28-амина, полученного на стадии 1, в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемой бензойной кислоты.

Стадия 3. Получение третичных аминов путем восстановительного аминирования К раствору вещества, полученного на стадии 2 (1 экв.), в метаноле (2 мл) добавляли соответствующий альдегид или кеталь (2 экв.) и затем уксусную кислоту (1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли триацетоксигидроборат натрия (3 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2-48 ч. Затем реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Органический слой объединяли и сушили над

- 56 023578 сульфатом натрия. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта. Пример 14. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1 -ен-2-ил)-3а-((3 -(1 -диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 4-(3-аминопропил)тиоморфолина 1,1-диоксида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (56 мг, 57,5%).

ЖХ-МС: т/е 719,5 (МН'). 2,60 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (2Н, й, 1=8.6 Гц), 7.20 (2Н, й, 1=8.6 Гц), 5.20-5.34 (1Н, т), 4.73 (1Н, 5), 4.62 (1Н, 5), 3.44-3.58 (4Н, т), 3.39 (4Н, й, 1=4.8 Гц), 3.12-3.26 (3Н, т), 3.08 (2Н, ί, 1=7.2 Гц), 2.782.91 (1Н, т), 2.39-2.58 (1Н, т), 2.07-2.19 (3Н, т), 1.97-2.08 (1Н, т), 1.64-1.88 (10Н, т), 1.39-1.63 (8Н, т), 1.18-1.38 (5Н, т), 1.15 (3Н, 5), 1.05 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 0.95 (3Н, 5), 0.87-0.94 (3Н, 5).

Пример 15. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((3-(1-диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов, гидролиза и получения третичных аминов, с использованием 4-(3аминопропил)тиоморфолина 1,1-диоксида, в качестве аминного реагента, и формальдегида, в качестве альдегидного реагента. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10 мг, 46,6%).

ЖХ-МС: т/е 733,6 (МН'). 2,56 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, МеОН) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.26-5.41 (т, 1Н), 4.80 (й, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 3.23-3.46 (т, 12Н), 3.03 (5, 3Н), 2.91 (ί, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.56 (Ьг. 5., 1Н), 2.08-2.31 (т, 2Н), 1.98-2.08 (т, 1Н), 1.70-1.95 (т, 10Н), 1.47-1.70 (т, 9Н), 1.43 (й, 1=10.0 Гц, 1Н), 1.28-1.41 (т, 3Н), 1.15-1.23 (т, 4Н), 1.12 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 16. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((3-(1-диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((3-(1-диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (10 мг, 0,014 ммоль) в СН₂С1₂ (0,5 мл) добавляли дигидрофуран-2,5-дион (4,18 мг, 0,042 ммоль)

- 57 023578 и затем ΌΜΑΡ (1,953 мг, 0,014 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (2,429 мкл, 0,014 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, 83%).

ЖХ-МС: т/е 819,3 (Мн+), 2,45 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.33 (ά, 1=6.3 Гц, 1Н), 4.75 (5, Ш), 4.63 (5, Ш), 3.82 (Ьг. 5., 2Н), 3.48-3.73 (т, 6Н), 3.44 (Ьг. 5., 3Н), 3.20-3.31 (т, 2Н), 3.03-3.20 (т, 1Н), 2.56-2.80 (т, 5Н), 2.08 (Ьг. 5., 4Н), 1.75 (ά, 1=11.3 Гц, 8Н), 1.57 (ά, 1=2.0 Гц, 5Н), 1.48 (Ьг. 5.,2Н), 1.241.45 (т, 5Н), 1.22 (5, 4Н), 1.11-1.16 (т, 2Н), 1.02-1.11 (т, 6Н), 0.88-1.02 (т, 6Н).

Пример 17. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((3-(1-диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Ν-Ацетилирование.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (50 мг, 0,065 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (6,58 мг, 0,065 ммоль) и затем ΌΜΑΡ (9,06 мг, 0,065 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (11 мкл, 0,065 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток использовали как есть без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 817,3 (МН+), 2,75 мин (методика 3).

Стадия 2. Омыление бензоатного эфира.

К раствору вещества, полученного на стадии 1 (6 мг, 7,34 мкмоль), в диоксане (1 мл) и МеОН (5 мл) добавляли гидроксид натрия (5,87 мг, 0,147 ммоль) (порошок) и затем 5 капель воды. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 70°С. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Желаемый продукт выделяли в виде белого твердого вещества (6 мг, 100%).

ЖХ-МС: т/е 761,3 (МН+), 2,51 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 5.22-5.44 (т, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.82 (Ьг. 5., 2Н), 3.59-3.68 (т, 3Н), 3.51-3.59 (т, 2Н), 3.40-3.51 (т, 4Н), 3.23-3.31 (т, 2Н), 3.023.16 (т, 1Н), 2.57-2.73 (т, 1Н), 2.12-2.22 (т, 4Н), 1.97-2.12 (т, 3Н), 1.85 (ά, 1=12.3 Гц, 2Н), 1.65-1.80 (т, 6Н), 1.58 (ά, 1=16.6 Гц, 4Н), 1.45-1.54 (т, 3Н), 1.26-1.45 (т, 4Н), 1.21 (5, 4Н), 1.11-1.19 (т, 3Н), 1.01-1.11 (т, 6Н), 0.92-1.01 (т, 6Н).

- 58 023578

Пример 18. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -(метил(фенил)амино)пропиламино)метил)-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента Ш-метилШ-(|)енилпропан-1,3-диамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (7 мг, 14,4%).

ЖХ-МС: т/е 691,7 (МН+), 2,71 мин (методика 1).

Ή ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 7.97 (2Н, б, 1=7.9 Гц), 7.16-7.27 (4Н, т), 6.65-6.84 (3Н, т), 5.23-5.37 (1Н, т), 4.70 (1Н, Ьг. 5.), 4.61 (1Н, Ьг. 5.), 3.30-3.48 (2Н, т), 2.95-3.03 (4Н, т), 2.93 (3Н, 5), 2.41-2.53 (1Н, т), 2.00-2.14 (2Н, т), 1.89-2.00 (4Н, т), 1.73-1.89 (7Н, т), 1.64-1.73 (2Н, т), 1.60 (2Н, Ьг. 5.), 1-52-1.58 (2Н, т), 1.46-1.52 (2Н, т), 1.44 (2Н, б, 1=10.1 Гц), 1.18-1.33 (2Н, т), 1.03-1.12 (3Н, т), 1.02 (2Н, Ьг. 5.), 0.98-1.01 (6Н, т), 0.87-0.98 (6Н, т).

Пример 19. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -(метиламино)пропиламино)метил)-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента трет-бутил 3-аминопропил(метил)карбамата. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (26 мг, 51,6%).

ЖХ-МС: т/е 615,5 (МН+), 2,50 мин (методика 1).

Ή ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота-б) δ м.д. 8.03 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 7.29 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 5.36 (1Н, б, 1=4.6 Гц), 4.79 (1Н, 5), 4.67 (1Н, 5), 3.36-3.43 (1Н, т), 3.27-3.36 (2Н, т), 3.21 (2Н, ί, 1=7.5 Гц), 2.94 (1Н, б, 1=12.8 Гц), 2.78 (3Н, 5), 2.48-2.56 (1Н, т), 2.24-2.38 (2Н, т), 2.13-2.24 (2Н, т), 2.00-2.13 (5Н, т), 1.852.00 (3Н, т), 1.68-1.85 (6Н, т), 1.58-1.68 (2Н, т), 1.41-1.58 (3Н, т), 1.23-1.41 (2Н, т), 1.12-1.23 (5Н, т), 1.09 (3Н, 5), 1.07 (3Н, 5), 1.01 (3Н, 5), 1.00 (3Н, 5).

Пример 20. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1Н-имидазол-1ил)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2-(1Нимидазол-1-ил)этанамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (15 мг, 51,7%).

ЖХ-МС: т/е 638,6 (МН+), 2,49 мин (методика 1).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 9.03 (1Н, 5), 7.94 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 7.73 (1Н, б, 1=1.5 Гц), 7.65 (1Н, б, 1=1.5 Гц), 7.24 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 5.25-5.36 (1Н, т), 4.77 (1Н, 5), 4.74 (2Н, 1, 1=6.7 Гц), 4.66 (1Н, 5), 3.63- 59 023578

3.79 (2Н, т), 3.36 (1Н, т), 2.95 (1Н, й, 1=12.8 Гц), 2.52 (1Н, άΐ, 1=10.8, 5.5 Гц), 2.12-2.27(1Н, т), 1.98-2.12 (1Н, т), 1.83-1.98 (2Н, т), 1.78-1.83 (2Н, т), 1.70-1.78 (6Н, т), 1.45-1.64 (6Н, т), 1.35 (2Н, йй, 1=11.3, 8.2 Гц), 1.26-1.32 (2Н, т), 1.22 (1Н, й, 1=2.7 Гц), 1.18 (5Н, 5), 1.09 (3Н, 5), 1.05 (3Н, 5), 0.99 (3Н, 5), 0.97 (3Н, 5).

Пример 21. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(диэтиламино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента М¹,Ы¹-диэтилэтан-1,2-диамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (27 мг, 86%).

ЖХ-МС: т/е 643,6 (МН+), 2,52 мин (методика 1).

'Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.89 (2Н, т, 1=7.6 Гц), 7.16 (2Н, т, 1=7.9 Гц), 5.30 (1Н, й, 1=4.6 Гц), 4.75 (1Н, Ьг. 5.), 4.63 (1Н, Ьг. 5.), 3.04-3.23 (5Н, т), 2.88-3.02 (4Н, т), 2.69 (1Н, й, 1=11.9 Гц), 2.51 (1Н, й, 1=5.5 Гц), 2.15 (1Н, йй, 1=17.1, 6.1 Гц), 2.09 (1Н, Ьг. 5.), 1.93-2.00 (6Н, т), 1.83-1.93 (2Н, т), 1.79 (2Н, Ьг. 5.), 1.73 (4Н, Ьг. 5.), 1.42-1.59 (5Н, т), 1.26 (2Н, Ьг. 5.), 1.22 (6Н, ΐ, 1=7.2 Гц), 1.16 (5Н, Ьг. 5.), 1.06 (3Н, Ьг. 5.), 1,04 (3Н, Ьг. 5.), 0.88-1.01 (6Н, т).

Пример 22. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -(метиламино)пропиламино)метил)-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-амина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (40 мг, 66,5%).

ЖХ-МС: т/е 666,5 (МН+), 2,48 мин (методика 1).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (2Н, й, 1=8.6 Гц), 7.52 (1Н, й, 1=2.3 Гц), 7.44 (1Н, й, 1=2.0 Гц), 7.20 (2Н, й, 1=8.3 Гц), 5.27 (1Н, й, 1=4.8 Гц), 4.72 (1Н, 5), 4.61 (1Н, 5), 4.25 (2Н, ΐ, 1=7.2 Гц), 3.11-3.26 (3Н, т), 2.79-2.92 (1Н, т), 2.65 (3Н, 5), 2.39-2.58 (1Н, т), 2.30 (2Н, йч, 1=7.9, 7.7 Гц), 2.12 (1Н, йй, 1=17.2, 6.4 Гц), 1.93-2.08 (1Н, т), 1.76-1.93 (2Н, т), 1.63-1.76 (8Н, т), 1.57 (1Н, Ьг. 5.), 1.54 (1Н, й, 1=7.6 Гц), 1.381.52 (6Н, т), 1.29-1.38 (1Н, т), 1.22-1.29 (2Н, т), 1.19 (1Н, Ьг. 5.), 1.07-1.16 (4Н, т), 1.04 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 0.96 (3Н, 5), 0.90 (3Н, 5).

- 60 023578

Пример 23. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 4-(3-аминопропил)пиперазин-2-она. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (55 мг, 80%).

ЖХ-МС: т/е 684,5 (МН+), 2,53 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 7.91 (2Н, б, 6=3.3 Гц), 7.21 (2Н, б, 6=2.8 Гц), 5.28 (1Н, Ьг. 5.), 4.74 (1Н, Ьг. 5.), 4.63 (1Н, Ьг. 5.), 3.93 (2Н, Ьг. 5.), 3.52-3.69 (4Н, т), 3.3 (2Н, т), 3.04-3.27 (3Н, т), 2.78-2.97 (1Н, т), 2.41-2.63 (1Н, т), 2.21-2.38 (2Н, т), 1.97-2.21 (2Н, т), 1.8 (2Н, т), 1.71 (8Н, Ьг. 5.), 1.51 (8Н, Ьг. 5.), 1.25 (2Н, т), 1.15 (5Н, Ьг. 5.), 1.03 (7Н, б, 6=13.8 Гц), 0.85-0.99 (6Н, т).

Пример 24. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(бис-(2гидроксиэтил)амино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2,2'-(2-аминоэтилазанедиил)диэтанола. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (19 мг, 40,7%).

ЖХ-МС: т/е 675,6 (МН+), 2,51 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 7.90 (б, 6=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (б, 6=8.3 Гц, 2Н), 5.18-5.37 (т, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.79-3.95 (т, 4Н), 3.45-3.66 (т, 4Н), 3.20-3.35 (т, 5Н), 2.78-3.00 (т, 1Н), 2.39-2.59 (т, 1Н), 2.13 (бб, 6=17.0, 6.4 Гц, 1Н), 2.04 (б, 6=8.6 Гц, 1Н), 1.78-1.92 (т, 2Н), 1.63-1.78 (т, 8Н), 1.55 (б, 6=6.5 Гц, 2Н), 1.40-1.53 (т, 6Н), 1.22-1.40 (т, 4Н), 1.09-1.19 (т, 4Н), 1.05 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 25. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(1Н-имидазол-4ил)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (40 мг, 63,4%).

ЖХ-МС: т/е 638,5 (МН+), 2,48 мин (методика 1).

- 61 023578 'ί I ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 8.86 (б, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.90 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.45 (5, 1Н), 7.20 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.16-5.33 (т, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.36-3.53 (т, 2Н), 3.16-3.26 (т, 3Н), 2.90 (б, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.40-2.59 (т, 1Н), 2.08-2.20 (т, 1Н), 1.98-2.08 (т, 1Н), 1.79-1.91 (т, 2Н), 1.62-1.79 (т, 7Н), 1.53-1.62 (т, 3Н), 1.41-1.53 (т, 5Н), 1.23-1.41 (т, 4Н), 1.09-1.23 (т, 5Н), 1.06 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 26. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((2гидроксиэтил)(метил)амино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2-((2-аминоэтил)(метил)амино)этанола. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (21 мг, 45,7%).

ЖХ-МС: т/е 645,5 (МН'). 2,49 мин (методика 1).

'II ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.21-5.34 (т, 1Н),

4.74 (5, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.82-3.97 (т, 2Н), 3.50-3.75 (т, 4Н), 3.30-3.43 (т, 3Н), 2.98 (5, 3Н), 2.93 (б, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.49 (1б, 1=10.6, 5.8 Гц, 1Н), 2.08-2.20 (т, 2Н), 1.79-1.93 (т, 2Н), 1.64-1.79 (т, 8Н), 1.401.64 (т, 8Н), 1.23-1.40 (т, 4Н), 1.13-1.23 (т, 4Н), 1.05 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 27. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4-трет-бутокси-4оксобутиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента трет-бутил 4-аминобутаноата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2 мг, 3,62%).

ЖХ-МС: т/е 689,5 (МН'). 2,96 мин (методика 1).

'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.19 (т, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.29 (б, 1=4.3 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 3.21 (5, 2Н), 2.85 (б, 1=4.5 Гц, 1Н), 2.53-2.78 (т, 1Н), 2.28-2.45 (т, 1Н), 2.022.19 (т, 2Н), 1.80-2.02 (т, 2Н), 1.72 (5, 8Н), 1.61 (5, 9Н), 1.46-1.54 (т, 4Н), 1.43 (б, 1=7.1 Гц, 5Н), 1.18-1.36 (т, 6Н), 1.07-1.18 (т, 6Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.76-0.97 (т, 6Н).

Пример 28. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3карбоксипропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента трет-бутил 4-аминобутаноата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2 мг,

- 62 023578

3,62%).

ЖХ-МС: т/е 630,5 (МН+), 2,59 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-4₃) δ м.д. 7.93 (4, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.23 (4, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.25-5.36 (т, 1Н), 4.77 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.21-3.49 (т, 1Н), 3.16 (1, 1=7.7 Гц, 2Н), 2.87 (4, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.43-2.60 (т, 3Н), 2.12-2.26 (т, 1Н), 1.92-2.12 (т, 3Н), 1.66-1.90 (т, 8Η), 1.59 (4, 1=6.0 Гц, 2Н), 1.46-1.57 (т, 6Н), 1.331.34 (т, 2Н), 1.28 (4, 1=15.4 Гц, 4Н), 1.19 (5, 4Н), 1.09 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 29. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента трет-бутил 4-аминобутаноата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, 6,28%).

ЖХ-МС: т/е 612,4 (МН+), 3,18 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.88 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.17 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.14-5.31 (т, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 4.56 (5, 1Н), 3.36-3.58 (т, 3Н), 3.13 (4, 1=14.4 Гц, 1Н), 2.46-2.61 (т, 1Н), 2.34 (1, 1=8.2 Гц, 2Н), 2.00-2.19 (т, 4Н), 1.97 (5, 1Η), 1.58-1.75 (т, 8Н), 1.47 (Ьг. 5., 7Η), 1.30 (4, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.24 (5, 4Н), 1.14 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н).

Пример 30. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-метокси-2-оксоэтил амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента метил 2-аминоацетата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (27 мг, 45,9%).

ЖХ-МС: т/е 616,5 (МН+), 2,14 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (4, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (4, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.20-5.33 (т, 1Η), 4.72 (5, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.05 (4, 1=3.8 Гц, 2Н), 3.86 (5, 3Н), 3.33-3.45 (т, 1Η), 2.89 (4, 1=12.6 Гц, 1Н), 2.45 (14, 1=10.8, 5.7 Гц, 1Н), 1.93-2.18 (т, 2Н), 1.77-1.93 (т, 3Н), 1.63-1.77 (т, 7Η), 1.39-1.63 (т, 8Η), 1.18-1.39 (т, 5Η), 1.15 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 31. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((карбоксиметиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методиками, описанными ниже.

- 63 023578

К раствору 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 1 1ηδ. 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-метокси-2-оксоэтиламино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,081 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (0,162 мл, 0,162 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Растворитель выпаривали и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18 мг, 35%).

ЖХ-МС: т/е 602,4 (МН+), 2,32 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.90 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.18-5.40 (т, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 4.62 (Ьг. 5., 1Н), 3.96 (б, 1=5.0 Гц, 2Н), 2.78-2.94 (т, 1Н), 2.37-2.60 (т, 1Н), 2.10 (5, 2Н), 1.78-1.92 (т, 3Н), 1.62-1.78 (т, 6Н), 1.38-1.61 (т, 8Н), 1.16-1.38 (т, 6Н), 1.11-1.16 (т, 4Н), 1.07 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 32. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-меτокси-2-оксоэτил амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента метил 2-аминоацетата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (34 мг, 58,1%).

ЖХ-МС: т/е 704,5 (МН+), 2,27 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.90 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.19-5.36 (т, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.18-3.35 (т, 5Н), 3.12 (Ьг. 5., 6Н), 2.89-3.01 (т, 2Н), 2.86 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.41-2.61 (т, 1Н), 2.12 (бб, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 1.93-2.07 (т, 1Н), 1.64-1.88 (т, 10Н), 1.41-1.62 (т, 8Н), 1.18-1.41 (т, 5Н), 1.15 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 33. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-меτокси-2-оксоэτил амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов, гидролиза и получения третичных аминов, с использованием 4-(3-аминоэтил)тиоморфолина 1,1-диоксида, в качестве аминного реагента, и формальдегида, в качестве альдегидного реагента. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10 мг, 46,6%).

ЖХ-МС: т/е 719,7 (МН+), 2,56 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.94 (т, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 5.24-5.40 (т, 1Н), 4.80 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 3.37-3.56 (т, 3Н), 3.16 (б, 1=8.3 Гц, 9Н), 3.05-3.11 (т, 3Н), 2.86-3.05 (т, 2Н), 2.56 (1б, 1=11.1, 5.4 Гц, 1Н), 2.17 (бб, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 2.01 (Ьг. 5., 2Н), 1.69-1.93 (т, 9Н), 1.44-1.69 (т, 9Н), 1.25-1.42 (т, 3Н), 1.13-1.25 (т, 4Н), 1.12 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

- 64 023578

Пример 34. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(2-аминоэтил)пирролидин-2-она. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (34 мг, 63,8%).

ЖХ-МС: т/е 655,5 (МН+), 2,33 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.22-5.34 (т, 1Н),

4.74 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.57-3.71 (т, 2Н), 3.53 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.27-3.35 (т, 2Н), 3.25 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.92 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 2.50 (ΐά, 1=10.6, 5.7 Гц, 1Н), 2.42 (ΐ, 1=8.2 Гц, 2Н), 1.97-2.18 (т, 4Н), 1.62-1.87 (т, 10Н), 1.41-1.62 (т, 8Н), 1.20-1.41 (т, 4Н), 1.13-1.20 (т, 4Н), 1.06 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 35. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((4-сульфамоилбензиламино)метил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12.13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 4-(аминометил)бензолсульфонамида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (14 мг, 26,1%).

ЖХ-МС: т/е 713,4 (МН+), 2,30 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.97-8.08 (т, 2Н), 7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.74 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.15-5.35 (т, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 4.41-4.54 (т, 1Н), 4.29 (ά, 1=13.3 Гц, 1Н), 2.95-3.12 (т, 1Н), 2.83 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.41 (ΐά, 1=11.1, 5.4 Гц, 1Н), 2.09 (άά, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 1.781.99 (т, 1Н), 1.57-1.77 (т, 8Н), 1.30-1.54 (т, 9Н), 1.18-1.29 (т, 3Н), 1.03-1.16 (т, 2Н), 1.01 (Ьг. 5., 1Н), 0.98 (5, 6Н), 0.94 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.78 (5, 3Н).

Пример 36. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пенτамеτил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((4-сульфамоилфенетиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (18 мг, 33,5%).

ЖХ-МС: т/е 727,4 (МН+), 2,30 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.82-7.94 (т, 4Н), 7.48 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1=4.8 Гц, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.31-3.39 (т, 2Н), 3.27-3.29 (т, 1Н), 3.09-3.19 (т, 2Н), 2.82-2.92

- 65 023578 (т, 1Н), 2.49 (!6, 1=10.6, 5.9 Гц, 1Н), 2.09-2.20 (т, 1Н), 1.97-2.09 (т, 1Н), 1.78-1.89 (т, 2Н), 1.63-1.78 (т, 8Н), 1.40-1.62 (т, 8Н), 1.18-1.40 (т, 5Н), 1.15 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н).

Пример 37. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь, 8,8,11а-пентаметил-1(проп-1 -ен-2-ил)-3а-((3 -(1 -диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((3-(1-диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,070 ммоль) в МеОН (15 мл) и уксусной кислоте (5,00 мл) добавляли палладий на углероде (15 мг, 0,141 ммоль). Реакцию проводили в шейкере Парра под давлением 40 ρ5ΐ (2,758-10⁵ Па) в течение 16 ч при комнатной температуре. Степень превращения исходного вещества составляла 30%. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, 19%).

ЖХ-МС: т/е 721,2 (МН+), 2,39 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.95 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.25 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.34 (66, 1=6.1, 1.6 Гц, 1Н), 3.10-3.29 (т, 11Н), 2.78-2.92 (т, 3Н), 2.20 (66, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 1.93-2.12 (т, 3Н), 1.78 (6, 1=12.0 Гц, 2Н), 1.75 (6, 1=7.8 Гц, 4Н), 1.43-1.67 (т, 10Н), 1.25-1.41 (т, 4Н), 1.18-1.25 (т, 3Н), 1.11 (Ьг. 5., 2Н), 1.08 (6, 1=3.0 Гц, 6Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.93 (6, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.86 (6, 1=6.8 Гц, 3Н).

Пример 38. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4-метокси-4оксобутиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента метил 4-аминобутаноата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (7 мг, 48,2%).

ЖХ-МС: т/е 644,4 (МН+), 2,21 мин (методика 3).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.82-8.02 (т, 2Н), 7.19-7.30 (т, 2Н), 5.22-5.39 (т, 1Н), 4.78 (5, 1Н),

4.67 (Ьг. 5., 1Н), 3.72 (5, 3Н), 3.27 (6, 1=13.1 Гц, 1Н), 3.08-3.22 (т, 2Н), 2.88 (6, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.43-2.62 (т, 3Н), 2.12-2.31 (т, 1Н), 1.96-2.12 (т, 3Н), 1.69-1.88 (т, 10Н), 1.47-1.67 (т, 8Н), 1.22-1.39 (т, 4Н), 1.14-1.22 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 39. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(диметиламино)-2оксоэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 66 023578

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2-аминоΝ,Ν-диметилацетамида гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (34 мг, 87,9%).

ЖХ-МС: т/е 629,4 (МН+), 2,37 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.26-5.38 (т, 1Н),

4.75 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 4.00-4.21 (т, 2Н), 3.25-3.40 (т, 1Н), 2.98-3.12 (т, 6Н), 2.86 (б, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.47 (1б, 1=10.9, 5.6 Гц, 1Н), 2.04-2.26 (т, 2Н), 1.85-2.04 (т, 3Н), 1.67-1.85 (т, 6Н), 1.431.67 (т, 8Н), 1.19-1.42 (т, 5Н), 1.13-1.19 (т, 4Н), 1.08 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 40. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1-диоксидо-2изотиазолидинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2-амино^Ю-диметилацетамида гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (34 мг, 77,9%).

ЖХ-МС: т/е 705,8 (МН+), 2,34 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.25-5.42 (т, 1Н), 4.78 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.31-3.39 (т, 1Н), 3.13-3.30 (т, 8Н), 2.89 (б, 1=13.1 Гц, 1Н), 2.45-2.65 (т, 1Н), 2.30-2.45 (т, 2Н), 1.99-2.21 (т, 4Н), 1.67-1.91 (т, 10Н), 1.45-1.67 (т, 8Н), 1.24-1.45 (т, 4Н), 1.121.24 (т, 4Н), 1.09 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 41. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(метилсульфонил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2-(метилсульфонил)этанамина гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (22 мг, 47,8%).

ЖХ-МС: т/е 650,3 (МН+), 2,09 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 8.01 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.25 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.32 (б, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.64-3.88 (т, 4Н), 3.34 (Ьг. 5., 1Н), 3.06-3.22 (т, 3Н), 2.84 (б, 1=11.8 Гц, 1Н), 2.32-2.45 (т, 1Н), 2.12 (бб, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.79 (Ьг. 5., 2Н), 1.61-1.76 (т, 8Н), 1.56 (б, 1=8.3 Гц, 3Н), 1.39-1.51 (т, 4Н), 1.15-1.39 (т, 5Н), 1.07-1.15 (т, 4Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.96 (б, 1=3.3 Гц, 6Н).

- 67 023578

Пример 42. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2,2диэтоксиэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2,2-диэтоксиэтанамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, 8,4%).

ЖХ-МС: т/е 660,4 (МН+), 2,39 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.27-5.41 (т, 1Н), 4.92-4.98 (т, 1Н), 4.74-4.81 (т, 1Н), 4.67 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 3.79-3.95 (т, 1=9.5, 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Гц, 2Н), 3.63-3.79 (т, 1=9.6, 7.0, 7.0, 7.0, 2.9 Гц, 2Н), 3.48 (й, 1=13.8 Гц, 1Н), 3.22-3.31 (т, 2Н), 2.91-3.08 (т, 1Н), 2.47-2.55 (т, 1Н), 2.18 (йй, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.69-1.93 (т, 9Н), 1.62 (Ьг. 5., 2Н), 1.46-1.61 (т, 6Н), 1.24-1.44 (т, 10Н), 1.13-1.24 (т, 5Н), 1.11 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 43. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(пиперазин-1-илсульфонил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента трет-бутил 4-(2-аминоэтилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (47 мг, 91%).

ЖХ-МС: т/е 720,3 (МН+), 2,31 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 5.20-5.41 (т, 1Н), 4.78 (й, 1=1.8 Гц, 1Н),

4.66 (5, 1Н), 3.64-3.74 (т, 6Н), 3.56-3.64 (т, 2Н), 3.35-3.41 (т, 4Н), 3.31-3.35 (т, 1Н), 2.96 (й, 1=13.1 Гц, 1Н), 2.47-2.61 (т, 1Н), 2.00-2.24 (т, 2Н), 1.69-1.92 (т, 10Н), 1.60 (Ьг. 5., 2Н), 1.43-1.59 (т, 6Н), 1.26-1.43 (т, 3Н), 1.17-1.25 (т, 4Н), 1.14 (й, 1=2.8 Гц, 1Н), 1.09 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 44. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((метил(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил)амино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов, гидролиза и получения третичных аминов, с использованием третбутил 4-(2-аминоэтилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилата гидрохлорида, в качестве аминного реагента, и формальдегида, в качестве альдегидного реагента. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (17 мг, 33,1%).

ЖХ-МС: т/е 748,5 (МН+), 2,37 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.23-5.40 (т, 1Н), 4.79 (й, 1=1.3 Гц, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 4.00 (Ьг. 5., 1Н), 3.77-3.95 (т, 4Н), 3.70 (1, 1=7.4 Гц, 4Н), 3.38-3.58 (т,

- 68 023578

3Н), 3.26-3.37 (т, 1Н), 3.13-3.25 (т, 1Н), 3.07 (5, 3Н), 2.98 (5, 3Н), 2.56 (6ΐ, 1=10.9, 5.5 Гц, 1Н), 2.00-2.25 (т, 2Н), 1.79-2.00 (т, 3Н), 1.69-1.79 (т, 5Н), 1.46-1.69 (т, 9Н), 1.42 (а, 1=10.8 Гц, 1Н), 1.24-1.40 (т, 4Н), 1.21 (5, 3Н), 1.14-1.19 (т, 1Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 45. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-сульфамоилэтиламино)метил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2аминоэтансульфонамида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (23 мг, 59,3%).

ЖХ-МС: т/е 651,3 (мН+), 2,35 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.18-5.40 (т, 1Н), 4.78 (а, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.67(5, 1Н), 3.57-3.65 (т, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 3.33 (άφ 1=3.2, 1.5 Гц, 2Н), 2.97 (а, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.54 (ΐ6, 1=10.7, 5.6 Гц, 1Н), 1.98-2.22 (т, 2Н), 1.67-1.92 (т, 10Н), 1.57 (аа, 1=19.8, 7.5 Гц, 5Н), 1.50 (а, 1=13.8 Гц, 3Н), 1.24-1.45 (т, 4Н), 1.18-1.24 (т, 4Н), 1.10 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 46. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4(метоксикарбонил)фенетиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента метил 4-(2-аминоэтил)бензоата.

Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (35 мг, 90%).

ЖХ-МС: т/е 706,3 (МН+), 2,34 мин (методика 3).

Пример 47. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4карбоксифенетиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((4(метоксикарбонил)фенетиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (5 мг) в диоксане (2 мл) и МеΘΗ (2 мл), добавляли гидроксид лития (3 мг) и затем воду (0,5 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при 50° С в течение 12 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Полученное неочищенное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 мг, 22%).

- 69 023578

ЖХ-МС: т/е 692,5 (МН+), 2,28 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 6.50 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 6.38 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.91 (й, 1=8.3 Гц, 2Н),

5.68 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 3.75-3.81 (т, 1Н), 3.22 (5, 1Н), 3.11 (5, 1Н), 1.79-1.91 (т, 2Н), 1.66-1.75 (т, 1Н), 1.511.66 (т, 2Н), 1.33 (5, 1Н), 0.84-1.02 (т, 1Н), 0.44-0.68 (т, 2Н), 0.10-0.33 (т, 8Н), 0.12-0.10 (т, 6Н), 0.340.12 (т, 6Н), 0.42-0.34 (т, 6Н), 0.46 (5, 3Н), 0.49 (5, 3Н), 0.57 (5, 3Н), 0.59 (5, 3Н).

Пример 48. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4,4-дифторпиперидин1-ил)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента

2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этанамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (45 мг, 62,5%).

ЖХ-МС: т/е 691,6 (МН'). 2,54 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 5.31 (й, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.72-4.82 (т, 1Н),

4.66 (5, 1Н), 3.49-3.67 (т, 2Н), 3.36-3.49 (т, 2Н), 3.31 (й, 1=5.0 Гц, 5Н), 2.89-3.02 (т, 1Н), 2.52 (й£ 1=10.6, 5.4 Гц, 1Н), 2.23-2.41 (т, 4Н), 2.01-2.23 (т, 2Н), 1.83-1.95 (т, 2Н), 1.67-1.83 (т, 8Н), 1.43-1.67 (т, 8Н), 1.27-1.43 (т, 3Н), 1.24 (Ьг. 5., 1Н), 1.11-1.21 (т, 4Н), 1.09 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н).

Пример 49. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((8)-1,4-диметокси-1,4диоксобутан-2-иламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента (8)-диметил 2-аминосукцината. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (6 мг, 15,7%).

ЖХ-МС: т/е 688,6 (МН'). 2,73 мин (методика 3).

'И ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.96 (т, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.22-5.36 (т, 1Н), 4.78 (5, 1Н),

4.67 (5, 1Н), 4.62 (йй, 1=8.4, 4.6 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 3.83 (5, 3Н), 3.44 (т, 1Н), 3.22 (т, 1Н), 2.93-3.16 (т, 2Н), 2.38-2.62 (т, 1Н), 2.11-2.26 (т, 2Н), 2.07 (Ьг. 5., 1Н), 1.88-2.03 (т, 2Н), 1.67-1.88 (т, 6Н), 1.45-1.67 (т, 8Н), 1.25-1.45 (т, 4Н), 1.15-1.25 (т, 3Н), 1.09-1.15 (т, 2Н), 1.06 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 50. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1карбоксициклопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента метил

- 70 023578

1-аминоциклопропанкарбоксилата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10 мг, 50%).

ЖХ-МС: т/е 628,6 (МН+), 2,28 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й₃) δ м.д. 7.91 (т, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.0 Гц, 2Н), 5.28 (й, 1=5.0 Гц, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 4.62 (Ьг. 5., 1Н), 3.43 (й, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.94 (й, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.47 (Ьг. 5., 1Н), 2.12 (йй, 1=17.2, 6.7 Гц, 1Н), 2.00-2.08 (т, 1Н), 1.92 (й, 1=2.5 Гц, 1Н), 1.85 (Ьг. 5., 2Н), 1.62-1.77 (т, 8Н), 1.57 (Ьг. 5., 5Н), 1.44 (Ьг. 5., 6Н), 1.33 (Ьг. 5., 1Н), 1.28 (Ьг. 5., 3Н), 1.08-1.19 (т, 4Н), 1.04 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.86-0.97 (т, 6Н).

Пример 51. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1(метоксикарбонил)циклопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

1-аминоциклопропанкарбоксилата гидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (12 мг, 41,3%).

ЖХ-МС: т/е 642,6 (МН+), 2,64 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 5.32 (й, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.77 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.76-3.87 (т, 3Н), 3.53 (й, 1=12.5 Гц, 1Н), 3.05 (й, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.44-2.62 (т, 1Н), 2.02-2.26 (т, 2Н), 1.87-2.01 (т, 3Н), 1.59-1.80 (т, 13Н), 1.48-1.57 (т, 6Н), 1.27-1.44 (т, 3Н), 1.13-1.27 (т, 5Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 52. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1((диэтиламино)метил)циклопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-((диэтиламино)метил)циклопропанамина дигидрохлорида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (15 мг, 25%).

ЖХ-МС: т/е 669,6 (МН+), 2,70 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.95 (т, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 5.31 (й, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.79 (й, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.83-4.00 (т, 1Н), 3.30-3.54 (т, 6Н), 3.02 (й, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.48-2.70 (т, 1Н), 2.16 (йй, 1=17.1, 6.5 Гц, 1Н), 1.91-2.10 (т, 1Н), 1.64-1.88 (т, 10Н), 1.45-1.64 (т, 8Н), 1.36-1.45 (т, 7Н), 1.21-1.36 (т, 6Н), 1.11-1.21 (т, 5Н), 1.08 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 53. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((фуран-3илметиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 71 023578

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента фуран-3илметанамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (60 мг, 41%).

ЖХ-МС: т/е 624,6 (МН+), 2,61 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 6.28-6.44 (т, 2Н), 6.17-6.28 (т, 1Н), 6.03-6.16 (т, 1Н), 5.53-5.73 (т, 2Н), 5.06 (б, 1=1.3 Гц, 1Н), 3.57-3.80 (т, 1Н), 3.09-3.20 (т, 1Н), 3.03 (5, 1Н), 2.47-2.71 (т, 2Н), 1.57 (б, 1=12.8 Гц, 1Н), 1.12-1.32 (т, 1Н), 0.85 (!б, 1=11.1, 5.6 Гц, 1Н), 0.52 (бб, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 0.20-0.42 (т, 1Н), 0.04-0.19 (т, 8Н), 0.25-0.00 (т, 8Н), 0.39-0.25 (т, 4Н), 0.56-0.39 (т, 3Н), 0.58 (5, 6Н), 0.63 (5, 3Н), 0.64 (5, 3Н), 0.66 (5, 3Н).

Пример 54. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((4-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-4-оксобутил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента тиоморфолин амида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (12 мг, 41%).

ЖХ-МС: т/е 747,5 (МН+), 2,36 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 7.97 (т, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 5.27-5.34 (т, 1Н), 4.78 (б, 1=1.5 Гц, 1Н),

4.67 (5, 1Н), 4.05-4.19 (т, 2Н), 3.92-4.05 (т, 2Н), 3.20-3.30 (т, 3Н), 3.08-3.20 (т, 4Н), 2.82-2.97 (т, 1Н), 2.75 (!, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.53 (!б, 1=10.7, 5.4 Гц, 1Н), 2.17 (бб, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 1.99-2.13 (т, 3Н), 1.83-1.95 (т, 2Н), 1.67-1.83 (т, 8Н), 1.44-1.67 (т, 8Н), 1.25-1.44 (т, 4Н), 1.13-1.25 (т, 4Н), 1.10 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 55. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(1Н-Имидазол-1ил)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 3-(1Нимидазол-1-ил)пропан-1-амина (выход: 15%).

МС: т/е 652,6 (МН+), 1,63 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 0.86 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.00 (5., 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.69 (5, 3Н), 0.88-2.60 (т, 24Н), 2.29 (б, 1=11.58 Гц, 1Н), 2.61-2.78 (т, 3Н), 2.82 (б, 1=11.58 Гц, 1Н), 4.02-4.10 (т, 1Н), 4.12-4.21 (т, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 5.30 (б, 1=4.53 Гц, 1Н), 6.94 (5, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 7.19 (б, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.63 (5, 1Н), 7.99 (б, 1=8.31 Гц, 2Н).

- 72 023578

Пример 56. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3-(4метилпиперазин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-амина (выход: 69%).

МС: т/е 684,6 (МН+), 1,64 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) δ м.д. 0.91 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.69 (5, 3Н), 2.38 (5, 3Н), 0.85-2.13 (т, 31Н), 2.55-2.66 (т, 4Н), 3.05-3.25 (т, 4Н), 4.62 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 5.30 (4, 1=4.78 Гц, 1Н), 7.17 (4, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.95 (4, 1=8.06 Гц, 2Н).

Пример 57. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2(Диизопропиламино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента Ы¹,М¹-диизопропилэтан-1,2-диамина (выход: 17%).

МС: т/е 671,7 (МН+), 1,65 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.69 (5, 3Н), 0.85-2.15 (т, 32Н), 2.09 (44, 1=15.99, 5.67 Гц, 1Н), 2.30-2.39 (т, 1Н), 2.76 (4, 1=12.09 Гц, 1Н), 3.25 (4, 1=12.09 Гц, 1Н), 3.58-3.70 (т, 6Н), 3.70-3.79 (т, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 5.29 (4, 1=4.53 Гц, 1Н), 7.23 (4, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.98 (4, 1=8.31 Гц, 2Н).

Пример 58. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3-(2оксопирролидин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-она (выход: 55%).

МС: т/е 669,6 (Мн+), 1,77 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) δ м.д. 0.94 (5, 6Н), 0.98 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.70 (5,

3Н), 0.77-1.79 (т, 17Н), 1.97-2.18 (т, 8Н), 2.38 (14, 1=10.14, 5.67 Гц, 1Н), 2.49 (1, 1=8.18 Гц, 2Н), 2.70 (1,

1=10.45 Гц, 1Н), 2.97-3.08 (т, 1Н), 3.08-3.17 (т, 1Н), 3.22 (1, 1=10.58 Гц, 1Н), 3.36-3.54 (т, 3Н), 3.48 (1,

1=7.05 Гц, 2Н), 4.62 (5, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 5.30 (4, 1=4.78 Гц, 1Н), 7.23 (4, 1=8.06 Гц, 2Н), 7.99 (4, 1=8.06 Гц,

2Н).

- 73 023578

Пример 59. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((2-(2метил-1Н-имидазол-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)этанамина (выход: 52%).

МС: т/е 652,6 (МН+), 1,67 мин (методика 1).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5., 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5., 3Н), 0.90-1.93 (т, 21Н), 2.00-2.10 (т, 1Н), 2.14 (άά, 1=17.12, 6.55 Гц, 1Н), 2.46-2.55 (т, 1Н), 2.69 (5, 3Н), 2.93 (ά, 1=12.34 Гц, 1Н), 3.53-3.69 (т, 2Н), 4.54 (ΐ, 1=7.30 Гц, 2Н), 4.65 (5., 1Н), 4.75 (5., 1Н), 5.27-5.33 (т, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.49-7.52 (т, 1Н), 7.54 (ά, 1=2.01 Гц, 1Н), 7.91 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н).

Пример 60. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(бис-(2Гидроксиэтил)амино)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2,2'-(3-аминопропилазанедиил)диэтанола (выход: 76%).

МС: т/е 689,6 (МН+), 1,63 мин (методика 1).

ΊI ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 1Н), 0.85-1.89 (т. 29Н), 2.00-2.11 (т, 1Н), 2.15 (άά, 1=17.12, 6.04 Гц, 1Н), 2.19-2.29 (т, 2Н), 2.46-2.56 (т, 1Н), 2.87 (ά, 1=12.34 Гц, 1Н), 3.15-3.29 (т, 4Н), 3.90 (ΐ, 1=4.78 Гц, 4Н), 4.65 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 5.28-5.33 (т, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н).

Пример 61. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(2Гидроксиэтиламино)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

2-(3-аминопропиламино)этанола (выход: 35%).

МС: т/е 645,6 (МН+), 1,65 мин (методика 1).

ΊI ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.85-1.89 (т, 21Н), 1.98-2.26 (т, 4Н), 2.45-2.55 (т, 1Н), 2.85 (ά, 1=12.84 Гц, 1Н), 3.11-3.28 (т, 8Н),

3.78-3.84 (т, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.29 (ά, 1=4.53 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.91 (ά,

1=8.31 Гц, 2Н).

- 74 023578

Пример 62. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(2Гидроксиэтиламино)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2-(2-аминоэтиламино)этанола (выход: 83%).

МС: т/е 631,5 (МН+), 1,65 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.85-1.93 (т, 22Н), 2.00-2.11 (т, 1Н), 2.15 (άά, 1=17.12, 6.30 Гц, 1Н), 2.47-2.56 (т, 1Н), 2.93 (ά, 1=12.84 Гц, 1Н), 3.22 (άά, 1=5.79, 4.53 Гц, 2Н), 3.27-3.29 (т, 1Н), 3.46-3.56 (т, 4Н), 3.83 (άά, 1=5.67, 4.41 Гц, 2Н), 4.64 (Ьг. 5., 1Н), 4.76 (5, 1Н), 5.27-5.33 (т, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.91 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н).

Пример 63. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((2морфолиноэтиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 2-морфолиноэтанамина (выход: 92%).

МС: т/е 657,6 (МН+), 1,70 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.83-1.90 (т, 21Н), 1.97-2.09 (т, 1Н), 2.14 (άά, 1=17.12, 6.30 Гц, 1Н), 2.46-2.55 (т, 1Н), 2.82-2.95 (т, 5Н), 3.02-3.11 (т, 2Н), 3.39 (ί, 1=6.42 Гц, 2Н), 3.81 (ί, 1=4.03 Гц, 4Н), 4.64 (5, 1Н), 4.74-4.77 (т, 1Н), 5.27-5.31 (т, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.91 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н).

Пример 64. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-Карбоксиэтиламино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента трет-бутил

3-аминопропаноата гидрохлорида (выход: 74%).

МС: т/е 616,4 (мН+), 1,69 мин (методика 1).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.92-1.86 (т, 24Н), 1.99-2.10 (т, 1Н), 2.15 (άά, 1=17.12, 6.30 Гц, 1Н), 2.47-2.56 (т, 1Н), 2.76 (ί,

1=6.42 Гц, 2Н), 2.88 (ά, 1=12.34 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 5.28-5.32 (т, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.56 Гц, 2Н),

7.91 (ά, 1=8.31 Гц, 2Н).

- 75 023578

Пример 65. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-Бромпропиламино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 3бромпропан-1-амина гидробромида (выход: 23%).

МС: т/е 664 (МН+), 1,58 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.85-1.85 (т, 19Н), 1.99-2.10 (т, 1Н), 2.15 (бб, 1=17.37, 6.55 Гц, 1Н), 2.26-2.36 (т, 2Н), 2.47-2.56 (т, 1Н), 2.88 (б, 1=12.34 Гц, 1Н), 3.20-3.28 (т, 4Н), 3.56 (1, 1=6.30 Гц, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 5.285.32 (т, 1Н), 7.22 (б, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.92 (б, 1=8.56 Гц, 2Н).

Пример 66. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил) -3 а-(((1 -(пирролидин-1 -илметил)циклопропил)метиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента (1(пирролидин-1-илметил)циклопропил)метанамина (выход: 50%).

МС: т/е 681,3 (мН+), 1,51 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.15 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.84-1.97 (т, 27Н), 2.00-2.19 (т, 6Н), 2.48 (1б, 1=10.95, 5.79 Гц, 1Н), 2.89 (б, 1=13.09 Гц, 1Н), 3.213.45 (т, 6Н), 4.64 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.27-5.32 (т, 1Н), 7.22 (б, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.31 Гц, 2Н).

Пример 67. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-Аминопропиламино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

3-аминопропилкарбамата (выход: 46%).

МС: т/е 601,4 (МН+), 1,48 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.85-1.89 (т, 22Н), 1.99-2.20 (т, 4Н), 2.50 (1б, 1=10.45, 5.79 Гц, 1Н), 2.85 (б, 1=13.09 Гц, 1Н), 3.05 (1, 1=7.55 Гц, 2Н), 3.13-3.28 (т, 3Н), 4.63 (5, 1Н), 4.73-4.76 (т, 1Н), 5.27-5.31 (т, 1Н), 7.21 (б, 1=8.31 Гц,

2Н)7.91 (б, 1=8.31 Гц, 2Н).

- 76 023578

Пример 68. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)метил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 3(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина (выход: 52%).

МС: т/е 655,4 (МН'). 1,49 мин (методика 2).

'И ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.85-1.89 (т, 25Н), 1.99-2.27 (т, 8Н), 2.50 (1б, 1=10.32, 5.54 Гц, 1Н), 2.87 (б, 1=13.09 Гц, 1Н), 3.19 (б1, 1=12.53, 3.56 Гц, 2Н), 3.22-3.30 (т, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.27-5.31 (т, 1Н), 7.21 (б, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.92 (б, 1=8.31 Гц, 2Н).

Пример 69. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-Гидроксипропиламино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 3аминопропан-1-ола (выход: 31%).

МС: т/е 602,4 (МН'). 1,52 мин (методика 2).

'И ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.87-1.81 (т, 21Н), 1.91-1.99 (т, 2Н), 1.99-2.09 (т, 1Н), 2.15 (бб, 1=17.24, 6.26 Гц, 1Н), 2.47-2.55 (т, 1Н), 2.86 (б, 1=12.51 Гц, 1Н), 3.21-3.27 (т, 3Н), 3.74-3.79 (т, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 5.27-5.32 (т, 1Н), 7.22 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.24 Гц, 2Н).

Пример 70. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3-оксо-3(пирролидин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 3-амино-1(пирролидин-1-ил)пропан-1-она гидрохлорида (выход: 43%).

МС: т/е 669,4 (МН'). 1,58 мин (методика 2).

'И ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.87-1.86 (т, 20Н), 1.88-1.95 (т, 2Н), 1.97-2.11 (т, 3Н), 2.15 (бб, 1=17.09, 6.41 Гц, 1Н), 2.48-2.56 (т, 1Н), 2.81 (ΐ, 1=5.80 Гц, 2Н), 2.88 (б, 1=13.12 Гц, 1Н), 3.25 (б, 1=13.43 Гц, 1Н), 3.32-3.42 (т, 2Н), 3.423.52 (т, 4Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 5.27-5.32 (т, 1Н), 7.22 (б, 1=7.93 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.24 Гц, 2Н).

- 77 023578

Пример 71. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(2,5-Диоксопирролидин-1ил)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(3-аминопропил)пирролидин-2,5-диона гидрохлорида (выход: 25%).

МС: т/е 683,4 (Мн+), 1,56 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η), 1.04 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.17 (5, 3Η), 1.73 (5, 3Η), 0.85-2.19 (т, 26Η), 2.45-2.53 (т, 1Η), 2.71-2.75 (т, 2Η), 2.79-2.85 (т, 1Η), 3.09 (ц, 1=6.56 Гц, 2Η), 3.18-3.24 (т, 1Η), 3.63 (ц, 1=6.51 Гц, 2Η), 4.64 (5, 1Η), 4.75 (5, 1Η), 5.27-5.31 (т, 1Η), 7.22 (4, 1=8.24 Гц, 2Η), 7.91 (4, 1=8.24 Гц, 2Н).

Пример 72. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((3(пиперидин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 3(пиперидин-1-ил)пропан-1-амина (выход: 49%).

МС: т/е 683,4 (МН+), 1,50 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Η), 0.96 (5, 3Η), 1.03 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.17 (5, 3Η), 1.73 (5, 3Η), 0.81-2.11 (т, 27Η), 2.15 (44, 1=17.24, 6.26 Гц, 1Η), 2.22 (41, 1=16.25, 8.20 Гц, 2Η), 2.51 (14, 1=10.45, 6.26 Гц, 1Η), 2.84-3.00 (т, 2Η), 3.13-3.28 (т, 6Η), 3.50-3.61 (т, 2Η), 4.65 (5, 1Η), 4.75 (5, 1Η), 5.30 (4, 1=6.10 Гц, 1Η), 7.21 (44, 1=8.24, 1.53 Гц, 2Η), 7.91 (44, 1=8.24, 1.53 Гц, 2Н).

Пример 73. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((2Е)-4-(1,1-Диоксидо-4тиоморфолинил)-2-бутен-1-ил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента (1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)-2-бутен-1-амина (выход: 11%).

МС: т/е 731,2 (МН+), 1,54 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η), 1.04 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.16 (5, 3Η), 1.72 (5, 3Η), 0.85-1.82 (т, 19Η), 1.95-2.09 (т, 1Η), 2.15 (44, 1=17.07, 6.53 Гц, 1Η), 2.49 (14, 1=10.67, 5.52 Гц, 1Η), 2.81 (4, 1=13.05 Гц, 1Η), 3.05-3.12 (т, 4Η), 3.12-3.18 (т, 4Η), 3.19-3.26 (т, 2Η), 3.33-3.37 (т, 2Η), 3.69-3.82 (т, 2Η), 4.65 (5, 1Η), 4.76 (4, 1=1.51 Гц, 1Η), 5.30 (44, 1=6.27, 1.51 Гц, 1Η), 5.85 (444, 1=15.43, 7.15, 7.03 Гц, 1Η), 6.11 (41, 1=15.25, 6.31 Гц, 1Η), 7.21 (4, 1=8.53 Гц, 2Η), 7.91 (4, 1=8.28Гц, 2Η).

- 78 023578

Пример 74. 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((3-(2-(Гидроксиметил)пирролидин-1ил)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента (1-(3-аминопропил)пирролидин-2-ил)метанола (выход: 39%).

МС: т/е 685,3 (МН+), 1,47 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.86-2.32 (т, 30Н), 2.50 (1б, 1=10.85, 5.65 Гц, 1Н), 2.87 (б, 1=13.55 Гц, 1Н), 3.15-3.23 (т, 4Н), 3.493.76 (т, 4Н), 3.90 (бб, 1=12.05, 3.51 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 4.75 (б, 1=1.51 Гц, 1Н), 5.30 (бб, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 75. 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((3-(Димеτиламино)-3оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 3-аминоΝ,Ν-диметилпропанамида (выход: 39%).

МС: т/е 643,3 (МН+), 1,53 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 0.96 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.74 (5, 3Н), 0.88-1.87 (т, 20Н), 2.01-2.11 (т, 1Н), 2.16 (бб, 1=17.07, 6.53 Гц, 1Н), 2.53 (1б, 1=10.67, 5.52 Гц, 1Н), 2.85-2.92 (т, 3Н), 2.99 (5, 3Н), 3.08 (5, 3Н), 3.24-3.29 (т, 1Н), 3.34-3.39 (т, 2Н), 4.65-4.67 (т, 1Н), 4.77 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.31 (бб, 1=6.27, 1.76 Гц, 1Н), 7.23 (б, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.93 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

Пример 76. 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЬКД3аК,13ЬК)-3а-(((4-(1,1-Диоксвдо-4тиоморфолинил)бутил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 4-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)бутил)амина (выход: 11%).

МС: т/е 733,2 (МН+), 1,49 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.86-1.91 (т, 27Н), 1.98-2.09 (т, 1Н), 2.15 (бб, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.51 (1б, 1=10.35, 5.40 Гц, 1Н),

2.81-2.87 (т, 1Н), 2.94 (ΐ, 1=7.15 Гц, 2Н), 3.08-3.16 (т, 2Н), 3.18-3.27 (т, 2Н), 3.36-3.44 (т, 4Н), 4.65 (5,

1Н), 4.76 (б, 1=1.51 Гц, 1Н), 5.30 (бб, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.53 Гц, 2Н).

- 79 023578

Пример 77. 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((2-(2оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(2-аминоэтил)имидазолидин-2-она (выход: 9%).

МС: т/е 656,3 (МН+), 1,56 мин (методика 2).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.87-1.87 (т, 20Н), 1.99-2.11 (т, 1Н), 2.15 (άά, 1=17.07, 6.02 Гц, 1Н), 2.51 (ΐά, 1=10.79, 6.02 Гц, 1Н), 2.92 (ά, 1=13.55 Гц, 1Н), 3.21-3.33 (т, 3Н), 3.42-3.59 (т, 6Н), 4.63-4.65 (т, 1Н), 4.76 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (άά, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н).

Пример 78. 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-Пенτамеτил-3а-((2-(2оксопиперидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(2-аминоэтил)пиперидин-2-она гидробромида (выход: 28%).

МС: т/е 669,6 (мН+), 2,13 мин (методика 2).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.85-1.92 (26Н), 2.00-2.11 (т, 1Н), 2.15 (άά, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.40 (ΐ, 1=6.40 Гц, 2Н), 2.51 (ΐά, 1=10.60, 4.89 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=12.80 Гц, 1Н), 3.25 (ά, 1=12.80 Гц, 1Н), 3.44 (ΐ, 1=5.77 Гц, 2Н), 3.60-3.74 (т, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (άά, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 79. 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-Пенτамеτил-3а-((2-меτил-3(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(3амино-2-метилпропил)пирролидин-2-она (выход: 76%).

МС: т/е 683,6 (Мн+), 1,62 мин (методика 2).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.10 (ά, 1=7.03 Гц, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.91-1.99 (т, 21Н), 2.01-2.19 (т, 4Н), 2.28-2.55 (т, 4Н), 2.76-2.91 (т, 1Н), 3.04 (άά, 1=12.80, 5.27 Гц, 1Н), 3.14 (άΐ, 1=15.00, 3.80 Гц, 1Н), 3.18-3.27 (т, 1Н), 3.50-3.58 (т, 1Н), 3.583.67 (т, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.30 (άά, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н).

- 80 023578

Пример 80. 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(2,6-Диоксопиперидин-1ил)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(3-аминопропил)пиперидин-2,6-диона гидрохлорида (выход: 60%).

МС: т/е 697,5 (мН+), 1,63 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.92-1.91 (т, 20Н), 1.92-2.03 (т, 4Н), 2.03-2.11 (т, 1Н), 2.15 (66, 1=17.07, 6.78 Гц, 1Н), 2.45-2.54 (т, 1Н), 2.70 (!, 1=6.53 Гц, 4Н), 2.83 (6, 1=13.30 Гц, 1Н), 3.05 (!, 1=6.78 Гц, 2Н), 3.20 (6, 1=13.30 Гц, 1Н), 3.89 (!, 1=6.65 Гц, 2Н), 4.62-4.66 (т, 1Н), 4.75 (6, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (66, 1=6.15, 1.38 Гц, 1Н), 7.22 (6, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (6, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 81. 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-Гидрокси-3-(2-оксопирролидин-1ил)пропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(3-амино-2-гидроксипропил)пирролидин-2-она (выход: 22%).

МС: т/е 685,5 (МН+), 1,72 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.82-1.91 (т, 20Н), 2.02-2.19 (т, 4Н), 2.38-2.46 (т, 2Н), 2.46-2.56 (т, 1Н), 2.89 (6, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.01-3.19 (т, 2Н), 3.32-3.50 (т, 4Н), 3.53-3.70 (т, 2Н), 4.18-4.26 (т, 1=9.41, 5.02, 4.71, 4.71 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.75 (6, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.29 (66, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.22 (6, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (6, 1=8.28 Гц, 2Н).

Пример 82. 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((1(пиперидин-1-илметил)циклопропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента 1-(пиперидин-1-илметил)циклопропанамина гидрохлорида (выход: 87%).

МС: т/е 681,7 (МН+), 1,76 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.87-1.90 (т, 38Н), 1.93-2.06 (т, 1Н), 2.15 (66, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.56 (!6, 1=11.23, 5.90 Гц, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.30 (66, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.22 (6, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.92 (6, 1=8.53 Гц, 2Н).

- 81 023578

Пример 83. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((диметиламино)метил)5а,5Ь, 8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанной выше методикой (стадия 3) с использованием формальдегида в качестве альдегидного реагента и 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-аминопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (пример 67) в качестве исходного амина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (17 мг, 34,4%).

ЖХ-МС: т/е 572,5 (МН+), 2,21 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 6.37 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.67 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 3.75 (бб, 1=6.1, 1.6 Гц, 1Н), 3.22 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 3.11 (5, 1Н), 1.79-1.93 (т, 1Н), 1.54 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 1.36-1.48 (т, 6Н), 0.97 (1б, 1=11.0, 5.4 Гц, 1Н), 0.60 (бб, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 0.42-0.55 (т, 1Н), 0.31-0.38 (т, 1Н), 0.10-0.30 (т, 8Н), 0.11-0.10 (т, 8Н), 0.32-0.11 (т, 5Н), 0.44-0.32 (т, 4Н), 0.47 (5, 3Н), 0.52 (5, 3Н), 0.56 (5, 3Н), 0.60 (5, 3Н).

Пример 84. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((циклопропил(3-(1,1диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов, гидролиза и получения третичных аминов с использованием 4-(3-аминопропил)тиоморфолина 1,1-диоксида в качестве аминного реагента и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана в качестве эквивалента альдегидного реагента. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, 22,5%).

ЖХ-МС: т/е 759,6 (МН+), 2,56 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 6.38 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.68 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 3.77 (б, 1=4.5 Гц, 1Н), 3.25 (5, 1Н), 3.13 (5, 1Н), 1.71-1.76 (т, 2Н), 1.56-1.71 (т, 8Н), 1.47 (5, 2Н), 1.24 (Ьг. 5., 2Н), 1.01 (Ьг. 5., 1Н), 0.79 (Ьг. 5., 1Н), 0.61 (б, 1=4.8 Гц, 2Н), 0.49 (т, 1Н), 0.20 (5, 9Н), 0.06 (Ьг. 5., 7Н), 0.06 (Ьг. 5., 4Н), 0.29-0.13 (т, 4Н), 0.38-0.29 (т, 4Н), 0.46-0.38 (т, 5Н), 0.54-0.46 (т, 4Н), 0.57 (5, 3Н), 0.58 (5, 3Н).

- 82 023578

Общие методики получения дополнительных С28-аминов (примеры 85-86).

Стадия 1. Восстановительное аминирование.

Суспензию трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1 экв.), 2,2-диэтоксиэтанамина (2 экв.) и уксусной кислоты (2-5 экв.) в ОСЕ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18-72 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором карбоната натрия (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (Вю1аде) с выходом желаемого продукта в виде белого твердого вещества (88 мг, 15%).

ЖХ-МС: т/е 716,6,4 (МН+), 2,96 мин (методика 3).

Стадия 2. Превращение ацеталя в альдегид.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2,2диэтоксиэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, полученного на стадии 1, в ацетоне (10 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (2 экв.). Данную смесь перемешивали и подвергали дефлегмации в течение 14 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток перерастворяли в дихлорметане и промывали раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Полученное желтое твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 674,6 (М+СН₃ОН+), 2,78 мин (методика 3).

Стадия 3. Восстановительное аминирование

Суспензию трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-оксоэтиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1 экв.), соответствующего амина (2 экв.) и уксусной кислоты (2-5 экв.) в ОСЕ (2 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18-72 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором карбоната натрия (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (Вю1аде) или использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4.

(а) Кислотный гидролиз.

К раствору вещества, полученного на стадии 3, в ДХМ (4-5 мл) добавляли ТФУ (0,4-0,5 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-6 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемых бензойных кислот.

- 83 023578 (б) Гидролиз основанием.

К раствору вещества, полученного на стадии 3, в смеси диоксана (2 мл) и метанола (2 мл) добавляли ЫаОН (75 мг, 1,875 ммоль) и Н₂О (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 5-10 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемых бензойных кислот.

Пример 85. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанными выше общими методиками, с использованием в качестве аминного реагента Ы-метил-2-(метилсульфонил)этанамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10 мг, 18,4%).

ЖХ-МС: т/е 707,7 (МН+), 2,55 мин (методика 3).

Пример 86. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((2-тиоморфолиноэтиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанными выше общими методиками, с использованием в качестве аминного реагента тиоморфолина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (6 мг, 20%).

ЖХ-МС: т/е 673,6 (Мн+), 2,56 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33 (й, 1=4.3 Гц, 1Н), 4.79 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.42-3.55 (т, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 3.15 (ййй, 1=3.4, 1.6, 1.5 Гц, 5Н), 2.843.01 (т, 5Н), 2.53 (Ьг. 5., 1Н), 2.18 (йй, 1=17.2, 6.4 Гц, 2Н), 1.67-1.92 (т, 8Н), 1.47-1.67 (т, 8Н), 1.38 (Ьг. 5., 2Н), 1.31 (й, 1=3.5 Гц, 3Н), 1.14-1.26 (т, 5Н), 1.11 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

- 84 023578

Общая методика получения С28-аминов с фторированными бензойными кислотами (примеры 8795).

Стадия 1. Сочетание Сузуки.

К раствору ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата (675 мг, 1 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 2-пропанол (5 мл), Н₂О (2 мл), Ыа₂СО₃ (317 мг, 3 ммоль), соответствующую бороновую кислоту (296 мг, 1,5 ммоль) и Р4(РЬ₃Р)₄ (34,6 мг, 0,030 ммоль). Данную смесь подвергали дефлегмации в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли Н₂О (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (этилацетатом) (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали на Вю1аде (колонка силикагеля 25 г, ТЬот5Ои; Нех/Е1ОАс = 9:1). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали под вакуумом с получением соответствующих фторбензойных метиловых эфиров.

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бензоилоксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-3 -фторбензоата

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанной выше методикой сочетания Сузуки, с использованием в качестве реагента 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (выход: 62%).

- 85 023578 'ίί ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ: 0.90 (3Н, 5), 0.95 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 1.05 (3Н, 5), 1.14 (3Н, 5), 1.73 (3Н, 5), 0.84-1.87 (18Н, т), 1.91-2.10 (3Н, т), 2.14 (1Н, йй, 1=17.3, 6.5 Гц), 2.56 (1Н, 1й, 1=11.0, 5.8 Гц), 3.93 (3Н, 5), 4.14 (1Н, й, 1=10.3 Гц), 4.56 (1Н, й, 1=9.8 Гц), 4.61-4.65 (1Н, т), 4.75 (1Н, й, 1=2.0 Гц), 5.36 (1Н, йй, 1=6.3, 1.8 Гц), 7.17 (1Н, ί, 1=7.5 Гц), 7.43-7.49 (2Н, т), 7.55-7.60 (1Н, т), 7.69 (1Н, йй, 1=9.7, 1.6 Гц), 7.74 (1Н, йй, 1=7.9, 1.6 Гц), 8.07 (2Н, йй, 1=8.4, 1.4 Гц).

Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бензоилоксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-фторбензоата

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанной выше методикой сочетания Сузуки, с использованием в качестве реагента 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (выход: 66%).

'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ: 0.94 (3Н, 5), 0.95 (3Н, 5), 0.98 (3Н, 5), 1.05 (3Н, 5), 1.13 (3Н, 5), 1.73 (3Н, 5), 0.87-1.87 (т, 18Н), 1.91-2.08 (3Н, т), 2.12 (1Н, йй, 1=17.2, 6.4 Гц), 2.56 (1Н, !й, 1=11.0, 5.8 Гц), 3.93 (3Н, 5), 4.13 (1Н, й, 1=10.0 Гц), 4.55 (1Н, й, 1=10.0 Гц), 4.61-4.65 (1Н, т), 4.74 (1Н, й, 1=2.0 Гц), 5.33 (1Н, йй, 1=6.3, 1.8 Гц), 6.93 (1Н, йй, 1=11.8, 1.5 Гц), 6.98 (1Н, йй, 1=8.0, 1.5 Гц), 7.43-7.49 (2Н, т), 7.54-7.60 (1Н, т), 7.82 (1Н, ί, 1=7.9 Гц), 8.07 (2Н, йй, 1=8.4, 1.4 Гц).

Стадия 2. Снятие защиты с С28-спиртовой группы.

К раствору фторбензойного метилового эфира, полученного на стадии 1, в смеси 1,4-диоксана (15 мл) и Н₂О (2 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (3,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при 75°С. Согласно ЖХ-МС-анализу реакция не была завершена. Смесь распределяли между Н₂О (50 мл) и ДХМ (50 мл) и нейтрализовали путем добавления 1н. НС1. Органический слой промывали Н₂О (2x50 мл), сушили над №-ь8О₊ фильтровали и концентрировали под вакуумом. Твердое вещество перерастворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и МеОН (15 мл). Добавляли гидрат гидроксида лития (3 экв.) и Н₂О (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при 75°С. Согласно ЖХ-МС-анализу реакция была завершена (в ходе реакции происходило расщепление также и метилового эфира). Смесь распределяли между Н₂О (50 мл) и ДХМ (50 мл) и нейтрализовали путем добавления 1н. НС1. Органический слой промывали Н₂О (2x50 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного С28-спирта, в виде твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение метил 3-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение получали соответствии с описанной выше методикой снятия защитной группы у С28-спиртов.

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ: 0.91 (3Н, й, 1=1.3 Гц), 0.96 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 1.03 (3Н, 5), 1.11 (3Н, 5), 1.71 (3Н, 5), 0.82-1.79 (т, 18Н), 1.84-2.03 (3Н, т), 2.13 (1Н, йй, 1=17.3, 6.5 Гц), 2.42 (1Н, !й, 1=10.9, 6.1 Гц), 3.37 (1Н, й, 1=11.0 Гц), 3.84 (1Н, й, 1=10.5 Гц), 4.60 (1Н, йй, 1=2.1, 1.4 Гц), 4.71 (1Н, й, 1=2.0 Гц), 5.37 (1Н, йй, 1=6.3, 1.8 Гц), 7.21 (1Н, ί, 1=7.4 Гц), 7.73 (1Н, йй, 1=9.5, 1.5 Гц), 7.79 (1Н, йй, 1=7.9, 1.6 Гц).

МС: т/ζ 561,6 (М-Н)^-, 2,36 мин (методика 6).

- 86 023578

Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 0.95 (3Н, 5), 0.96 (3Н, 5), 0.98 (3Н, 5), 1.03 (3Н, 5), 1.10 (3Н, 5), 1.71 (3Н, 5), 0.83-1.79 (т, 18Н), 1.84-2.06 (3Н, т), 2.12 (1Н, άά, 1=17.4, 6.4 Гц), 2.42 (1Н, ΐά, 1=10.7, 6.1 Гц), 3.37 (1Н, ά, 1=10.8 Гц), 3.84 (1Н, ά, 1=10.5 Гц), 4.60 (1Н, 5), 4.71 (1Н, ά, 1=1.5 Гц), 5.34 (1Н, άά, 1=6.1, 1.6 Гц), 6.97 (1Н, άά, 1=11.9, 1.1 Гц), 7.02 (1Н, άά, 1=8.2, 1.4 Гц), 7.91 (1Н, ΐ, 1=7.9 Гц).

МС: т/ζ 561,6 (М-Н)^-, 2,33 мин (методика 6).

Стадия 3. Получение метиловых эфиров фторбензойных кислот.

К суспензии вещества, полученного на стадии 2, в смеси ДХМ (40 мл) и МеОН (12 мл) добавляли триметилсилилдиазометан (2 М в гексане) (4,8 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 суток. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенных продуктов в виде твердого вещества, которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение метил фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше методикой получения сложного метилового эфира.

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 0.89 (3Н, ά, 1=1.0 Гц), 0.95 (3Н, 5), 1.01 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 1.10 (3Н, 5), 1.70 (3Н, 5), 0.81-1.78 (т, 18Н), 1.84-2.05 (3Н, т), 2.12 (1Н, άά, 1=17.1, 6.3 Гц), 2.42 (1Н, ΐά, 1=11.0, 5.9 Гц), 3.36 (1Н, άά, 1=10.4, 5.6 Гц), 3.84 (1Н, άά, 1=9.8, 5.3 Гц), 3.93 (3Н, 5), 4.60 (1Н, άά, 1=2.3, 1.3 Гц), 4.70 (1Н, ά, 1=2.0 Гц), 5.36 (1Н, άά, 1=6.3, 1.8 Гц), 7.17 (1Н, ΐ, 1=7.5 Гц), 7.68 (1Н, άά, 1=9.5, 1.5 Гц), 7.74 (1Н, άά, 1=7.9, 1.6 Гц).

Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 0.94 (3Н, 5), 0.95 (3Н, 5), 0.97 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 1.09 (3Н, 5), 1.70 (3Н, 5), 0.86-1.78 (т, 18Н), 1.84-2.02 (3Н, т), 2.11 (1Н, άά, 1=17.3, 6.3 Гц), 2.42 (1Н, ΐά, 1=10.5, 5.5 Гц), 3.36 (1Н, άά, 1=10.3, 6.0 Гц), 3.83 (1Н, άά, 1=10.4,6.1 Гц), 3.93 (3Н, 5), 4.60 (1Н, άά, 1=2.3, 1.5 Гц), 4.70 (1Н, ά, 1=2.3 Гц), 5.32 (1Н, άά, 1=6.1, 1.9 Гц), 6.93 (1Н, άά, 1=11.9, 1.4 Гц), 6.98 (1Н, άά, 1=8.0, 1.5 Гц), 7.82 (1Н, ΐ, 1=7.9 Гц).

- 87 023578

Стадия 4. Получение С28-альдегидов.

К раствору оксалилхлорида (1,2 экв.) в ДХМ (5 мл) при -70°С добавляли по каплям в атмосфере азота раствор ДМСО (1,5 экв.) в ДХМ (5 мл). Данную смесь нагревали до -50°С. Добавляли по каплям раствор неочищенного продукта, полученного на стадии 3, в ДХМ (2 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -50°С, добавляли по каплям Ε!₃Ν (3 экв.) и данную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали Н₂О (2x50 мл) и затем солевым раствором (50 мл), сушили над Ν;·ι₂8Ο.·|. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали на Вю1а§е (колонка силикагеля 25 г, Τ1ют5оη; Нех/БЮЛс = 9:1). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали под вакуумом с получением соответствующего альдегида.

Получение метил 3-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-

Синтез указанного в заголовке соединения осуществляли в три стадии в соответствии с описанной выше методикой получения С28-альдегидов (стадии 2-4) (выход: 80%).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ: 0.89 (3Н, б, 1=1.3 Гц), 0.94 (3Н, 5), 0.99 (3Н, 5), 1.00 (3Н, 5), 1.02 (3Н, 5), 1.72 (3Н, 5), 1.96-0.81 (т, 19Н), 2.04-2.17 (3Н, т), 2.90 (1Н, !б, 1=11.1, 5.9 Гц), 3.92 (3Н, 5),

4.65 (1Н, бб, 1=2.1, 1.4 Гц), 4.78 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 5.36 (1Н, бб, 1=6.3, 1.8 Гц), 7.16 (1Н, !, 1=7.5 Гц), 7.68 (1Н, бб, 1=9.5, 1.5 Гц), 7.74 (1Н, бб, 1=7.9, 1.6 Гц), 9.70 (1Н, б, 1=1.5 Гц).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, \1еС)1)) δ м.д. -115.50 (1 Р, 5); Μϋ: т/ζ 575,5 (М+Н)+, 2,93 мин (методика 2).

Получение метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-

Синтез указанного в заголовке соединения осуществляли в три стадии в соответствии с описанной выше методикой получения С28-альдегидов (стадии 2-4) (выход: 84%).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 0.93 (3Н, 5), 0.94 (3Н, 5), 0.96 (3Н, 5), 0.98 (3Н, 5), 1.01 (3Н, 5), 1.72 (3Н, 5), 1.96-0.80 (т, 19Н), 2.04-2.16 (3Н, т), 2.90 (1Н, !б, 1=11.1, 5.9 Гц), 3.93 (3Н, 5), 4.65 (1Н, бб, 1=2.0, 1.5 Гц), 4.78 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 5.32 (1Н, бб, 1=6.3, 2.0 Гц), 6.93 (1Н, бб, 1=11.9, 1.4 Гц), 6.97 (1Н, бб, 1=8.0, 1.5 Гц), 7.82 (1Н, !, 1=7.8 Гц), 9.70 (1Н, б, 1=1.5 Гц).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, \1еС)1)) δ м.д. -114.87 (1 Р, 5): ΜΟ: т/ζ 575,5 (М+Н)+, 2,78 мин (методика 2).

Стадия 5. Получение С28-аминов.

Суспензию соответствующего альдегида, амина (2 экв.) и уксусной кислоты (2-5 экв.) в ΌΤΈ (2-5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5-1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18-72 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором карбоната натрия (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (Вю1а§е) или использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6. Получение бензойных кислот.

К раствору С28-амина, полученного на стадии 5, в 1,4-диоксане (1 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0,5-1 мл). Данную смесь перемешивали при 65°С в течение 2-5 ч. Затем неочищенную реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемых бензойных кислот.

- 88 023578

Пример 87. 3-Фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((3(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанной выше методикой (стадии 5 и 6), с использованием метил 3-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-она, в качестве аминного реагента (выход: 79%).

МС: т/е 687,5 (МН+), 1,71 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0.91 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.85-1.91 (т, 20Н), 1.96-2.20 (т, 6Н), 2.44 (ί, 1=8.03 Гц, 2Н), 2.47-2.56 (т, 1Н), 2.83 (ά, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.07 (ί, 1=7.03 Гц, 2Н), 3.21 (ά, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.43 (ί, 1=6.40 Гц, 2Н), 3.52 (ί, 1=7.15 Гц, 2Н), 4.624.66 (т, 1Н), 4.75 (ά, 1=1.51 Гц, 1Н), 5.35 (άά, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.22 (ί, 1=7.65 Гц, 1Н), 7.64 (άά, 1=9.79, 1.51 Гц, 1Н), 7.75 (άά, 1=7.91, 1.63 Гц, 1Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОО) δ м.д. -114.92 (5, 1Р).

Пример 88. 2-Фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((3(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанной выше методикой (стадии 5 и 6), с использованием метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-она, в качестве аминного реагента (выход: 82%).

МС: т/е 687,5 (МН+), 1,71 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0.96 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.90-1.91 (т, 20Н), 1.96-2.20 (т, 6Н), 2.44 (ί, 1=8.03 Гц, 2Н), 2.47-2.55 (т, 1Н), 2.83 (ά, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.06 (ί, 1=7.03 Гц, 2Н), 3.20 (ά, 1=13.55 Гц, 1Н), 3.43 (ί, 1=6.53 Гц, 2Н), 3.51 (ί, 1=7.15 Гц, 2Н), 4.624.66 (т, 1Н), 4.75 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.35 (άά, 1=6.15, 1.88 Гц, 1Н), 6.94 (άά, 1=11.80, 1.25 Гц, 1Н), 7.02 (άά, 1=8.03, 1.51 Гц, 1Н), 7.83 (ί, 1=7.91 Гц, 1Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОО) δ м.д. -112.76 (5, 1Р).

Пример 89. 3-Фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((3оксо-3 -(пирролидин-1 -ил)пропиламино)метил)-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со стадиями 5 и 6, с использованием метил 3-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1- 89 023578 (проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата и 3-амино-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-она гидрохлорида, в качестве аминного реагента (выход: 72%).

МС: т/е 687,5 (МН+), 1,76 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.91 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.85-1.85 (т, 20Н), 1.87-1.96 (т, 2Н), 2.01 (б1, 1=13.36, 6.74 Гц, 2Н), 2.04-2.12 (т, 1Н), 2.16 (бб, 1=17.07,6.53 Гц, 1Н), 2.48-2.57 (т, 1Н), 2.81 (1, 1=6.02 Гц, 2Н), 2.88 (б, 1=12.80 Гц, 1Н), 3.33-3.43 (т, 3Н), 3.43-3.52 (т, 4Н), 4.65 (5, 1Н), 4.76 (б, 1=1.25 Гц, 1Н), 5.35 (бб, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.22 (1, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.64 (бб, 1=9.79, 1.25 Гц, 1Н), 7.75 (бб, 1=8.03, 1.51 Гц, 1Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д.-113.36 (5, 1Р).

Пример 90. 2-Фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((3оксо-3 -(пирролидин-1 -ил)пропиламино)метил)-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со стадиями 5 и 6, с использованием метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата и 3-амино-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-она гидрохлорида, в качестве аминного реагента (выход: 67%).

МС: т/е 687,5 (МН+), 1,74 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.96 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.90-1.86 (т, 20Н), 1.88-1.96 (т, 1=6.78, 6.78, 6.65, 6.40 Гц, 2Н), 1.97-2.10 (т, 1Н), 2.01 (б1, 1=13.74, 6.81 Гц, 2Н), 2.16 (бб, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.47-2.57 (т, 1Н), 2.81 (1, 1=6.02 Гц, 2Н), 2.88 (б, 1=12.55 Гц, 1Н), 3.33-3.42 (т, 3Н), 3.42-3.52 (т, 4Н), 4.65 (5, 1Н), 4.76 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.35 (бб, 1=5.77, 1.00 Гц, 1Н), 6.94 (б, 1=11.80 Гц, 1Н), 7.02 (бб, 1=8.03, 1.25 Гц, 1Н), 7.83 (1, 1=7.91 Гц, 1Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -112.76 (5, 1Р).

Пример 91. 2-Фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со стадиями 5 и 6, с использованием метил 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и 1-(2-аминоэтил)пирролидин-2-она оксалата, в качестве аминного реагента (выход: 60%).

МС: т/е 673,6 (МН+), 1,72 мин (методика 2 (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.96 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 2.01-2.21 (т, 4Н), 2.44 (1, 1=8.16 Гц, 2Н), 2.51 (1б, 1=10.79, 5.52 Гц, 1Н), 2.94 (б, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.30 (б1, 1=3.26, 1.63 Гц, 3Н), 3.55 (1, 1=7.15 Гц, 2Н), 3.58-3.70 (т, 2Н), 4.62-4.67 (т, 1Н), 4.76 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.35 (бб, 1=6.27, 1.76 Гц, 1Н), 6.94 (бб, 1=11.92, 1.38 Гц, 1Н), 7.02 (бб, 1=8.03, 1.51 Гц, 1Н), 7.83 (1, 1=7.91 Гц, 1Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -112.75 (5, 1Р).

- 90 023578

Пример 92. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-3фторбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со стадиями 5 и 6, с использованием метил 3-фтор-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и 4-(3-аминопропил)тиоморфолина 1,1-диоксида, в качестве аминного реагента. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (70 мг, 68%).

ЖХ-МС: т/е 737,5 (МН+), 2,59 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. 7.77 (а, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.67 (а, 1=9.8 Гц, 1Н), 7.19-7.31 (т, 1Н), 5.38 (а, 1=4.8 Гц, 1Н), 4.78 (Ьг. 5., 1Н), 4.67 (Ьг. 5., 1Н), 3.41 (Ьг. 5., 4Н), 3.30-3.38 (т, 4Н), 3.27 (а, 1=12.5 Гц, 1Н), 3.21 (Ьг. 5., 2Н), 3.00 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.90 (Ьг. 5., 1Н), 2.53 (Ьг. 5., 1Н), 2.10 (Ьг. 5., 4Н), 1.84 (Ьг. 5., 3Н), 1.75 (Ьг. 5., 7Н), 1.54 (Ьг. 5., 8Н), 1.36 (Ьг. 5., 3Н), 1.20 (Ьг. 5., 5Н), 1.11 (Ьг. 5., 3Н), 1.07 (Ьг. 5., 3Н), 0.98 (Ьг. 5., 3Н), 0.94 (Ьг. 5., 3Н).

¹⁹Р ЯМР (376МГц, ΜβΘΌ) δ м.д.: -113.31 (5, 1Р).

Пример 93. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со стадиями 5 и 6, с использованием метил 2-фтор-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата и 4-(3-аминопропил)тиоморфолина 1,1-диоксида, в качестве аминного реагента. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (50 мг, 55%).

ЖХ-МС: т/е 737,5 (МН+), 2,53 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. 7.85 (а, 1=3.8 Гц, 1Н), 7.01-7.14 (т, 1Н), 6.98 (Ьг. 5., 1Н), 5.37 (Ьг. 5., 1Н), 4.78 (Ьг. 5., 1Н), 4.67 (Ьг. 5., 1Н), 3.56 (Ьг. 5., 4Н), 3.43 (Ьг. 5., 4Н), 3.21 (т, 3Н), 3.12 (Ьг. 5., 2Н), 2.90 (Ьг. 5., 1Н), 2.53 (Ьг. 5., 1Н), 2.16 (Ьг. 5., 4Н), 1.75 (Ьг. 5., 10Н), 1.53 (Ьг. 5., 8Н), 1.31 (Ьг. 5., 3Н), 1.19 (Ьг. 5., 5Н), 1.10 (Ьг. 5., 3Н), 1.05 (Ьг. 5., 3Н), 0.99 (а, 1=8.5 Гц, 6Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. -112.6 (5, 1Р).

Пример 94. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-3фторбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со стадиями 5 и 6, с использованием метил 3-фтор-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н- 91 023578 циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и 4-(3-аминоэтил)тиоморфолина 1,1-диоксида, в качестве аминного реагента. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (70 мг, 66,4%).

ЖХ-МС: т/е 723,5 (МН+), 2,57 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.77 (66, 1=7.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.67 (66, 1=9.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.24 (!, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.36 (6, 1=4.8 Гц, 1Н), 4.78 (6, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.23-3.45 (т, 3Н), 3.16 (6, 1=2.5 Гц, 8Н), 2.94-3.05 (т, 2Н), 2.91 (6, 1=13.1 Гц, 1Н), 2.55 (!6, 1=10.5, 5.8 Гц, 1Н), 2.17 (66, 1=17.1, 6.5 Гц, 1Н), 1.96-2.13 (т, 1Н), 1.68-1.93 (т, 10Н), 1.43-1.66 (т, 8Н), 1.28-1.43 (т, 3Н), 1.13-1.25 (т, 5Н), 1.09 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -113.10 (5, 1Р).

Пример 95. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2фторбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со стадиями 5 и 6, с использованием метил 2-фтор-4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата и 4-(3-аминоэтил)тиоморфолина 1,1-диоксида, в качестве аминного реагента. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (53 мг, 70,7%).

ЖХ-МС: т/е 723,5 (МН+), 2,56 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.74-7.96 (т, 1Н), 6.99-7.16 (т, 1Н), 6.78-6.99 (т, 1Н), 5.25-5.40 (т, 1Н), 4.77 (6, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.58-4.70 (т, 1Н), 3.24-3.40 (т, 3Н), 3.06-3.24 (т, 8Н), 2.93-3.05 (т, 2Н), 2.812.93 (т, 1Н), 2.53 (!6, 1=10.5, 5.5 Гц, 1Н), 2.17 (66, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 1.94-2.12 (т, 1Н), 1.67-1.92 (т, 10Н), 1.42-1.66 (т, 8Н), 1.21-1.42 (т, 5Н), 1.18 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.92-1.02 (т, 6Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м. д. -112.49 (5, 1Р),-112.51 (5, 1Р),-112.54 (5, 1Р).

Общая методика получения С28-аминов с концевой амидной группой (примеры 96-130)

Стадия 1. Получение метил аминоацетата или метил 3-аминопропаноата.

К раствору соответствующего альдегида (200 мг, 0,334 ммоль) в ОСЕ добавляли карбонат калия (185 мг, 1,336 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (80 мг, 1,336 ммоль) и метил 2-аминоацетата гидрохлорид или метил 3-аминопропаноата гидрохлорид (4 экв. 1,336 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 10 мин при

- 92 023578 комнатной температуре и затем добавляли триацетоксигидроборат натрия (566 мг, 2,67 ммоль) Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем смесь разбавляли насыщенным раствором NаНСОз (7 мл) и экстрагировали ДХМ (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием сульфата натрия. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение аминоуксусной кислоты или 3-аминопропановой кислоты.

К раствору вещества, полученного на стадии 1, в диоксане (1 мл) и метаноле (5 мл) добавляли гидроксид лития (5 экв.) и затем Н₂О (0,5 мл). Данный прозрачный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, полученное желтое твердое вещество перерастворяли в дихлорметане и рН доводили до ~4 путем добавления НС1. Данную смесь экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием сульфата натрия. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение аминоуксусных амидов или 3-аминопропановых амидов.

К раствору вещества, полученного на стадии 2 (1 экв.), в ОМС при 0°С добавляли соответствующий амин (1,5 экв.), НАТИ (2 экв.) и затем ΌΙΡΕΑ (3 экв.). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу реакционная смесь содержала желаемый продукт. Растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4. Получение бензойных кислот.

К раствору вещества, полученного на стадии 3, в ДХМ (4-5 мл) добавляли ТФУ (0,4-0,5 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемых бензойных кислот.

Пример 96. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3-оксо-3(пиперидин-1-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента пиперидина (выход: 53%).

МС: т/е 683,5 (МН'). 1,63 мин (методика 2).

'И ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.87-1.85 (т, 26Н), 1.99-2.10 (т, 1Н), 2.15 (бб, 1=16.94, 6.40 Гц, 1Н), 2.52 (1б, 1=10.48, 4.89 Гц, 1Н), 2.83-2.90 (т, 3Н), 3.26 (б, 1=13.80 Гц, 1Н), 3.32-3.38 (т, 2Н), 3.44-3.50 (т, 2Н), 3.54-3.60 (т, 2Н), 4.65 (5, 1Н), 4.76 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (бб, 1=5.90, 1.13 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

Пример 97. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(4-(Н№

Диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента ^№диметилпиперазин-1-сульфонамида (выход: 81%).

- 93 023578

МС: т/е 791,5 (МН+), 1,74 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.89-1.86 (т, 20Н), 1.99-2.10 (т, 1Н), 2.15 (йй, 1=17.32, 6.53 Гц, 1Н), 2.52 (1й, 1=10.60, 6.15 Гц, 1Н), 2.84 (5, 6Н), 2.85-2.93 (т, 3Н), 3.19-3.28 (т, 4Н), 3.33-3.44 (т, 3Н), 3.56-3.62 (т, 2Н), 3.63-3.76 (т, 2Н), 4.65 (5, 1Н), 4.76 (й, 1=1.51 Гц, 1Н), 5.30 (йй, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.92 (й, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 98. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(4-(Этоксикарбонил)пиперидин-1ил)-3-оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента этил пиперидин-4-карбоксилата (выход: 35%).

МС: т/е 755,5 (МН+), 1,62 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (й, 1=1.25 Гц, 3Н), 1.24 (ΐ, 1=7.03 Гц, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.87-1.85 (т, 22Н), 1.91-2.10 (т, 3Н), 2.15 (йй, 1=16.94, 6.40 Гц, 1Н), 2.46-2.56 (т, 1Н), 2.60-2.72 (т, 1Н), 2.81-2.95 (т, 4Н), 3.16-3.43 (т, 4Н), 3.82-3.90 (т, 1Н), 4.14 (ф 1=7.11 Гц, 2Н), 4.35-4.43 (т, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 4.76 (й, 1=1.51 Гц, 1Н), 5.30 (йй, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.21 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (й, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 99. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(3-(Диметиламино)-3оксопропиламино)-3-оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента 3-амино-М,Ы-диметшшропанамида гидрохлорида (выход: 71%).

МС: т/е 714,6 (мН+), 1,67 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.89-1.87 (т, 20Н), 1.98-2.10 (т, 1Н), 2.15 (йй, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.52 (Й, 1=10.98, 5.65 Гц, 1Н), 2.61 (ΐ, 1=6.53 Гц, 2Н), 2.67 (ΐ, 1=6.27 Гц, 2Н), 2.87 (й, 1=13.05 Гц, 1Н), 2.93 (5, 3Н), 3.04 (5, 3Н), 3.26-3.37 (т, 3Н), 3.47 (ΐ, 1=6.53 Гц, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (й, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (йй, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.92 (й, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 100. (К)-1-(3-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-Карбоксифенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метиламино)пропаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента (К)-трет-бутил пирролидин-2-карбоксилата (выход: 45%).

- 94 023578

МС: т/е 713,5 (МН+), 1,59 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.87-1.86 (т, 20Н), 1.99-2.11 (т, 4Н), 2.15 (бб, 1=17.07, 6.02 Гц, 1Н), 2.24-2.32 (т, 1Н), 2.47-2.56 (т, 1Н), 2.84-2.92 (т, 3Н), 3.23-3.28 (т, 1Н), 3.38 (1, 1=5.90 Гц, 2Н), 3.51-3.69 (т, 2Н), 4.48 (бб, 1=8.41, 3.14 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (б, 1=1.25 Гц, 1Н), 5.30 (бб, 1=6.02, 1.76 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

Пример 101. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-((8)-2(Метоксикарбонил)пирролидин-1 -ил)-3 -оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента (8)-метил пирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (выход: 43%).

МС: т/е 727,5 (МН+), 1,60 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.87-1.84 (т, 22Н), 1.98-2.10 (т, 4Н), 2.15 (бб, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.22-2.31 (т, 1Н), 2.84-2.91 (т, 3Н), 3.38 (ббб, 1=6.78, 5.14, 4.89 Гц, 2Н), 3.53-3.69 (т, 2Н), 3.73 (5, 3Н), 4.49 (бб, 1=8.66, 3.39 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (бб, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

Пример 102. (8)-1-(3-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-Карбоксифенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,1,а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метиламино)пропаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-((8)-2(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты (10 мг, 0,014 ммоль) в диоксане (1 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0,08 мл, 0,08 ммоль) и Н2О (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 45 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 1н. НС1 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг, 85%).

МС: т/е 713,5 (МН+), 1,68 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.87-1.86 (т, 20Н), 1.99-2.10 (т, 4Н), 2.15 (бб, 1=17.32, 6.53 Гц, 1Н), 2.24-2.33 (т, 1Н), 2.52 (1б, 1=9.60, 4.14 Гц, 1Н), 2.83-2.92 (т, 3Н), 3.24-3.28 (т, 1Н), 3.38 (1, 1=6.15 Гц, 2Н), 3.52-3.68 (т, 2Н), 4.48 (бб, 1=8.41, 3.39 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (бб, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

- 95 023578

Пример 103. 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((3-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-3оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (выход: 76%).

МС: т/е 705,5 (МН+), 1,69 мин (методика 2).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.86-1.86 (т, 22Н), 1.99-2.10 (т, 1Н), 2.15 (άά, 1=17.32, 6.53 Гц, 1Н), 2.37-2.58 (т, 3Н), 2.79 (ΐ, 1=6.02 Гц, 1Н), 2.84 (ΐ, 1=6.02 Гц, 1Н), 2.89 (ά, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.36-3.41 (т, 1Н), 3.70 (ΐ, 1=7.65 Гц, 1Н), 3.77 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н), 3.80 (ΐ, 1Н), 3.92 (ΐ, 1=12.55 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 4.76 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (άά, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.92 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -104.01 (ά, 1=74.56 Гц, 1Р), -103.19 (ά, 1=26.01 Гц, 1Р).

Пример 104. 1-(3-(((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-9-(4-Карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-ил)метиламино)пропаноил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента этил пиперидин-4-карбоксилата, где гидролиз сложноэфирной группы основанием выполняли, как описано ниже (выход: 51%).

К раствору 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11;·ιδ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(4-(этоксикарбонил)пиперидин-1ил)-3-оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (16 мг, 0,021 ммоль) в диоксане (1 мл) и метаноле (2 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0,3 мл, 0,1 ммоль) и Н2О (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 суток. Затем реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 1н. НС1 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг).

МС: т/е 727,6 (МН+), 1,69 мин (методика 2).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.17 (ά, 1=2.76 Гц, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.87-1. 86 (т, 23Н), 1.92-2.10 (т, 3Н), 2.15 (άά, 1=17.32, 6.53 Гц, 1Н), 2.47-2.56 (т, 1Н), 2.57-2.67 (т, 1=7.34, 7.12, 7.12, 3.76 Гц, 1Н), 2.83-2.94 (т, 4Н), 3.16-3.41 (т, 4Н), 3.82-3.91 (т, 1Н), 4.354.44 (т, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.76 (ά, 1=1.51 Гц, 1Н), 5.30 (ά, 1=5.27 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н).

- 96 023578

Пример 105. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3-(4метилпиперазин-1 -ил) -3 -оксопропиламино)метил)-1 -(проп-1 -ен-2-ил) 2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента 1-метилпиперазина (выход: 54%).

МС: т/е 698,5 (МН+), 1,64 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Η), 0.96 (5, 3Η), 1.04 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.17 (5, 3Η), 1.73 (5, 3Η), 0.84-1.88 (т, 22Η), 1.99-2.22 (т, 2Η), 2.46-2.58 (т, 1Η), 2.85-3.02 (т, 6Η), 3.15-3.51 (т, 11Η), 4.65 (5, 1Η), 4.76 (4, 1=1.00 Гц, 1Η), 5.30 (4, 1=3.76 Гц, 1Η), 7.21 (4, 1=8.03 Гц, 2Η), 7.92 (4, 1=8.28 Гц, 2Η).

Пример 106. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3-оксо-3(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)пропиламино)метил)-1 -(проп-1 -ен-2-ил) 2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента 3,3,4,4-тетрафторпирролидина гидрохлорида (выход: 62%).

МС: т/е 741,5 (МН+), 1,75 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η), 1.04 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.17 (5, 3Η), 1.73 (5, 3Η), 0.85-1.85 (т, 20Η), 1.99-2.10 (т, 1Η), 2.15 (44, 1=17.07, 6.53 Гц, 1Η), 2.52 (14, 1=10.35, 5.40 Гц, 1Η), 2.83 (1, 1=6.02 Гц, 2Η), 2.90 (4, 1=12.80 Гц, 1Η), 3.25-3.27 (т, 1Η), 3.40 (14, 1=5.96, 2.13 Гц, 2Η), 4.05 (1, 1=13.93 Гц, 2Η), 4.21 (1, 1=13.43 Гц, 2Η), 4.65 (5, 1Η), 4.76 (4, 1=1.76 Гц, 1Η), 5.30 (44, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Η), 7.22 (4, 1=8.53 Гц, 2Η), 7.91 (4, 1=8.28 Гц, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -125.84 (44, 1=8.67, 3.47 Гц, 2Р), -125.07 (4, 1=6.94 Гц, 2Р).

Пример 107. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3морфолино-3-оксопропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминного реагента морфолина (выход: 54%).

МС: т/е 685,6 (МН+), 1,74 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Η), 0.97 (5, 3Η), 1.04 (5, 3Η), 1.08 (5, 3Η), 1.18 (5, 3Η), 1.73 (5, 3Η), 0.87-1.86 (т, 20Η), 1.99-2.10 (т, 1Η), 2.15 (44, 1=17.57, 6.53 Гц, 1Η), 2.48-2.56 (т, 1Η), 2.84-2.91 (т, 3Η), 3.23-3.26 (т, 1Η), 3.34-3.41 (т, 2Η), 3.49-3.54 (т, 2Η), 3.58-3.63 (т, 2Η), 3.68 (444, 1=10.10, 4.96, 4.77 Гц, 4Η), 4.65 (5, 1Η), 4.76 (4, 1=1.51 Гц, 1Η), 5.30 (44, 1=6.27, 1.76 Гц, 1Η), 7.22 (4, 1=8.28 Гц, 2Η), 7.92 (4, 1=8.28 Гц, 2Н).

- 97 023578

Пример 108. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-2-оксоэтил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов метил 2-аминоацетата гидрохлорида и тиоморфолина 1,1-диоксида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (6,5 мг, 33,3%).

ЖХ-МС: т/е 719,2 (МН+), 2,32 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.32 (44, 1=6.1,

1.6 Гц, 1Н), 4.76 (4, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.22-4.35 (т, 2Н), 4.18 (Ьг. 5., 2Н), 3.92 (Ьг. 5., 2Н), 3.35-3.41 (т, 1Н), 3.25-3.30 (т, 2Н), 3.20 (4, 1=9.0 Гц, 2Н), 2.86-2.94 (т, 1Н), 2.48 (4, 1=5.5 Гц, 1Н), 2.09-2.20 (т, 2Н), 1.90-2.04 (т, 3Н), 1.69-1.90 (т, 8Н), 1.58-1.66 (т, 3Н), 1.47-1.58 (т, 5Н), 1.25-1.41 (т, 3Н), 1.13-1.25 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.92-1.02 (т, 6Н).

Пример 109. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов метил 2-аминоацетата гидрохлорида и пирролидина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (12,9 мг, 53,2%).

ЖХ-МС: т/е 655,3 (МН+), 2,13 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.32 (44, 1=6.1,

1.6 Гц, 1Н), 4.76 (4, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.99-4.13 (т, 2Н), 3.52 (41, 1=13.6, 6.8 Гц, 4Н), 3.38 (т, 1Н), 2.81-2.99 (т, 1Н), 2.47 (41, 1=11.0, 5.5 Гц, 1Н), 2.12-2.27 (т, 2Н), 2.02-2.12 (т, 2Н), 1.84-2.02 (т, 1=6.7, 6.7, 6.5, 6.3 Гц, 5Н), 1.77-1.84 (т, 1Н), 1.67-1.77 (т, 6Н), 1.44-1.67 (т, 8Н), 1.26-1.39 (т, 3Н), 1.19-1.26 (т, 1Н), 1.14-1.19 (т, 4Н), 1.08-1.14 (т, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 110. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов метил 2-аминоацетата гидрохлорида и пиперидина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10,0 мг, 51,5%).

ЖХ-МС: т/е 669,4 (МН+), 2,16 мин (методика 3).

- 98 023578

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.32 (бб, 1=6.1,

1.6 Гц, 1Н), 4.76 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.13 (5, 2Н), 3.56-3.72 (т, 2Н), 3.35-3.46 (т, 2Н), 3.3 (т, 1Н), 2.86 (б, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.48 (6ϊ, 1=11.1, 5.6 Гц, 1Н), 2.03-2.22 (т,2Н), 1.84-2.03 (т, 3Н), 1.66-1.78 (т, 10Н), 1.48-1.65 (т, 10Н), 1.29-1.45 (т, 3Н), 1.24 (б, 1=10.5 Гц, 2Н), 1.14-1.20 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 111. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-(4(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов метил 2-аминоацетата гидрохлорида и этил пиперидин-4-карбоксилата. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10,0 мг, 68,5%).

ЖХ-МС: т/е 741,6 (МН+), 2,34 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.27 (т, 2Н), 5.26-5.40 (т, 1Н), 4.76 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.30-4.50 (т, 1Н), 4.11-4.24 (т, 4Н), 3.64-3.82 (т, 1Н), 3.18-3.30 (т, 2Н), 2.923.10 (т, 1Н), 2.87 (бб, 1=12.4, 4.6 Гц, 1Н), 2.60-2.78 (т, 1Н), 2.43-2.55 (т, 1Н), 2.08-2.25 (т, 2Н), 1.85-2.08 (т, 6Н), 1.67-1.85 (т, 6Н), 1.46-1.67 (т, 8Н), 1.20-1.42 (т, 8Н), 1.13-1.19 (т, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 112. Получение 1-(2-(((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-9-(4-карбоксифенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метиламино)ацетил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной ниже.

К раствору 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11;·ιδ. 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(этоксикарбонил)пиперидин-1ил)-2-оксоэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (12 мг, 0,016 ммоль) в ΜеΟΗ (3,00 мл) и диоксане (3 мл) добавляли гидроксид натрия (10 мг, 0,250 ммоль) и затем воду (0,5 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 4 ч при 25°С. Растворитель удаляли под вакуумом, продукт выделяли путем препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества (5 мг, 41,4%).

ЖХ-МС: т/е 713,5 (МН+), 2,37 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.95 (т, 2Н), 7.27 (т, 2Н), 5.32 (б, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.76 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.29-4.46 (т, 1Н), 4.09-4.25 (т, 2Н), 3.64-3.85 (т, 1Н), 3.17-3.32 (т, 2Н), 3.05 (т, 1Н), 2.87 (бб, 1=12.8, 4.8 Гц, 1Н), 2.67 (ΐΐ, 1=10.8, 4.0 Гц, 1Н), 2.49 (6ϊ, 1=10.9, 5.5 Гц, 1Н), 2.07-2.29 (т, 2Н), 1.85-2.07 (т, 4Н), 1.67-1.85 (т, 8Н), 1.43-1.67 (т, 9Н), 1.36 (Ьг. 5., 2Н), 1.32 (б, 1=6.5 Гц, 2Н), 1.24 (б, 1=14.8 Гц, 1Н), 1.13-1.20 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

- 99 023578

Пример 113. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4-(К^диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов метил 2-аминоацетата гидрохлорида и ^^диметилпиперазин-1-сульфонамида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (9,0 мг, 61,1%).

ЖХ-МС: т/е 777,6 (МН+), 2,39 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.96 (т, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.28-5.38 (т, 1Н), 4.76 (й, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.19 (5, 2Н), 3.75 (1, 1=5.0 Гц, 2Н), 3.46-3.58 (т, 2Н), 3.33-3.38 (т, 3Н), 3.26-3.31 (т, 2Н), 2.79-2.95 (т, 7Н), 2.48 (1й, 1=10.8, 5.8 Гц, 1Н), 2.03-2.24 (т, 2Н), 1.90-2.03 (т, 3Н), 1.77-1.86 (т, 1Н), 1.67-1.77 (т, 6Н), 1.44-1.67 (т, 8Н), 1.34 (й, 1=12.0 Гц, 3Н), 1.20-1.28 (т, 1Н), 1.13-1.20 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 114. Получение (К)-1-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метиламино)ацетил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов метил 2-аминоацетата гидрохлорида и (К)-трет-бутил пирролидин-2-карбоксилата. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (9,0 мг, 69,6%).

ЖХ-МС: т/е 699,3 (МН+), 2,34 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.88-8.01 (т, 2Н), 7.17-7.31 (т, 2Н), 5.32 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 4.75 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.61-4.69 (т, 1Н), 4.56 (т, 1Н), 4.02-4.24 (т, 2Н), 3.64-3.73 (т, 1Н), 3.51-3.64 (т, 1Н), 3.343.43 (т, 1Н), 2.75-2.97 (т, 1Н), 2.43-2.56 (т, 1Н), 2.24-2.43 (т, 1Н), 2.01-2.22 (т, 5Н), 1.86-2.01 (т, 3Н), 1.67-1.81 (т, 6Н), 1.44-1.67 (т, 8Н), 1.27-1.44 (т, 4Н), 1.13-1.27 (т, 5Н), 1.10 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 115. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)метил)-5а,5Ь, 8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов метил 2-аминоацетата гидрохлорида и 4,4-дифторпиперидина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (28 мг, 86%).

ЖХ-МС: т/е 705,5 (МН+), 2,36 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.32 (йй, 1=6.3,

1.8 Гц, 1Н), 4.76 (й, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.22 (5, 2Н), 3.73-3.88 (т, 2Н), 3.50-3.67 (т, 2Н), 3.32-3.41 (т, 1Н), 2.88 (й, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.47 (1й, 1=10.9, 5.5 Гц, 1Н), 2.02-2.19 (т, 5Н), 1.93-2.00 (т, 2Н), 1.68-1.85

- 100 023578 (т, 7Н), 1.44-1.68 (т, 9Н), 1.20-1.42 (т, 5Н), 1.13-1.19 (т, 4Н), 1.09 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

¹⁹Н ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -99.61 (р, 1=13.5 Гц, 2Р).

Пример 116. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((1-((1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)карбонил)циклопропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов метил 1-аминоциклопропанкарбоксилата гидрохлорида и тиоморфолин-1,1-диоксида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, 37,5%).

ЖХ-МС: т/е 745,6 (МН'). 2,76 мин (методика 3).

'И ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 6.38 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.68 (й, 1=8.5 Гц, 2Н), 3.76 (йй, 1=6.3, 1.8 Гц, 1Н), 3.20 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 3.08 (5, 1Н), 2.63 (Ьг. 5., 4Н), 1.59-1.69 (т, 4Н), 1.45-1.58 (т, 1Н), 1.11-1.27 (т, 1Н), 0.87-1.07 (т, 1Н), 0.61 (й, 1=11.0 Гц, 1Н), 0.29-0.52 (т, 2Н), 0.08-0.25 (т, 9Н), 0.11-0.08 (т, 6Н), 0.280.11 (т, 6Н), 0.30 (Ьг. 5., 2Н), 0.45-0.33 (т, 6Н), 0.48 (5, 3Н), 0.50 (5, 3Н), 0.57 (5, 3Н), 0.59 (5, 3Н).

Пример 117. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-3-оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и 4,4-дифторпиперидина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (25 мг, 74%).

ЖХ-МС: т/е 719,5 (МН^'), 2,63 мин (методика 3).

'И ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.95 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 5.26-5.38 (т, 1Н), 4.78 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.70-3.85 (т, 2Н), 3.59-3.70 (т, 2Н), 3.35-3.45 (т, 2Н), 3.30 (й, 1=13.3 Гц, 1Н), 2.84-3.01 (т, 3Н), 2.55 (й, 1=5.8 Гц, 1Н), 1.95-2.20 (т, 6Н), 1.68-1.92 (т, 10Н), 1.45-1.68 (т, 8Н), 1.38 (й, 1=3.5 Гц, 1Н), 1.32 (Ьг. 5., 2Н), 1.13-1.27 (т, 5Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -99.53 (р, 1=13.4 Гц, 2Р).

Пример 118. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-3-оксопропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и тиоморфолина 1,1-диоксида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (25 мг, 72,6%).

ЖХ-МС: т/е 733,5 (МН^'), 2,55 мин (методика 3).

- 101 023578 'ΐ I ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.97 (т, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 5.26-5.39 (т, 1Н), 4.78 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н),

4.67 (5, 1Н), 4.05-4.19 (т, 2Н), 3.92-4.05 (т, 2Н), 3.39-3.48 (т, 2Н), 3.28-3.32 (т, 1Н), 3.20-3.27 (т, 2Н), 3.12-3.20 (т, 2Н), 2.99 (ΐ, 1=5.8 Гц, 2Н), 2.93 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.54 (άΐ, 1=10.6, 5.4 Гц, 1Н), 2.00-2.24 (т, 2Н), 1.68-1.93 (т, 10Н), 1.44-1.68 (т, 8Н), 1.24-1.44 (т, 4Н), 1.13-1.24 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 119. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-оксо-3-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)пропиламино)метил)1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-9 -ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (20 мг, 35,7%).

ЖХ-МС: т/е 790,5 (МН+), 2,48 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 5.32 (ά, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.94-5.19 (т, 2Н), 4.78 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 4.32-4.44 (т, 1Н), 4.28 (Ьг. 5., 1Н), 3.96-4.19 (т, 2Н), 3.40-3.59 (т, 2Н), 3.26-3.33 (т, 1Н), 2.99-3.18 (т, 2Н), 2.92 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.54 (Ьг. 5., 1Н), 2.34 (Ьг. 5., 1Н), 2.14 (Ьг. 5., 3Н), 1.52 (Ьг. 5., 12Н), 1.38 (Ьг. 5., 2Н), 1.31 (Ьг. 5., 3Н), 1.14-1.18 (т, 2Н), 0.94-1.12 (т, 17Н).

Пример 120. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((3-(1Д-диоксидо-1,3тиазолидин-3-ил)-3-оксопропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и сульфона. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (20 мг, 35,7%).

ЖХ-МС: т/е 719,5 (МН+), 2,56 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.24-5.43 (т, 1Н), 4.8 (5, 1Н), 4.61-4.72 (т, 1Н), 4.02-4.20 (т, 2Н), 3.46-3.63 (т, 1Н), 3.43 (ΐ, 1=7.3 Гц, 2Н), 3.35-3.41 (т, 2Н), 3.22-3.31 (т, 2Н), 2.95 (Ьг. 5., 1Н), 2.88 (5, 1Н), 2.73 (т, 1Н), 2.44-2.64 (т, 1Н), 2.05-2.22 (т, 2Н), 1.67-1.90 (т, 8Н), 1.44-1.67 (т, 8Н), 1.39 (Ьг. 5., 5Н), 1.16-1.27 (т, 5Н), 1.11 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 121. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-((1К,58)-8-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-оксопропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и (1К,58)-8-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октана. Данный продукт

- 102 023578 выделяли в виде белого твердого вещества (7 мг, 71,7%).

ЖХ-МС: т/е 724,5 (МН+), 2,41 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 7.92 (т, 2Н), 7.23 (т, 2Н), 5.25-5.41 (т, 1Н), 4.79 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н),

4.67 (5, 1Н), 4.47-4.61 (т, 1Н), 4.03-4.09 (т, 2Н), 4.00 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 3.68 (ά, 1=14.1 Гц, 1Н), 3.39-3.48 (т, 2Н), 3.16-3.26 (т, 1Н), 2.98-3.13 (т, 1Н), 2.78-2.98 (т, 4Н), 2.50-2.61 (т, 1Н), 2.25-2.47 (т, 2Н), 2.132.23 (т, 1Н), 1.99-2.13 (т, 2Н), 1.72-1.91 (т, 10Н), 1.50-1.68 (т, 8Н), 1.32-1.38 (т, 3Н), 1.28-1.32 (т, 2Н), 1.24-1.28 (т, 2Н), 1.14-1.24 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 122. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -оксо-3 -тиоморфолинопропиламино)метил)-1-(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и тиоморфолина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (6 мг, 61,6%).

ЖХ-МС: т/е 701,5 (МН+), 2,67 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 7.81-8.00 (т, 2Н), 7.18-7.31 (т, 2Н), 5.24-5.47 (т, 1Н), 4.79 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.85-3.99 (т, 2Н), 3.80 (άάά, 1=4.8, 2.9, 2.6 Гц, 2Н), 3.36-3.49 (т, 2Н), 3.25-3.32 (т, 1Н), 2.83-2.92 (т, 3Н), 2.61-2.79 (т, 4Н), 2.47-2.61 (т, 1Н), 1.99-2.23 (т, 2Н), 1.67-1.92 (т, 10Н), 1.471.67 (т, 8Н), 1.24-1.45 (т, 4Н), 1.20 (5, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 123. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-(2-метил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-3-оксопропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и 2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-1-она. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (7,6 мг, 77%).

ЖХ-МС: т/е 766,6 (МН+), 2,63 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.33 (ά, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 4.38 (ά, 1=13.6 Гц, 1Н), 3.90 (ά, 1=14.3 Гц, 1Н), 3.45 (ί, 1=6.9 Гц, 2Н), 3.34-3.42 (т, 2Н), 3.33 (т, 1Н), 3.28 (άά, 1=5.4, 2.1 Гц, 1Н), 3.02-3.15 (т, 1Н), 2.91-2.96 (т, 3Н), 2.80-2.88 (т, 3Н), 2.55 (Ьг. 5., 1Н), 2.01-2.24 (т, 4Н), 1.67-1.92 (т, 12Н), 1.46-1.67 (т, 10Н), 1.39 (Ьг. 5., 1Н), 1.23-1.36 (т, 3Н), 1.14-1.23 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.02-1.09 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 124. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1 -ил)-3 -оксопропиламино)метил)-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 103 023578

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и 1-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (7,0 мг, 71,2%).

ЖХ-МС: т/е 790,6 (МН+), 2,51 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 7.94 (т, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 5.24-5.42 (т, 1Н), 4.79 (б, 1=1.8 Гц, 1Н),

4.67 (5, 1Н), 4.00 (5, 2Н), 3.83 (б, 1=5.3 Гц, 2Н), 3.63-3.75 (т, 2Н), 3.53-3.63 (т, 2Н), 3.38-3.47 (т, 2Н), 3.353.38 (т, 2Н), 3.28 (бб, 1=3.9, 2.1 Гц, 3Н), 3.12 (5, 3Н), 2.88-3.00 (т, 3Н), 2.54 (Ьг. 5., 1Н), 2.12-2.27 (т, 1Н), 2.09 (б, 1=2.8 Гц, 1Н), 1.67-1.91 (т, 10Н), 1.47-1.67 (т, 8Н), 1.39 (Ьг. 5., 1Н), 1.28-1.36 (т, 2Н), 1.25 (Ьг. 5., 1Н), 1.14-1.21 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 125. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -(метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)-3 -оксопропиламино)метил)-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и ^метил-2-(метилсульфонил)этанамина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5,0 мг, 50%).

ЖХ-МС: т/е 735,5 (МН+), 2,24 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33 (бб, 1=6.3,

1.8 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.67 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 3.85-4.06 (т, 2Н), 3.35-3.48 (т, 4Н), 3.25-3.32 (т, 1Н), 3.13 (5, 3Н), 3.07 (5, 3Н), 2.82-2.96 (т, 3Н), 2.55 (Ьг. 5., 1Н), 2.13-2.27 (т, 1Н), 2.11 (б, 1=12.3 Гц, 1Н), 1.66-1.91 (т, 8Н), 1.57-1.66 (т, 2Н), 1.52 (б, 1=13.8 Гц, 3Н), 1.29-1.47 (т, 4Н), 1.20 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 126. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3-оксо-3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пропиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, 30%).

ЖХ-МС: т/е 741,6 (МН+), 2,65 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.33 (бб, 1=6.3,

1.8 Гц, 1Н), 4.79 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.89-4.03 (т, 4Н), 3.65-3.81 (т, 2Н), 3.61 (бб, 1=7.3, 4.5 Гц, 2Н), 3.36-3.43 (т, 2Н), 3.22-3.31 (т, 1Н), 2.85-3.00 (т, 3Н), 2.54 (Ьг. 5., 1Н), 2.18 (бб, 1=16.9, 6.4 Гц, 1Н), 2.08 (Ьг. 5., 1Н), 1.67-1.91 (т, 11Н), 1.48-1.67 (т, 8Н), 1.24-1.48 (т, 6Н), 1.13-1.24 (т, 5Н), 1.11 (5, 3Н), 1.02-1.09 (т, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

- 104 023578

Пример 127. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -(метиламино)-3 -оксопропиламино)метил)-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и метиламина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5,0 мг, 50%).

ЖХ-МС: т/е 629,6 (МН+), 2,58 мин (методика 3).

Пример 128. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -оксо-3 -(4-оксопиперидин-1-ил)пропиламино)метил)-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и пиперидин-4-она. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2 мг, 21,6%).

ЖХ-МС: т/е 697,6 (Мн+), 2,61 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.25-5.39 (т, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.50-3.63 (т, 2Н), 3.35-3.47 (т, 6Н), 3.28 (6!, 1=3.3, 1.6 Гц, 2Н), 3.13-3.25 (т, 1Н), 2.81-2.97 (т, 3Н), 2.44-2.64 (т, 1Н), 2.18 (66, 1=17.2, 6.4 Гц, 2Н), 1.67-1.91 (т, 8Н), 1.60 (Ьг. 5., 3Н), 1.461.57 (т, 4Н), 1.24-1.46 (т, 6Н), 1.15-1.24 (т, 5Н), 1.11 (5, 3Н), 1.01-1.09 (т, 3Н), 1,00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 129. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(1,3-дигидрокси-2метилпропан-2-иламино)-3-оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения С28-аминов с концевой амидной группой с использованием в качестве аминных реагентов 3-аминопропаноата гидрохлорида и ^3-диметилоксетан-3-амина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1 мг, 11,6%).

ЖХ-МС: т/е 703,7 (МН+), 2,47 мин (методика 3).

- 105 023578

Пример 130. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

ЖХ-МС: т/е 669,4 (мН+), 2,16 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.32 (άά, 1=6.1, 1.6 Гц, 1Н), 4.76 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.13 (5, 2Н), 3.56-3.72 (т, 2Н), 3.35-3.46 (т, 2Н), 3.3 (т, 1Н), 2.86 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.48 (άΐ, 1=11.1, 5.6 Гц, 1Н), 2.03-2.22 (т, 2Н), 1.84-2.03 (т, 3Н), 1.66-1.78 (т, 10Н), 1.48-1.65 (т, 10Н), 1.29-1.45 (т, 3Н), 1.24 (ά, 1=10.5 Гц, 2Н), 1.14-1.20 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н).

Пример 131. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((3-карбокси-1-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-иламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение С28-амина.

К раствору трет-бутил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (100 мг, 0,167 ммоль) в ОСЕ добавляли (Ъ)-Гтрет-бутил 4-метил 2-аминосукцината гидрохлорид (120 мг, 0,501 ммоль) и уксусную кислоту (10,03 мг, 0,167 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксигидроборат натрия (106 мг, 0,501 ммоль) и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (7 мл) и экстрагировали ДХМ (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием сульфата натрия. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС: т/е 786,6 (мН+), 3,03 мин (методика 3).

- 106 023578

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 0.92 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.48 (5, 9Н), 1.58 (5, 9Н), 1.68 (5, 3Н), 0.84-1.78 (т, 20Н), 1.86-2.01 (т, 2Н), 2.09 (бб, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.33 (б, 1=11.29 Гц, 1Н), 2.40 (1б, 1=11.04, 5.52 Гц, 1Н), 2.53-2.63 (т, 2Н), 2.67-2.75 (т, 1Н), 3.53 (бб, 1=7.28, 6.27 Гц, 1Н), 3.68 (5, 3Н), 4.57 (5, 1Н), 4.68 (б, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.27 (бб, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.16 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.88 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

Стадия 2. Гидролиз метилового эфира.

К раствору неочищенного вещества (0,112 г, 0,142 ммоль), полученного на стадии 1, в диоксане (1,5 мл) добавляли гидроксид лития (6,82 мг, 0,285 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали до 63°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (УМС СотЫргер ОЭ8 30x50 мм 85, МеОН/Н₂О/ТФУ).

МС: т/е 772,6 (МН+), 3,02 мин (методика 3).

Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при уменьшенном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Введение концевой амидной группы.

К смеси вещества (30 мг, 0,039 ммоль), полученного на стадии 2, и 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (6,69 мг, 0,047 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,034 мл, 0,194 ммоль) и затем НАТИ (22,16 мг, 0,058 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС: т/е 861,6 (МН+), 2,07 мин (методика 2).

Стадия 4. Получение двухосновной кислоты.

К раствору неочищенного вещества, полученного на стадии 3, в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл, 6,49 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (УМС СотЫргер ОЭ8 30x50 мм 85, МеОН/Н₂О/ТФУ) с получением

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-карбокси-1-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1оксопропан-2-иламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (15 мг, 51%).

МС: т/е 749,6 (МН+), 1,74 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.72 (5, 3Н), 0.86-2.02 (т, 24Н), 2.15 (бб, 1=16.56, 6.27 Гц, 1Н), 2.38-2.61 (т, 3Н), 2.71 (1, 1=11.54 Гц, 1Н), 2.782.89 (т, 1Н), 2.93-3.04 (т, 1Н), 3.75-4.03 (т, 3Н), 4.61-4.65 (т, 1Н), 4.73 (б, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (бб, 1=6.40, 1.88 Гц, 1Н), 7.22 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -105.07-101.67 (т, 2Р).

Пример 132. Получение 4-тиоморфолинбутановой кислоты,

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((18)-1-(карбоксиметил)-2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)-2-оксоэтил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше методикой получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-карбокси-1-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)1-оксопропан-2-иламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (пример 131), с использованием в качестве аминных реагентов на стадиях 1 и 3 (8)-1-трет-бутил 4-метил 2-аминосукцината гидрохлорида и тиоморфолина 1,1-диоксида соответственно. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (21 мг, 63,8%).

ЖХ-МС: т/е 777,4 (МН+), 2,60 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.78-8.01 (т, 2Н), 7.13-7.31 (т, 2Н), 5.32 (б, 1=4.8 Гц, 1Н), 4.77 (б, 1=1.0 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.18 (б, 1=4.3 Гц, 2Н), 3.94-4.15 (т, 2Н), 3.37-3.49 (т, 1Н), 3.19-3.28 (т, 4Н), 2.91-3.15 (т, 3Н), 2.71-2.86 (т, 1Н), 2.48 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 2.16 (бб, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 1.95-2.09 (т, 2Н), 1.90 (б, 1=14.6 Гц, 1Н), 1.68-1.87 (т, 8Н), 1.60 (Ьг. 5., 2Н), 1.47-1.60 (т, 6Н), 1.36-1.44 (т, 1Н), 1.25-1.36 (т, 3Н), 1.16-1.25 (т, 4Н), 1.10 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

- 107 023578

Общая методика получения С28 реверсированных амидов (примеры 133-147).

Стадия 1. Получение С28 оксима.

К суспензии трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (270 мг, 0,451 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (433 мг, 6,23 ммоль) и карбонат калия (862 мг, 6,23 ммоль). Данную суспензию перемешивали в течение 2 ч при ~50°С. Затем смесь разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО₃ (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием сульфата натрия. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт (количественный выход) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7.90 (2Н, б, 1=8.3 Гц), 7.59 (1Н, 5), 7.19 (2Н, б, 1=8.3 Гц), 6.96 (1Н, 5), 5.29 (1Н, бб, 1=6.2, 1.6 Гц), 4.75 (1Н, б, 1=1.8 Гц), 4.64 (1Н, б, 1=2.0 Гц), 2.56 (1Н, 1б, 1=11.1, 5.4 Гц), 2.12 (1Н, бб, 1=16.9, 6.3 Гц), 1.96-2.02 (2Н, т), 1.92-1.96 (1Н, т), 1.81-1.92 (2Н, т), 1.76-1.81 (2Н, т), 1.73 (4Н, 5), 1.63-1.70 (2Н, т), 1.61 (9Н, 5), 1.56 (2Н, Ьг. 5.), 1.48 (2Н, Ьг. 5.), 1.31-1.42 (2Н, т), 1.27 (3Н, 5), 1.08-1.20 (2Н, т), 1.07 (3Н, 5), 1.04 (3Н, 5), 1.00 (3Н, 5), 0.94 (6Н, 5).

Стадия 2. Восстановление С28-оксима.

К прозрачному раствору неочищенного вещества, полученного на стадии 1 (1,205 г, 1,963 ммоль), в ЕЮН (40 мл) добавляли избыток ацетата аммония (1,059 г, 13,74 ммоль) и цианоборгидрид натрия (863 мг, 13,74 ммоль). Данную смесь охлаждали при перемешивании в ледяной бане. К полученной суспензии добавляли хлорид титана(111) (20% раствор, 10 мл, 1,963 ммоль). Данную смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор насыщенного зеленовато-голубого цвета обрабатывали раствором гидроксида натрия (10н., 3 мл в 25 мл воды), вместе с дихлорметаном (30 мл). Данную смесь интенсивно перемешивали на открытом воздухе, пока водная фаза не приобретала светло-голубой цвет. Суспендированный титановый реагент удаляли путем фильтрования через бумажный целлюлозный фильтр небольшой толщины. Фазы полученного прозрачного фильтрата разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Органические слои объединяли и упаривали досуха в условиях глубокого вакуума с получением трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (1,3 г, 100%).

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ: 0.94 (5, 6Н), 1.00 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.05-1.09 (т, 1Н), 1.10 (5, 3Н), 1.19-1.35 (т, 3Н), 1.35-1.57 (т, 13Н), 1.61 (5, 9Н), 1.65-1.69 (т, 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.75-2.02 (т, 3Н), 2.12 (бб, 1=17.00,6.17 Гц, 1Н), 2.36 (б, 1=13.09 Гц, 1Н), 2.44 (1б, 1=10.89, 5.41 Гц, 1Н), 2.89 (б, 1=13.09 Гц, 1Н), 3.73 (5, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 5.29 (б, 1=4.53 Гц, 1Н), 7.19 (б, 1=8.06 Гц, 2Н), 7.90 (б, 1=8.31 Гц, 2Н).

Стадия 3. Ацилирование.

К раствору вещества, полученного на стадии 2 (трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2- 108 023578 ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата) и соответствующей карбоновой кислоты (2 экв.) в ДХМ (5-8 мл) при 0°С добавляли НАТИ (2-3 экв.) и затем Э1РЕА (4 экв.). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

2-18 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (Вю1аде) или использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4. Получение бензойных кислот.

(а) Кислотный гидролиз.

(б) Гидролиз основанием.

К раствору вещества, полученного на стадии 3, в смеси диоксана (2 мл) и метанола (2 мл) добавляли №ЮН (75 мг, 1,875 ммоль) и Н₂О (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 5-10 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемых бензойных кислот.

Пример 133. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения реверсированных амидов, с использованием в качестве кислотного реагента 2-(2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты и с использованием кислотного гидролиза (выход: 55%).

МС: т/е 725,4 (МН+), 1,78 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.70 (5, 3Н), 0.89-2.18 (т, 24Н), 2.38-2.45 (т, 2Н), 2.52 (14, 1=10.83, 5.80 Гц, 1Н), 2.99-3.06 (т, 1Н), 3.45-3.51 (т, 2Н), 3.53-3.61 (т, 1Н), 3.97 (4, 1=2.14 Гц, 2Н), 4.59 (5, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 5.27-5.32 (т, 1Н), 7.22 (4, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.91 (4, 1=8.55 Гц, 2Н).

Пример 134. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2,6-диоксопиперидин-4карбоксамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения реверсированных амидов, с использованием в качестве кислотного реагента 2,6-диоксопиперидин-4-карбоновой кислоты и с использованием кислотного гидролиза (выход: 60%).

МС: т/е 683,2 (МН+), 1,70 мин (методика 2).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.97 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.90-1.79 (т, 18), 1.81-1.96 (т, 2Н), 2.03-2.12 (т, 1Н), 2.17 (44, 1=16.79,6.41 Гц, 1Н), 2.54 (14, 1=11.14, 5.49 Гц, 1Н), 2.73 (4, 1=6.41 Гц, 4Н), 3.05 (44, 1=13.58, 5.95 Гц, 1Н), 3.07-3.14 (т, 1Н), 3.55 (44, 1=13.28, 5.95 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 5.32 (4, 1=5.80 Гц, 1Н), 7.24 (4, 1=7.32 Гц, 2Н), 7.94 (4, 1=7.32 Гц, 2Н).

- 109 023578

Пример 135. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((К)-2-амино-4(метилсульфонил)бутанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения реверсированных амидов, с использованием в качестве кислотного реагента (К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонил)бутановой кислоты и с использованием кислотного гидролиза (выход: 77%).

МС: т/е 707,2 (МН+), 1,54 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.96 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 0.88-1.80 (т, 18Н), 1.81-1.96 (т, 2Н), 2.04-2.12 (т, 1Н), 2.16 (йй, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.33-2.42 (т, 2Н), 2.54 (Й, 1=11.04, 5.52 Гц, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 3.08 (й, 1=13.80 Гц, 1Н), 3.15-3.24 (т, 1Н), 3.68 (й, 1=13.30 Гц, 1Н), 3.99 (5, 1Н), 4.08 (ΐ, 1=6.27 Гц, 1Н), 4.62 (йй, 1=2.13, 1.38 Гц, 1Н), 4.75 (й, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.31 (йй, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.23 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.93 (й, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 136. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-(((8)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения реверсированных амидов, с использованием в качестве кислотного реагента (8)-1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты и с использованием кислотного гидролиза (выход: 31%).

МС: т/е 641,7 (МН+), 1,77 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 0.86-2.10 (т, 24Н), 2.14 (йй, 1=17.19, 6.65 Гц, 1Н), 2.39-2.47 (т, 1Н), 2.52 (Й, 1=11.17, 5.52 Гц, 1Н), 3.01 (йй, 1=13.55, 5.02 Гц, 1Н), 3.33-3.36 (т, 1Н), 3.38-3.47 (т, 1Н), 3.69 (йй, 1=13.93, 5.90 Гц, 1Н), 4.23 (йй, 1=8.03, 7.03 Гц, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.73 (й, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (йй, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.21 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 8.13 (ΐ, 1=6.02 Гц, 1Н).

Пример 137. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-(((К)пирролидин-2-карбоксамидо)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения реверсированных амидов, с использованием в качестве кислотного реагента (К)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты и с использованием кислотного гидролиза (выход: 30%).

МС: т/е 641,7 (МН+), 1,78 мин (методика 2).

- 110 023578 'ΐ I ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 0.88-2.10 (т, 24Н), 2.15 (йй, 1Н), 2.38-2.48 (т, 1Н), 2.53 (!й, 1=11.23, 5.14 Гц, 1Н), 3.18 (йй, 1=12.92, 6.65 Гц, 1Н), 3.31-3.33 (т, 1Н), 3.38-3.49 (т, 1Н), 3.53 (йй, 1=12.92, 4.39 Гц, 1Н), 4.23 (йй, 1=7.78, 6.78 Гц, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 4.73 (й, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.30 (йй, 1=6.27, 1.51 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 8.13 (ί, 1=6.53 Гц, 1Н).

Пример 138. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((8)-1ацетилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше общей методикой получения реверсированных амидов, с использованием в качестве кислотного реагента (8)-1ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты и с использованием кислотного гидролиза (выход: 9%).

МС: т/е 683,6 (МН^'), 2,01 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.70 (5, 3Н), 2.08 (5, 3Н), 0.84-2.23 (т, 26Н), 2.47-2.56 (т, 1Н), 2.99 (йй, 1=12.67, 4.89 Гц, 1Н), 3.52-3.70 (т, 3Н), 4.39 (йй, 1=8.66, 3.89 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 4.72 (й, 1=2.26 Гц, 1Н), 5.29 (йй, 1=5.90, 1.63 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (й, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 139. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(метиламино)ацетамидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения реверсированных амидов, с использованием в качестве карбоновой кислоты

2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)уксусной кислоты и с использованием кислотного гидролиза. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (14 мг, 76%).

ЖХ-МС: т/е 615,5 (МН+), 2,68 мин (методика 3).

'Н ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (2Н, й, 1=8.5 Гц), 7.24 (2Н, й, 1=8.2 Гц), 5.23-5.37 (1Н, т), 4.75 (1Н, Ьг. 5.), 4.62 (1Н, й, 1=1.2 Гц), 3.81 (2Н, 5), 3.61 (1Н, й, 1=13.4 Гц), 3.11 (1Н, й, 1=13.4 Гц), 2.74 (3Н, 5), 2.45-2.64 (1Н, т), 2.17 (1Н, йй, 1=17.2, 6.3 Гц), 2.02-2.12 (1Н, т), 1.81-1.99 (2Н, т), 1.65-1.81 (8Н, т), 1.58 (2Н, йй, 1=9.3, 2.6 Гц), 1.45-1.54 (4Н, т), 1.34-1.45 (2Н, т), 1.30 (3Н, 5), 1.18 (3Н, 5), 1.09-1.16 (2Н, т), 1.07 (3Н, 5), 1.05 (3Н, 5), 1.00 (3Н, 5), 0.97 (3Н, 5).

Пример 140. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((8)-2-амино-3-(1Нимидазол-4-ил)пропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения реверсированных амидов, с использованием в качестве карбоновой кислоты (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты и с использованием кислотного гидролиза. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (11 мг, 64,2%).

ЖХ-МС: т/е 681,5 (МН^'), 2,59 мин (методика 3).

- 111 023578 ^!Н ЯМР (400 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. 8.88 (а, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.90 (а, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.43 (5, 1Н), 7.20 (а, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.19-5.36 (т, 1Н), 4.70 (5, 2Н), 4.58 (5, 1Н), 4.25 (ΐ, 1=7.1 Гц, 1Н), 3.61 (а, 1=13.3 Гц, 1Н), 3.33-3.42 (т, 1Н), 3.26-3.30 (т, 1Н), 2.97 (а, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.48 (а, 1=5.3 Гц, 1Н), 2.13 (аа, 1=17.1, 6.0 Гц, 1Н), 1.89-2.08 (т, 1Н), 1.72-1.87 (т, 2Н), 1.63-1.72 (т, 5Н), 1.52-1.63 (т, 4Н), 1.50 (а, 1=7.3 Гц, 1Н), 1.46 (а, 1=13.6 Гц, 4Н), 1.37 (Ьг. 5., 2Н), 1.31 (а, 1=3.3 Гц, 1Н), 1.20-1.29 (т, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 0.96-1.07 (т, 6Н), 0.95 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н).

Пример 141. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((3 -(пиперазин-1 -ил)пропанамидо)метил) -1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-реверсированных амидов и кислотного гидролиза с использованием в качестве карбоновой кислоты 3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (17 мг, 77%).

ЖХ-МС: т/е 684,6 (мН+), 2,66 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. 7.90 (а, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (а, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.22-5.33 (т, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 3.49-3.62 (т, 1Н), 3.38-3.49 (т, 4Н), 3.30-3.36 (т, 4Н), 3.24-3.27 (т, 2Н), 3.02 (а, 1=13.6 Гц, 1Н), 2.68 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.50 (ΐ6, 1=11.1, 5.8 Гц, 1Н), 2.13 (аа, 1=17.1, 6.5 Гц, 1Н), 2.05 (а, 1=10.3 Гц, 1Н), 1.86-1.96 (т, 1Н), 1.76-1.86 (т, 1Н), 1.60-1.76 (т, 7Н), 1.55 (Ьг. 5., 2Н), 1.45-1.52 (т, 4Н), 1.30-1.42 (т, 2Н), 1.18-1.30 (т, 4Н), 1.14 (5, 3Н), 1.06-1.12 (т, 2Н), 1.03 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 142. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3(диметиламино)пропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения реверсированных амидов, с использованием в качестве карбоновой кислоты 3(диметиламино)пропановой кислоты и с использованием кислотного гидролиза. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (12 мг, 24,8%).

ЖХ-МС: т/е 643,5 (МН+), 2,34 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. 7.80-7.99 (т, 2Н), 7.20 (а, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.22-5.35 (т, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 3.55 (а, 1=13.6 Гц, 1Н), 3.37 (ΐ, 1=6.5 Гц, 2Н), 2.95-3.11 (т, 1Н), 2.86 (5, 6Н), 2.68-2.81 (т, 2Н), 2.50 (ΐ6, 1=11.1, 5.3 Гц, 1Н), 1.99-2.21 (т, 2Н), 1.76-1.99 (т, 2Н), 1.60-1.76 (т, 7Н), 1.54 (а, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.42-1.52 (т, 4Н), 1.31-1.42 (т, 2Н), 1.20-1.31 (т, 3Н), 1.11-1.20 (т, 4Н), 1.06-1.11 (т, 2Н), 1.03 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 143. Получение 3-(((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метилкарбамоил)бензойной кислоты

- 112 023578

3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты и с использованием гидролиза основанием. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (22 мг, 46%).

ЖХ-МС: т/е 692,4 (МН+), 2,68 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 8.43 (5, 1Н), 8.27 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.12 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 8.02 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.62 (1, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.24-7.33 (т, 2Н), 6.06-6.25 (т, 1Н), 5.26-5.41 (т, 1Н), 4.77 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 4.00 (5, 3Н), 3.73-3.88 (т, 1Н), 3.28-3.41 (т, 1Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 2.04-2.25 (т, 2Н), 1.83-2.03 (т, 2Н), 1.64-1.82 (т, 6Н), 1.61 (5, 2Н), 1.51 (Ьг. 5., 4Н), 1.32-1.48 (т, 3Н), 1.23-1.32 (т, 2Н), 1.19 (5, 3Н), 1.12 (Ьг. 5., 1Н), 1.06 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 144. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((4-сульфамоилбензамидо)метил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

4-сульфамоилбензойной кислоты и с использованием гидролиза основанием. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (35 мг, 53,6%). ЖХ-МС: полученный продукт не соответствует желаемому продукту (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.82-7.97 (т, 6Н), 7.09-7.28 (т, 2Н), 5.29 (б, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.73 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 3.70-3.81 (т, 1Н), 3.12-3.26 (т, 1Н), 2.58 (1б, 1=11.1, 5.7 Гц, 1Н), 2.14 (бб, 1=17.2, 6.4 Гц, 2Н), 1.85-2.00 (т, 1Н), 1.61-1.85 (т, 8Н), 1.34-1.59 (т, 8Н), 1.23-1.33 (т, 3Н), 1.21 (5, 3Н), 1.07-1.19 (т, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 145. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)ацетил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения реверсированных амидов, с использованием в качестве карбоновой кислоты 4тиоморфолинуксусной кислоты 1,1-диоксида и с использованием гидролиза основанием. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (14 мг, 35,8%).

ЖХ-МС: т/е 719,3 (МН+), 2,40 мин (методика 3).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.86-8.01 (т, 2Н), 7.24 (б, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.32 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.63 (5, 1Н), 3.58-3.71 (т, 3Н), 3.42 (б, 1=4.3 Гц, 4Н), 3.33-3.38 (т, 4Н), 3.04-3.15 (т, 1Н), 2.55 (1б, 1=11.1, 5.6 Гц, 1Н), 2.13-2.23 (т, 2Н), 1.92-2.04 (т, 1Н), 1.81-1.92 (т, 1Н), 1.64-1.81 (т, 8Н), 1.46-1.64 (т, 6Н), 1.35-1.46 (т, 2Н), 1.24-1.35 (т, 2Н), 1.20 (5, 3Н), 1.14-1.19 (т, 1Н), 1.11 (б, 1=10.4 Гц, 2Н), 1.07 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

- 113 023578

Пример 146. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропаноил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

3-(1,1-диоксо-Х16,4-тиазинан-4-ил)пропановой кислоты и с использованием гидролиза основанием. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (14 мг, 35,8%).

ЖХ-МС: т/е 733,3 (МН+), 2,33 мин (методика 3).

Ή ЯМР (500 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.94 (б, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.24 (б, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.32 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.74 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.77 (Ьг. 5., 1Н), 3.76 (б, 1=6.1 Гц, 3Н), 3.58 (б, 1=13.4 Гц, 1Н), 3.50-3.54 (т, 4Н), 3.48 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 3.07 (б, 1=13.7 Гц, 1Н), 2.77 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.53 (ϊ6, 1=11.2, 5.6 Гц, 1Н), 2.17 (бб, 1=17.2, 6.3 Гц, 1Н), 2.03-2.13 (т, 1Н), 1.93 (ϊ6, 1=13.6, 4.0 Гц, 1Н), 1.85 (ϊ6, 1=12.2, 3.4 Гц, 1Н), 1.64-1.81 (т, 8Н), 1.46-1.64 (т, 6Н), 1.34-1.46 (т, 2Н), 1.22-1.34 (т, 3Н), 1.19 (5, 3Н), 1.10-1.12 (т, 2Н), 1.07 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 147. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((((1,1-диоксидо-1,2тиазинан-2-ил)ацетил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-реверсированных амидов, с использованием в качестве карбоновой кислоты (1,2-диоксо-1,6-[1,2]тиазинан-2-ил)уксусной кислоты и с использованием гидролиза основанием. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (30 мг, 34,8%).

ЖХ-МС: т/е 719,6 (МН+), 2,99 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 7.98 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.23 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 6.60 (ΐ, 1=6.0 Гц, 1Н), 5.25-5.34 (т, 1Н), 4.73 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.85-3.95 (т, 2Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.37-3.51 (т, 2Н), 3.06-3.20 (т, 3Н), 2.51 (ϊ6, 1=11.1, 5.6 Гц, 1Н), 2.19-2.33 (т, 2Н), 2.07-2.18 (т, 1Н), 2.04 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 1.89 (Ьг. 5., 4Н), 1.81 (ϊ6, 1=11.8, 4.0 Гц, 2Н), 1.60-1.75 (т, 8Н), 1.50-1.60 (т, 2Н), 1.371.50 (т, 4Н), 1.16-1.37 (т, 4Н), 1.05-1.16 (т, 4Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.91-0.97 (т, 6Н).

Пример 148. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2(диметиламино)ацетамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2(метиламино)ацетамидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (пример 139) (10 мг, 0,016 ммоль) и формальдегида (0,488 мг, 0,016 ммоль) в ΜеΟΗ (1 мл) добавляли уксусную кислоту (1,860 мкл, 0,033 ммоль) и цианоборгидрид натрия (1,022 мг, 0,016 ммоль). Смешивание реагентов приводило к образованию прозрачного раствора. Смесь перемешивали в течение 2 ч, при комнатной температуре Со- 114 023578 гласно ЖХ-МС-анализу большая часть исходного вещества была превращена в желаемый продукт. Смесь разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО₃ (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Ыа₂8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2 мг, 18,6%).

ЖХ-МС: т/е 629,4 (МН+), 2,72 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (4, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.20 (4, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.19-5.42 (т, 1Н), 4.72 (4, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 3.93 (5, 2Н), 3.58 (Ьг. 5., 1Н), 3.04-3.17 (т, 1Н), 2.89 (5, 6Н), 2.46-2.60 (т, 1Н), 2.10-2.18 (т, 2Н), 1.80 (Ьг. 5., 2Н), 1.65-1.77 (т, 7Н), 1.63 (5, 1Н), 1.58 (Ьг. 5., 2Н), 1.38-1.55 (т, 4Н), 1.19-1.34 (т, 4Н), 1.13-1.19 (т, 4Н), 1.06-1.13 (т, 2Н), 1.04 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 149. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((диметиламино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Гидролиз сложноэфирных групп.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бензоилоксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (7,2 г, 10,21 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (75 мл) и воды (25 мл) добавляли гидроксид лития (1,285 г, 30,6 ммоль) и данную смесь перемешивали при 75°С. Добавляли диоксан (50 мл), для растворения всего твердого вещества, и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Растворитель удаляли, остаток перерастворяли в СН₂С1₂, и собирали нерастворенное белое твердое вещество с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (2,2 г, 39,5%).

ЖХ-МС: т/е 545,4 (МН+), 2,68 мин (методика 2).

Стадия 2. Получение сложного метилового эфира.

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н- 115 023578 циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (4,23 г, 10 ммоль) в смеси СН₂С1₂ (50 мл) и МеОН (5 мл) добавляли (триметилсилил)диазометан (5,00 мл, 10,00 ммоль). Данный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Согласно ЖХ-МС-анализу в ходе реакции было израсходовано все количество 8М. Реакционную смесь концентрировали с получением метил

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (4,37 г, 100%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 559,4 (МН+), 3,29 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 7.95 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.22 (т, 1=8.6 Гц, 2Н), 5.22-5.39 (т, 1Н), 4.72 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.49-4.67 (т, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.87 (5, 1Н), 3.38 (й, 1=10.6 Гц, 1Н), 2.37-2.60 (т, 1Н), 2.05-2.21 (т, 1Н), 1.96 (й, 1=11.1 Гц, 2Н), 1.90 (й, 1=13.1 Гц, 1Н), 1.61-1.82 (т, 7Н), 1.55 (Ьг. 5., 8Н), 1.37-1.52 (т, 2Н), 1.18-1.37 (т, 4Н), 1.08-1.18 (т, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (5, 6Н).

Стадия 3. Окисление С28-спирта до альдегида.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1 г, 1,789 ммоль) в СН₂С1₂ (70 мл) добавляли РСС (1,157 г, 5,37 ммоль). Полученную темно-коричневую смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Согласно ТСХ-анализу реакция была завершена. Смесь фильтровали через тонкий слой диатомовой земли (СеШе) и силикагеля, промывали избыточным количеством СН₂С1₂. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученную неочищенную смесь очищали на силикагеле путем нормально фазовой хроматографии (Вю1аде). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали под вакуумом с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в виде твердого вещества (0,8 г).

ЖХ-МС: т/е 557,2 (МН+), 3,67 мин (методика 2).

Стадия 4. Получение оксима.

К суспензии метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (800 мг, 1,437 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1298 мг, 18,68 ммоль) и карбонат калия (2581 мг, 18,68 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NаНСОз (17 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 572,3 (МН+), 3,26 мин (методика 2).

Стадия 5. Восстановление оксима.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((гидроксиимино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (800 мг, 1,399 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли избыток ацетата аммония (1078 мг, 13,99 ммоль) и цианоборгидрид натрия (879 мг, 13,99 ммоль). Данную смесь охлаждали при перемешивании в ледяной бане. К полученной суспензии добавляли водный раствор хлорида титана (III) (А1йпсН СЬетюак, использовали полученный от производителя 20% раствор, 10 мл, 1,963 ммоль). Данную смесь помещали в атмосферу азота, ледяную баню удаляли, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Согласно ЖХ-МС-анализу реакция была завершена. Смесь имела насыщенный зеленовато-голубой цвет. В реакционную смесь добавляли раствор гидроксида натрия (10н., 3 мл) в воде (25 мл), вместе с дихлорметаном (30 мл). Смесь интенсивно перемешивали, пока темно-голубая фаза не оказывалась сверху органической фазы. Затем смесь фильтровали через бумажный целлюлозный фильтр с получением прозрачного фильтрата. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над №₂8О₄. Растворитель удаляли под вакуумом с получением метил

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата в виде желтоватого твердого вещества (~800 мг). Данное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 558,5 (МН+), 2,53 мин (методика 2).

Стадия 6. Ацилирование амина.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0,054 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли дигидрофуран-2,5-дион

- 116 023578 (16,15 мг, 0,161 ммоль) и затем ОМАР (6,57 мг, 0,054 ммоль) и ЭРЕА (9,39 мкл, 0,054 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток, содержащий 4-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13Ьи)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)метиламино)-4-оксобутановую кислоту, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 658,5 (МН+), 3,27 мин (методика 3).

Стадия 7. Синтез амида.

К раствору 4-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метиламино)-4-оксобутановой кислоты (35,4 мг, 0,054 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляли тиоморфолин-1,1-диоксид (7,27 мг, 0,054 ммоль), НАТи (40,9 мг, 0,108 ммоль) и затем Ы-этил-Н-изопропилпропан-2-амин (20,86 мг, 0,161 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученное твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 775,5 (МН+), 2,95 мин (методика 3).

Стадия 8. Омыление бензоатного эфира.

К раствору вещества, полученного на стадии 7 (40 мг, 52 ммоль), в диоксане (1,5 мл) добавляли гидроксид натрия (0,5 мл, 1н., 500 ммоль). Данный раствор перемешивали в течение 12 ч при 63°С. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Желаемый продукт выделяли в виде белого твердого вещества (26 мг, 62,9%).

ЖХ-МС: т/е 761,6 (мН+), 2,57 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.25-5.38 (т, 1Н), 4.74 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.98-4.12 (т, 4Н), 3.56 (5, 1Н), 3.28 (Ьг. 5., 2Н), 3.07-3.22 (т, 2Н), 3.01 (ά, 1=13.6 Гц, 1Н), 2.69-2.83 (т, 2Н), 2.46-2.65 (т, 3Н), 2.17 (άά, 1=17.2, 6.4 Гц, 2Н), 1.84 (ά, 1=12.5 Гц, 2Н), 1.64-1.81 (т, 8Н), 1.45-1.64 (т, 6Н), 1.39 (Ьг. 5., 2Н), 1.22-1.33 (т, 4Н), 1.12-1.22 (т, 4Н), 1.06 (ά, 1=3.5 Гц, 6Н), 0.87-1.04 (т, 6Н).

Пример 150. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(((8)-1-метилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение С28-амида.

К смеси метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (25 мг, 0,045 ммоль), (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты (11,58 мг, 0,054 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ЭРЕА (29 мг, 0,224 ммоль) и затем НАТИ (25,6 мг, 0,067 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной темпера- 117 023578 туре. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.

МС: т/е 755,7 (МН+), 2,84 мин (методика 2).

Стадия 2. Снятие аминозащитной группы.

К раствору неочищенного вещества, полученного на стадии 1, в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,3 мл, 3,89 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС: т/е 655,6 (МН+), 1,96 мин (методика 2).

Стадия 3. Алкилирование амина.

К раствору неочищенного вещества, полученного на стадии 2, в метаноле (2 мл) добавляли формальдегид (37% в Н₂О) (6,9 мг, 0,086 ммоль) и уксусную кислоту (4,9 мкл, 0,086 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли цианоборогидрид натрия (5,4 мг, 0,086 ммоль) и данную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.

МС: т/е 669,7 (МН+), 1,97 мин (методика 2).

Стадия 4. Получение бензойной кислоты.

К раствору неочищенного вещества, полученного на стадии 3, в смеси 1,4-диоксана (1 мл) и метанола (0,5 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 65°С. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (ΥΜС СотЫргер ΟΌ8 30x50 мм 85) (ΜеΟΗ/Н₂О/ТФУ) с выходом 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-(((8)-1-метилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде твердого вещества (13 мг, выход: 44% за 4 стадии).

МС: т/е 655,7 (МН+), 1,73 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 0.86-2.25 (т, 24Н), 2.14 (бб, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.47-2.63 (т, 2Н), 2.91 (5, 3Н), 3.03 (бб, 1=13.55, 4.77 Гц, 1Н), 3.20 (б1, 1=11.23, 8.44 Гц, 1Н), 3.66-3.76 (т, 2Н), 4.04 (ί, 1=8.16 Гц, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.73 (б, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.29 (бб, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.53 Гц, 2Н), 8.23(1, 1=6.15 Гц, 1Н).

Пример 151. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(((К)-1-метилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше методикой получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК,-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-(((8)-1метилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (пример 150,), с использованием в качестве кислотного реагента (К)-1-метилпирролидин-2карбоновой кислоты (выход: 37%).

МС: т/е 655,7 (МН+), 1,73 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 0.85-2.25 (т, 24Н), 2.14 (бб, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.48-2.62 (т, 2Н), 2.90 (5, 3Н), 3.15-3.25 (т, 2Н), 3.50-3.57 (т, 1Н), 3.67-3.76 (т, 1Н), 4.04 (1, 1=8.16 Гц, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.73 (б, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.29 (бб, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.21 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 8.24 (1, 1=5.90 Гц, 1Н).

- 118 023578

Пример 152. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((3-(2(диметиламино)этиламино)-2,2-дифтор-3-оксопропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение С28 реверсированного амида.

К раствору трет-бутил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(аминометил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (200 мг, 0,333 ммоль) в смеси метанола (5 мл) и 1,4-диоксана (5 мл) добавляли диэтил 2,2-дифтормалонат (654 мг, 3,33 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 суток. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Данный неочищенный продукт очищали на Вю1аде (колонка силикагеля 25 г, Τ1ιοιη5οη; Нех/ЕЮАс = 4:1) с получением 116 мг (47%) продукта.

МС: т/е 736,6 (мН+), 2,86 мин (методика 2).

^!Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0.93 (5, 6Н), 0.99 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.13 (5, 3Н), 1.60 (5, 9Н), 1.71 (5, 3Н), 0.85-1.83 (20Н), 1.98-2.10 (т, 1Н), 2.10 (άά, 1=17.07,6.27 Гц, 1Н), 2.49 (ΐά, 1=11.04, 5.27 Гц, 1Н), 3.16 (άά, 1=13.55, 6.27 Гц, 1Н), 3.65 (άά, 1=14.43, 7.15 Гц, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 4.61-4.65 (т, 1Н), 4.73(ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.28 (άά, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 6.28 (ΐ, 1=7.03 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.89 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. -112.49 (5, 2Р).

Стадия 2. Введение концевой амидной группы.

К раствору амида, полученного на стадии 1 (30 мг, 0,041 ммоль), в смеси метанола (1 мл) и 1,4-диоксана (1 мл) добавляли ^,^-диметилэтан-1,2-диамин (17,97 мг, 0,204 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.

МС: т/е 792,7 (МН+), 2,06 мин (методика 2).

Стадия 3. Получение бензойной кислоты.

К раствору неочищенного вещества, полученного на стадии 2 (20 мг, 0,025 ммоль), в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл, 6,49 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали под вакуумом, и данный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (УМС СютЫргер О^δ 30x50 мм δ5, МеОН/Н₂О/ТФУ) с получением 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((3-(2-(диметиламино)этиламино)-2,2-дифтор-3оксопропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (18 мг, 96%).

МС: т/е 736,6 (МН+), 1,79 мин (методика 2).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 0.84-1.88 (т, 20Н), 1.97-2.20 (т, 2Н), 2.15 (άά, 1=17.44, 6.65 Гц, 1Н), 2.53 (ΐά, 1=10.98, 5.40 Гц, 1Н),

- 119 023578

2.96 (5, 6Н), 3.09 (6, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.32-3.36 (т, 1Н), 3.61-3.71 (т, 3Н), 4.59-4.62 (т, 1Н), 4.73 (6, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.30 (66, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.22 (6, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (6, 1=8.53 Гц, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -114.91 (6, 1=17.34 Гц, 2Р).

Пример 153. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-карбокси-2,2дифторацетамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору продукта,

примера 152, трет-бутил

4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК13ЬК)-3а-((2,2-дифтор-3-метокси-3-оксопропанамидо)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (20 мг, 0,027 ммоль), в смеси 1,4-диоксана (1 мл) и метанола (0,5 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0,5 мл, 0,500 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 65°С. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (УМС СотЫргер ОЭЗ 30x50 мм З5) (МеОН/Н₂О/ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2 мг, 9%).

МС: т/е 666,5 (МН+), 1,96 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 0.86-1.89 (т, 20Н), 1.93-2.05 (т, 1Н), 2.14 (66, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.53(16, 1=11.29, 5.52 Гц, 1Н), 3.09 (6, 1=13.55 Гц, 1Н), 3.62 (6, 1=14.05 Гц, 1Н), 4.58-4.61 (т, 1Н), 4.73 (6, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.29 (66, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н), 7.22 (6, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (6, 1=8.28 Гц, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (376 МГц, МеОЭ) δ м.д. -112.65 (5, 2Р).

Общие методики получения С28 мочевинных производных.

Путь синтеза 1.

Стадия 1. Получение мочевин.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (100 мг, 0,167 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли дипиридин-2-ил карбонат (43,2 мг, 0,200 ммоль) и затем ^IΡΕΑ (0,070 мл, 0,400 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли соответствующий амин (1,2 экв.) и затем ^IΡΕΑ (3 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение бензойных кислот.

К раствору мочевины, полученной на стадии 1, в смеси диоксана (2,0 мл) и метанола (2,0 мл) добавляли гидроксид натрия (5 экв.) и Н₂О (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 5-10 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемых бензойных кислот.

- 120 023578

Пут синтеза 2.

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (1 экв.) и соответствующего изоцианата (2 экв.) в ДХМ (8 мл) при 0°С добавляли ΌΙΡΕΆ (3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемых бензойных кислот.

Пример 154. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3-(2-(2оксопирролидин-1-ил)этил)уреидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 1, с использованием в качестве аминного реагента 1-(2-аминоэтил)пирролидин-2-она оксалата (выход: 19%).

МС: т/е 698,3 (МН+), 1,77 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.70 (5, 3Н), 0.86-1.92 (т, 20Н), 2.03 (чшп, 1=7.59 Гц, 3Н), 2.14 (йй, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.35 (ΐ, 1=8.16 Гц, 2Н), 2.51 1=10.98, 5.40 Гц, 1Н), 2.93 (й, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.31-3.37 (т, 4Н), 3.43 (й, 1=13.05 Гц, 1Н),

3.51 (ΐ, 1=7.03 Гц, 2Н), 4.56-4.62 (т, 1Н), 4.71 (й, 1=2.26 Гц, 1Н), 5.29 (йй, 1=6.27, 1.76 Гц, 1Н), 7.22 (й, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.91 (й, 1=8.53 Гц, 2Н).

Пример 155. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-((3-(3-(2оксопирролидин-1-ил)пропил)уреидо)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 1, с использованием в качестве аминного реагента 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-она (выход: 32%).

МС: т/е 712,3 (МН+), 1,85 мин (методика 2).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.671.72 (т, 3Н), 0.87-1.93 (т, 22Н), 2.04 (ςυΐη, 1=7.65 Гц, 3Н), 2.14 (йй, 1=16.94, 6.40 Гц, 1Н), 2.38 (ΐ, 1=8.03 Гц, 2Н), 2.51 (1й, 1=11.04, 5.02 Гц, 1Н), 2.95 (й, 1=13.55 Гц, 1Н), 3.11 (ΐ, 1=6.65 Гц, 2Н), 3.32-3.44 (т, 3Н), 3.46 (ΐ, 1=7.03 Гц, 2Н), 4.57-4.61 (т, 1Н), 4.71 (й, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.29 (йй, 1=6.27, 1.51 Гц, 1Н), 7.21 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (й, 1=8.28 Гц, 2Н).

- 121 023578

Пример 156. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(2-этокси-2оксоэтил)уреидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 2, с использованием в качестве изоцианатного реагента этил 2-изоцианатоацетата; полученный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, 40,4%).

ЖХ-МС: т/е 673,5 (МН+), 2,90 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.15-5.36 (т, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.57 (5, 1Н), 4.16 (ф 1=7.1 Гц, 2Н), 3.44 (б, 1=13.6 Гц, 1Н), 3.29 (б1, 1=3.3, 1.6 Гц, 2Н), 2.95 (б, 1=13.6 Гц, 1Н), 2.50 (1б, 1=11.1, 5.5 Гц, 1Н), 2.12 (бб, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 1.94-2.08 (т, 1Н), 1.76-1.94 (т, 3Н), 1.60-1.76 (т, 8Н), 1.41-1.60 (т, 6Н), 1.28-1.41 (т, 2Н), 1.20-1.28 (т, 5Н), 1.10-1.20 (т, 4Н), 1.05-1.10 (т, 1Н), 1.02 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н).

Пример 157. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3(карбоксиметил)уреидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(2-Этокси-2-оксоэтил)уреидо)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту (7 мг, 10,40 мкмоль) растворяли в диоксане (2 мл). Добавляли 1н. раствор гидроксида натрия, (0,021 мл, 0,021 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Растворитель выпаривали и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4 мг, 32,8%).

ЖХ-МС: т/е 645,3 (МН+), 2,58 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.21-5.36 (т, 1Н), 4.70 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.57 (5, 1Н), 3.83 (5, 2Н), 3.44 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.95 (б, 1=13.6 Гц, 1Н), 2.38-2.60 (т, 1Н), 2.13 (бб, 1=17.1, 6.5 Гц, 1Н), 1.93-2.08 (т, 1Н), 1.76-1.93 (т, 2Н), 1.60-1.76 (т, 8Н), 1.40-1.60 (т, 6Н), 1.35-1.40 (т, 1Н), 1.29-1.35 (т, 1Н), 1.18-1.29 (т, 3Н), 1.16 (5, 3Н), 1.05-1.13 (т, 2Н), 1.03 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н).

Пример 158. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(2-метокси-2оксоэтил)уреидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(2-Этокси-2-оксоэтил)уреидо)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту (7 мг, 10,40 мкмоль) растворяли в смеси диоксана (2 мл) и метанола (1 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (1н., 0,021 мл, 0,021 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток

- 122 023578 очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2 мг, 29,2%).

ЖХ-МС: т/е 659,4 (МН'). 2,84 мин (методика 3).

'И ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.86 (б, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.14 (б, 1=7.9 Гц, 2Н), 5.23-5.38 (т, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.91 (5, 2Н), 3.71-3.78 (т, 3Н), 2.95-3.10 (т, 1Н), 2.46-2.62 (т, 1Н), 2.12-2.25 (т, 1Н), 2.05 (5, 1Н), 1.99-2.03 (т, 1Н), 1.91-1.99 (т, 6Н), 1.89 (Ьг. 5., 2Н), 1.76-1.83 (т, 2Н), 1.71-1.76 (т, 4Н), 1.69 (Ьг. 5., 1Н), 1.48 (Ьг. 5., 4Н), 1.31 (Ьг. 5., 4Н), 1.19 (5, 3Н), 1.07 (Ьг. 5., 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 159. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-3а-((3-пиридин-3-илуреидо)метил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 2 с использованием в качестве изоцианатного реагента 3-изоцианатопиридина. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, 38,9%).

ЖХ-МС: т/е 664,5 (МН'). 2,80 мин (методика 3).

'И ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 9.22 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.35 (б, 1=5.3 Гц, 1Н), 8.13-8.28 (т, 1Н), 7.767.99 (т, 3Н), 7.20 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.23-5.37 (т, 1Н), 4.72 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 3.56 (5, 1Н), 3.04 (б, 1=13.3 Гц, 1Н), 2.45-2.64 (т, 1Н), 2.10-2.20 (т, 2Н), 1.84 (Ьг. 5., 2Н), 1.62-1.79 (т, 8Н), 1.56 (Ьг. 5., 2Н), 1.47 (б, 1=10.6 Гц, 4Н), 1.39 (б, 1=13.6 Гц, 1Н), 1.21-1.34 (т, 3Н), 1.18 (5, 3Н), 1.10 (б, 1=11.3 Гц, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 160. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-(4(метоксикарбонил)фенил)уреидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 2, с использованием в качестве изоцианатного реагента метил 4-изоцианатобензоата. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, 37,7%).

ЖХ-МС: т/е 721,5 (МН+), 3,07 мин (методика 3).

'И ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.86-7.94 (т, 4Н), 7.39-7.51 (т, 2Н), 7.15-7.26 (т, 2Н), 5.21-5.33 (т, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 3.86 (5, 3Н), 3.51 (5, 1Н), 3.03 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.42-2.60 (т, 1Н), 2.14 (бб, 1=17.0, 6.7 Гц, 2Н), 1.61-1.76 (т, 8Н), 1.48 (Ьг. 5., 6Н), 1.22-1.35 (т, 5Н), 1.15-1.22 (т, 4Н), 1.14 (Ьг. 5., 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Пример 161. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этил)карбамоил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 1, с использованием в качестве аминного реагента Ы-(2-аминоэтил)тиоморфолина 1,1-диоксида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (8 мг, 20,4%).

- 123 023578

ЖХ-МС: т/е 748,3 (МН+), 2,33 мин (методика 3).

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.90 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.28 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 3.71 (Ьг. 5., 4Н), 3.35-3.56 (т, 7Н), 3.20 (ί, 1=5.3 Гц, 2Н), 2.94 (й, 1=13.6 Гц, 1Н), 2.37-2.57 (т, 1Н), 2.13 (йй, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 1.94-2.08 (т, 1Н), 1.80 (Ьг. 5., 2Н), 1.61-1.77 (т, 8Н), 1.55 (Ьг. 5., 2Н), 1.48 (Ьг. 5., 4Н), 1.39 (Ьг. 5., 2Н), 1.31 (Ьг. 5., 1Н), 1.19-1.29 (т, 2Н), 1.17 (5, 3Н), 1.06-1.12 (т, 2Н), 1.04 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

Общая методика получения С28-реверсированных карбаматных производных.

Путь синтеза 1.

Стадия 1. Получение карбаматов.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (100 мг, 0,167 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли дипиридин-2-ил карбонат (43,2 мг, 0,200 ммоль) и затем ΌΙΡΕΆ (0,070 мл, 0,400 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. К полученному раствору добавляли 2-5 экв. соответствующего спирта и 3-6 экв. ΌΙΡΕΆ при 0°С. Данную смесь перемешивали дополнительно в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение бензойных кислот.

а) Кислотный гидролиз.

К раствору вещества, полученного на стадии 1, в ДХМ (4-5 мл) добавляли ТФУ (0,4-0,5 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-6 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемой бензойной кислоты.

б) Гидролиз основанием.

К раствору вещества, полученного на стадии 1, в смеси диоксана (2 мл) и метанола (2 мл) добавляли гидроксид натрия (75 мг, 1,875 ммоль) и Н₂О (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 5-10 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемой бензойной кислоты.

Путь синтеза 2.

- 124 023578

Стадия 1. Получение карбаматов.

К суспензии бис-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) карбоната (75 мг, 0,293 ммоль) и соответствующего спирта (0,322 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ΤΕΑ (0,041 мл, 0,293 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч. К полученному раствору, содержащему промежуточное соединение, добавляли трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (1 экв.) в ДХМ (5 мл) и затем ΌΙΡΕΑ (2 экв.). Данный раствор перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и полученный неочищенный продукт очищали на Вю1аде с получением желаемых карбаматов.

Стадия 2. Получение бензойных кислот.

К раствору вещества, полученного на стадии 3, в смеси диоксана (2 мл) и метанола (2 мл) добавляли гидроксид натрия (75 мг, 1,875 ммоль) и Н₂О (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 5-10 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением желаемых бензойных кислот.

Пример 162. 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-Пентаметил-3а-(((2-(2оксопирролидин-1-ил)этокси)карбониламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 2 для получения С28-реверсированных карбаматов, с использованием в качестве спиртового реагента 1-(2гидроксиэтил)пирролидин-2-она (выход: 23%).

МС: т/е 699,3 (МН'). 1,79 мин (методика 2).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 0.94 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.70 (5, 3Н), 0.87-1.96 (т, 20Н), 2.03 (άφ 1=7.91, 7.65 Гц, 3Н), 2.14 (άά, 1=17.19, 6.40 Гц, 1Н), 2.36 (ί, 1=8.16 Гц, 2Н), 2.49 (ίά, 1=11.04, 5.27 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=13.05 Гц, 1Н), 3.39-3.46 (т, 1Н), 3.48-3.57 (т, 4Н), 4.17 (άάά, 1=5.02, 2.89, 2.64 Гц, 2Н), 4.59 (5, 1Н), 4.71 (ά, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.29 (άά, 1=6.40, 1.88 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.91 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н).

Пример 163. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(((2-(пиперазин-1-ил)этокси)карбониламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 1 для получения С28-реверсированных карбаматов, с использованием в качестве спиртового реагента третбутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата и с использованием кислотного гидролиза. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1,5 мг, 3,82%).

ЖХ-МС: т/е 700,4 (МН+), 2,69 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 7.90 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.19-5.37 (т, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 4.18 (ί, 1=5.4 Гц, 2Н), 3.77-4.02 (т, 2Н), 3.49-3.66 (т, 2Н), 3.38 (т, 1Н), 3.13-3.24 (т, 3Н), 3.03 (5, 1Н), 2.80-2.86 (т, 2Н), 2.76 (ί, 1=5.3 Гц, 1Н), 2.43-2.55 (т, 1Н), 2.04-2.23 (т, 2Н), 1.97 (Ьг. 5., 1Н), 1.61-1.76 (т, 8Н), 1.52-1.61 (т, 2Н), 1.41-1.52 (т, 4Н), 1.20-1.41 (т, 8Н), 1.16 (5, 3Н), 1.02 (ά, 1=4.0 Гц, 6Н), 0.95 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н).

- 125 023578

Пример 164. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропокси)карбонил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 2 для получения С28-реверсированных карбаматов, с использованием в качестве спиртового реагента 4-(3-гидроксипропил)тиоморфолина 1,1-диоксида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (15 мг, 38,2%).

ЖХ-МС: т/е 763,3 (МН+), 2,32 мин (методика 3).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.88-7.99 (т, 2Н), 7.14-7.32 (т, 2Н), 5.25-5.40 (т, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.62 (Ьг. 5., 1Н), 4.16 (1, 1=6.1 Гц, 2Н), 3.67 (Ьг. 5., 4Н), 3.38-3.53 (т, 5Н), 3.14-3.28 (т, 2Н), 2.95 (б, 1=13.7 Гц, 1Н), 2.51 (1, 1=6.3 Гц, 1Н), 2.17 (бб, 1=17.2, 6.3 Гц, 1Н), 2.01-2.12 (т, 3Н), 1.83 (б, 1=11.9 Гц, 1Н), 1.64-1.80 (т, 8Н), 1.44-1.64 (т, 6Н), 1.32-1.44 (т, 3Н), 1.22-1.32 (т, 3Н), 1.12-1.22 (т, 5Н), 1.03-1.09 (т, 6Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 165. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((((2-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)этокси)карбонил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 2 для получения С28-реверсированных карбаматов с использованием в качестве спиртового реагента 4-(2гидроксиэтил)тиоморфолина 1,2-диоксида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (22 мг, 44,9%).

ЖХ-МС: т/е 749,3 (МН+), 2,54 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.32 (бб, 1=6.1, 1.6 Гц, 1Н), 4.74 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.18-4.40 (т, 2Н), 3.52 (бб, 1=6.5, 3.8 Гц, 4Н), 3.40-3.49 (т, 1Н), 3.25-3.38 (т, 6Н), 3.22 (1, 1=5.0 Гц, 2Н), 2.97 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.53 (1б, 1=11.1, 5.6 Гц, 1Н), 2.17 (бб, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 2.00-2.13 (т, 1Н), 1.84 (бб, 1=12.2, 3.4 Гц, 2Н), 1.65-1.81 (т, 8Н), 1.53-1.65 (т, 4Н), 1.50 (б, 1=11.0 Гц, 3Н), 1.34-1.46 (т, 2Н), 1.22-1.34 (т, 2Н), 1.19-1.22 (т, 2Н), 1.10-1.15 (т, 1Н), 1.03-1.10 (т, 6Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 166. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а(((3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропокси)карбониламино)метил)-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше путем синтеза 2 для получения С28-реверсированных карбаматов, с использованием в качестве спиртового реагента 1-(3-гидроксипропил)пирролидин-2-она. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (12 мг, 32,4%).

- 126 023578

ЖХ-МС: т/е 713,3 (МН+), 2,43 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.93 (т, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 5.32 (άά, 1=6.3, 1.8 Гц, 1Н), 4.74 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.94-4.12 (т, 2Н), 3.45-3.56 (т, 2Н), 3.34-3.45 (т, 3Н), 2.95 (ά, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.52 (ΐά, 1=11.2, 5.6 Гц, 1Н), 2.32-2.45 (т, 2Н), 2.17 (άά, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 2.01-2.13 (т, 3Н), 1.81-2.01 (т, 4Н), 1.64-1.81 (т, 8Н), 1.45-1.64 (т, 6Н), 1.34-1.45 (т, 2Н), 1.23-1.34 (т, 2Н), 1.20 (5, 3Н), 1.15 (άΐ, 1=8.6, 4.4 Гц, 1Н), 1.09-1.12 (т, 1Н), 1.02-1.09 (т, 7Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 167. Получение 4-(Ы-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил)сульфамоил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение 4-(Ы-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(третбутоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)метил)сульфамоил)бензойной кислоты.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (25 мг, 0,042 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 4-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (9,19 мг, 0,042 ммоль) и Э1РЕА (7,28 мкл, 0,042 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО₃ (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Ыа₂8О₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Снятие защитной группы у бензойной кислоты.

4-(Ы-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(трет-Бутоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил)сульфамоил)бензойную кислоту (10 мг, 0,013 ммоль), полученную на стадии 1, растворяли в смеси диоксана (1 мл) и МеОН (5 мл), добавляли гидроксид натрия (10,20 мг, 0,255 ммоль) (порошок) и затем 5 капель воды. Полученную суспензию перемешивали в течение 6 ч при 70°С. После завершения реакции все летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток перерастворяли в МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 4-(Ы-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)метил)сульфамоил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (1,8 мг, 18,4%).

ЖХ-МС: т/е 728,2 (МН+), 2,11 мин (методика 3).

'II ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 8.24 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 8.01 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (ά, 1=4.3 Гц, 1Н), 4.70 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 3.05 (5, 1Н), 2.62 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 2.37 (Ьг. 5., 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.76-2.01 (т, 4Н), 1.65-1.76 (т, 6Н), 1.53-1.65 (т, 4Н), 1.44 (Ьг. 5., 5Н), 1.31 (ά, 1=2.8 Гц, 6Н), 1.03 (5, 6Н), 1.01 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

- 127 023578

Пример 168. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Тандемное двойное присоединение по Михаэлю.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (120 мг, 0,215 ммоль) в смеси диоксана (0,5 мл) и этанола (0,5 мл) добавляли ТЕА (0,09 мл, 0,645 ммоль) и винилсульфонилэтен (50,8 мг, 0,430 ммоль), данную реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 85°С. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученное неочищенное твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 676,6 (МН+), 3,28 мин (методика 3).

Стадия 2. Гидролиз сложного метилового эфира.

К раствору неочищенного вещества, полученного на стадии 1 (88 мг, 0,130 ммоль), в диоксане (1,5 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 1н., 0,500 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, полученное твердое вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ с выходом 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (30 мг, 33,1%).

ЖХ-МС: т/е 662,5 (МН+), 2,98 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.23 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.24-5.39 (т, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 3.64 (Ьг. 5., 4Н), 3.42 (Ьг. 5., 4Н), 3.17-3.25 (т, 1Н), 2.86 (т, 1Н), 2.55 (т, 1Н), 2.08-2.23 (т, 1Н), 1.94 (Ьг. 5., 2Н), 1.74 (5, 6Н), 1.61 (Ьг. 5., 2Н), 1.55 (Ьг. 5., 6Н), 1.21-1.41 (т, 6Н), 1.15-1.21 (т, 4Н), 1.07-1.15 (т, 4Н), 1.05 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н).

Пример 169. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3карбоксипропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (20 мг, 0,037 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли дигидрофуран-2,5-дион (11,04 мг, 0,110 ммоль) и затем ЭМАР (4,49 мг, 0,037 ммоль) и Э1РЕА (6,42 мкл, 0,037 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Желаемый продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, 21,1%).

ЖХ-МС: т/е 644,5 (мН+), 2,80 мин (методика 3).

- 128 023578

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.94 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.16-7.34 (т, 2Н), 5.32 (бб, 1=6.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.74 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.54 (б, 1=13.6 Гц, 1Н), 3.04 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.57-2.71 (т, 2Н), 2.442.57 (т, 2Н), 2.17 (бб, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 2.09 (бб, 1=13.1, 1.8 Гц, 1Н), 1.85 (бб, 1=12.2, 3.4 Гц, 2Н), 1.651.82 (т, 8Н), 1.61 (Ьг. 5., 2Н), 1.53 (б, 1=10.5 Гц, 3Н), 1.48 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 1.35-1.45 (т, 3Н), 1.24-1.35 (т, 3Н), 1.16-1.24 (т, 4Н), 1.02-1.16 (т, 8Н), 0.99 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 170. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((4-меτокси-4оксобутанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

К раствору 4-((1>3а5,5а>5Ь>7а>11а5,11Ь>13а>13ЬК)-3а-((3карбоксипропанамидо)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (20 мг, 0,037 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли ТФУ с получением 0,1% (об./об.) ТФУметанольного раствора. Данную смесь перемешивали в течение 28 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Желаемый продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1,1 мг, 4,55%).

ЖХ-МС: т/е 658,5 (мН+), 2,90 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 7.94 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.16-7.34 (т, 2Н), 5.32 (бб, 1=6.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.74 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 3.68 (5, 3Н), 3.54 (б, 1=13.6 Гц, 1Н), 3.04 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.57-2.71 (т, 2Н), 2.44-2.57 (т, 2Н), 2.17 (бб, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 2.09 (бб, 1=13.1, 1.8 Гц, 1Н), 1.85 (бб, 1=12.2, 3.4 Гц, 2Н), 1.65-1.82 (т, 8Н), 1.61 (Ьг. 5., 2Н), 1.53 (б, 1=10.5 Гц, 3Н), 1.48 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 1.35-1.45 (т, 3Н), 1.24-1.35 (т, 3Н), 1.16-1.24 (т, 4Н), 1.02-1.16 (т, 8Н), 0.99 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н).

Пример 171. Получение N-(димеτилсульфамоил)-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а(((3 -(1,1 -диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1 -изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензамида

Стадия 1. ВОС-защита вторичного амина.

К раствору 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((3-(1-диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (57 мг, 0,079 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (26,0 мг, 0,119 ммоль) и затем ΌΜΆΡ (9,68 мг, 0,079 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,014 мл, 0,079 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученное твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 129 023578

ЖХ-МС: т/е 819,3 (МН+), 2,65 мин (методика 3).

Стадия 2. Реакция сочетания.

К раствору вещества, полученного на стадии 1 (57 мг, 0,070 ммоль), в ТГФ (2 мл) добавляли карбонилдиимидазол (19,36 мг, 0,119 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли Ν,Ν-диметилсульфамид (24,11 мг, 0,199 ммоль) и затем ΌΒυ (0,030 мл, 0,199 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1н. НС1, и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические слои собирали и сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 925,6 (МН+), 2,56 мин (методика 3).

Стадия 3. Снятие ВОС-защитной группы путем гидролиза.

К раствору вещества, полученного на стадии 2 (5 мг, 0,0054 ммоль), в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл, 6,49 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси диоксана и МеОН и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением ^(диметилсульфамоил)-4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11а5,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-(((3 -(1,1 -диокси-4тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензамида в виде белого твердого вещества (1,3 мг, 29,2%).

ЖХ-МС: т/е 825,5 (МН+), 2,41 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.81 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.28 (т, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.27-5.40 (т, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.23-3.31 (т, 1Н), 3.13-3.23 (т, 6Н), 3.09 (Ьг. 5., 4Н), 3.00 (5, 6Н), 2.88 (5, 1Н), 2.74 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.54 (Ьг. 5., 1Н), 2.17 (5, 1Н), 1.96 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 1.76 (5, 8Н), 1.54 (Ьг. 5., 8Н), 1.39 (ά, 1=3.5 Гц, 3Н), 1.31 (Ьг. 5., 4Н), 1.17-1.23 (т, 4Н), 1.11 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н)

Пример 172. Получение бензамида №(циклопропилсульфонил)-4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11а5,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-(((3 -(1,1 -диоксидо-4тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной выше методикой получения N-(диметилсульфамоил)-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(((3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензамида (пример 181), с использованием в качестве аминного реагента циклопропансульфонамида. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (32 мг, 68,5%).

ЖХ-МС: т/е 822,5 (МН+), 2,38 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7.84 (т, 2Н), 7.29 (т, 2Н), 5.22-5.38 (т, 1Н), 4.78 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.49-3.65 (т, 4Н), 3.36-3.46 (т, 4Н), 3.19-3.31 (т, 3Н), 3.14-3.19 (т, 1Н), 3.11 (ΐ, 1=7.4 Гц, 2Н), 2.89 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 2.53 (ΐά, 1=10.5, 5.6 Гц, 1Н), 2.00-2.24 (т, 4Н), 1.66-1.91 (т, 10Н), 1.43-1.66 (т, 8Н), 1.28-1.43 (т, 5Н), 1.12-1.28 (т, 7Н), 1.09 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

- 130 023578

Пример 173. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((4((циклопропилсульфонил)амино)-4-оксобутаноил)(3-(1,1-диоксидо-4тиоморфолинил)пропил)амино)метил)-1-изопропенил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение сложного метилового эфира.

К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-3а-((3-(1-диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (300 мг, 0,42 ммоль) в смеси СН2С12 (50 мл)/МеОН (5 мл) добавляли (диазометил)триметилсилан (2,053 мл, 4,11 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Согласно ЖХ-МС-анализу в ходе реакции было израсходовано все количество 8М. Реакционную смесь концентрировали с получением (100%) неочищенного продукта.

ЖХ-МС: т/е 733,3 (МН+), 2,52 мин (методика 2).

Стадия 2. Ацетилирование.

К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1 -ен-2-ил)-3а-((3 -(1 -диоксо-тиоморфолино)пропиламино)метил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (16 мг, 0,022 ммоль) в СН₂С1₂ (0,5 мл) добавляли дигидрофуран-2,5-дион (3,28 мг, 0,033 ммоль) и затем ОМАР (3,07 мг, 0,022 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,011 мл, 0,065 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 833,3 (МН+), 2,45 мин (методика 3).

Стадия 3. Получение сульфонамида.

К раствору вещества, полученного на стадии 2 (20 мг, 0,024 ммоль), в ТГФ (2 мл) добавляли ί',ΌΙ (4,67 мг, 0,029 ммоль). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К полученному раствору добавляли циклопропансульфонамид (5,82 мг, 0,048 ммоль) и затем ΌΒυ (7,24 мкл, 0,048 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток перерастворяли в СН₂С1₂ и данный раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Полученное вещество использовали на следующей стадии омыления без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 936,6 (МН+), 2,60 мин (методика 3).

Стадия 4. Щелочной гидролиз метилового эфира.

К раствору вещества, полученного на стадии 3 (18 мг, 0,019 ммоль), в диоксане (1,5 мл) добавляли гидроксид натрия (0,5 мл, 1н., 500 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 63°С, растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8 мг, 42%).

ЖХ-МС: т/е 922,5 (МН+), 2,42 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО) δ м.д. 7.94 (т, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.24 (т, 1=8.0 Гц, 2Н), 5.33 (4, 1=6.3 Гц, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.84 (Ьг. 5., 2Н), 3.59-3.75 (т, 4Н), 3.48-3.59 (т, 3Н), 3.40-3.48 (т, 2Н), 3.06-3.21 (т, 1Н), 2.84-3.06 (т, 2Н), 2.75-2.84 (т, 2Н), 2.54-2.75 (т, 3Н), 2.03-2.27 (т, 4Н), 1.91 (4, 1=16.6 Гц, 2Н), 1.81 (Ьг. 5., 2Н), 1.65-1.79 (т, 6Н), 1.52-1.65 (т, 5Н), 1.48 (Ьг. 5., 2Н), 1.35-1.45 (т, 2Н), 1.17-1.35 (т, 8Н),

- 131 023578

1.10-1.17 (т, 4Н), 1.02-1.10 (т, 6Н), 0.91-1.02 (т, 6Н).

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанной ранее методикой получения промежуточного соединения 3 с использованием в качестве исходного вещества кетонного промежуточного соединения В2 (29%).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ м.д. 0.65 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.05-1.12 (т, 1Н), 1.14 (5, 6Н), 1.16-1.28 (т, 3Н), 1.28-1.42 (т, 2Н), 1.42-1.54 (т, 2Н), 1.57-1.65 (т, 2Н), 1.68 (6, 1=14.56 Гц, 2Н), 1.73 (6, 1=4.52 Гц, 1Н), 1.78-1.84 (т, 2Н), 1.86 (66, 1=5.90, 4.14 Гц, 1Н), 1.901.97 (т, 1Н), 1.98-2.04 (т, 1Н), 2.12 (66, 1=17.07, 6.78 Гц, 1Н), 2.93 (66, 1=13.93, 4.14 Гц, 1Н), 5.03-5.14 (т, 3Н), 5.33 (1, 1=3.51 Гц, 1Н), 5.58 (66, 1=6.78, 2.01 Гц, 1Н), 7.34-7.38 (т, 5Н);

¹⁹Р ЯМР (376.46 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ м.д. -74.84.

Пример 174. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((Е)(гидроксиимино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К суспензии трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-формил-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (200 мг, 0,334 ммоль) в Е1ОН (20 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (186 мг, 2,67 ммоль) и карбонат калия (369 мг, 2,67 ммоль) и данную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу большая часть исходного вещества была превращена в желаемый продукт. Смесь разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО₃ (7 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x7 мл). Объединенные органические слои сушили с использованием Ыа₂ЗО₄. Сушильный агент удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт в виде желтоватой пены (~100%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС: т/е 614,53 (МН+), 3,82 мин (методика 3).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ м.д. 7.90 (2Н, т, 1=8.3 Гц), 7.60 (1Н, 5), 7.19 (2Н, т, 1=8.3 Гц), 5.23-5.35 (1Н, т), 4.76 (1Н, 6, 1=1.8 Гц), 4.64 (1Н, 5), 2.56 (1Н, 16, 1=11.0, 5.4 Гц), 2.05-2.19 (1Н, т), 1.92-2.05 (2Н, т), 1.83-1.92 (2Н, т), 1.64-1.82 (7Н, т), 1.58-1.64 (9Н, т), 1.38-1.57 (9Н, т), 1.22-1.31 (2Н, т), 1.10-1.20 (2Н, т), 1.07 (3Н, 5), 1.04 (3Н, 5), 0.97-1.01 (3Н, т), 0.85-0.97 (6Н, т).

Стадия 2. Получение трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

К полученному на предыдущей стадии неочищенному продукту, содержащему трет-бутил 4((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК, 11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((гидроксиимино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат (100 мг, 0,163 ммоль), помещенному в грушевидную колбу объемом 100 мл, добавляли Е1ОН (12 мл). К полученному прозрачному раствору добавляли избыток ЫН₄С1 (400 мг, 5,19 ммоль) и цианоборгидрид натрия (300 мг, 4,77 ммоль). Данную смесь охлаждали при перемешивании в ледяной бане. К полученной суспензии добавляли хлорид титана(111) (20% раствор, 4 мл, 0,163 ммоль). Полученную смесь помещали в атмосферу азота. Ледяную баню удаляли, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Согласно ЖХ-МС-анализу реакция была завершена. Смесь имела насыщенный зеленовато-пурпурно-голубой цвет. В реакционную смесь добавляли раствор гидроксида натрия

- 132 023578 (3 мл, 10н. в 25 мл воды) вместе с дихлорметаном (30 мл). Смесь интенсивно перемешивали, пока темноголубая фаза не оказывалась сверху органической фазы. Затем смесь фильтровали через бумажный фильтр с получением прозрачного фильтрата. У полученного двухфазного фильтрата определяли рН верхней фазы (рН) и выполняли ЖХ-МС-анализ нижней фазы. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Органические слои объединяли и сушили над NаЗΘ₄ с получением желтоватого твердого вещества (95 мг, 97%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки).

ЖХ-МС: т/е 600,58 (МН+), 3,03 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) δ м.д. 7.90 (2Н, т, 1=8.3 Гц), 7.19 (2Н, т, 1=8.3 Гц), 5.29 (1Н, aa, 1=6.2, 1.6 Гц), 4.71 (1Н, а, 1=2.3 Гц), 4.61 (1Н, 5), 2.89 (1Н, а, 1=12.8 Гц), 2.44 (1Н, ΐ6, 1=11.0, 5.7 Гц), 2.36 (1Н, а, 1=13.3 Гц), 2.11 (1Н, аа, 1=17.1, 6.5 Гц), 1.75-1.99 (2Н, т), 1.71 (5Н, 5), 1.57-1.70 (9Н, т), 1.361.57 (9Н, т), 1.18-1.32 (5Н, т), 1.06-1.18 (6Н, т), 1.01-1.06 (3Н, т), 1.00 (3Н, 5), 0.90-0.97 (6Н, т).

Стадия 3. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (15 мг, 0,025 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре. Раствор приобретал розоватый оттенок. Через 6 ч растворитель удаляли под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной обратнофазовой ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белой пены (12 мг, 80%).

ЖХ-МС: т/е 544,49 (МН+), 2,60 мин (методика 3).

^!Н ЯМР (500 МГц, ΜβΘΌ) δ м.д. 7.94 (2Н, а, 1=8.5 Гц), 7.24 (2Н, а, 1=8.5 Гц), 5.32 (1Н, аа, 1=6.3,

l. 7 Гц), 4.77 (1Н, а, 1=1.8 Гц), 4.66 (1Н, 5), 3.10-3.24 (1Н, т), 2.73-2.84 (1Н, т), 2.50 (1Н, ΐ6, 1=10.6, 5.6 Гц), 2.17 (1Н, аа, 1=17.1, 6.4 Гц), 1.98-2.11 (1Н, т), 1.67-1.89 (8Н, т), 1.54-1.66 (3Н, т), 1.44-1.56 (5Н, т), 1.33-1.45 (2Н, т), 1.27-1.34 (3Н, т), 1.23-1.28 (1Н, т), 1.15-1.24 (4Н, т), 1.11 (3Н, 5), 1.06 (3Н, 5), 0.921.02 (6Н, т).

Пример 175. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((изопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

На стадии очистки трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((Е)(гидроксиимино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата путем хроматографии на силикагеле использовали ацетон, что приводило к образованию небольшого количества соответствующего ацетона альдимина. Полученное соединение обрабатывали Т1С1₃, ЫаВСМН₃, как описано выше, с получением трет-бутил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((изопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

ЖХ-МС: т/е 642,69 (М+Н)+, 2,611 мин (методика 9, начальная концентрация растворителя В (%) = 75%).

¹н ямр (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) δ: 7.90 (а, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.19 (а, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (аа, 1=6.3, 1.8 Гц, 1Н), 4.72 (а, 1=2.3 Гц, 1Н), 4.61 (аа, 1=2.1, 1.4 Гц, 1Н), 2.82-2.75 (т, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.79-2.71 (т, 1Н), 2.79-2.71 (т, 1Н), 2.48 (ΐ6, 1=11.0, 5.8 Гц, 1Н), 2.21 (а, 1=11.5 Гц, 1Н), 2.12 (аа, 1=17.2, 6.4 Гц, 1Н), 2.02-1.75 (т, 5Н), 1.75-1.63 (т, 7Н), 1.72 (5, 3Н), 1.61 (5, 9Н), 1.60-1.53 (т, 3Н), 1.51-1.35 (т, 6Н), 1.12 (5,

- 133 023578

3Н), 1.11 (й, 1=6.3 Гц, 3Н), 1.10 (й, 1=6.3 Гц, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.94 (5, 6Н).

¹³С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ: 165.6, 159.8, 150.3, 147.9, 145.9, 129.55, 129.37, 128.0, 123.6, 109.2, 80.4, 52.4, 49.0, 48.6, 47.0, 42.3, 41.3, 40.4, 38.9, 37.1, 36.8, 35.9, 33.7, 33.1, 29.4, 29.1, 28.9, 27.9, 26.7, 24.9, 20.9, 20.7, 19.4, 18.9, 16.1, 15.3, 14,4.

Последующая обработка ТФУ с целью удаления защитной группы, в соответствии с описанной выше методикой, давала указанное в заголовке соединение.

ЖХ-МС: т/е 586,64 (М+Н)+, 2,14 мин (методика 9).

'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ: 7.99 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.23 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.35-5.28 (т, 1Н), 4.73 (й, 1=1.5 Гц, 1Н), 4.66-4.62 (т, 1Н), 1.72 (5, 3Н), 1.51 (5, 3Н), 1.49 (5, 3Н), 1.12 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 0.95 (5, 6Н) (приведена часть спектра).

Пример 176. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((3-метокси-3оксопропиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с описанными выше общими методиками получения С28-аминов и гидролиза с использованием в качестве аминного реагента метил 3-аминопропаноата. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (26 мг, 27,5%).

ЖХ-МС: т/е 630,3 (МН+), 2,39 мин (методика 9).

'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ: 8.00 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.24 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.31 (й, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 4.65 (5, 1Н), 3.76 (5, 3Н), 3.52-3.27 (т, 3Н), 2.90 (т, 2Н), 2.81 (Ьг. 5., 1Н), 2.472.33 (т, 1Н), 2.18-1.95 (т, 2Н), 1.93-1.79 (т, 2Н), 1.77-1.61 (т, 2Н), 1.59-1.38 (т, 7Н), 1.37-1.17 (т, 7Н), 1.10 (5, 4Н), 1.02 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.87-0.95 (5, 3Н)

Пример 177. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-илметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1илметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

трет-Бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(аминометил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (200 мг, 0,667 ммоль) растворяли в смеси ДМФА (10,00 мл) и ТГФ (10,00 мл), добавляли этан-1,2-диил бис-(4-метилбензолсульфонат) (247 мг, 0,667 ммоль) и затем К₂СО₃(184 мг, 1,333 ммоль) и данную смесь перемешивали при 100°С, пока согласно ЖХ-МС-анализу исходное вещество не было полностью израсходовано.

ЖХ-МС: М+1=626,7.

Реакционную смесь перерастворяли в СН₂С1₂ (100 мл), промывали водой (2x50 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток очищали

- 134 023578 путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат/гексаны, с выходом продукта в виде белой пены (130 мг, 65%).

ЖХ-МС: т/е 426,7 (МН+), 4,393 мин (методика 8).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7.90 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24-7.11 (т, 2Н), 5.30 (б, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.70 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.60 (бб, 1=2.3, 1.3 Гц, 1Н), 2.56 (б, 1=21.1 Гц, 1Н), 2.44-2.33 (т, 1Н), 2.26-2.05 (т, 3Н), 2.04-1.89 (т, 1Н), 1.86 (б, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.82-1.58 (т, 18Н), 1.56-1.37 (т, 7Н), 1.35-1.21 (т, 6Н), 1.19-1.06 (т, 6Н), 1.03 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.93 (т, 6Н).

Стадия 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азидирин-1-илметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

К раствору трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-илметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (62 мг, 0,099 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (0,4 мл, 5,19 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли под вакуумом и остаток очищали путем препаративной обратнофазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (15 мг, 26,6%).

ЖХ-МС: т/е 570,36 (МН+), 2,363 мин (методика 9).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ: 8.02-7.84 (т, 2Н), 7.24 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.33 (5, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.28-3.14 (т, 1Н), 2.93-2.72 (т, 1Н), 2.59-2.41 (т, 1Н), 2.24-1.95 (т, 2Н), 1.92-1.68 (т, 12Н), 1.56 (Ьг. 5., 8Н), 1.31 (т, 5Н), 1.19 (т, 5Н), 1.10 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н).

Пример 178. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2гидроксиэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанными выше общими методиками синтеза 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-илметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, с использованием на стадии 1 в качестве алкилирующего реагента 2-бромэтанола. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (21,9 мг, 79,9%).

ЖХ-МС: т/е 588,9 (МН+), 2,373 мин (методика 9).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ: 7.88 (б, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.23 (б, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.25 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 3.74 (т, 2Н), 3.14 (Ьг. 5., 1Н), 3.08 (т, 2Н), 2.80-2.68 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 2.121.94 (т, 2Н), 1.93-1.79 (т, 2Н), 1.74-1.58 (т, 8Н), 1.57-1.29 (т, 8Н), 1.28-1.13 (т, 4Н), 1.08 (5, 4Н), 1.00 (3Н, 5), 0.96 (3Н, 5), 0.91 (6Н, 5).

Пример 179. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

- 135

Стадия 1. Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этиламино)метил)-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7 а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Смесь трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7 аК, 11а8,11ЬК, 13 аК, 13ЬК)-3а-(азиридин-1 -илметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (30 мг, 0,048 ммоль) и 1-(метилсульфонил)пиперазина (78,7 мг, 0,48 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в герметично закрытой пробирке в течение 18 ч. Желаемое соединение регистрировали с использованием ЖХ-МС (М+1=790,7, 2,96 мин, методика 9).

Стадия 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанными выше общими методиками синтеза 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-илметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (стадия 2). Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (48 мг, 47,5%).

ЖХ-МС: т/е 734,5 (МН+), 2,35 мин (методика 9).

А ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ: 7.95 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.36-5.27 (т, 1Н), 4.78 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.56-3.42 (т, 6Н), 3.30 (т, 3Н), 3.24-3.09 (т, 4Н), 3.06-2.87 (т, 4Н), 2.58-2.50 (т, 1Н), 2.23-1.99 (т, 2Н), 1.94-1.68 (т, 10Н), 1.65-1.46 (т, 8Н), 1.42-1.24 (т, 4Н), 1.19 (т, 4Н), 1.10 (3Н, 5), 1.06 (3Н, 5), 0.99 (3Н, 5), 0.97 (3Н, 5).

Пример 180. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2метоксиэтиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азидирин-1-илметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата в соответствии с описанной выше методикой синтеза 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, с использованием метанола в качестве реагента на стадии 1. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1,6 мг, 5,2%).

ЖХ-МС: т/е 602,49 (МН+), 2,40 мин (методика 9).

А ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ: 7.85 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.12 (й, 1=7.6 Гц, 2Н), 5.29 (5, 1Н), 4.79-4.76 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.67-3.64 (т, 2Н), 3.43 (5, 3Н), 3.21-3.15 (т, 3Н), 2.69-2.62 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 2.192.10 (т, 1Н), 2.07-2.00 (т, 1Н), 1.79 (т, 8Н), 1.57 (т, 8Н), 1.40-1.24 (т, 7Н), 1.18 (т, 4Н), 1.09 (3Н, 5), 1.05 (3Н, 5), 0.97 (3Н, 5), 0.96 (3Н, 5).

Пример 181. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(4(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)этиламино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-илметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1- 136 023578 (проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата в соответствии с описанной выше методикой синтеза 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этиламино)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, с использованием пиперидин-4-илметанола в качестве реагента на стадии 1. Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, 16,7%).

ЖХ-МС: т/е 685,5 (МН+), 2,33 мин (методика 9).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ: 7.90 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 5.28 (б, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.74 (Ьг. 5., 1Н), 4.63 (Ьг. 5., 1Н), 3.74-3.38 (т, 8Н), 3.07 (Ьг. 5., 2Н), 2.98-2.85 (т, 2Н), 2.48 (Ьг. 5., 1Н), 2.211.93 (т, 4Н), 1.90-1.64 (т, 11Н), 1.63-1.40 (т, 10Н), 1.39-1.24 (т, 4Н), 1.23-1.09 (т, 4Н), 1.04 (т, 6Н), 0.94 (т, 6Н).

Пример 182. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты

Стадия 1. Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((третбутоксикарбонил(2-гидроксиэтил)амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

трет-Бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-((2-гидроксиэтиламино)метил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (600 мг, 0,932 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (10 мл), добавляли ВОС2О (0,260 мл, 1,118 ммоль) и затем основание Хюнига (0,163 мл, 0,932 ммоль), полученный бесцветный раствор перемешивали в течение 6 ч при 0°С. Данные ЖХ-МС-анализа указывали на образование желаемого продукта (М+23=767). Растворитель удаляли под вакуумом и полученное белое твердое вещество использовали как есть на следующей стадии.

Стадия 2. Получение трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((третбутоксикарбонил(2-гидроксиэтил)амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата трет-Бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(((трет-бутоксикарбонил)(2гидроксиэтил)амино)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (133 мг, 0,179 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (5 мл) и данный раствор охлаждали при 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (30,7 мг, 0,268 ммоль) и затем ТЕА (0,050 мл, 0,357 ммоль) и данную смесь перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 мг, 83,3%).

Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ: 7.95-7.86 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24-7.10 (т, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.365.24 (т, 1Н), 4.82-4.68 (т, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.39-4.26 (т, 2Н), 3.75-3.59 (т, 2Н), 3.46 (б, 1=13.8 Гц, 1Н), 3.10 (б, 1=14.3 Гц, 1Н), 2.58-2.39 (т, 1Н), 2.24-2.04 (т, 2Н), 1.98-1.69 (т, 8Н), 1.69-1.58 (т, 12Н), 1.57-1.39 (т, 8Н), 1.36-1.22 (т, 4Н), 1.21-1.07 (т, 5Н), 1.07-0.97 (т, 6Н), 0.97-0.80 (т, 6Н).

Стадия 3. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 137 023578

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанной выше методикой синтеза 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-илметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты (стадия 2). Данный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (15 мг, 14,7%).

ЖХ-МС: т/е 614,5 (МН+), 2,47 мин (методика 8).

'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ: 8.02 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.24 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.32 (б, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 4.62 (5, 1Н), 4.34 (ΐ, 1=7.9 Гц, 2Н), 3.81-3.59 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 3.20-3.00 (т, 1Н), 2.51 (!б, 1=11.2, 5.5 Гц, 1Н), 2.26-2.06 (т, 2Н), 1.97-1.66 (т, 10Н), 1.50-1.22 (т, 10Н), 1.15 (5, 4Н), 1.06-0.83 (т, 13Н)

Биологические характеристики соединений, описанных в примерах.

мкМ означает микромолярный;

мл означает миллилитр;

мкл означает микролитр;

мг означает миллиграмм; мкг означает микрограмм.

Далее описаны вещества и экспериментальные методики, использованные для получения результатов, приведенных в табл. 1, 2.

Анализ культуры клеток, несущих ВИЧ.

Клетки МТ-2 и клетки 293Т получали от №Н ΑΙΌ8 Ке5еагсЬ апб КеГегепсе Кеадеп! Ргодгат. МТ-2 клетки выращивали в среде КРМ1 (англ. Ко5\уе11 Рагк Метопа1 1и5Й1и1е тебшт) 1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, инактивированной путем нагревания, 100 мкг/мл пенициллина О и до 100 единиц/мл стрептомицина. Клетки 293Т выращивали в среде ИМЕМ (модифицированной по способу Дульбекко среде Игла) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (РВ8), инактивированной путем нагревания, 100 единиц/мл пенициллина О и 100 мкг/мл стрептомицина. Клон с провирусной ДНК вируса ΝΣ4-3 получали от №Н ΑΙΌ8 Ке5еагсЬ апб КеГегепсе Кеадеп! Ргодгат. Рекомбинантный вариант вируса №4-3. в котором область гена пеГ вируса №4-3 заменена геном люциферазы КепШа, использовали в качестве референс-вируса. Кроме того, остаток Оад Р373 превратили в Р3738. Вкратце, рекомбинантный вирус получали путем трансфекции измененного провирусного клона вируса ΝΣ4-3. Трансфекцию проводили в клетки 293Т с использованием ЫроГес1АМ1№ РЬИ8 от 1пуйгодеп (СагНЬаб, СА) в соответствии с инструкцией производителя. Вирус титровали в клетках МТ-2, используя в качестве маркера активность люциферазного фермента. Для количественного определения люциферазы использовали набор Ииа1 Ьис1Гега5е от Рготеда (Маб15оп, XVI) в соответствии с протоколом производителя, в который внесли некоторые модификации. Разбавленный раствор для пассивного лизиса предварительно смешивали с ресуспендированным реагентом для анализа активности люциферазы и с ресуспендированным субстратом 8!ор & О1о (в соотношении 2:1:1). 50 мкл данной смеси добавляли в каждую аспирированную лунку планшета для анализа, и сразу измеряли активность люциферазы на сцинтилляционном счетчике Vа11ас ТпЬих (Регкш-Е1тег). Противовирусную активность ингибиторов в отношении рекомбинантного вируса определяли путем измерения активности люциферазы в клетках, инфицированных в течение 4-5 суток рекомбинантным вирусом №К1ис в присутствии различных концентраций ингибитора (полученных путем последовательного разбавления исходного раствора ингибитора). Значения ЕС₅₀(концентрации, при которой достигается 50% эффект) тестированных соединений приведены в табл. 2. Таблица 1 представляет собой ключ к описанию данных, приведенных в табл. 2.

- 138 023578

Результаты.

Таблица 1

Ключ к описанию биологических данных (ЕС₅₀)

Соединения с ЕС50 >0,1 мкМ	Соединения с ЕС50 < 0,1 мкМ
Группа В”	Группа А

Таблица 2

Пример №	Структура	ЕС₅о
1	и.. _η ΓΥλα ΐ^- он	А
2	4 он	А
3	д И''т 'а⁼ θΗ О\|а51еготег 1	0,03

- 139 023578

- 140 023578

8	и /УД-Еку ΗΝ—1 □ иОглй <^^νη он	А
9	X он	А
10	4 ^Цхкк-УУ ΗΝ^ ΙίΎχί/ ιΓ'?⁴' ψυ ^χ- у ¹ он	0,004
11	д он	А
12	и.. —^Νζ^''^Νχ НО., .А^ /'''Η но о	А

- 141 023578

13	X 0 °	А
14	Л ^ην-χ^ Ρί/κ <% У^ у он о'А'о	А
15	Д ΓίΑ* А °γ^ У он _ο ^Αο	А
16	А ОН К'- 0%	А

- 142 023578

- 143 023578

- 144 023578

- 145 023578

- 146 023578

- 147 023578

- 148 023578

- 149 023578

- 150 023578

- 151 023578

- 152 023578

- 153 023578

- 154 023578

- 155 023578

- 156 023578

- 157 023578

- 158 023578

- 159 023578

85	Л ιХгХЛщ ^ΗΝ^ X он	А
86	д ^нм^м> ^³ он	А
87	4 ^ηνΧ Η_ΟγΛ> ^/х _оХ) о	А
88	а ΗΝ'— Т / \Н Ν—\ ^Η°Υ^ оЛ> о	А

- 160 023578

- 161 023578

- 162 023578

- 163 023578

- 164 023578

- 165 023578

109	4 он	А
НО	и. он	А
111	и, он	А
112	и, ^ГНр^ ΗΝ^Λ^ *у он он	А

- 166 023578

- 167 023578

- 168 023578

- 169 023578

126	о Хч ° он	0,001
127	X ХдХр'^ ^ηνχχΆ^η ίΧΑι ⁰ он	А
128	X. /ψψΚΑ гт° . ί Т^НТ^£ ДХлХ^ ⁰ он	А
129	X ^χΐΧί^Χι ^н°^у^н\|ΧΐΧρ^ ^ΗΝ-^-~γΝΗ (θ/Д' ° он	А

- 170 023578

130	X он	А
131	4 [ι Т / \ н Т ^Η°γΛ^ ОН о	А
132	X о ίΥ^ ν χ< он ° он	А
133	4. о	А

- 171 023578

- 172 023578

- 173 023578

- 174 023578

- 175 023578

- 176 023578

- 177 023578

- 178 023578

- 179 023578

- 180 023578

- 181 023578

- 182 023578

178	X он	А
179	X ОН	А
180	д он	А
181	л ОН ОН	0,001
182	он	А

Следует понимать, что данное описание является исключительно иллюстративным и никоим образом не ограничивает объем или основные принципы настоящего изобретения. Действительно, в свете приведенных выше примеров и описания изобретения специалистам в данной области техники должно быть понятно, что кроме модификаций, описанных в данном документе, возможны другие модификации изобретения. Предполагается, что такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

- 183 023578

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли:

Claims

где Κι представляет собой изопропенил или изопропил;

X представляет собой фенильное кольцо, имеющее в качестве заместителей А, где в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, -галогена, -гидроксила, -С1_-6алкила, -С_1-6алкокси и -СООК₂;

К₂ представляет собой -Н, -С1_-6алкил, или -С1_-20алкилзамещенный С1_-6алкил, или -арилзамещенный С1_-6алкил;

Υ выбран из группы, состоящей из -СООК₂, -С(О)ИК₂ЗО₂К₃, -С(О)ИНЗО₂ИК₂К₂;

К₃ представляет собой -С1_-6алкил или -Сц^алкилзамещенный С1_-6алкил;

Кд выбран из группы, состоящей из Н, -С1_-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С1_-6алкилзамещенного С_1-20алкила, -С_2-6алкилгетероарила, -С1_-6алкилзамещенного гетероарила, -С1_-6алкил-ХК₆К₇, -С_1-6алкилСОИК₈К₉, -С_3-6циклоалкил-СОИК₈К₉, -С_3-6циклоалкил-(СН₂)_1-3-ИК₆К₇, -(СН₂)_1-3-С_3-6циклоалкил-ИК₆К₇, -(СН₂)_1-3-С_3-6циклоалкил-(СН₂)_1-3-ИК₆К₇, -С_1-6алкил-О₁, С_3-6циклоалкил-О₁, -СОК₁₀, -ЗО₂К₃ и -ЗО₂ИК₂К₂;

О, представляет собой -гидрокси, -СООК₂, -галоген, -ЗО₂К_а;

— Ы \ы-в_ь

К_а представляет собой С_1-6алкил, ΝΚ₂Κ₂, « ;

К_Ь представляет собой -Н, -С_1-6алкил, -СОК₃, -ЗО₂К₃, -ЗОNΚ₃Κ₃;

Кд может быть выбран также из группы, состоящей из:

К₅ выбран из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С_2-6алкилзамещенного С_2-20алкила, -СОКю, -ЗО2К3 и -ЗО₂NΚ₂Κ₂;

при условии, что только один из К4 или К5 может быть выбран из группы, состоящей из -СОК10, -ЗО₂К₃ и -ЗО₂NΚ₂Κ₂; или

Кд и К₅ вместе с соседним атомом N образуют цикл, такой как

К₁₀ выбран из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила, -С1_-6алкил-NΚ₆Κ₇, -ΝΚ₁₁Κ₁₂, -ОК₁₃, -С.’_1-6алкил-О₂, -С_3-6циклоалкил-Ц₂, арил-Ц₂, где п=1-6, 0₂ представляет собой гидрокси, -СООК₂, -галоген, ЗО₂К_а, -СОNНЗО₂Κ₃, -СОNНЗО₂NΚ₂Κ₂;

К₁₀ может быть выбран также из группы, состоящей из:

К₆ и К₇ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила, -С1_-6алкилзамещенного С_1-20алкила, арила, гетероарила и -С_1-6алкил-О₁; или

Кб и К₇ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

- 184 023578

К, представляет собой С_!-6алкил, ИК₂К₂, -СООК₃;

К₈ и К₉ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С1_-6алкилзамещенного С1_-20алкила, -С^алкилгетероарила, -С^алкилзамещенного гетероарила, -С1_-6алкил-МК₂К₂, -С1_-6алкил-СОМК₂К₂, -С^алкил^, САщиклоалкил-О^ или

К₈ и К₉ также могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из:

или К₈ и К₉ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

К₁₁ и К₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -С1_-6алкилзамещенного С_1-20алкила; или

К_п и К₁₂ вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

о

К₁₃ выбран из группы, состоящей из -Н, С1_-6алкила, -С1_-6алкилзамещенного С1_-20алкила и -С1_-6алкил N^4^5, где

К_и и К15 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -С1_-6алкила и -С1_-6алкилзамещенного С1_-20алкила; или

К_и и К15 вместе с соседним атомом N образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из:

где термин арил означает моноциклическую или полициклическую группу конденсированных колец, содержащую в качестве кольцевых атомов только атомы углерода и имеющую полностью конъюгированную π-электронную систему;

термин гетероарил означает моноциклическую группу или группу конденсированных колец, имеющую полностью конъюгированную π-электронную систему и содержащую в кольце(ах) один или более чем один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы.
2. Соединение по п.1, в котором X представляет собой фенильное кольцо и Υ находится в параположении.

- 185 023578
3. Соединение по п.2, в котором X представляет собой замещенное фенильное кольцо.
4. Соединение по п.3, в котором указанное фенильное кольцо имеет в качестве заместителей А и в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, ЮН и -Р.
5. Соединение по п.4, в котором Υ представляет собой ^ΘΘΝ
6. Соединение по п.3, в котором X представляет собой фенильное кольцо и Υ представляет собой -СΘΘΗ в пара-положении, соответствующее формуле 1а
7. Соединение по п.6, в котором в качестве А выбран по меньшей мере один представитель группы, состоящей из -Н, ЮН и -Р.
8. Соединение по п.7, в котором А представляет собой -Н или -Р.
9. Соединение, включая его фармацевтически приемлемые соли, выбранное из группы, состоящей из:
10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

- 186 023578

- 187 023578

- 188 023578

189 023578

190 023578
11. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более чем одно соединение по п.1 в количестве, достаточном для эффективного ингибирования вирусной инфекции, вместе с одним или более чем с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
12. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему соединения по п.1 в количестве, достаточном для эффективного ингибирования вирусной инфекции, и одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или разбавителя.
13. Промежуточное соединение, выбранное из группы, состоящей из: