JP2011511812A - 新規17βルパン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I):
(式中、R1およびXは本明細書において定義されるとおりである)
の17βルパン誘導体ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物に関する。このような化合物は、有意な抗HIV活性を示す。したがって、本発明はまた、HIV感染の予防または処置のための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、かかる処置を必要とする被検体に投与することによる方法に関する。
(式中、R1およびXは本明細書において定義されるとおりである)
の17βルパン誘導体ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物に関する。このような化合物は、有意な抗HIV活性を示す。したがって、本発明はまた、HIV感染の予防または処置のための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、かかる処置を必要とする被検体に投与することによる方法に関する。
Description
本出願は、2008年2月14日に出願された出願第61/028,533号に関し、この全開示は参考として援用される。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染は、不治で命にかかわる病状であって、生涯続く処置が必要である後天性免疫不全症候群(AIDS)に至ることがあり得る。HIV/AIDSの流行により、1981年に最初に認知されて以来、死亡例は2500万人を超えると推定されており、UNAIDSの報告によれば、2005年では、世界中で推定4000万人がHIVに感染しており、約250万人がAIDSで命を失っている。現在、HIVに対する有効なワクチンはない。HIVは、主に、T細胞、マクロファージおよび免疫系の他の重要な成分に感染するため細胞媒介性免疫が徐々に低下し、その結果、HIV患者は、数多くの日和見感染および腫瘍に対して次第に易罹患性となり、未処置のまま放置した場合、通常、感染後10年以内に死亡する。
ウイルスの生活環は、HIV gp120表面タンパク質が、T細胞上に存在する(present of)CD4受容体に結合することにより開始される。この事象により、gp120上のさらなる結合部位が露出され、ケモカイン共受容体(CCR5およびCXCR4)との相互作用がもたらされるという立体構造の変化が引き起こされる。共受容体結合により生じる別の立体構造の変化によって、細胞膜とウイルス膜との融合および細胞内へのビリオンの放出がもたらされる。細胞質内でのウイルスゲノムの脱殻および放出後、次いで、ウイルス逆転写酵素(RT)によりRNAが二本鎖DNAに変換され、次いで、これが、HIVインテグラーゼの作用によって宿主のゲノム内に組み込まれる。次いで、宿主の細胞系によってプロウイルスDNAが転写および翻訳され、HIV RNAおよびHIVタンパク質が発現され、次いで、これらは細胞膜に指向され、そこで未成熟ビリオンとして合成され、出芽する。出芽プロセス中またはその直後、ウイルスプロテアーゼによりGagおよびGag−Pol内の特異的部位が切断され、不可欠なウイルスタンパク質および酵素、例えば、キャプシド、ヌクレオキャプシド、逆転写酵素、インテグラーゼならびにスペーサーペプチドSP1およびSP2などが放出される。この最後の工程は、機能性ウイルス酵素の生成に、また、円錐状の成熟HIVキャプシドの形成にも非常に重要である。
ウイルス複製の種々の段階に干渉するいくつかの抗ウイルス剤が開発されている。例えば、ウイルスの侵入はT−20またはマラビロックを用いて阻止され得、逆転写などの侵入後工程は、ヌクレオシドRT阻害薬(例:ラミブジン、テノホビル、ジドブジン、ジダノシン、エムトリシタビン、アバカビル)または非ヌクレオシドRT阻害薬(例:ネビラピン、エファビレンツ(Efavirenz)およびデラビルジン)を用いて阻止され得る。組込みは、ラルテグラビルによって阻止され得、HIVタンパク質分解活性は、プロテアーゼ阻害薬、例えば、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ダルナビル、ロピナビル、アタザナビル、およびネルフィナビルなどによって阻害され得る。他の試験段階の薬剤、例えば、ビクリビロック(CCR5)、エルビテグラビル(インテグラーゼ)、エトラビリン(RT)、アプリシタビン(RT)、ベビリマト(Bevirimat)(成熟)などは、現在、治験中である。抗レトロウイルス薬剤の組合せの使用は、複製を検出不可能なレベルまで停止させるのに特に有効であり、HIV/AIDS患者の健康と寿命が著しく改善された。それでもなお、長期間の治療後の薬物耐性ウイルスの出現は大きな問題であり、このような課題に直面しているこのような患者に対して、さらなる選択肢を提供するためのさらなる薬物が、依然として大いに必要とされている。
トリテルペノイド誘導体は、抗ウイルス性を有することが示されている。例えば、モロン酸(非特許文献1)、オレアノール酸(非特許文献2)、プラタン酸(非特許文献3)、ベツロン酸(非特許文献4)およびベツリン酸(非特許文献5)誘導体は、抗HIV−1活性を有することが示された。一部の特定のC−17修飾型ベツリン誘導体が既知であり、その一部は、抗単純疱疹ウイルス1型および抗インフルエンザ活性(非特許文献6)、また、抗HIV活性(非特許文献7)を示すと報告されている。
D.Yuら、J.Med.Chem.2006,49,5462−5469
H.Assefaら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,1889−1894
T.Fujiokaら、J.Nat.Prod.1994,57,243−247
O.B.Flekhterら、Russ.J.Bioorg.Chem.2004,30,80−88
I.−C.Sunら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1267−1272
O.B.Flekhterら、Russ.J.Bioorg.Chem.2003,29,655−661
I.−C.Sunら、J.Med.Chem.1998,41,4648−4657およびFeng Liら、Virology,2006,356,217−224
本発明は、17βルパン誘導体、およびこの新規な修飾型トリテルペノイド誘導体が有意な抗HIV活性を有するという知見に関する。
本発明は、
式(I):
式(I):
R1は、
Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、または−(CH2)1〜2O(CH2)1〜2−であり;
Xは、
R2は、H、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、または非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニルであり;
R3およびR3’は、各々、独立して、H、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、または非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環を形成していてもよく;
R4は、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R5およびR6は、各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R10は、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R11は、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R12は、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(Ia)
で表されるものである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(Ib)または(Ic)
で表されるものである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式中、Xが
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、下記の実施形態が単独または組合せで存在する式(I)、(Ia)、(Ib)または(Ic)で表されるものである。
R1が、
R1が、O−スクシニル、O−グルタリル、O−3’−メチルグルタリル、O−3’−メチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルグルタリル、O−2’,2’−ジメチルマロニル、O−2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、O−2’,3’−ジメチルスクシニル、O−2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、O−2’−メチルスクシニル、またはO−2’,2’−ジメチルスクシニルである。
R1が、O−スクシニル、O−グルタリル、O−3’−メチルグルタリル、O−3’−メチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルグルタリル、O−2’,2’−ジメチルマロニル、O−2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、O−2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、またはO−2’,2’−ジメチルスクシニルである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルである。
R2が、Hまたは非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキルである。
R2が、Hまたは非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキルである。
R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
R2がメチルである。
R2がHである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜9アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR11で1回以上置換されたフェニルである。
R3、R4、R5およびR6が、各々、独立してフェニルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである。
R3、R4、R5およびR6が、各々、独立してベンジルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリールである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR11で1回以上置換されたピリジルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR11で1回以上置換された−CH2−ピリジルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロペンチル、−CH2CH2−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル、−CH2−ピリジニル、ピペリジニル、−CH2−ピペリジニル、ピペラジニル、チオフェニル、モルホリノ、オキサゾール、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、チアゾール、およびピラゾールであり、これらは、非置換またはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、CF3、COC1〜4アルキル、COOH、COOC1〜4アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1〜6アルキル)、およびN(C1〜6アルキル)2から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、および非置換もしくはR12で1回以上置換されたピロリジニルである。
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルであり、これらは非置換またはR11で1回以上置換されている。
R3およびR3’が各々、独立して、H、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、または非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリールである。
R3が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルである。
R3が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜9アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R3が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R3が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、または非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリールである。
R3が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、または非置換もしくはR11で1回以上置換された6員のヘテロアリールである。
R3が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、または非置換もしくはR11で1回以上置換されたピリジルである。
R3が、非置換またはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル(例えば、−CH(イソプロピル)COOHまたは−CH(イソプロピル)COOCH3)である。
R3が、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、および非置換もしくはR12で1回以上置換されたピロリジニルである。
R3が、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルであり、これらは非置換またはR11で1回以上置換されている。
R3が、非置換またはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリールである。
R3が、非置換またはR11で1回以上置換されたオキサゾールである。
R3が、非置換または1つのメチルで置換されたオキサゾールである。
R3は、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである。
R3がベンジルである。
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
R3がメチルである。
R3’が、Hまたは非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキルである。
R3’が、Hまたは非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキルである。
R3’が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R3’が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
R3’がメチルである。
R3およびR3’が各々、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R3とR3’の一方がHであり、他方がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R3およびR3’が各々、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
R3がHである。
R3’がHである。
R3およびR3’がともにHである。
R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、または非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環を形成していてもよい。
R3およびR3’はまた、一緒になって、非置換もしくはR11で1回以上置換された、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成していてもよい。
R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換されたピペラジニルを形成していてもよい。
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルである。
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜9アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、または非置換もしくはR11で1回以上置換された6員のヘテロアリールである。
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、または非置換もしくはR11で1回以上置換されたピリジルである。
R4が、非置換またはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R4が、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルであり、これらは非置換またはR12で1回以上置換されている。
R4が、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルであり、これらは非置換またはR11で1回以上置換されている。
R4が、ピロリジニルエチルである複素環−アルキルである。
R4が、ピペリジニルメチルである複素環−アルキルである。
R4が、非置換またはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリールである。
R4が、非置換またはR11で1回以上置換されたオキサゾールである。
R4が、非置換または1つのメチルで置換されたオキサゾールである。
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R4が、非置換またはR11で1回以上置換されたフェニルである。
R4がフェニルである。
R4が、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである。
R4がベンジルである。
R4が、非置換またはR11で1回以上置換されたピリジルである。
R4がピリジルである。
R5が、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルであり、これらは、非置換またはR12で1回以上置換されている。
R5が、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルであり、これらは、非置換またはR11で1回以上置換されている。
R5が、非置換またはR11で1回以上置換されたフェニルである。
R5がフェニルである。
R5が、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである。
R5がベンジルである。
R5が、非置換またはR11で1回以上置換されたピリジルである。
R5がピリジルである。
R5が、非置換またはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキルである。
R5が、非置換またはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキルである。
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルである。
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜9アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである。
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、または非置換もしくはR11で1回以上置換された6員のヘテロアリールである。
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、または非置換もしくはR11で1回以上置換されたピリジルである。
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキルである。
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキルである。
R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである。
R6がメチルである。
R6が、非置換またはR11で1回以上置換されたフェニルである。
R6がフェニルである。
R6が、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである。
R6がベンジルである。
R6が、非置換またはR11で1回以上置換されたピリジルである。
R6がピリジルである。
R6が、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルであり、これらは非置換またはR12で1回以上置換されている。
R6が、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサジアゾリルおよびピラゾリルであり、これらは非置換またはR11で1回以上置換されている。
R10が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CON(C1〜4アルキル)2、−NHCON(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、−C(NOH)C1〜4アルキル,−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜2H、−S(O)0〜2C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、または−P(O)(OH)2である。
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノである。
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノである。
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜4アルコキシである。
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、またはシアノである。
R10が、ハロゲン、ヒドロキシル、またはC1〜3アルコキシである。
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CON(C1〜4アルキル)2、−NHCON(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル,−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜2H、−S(O)0〜2C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、または−P(O)(OH)2である。
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル,−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノである。
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル,−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノである。
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R11が、ハロゲン、C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜3アルコキシである。
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4 ,アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CON(C1〜4アルキル)2、−NHCON(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜2H、−S(O)0〜2C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、または−P(O)(OH)2である。
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、またはシアノである。
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノである。
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜3アルコキシである。
さらなる実施形態において、本発明は、式(II)および(IIa):
さらなる実施形態において、本発明は、式(II):
さらなる実施形態において、本発明は、式(III):
さらなる実施形態において、本発明は、式(IV):
さらなる実施形態において、本発明は、式(V)、(Va)、および(Vb):
さらなる実施形態において、本発明は、式(V):
さらなる実施形態において、本発明は、式(VI)および(VIa):
さらなる実施形態において、本発明は、式(VI):
さらなる実施形態において、本発明は、式(VII):
さらなる実施形態において、本発明は、式(VIII):
さらなる実施形態において、本発明は、式(IX)、(IXa)、および(IXb):
さらなる実施形態において、本発明は、式(IX):
さらなる実施形態において、本発明は、式(X)および(Xa):
さらなる実施形態において、本発明は、式(X):
さらなる実施形態において、本発明は、式(XI):
さらなる実施形態において、本発明は、式(XII):
さらなる実施形態において、本発明は、式(XIII)、(XIIIa)、および(XIIIb):
さらなる実施形態において、本発明は、式(XIII):
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(XIIIb)で表されるものであって、式中、
R1が、O−スクシニル、O−グルタリル、O−3’−メチルグルタリル、O−3’−メチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルグルタリル、O−2’,2’−ジメチルマロニル、O−2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、O−2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、またはO−2’,2’−ジメチルスクシニルであり;
R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R3’が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、または非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環を形成していてもよく;
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、またはシアノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R1が、O−スクシニル、O−グルタリル、O−3’−メチルグルタリル、O−3’−メチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルグルタリル、O−2’,2’−ジメチルマロニル、O−2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、O−2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、またはO−2’,2’−ジメチルスクシニルであり;
R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R3’が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、または非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環を形成していてもよく;
R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、またはシアノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(XIIIb)で表されるものであって、式中、
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、または非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環を形成していてもよく;
R3、R4、R5およびR6が、各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、またはシアノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、または非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環を形成していてもよく;
R3、R4、R5およびR6が、各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、またはシアノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(Ic)で表されるものであって、式中、
R1が、O−スクシニル、O−グルタリル、O−3’−メチルグルタリル、O−3’−メチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルグルタリル、O−2’,2’−ジメチルマロニル、O−2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、O−2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、またはO−2’,2’−ジメチルスクシニルであり;
R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R3およびR3’が、各々、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチルであるか、またはR3とR3’が一緒になってピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、これらは非置換またはR11で1回以上置換されており;
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルであり;
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜4アルコキシであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R1が、O−スクシニル、O−グルタリル、O−3’−メチルグルタリル、O−3’−メチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルグルタリル、O−2’,2’−ジメチルマロニル、O−2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、O−2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、またはO−2’,2’−ジメチルスクシニルであり;
R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R3およびR3’が、各々、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチルであるか、またはR3とR3’が一緒になってピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、これらは非置換またはR11で1回以上置換されており;
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルであり;
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜4アルコキシであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(Ic)で表されるものであって、式中、
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHであり;
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチルであるか、またはR3とR3’が一緒になってピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、これらは非置換またはR11で1回以上置換されており;
R4が、ベンジルまたはメチルであり;
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHであり;
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチルであるか、またはR3とR3’が一緒になってピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、これらは非置換またはR11で1回以上置換されており;
R4が、ベンジルまたはメチルであり;
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(Ic)、(II)、(IIa)、(VI)、(VIa)、(X)または(Xa)で表されるものであって、式中、
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R3が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R3が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(Ic)、(II)、(IIa)、(VI)、(VIa)、(X)または(Xa)で表されるものであって、式中、
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、オキサゾール、ベンジルであるか、またはR3とR3’が一緒になってピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、これらは非置換またはR11で1回以上置換されており;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、オキサゾール、ベンジルであるか、またはR3とR3’が一緒になってピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、これらは非置換またはR11で1回以上置換されており;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(Ic)、(III)、(VII)または(XI)で表されるものであって、式中、
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R4が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(Ic)、(III)、(VII)または(XI)で表されるものであって、式中、
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルメチル、オキサゾール、フェニル、ベンジル、または非置換もしくはR11で1回以上置換されたピリジル(pyridiyl)であり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルメチル、オキサゾール、フェニル、ベンジル、または非置換もしくはR11で1回以上置換されたピリジル(pyridiyl)であり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(Ic)、(V)〜(Vb)、(IX)〜(IXb)または(XIII)〜(XIIIb)で表されるものであって、式中、
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R6が、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R10が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、式(I)〜(Ic)、(V)〜(Vb)、(IX)〜(IXb)または(XIII)〜(XIIIb)で表されるものであって、式中、
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルであり;
R2がHであり;
R3’がHまたはメチルであり;
R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
さらなる実施形態において、式(XIV):
で表される中間体が提供される(Ther is provided)。
当業者には、本発明による化合物が、立体異性体、例えば、光学(+および−)、幾何(シスおよびトランス)ならびに配座異性体(アキシアルおよびエクアトリアル)として存在するものであってもよいことが認識されよう。かかる立体異性体はすべて、本発明の範囲に含まれる。
当業者には、本発明による化合物がキラル中心を含むものであってもよいことが認識されよう。したがって、式の化合物は、2つの異なる光学的異性体(すなわち、(+)または(−)エナンチオマー)の形態で存在し得る。かかるエナンチオマーおよびその混合物(ラセミ混合物を含む)はすべて、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学的異性体またはエナンチオマーは、当該技術分野でよく知られた方法(キラルHPLC、酵素的分割およびキラル補助基)によって得られ得る。
一実施形態において、本発明の化合物は、対応するエナンチオマーが少なくとも95%、少なくとも97%および少なくとも99%含まれていない単一のエナンチオマーの形態で提供される。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(−)エナンチオマーが少なくとも95%含まれていない(+)エナンチオマーの形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(−)エナンチオマーが少なくとも97%含まれていない(+)エナンチオマーの形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(−)エナンチオマーが少なくとも99%含まれていない(+)エナンチオマーの形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(+)エナンチオマーが少なくとも95%含まれていない(−)エナンチオマーの形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(+)エナンチオマーが少なくとも97%含まれていない(−)エナンチオマーの形態である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、対応する(+)エナンチオマーが少なくとも99%含まれていない(−)エナンチオマーの形態である。
また、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩も提供する。化合物の薬学的に許容され得る塩という用語により、薬学的に許容され得る無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを意図する。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。それ自体は薬学的に許容され得るものでない他の酸(シュウ酸など)は、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩を得る際の中間体として有用であり得る。
アミノ酸から誘導される塩も包含される(例えば、L−アルギニン、L−リシン)。
適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウム)、アンモニウム、NR4+(式中、RはC1〜4アルキルである)塩、コリン、メグルミンおよびトロメタミンを含むものである。
以下、本明細書において、本発明による化合物に対する言及は、該化合物とその薬学的に許容され得る塩を含む。
本発明の一実施形態において、薬学的に許容され得る塩は塩酸塩である。
本発明の一実施形態において、薬学的に許容され得る塩はナトリウム塩である。
本発明の一実施形態において、薬学的に許容され得る塩はリチウム塩である。
本発明の一実施形態において、薬学的に許容され得る塩はカリウム塩である。
本発明の一実施形態において、薬学的に許容され得る塩はトロメタミン塩である。
本発明の一実施形態において、薬学的に許容され得る塩はL−アルギニン塩である。
当業者には、本発明による化合物は、異なる多形形態で存在することがあり得ることが認識されよう。当該技術分野で知られているように、多形性は、化合物が1種類より多くの相違する結晶性種すなわち「多形」種として結晶化できる能力である。多形体は、少なくとも2種類の異なる配列を有する化合物の固形の結晶性相、すなわち、固相の該化合物分子多形形態である。任意の所与の化合物の多形形態は、同じ化学式または組成によって定義されるが、結晶性構造体としての化学構造において相違する2つの異なる化学物質化合物である。
さらに、当業者には、本発明による化合物が異なる溶媒和物形態(例えば、水和物)で存在し得ることが認識されよう。また、本発明の化合物の溶媒和物は、晶出プロセス中に溶媒分子が化合物分子の結晶性の格子構造内に組み込まれた場合にも形成され得る。
特に定義のない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に挙げたすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、その定義を記載する本明細書に支配される。また、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定を意図しない。
用語「アルキル」は、直線状、分枝または環状の炭化水素部分を表す。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、直線状、分枝または環状の炭化水素部分であって、鎖内に1つ以上の二重結合または三重結合を有するものを表す。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、アリル、ビニル、アセチレニル、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、オクタテトラエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」と示されている場合、例えば、1個以上の水素原子がハロゲン(例えば、ハロゲン化アルキル)で置き換えられたハロアルキルの場合のように、これらは任意選択的に置換されたものであり得る。ハロアルキルの例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロエチルが挙げられる。ハロゲンの他に、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基と示されている場合、これらは、例えば、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、=NO−Re、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、−N(Rd)C(=NRe)−NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、−S(O)0〜2Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa−−、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN=ORb、および/または−NRaCOORb、(式中、Ra〜Rjは、各々、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである)で任意選択的に置換されたものであり得る。また、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、−OCONReRfで任意選択的に置換されたものであり得る。
用語「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」は、それぞれ、環式炭化水素アルキルまたはアルケニルを表し、単環式(例えば、シクロヘキシル)、スピロ(例えば、スピロ[2.3]ヘキサニル)、縮合(例えば、ビシクロ[4.4.0]デカニル)、および橋絡(例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)炭化水素部分を包含することを意図する。また、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」基と示されている場合、これらは「アルキル」および「アルケニル」の定義で定義したように、任意選択的に置換されたものであり得る。
用語「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」は、それぞれ、酸素原子を介して隣接原子に共有結合されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分を表す。例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシおよびネオヘキシルオキシが挙げられる。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基と同様、アルコキシ(−O−アルキル)、アルケニルオキシ(−O−アルケニル)、およびアルキニルオキシ(−O−アルキニル)基と示されている場合、これらはまた、任意選択的に置換されたものであり得る。アルコキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシ基は、例えば、ハロゲン、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−N(Rh)CONRiRj、−S(O)0〜2Ra、−C(O)Ra、−C(O)ORa、=NO−Re、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN=ORb、および/または−NRaCOORb、(式中、Ra〜Rjは、各々、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである) で任意選択的に置換されたものであり得る。また、アルコキシ(−O−アルキル)、アルケニルオキシ(−O−アルケニル)、およびアルキニルオキシ(−O−アルキニル)基は、−OCONReRfで任意選択的に置換されたものであり得る。
用語「アリール」は、少なくとも1つのベンゼノイド型の環を含む(すなわち、単環式または多環式であり得る)炭素環式部分を表し、示されている場合、これらは、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり得る。例としては、限定されないが、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたはビフェニルが挙げられる。アリール基は、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、−S(O)0〜2Ra、任意選択的に置換された5〜12員のヘテロアリール、任意選択的に置換された6〜18員のヘテロアラルキル、任意選択的に置換された3〜12員の複素環、任意選択的に置換された4〜18員の複素環−アルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN=ORb、および/または−NRaCOORb、(式中、Ra〜Rjは、各々、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである)で任意選択的に置換されたものであり得る。また、アリール基は、−OCONReRfで任意選択的に置換されたものであり得る。
用語「アリールオキシ」は、酸素で置換されているアリール部分を表し、置換対象分子への結合点は該酸素である。また、アリールオキシ基(−O−アリール)と示されている場合、これは、1つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、S(O)0〜2Ra、任意選択的に置換された5〜12員のヘテロアリール、任意選択的に置換された6〜18員のヘテロアラルキル、任意選択的に置換された3〜12員の複素環、任意選択的に置換された4〜18員の複素環−アルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN=ORb、−OCONReRfまたは−NRaCOORb、(式中、Ra〜Rjは、各々、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである)で任意選択的に置換されたものであり得る。
用語「アラルキル」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルによって隣接原子に結合されているアリール基を表す。例としては、限定されないが、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、4−フェニルブチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
アリール基と同様、アラルキル基と示されている場合、これはまた、任意選択的に置換されたものであり得る。アラルキル基と示されている場合、これは、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、S(O)0〜2Ra、任意選択的に置換された5〜12員のヘテロアリール、任意選択的に置換された6〜18員のヘテロアラルキル、任意選択的に置換された3〜12員の複素環、任意選択的に置換された4〜18員の複素環−アルキル、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN=ORb、および/または−NRaCOORb、(式中、Ra〜Rjは、各々、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである)で任意選択的に置換されたものであり得る。また、アラルキル基は、−OCONReRfで任意選択的に置換されたものであり得る。
用語「複素環」は、任意選択的に置換された非芳香族の飽和または部分飽和であって、前記環式部分に酸素(O)、イオウ(S)または窒素(N)から選択される少なくとも1個のヘテロ原子が割り込んでいるものを表す。複素環は単環式または多環式の環であり得る。例えば、3〜12員の複素環は、3〜12個の環内原子を有し、少なくとも1個の環内原子が酸素(O)、イオウ(S)または窒素(N)から選択されるヘテロ原子である、任意選択的に置換された非芳香族の飽和または部分飽和環式部分である。例としては、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、シクロペンタピラゾリル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル ジオキシド、チアゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼピニル、ジオキサゼピニル、ジアゼピニル、オキシラニル、オキサジニル、ピロリジニル、チオピラニル、チオラン、ピラゾリジニル、ジオキサニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。複素環式基と示されている場合、これは、例えば、ハロゲン、オキソ、−NRdRe、−CONRdRe、=NO−Re、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C7〜12アラルキル、C6〜12アリール、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、−S(O)0〜2Ra、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜10アリールアルキル、C6〜10アリール−C1〜10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN=ORb、および/または−NRaCOORb、(式中、Ra〜Rjは、各々、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)で任意選択的に置換されたものであり得る。また、複素環式基は、−OCONReRfで任意選択的に置換されたものであり得る。
用語「複素環−アルキル」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基によって隣接原子に結合されている任意選択的に置換された複素環基を表す。5〜18員の複素環−アルキル部分において、用語「5〜18員」は、複素環部分に存在している環内原子とアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分に存在している炭素原子との総数を表すことは理解されよう。例えば、下記の基は7員の複素環−アルキルに包含される(*は結合点を表す)。
用語「ヘテロアリール」は、任意選択的に置換された芳香族環式部分であって、前記環式部分に酸素(O)、イオウ(S)または窒素(N)から選択される少なくとも1個のヘテロ原子が割り込んでいるものを表す。ヘテロアリールは単環式または多環式の環であり得る。例えば、5〜12員のヘテロアリールは、任意選択的に置換された芳香族環式部分である。5〜12個の環内原子を有し、少なくとも1個の環内原子が酸素(O)、イオウ(S)または窒素(N)から選択されるヘテロ原子である。例としては、限定されないが、ジチアジアジニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾール、オキサトリアゾール、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニルおよびピリドピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基と示されている場合、これは、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、−S(O)0〜2Ra、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜10アリールアルキル、C6〜10アリール−C1〜10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、N−RaSO2NRbRc、−CRaN=ORb、および/または−NRaCOORb、(式中、Ra〜Rjは、各々、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC2〜4アルキニルである)で任意選択的に置換されたものであり得る。また、ヘテロアリール基は、−OCONReRfで任意選択的に置換されたものであり得る。
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基によって隣接原子に結合されている任意選択的に置換されたヘテロアリール基を表す。ヘテロアラルキル基と示されている場合、これは、例えば、ハロゲン、−NRdRe、−CONRdRe、−NRdCORe、カルボキシ、−C(=NRd)NReRf、アジド、シアノ、−N(Rd)C(=NRe)NRfRg、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、−N(Rh)CONRiRj、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、−S(O)0〜2Ra、C6〜10アリール、C6〜10アリールオキシ、C7〜10アリールアルキル、C6〜10アリール−C1〜10アルキルオキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−SO2NRaRb、−NRaSO2Rb、−NRaSO2NRbRc、−CRaN=ORb、および/または−NRaCOORb、(式中、Ra〜Rjは、各々、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、またはC2〜4アルキニルである)で任意選択的に置換されたものであり得る。6〜18員のヘテロアラルキル部分において、6〜18員は、複素環部分およびアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の存在している原子の両方を表すことは理解されよう。6〜18員のヘテロアリール部分において、用語「6〜18員」は、ヘテロアリール部分に存在している環内原子と、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分に存在している炭素原子の総数を表すことは理解されよう。例えば、下記の基は7員のヘテロアラルキルに包含される(*は結合点を表す)。
「ハロゲン原子」は、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
用語「オキソ」は、=Oを表す。
2つの文字間または記号間のものでないダッシュ(「−」)は、置換基に対する結合点を示すために用いる。例えば、−CONRdReは、アミドの炭素を介して結合される。
実線と点線の組合せで表した結合、すなわち、
用語「アミジノ」は−C(=NRd)NReRfを表し、式中、Rd、ReおよびRfは各々、独立して、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10 アルキニル、C6〜12アリール、およびC7〜12アラルキルから選択されるか、またはReとRfは、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換された4〜10員の複素環または任意選択的に置換された5〜12員のヘテロアリールを形成している。
用語「グアニジノ」は−N(Rd)C(=NRe)NRfRgを表し、式中、Rd、Re、RfおよびRgは各々、独立して、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10 アルキニル、C6〜12アリール、およびC7〜12アラルキルから選択されるか、またはRfとRgは、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換された4〜10員の複素環または任意選択的に置換された5〜12員のヘテロアリールを形成している。
イオウ原子が存在している場合、該イオウ原子は種々の酸化レベル、すなわち、S、SO、またはSO2であり得る。かかる酸化レベルはすべて、本発明の範囲に含まれる。
用語「独立して」は、各項目について、置換基は同じ定義であっても異なる定義であってもよいことを意味する。
用語「ヒドロキシル保護基」は、有機化学の分野でよく知られている。かかる保護基については、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsによるによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版,Wiley−interscience pulblicationを見るとよい。ヒドロキシ保護基の例としては、限定されないが、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイルおよびイソプロピルオキシカルボニルが挙げられる。
さらに別の態様において、被検体に治療有効量の式(I)の化合物または本発明の組成物を投与することを含む、処置を必要とする被検体におけるHIV感染の予防または処置の方法を提供する。
さらに別の態様において、被検体に治療有効量の式(I)の化合物または本発明の組成物を投与することを含む、処置を必要とする被検体におけるAIDS発症の遅延またはAIDSの処置の方法を提供する。
別の実施形態において、処置を必要とする被検体におけるHIV感染の処置または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物、組成物または組合せの使用を提供する。
別の実施形態において、被検体においてHIVの細胞内侵入を阻止するための医薬の製造のための本発明の化合物、組成物または組合せの使用を提供する。
別の実施形態において、処置を必要とする被検体におけるAIDS発症の遅延またはAIDSの処置のための医薬の製造のための本発明の化合物、組成物または組合せの使用を提供する。
さらに別の態様において、被検体に、少なくとも1種類の式(I)の化合物と少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を含む医薬の組合せを投与することを含む、被検体におけるHIVの細胞内侵入の阻止または処置を必要とする被検体におけるHIV感染の予防もしくは処置の方法を提供する。
さらに別の態様において、被検体に、少なくとも1種類の式(I)の化合物と少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を含む医薬の組合せを投与することを含む、処置を必要とする被検体におけるAIDS発症の遅延またはAIDSの処置の方法を提供する。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せ(例えば、医薬組成物)には、抗ウイルス剤である少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤が含まれ得る。
一実施形態において、本発明の医薬の組合せには、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、付着および融合阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、ならびに成熟阻害薬から選択される少なくとも1種類のさらなる抗ウイルス剤が含まれ得る。
一実施形態において、本発明の医薬の組合せには、AtriplaTM(テノホビル、エファビレンツ(efavienz)、エムトリシタビン)、3TC(ラミブジン、Epivir(登録商標))、AZT(ジドブジン、Retrovir(登録商標))、エムトリシタビン(Coviracil(登録商標)、以前はFTC)、d4T(2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−チミジン、スタブジンおよびZerit(登録商標))、テノホビル(Viread(登録商標))、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン、Videx(登録商標))、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC、ザルシタビン、Hivid(登録商標))、Combivir(登録商標)(AZT/3TCまたはジドブジン/ラミブジンの組合せ)、Trivizir(登録商標)(AZT/3TC/アバカビルまたはジドブジン/ラミブジン/アバカビルの組合せ)、アバカビル(1592U89、Ziagen(登録商標))、Epzicom(登録商標)(アバカビルおよびラミブジン)、Truvada(登録商標)(テノホビルおよびエムトリシタビン)、SPD−754(アプリシタビン)、エルブシタビンACH−126,443(β−L−Fd4C)、アロブジン(MIV−310)、DAPD(アムドキソビル)、ラシビル、ホスファジド、スタンピジン(stampidine)、CMX−157、PPI−801/802(以前はMIV−410)、MIV−210、フォジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、KP−1461、フォサルブジン(Fosalvudine)(HDP 99.0003)、9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]グアニン、および2−アミノ−9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]アデニンから選択されるヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害薬である少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、ネビラピン(Viramune(登録商標)、NVP、BI−RG−587)、デラビルジン(Rescriptor(登録商標)、DLV)、エファビレンツ(DMP 266、Sustiva(登録商標))、(+)−カラノリドA、カプラビリン(AG1549、以前はS−1153)、DPC083、MIV−150、TMC120、インテレンス(etravirine(登録商標)、TMC125)、TMC−278またはBHAP(デラビルジン)、カラノリド、GW695634、RDEA806、RDEA427、RDEA640、UK−453061、BILR355、VRX 840773およびL−697,661(2−ピリジノン3ベンゾオキサゾールMeNH誘導体)から選択される非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬である少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、ネルフィナビル(Viracept(登録商標)、NFV)、アンプレナビル(141W94、Agenerase(登録商標))、インジナビル(MK−639、IDV、Crixivan(登録商標))、サキナビル(Invirase(登録商標)、Fortovase(登録商標)、SQV)、リトナビル(Norvir(登録商標)、RTV)、ロピナビル(ABT−378、Kaletra(登録商標))、アタザナビル(Reyataz(登録商標)、BMS232632)、モゼナビル(DMP−450)、ホスアンプレナビル(GW433908)、RO033−4649、チプラナビル(Aptivus(登録商標)、PNU−140690)、ダルナビル(Prezista(登録商標)、TMC114)、SPI−256、Brecanavir(GW640385)、P−1946、MK−8122(以前はPPL−100)およびVX−385から選択されるプロテアーゼ阻害薬である少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、T−20(エンフビルチド、Fuzeon(登録商標))、T−1249、TRI−999、TRI−1144、シェーリングC(SCH−C)、ビクリビロック(シェーリングD、SCH−D)、FP21399、PRO−140、PRO 542、PRO 452、TNX−355、アプラビロック(GW873140、AK602)、TBR−220(以前はTAK−220)、TBR−652(以前はTAK−652)、PF−232798、マラビロック(Selzentry(登録商標)、UK−427,857)または可溶性CD4、CD4断片、CD4−ハイブリッド分子、BMS−806、BMS−488043、AMD3100、AMD070、AMD887、INCB9471、INCB15050、KRH−2731、KRH−3140、SJ−3366、SP−01A、シフビルチドおよびKRH−3955から選択される付着および融合阻害薬である少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、S−1360、L−870,810、エルビテグラビル(GS9137、JKT 303)、GS9137、L−870,812、ラルテグラビル(Isentress(登録商標)、MK−0518)、MK−2048、GSK1349572、およびC−2507から選択されるインテグラーゼ阻害薬である少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、ビベコン(Vivecon)(MPC−9055)およびベビリマートPA−457から選択される成熟阻害薬である少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、ジンクフィンガー阻害薬であって、アゾジカルボンアミド(ADA)である少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、アンチセンス薬であって、HGTV43である少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、インターロイキン−2(IL−2、アルデスロイキン、プロロイキン)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、エリスロポエチン、マルチカイン(Multikine)、アンプリゲン(Ampligen)、サイモデュリン(thymomodulin)、チモペンチン、ホスカルネット、HE2000、レチクロース(Reticulose)、ムラブチド(Murabutide)、レスベラトロール、HRG214、HIV−1 Immunogen(Remune)、WF10およびEP HIV−1090から選択される免疫調節剤、免疫刺激剤(immune stimulator)またはサイトカインである少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、2’,3’−ジデオキシアデノシン、3’−デオキシチミジン、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロシチジンおよびリバビリン;アシクロビルおよびガンシクロビルなどの非環式ヌクレオシド;α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ−インターフェロンなどのインターフェロン;プロベネシドなどのグルクロン酸抱合阻害薬(glucuronation inhibitor);ならびにTIBO薬、HEPT、Pictovir(登録商標)(VGX−410)およびTSAO誘導体から選択される少なくとも1種類の他の抗ウイルス剤が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せにはシトクロムP450阻害薬が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、アンプレナビル、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、グレープフルーツジュース、フルボキサミン、フルオキセチン、マクロライド系抗生物質、セルトラリン スルファフェナゾール、トロレアンドマイシン、シクロスポリン、クロメチアゾール、アタザナビル、ミベフラジル、ビタミンE、ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチンまたはその薬学的に許容され得る塩から選択されるシトクロムP450阻害薬が含まれ得る。
別の実施形態において、本発明の医薬の組合せには、リトナビルまたはその薬学的に許容され得る塩であるシトクロムP450阻害薬が含まれ得る。
上記でいう組合せは、医薬製剤の形態での使用のために簡便に提示され得、したがって、上記の組合せを薬学的に許容され得る担体とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。
かかる組合せの個々の成分は、別々の医薬製剤または併合医薬製剤にて、逐次または同時のいずれかで投与され得る。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物と少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤は、逐次投与される。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物と少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤は、同時に投与される。
したがって、本発明のさらなる実施形態は、該組合せの投与における使用のためのキットであり、キットは、さらに薬学的に許容され得る担体を含む医薬製剤の形態の式Iによる化合物を収容するための第1の封入手段と、さらに薬学的に許容され得る担体を含む医薬製剤の形態の少なくとも1種類のさらなる治療用薬剤を収容するための第2の封入手段とを備えている。
一実施形態において、本発明は、さらに、式(I)少なくとも1種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る水和物、またはその薬学的に許容され得る溶媒和物と、少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
用語「宿主」または「患者」または「被検体」は、ヒト(男性または女性)、例えば、小児、青年または成人を意味する。
処置における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された具体的な化合物により異なるだけでなく、投与経路、処置が必要とされる病状の性質ならびに患者の年齢および状態によっても異なり、最終的には、担当医師または獣医の自由裁量によることは認識されよう。しかしながら、一般に、好適な用量は、約0.1〜約750mg/kg体重/日の範囲、例えば、0.5〜60mg/kg/日の範囲または、例えば1〜20mg/kg/日の範囲である。
所望の用量は、単回用量にて、または適切な間隔(例えば、1日2、3、4回またはそれ以上の用量)で投与される分割用量として簡便に提示され得る。
化合物は、単位投薬形態(例えば、単位投薬形態あたり10〜1500mg、好都合には20〜1000mg、最も好都合には50〜700mgの活性成分が含まれる)で簡便に投与される。
理想的には、活性成分は、約1〜約75μM、約2〜50μM、約3〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度が達成されるように投与するのがよい。これは、例えば、活性成分の0.1〜5%溶液(任意選択で生理食塩水のもの)の静脈内注射、または約1〜約500mgの活性成分を含むボーラスとして経口投与によって達成され得る。望ましい血中レベルは、約0.01〜約5.0mg/kg/時をもたらす連続注入によって、または約0.4〜約15mg/kgの活性成分を含む断続的な注入によって維持され得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、同じウイルスに対して活性な第2の治療用薬剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、該化合物を単独で使用する場合と同じであるか、異なっているかのいずれかであり得る。適切な用量は、当業者には容易にわかるであろう。
治療における使用では、本発明の化合物をそのままの化合物として投与することが可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、1種類以上の薬学的に許容され得る担体ならびに、任意選択で他の治療用および/または予防用成分とともに含む医薬組成物を提供する。担体(1種類または複数種)は、製剤のその他の成分と適合性であり、レシピエントに対して有害でないという意味において「許容され得る」ものでなければならない。
医薬組成物としては、経口、経直腸、経鼻、経表面(例えば、口腔内および舌下)、経皮、経膣または非経口(例えば、筋肉内、皮下および静脈内)投与に適したもの、あるいは吸入または吹送による投与に適した形態のものが挙げられる。製剤は、適宜、個々の投薬単位にて簡便に提示され得、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。すべての方法は、活性化合物を、液状担体または微細化した固形担体または両方と合わせる工程、次いで必要であれば、生成物を所望の製剤に成形する工程を含む。
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤(各々、所定量の活性成分を含む);粉末剤または顆粒剤;液剤、懸濁剤または乳剤などの個々の単位として簡便に提示され得る。また、活性成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提示され得る。経口投与のための錠剤およびカプセル剤には、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤などの慣用的な賦形剤が含まれ得る。錠剤を、当該技術分野でよく知られた方法に従ってコーティングしてもよい。経口用液状調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり得るか、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提示され得る。かかる液状調製物には、慣用的な添加剤(懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油が挙げられ得る)など)、または保存料が含まれ得る。
また、本発明による化合物は、非経口投与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入によるもの)のために製剤化され得、アンプル、充填済シリンジ、小容量注入の単位投薬形態にて、または反復用量容器にて提示され得る(保存料が添加されている)。該組成物には、懸濁剤、液剤、または油性もしくは水性ビヒクル中の乳剤などの形態が採用され得、製剤化剤(懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤など)が含まれ得る。あるいはまた、活性成分は、滅菌した固形物の無菌的単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に適当なビヒクル(例えば、滅菌されたパイロジェンフリー水)で再構成するための粉末形態であり得る。
表皮への経表面投与のためには、本発明による化合物は、軟膏、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化され得る。かかる経皮パッチには、浸透向上剤(リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントールおよびt−アネトールなど)が含まれ得る。軟膏およびクリーム剤は、例えば、水性または油性の基剤を用いて製剤化され得、適当な増粘剤および/またはゲル化剤が添加される。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤化され得、また、一般に、1種類以上の乳化剤、安定化剤、崩壊剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤が含まれる。
口内での経表面投与に適した組成物としては、フレーバーを含有する基剤(通常、スクロースまたはアカシアまたはトラガカント)中に活性成分を含むロゼンジ剤;不活性基剤中(ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシアなど)に活性成分を含むトローチ剤;および適当な液状担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
担体が固形である直腸投与に適した医薬組成物は、例えば、単位用量の坐剤として提示される。好適な担体としては、ココアバターおよび当該技術分野で一般に使用されている他の物質が挙げられ、坐剤は、活性化合物を、軟化または融解させた担体(1種類または複数種)と混合した後、冷却し、鋳型にて成形することにより簡便に形成され得る。
経膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、適宜、当該技術分野で既知のものなどの担体を含む膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提示され得る。
鼻腔内投与のためには、本発明の化合物は、液状スプレー剤もしくは分散性粉末剤として、または滴剤の形態で使用され得る。滴剤は、水性または非水性の基剤を用いて製剤化され得、また、1種類以上の(one more)分散剤、可溶化剤、または懸濁化剤も含まれる。液状スプレー剤は、加圧パックから簡便に送達される。
吸入による投与のためには、本発明による化合物は、吹送器、ネブライザーもしくは加圧パックまたは他の簡便なエーロゾルスプレー剤送達手段から簡便に送達される。加圧パックには、適当な噴出剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスが含まれ得る。加圧されたエーロゾル剤の場合、単位投薬量は、定量を送達するための弁を設けることにより決定され得る。
あるいはまた、吸入または吹送による投与のためには、本発明による化合物には、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と適当な粉末基剤(ラクトースまたはデンプンなど)との粉末ミックスの形態が採用され得る。粉末組成物は、例えばカプセル剤もしくはカートリッジまたは、例えば、吸入器もしくは吹送器の補助を伴って粉末剤が投与され得るゼラチンもしくはブリスターパックの単位投薬形態で提示され得る。
所望の場合は、活性成分の徐放がもたらされるように適合させた上記の製剤が使用され得る。
本発明による化合物としては、以下のものが挙げられる。
実施例
以下の一般スキームおよび実施例は、本発明の種々の実施形態を例示するために示し、範囲を限定するものとみなされるべきでない。当業者には、本発明の他の化合物は、以下の実施例で使用した一般的または具体的に記載した反応体および/または操作条件を置き換えることにより得られ得ることが認識されよう。
以下の一般スキームおよび実施例は、本発明の種々の実施形態を例示するために示し、範囲を限定するものとみなされるべきでない。当業者には、本発明の他の化合物は、以下の実施例で使用した一般的または具体的に記載した反応体および/または操作条件を置き換えることにより得られ得ることが認識されよう。
前述および以下の実施例において、温度はすべて未修正で、セ氏温度で示しており、特に記載のない限り、すべての部およびパーセントは重量基準である。
分析用HPLCは、方法A、B、C、D、EおよびFではPhenomenex Gemini C18カラム,250×4.6mm,3μm,110Åを、方法G、HおよびIではVarian Pursuit XRs C18カラム,50×4.6mm,3μmを使用し、標準的な条件条件下で行なう。溶出は、1mL/分の流速で、下記の表に記載のとおりの線形勾配を用いて行なう(溶媒Aは、0.01%のTFAを含む水であり;溶媒Bは0.01%のTFAを含むMeCNである)。
Ac2O 無水酢酸
BOC カルバミン酸tert−ブチル
BOC2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
br ブロード
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
Et2O ジエチルエーテル
Hal ハロゲン
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
Sept. 七重線
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
ベツリン酸1(10.15g,22.2mmol)のベンゼン(180mL)攪拌懸濁液に、TEA(3.72mL,26.7mmol)およびDPPA(7.34g,26.7mmol)を添加する。この混合物を室温で48時間攪拌し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/ヘキサン 0%から10%)、標題化合物2(3.6g,35%)を白色固形物として得る。
IR(ν、cm−1):2259(NCO)(参考文献:O. B. Flekhterら、Russ.J.Bioorg.Chem.2003,29,594−600参照)。
17β−アミノ−3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン塩酸塩3
化合物2(749mg,1.75mmol)のDCM(22mL)とジエチルエーテル(18mL)の攪拌溶液に、濃HCl(5mL)を添加する。この二相混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固する。固形残渣をDCM中で摩砕し、濾過によって回収し、標題化合物3(158mg,19%)を得る。濾液をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(メタノール/DCM 0%から6%)、標題化合物3(416mg,56%)を白色固形物として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 7.55(s,3H),4.71(d,1H),4.62(d,1H),4.28(br s,1H),2.96(t,1H),2.56(m,1H),2.02(m,1H),1.82(m,2H),1.75−0.60(m,21H),1.65(s,3H),1.01(s,3H),0.92(s,3H),0.86(s,3H),0.77(s,3H),0.64(s,3H).
(参考文献:M.Eversら、J.Med.Chem.1996,39,1056−1068参照)。
化合物2(749mg,1.75mmol)のDCM(22mL)とジエチルエーテル(18mL)の攪拌溶液に、濃HCl(5mL)を添加する。この二相混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固する。固形残渣をDCM中で摩砕し、濾過によって回収し、標題化合物3(158mg,19%)を得る。濾液をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(メタノール/DCM 0%から6%)、標題化合物3(416mg,56%)を白色固形物として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 7.55(s,3H),4.71(d,1H),4.62(d,1H),4.28(br s,1H),2.96(t,1H),2.56(m,1H),2.02(m,1H),1.82(m,2H),1.75−0.60(m,21H),1.65(s,3H),1.01(s,3H),0.92(s,3H),0.86(s,3H),0.77(s,3H),0.64(s,3H).
(参考文献:M.Eversら、J.Med.Chem.1996,39,1056−1068参照)。
17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン4
化合物3(535mg,1.25mmol)のDCM(20mL)攪拌溶液に、TEA(0.175mL,1.25mmol)および(Boc)2O(357mg,1.64mmol)を連続して添加する。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いでDCMで希釈し、5%クエン酸と水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/ヘキサン 0%から25%)、標題化合物4を泡状物(537mg,81%)として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.70(d,1H),4.59(m,1H),4.32(s,1H),3.18(d x d,1H),2.53(m,1H),2.43(m,1H),2.36(m,1H),1.97(m,1H),1.70−0.60(m,21H),1.67(s,3H),1.43(s,9H),1.0(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.82(s,3H),0.75(s,3H),0.67(d,1H).
化合物4はまた、スキーム2に記載のような4工程でも調製され得る。
化合物3(535mg,1.25mmol)のDCM(20mL)攪拌溶液に、TEA(0.175mL,1.25mmol)および(Boc)2O(357mg,1.64mmol)を連続して添加する。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いでDCMで希釈し、5%クエン酸と水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/ヘキサン 0%から25%)、標題化合物4を泡状物(537mg,81%)として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.70(d,1H),4.59(m,1H),4.32(s,1H),3.18(d x d,1H),2.53(m,1H),2.43(m,1H),2.36(m,1H),1.97(m,1H),1.70−0.60(m,21H),1.67(s,3H),1.43(s,9H),1.0(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.82(s,3H),0.75(s,3H),0.67(d,1H).
化合物4はまた、スキーム2に記載のような4工程でも調製され得る。
ベツリン酸1(25.5g,55.8mmol)のピリジン攪拌溶液に、DMAP(682mg,5.6mmol)および無水酢酸(17mL,179.8mmol)を添加する。この溶液を室温で1.5時間攪拌し、次いで濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル中で希釈し、HCl 1N、水およびブラインで2回洗浄し、DCMで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。固形残渣を酢酸エチル中で摩砕し、濾過によって回収し、標題化合物5を白色固形物として得る(14.68g)。濾液を回収し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/ヘキサン 0%から15%)、さらに標題化合物5を白色固形物として得る(5.57g,全収率72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.72(d,1H),4.59(d x d,1H),4.45(d x d,1H),2.99(t x d,1H),2.24(d x t、1H),2.16(t x d,1H),2.02(s,3H),1.97(m,2H),1.70−0.85(m,19H),1.68(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.83(s,3H),0.82(s,3H),0.81(s,3H),0.78(d,1H).
3β−O−アセチル−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イソシアネート6
化合物5(10.12g,20.30mmol)とTEA(3.40mL,24.36mmol)のトルエン(100mL)攪拌溶液に、1時間かけてDPPA(4.88g,22.33mmol)を添加する。この混合物を室温で20時間攪拌し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(100%トルエン)、アジ化カルボニルとイソシアネートの混合物を白色固形物として得る。この固形物をアセトン中に懸濁させ、一晩還流する。冷却後、固形物を濾過によって回収し、標題化合物6(9.082g,90%)を白色固形物として得る。
IR(ν、cm−1):2261(NCO).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.72(d,1H),4.61(t,1H),4.45(m,1H),2.52(t x d,1H),2.09(m,1H),2.03(s,3H),1.87−1.73(m,4H),1.70−0.90(m,18H),1.66(s,3H),1.03(s,3H),0.91(s,3H),0.85(s,3H),0.83(s,3H),0.82(s,3H),0.76(d,1H).
17β−アミノ−3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン7
化合物6(9.57g,19.30mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)攪拌懸濁液に、水酸化カリウム(7.4g)の水(70mL)溶液を添加する。この混合物を6時間還流し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。水層をエーテルで逆抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、標題化合物7を泡状物として得る(9.69g)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 4.63(d,1H),4.50(d x d,1H),4.24(d,1H),2.92(m,1H),2.51(m,1H),1.94(m,1H),1.69(m,2H),1.64−0.58(m,21H),1.59(s,3H),0.95(s,3H),0.86(s,3H),0.84(s,3H),0.73(s,3H),0.62(s,3H).
17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン4
化合物4は化合物7から、スキーム1の第3の反応に記載のものと同じ条件を用いて調製される。
工程1:化合物4を塩基(DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなど)および適切な環式無水物(3〜10当量)で、溶媒(例えば、ピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M))中、90〜130℃の温度で4〜24時間処理する。この混合物を濃縮し、水性の酸で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物8を得る。
工程2:次いで、無水HClを用いて化合物8の保護基を除去し、化合物9を塩酸塩として得る。
工程3:アルデヒドもしくはケトンを用いる慣用的な還元的アミノ化(A.F.Abdel−Magidら、J.Org.Chem.(1996),61,3849−3862参照)、または塩基(TEA、DIPEAもしくは水素化ナトリウムなど)の存在下、溶媒(例えば、THFもしくはDMF)中でハロゲン化アルキル(R2X)を用いるアルキル化によりアルキル置換基R2を導入し、化合物10を得る。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン8−1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.70(d,1H),4.59(t,1H),4.48(d x d,1H),4.35(br s,1H),2.66(d,1H),2.55(d,1H),2.55(m,1H),2.45(m,1H),2.35(m,1H),1.70−0.90(m,21H),1.67(s,3H),1.43(s,9H),1.29(s,3H),1.28(s,3H),1.0(s,3H),0.94(s,3H),0.83(s,3H),0.82(s,3H),0.80(s,3H).
LC/MS:m/z = 641.74(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 41.62分。
17β−アミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン塩酸塩9−1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 7.53(br s,3H),4.71(d,1H),4.62(s,1H),4.35(d x d,1H),2.60(m,1H),2.54(m,1H),2.48(m,1H),2.03(m,1H),1.83(m,1H),1.75(m,1H),1.70−0.80(m,21H),1.65(s,3H),1.50(s,3H),1.14(s,3H),1.01(s,3H),0.93(s,3H),0.80(s,3H),0.76(s,3H),0.77(s,3H).
LC/MS:m/z = 556.61(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 3.07分。
17β−メチル−アミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン10−1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.72(d,1H),4.58(s,1H),4.46(d x d,1H),3.47(s,3H),2.64(d x d,2H),2.56(m,1H),2.05(m,1H),2.0−0.80(m,23H),1.69(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H),0.97(s,3H),0.93(s,3H),0.84(s,3H),0.82(s,3H),0.79(s,3H).
LC/MS:m/z = 570.84(M+H+).
尿素11は、化合物9または10を溶媒(例えば、トルエンまたはTHF)中で、イソシアネート、塩化カルバモイルまたはホスゲンもしくはトリホスゲンで処理した後、アミンで処理することにより作製される。
スルホンアミド12は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、9または10を適切な塩化スルホニルとカップリングさせることにより得られる。
アミド13は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、化合物9または10を適切な塩化アシルまたは混合型無水物または対称無水物またはあらかじめ活性化したカルボン酸とカップリングさせることにより調製される。
カルバメート14は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、化合物9または10を適切なクロロホルメートまたは対称カーボネートと反応させることにより得られる。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(メトキシカルボニル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン11−1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 10.28(s,1H),8.13(s,1H),4.73(s,1H),4.60(s,1H),4.46(d x d,1H),3.78(s,3H),2.98(d,1H),2.64(m,1H),2.47(t x d,1H),2.34(d,1H),2.29(m,1H),1.96(m,1H),1.80−0.80(m,21H),1.67(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.04(s,3H),0.95(s,3H),0.79(s,3H),0.77(s,3H),0.73(s,3H).
LC/MS:m/z = 657.67(M+H+).
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メチルスルホニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン12−1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.70(s,1H),4.62(s,1H),4.47(d x d,1H),4.05(s,1H),3.01(s,3H),2.66(d,1H),2.55(d,1H),2.48(m,1H),2.42(m,1H),2.35(m,1H),2.04(m,1H),1.81(m,1H),1.70−0.75(m,20H),1.68(s,3H),1.30(s,3H),1.28(s,3H),1.02(s,3H),0.95(s,3H),0.83(s,6H),0.80(s,3H).
LC/MS:m/z = 539.64(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 25.07分。
17β−アセチルアミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン13−1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 5.11(s,1H),4.70(d,1H),4.61(t,1H),4.46(d x d,1H),2.72(d,1H),2.68(m,1H),2.52(d,1H),2.44(d x d,1H),2.38(m,1H),2.04(s,3H),1.95(m,1H),1.67−0.90(m,21H),1.67(s,3H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),1.0(s,3H),0.95(s,3H),0.83(s,3H),0.81(s,3H),0.80(s,3H).
LC/MS:m/z = 597.89(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 23.88分。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メトキシオキサリル−アミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン13−2
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 6.99(s,1H),4.73(d,1H),4.63(t,1H),4.47(d x d,1H),3.90(s,3H),2.66(d,1H),2.60(m,1H),2.54(d,1H),2.48(m,1H),2.45(m,1H),1.87(m,1H),1.72−0.74(m,21H),1.68(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H),0.83(s,3H),0.82(s,3H),0.79(s,3H).
LC/MS:m/z = 642.72(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 27.67分。
17β−ジメチルアミノオキサリル−アミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン13−3
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 7.29(s,1H),4.70(d,1H),4.60(t,1H),4.47(d x d,1H),3.41(s,3H),3.02(s,3H),2.65(d,1H),2.60(m,1H),2.54(d,1H),2.48(m,1H),2.44(m,1H),1.89(m,1H),1.70−0.70(m,21H),1.66(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H),1.01(s,3H),0.94(s,3H),0.81(s,6H),0.79(s,3H).
LC/MS:m/z = 655.58(M+H+).
HPLC(方法B):tR = 32.69分。
尿素11は、溶媒(例えば、トルエンまたはTHF)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、化合物9をホスゲンもしくはトリホスゲンで処理した後、アミンで処理することにより作製される。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン11−8
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.72(d,1H),4.61(t,1H),4.46(d x d,1H),2.66(d,1H),2.54(d,1H),2.52(m,1H),2.09(m,1H),1.86−1.72(m,3H),1.70−0.70(m,20H),1.66(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H),1.03(s,3H),0.91(s,3H),0.84(s,3H),0.82(s,3H),0.79(s,3H).
IR(ν、cm−1):2260(NCO)
工程2:3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イソシアネート(56mg,0.096mmol)のトルエン(1mL)攪拌溶液に、モルホリン(0.042mL,0.481mmol)を添加する。この混合物を80℃で1.5時間攪拌し、冷却し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(メタノール/DCM 0%から10%)、標題化合物11−8(48mg)を白色固形物として得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.69(s,1H),4.60(s,1H),4.46(d x d,1H),4.19(s,1H),3.69(m,4H),3.35(m,4H),2.64(d,1H),2.62(m,1H),2.54(d,1H),2.50(m,1H),2.34(t x d,1H),1.95(m,1H),1.70−0.70(m,21H),1.67(s,3H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H),0.81(s,6H),0.79(s,3H).
LC/MS:m/z = 667.74(M+H+).
HPLC(方法B)tR = 34.077分。
表1の化合物は、スキーム3、4および5に記載の手順を用いて合成される本発明の化合物の一部の例を示す。
各化合物の保持時間(tR)は、上記の標準的な分析用HPLC法を用いて測定される。
化合物3または7から開始し、アルデヒドもしくはケトンを用いる慣用的な還元的アミノ化(A.F.Abdel−Magidら、J.Org.Chem.(1996),61,3849−3862参照)、または塩基(TEA、DIPEAもしくは水素化ナトリウムなど)の存在下、溶媒(例えば、THFもしくはDMF)中でハロゲン化アルキル(R2X)を用いるアルキル化によりアルキル置換基R2を導入し、化合物15を得る。
尿素11は、化合物3、7または15を溶媒(例えば、トルエンまたはTHF)中で、イソシアネート、塩化カルバモイルまたはホスゲンもしくはトリホスゲンで処理した後、アミンで処理することにより作製される。次いで、この中間体を塩基(DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなど)および適切な無水物(2〜10当量)で、溶媒(例えば、ピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M))中、90〜130℃の温度で4〜24時間処理する。この混合物を濃縮し、水性の酸で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物11を得る。
スルホンアミド12は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、3、7または15を適切な塩化スルホニルとカップリングさせることにより得られる。次いで、この中間体を塩基(DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなど)および適切な無水物(2〜10当量)で、溶媒(例えば、ピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M))中、90〜130℃の温度で4〜24時間処理する。この混合物を濃縮し、水性の酸で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物12を得る。
アミド13は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、化合物3、7または15を適切な塩化アシルまたは混合型無水物または対称無水物またはあらかじめ活性化したカルボン酸とカップリングさせることにより調製される。次いで、この中間体を塩基(DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなど)および適切な無水物(2〜10当量)で、溶媒(例えば、ピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M))中、90〜130℃の温度で4〜24時間処理する。この混合物を濃縮し、水性の酸で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物13を得る。
カルバメート14は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、化合物3、7または15を適切なクロロホルメートまたは対称カーボネートと反応させることにより得られる。次いで、この中間体を塩基(DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなど)および適切な無水物(2〜10当量)で、溶媒(例えば、ピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M))中、90〜130℃の温度で4〜24時間処理する。この混合物を濃縮し、水性の酸で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物14を得る。
17β−ベンゾイルアミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン13−7
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 7.71(m,2H),7.48−7.40(m,3H),5.82(s,1H),4.71(s,1H),4.61(s,1H),3.16(d x d,1H),2.80(d x t、1H),2.64(d x d,1H),2.44(m,1H),1.94(m,1H),1.78−0.65(m,21H),1.68(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.81(s,3H),0.72(s,3H).
工程2:17β−ベンゾイルアミノ−3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン(144mg,0.270mmol)、DMAP(40mg,0.324mmol)および無水2,2−ジメチルコハク酸(208mg,1.62mmol)の乾燥ピリジン(3mL)攪拌溶液を120℃で一晩加熱する。さらに6当量の無水物を添加し、加熱を7時間継続する。この混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル中で希釈し、HCl 1N、水およびブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製(酢酸エチル/ヘキサン10%から70%)した後、酢酸エチル/ヘキサン(1:3)中で晶出させ、標題化合物13−7を白色固形物として得る(30mg,16%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 7.72(m,2H),7.51−7.41(m,3H),5.81(s,1H),4.71(d,1H),4.62(t,1H),4.47(d x d,1H),2.82(d x t、1H),2.65(m,1H),2.64(d,1H),2.54(d,1H),2.44(m,1H),1.95(m,1H),1.75−0.75(m,21H),1.69(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.83(s,3H),0.82(s,3H),0.78(s,3H).
LC/MS:m/z = 660.71(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 34.04分。
表2の化合物は、スキーム6に記載の手順を用いて合成される本発明の化合物の一部の例を示す。
各化合物の保持時間(tR)は、上記の標準的な分析用HPLC法を用いて測定される。
工程1:イソシアネート2と所望のアミンの溶媒(ベンゼン、トルエンまたはクロロホルムなど)の溶液を、室温または還流下で4〜20時間攪拌し、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の尿素16を得る。
工程2:尿素16、塩基(DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなど)および適切な無水物(2〜10当量)の溶媒(ピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)など)の溶液を、90℃から130℃まで4〜24時間加熱する。この混合物を濃縮し、水性の酸で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物11を得る。
カルバメート14の合成の一般手順
工程1:イソシアネート2の溶媒(トルエンまたはベンゼンなど)の攪拌溶液に、所望のナトリウムアルコラート(1〜5当量)を添加する。得られた混合物を還流下で2〜4時間攪拌する。標準的な酸性操作後、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のカルバメート17を得る。
工程1:イソシアネート2の溶媒(トルエンまたはベンゼンなど)の攪拌溶液に、所望のナトリウムアルコラート(1〜5当量)を添加する。得られた混合物を還流下で2〜4時間攪拌する。標準的な酸性操作後、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のカルバメート17を得る。
工程2:カルバメート17、塩基(DMAP、TEA、DABCOまたはDIPEAなど)および適切な無水物(2〜10当量)の溶媒(ピリジン、TEAまたはトルエン(0.2〜1.0M)など)の攪拌溶液を、90℃から130℃まで4〜24時間加熱する。この混合物を濃縮し、水性の酸で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物14を得る。
表3は、スキーム6および7に記載の手順を用いて合成される中間体の一部の例を示す。
工程2:化合物16−1(203mg,0.385mmol)、DMAP(56mg,0.462mmol)および無水2,2−ジメチルコハク酸(150mg,1.1mmol)の乾燥ピリジン(4mL)攪拌溶液を120℃で4時間加熱する。さらに150mg,1.1mmolの無水物を添加し、加熱を一晩継続する。この混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル中で希釈し、HCl 1N、水およびブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/ヘキサン10%から60%)、標題化合物11−2を白色固形物として得る(33mg,13%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 7.00(br s,1H),4.71(s,1H),4.62(s,1H),4.46(d x d,1H),4.17(br s,1H),2.88(d,1H),2.78(m,1H),2.43(d,1H),2.35(m,2H),1.90(m,1H),1.75−0.90(m,21H),1.69(s,3H),1.38(s,9H),1.24(s,3H),1.19(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H),0.79(s,3H).
LC/MS:m/z = 655.78(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 30.81分。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 7.00(br s,1H),4.71(s,1H),4.62(s,1H),4.46(d x d,1H),4.17(br s,1H),2.88(d,1H),2.78(m,1H),2.43(d,1H),2.35(m,2H),1.90(m,1H),1.75−0.90(m,21H),1.69(s,3H),1.38(s,9H),1.24(s,3H),1.19(s,3H),1.06(s,3H),0.97(s,3H),0.84(s,3H),0.83(s,3H),0.79(s,3H).
LC/MS:m/z = 655.78(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 30.81分。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イル−N−カルバモイル−L−バリンメチルエステル11−3
工程2:化合物16−2(121mg,0.207mmol)、DMAP(30mg,0.248mmol)および無水2,2−ジメチルコハク酸(80mg,0.620mmol)の乾燥ピリジン(2mL)攪拌溶液を120℃で6時間を加熱する。さらに80mg(0.62mmol)の無水物を添加し、加熱を一晩継続する。この混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル中で希釈し、HCl 1N、水およびブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/ヘキサン20%から60%)、標題化合物11−3をガラス状物として得る(127mg,86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.70(d,1H),4.60(s,1H),4.46(m,2H),3.75(s,3H),2.80(m,1H),2.63(m,1H),2.45(m,2H),2.30(d x d,1H),2.03(m,1H),1.85(m,1H),1.70−0.80(m,20H),1.67(s,3H),1.26(s,3H),1.23(s,3H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.81(s,3H),0.79(s,6H).
LC/MS:m/z = 713.77(M+H+).
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イル−N−カルバモイル−L−バリン11−4
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.70(d,1H),4.60(s,1H),4.46(m,2H),3.75(s,3H),2.80(m,1H),2.63(m,1H),2.45(m,2H),2.30(d x d,1H),2.03(m,1H),1.85(m,1H),1.70−0.80(m,20H),1.67(s,3H),1.26(s,3H),1.23(s,3H),1.03(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.81(s,3H),0.79(s,6H).
LC/MS:m/z = 713.77(M+H+).
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イル−N−カルバモイル−L−バリン11−4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 12.25(br s,2H),6.12(d,1H),5.67(s,1H),4.68(d,1H),4.57(s,1H),4.35(d x d,1H),3.98(d x d,1H),2.58(m,1H),2.54−2.45(m,2H),2.19(m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,1H),1.75(m,1H),1.60−0.90(m,20H),1.64(s,3H),1.15(s,3H),1.14(s,3H),0.99(s,3H),0.90(s,3H),0.85(s,3H),0.82(s,3H),0.81(s,3H),0.77(s,3H).
LC/MS:m/z = 699.77(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 20.85分。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メトキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン14−1
工程2:化合物17−1(112mg,0.232mmol)、DMAP(28mg,0.232mmol)および無水2,2−ジメチルコハク酸(89mg,0.695mmol)の乾燥ピリジン(4mL)攪拌溶液を、120℃で4時間加熱する。さらに90mg(0.7mmol)の無水物を添加し、加熱を一晩継続する。この混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル中で希釈し、HCl 1N、水およびブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/ヘキサン10%から30%)、標題化合物14−1を白色固形物として得る(87mg,61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 12.16(s,1H),6.33(s,1H),4.64(d,1H),4.54(s,1H),4.35(d x d,1H),3.47(s,3H),2.73(m,1H),2.53(d,1H),2.45(d,1H),2.42(m,1H),2.15(m,1H),1.92(m,1H),1.75(m,1H),1.70−0.90(m,20H),1.62(s,3H),1.15(s,3H),1.14(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.84(s,3H),0.80(s,3H).
LC/MS:m/z = 614.72(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 31.62分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 12.16(s,1H),6.33(s,1H),4.64(d,1H),4.54(s,1H),4.35(d x d,1H),3.47(s,3H),2.73(m,1H),2.53(d,1H),2.45(d,1H),2.42(m,1H),2.15(m,1H),1.92(m,1H),1.75(m,1H),1.70−0.90(m,20H),1.62(s,3H),1.15(s,3H),1.14(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.84(s,3H),0.80(s,3H).
LC/MS:m/z = 614.72(M+H+).
HPLC(方法A):tR = 31.62分。
表4の化合物は、スキーム7に記載の手順を用いて合成される本発明の化合物の一部の例を示す。
各化合物の保持時間(tR)は、上記の標準的な分析用HPLC法を用いて測定される。
化合物9または10とPd/C 10%の溶媒(メタノールなど)の溶液を、水素雰囲気下、室温で1〜24時間攪拌する。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、それぞれ化合物18または19を得る。
17β−アミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパン塩酸塩18−1
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ[ppm] 4.46(d x d,1H),2.62(d,1H),2.53(d,1H),2.0−1.25(m,25H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.11(s,3H),1.03(m,1H),1.02(s,3H),0.91(s,3H),0.90(d,3H),0.86(s,6H),0.81(d,3H).
LC/MS:m/z = 558.67(M+H+).
HPLC(方法C)tR = 31.32分。
尿素20は、溶媒(例えば、トルエンまたはTHF)中で、化合物18または19をイソシアネート、塩化カルバモイルまたはホスゲンもしくはトリホスゲンで処理した後、アミンで処理することにより作製される。
スルホンアミド21は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、18または19を適切な塩化スルホニルとカップリングさせることにより得られる。
アミド22は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、化合物18または19を適切な塩化アシルまたは混合型無水物または対称無水物またはあらかじめ活性化したカルボン酸とカップリングさせることにより調製される。
カルバメート23は、溶媒(例えば、THFまたはDCM)中で塩基(TEAまたはDIPEAなど)の存在下、化合物18または19を適切なクロロホルメートまたは対称カーボネートと反応させることにより得られる。
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メトキシカルボニルアミノ−28−ノルルパン23−1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm] 4.48(d x d,1H),4.44(br s,1H),3.60(s,3H),2.62(d,1H),2.57(d,1H),2.50(m,1H),2.27(m,1H),1.83(m,1H),1.71−0.80(m,23H),1.31(s,3H),1.31(s,3H),0.98(s,3H),0.91(s,3H),0.85(d,3H),0.84(s,3H),0.82(s,3H),0.81(s,3H),0.74(d,3H).
LC/MS:m/z = 615.5(M+H+).
表5の化合物は、スキーム9に記載の手順を用いて合成される本発明の化合物の一部の例を示す。
各化合物の保持時間(tR)は、上記の標準的な分析用HPLC法を用いて測定される。
30%ヒト血清あり、またはなしでのMT2細胞株におけるHIV−1複製:細胞を、0.5の感染多重度(MOI)で3時間感染させ、次いで、残留ウイルスを除去するために完全培地で2回洗浄する。次いで、細胞を0.5×106/mlで完全培地(RPMI、10%FBS、1%ピルビン酸ナトリウム)中に再懸濁させ、96ウェルプレート内に播種する(6.25×104/ウェル)。細胞を、種々の濃度の連続希釈物の試験化合物の存在下または非存在下、37℃で3日間培養する。試験化合物は、30%ヒト血清を補給した、または補給しない完全培地中で連続希釈する。3日後、細胞を有する100μLの培養培地を、新たに希釈した試験化合物を含み、30%ヒト血清を含む、または含まない完全培地120μLで交換する。感染後、第5日目に、回収した上清み液中におけるウイルスRT活性の存在によってHIV−1複製のレベルを測定する。ウイルス複製のIC50値は、GRAPHPAD PRISMソフトウェアを使用することにより求められる。
PBMCを健常ドナーの血液から、標準的な密度勾配遠心分離によって分離し、1.5×106細胞/mlの細胞密度で、2μg/mLのフィトヘマグルチニン(PHA)を含有する培養培地中に再懸濁させ、その後、加湿した5%CO2雰囲気中で37℃にて3日間インキュベートする。PHAで刺激したPBMCを5×106/mLの濃度に調整し、次いで、加湿した5%CO2雰囲気中で37℃にて3時間、HIV−1IIIBに5.0のMOIで感染させ、次いで、残留ウイルス(あれば)を除去するために洗浄する。その後、インターロイキン−2(IL−2)を補給した培養培地中に、細胞を50単位/mL(2×)の濃度で再懸濁させ、0.2×106細胞/ウェルの密度で、種々の濃度の試験化合物の非存在下または存在下の96ウェルプレート内に播種する。次いで、感染細胞を、30%ヒト血清の非存在下または存在下、加湿した5%CO2雰囲気中で37℃にて4日間培養した後、培養培地の上清みのアリコートを、ヒト血清(必要な場合)を補給し、連続希釈した試験化合物を含有する新鮮培地で交換する。感染後、第6日目に、GRAPHPAD PRISMソフトウェアを使用することにより、回収した上清みにおける逆転写酵素活性を測定することによって、ウイルス複製のIC50値を求める。
ヒト血清あり、またはなしで、HIV複製活性アッセイMT2(HIVIIIB)に従って試験した化合物のIC50を表6に示す。
ヒト血清あり、またはなしでのMT2(HIVIIIB)IC50
+ >1000nM
++ 200−999nM
+++ <199nM
先の実施例は、先の実施例で使用したものを、本発明の一般的または具体的に記載した反応体および/または操作条件で置き換えることにより同様の結果をもって反復することができる。
+ >1000nM
++ 200−999nM
+++ <199nM
先の実施例は、先の実施例で使用したものを、本発明の一般的または具体的に記載した反応体および/または操作条件で置き換えることにより同様の結果をもって反復することができる。
本発明を特定の化合物およびその作製に関して例示したが、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、本発明の変形および修正が行われ得ることは明白である。
Claims (91)
- 式(I):
R1は、
Aは、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、または−(CH2)1〜2O(CH2)1〜2−であり;
Xは、
R2は、H、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、または非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニルであり;
R3およびR3’は、各々、独立して、H、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、または非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環を形成していてもよく;
R4は、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R5およびR6は、各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルケニル、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC2〜12アルキニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6〜14アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜16アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜12員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された6〜18員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された3〜12員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された4〜18員の複素環−アルキルであり;
R10は、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R11は、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノであり;
R12は、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、−C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)H、−N(C1〜4アルキル)C(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)C1〜4アルキル、−NHC(O)OC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)OC1〜4アルキル、−NHC(O)NH2、−N(C1〜4アルキル)C(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)C(O)N(C1〜4アルキル)2、−NHC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、C(O)OH、−C(O)OC1〜4アルキル、−OC(O)C1〜4アルキル、−OC(O)NH(C1〜4アルキル)、−OC(O)N(C1〜4アルキル)2、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、−C(NOC1〜4アルキル)C1〜4アルキル、−C(NOC1〜4アルキル)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜3H、−S(O)0〜3C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、−P(O)(OH)2、−P(O)(OC1〜4アルキル)OH、−P(O)(OC1〜4アルキル)2、アミジノ、またはグアニジノである)
の化合物。 - 式(Ib):
- 式(Ic):
- R1が、O−スクシニル、O−グルタリル、O−3’−メチルグルタリル、O−3’−メチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルスクシニル、O−3’,3’−ジメチルグルタリル、O−2’,2’−ジメチルマロニル、O−2’,3’−ジヒドロキシスクシニル、O−2’,3’−ジメチルスクシニル、O−2’,2’,3’,3’−テトラメチルスクシニル、O−2’−メチルスクシニル、またはO−2’,2’−ジメチルスクシニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、O−3’,3’−ジメチルスクシニルである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、Hまたは非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、Hまたは非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項7に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである、請求項7に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項7に記載の化合物。
- R2がHである、請求項7に記載の化合物。
- Xが、
- Xが、
- Xが、
- Xが、
- Xが、
- Xが、
- R3およびR3’が各々、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR3’がともにHである、請求項18に記載の化合物。
- R3およびR3’はまた、一緒になって非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、または非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環を形成していてもよい、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR3’はまた、一緒になって、非置換もしくはR11で1回以上置換された、ピペリジル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成していてもよい、請求項20に記載の化合物。
- R3’が、Hまたは非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキルである、請求項1〜13および16のいずれか1項に記載の化合物。
- R3’が、Hまたは非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R3’が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項22に記載の化合物。
- R3’が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである、請求項22に記載の化合物。
- R3’がHである、請求項22に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC6アリール、非置換もしくはR11で1回以上置換されたC7〜9アラルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換もしくはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである、請求項27に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR10で1回以上置換されたC1〜12アルキルである、請求項27に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項29に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR11で1回以上置換されたフェニルである、請求項27に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が、各々、独立してフェニルである、請求項27に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである、請求項27に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が、各々、独立してベンジルである、請求項27に記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が各々、独立して、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロペンチル、−CH2CH2−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル、−CH2−ピリジニル、ピペリジニル、−CH2−ピペリジニル、ピペラジニル、チオフェニル、モルホリノ、オキサゾール、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、チアゾール、およびピラゾールであり、これらは、非置換またはハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、CF3、COC1〜4アルキル、COOH、COOC1〜4アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1〜6アルキル)、およびN(C1〜6アルキル)2から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項27に記載の化合物。
- R3が、非置換またはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリールである、請求項27に記載の化合物。
- R3が、非置換またはR11で1回以上置換されたオキサゾールである、請求項36に記載の化合物。
- R3が、非置換または1つのメチルで置換されたオキサゾールである、請求項37に記載の化合物。
- R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである、請求項27に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項39に記載の化合物。
- R3が、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである、請求項27に記載の化合物。
- R3がベンジルである、請求項41に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、非置換またはR10で1回以上置換されたC1〜6アルキル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたフェニル、非置換もしくはR11で1回以上置換されたベンジル、非置換もしくはR11で1回以上置換された5〜6員のヘテロアリール、非置換もしくはR11で1回以上置換された7〜8員のヘテロアラルキル、非置換もしくはR12で1回以上置換された5〜6員の複素環、または非置換もしくはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである、請求項1〜26のいずれか1項に定義される化合物。
- R4が、非置換またはR12で1回以上置換された7〜8員の複素環−アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、ピロリジニルエチルである複素環−アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、ピペリジニルメチルである複素環−アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、非置換またはR11で1回以上置換されたフェニルである、請求項44に記載の化合物。
- R4がフェニルである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである、請求項44に記載の化合物。
- R4がベンジルである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、非置換またはR11で1回以上置換されたピリジルである、請求項44に記載の化合物。
- R4がピリジルである、請求項44に記載の化合物。
- R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルである、請求項27に記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項55に記載の化合物。
- R6が、非置換またはR11で1回以上置換されたフェニルである、請求項27に記載の化合物。
- R6がフェニルである、請求項57に記載の化合物。
- R6が、非置換またはR11で1回以上置換されたベンジルである、請求項27に記載の化合物。
- R6がベンジルである、請求項59に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CON(C1〜4アルキル)2、−NHCON(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、−C(NOH)C1〜4アルキル,−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜2H、−S(O)0〜2C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、または−P(O)(OH)2であり、
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CON(C1〜4アルキル)2、−NHCON(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル,−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜2H、−S(O)0〜2C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、または−P(O)(OH)2であり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4,アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CONHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)CON(C1〜4アルキル)2、−NHCON(C1〜4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、−C(NOH)C1〜4アルキル、−C(NOH)H、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−S(O)0〜2H、−S(O)0〜2C1〜4アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、−SO2N(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)SO2C1〜4アルキル、−NHSO2C1〜4アルキル、または−P(O)(OH)2である、
請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノであり、
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル,−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノであり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、ニトロ、アジド、またはシアノである、
請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル −C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜4アルコキシであり;
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)O C1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシであり;
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−NHCOH、−N(C1〜4アルキル)COH、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、−NHCOOC1〜4アルキル、−NHCONHC1〜4アルキル、−C(O)H、−C(O)C1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)O C1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシである、
請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、オキソ、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、またはシアノであり、
R11が、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシであり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−CONH2、−CONH(C1〜4アルキル)、−CON(C1〜4アルキル)2、−N(C1〜4アルキル)COC1〜4アルキル、−NHCOC1〜4アルキル、カルボキシ、−C(O)OC1〜4アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜6アルコキシである、
請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。 - R10が、ハロゲン、ヒドロキシル、またはC1〜3アルコキシであり、
R11が、ハロゲン、C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜3アルコキシであり、
R12が、ハロゲン、オキソ、C1〜3アルキル、ハロゲン化C1〜3アルキル、ヒドロキシル、またはC1〜3アルコキシである、
請求項1〜60のいずれか1項に記載の化合物。 - 3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(2’,2’−ジメチルスクシニル)−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−[(1’S,3’R)−2’,2’,3’−トリメチル−シクロペンタン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル]−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(シス−シクロヘキサン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル)−17β−[N−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(メトキシカルボニル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(tert−ブチル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イル−N−カルバモイル−L−バリンメチルエステル;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イル−N−カルバモイル−L−バリン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルグルタリル)−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イル−N−カルバモイル−L−バリン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ベンジル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(メチル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ウレイド−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−フェニル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’,N’−ジメチル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−イソプロピル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−4−フルオロフェニル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−4−フルオロフェニルメチル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−チアゾール−2−イル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−シクロヘキシルメチル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−テトラヒドロピラン−4−イルメチル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−シクロヘキシル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−(S)−1−フェニル−エチル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−イソブチルウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−4,4−ジフルオロシクロヘキシル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−ピリジン−4−イル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−(R)−1−フェニル−エチル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−1−フェニルエチル)−ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メチルスルホニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−アセチルアミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メトキシオキサリル−アミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−ジメチルアミノオキサリル−アミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O,17β−N−ビス(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O,17β−N−ビス(3’,3’−ジメチルグルタリル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−フェニルアセチルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−ベンゾイルアミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリジン−4−イルカルボニル)−アミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−イソブチリルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3−ピロリジン−1−イル−プロピオニルアミノ)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(5−メチル−[1,3,4]オキサゾール−2−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(チアゾール−4−イルカルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルカルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(シス−シクロヘキサン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル)−17β−(ピリジン−4−イルカルボニル)−アミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メトキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−アミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−アセチルアミノ−28−ノルルパン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メトキシカルボニルアミノ−28−ノルルパン
から選択される化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(ベンジル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(ピペリジン−1−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’−フェニル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(N’,N’−ジメチル−ウレイド)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−フェニルアセチルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−ベンゾイルアミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(ピリジン−4−イルカルボニル)−アミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−(3−ピロリジン−1−イル−プロピオニルアミノ)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−[(5−メチル−[1,3,4]オキサゾール−2−カルボニル)−アミノ]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−メトキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン
から選択される化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 17β−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−アミノ−3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−アミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−[(1’S,3’R)−2’,2’,3’−トリメチル−シクロペンタン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル]−17β−アミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(シス−シクロヘキサン−3’−カルボン酸−1’−カルボキシル)−17β−アミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−メチル−アミノ−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
17β−(シクロプロピルメチル−アミノ)−3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−O−(3’,3’−ジメチルスクシニル)−17β−ジメチルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン
から選択される化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 17β−ベンゾイルアミノ−3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−(ピリジン−4−イルカルボニル)−アミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−[N’−(tert−ブチル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−ヒドロキシ−28−ノルルパ−20(29)−エン−17β−イル−N−カルバモイル−L−バリン;
3β−ヒドロキシ−17β−[N’−(ベンジル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−[N’−(メチル)ウレイド]−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−メトキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン;
3β−ヒドロキシ−17β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−28−ノルルパ−20(29)−エン
から選択される化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 塩酸塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、トロメタミン塩、メグルミン塩およびL−アルギニン塩から選択される薬学的に許容され得る塩の形態である、請求項1〜69のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜70のいずれか1項に記載の化合物および少なくとも1種類のさらなる抗ウイルス剤を含む医薬の組合せ。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、付着および融合阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、および成熟阻害薬から選択される、請求項71に記載の医薬の組合せ。
- 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬が、AtriplaTM(テノホビル、エファビレンツ、エムトリシタビン)、3TC(ラミブジン、Epivir(登録商標))、AZT(ジドブジン、Retrovir(登録商標))、エムトリシタビン(Coviracil(登録商標)、以前はFTC)、d4T(2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−チミジン、スタブジンおよびZerit(登録商標))、テノホビル(Viread(登録商標))、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン、Videx(登録商標))、2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC、ザルシタビン、Hivid(登録商標))、Combivir(登録商標)(AZT/3TCまたはジドブジン/ラミブジンの組合せ)、Trivizir(登録商標)(AZT/3TC/アバカビルまたはジドブジン/ラミブジン/アバカビルの組合せ)、アバカビル(1592U89、Ziagen(登録商標))、Epzicom(登録商標)(アバカビルおよびラミブジン)、Truvada(登録商標)(テノホビルおよびエムトリシタビン)、SPD−754(アプリシタビン)、Elvucitabine(ACH−126,443,(Beta−L−Fd4C)、アロブジン(MIV−310)、DAPD(アムドキソビル)、ラシビル、ホスファジド、スタンピジン、CMX−157、PPI−801/802(以前はMIV−410)、MIV−210、フォジブジンチドキシル、KP−1461、フォサルブジン(HDP 99.0003)、9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]グアニン、および2−アミノ−9−[(2−ヒドロキシメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]アデニンから選択される、請求項72に記載の医薬の組合せ。
- 前記非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬が、ネビラピン(Viramune(登録商標)、NVP、BI−RG−587)、デラビルジン(Rescriptor(登録商標)、DLV)、エファビレンツ(DMP 266、Sustiva(登録商標))、(+)−カラノリドA、カプラビリン(AG1549、以前はS−1153)、DPC083、MIV−150、TMC120、インテレンス(etravirine(登録商標)、TMC125)、TMC−278またはBHAP(デラビルジン)、カラノリド、GW695634、RDEA806、RDEA427、RDEA640、UK−453061、BILR355、VRX 840773およびL−697,661(2−ピリジノン3ベンゾオキサゾールMeNH誘導体)から選択される、請求項72に記載の医薬の組合せ。
- 前記プロテアーゼ阻害薬が、ネルフィナビル(Viracept(登録商標)、NFV)、アンプレナビル(141W94、Agenerase(登録商標))、インジナビル(MK−639、IDV、Crixivan(登録商標))、サキナビル(Invirase(登録商標)、Fortovase(登録商標)、SQV)、リトナビル(Norvir(登録商標)、RTV)、ロピナビル(ABT−378、Kaletra(登録商標))、アタザナビル(Reyataz(登録商標)、BMS232632)、モゼナビル(DMP−450)、ホスアンプレナビル(GW433908)、RO033−4649、チプラナビル(Aptivus(登録商標)、PNU−140690)、ダルナビル(Prezista(登録商標)、TMC114)、SPI−256、Brecanavir(GW640385)、P−1946、MK−8122(以前はPPL−100)およびVX−385から選択される、請求項72に記載の医薬の組合せ。
- 前記付着および融合阻害薬が、T−20(エンフビルチド、Fuzeon(登録商標))、T−1249、TRI−999、TRI−1144、シェーリングC(SCH−C)、ビクリビロック(シェーリングD、SCH−D)、FP21399、PRO−140、PRO 542、PRO 452、TNX−355、アプラビロック(GW873140、AK602)、TBR−220(以前はTAK−220)、TBR−652(以前はTAK−652)、PF−232798、マラビロック(Selzentry(登録商標)、UK−427,857)または可溶性CD4、CD4断片、CD4−ハイブリッド分子、BMS−806、BMS−488043、AMD3100、AMD070、AMD887、INCB9471、INCB15050、KRH−2731、KRH−3140、SJ−3366、SP−01A、シフビルチドおよびKRH−3955から選択される、請求項72に記載の医薬の組合せ。
- 前記インテグラーゼ阻害薬が、S−1360、L−870,810、エルビテグラビル(GS9137、JKT 303)、GS9137、L−870,812、ラルテグラビル(Isentress(登録商標)、MK−0518)、MK−2048、GSK1349572、およびC−2507から選択される、請求項72に記載の医薬の組合せ。
- 前記成熟阻害薬が、ビベコン(MPC−9055)およびベビリマートPA−457から選択される、請求項72に記載の医薬の組合せ。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、ジンクフィンガー阻害薬であってアゾジカルボンアミド(ADA)である、請求項71に記載の医薬の組合せ。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、アンチセンス薬であって、HGTV43である、請求項71に記載の医薬の組合せ。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、インターロイキン−2(IL−2、アルデスロイキン、プロロイキン)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、エリスロポエチン、マルチカイン、アンプリゲン、サイモデュリン、チモペンチン、ホスカルネット、HE2000、レチクロース、ムラブチド、レスベラトロール、HRG214、HIV−1 Immunogen(Remune)、WF10およびEP HIV−1090から選択される免疫調節剤、免疫刺激剤またはサイトカインである、請求項71に記載の医薬の組合せ。
- 前記さらなる抗ウイルス剤が、2’,3’−ジデオキシアデノシン、3’−デオキシチミジン、2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロシチジンおよびリバビリン;アシクロビルおよびガンシクロビルなどの非環式ヌクレオシド;α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ−インターフェロンなどのインターフェロン;プロベネシドなどのグルクロン酸抱合阻害薬;ならびにTIBO薬、HEPT、Pictovir(登録商標)(VGX−410)およびTSAO誘導体から選択される、請求項71に記載の医薬の組合せ。
- 請求項1〜70のいずれか1項に記載の化合物およびシトクロムP450阻害薬を含む医薬の組合せ。
- 前記シトクロムP450阻害薬が、アタザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、アンプレナビル、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、グレープフルーツジュース、フルボキサミン、フルオキセチン、マクロライド系抗生物質、セルトラリン スルファフェナゾール、トロレアンドマイシン、シクロスポリン、クロメチアゾール、アタザナビル、ミベフラジル、ビタミンE、ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチンまたはその薬学的に許容され得る塩から選択される、請求項83に記載の医薬の組合せ。
- 前記シトクロムP450阻害薬が、リトナビルまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項84に記載の医薬の組合せ。
- かかる組合せの個々の成分が逐次使用される、請求項71〜85のいずれか1項に記載の医薬の組合せ。
- かかる組合せの個々の成分が同時に使用される、請求項71〜85のいずれか1項に記載の医薬の組合せ。
- 前記組合せが、さらに、1種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、請求項71〜85のいずれか1項に記載の医薬の組合せ。
- 請求項1〜70のいずれか1項に記載の化合物を、1種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
- 処置を必要とする被検体におけるHIV感染の予防または処置のための方法であって、該被検体に治療有効量の請求項1〜70のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- ヒトのHIV感染の処置のための医薬の製造のための請求項1〜70のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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